_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 263
13.6k
|
|---|---|
3981244 | جنسی صحت عمر کے ساتھ شدید کم ہوتی ہے۔ 40 سال سے زیادہ عمر کے مردوں میں، عضو تناسل (ای ڈی) سب سے زیادہ عام جنسی خرابی کی شکایت ہے. اگرچہ ای ڈی کے لئے جسمانی اور نفسیاتی خطرے کے عوامل کی نشاندہی کی گئی ہے، حفاظتی عوامل کا ابھی تک تعین نہیں کیا گیا ہے. آج تک، کسی بھی مطالعہ نے ایڈیڈین اور نفسیاتی عوامل کو متوازی طور پر عمر سے متعلق ایڈی میں اضافے پر ان کے ترمیم اثر کے حوالے سے جانچ پڑتال کی ہے. دو سو سترہ ایک خود رپورٹ صحت مند مردوں کی عمر کے درمیان 40 اور 75 سال فراہم دونوں نفسیاتی اعداد و شمار پر جنسی تقریب اور ممکنہ نفسیاتی حفاظتی عوامل کا ایک سیٹ، اور سیال کے نمونے کے تجزیہ کے لئے سٹیرایڈ ہارمون اور proinflammatory cytokines. تقریبا 35 فیصد شرکاء نے ای ڈی کی کم از کم ایک ہلکی شکل کی اطلاع دی۔ ای ڈی کے ساتھ براہ راست انجمنوں کی شناخت عام صحت ، جذباتی مدد ، تعلقات کے معیار ، مباشرت کی حوصلہ افزائی کے لئے کی گئی تھی لیکن اسٹیرائڈ ہارمونز یا سوزش کے نشانوں کے لئے نہیں تھی۔ عمر اور ای ڈی کے درمیان تعلق کے لئے اعتدال پسندی کے تجزیوں نے ٹیسٹوسٹیرون (ٹی) ، ڈیہائیڈروپییڈروسٹیرون (ڈی ایچ ای اے) ، سمجھا جاتا ہے کہ عام صحت ، جذباتی مدد ، مباشرت کی حوصلہ افزائی ، اور انٹرویوکن - 6 کے لئے منفی اثر (تمام p < .05؛ f2 > .17) کے لئے مثبت اثرات ظاہر کیے۔ ای ڈی کے ساتھ اور بغیر عمر رسیدہ مردوں کے درمیان گروپ کے اختلافات ٹی ، ڈی ایچ ای اے ، اور نفسیاتی اقدامات جیسے عام صحت ، جذباتی مدد ، زندگی سے اطمینان ، اور مباشرت کی حوصلہ افزائی جیسے تاثرات کے لئے سامنے آئے (تمام p < .05؛ d > .3) ۔ نفسیاتی اور اینڈوکرین دونوں پیرامیٹرز نے عمر اور جنسی صحت کے مابین تعلق کو معتدل کیا۔ عام صحت ، جذباتی مدد ، مباشرت کی حوصلہ افزائی ، اور تعلقات کی کیفیت ای ڈی کے خلاف نفسیاتی حفاظتی عوامل کے طور پر ابھری۔ اعلی ٹی اور ڈی ایچ ای اے اور کم انٹرویوکن - 6 کی سطح بھی ای ڈی میں عمر سے متعلق اضافے کے خلاف بفر کی گئی۔ |
3981613 | انسانی ٹشو کی پروسیسنگ اور کلچر، بائیو انجینئرنگ، زینوسٹرانسپلانٹ اور جینوم ایڈیٹنگ میں حالیہ پیشرفت کے ساتھ، حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ سٹیم خلیات (آئی پی ایس سی) انسانی کینسر کے مطالعہ کے لئے نئے مواقع کی ایک رینج پیش کرتے ہیں. یہاں ہم آئی پی ایس سی ماڈلنگ کے اہم فوائد اور حدود پر تبادلہ خیال کرتے ہیں ، اور یہ طریقہ کار کینسر کے دوسرے مریضوں سے اخذ کردہ ماڈلز ، جیسے آرگنائڈز ، اعضاء پر چپس اور مریضوں سے اخذ کردہ زینوگرافٹس (پی ڈی ایکس) کے ساتھ کس طرح ٹکرا جاتا ہے۔ ہم آئی پی ایس سی ماڈل کے مواقع پر روشنی ڈالتے ہیں جو موجودہ نظام اور جانوروں کے ماڈل کی پیش کشوں سے آگے فراہم کرسکتے ہیں اور موجودہ چیلنجوں اور اس ٹیکنالوجی کو وسیع تر اپنانے کی طرف مستقبل میں بہتری کے لئے اہم علاقوں کو پیش کرتے ہیں۔ |
3981729 | TAL (ٹرانسکرپشن ایکٹیویٹر کی طرح) اثر کرنے والے ، جو فائیٹو پیتھوجینک بیکٹیریا کے ذریعہ چھپا رہے ہیں ، ٹینڈم تکرار کے مرکزی ڈومین کے ذریعہ میزبان ڈی این اے ترتیب کو پہچانتے ہیں۔ ہر تکرار میں 33 سے 35 محفوظ امینو ایسڈ شامل ہوتے ہیں اور پوزیشن 12 اور 13 پر دو ہائپر ویریبل ریزڈوز (جسے ریپٹ ویریبل ڈائریزڈوز (RVDs) کہا جاتا ہے) کا استعمال کرتے ہوئے ایک مخصوص بیس جوڑے کو نشانہ بناتے ہیں۔ یہاں، ہم ڈی این اے فری اور ڈی این اے بائنڈ دونوں ریاستوں میں 11.5 بار بار ٹیل اثر کرنے والے کے کرسٹل ڈھانچے کی اطلاع دیتے ہیں. ہر TAL تکرار دو ہیلیکس پر مشتمل ہے جو RVD پر مشتمل ایک مختصر لوپ کے ذریعہ جڑا ہوا ہے۔ 11.5 تکرار ایک دائیں ہاتھ ، سپر ہیلیکل ڈھانچہ بناتے ہیں جو ڈی این اے ڈوپلیکس کے احساس تار کے ساتھ ساتھ ، آر وی ڈی کے ساتھ اہم نالی سے رابطہ کرتے ہیں۔ بارہویں ریزڈو آر وی ڈی لوپ کو مستحکم کرتا ہے ، جبکہ تیرہویں ریزڈو بیس سے مخصوص رابطے کرتا ہے۔ ٹی ایل ایفیکٹرز کے ذریعہ ڈی این اے کی پہچان کو سمجھنے سے بائیوٹیکنالوجی کی ایپلی کیشنز کے ساتھ ڈی این اے سے منسلک پروٹینوں کے عقلی ڈیزائن کی سہولت مل سکتی ہے۔ |
3984231 | دل کی ناکامی کی وجہ سے میوکارڈال انفارکٹ (ایم آئی) کے بعد منفی ریماڈیولنگ سوزش کے غیر متوازن حل کی طرف سے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے. میکروفیج سیل پوسٹ ایم آئی سوزش کا ایک اہم کنٹرول ہے ، کیونکہ میکروفیج ذیلی قسمیں سوزش کو فروغ دینے اور چوٹ کو بڑھانے کے لئے ثالثوں کو چھپا دیتی ہیں (ایم 1 فینوٹائپ) یا سوزش کو دبانے اور داغ کی تشکیل کو فروغ دینے کے لئے (ایم 2 فینوٹائپ) ۔ ہم نے پہلے ہی دکھایا ہے کہ کیویلین -1 (Cav1) کی عدم موجودگی ، ایک جھلی اسکیفولڈنگ پروٹین ، چوہوں میں منفی کارڈیک ری ماڈلنگ سے وابستہ ہے ، لیکن ذمہ دار طریقہ کار کی وضاحت باقی ہے۔ ہم یہاں C57BL6 / J (WT) اور Cav1 ((tm1Mls / J) (Cav1 ((- / -)) چوہوں کا استعمال کرتے ہوئے میکروفیج کے چالو کرنے میں Cav1 کے کردار کی کھوج کرتے ہیں۔ ایچو کارڈیوگرافی کے ذریعہ ، دل کی تقریب WT اور Cav1 ((- / -)) چوہوں کے درمیان 3 دن بعد MI میں موازنہ کی گئی تھی۔ Cav1 کی عدم موجودگی میں ، متاثرہ زون میں حیرت انگیز طور پر زیادہ فیصد M2 میکروفیج (ارجیناز - 1 مثبت) کا پتہ چلا۔ اس کے برعکس، WT چوہوں میں ایم آئی کے بعد Cav1 فنکشن کو بحال کرنے کے ذریعے Cav1 اسکیفولڈنگ ڈومین کو واپس شامل کرنے سے M2 ایکٹیویشن پروفائل کم ہو گیا ہے۔ مزید برآں ، Cav1 نول میکروفیجز کی اپنائیت کی منتقلی نے WT چوہوں میں d3 پوسٹ ایم آئی میں d14 پوسٹ ایم آئی میں منفی کارڈیک ری ماڈلنگ کو بڑھاوا دیا۔ In vitro مطالعات سے پتہ چلا کہ Cav1 نول میکروفیجز میں IL- 4 محرک کے جواب میں زیادہ واضح M2 پروفائل ایکٹیویشن تھا۔ نتیجے میں، Cav1 حذف کرنے کے بعد ایم آئی کے بعد بدعنوانی کی بحالی کے عمل کی ایک صف کو فروغ دیتا ہے، بشمول ٹی جی ایف- بی ٹی سگنلنگ میں اضافہ، M2 میکروفیج انفیلیٹریشن میں اضافہ اور M1 / M2 توازن کی خرابی. ہمارے اعداد و شمار سے یہ بھی پتہ چلتا ہے کہ سوزش کے ردعمل کے مرحلے کے دوران Cav1 فنکشن کو منظم کرنے والی علاج معالجے کی مداخلت سے کارڈیک ری ماڈلنگ کو بہتر بنایا جاسکتا ہے۔ |
4020950 | ایکوزومز اینڈوسومل اصل کے ایکسٹرا سیلولر ویسکلز ہیں جو انٹرسیلولر مواصلات کے کلیدی ثالث کے طور پر ابھرے ہیں۔ تمام بڑے دل کے خلیے کی اقسام - بشمول کارڈیومیوسائٹس ، اینڈوٹیلیئل خلیات ، اور فائبرو بلاسٹ - سیلولر افعال کو ماڈیول کرنے والے ایکسوسوما کو جاری کرتے ہیں۔ انسانی دل کے پروجیکٹر خلیات (سی پی سی) سے جاری ہونے والے ایکوزومز کارڈیپروٹیکٹو ہوتے ہیں اور ان کے والدین کے خلیات کے مقابلے میں مائیو کارڈیل انفارکٹ کے بعد دل کی تقریب کو بہتر بناتے ہیں۔ کارڈیک پروجیکٹر سیل سے حاصل ہونے والے ایکسوسمز کارڈی پروٹیکٹو مائکرو آر این اے میں افزودہ ہیں ، خاص طور پر miR- 146a- 3p۔ گردش کرنے والے ایکوزومس دور دراز آئسکیمک پری کنڈیشننگ کا ثالث ہیں۔ اس کے علاوہ، فی الحال تشخیصی مارکر کے طور پر ان کی تحقیقات کی جا رہی ہیں. دریافت کہ سیل سے ماخوذ ایکسٹرا سیلولر سگنلنگ آرگنیلز اسٹیم خلیوں کے پیراکرین اثرات میں ثالثی کرتے ہیں اس سے پتہ چلتا ہے کہ سیل فری حکمت عملی سیل ٹرانسپلانٹ کی جگہ لے سکتی ہے۔ اس جائزے میں سی پی سی سے حاصل ہونے والے ایکوزومز کی کارڈی پروٹیکٹو سرگرمیوں پر توجہ مرکوز کرتے ہوئے ، کارڈیواسکولر فزیالوجی میں ایکوزومز کے ابھرتے ہوئے کردار پر تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ |
4036038 | مردوں میں صحت مند عمر بڑھنے پر تحقیق میں عمر سے متعلق ہارمونل تبدیلیوں پر زیادہ توجہ دی گئی ہے۔ ٹیسٹوسٹیرون (ٹی) میں کمی کی بنیادی طور پر تحقیق کی جاتی ہے ، جبکہ عمر سے متعلقہ تبدیلیاں دوسرے جنسی اسٹیرائڈز (ڈی ہائیڈروپیینڈروسٹیرون [DHEA] ، ایسٹراڈیول [E2] ، پروجسٹرون [P]) میں زیادہ تر نظرانداز کی جاتی ہیں۔ مردوں میں عمر بڑھنے کے عمل کی عکاسی کرنے والے ایک مربوط ہارمون پیرامیٹر کی ابھی تک شناخت نہیں کی گئی ہے۔ 271 خود رپورٹ کرنے والے صحت مند مردوں نے 40 سے 75 سال کی عمر میں ہارمون تجزیہ کے لئے نفسیاتی اعداد و شمار اور لعاب کے نمونے دونوں فراہم کیے۔ عمر اور جنس سٹیرائڈز کے مابین ارتباط کے تجزیے سے چار جنس سٹیرائڈز (ٹی ، ڈی ایچ ای اے ، ای 2 ، اور پی) کے لئے منفی انجمنیں سامنے آئیں۔ دس لعاب تجزیہ سمیت اہم اجزاء کا تجزیہ بنیادی طور پر چار جنسی سٹیرایڈ ہارمونز کے مختلف قسم کو متحد کرنے والے ایک اہم جزو کی نشاندہی کی گئی. بعد میں چار جنسی اسٹیرائڈز سمیت اہم اجزاء کا تجزیہ سٹیرائڈ ہارمونز (ڈی ایس ایچ) میں کمی کا بنیادی جز نکال لیا گیا۔ عمر اور ڈی ایس ایچ کے درمیان تعلق کے اعتدال پسندی کے تجزیے سے ڈپریشن ، دائمی تناؤ اور سمجھا جانے والی عمومی صحت جیسے نفسیاتی عوامل کے لئے نمایاں اعتدال پسندی کے اثرات سامنے آئے۔ آخر میں ، یہ نتائج مزید ثبوت فراہم کرتے ہیں کہ عمر رسیدہ مردوں میں جنسی اسٹیرائڈز میں کمی آتی ہے اور یہ کہ مربوط ہارمون پیرامیٹر ڈی ایس ایچ اور اس کی تبدیلی کی شرح مردوں میں صحت مند عمر بڑھنے کے لئے بائیو مارکر کے طور پر استعمال کی جاسکتی ہے۔ اس کے علاوہ، عمر اور ڈی ایس ایچ کے منفی ایسوسی ایشن نفسیاتی عوامل کی طرف سے معتدل ہے. |
4138659 | میکروپنوسائٹوسس ایک انتہائی محفوظ اینڈو سیٹک عمل ہے جس کے ذریعے ایکسٹرا سیلولر سیال اور اس کے مواد کو بڑے ، غیر متوازن ویسکلز کے ذریعے خلیوں میں داخل کیا جاتا ہے جسے میکروپنوسومز کہا جاتا ہے۔ آنکوجنک راس پروٹینز میکروپنوسائٹوسس کو متحرک کرنے کے لئے دکھایا گیا ہے لیکن تبدیل شدہ فینوٹائپ میں اس اپٹیک میکانزم کی فنکشنل شراکت نامعلوم ہے۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ Ras- تبدیل شدہ خلیات سیل میں غیر سیلولر پروٹین کو منتقل کرنے کے لئے میکروپنوسائٹوسس کا استعمال کرتے ہیں۔ اندرونی پروٹین پروٹولائٹک خرابی سے گزرتا ہے ، جس میں امینو ایسڈ پیدا ہوتا ہے جس میں گلوٹامین بھی شامل ہوتا ہے جو مرکزی کاربن میٹابولزم میں داخل ہوسکتا ہے۔ اس کے مطابق، Ras- تبدیل شدہ خلیات کی ترقی کے لئے آزاد extracellular glutamine پر انحصار پروٹین کی macropinocytic اپٹیک کی طرف سے دبا دیا جا سکتا ہے. میکروپینوسائٹوسس کے ساتھ مطابقت پذیر ہے جو ٹیومر میں غذائی اجزاء کی اپٹیک کا ایک اہم راستہ پیش کرتا ہے ، اس کی دواسازی کی روک تھام Ras- تبدیل شدہ پینکریٹک ٹیومر زینوگرافٹس کی ترقی کو خطرے میں ڈالتی ہے۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ میکروپنوسائٹوسس ایک ایسا طریقہ کار ہے جس کے ذریعے کینسر کے خلیات اپنی منفرد میٹابولک ضروریات کو پورا کرتے ہیں اور کینسر کے خلاف تھراپی کے ڈیزائن میں اس عمل کے ممکنہ استحصال کی طرف اشارہ کرتے ہیں۔ |
4162857 | آر این اے پروسیسنگ ٹرانسکرپشن کے مقام کے قریب قریب کی جاتی ہے ، جس سے ٹرانسکرپشن اور پری ایم آر این اے اسپلائسنگ کے مابین ریگولیٹری لنک کا اشارہ ملتا ہے۔ ایک ان وٹرو ٹرانسکرپشن/اسپلائزنگ ٹیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ موثر جین اظہار کے لیے آر این اے پولیمریز II (Pol II) ٹرانسکرپشن اور پری ایم آر این اے اسپلائزنگ کا ایک اتحاد درکار ہے۔ پول II-تخلیق شدہ آر این اے جو فعال اسپلائس سائٹس پر مشتمل ہیں جوہری خرابی سے محفوظ ہیں ، غالبا because اس وجہ سے کہ اسپلائسنگ مشینری کی مقامی حراستی کافی زیادہ ہے تاکہ نیوکلئیز کے ساتھ تعامل پر اس کی انجمن کو یقینی بنایا جاسکے۔ مزید برآں ، نقل کے عمل میں نئے مصنوعی پری ایم آر این اے کے متبادل اسپلائسنگ پر اثر پڑتا ہے۔ چونکہ دیگر آر این اے پولیمریز نیوکلیاز سے اسی طرح کا تحفظ فراہم نہیں کرتے ہیں ، اور ان کی آر این اے مصنوعات میں تبدیل شدہ اسپلائسنگ پیٹرن دکھائے جاتے ہیں ، لہذا نقل اور آر این اے پروسیسنگ کے مابین ربط آر این اے پول II مخصوص ہے۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ پول II کے ذریعہ ٹرانسکرپشن اور پری ایم آر این اے اسپلائسنگ کے مابین تعلق بڑھتی ہوئی نصف زندگی اور نوزائیدہ پری ایم آر این اے کی مناسب پروسیسنگ کی ضمانت دیتا ہے۔ |
4270992 | اہم ہسٹوکومپیٹیبلٹی کمپلیکس (ایم ایچ سی) کے انوولوں اور سی ڈی 4 یا سی ڈی ایس کورسیپٹرز کے مابین تعاملات انٹراٹیمک ٹی سیل انتخاب میں ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ بالغ ٹی خلیوں پر ، ان دونوں گلیکوپروٹین میں سے ہر ایک ٹی سیل رسیپٹر کے ذریعہ ایم ایچ سی انو کی پہچان میں کلاس مخصوص تعصب سے وابستہ ہے۔ سی ڈی 4+ ٹی خلیات ایم ایچ سی کلاس II انو کے ساتھ مل کر اینٹیجن کا جواب دیتے ہیں اور سی ڈی 8+ ٹی خلیات ایم ایچ سی کلاس I انو کے ساتھ مل کر اینٹیجن کا جواب دیتے ہیں۔ سی ڈی 4 / ایم ایچ سی کلاس II کے انوولوں اور سی ڈی 8 / ایم ایچ سی کلاس I کے انوولوں کے درمیان جسمانی تعامل سیل چپکنے والی جانچ کی طرف سے ظاہر کیا گیا ہے2- 5، اور کلاس I پر سی ڈی ایس کے لئے ایک پابند سائٹ کی نشاندہی کی گئی ہے6,7. یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ایم ایچ سی کلاس IIβ-چین β2 ڈومین کا ایک علاقہ ، جو ایم ایچ سی کلاس I α3 ڈومین میں سی ڈی ایس پابند لوپ کے ساختی طور پر مماثل ہے ، ماؤس اور انسانی دونوں سی ڈی 4 کے ساتھ کام کرنے کے لئے اہم ہے۔ |
4303075 | سیلولر تفریق اور نسب کی وابستگی کو ترقی کے دوران مضبوط اور ناقابل واپسی عمل سمجھا جاتا ہے۔ حالیہ کام سے پتہ چلتا ہے کہ چوہا اور انسانی فائبروبلاسٹ کو چار ٹرانسکرپشن عوامل کے مجموعے کے ساتھ پلوریپٹینٹ حالت میں دوبارہ پروگرام کیا جاسکتا ہے۔ اس سے یہ سوال پیدا ہوا کہ کیا نقل کے عوامل دوسرے متعین جسمانی خلیات کی قسمت کو براہ راست متاثر کرسکتے ہیں ، اور نہ صرف ایک غیر متفرق حالت۔ ہم نے یہ مفروضہ پیش کیا کہ نیورل نسب کے مخصوص ٹرانسکرپشن عوامل کی مجموعی اظہار براہ راست فائبروبلاسٹس کو نیورونز میں تبدیل کر سکتا ہے۔ انیس امیدوار جینوں کے ایک پول سے شروع کرتے ہوئے، ہم نے صرف تین عوامل، Ascl1، Brn2 (جسے Pou3f2 بھی کہا جاتا ہے) اور Myt1l کا ایک مجموعہ شناخت کیا، جو مویشیوں کے ایمبریونک اور پوسٹ نیٹل فائبر بلاسٹ کو تیز رفتار اور موثر طریقے سے تبدیل کرنے کے لئے کافی ہے. یہ حوصلہ افزائی نیورونل (آئی این) خلیات متعدد نیورون مخصوص پروٹین کا اظہار کرتے ہیں ، ایکشن صلاحیت پیدا کرتے ہیں اور فنکشنل سنپسس بناتے ہیں۔ غیر اعصابی نسبوں سے آئی این خلیات کی نسل اعصابی ترقی ، اعصابی بیماری ماڈلنگ اور تخلیقی دوائی کے مطالعے کے لئے اہم مضمرات کا حامل ہوسکتی ہے۔ |
4303939 | غیر الکوحل فیٹی لیور بیماری (NAFLD) میٹابولک سنڈروم کی جگر کی ظاہری شکل ہے اور مغربی دنیا میں دائمی جگر کی بیماری کی اہم وجہ ہے۔ نیفلڈ کے بیس فیصد افراد میں جگر کی دائمی سوزش (غیر الکوحل اسٹیٹو ہیپاٹائٹس، نیش) پیدا ہوتی ہے جو سیروسس، پورٹل ہائپر ٹینشن اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما سے منسلک ہوتی ہے۔ تاہم نیفلڈ سے نیش میں ترقی کی وجوہات ابھی تک واضح نہیں ہیں۔ یہاں ، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ NLRP6 اور NLRP3 سوزش اور اثر پروٹین IL-18 منفی طور پر NAFLD / NASH ترقی کو منظم کرتے ہیں ، نیز آنتوں کے مائکروبیوٹا کی تبدیلی کے ذریعہ میٹابولک سنڈروم کے متعدد پہلوؤں کو بھی۔ مختلف ماؤس ماڈل سے پتہ چلتا ہے کہ گٹ مائکروبیوٹا کی تشکیل میں سوزش کی کمی سے وابستہ تبدیلیاں ہیپاٹک اسٹیٹوسس اور سوزش کے ساتھ وابستہ ہیں جس کی وجہ سے TLR4 اور TLR9 ایگونسٹوں کی آمد ہوتی ہے پورٹل گردش میں ، جس سے ہیپاٹک ٹیومر نیکروزس فیکٹر (TNF) -α اظہار میں اضافہ ہوتا ہے جو NASH ترقی کو چلاتا ہے۔ اس کے علاوہ، انفلمیسوما میں کمی والے چوہوں کو جنگلی قسم کے چوہوں کے ساتھ ایک ساتھ رکھنے سے جگر کے اسٹائٹوسس اور موٹاپا میں اضافہ ہوتا ہے۔ اس طرح ، آنتوں کے مائکروبیوٹا اور میزبان کے مابین بدلا ہوا تعامل ، جو ناقص NLRP3 اور NLRP6 سوزش کا پتہ لگانے کے ذریعہ تیار کیا جاتا ہے ، متعدد میٹابولک سنڈروم سے وابستہ غیر معمولی حالتوں کی ترقی کی شرح کو کنٹرول کرسکتا ہے ، جو اس سے پہلے سے غیر متعلقہ سسٹمک آٹو سوزش اور میٹابولک امراض کے پیتھوجنیس میں مائکروبیوٹا کے مرکزی کردار کو اجاگر کرتا ہے۔ |
4306711 | انسانی مائٹوکونڈریل رائبوسوم 13 پروٹینوں کی ترکیب میں مہارت رکھتے ہیں ، جو آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سسٹم کے بنیادی اجزاء ہیں۔ مائٹوریبوسوم بائیوجنسیس کا راستہ ، اس عمل کی تقسیم ، اور اس میں شامل عوامل بڑے پیمانے پر نامعلوم ہیں۔ یہاں ، ہم نے ڈیڈ باکس پروٹین ڈی ڈی ایکس 28 کی شناخت کی ہے جو مائٹوریبوسوم بڑے سب یونٹ (ایم ٹی- ایل ایس یو) کے بایوجنسیس کے لئے ضروری آر این اے گرانول جزو ہے۔ ڈی ڈی ایکس 28 16S آر این اے اور ایم ٹی- ایل ایس یو کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ HEK293T خلیوں میں RNAi کے ذریعے DDX28 کو خاموش کرنے سے مائٹوکونڈریل ایم آر این اے کی استحکام یا 16S آر این اے پروسیسنگ یا ترمیم پر اثر نہیں پڑتا ہے۔ تاہم، یہ 16S آر این اے اور ایم ٹی- ایل ایس یو پروٹین کی سطح کو کم کرنے، ایم ٹی- ایل ایس یو اسمبلی کو خراب کرنے، مائٹوکونڈریل پروٹین کی ترکیب کو گہرائی سے کمزور کرنے اور اس کے نتیجے میں آکسائڈیٹیو فاسفوریلیشن کمپلیکس کو جمع کرنے میں ناکامی کا باعث بنتا ہے۔ ہمارے نتائج میں ڈی ڈی ایکس 28 کی نشاندہی کی گئی ہے کہ یہ مائٹوریبوسوم ایم ٹی- ایل ایس یو بائیوجنسیس کے ابتدائی مراحل کے دوران ضروری ہے ، یہ عمل بنیادی طور پر مائٹوکونڈریل نیوکلئڈز کے قریب ہوتا ہے ، جو آر این اے گرانولز کے ذریعہ بیان کردہ ڈویژن میں ہوتا ہے۔ |
4311206 | پینکریٹک انسولین تیار کرنے والے بیٹا خلیات کی عمر طویل ہوتی ہے، اس لیے صحت مند حالات میں وہ زندگی بھر میں بہت کم ہی نقل کرتے ہیں۔ اس کے باوجود، وہ بڑھتی ہوئی میٹابولک مطالبہ یا چوٹ کے بعد (یعنی بیٹا سیل نقصان) کے بعد خود کو نقل کرتے ہیں. یہ معلوم نہیں ہے کہ بالغ میملز نئے بیٹا خلیوں کو انتہائی ، مکمل بیٹا سیل نقصان کے بعد ، جیسے ذیابیطس میں فرق (نئے سرے سے پیدا) کرسکتے ہیں۔ یہ پیش رو یا کسی دوسرے ہیٹروگلو (غیر بیٹا سیل) ذریعہ سے فرق کی نشاندہی کرے گا۔ یہاں ہم بیٹا سیل کی تخلیق نو کو ڈفٹیریا-ٹاکسن سے متاثرہ شدید انتخابی تقریباً مکمل بیٹا سیل کا خاتمہ کرنے کے ایک ٹرانسجینک ماڈل میں دکھاتے ہیں۔ اگر انسولین دی گئی تو چوہوں زندہ رہے اور وقت کے ساتھ ساتھ بیٹا سیل بڑے پیمانے پر اضافہ ہوا۔ بیٹا سیل ابلیشن سے پہلے گلوکاجن پیدا کرنے والے الفا خلیوں کو لیبل کرنے کے لئے نسب کا سراغ لگانا ، ریجنریٹڈ بیٹا خلیوں کے بڑے حصوں کو الفا خلیوں سے حاصل کرنے کے طور پر ٹریک کیا گیا ، جس سے پینکریٹک سیل پلاسٹکٹی کی پہلے نظرانداز کی گئی ڈگری کا انکشاف ہوا۔ اس طرح کے انٹر اینڈوکرین خود بخود بالغ خلیات کی تبدیلی کو ذیابیطس کے علاج کے ل beta بیٹا خلیات تیار کرنے کے طریقوں میں استعمال کیا جاسکتا ہے ، یا تو ان وٹرو میں تفریق کی ترتیبات میں یا حوصلہ افزائی تخلیق میں۔ |
4312169 | گلیوبلاسٹوما ملٹی فارم (جی بی ایم) بالغوں اور بچوں میں ایک مہلک دماغ کا ٹیومر ہے۔ تاہم، ڈی این اے کاپی نمبر اور جین اظہار دستخط بالغوں اور بچوں کے معاملات کے درمیان اختلافات کی نشاندہی کرتے ہیں۔ اس فرق کے پیچھے جینیاتی واقعات کی تلاش کے لیے ہم نے 48 بچوں کے جی بی ایم نمونوں کے ایکسومز کا ترتیب دیا H3. 3- ATRX- DAXX کرومیٹن ری ماڈلنگ راستے میں صوماتی تغیرات کی شناخت 44٪ ٹیومر (21/48) میں کی گئی تھی۔ H3F3A میں بار بار آنے والی تغیرات ، جو نقل کے لئے آزاد ہسٹون 3 مختلف قسم کے H3. 3 کو انکوڈ کرتی ہیں ، 31٪ ٹیومر میں مشاہدہ کی گئیں ، اور ہسٹون دم (K27M ، G34R / G34V) کے اندر دو اہم مقامات پر امینو ایسڈ کی تبدیلیوں کا باعث بنی ، جو کلیدی ریگولیٹری پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم میں شامل ہیں۔ اے ٹی آر ایکس (α- تھیلاسمیا / ذہنی تاخیر کا سنڈروم ایکس سے منسلک) اور ڈی اے ایکس ایکس (ڈیتھ ڈومین سے وابستہ پروٹین) میں تغیرات ، جو پیریسینٹرک ہیٹروکروماٹین اور ٹیلومیرز میں H3. 3 شامل کرنے کے لئے درکار کروماٹین ری ماڈلنگ کمپلیکس کے دو ذیلی اکائیوں کو انکوڈ کرتے ہیں ، کو مجموعی طور پر 31 فیصد نمونوں میں اور G34R یا G34V H3. 3 تغیر کو محفوظ کرنے والے 100٪ ٹیومر میں شناخت کیا گیا تھا۔ تمام معاملات میں 54 فیصد اور H3F3A اور/ یا ATRX اتپریورتنوں کے ساتھ 86 فیصد نمونوں میں صوماتی TP53 اتپریورتنوں کی نشاندہی کی گئی۔ مختلف گریڈ اور ہسٹولوجی کے گلیوما کے ایک بڑے گروپ کی اسکریننگ (n = 784) نے H3F3A اتپریورتنوں کو جی بی ایم کے لئے مخصوص اور بچوں اور نوجوان بالغوں میں بہت زیادہ پھیلا ہوا دکھایا۔ اس کے علاوہ، H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 کی تبدیلیوں کی موجودگی ٹیلومیرس اور مخصوص جین اظہار پروفائلز کے متبادل طول و عرض کے ساتھ مضبوطی سے منسلک تھی. ہمارے علم کے مطابق یہ پہلی رپورٹ ہے جس میں انسانوں میں ریگولیٹری ہسٹون میں بار بار ہونے والی تغیرات کو اجاگر کیا گیا ہے۔ اور ہمارے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ کرومیٹین فن تعمیر کے نقائص بچوں اور نوجوان بالغوں میں جی بی ایم کی بیماریوں کی بنیاد ہیں۔ |
4313478 | زیادہ تر یوکاریوٹ جینز کو غیر کوڈنگ انٹروئنز کے ذریعہ روک دیا جاتا ہے جو ترجمہ کرنے والے ایم آر این اے کی تیاری کے لئے پری میسنجر آر این اے سے درست طریقے سے ہٹانا ضروری ہے۔ اسپلائسنگ مقامی طور پر مختصر محفوظ ترتیب کے ذریعہ ہدایت کی جاتی ہے ، لیکن جین عام طور پر بہت سے ممکنہ اسپلائس سائٹس پر مشتمل ہوتے ہیں ، اور صحیح سائٹس کی وضاحت کرنے والے طریقہ کار کو کم سمجھا جاتا ہے۔ زیادہ تر حیاتیات میں ، انٹرن تعریف کے طریقہ کار کے ذریعہ پہچانے جانے والے مختصر انٹروئنوں کی صرف ترتیب کے محرکات کی بنیاد پر موثر انداز میں پیش گوئی نہیں کی جاسکتی ہے۔ کثیر خلیاتی یوکرائٹس میں ، طویل انٹروئن کو ایکسون تعریف کے ذریعے پہچانا جاتا ہے اور زیادہ تر جین متبادل اسپلائیسنگ کے ذریعے متعدد ایم آر این اے مختلف حالتیں تیار کرتے ہیں۔ غیر معقول ثالثی شدہ ایم آر این اے کی انحطاط (این ایم ڈی) راستہ متغیرات کے مشاہدہ کردہ سیٹوں کو منتخب طور پر ان کو کم کرکے جو قبل از وقت ختم ہونے والے کوڈون پر مشتمل ہے ، جو اکثر میمنے میں تیار ہوتے ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ سیلیٹ پیرامیسیئم ٹیٹراوریلیا کے چھوٹے انٹروسن انٹروسن برقرار رکھنے کی صورت میں ایم آر این اے ترجمہ کے قبل از وقت خاتمے کا سبب بننے کے لئے مضبوط انتخابی دباؤ میں ہیں ، اور یہ کہ پودوں ، فنگس اور جانوروں کے مختصر انٹروسن میں بھی یہی تعصب دیکھا جاتا ہے۔ پی ٹیراوریلیا کے دو جینوں کو ناک آؤٹ کرکے جو یو پی ایف 1 کوڈ کرتے ہیں ، ایک پروٹین جو این ایم ڈی میں اہم ہے ، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ انٹروئنز کے مابین اسپلائیسنگ کی اندرونی کارکردگی میں بڑے پیمانے پر فرق ہوتا ہے اور این ایم ڈی کی سرگرمی غیر منسلک ایم آر این اے کے حص .ے کو نمایاں طور پر کم کرسکتی ہے۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ، متبادل اسپلائیسنگ سے آزاد ، بڑی انٹروین نمبر والی پرجاتیوں کو سب سے زیادہ سپلائیسنگ کارکردگی اور درستگی کی تلافی کے لئے این ایم ڈی پر انحصار کرنا چاہئے۔ |
4319174 | سرد درجہ حرارت کے سامنے آنے سے چربی کے ٹشو میکروفیجز کے متبادل ایکٹیویشن کو تیزی سے فروغ دیا گیا ، جو براؤن چربی کے ٹشو میں تھرموجینک جین اظہار اور سفید چربی کے ٹشو میں لیپولیسس کو متاثر کرنے کے لئے کیٹیکولامینس کو خارج کرتے ہیں۔ متبادل طور پر چالو میکروفیج کی عدم موجودگی نے سردی کے لئے میٹابولک موافقت کو خراب کیا ، جبکہ IL- 4 کے انتظام سے تھرموجینک جین اظہار ، فیٹی ایسڈ متحرک اور توانائی کی کھپت میں اضافہ ہوا ، یہ سب میکروفیج پر منحصر انداز میں ہے۔ اس طرح، ہم نے دریافت کیا ہے کہ متبادل طور پر چالو میکروفیجوں کا ایک اہم ممالیہ تناؤ کے ردعمل کی آرکسٹریشن میں کردار ہے، سردی کا ردعمل۔ تمام ہومیوٹرمس اپنے جسمانی درجہ حرارت کو برقرار رکھنے کے لئے تھرموجنسیس کا استعمال کرتے ہیں ، اس بات کو یقینی بناتے ہیں کہ سیلولر افعال اور جسمانی عمل سرد ماحول میں جاری رہ سکتے ہیں۔ تھرموجنسیس کے غالب ماڈل میں، جب ہائپوٹالامس سرد درجہ حرارت کا احساس کرتا ہے تو یہ ہمدردی خارج ہونے والے مادہ کو متحرک کرتا ہے، جس کے نتیجے میں بھوری چربی کے ٹشو اور سفید چربی کے ٹشو میں نورڈرینالائن کی رہائی ہوتی ہے. β- 3) - ایڈرینرجک ریسیپٹرز کے ذریعے کام کرتے ہوئے ، نورڈرینالین سفید ایڈیپوسیٹس میں لپولیسس کو متحرک کرتا ہے ، جبکہ یہ تھرموجینک جینز ، جیسے پی پی اے آر - γ کو ایکٹیویٹر 1a (پی پی آر جی سی 1 اے) ، انکواپنگ پروٹین 1 (یو سی پی 1) اور ایسل- کو اے سنتھیٹاس لمبی زنجیر کے خاندان کے ممبر 1 (اے سی ایس ایل 1) ، براؤن ایڈیپوسیٹس میں اظہار کو متحرک کرتا ہے۔ تاہم، اس ایفرینٹ لوپ میں شامل تمام سیل کی اقسام کی عین مطابق نوعیت اچھی طرح سے قائم نہیں ہے. یہاں ہم چوہوں میں انٹرویوکن - 4 (IL - 4) - حوصلہ افزائی پروگرام کے لئے متبادل میکروفیج ایکٹیویشن کی غیر متوقع ضرورت کی اطلاع دیتے ہیں. |
4319844 | ٹیلومیرز کی متبادل لمبائی (ALT) ٹیلومیرس سے آزاد ٹیلومیرز برقرار رکھنے کا طریقہ کار ہے جو کینسر کے ذیلی سیٹ میں ہوتا ہے۔ ٹیلومریز مثبت خلیات اور ان کے انسانی TERC ناک آؤٹ سے حاصل کردہ ALT انسانی سیل لائنوں کا تجزیہ کرکے ، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ALT خلیات زیادہ نازک ٹیلومیرز کو پناہ گاہ بناتے ہیں جو ٹیلومیر نقل کی دشواریوں کی نمائندگی کرتے ہیں۔ ALT سے وابستہ نقل نقائص RAD52 پر منحصر ، لیکن RAD51 سے آزاد ، انداز میں ٹیلومیرس میں مائٹوک ڈی این اے ترکیب (MiDAS) کو متحرک کرتے ہیں۔ ٹیلومیرک مڈاس ایک قدامت پسند ڈی این اے ترکیب عمل ہے ، جو ممکنہ طور پر بریک انڈوکڈ نقل کے ذریعہ ثالثی کرتا ہے ، جو سکارومیسیس سیریویسی میں ٹائپ II ALT زندہ بچ جانے والوں کی طرح ہے۔ سائیکلین ای ، جی کواڈروپلیکس ، یا آر لوپ تشکیل کے ایکٹوپک آنکوجینک اظہار کے ذریعہ حوصلہ افزائی کردہ نقل کی کشیدگی ALT راستے کی سہولت فراہم کرتی ہے اور ٹیلومیر کلسٹرنگ کا باعث بنتی ہے ، جو ALT کینسر کی ایک خصوصیت ہے۔ ٹائملیس / ٹائپین کمپلیکس ٹیلومر کلسٹرنگ اور ٹیلومرک میڈاس کو دبا دیتا ہے ، جبکہ ایس ایم سی 5/6 کمپلیکس ان کو فروغ دیتا ہے۔ خلاصہ یہ ہے کہ ALT خلیات میں ٹیلومیر کی نقل میں زیادہ نقائص ہوتے ہیں جس کے نتیجے میں ٹیلومیرز میں ڈی این اے کو مستقل نقصان پہنچتا ہے ، جس سے ٹیلومیرک MiDAS (خودبخود مائوٹک ٹیلومیر ترکیب) کی شمولیت ہوتی ہے جو ڈی این اے کی نقل کے تناؤ سے متحرک ہوتی ہے ، جو کینسر میں جینومک نقل کا ایک ممکنہ ڈرائیور ہے۔ |
4320111 | گھڑی جینوں کا اظہار فقرے داروں میں وسیع پیمانے پر ہوتا ہے اور کلاسیکی گھڑی ڈھانچے تک محدود نہیں ہوتا ہے۔ زیبرا فش میں گھڑی جین کی اظہار بہت سے ٹشوز میں ایک مضبوط سیرکڈین آسکیلیشن کو ظاہر کرتا ہے in vivo اور ثقافت میں ، یہ ظاہر کرتا ہے کہ پردیی اعضاء میں اندرونی آسکیلیٹر موجود ہیں۔ سیرکیڈین گھڑیاں کی ایک خاص خصوصیت یہ ہے کہ انہیں مقامی وقت پر سیٹ یا گھسیٹا جاسکتا ہے ، عام طور پر ماحولیاتی روشنی سے اندھیرے کے چکر کے ذریعہ۔ ایک اہم سوال یہ ہے کہ کیا پردیی آکسیلیٹرز کو مرکزی پیسیماکرز جیسے آنکھوں سے سگنل کے ذریعہ مقامی وقت پر لے جایا جاتا ہے یا خود براہ راست روشنی کا جواب دیتے ہیں۔ یہاں ہم یہ دکھاتے ہیں کہ زیبرا فش کے پردیی اعضاء کی گھڑیاں ثقافت میں روشنی اور اندھیرے کے چکر کے ذریعہ مقرر کی جاتی ہیں۔ ہم یہ بھی دکھاتے ہیں کہ زبرفش سے حاصل کردہ سیل لائن میں ایک سیرکڈین آسکیلیٹر ہوتا ہے، جو بھی براہ راست روشنی سے متاثر ہوتا ہے۔ |
4320424 | KRAS آنکوجن پروڈکٹ کو کینسر کے خلاف دوائی دریافت کرنے میں ایک اہم ہدف سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، KRAS سگنلنگ کے ساتھ براہ راست مداخلت ابھی تک کلینیکل مفید منشیات کی قیادت نہیں کی ہے. فارنیسیلیٹڈ KRAS کے ذریعہ صحیح مقام اور سگنلنگ کو پرینیل پابند پروٹین PDEδ کے ذریعہ باقاعدہ بنایا جاتا ہے ، جو سائٹوپلازم میں اس کے پھیلاؤ کو آسان بنا کر KRAS کی مقامی تنظیم کو برقرار رکھتا ہے۔ یہاں ہم رپورٹ کرتے ہیں کہ چھوٹے انو کے ذریعہ میملین PDEδ کے KRAS سے باندھنے میں مداخلت انڈومیمبرینز میں اس کی جگہ کو تبدیل کرکے آنکوجن RAS سگنلنگ کو دبانے کا ایک نیا موقع فراہم کرتی ہے۔ بائیو کیمیکل اسکریننگ اور اس کے بعد ساخت پر مبنی ہٹ اصلاح نے KRAS- PDEδ تعامل کے انفیکٹرز کو منتخب کیا جو نانومولر وابستگی کے ساتھ PDEδ کے پرییل- پابند جیب سے منسلک ہوتے ہیں ، آنکوجینک RAS سگنلنگ کو روکتے ہیں اور انسانی پینکریٹک ڈکٹال ایڈینو کارسنوما خلیات کے ان ویٹرو اور ان ویوو پھیلاؤ کو دبانے میں مدد کرتے ہیں جو آنکوجینک KRAS پر منحصر ہیں۔ ہمارے نتائج سے نئی دوائیوں کی دریافت کی کوششوں کو متاثر کیا جاسکتا ہے جس کا مقصد کینسر کے باعث ہونے والے آر اے ایس کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کی تیاری ہے۔ |
4323425 | بی سی ایل- 2 کو فولیکولر بی سیل لیمفوما- 1 - 3 میں ٹی بی سی ایل- 2 میں مختلف قسم کے اپوپٹوسک اموات کو روکنے کے ذریعے سیل بقا کو بڑھانے کا انوکھا آنکوجنک کردار ہے۔ Bcl-2 سے متعلق پروٹینوں کا ایک ابھرتا ہوا خاندان دو انتہائی محفوظ علاقوں 14-20 کو یہاں Bcl-2 ہومولوجی 1 اور 2 (BH1 اور BH2) ڈومینز (تصویر 1) کے طور پر حوالہ دیتا ہے. 1) ۔ اس میں Bax شامل ہے جو Bcl-2 کے ساتھ ہیٹروڈیمیرس کرتا ہے اور جب زیادہ اظہار ہوتا ہے تو Bcl-214 کا مقابلہ کرتا ہے۔ ہم یہاں رپورٹ کرتے ہیں کہ بی سی ایل - 2 کے سائٹ مخصوص میوٹاجنسیس نے دو ڈومینز کو ناول ڈائمیریزیشن کے محرکات کے طور پر قائم کیا ہے۔ BH1 ڈومین میں Gly 145 یا BH2 ڈومین میں Trp 188 کی تبدیلی نے انٹرویوکن - 3 کی کمی ، γ- تابکاری اور گلوکوکورٹیکوڈ سے پیدا ہونے والے اپوپٹوسس میں Bcl- 2 کی موت کو دبانے والی سرگرمی کو مکمل طور پر ختم کردیا۔ ایسی تغیرات جو Bcl-2 کی تقریب کو متاثر کرتی ہیں اس نے بھی Bax کے ساتھ اس کے ہائٹروڈیمرائزیشن کو روک دیا ، پھر بھی Bcl-2 ہومو ڈیمرائزیشن کی اجازت دی۔ یہ نتائج BH1 اور BH2 ڈومینز کے لئے ایک فنکشنل کردار قائم کرتے ہیں اور تجویز کرتے ہیں کہ بی سی ایل - 2 بیکس کے ساتھ ہیٹروڈیمرائزیشن کے ذریعے اپنا عمل انجام دیتا ہے۔ |
4324278 | ساکارومیسیس سیریویسی میں ریپامیسن حساس TOR سگنلنگ راستہ نائٹروجن اور کاربن جیسے غذائی اجزاء کے جواب میں سیل نمو پروگرام کو چالو کرتا ہے۔ TOR1 اور TOR2 کائنز (TOR) محفوظ TAP42 پروٹین کے ذریعے سائٹوپلاسمک پروٹین کی ترکیب اور خرابی کو کنٹرول کرتے ہیں۔ TOR کے ذریعہ فاسفوریلیشن پر ، TAP42 ٹائپ 2A اور ٹائپ 2A سے متعلق فاسفیٹازس کو پابند کرتا ہے اور ممکنہ طور پر روکتا ہے۔ تاہم ، جس طریقہ کار سے TOR جوہری واقعات کو کنٹرول کرتا ہے جیسے بھوک سے متعلق مخصوص نقل کی عالمی دباؤ نامعلوم ہے۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ٹور نائٹروجن کی حد پر ظاہر ہونے والے جینوں کی نقل کو روکتا ہے جس سے سائٹوپلاسمک پروٹین URE2 کے ساتھ GATA ٹرانسکرپشن فیکٹر GLN3 کے ایسوسی ایشن کو فروغ ملتا ہے۔ GLN3 کو URE2 سے جوڑنے کے لئے GLN3 کی TOR پر منحصر فاسفوریلیشن کی ضرورت ہوتی ہے۔ جی ایل این 3 کی فاسفوریلیشن اور سائٹوپلاسمک برقرار رکھنے کا انحصار بھی ٹی او آر اثر انگیز ٹی اے پی 42 پر ہے ، اور ٹائپ 2 اے سے متعلق فاسفیٹاسی ایس آئی ٹی 4 کے ذریعہ مخالف ہے۔ ٹور ٹرانسکرپشنل ایکٹیویٹرز MSN2 اور MSN4 کو سائٹوپلاسمک 14-3-3 پروٹین BMH2 سے باندھنے کی حوصلہ افزائی کرکے کاربن ماخذ سے منظم جینوں کے اظہار کو روکتا ہے۔ اس طرح ، ٹی او آر سگنلنگ راستہ سائٹوپلازم میں متعدد ٹرانسکرپشن عوامل کو الگ تھلگ کرکے غذائی اجزاء کی تحول کو وسیع پیمانے پر کنٹرول کرتا ہے۔ |
4325137 | مورین ایمبریونک اسٹیم سیل (ای ایس) پلوریپٹینٹ سیل لائنز ہیں جو ابتدائی جنین سے براہ راست قائم ہوتی ہیں، جو عام جنین میں دوبارہ شامل ہونے کے بعد جراثیم سیل لائننگ3 سمیت تمام بالغ بافتوں میں مختلف اولاد میں حصہ لے سکتی ہیں۔ وہ ٹرانسجینک جانوروں کی نسل کے لئے سیلولر ویکٹر دونوں فراہم کرتے ہیں4 اور ابتدائی ترقی میں تفریق کے عمل کو کنٹرول کرنے والے پولی پیپٹائڈ عوامل کی شناخت کے لئے ایک مفید نظام5. خاص طور پر ، بھینس چوہا جگر کے خلیوں سے مشروط میڈیم میں ایک پولی پیپٹائڈ عنصر ، ای ایس سیل تفریق روکنے والی سرگرمی (ڈی آئی اے) ہوتا ہے ، جو خاص طور پر ای ایس خلیوں کے انٹرو میں خود بخود تفریق کو دبا دیتا ہے ، اس طرح غیر متزلزل فیڈر خلیوں کی عدم موجودگی میں ان کی ترقی کو یکساں اسٹیم سیل آبادیوں کے طور پر اجازت دیتا ہے۔ ای ایس سیل پلوریپٹینٹیلیٹی ، جس میں فعال گیمٹ کو جنم دینے کی صلاحیت بھی شامل ہے ، کو ڈی آئی اے 7 کے ذریعہ بفیلو چوہا جگر میڈیا میں طویل عرصے تک ثقافت کے بعد محفوظ کیا جاتا ہے۔ یہاں، ہم رپورٹ کرتے ہیں کہ صاف کردہ DIA ڈھانچے اور فنکشن میں حال ہی میں شناخت شدہ ہیمپوائٹیک ریگولیٹری عوامل انسانی انٹرویوکن کے لئے ڈی اے خلیات8،9 اور لیوکیمیا روک تھام عنصر10 سے متعلق ہے. اس طرح DIA اور انسانی انٹرلوکین DA/ لیوکیمیا روکنے والے عنصر کی شناخت ابتدائی جنین اور ہیموپیتک سٹیم سیل سسٹم دونوں میں الگ الگ حیاتیاتی سرگرمیوں کے ساتھ متعلقہ ملٹی فنکشنل ریگولیٹری عوامل کے طور پر کی گئی ہے۔ |
4325398 | لبلبے کا کینسر ایک انتہائی مہلک بدامنی ہے جس کے چند موثر علاج ہیں۔ ہم نے ابتدائی (مرحلے I اور II) سپورڈک پینکریٹک ڈکٹل اڈینو کارسنوما کے ممکنہ طور پر جمع شدہ کلینیکل کوہٹ (n = 142) میں جینومک انحرافات کی وضاحت کے لئے ایکسوم ترتیب اور کاپی نمبر تجزیہ کیا. 99 معلوماتی ٹیومر کے تفصیلی تجزیہ نے 2،016 غیر خاموش تغیرات اور 1،628 کاپی نمبر تغیرات کے ساتھ کافی غیر متوازنیت کی نشاندہی کی. ہم 16 نمایاں طور پر متغیر جینوں کی وضاحت کرتے ہیں ، جس میں معلوم تغیرات (KRAS ، TP53 ، CDKN2A ، SMAD4 ، MLL3 ، TGFBR2 ، ARID1A اور SF3B1) کی تصدیق کی جاتی ہے ، اور کرومیٹن ترمیم (EPC1 اور ARID2) ، ڈی این اے کی خرابی کی مرمت (اے ٹی ایم) اور دیگر میکانزم (ZIM2 ، MAP2K4 ، NALCN ، SLC16A4 اور MAGEA6) میں شامل اضافی جینوں سمیت ناول متغیر جینوں کی نشاندہی کی جاتی ہے۔ ان وٹرو فنکشنل ڈیٹا اور جانوروں کے ماڈل کے ساتھ انٹیگریٹڈ تجزیہ نے کینسرجنسیس میں ان جینیاتی انحرافات کے ممکنہ کردار کے لئے معاون ثبوت فراہم کیے۔ بار بار تبدیل ہونے والی جینوں کے راستے پر مبنی تجزیہ نے پینکریٹک ڈکٹل اڈینو کارسنوما میں بنیادی سگنلنگ راستوں میں کلسٹرنگ کو دوبارہ پیش کیا ، اور ہر راستے میں نئے تبدیل شدہ جینوں کی نشاندہی کی۔ ہم نے ایکسن گائیڈنس کے روایتی طور پر جینیاتی ریگولیٹرز کے طور پر بیان کردہ جینوں میں اکثر اور متنوع جسمانی انحرافات کی بھی نشاندہی کی ، خاص طور پر ایس ایل آئی ٹی / روبو سگنلنگ ، جو پینکریٹک کینسر کے موئرین سلیپنگ بیوٹی ٹرانسپوسن میڈیٹڈ سومٹک میوٹاجینس ماڈل میں بھی واضح تھا ، جس نے پینکریٹک کارسنوجنسیس میں ایکسن گائیڈنس جینوں کی ممکنہ شمولیت کے لئے مزید معاون ثبوت فراہم کیے۔ |
4326318 | ٹشو ریجنریٹو صلاحیت میں کمی عمر بڑھنے کی ایک خصوصیت ہے اور ٹشو مخصوص سٹیم خلیات میں عمر سے متعلق تبدیلیوں کی وجہ سے ہو سکتا ہے. نوچ سگنلنگ کے نقصان کی وجہ سے اسکلیٹل پٹھوں کے اسٹیم سیل (سیٹلائٹ سیل) کی سرگرمی میں کمی کے نتیجے میں عمر رسیدہ پٹھوں کی تخلیق میں خرابی ہوتی ہے۔ جگر کے پروجیکٹر سیل میں کمی کی وجہ سے ایک پیچیدہ کی تشکیل کی وجہ سے cEBP-α اور کرومیٹین ریماڈیولنگ فیکٹر براہما (Brm) عمر بڑھنے والے جگر کی تخلیق کی صلاحیت کو روکتا ہے. ان ٹشوز سے عمر رسیدہ پروجیکٹر خلیوں پر سسٹمک عوامل کے اثر و رسوخ کی جانچ کرنے کے لئے ، ہم نے جوان اور بوڑھے چوہوں (ہیٹروکرونک پیرابیوسس) کے مابین پیرا بائیوٹک جوڑے (یعنی ایک مشترکہ گردش نظام) قائم کیے ، جس سے بوڑھے چوہوں کو جوان سیرم میں موجود عوامل کا سامنا کرنا پڑا۔ خاص طور پر، ہیٹروکرونک پیرابیوسس نے نوچ سگنلنگ کے ساتھ ساتھ عمر کے سیٹلائٹ خلیات کی افزائش اور تخلیقی صلاحیت کو بحال کیا. پرانے چوہوں سے سیٹلائٹ خلیات کی نمائش سے نوجوان سیرم میں نوچ لیگنڈ (ڈیلٹا) کی اظہار میں اضافہ ہوا ، نوچ ایکٹیویشن میں اضافہ ہوا ، اور ان ویٹرو میں پرولیفرریشن میں اضافہ ہوا۔ اس کے علاوہ، ہیٹروکرونک پیرابیوسس نے عمر کے ہیپاٹوسائٹ پھیلاؤ میں اضافہ کیا اور cEBP-α پیچیدہ سطحوں کو بحال کیا جو نوجوان جانوروں میں دیکھا جاتا ہے. ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ پروجیکٹر سیل کی سرگرمی میں عمر سے متعلق کمی عمر کے ساتھ تبدیل ہونے والے سسٹمک عوامل کی طرف سے ماڈیول کیا جا سکتا ہے. |
4335423 | کئی دہائیوں کی تحقیق کے باوجود، ممالیہ کے جنینوں میں پہلے ہیماٹوپوئٹک خلیات پیدا کرنے والے خلیات کی شناخت نامعلوم ہے۔ دراصل ، چاہے خون کے خلیات میسوڈرمل خلیات ، میسنکیمل پروجیکٹرز ، بائیپوٹنٹ اینڈوٹیلیئل-ہیمیٹوپوئٹک پریسیسرز یا ہیموجینک اینڈوٹیلیئل خلیات سے پیدا ہوں ، اس پر تنازعہ باقی ہے۔ جنین کے ہیمو ٹوپائیسس کے مقامات پر اینڈوٹیلیئل اور خون کے خلیوں کی قربت ، نیز ان کے اسی طرح کے جین اظہار نے اینڈوٹیلیم کے خون پیدا کرنے کے مفروضے کی طرف راغب کیا۔ تاہم ، ٹیکنالوجی کی کمی کی وجہ سے ، سنگل سیل کی سطح پر خون کے خلیوں کے ابھرنے کا مسلسل مشاہدہ کرنا ناممکن رہا ہے ، اور ہیموجینک اینڈوٹیلیئل خلیوں کے وجود کا دعویٰ متنازعہ ہے۔ یہاں، نئی امیجنگ اور سیل ٹریکنگ کے طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے، ہم دکھاتے ہیں کہ جنینی endothelial خلیات ہیموجنک ہو سکتے ہیں. اینڈوتھیل سیل اور خون کی کالونیوں کو پیدا کرنے والے چوہوں کے میسوڈرمل خلیوں کے مسلسل طویل مدتی سنگل سیل مشاہدے کے ذریعہ ، خون کے خلیوں کو جنم دینے والے ہیموجنک اینڈوتھیل خلیوں کا پتہ لگانا ممکن تھا۔ زندہ اینڈوٹیلیئل اور ہیمیٹوپوئٹک خلیات کی شناخت مورفولوجی اور متعدد سالماتی اور فنکشنل مارکرز کے بیک وقت پتہ لگانے سے کی گئی۔ اینڈوٹیلیم سے نوزائیدہ خون کے خلیوں کی علیحدگی براہ راست غیر متناسب سیل ڈویژن سے منسلک نہیں ہے ، اور ہیموجنک اینڈوٹیلیل خلیات ان خلیوں سے مخصوص ہیں جو پہلے ہی اینڈوٹیلیل مارکرز کا اظہار کرتے ہیں۔ ان نتائج سے ممالیہ خون کی نشوونما کی اصل اور جنیناتی سٹیم سیل سے ہیمیٹوپوئٹک سٹیم سیل کی ممکنہ نسل کے بارے میں ہماری سمجھ میں بہتری آئی ہے۔ |
4336849 | کلوروکوئن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ یہ فالسپارم ملیریا کے خلاف کام کرتا ہے جس میں پرجیویوں کے تیزاب vesicles میں جمع ہوتا ہے اور ان کے کام میں مداخلت کرتا ہے1۔4. کلوروکوئن کے خلاف مزاحم پرجیویوں کو غیر تبدیل شدہ شکل میں دوائی کو تیزی سے خارج کرنا پڑتا ہے ، اس طرح vesicles میں جمع ہونے کی سطح کو کم کرنا پڑتا ہے۔ یہ دریافت کہ ویراپیمل in vitro کلوروکوئن مزاحمت کو جزوی طور پر تبدیل کرتا ہے اس تجویز کی طرف لے گیا کہ ایفیلوکس میں اے ٹی پی سے چلنے والا پی گلیکوپروٹین پمپ شامل ہوسکتا ہے جو میملیئن ملٹی ڈرگ مزاحم (ایم ڈی آر) ٹیومر سیل لائنوں میں اسی طرح کا ہے۔ در حقیقت ، پلازمودیئم فالسیپارم میں کم از کم دو ایم ڈی آر جیسے جین ہیں ، جن میں سے ایک کو کلوروکین مزاحم (سی کیو آر) فینوٹائپ دینے کا مشورہ دیا گیا ہے ، 7، 9، 10۔ یہ طے کرنے کے لئے کہ آیا ان میں سے کوئی جین کلوروکین مزاحمت سے منسلک ہے ، ہم نے سی کیو آر اور کلوروکین حساس (سی کیو ایس) کلون کے مابین جینیاتی کراسنگ کی پی. فالسیپارم. 16 آزاد ریکومبیننٹ اولاد کی جانچ پڑتال سے پتہ چلتا ہے کہ تیزی سے ایفیلوکس فینوٹائپ کو ایک ہی جین یا جینوں کے ایک قریبی گروپ کے ذریعہ کنٹرول کیا جاتا ہے۔ لیکن، وہاں کوئی لنک نہیں تھا تیزی سے efflux کے درمیان، CQR فینوٹائپ اور یا تو ایم ڈی آر کی طرح پی. یہ اعداد و شمار ظاہر کرتے ہیں کہ کلوروکوئن کے اخراج اور مزاحمت پر قابو پانے والا جینیاتی مقام معروف ایم ڈی آر جیسی جینوں سے آزاد ہے۔ |
4340358 | سردی کا احساس کیسے ہوتا ہے؟ اس عمل کی بصیرت منتھول جیسے دواؤں کے استعمال سے آئی ہے جو ٹھنڈک کا احساس پیدا کرتی ہے۔ یہاں ہم نے ٹرگیمینل سینسر نیورونز سے منتھول ریسیپٹر کی خصوصیات اور کلوننگ کی ہے جو ٹھنڈے سے سرد رینج میں تھرمل محرکات کے ذریعہ بھی چالو ہوتا ہے۔ یہ سردی اور منتھول حساس رسیپٹر، سی ایم آر 1، حوصلہ افزائی آئن چینلز کے ٹی آر پی خاندان کا رکن ہے، اور ہم تجویز کرتے ہیں کہ یہ سوماتوسنسی نظام میں سرد محرکات کے ٹرانسڈوسر کے طور پر کام کرتا ہے. یہ نتائج، گرمی حساس چینلز VR1 اور VRL-1 کی ہماری سابقہ شناخت کے ساتھ، ظاہر کرتے ہیں کہ TRP چینلز وسیع رینج پر درجہ حرارت کا پتہ لگاتے ہیں اور میمنیوں کے پردیی اعصابی نظام میں تھرمل محرکات کے اہم سینسر ہیں. |
4345315 | CIAS1 جین میں غلط تغیرات تین خود سوزش کی خرابیوں کا سبب بنتے ہیں: خاندانی سرد خود سوزش سنڈروم، مکل ویلز سنڈروم اور نوزائیدہ آغاز کے متعدد نظام سوزش کی بیماری. کرائیوپرین (جسے نالپ3 بھی کہا جاتا ہے) ، سی آئی اے ایس 1 کی پیداوار ہے ، جو NOD-LRR پروٹین فیملی کا ایک ممبر ہے جو انٹرا سیلولر میزبان دفاعی سگنلنگ راستوں کے ایکٹیویشن سے منسلک ہے۔ کریوپرین ایک ملٹی پروٹین کمپلیکس تشکیل دیتا ہے جسے the inflammasome کہا جاتا ہے ، جس میں اپوپٹوسس سے وابستہ اسپیک جیسے پروٹین (ASC) اور کاسپیس -1 شامل ہوتا ہے ، اور کاسپیس -1 ایکٹیویشن اور پرو-انٹرلوکین (IL) - 1β کی پروسیسنگ کو فروغ دیتا ہے (ریفر. 4) ۔ یہاں ہم سوزش اور مدافعتی ردعمل پر کریوپرین کی کمی کے اثر کو ظاہر کرتے ہیں۔ Cryopyrin اور ASC کیسپاز- 1 ایکٹیویشن اور بیکٹیریل آر این اے اور امیڈازوکینولین مرکبات R837 اور R848 کے جواب میں IL-1β اور IL-18 کی پیداوار کے لئے ضروری ہیں۔ اس کے برعکس ، ٹیومر نیکروسس فیکٹر-α اور IL- 6 کے ساتھ ساتھ NF-κB اور مائٹوجن- ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیز (MAPKs) کی ایکٹیویشن پر کریوپرین کی کمی کا اثر نہیں پڑا۔ مزید برآں ، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ٹول جیسے رسیپٹر اور کریوپرین مختلف انٹرا سیلولر راستوں کے ذریعے IL-1β اور IL-18 کے اسرار کو کنٹرول کرتے ہیں۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کیسپیس- 1 کی بیکٹیریل آر این اے کے ذریعے فعال ہونے کے ذریعے میزبان دفاع میں کریوپرین کا ایک اہم کردار ہے ، اور آٹو انفلمیٹری سنڈروم کے پیتھوجنسیس کے بارے میں بصیرت فراہم کرتا ہے۔ |
4345757 | موٹاپے کی بیماری اب دنیا کی آبادی میں اتنی زیادہ پائی جاتی ہے کہ وہ کم غذائیت اور متعدی بیماریوں کی جگہ لے رہی ہے۔ خاص طور پر موٹاپا ذیابیطس، کورونری دل کی بیماری، کینسر کی کچھ اقسام اور نیند میں سانس لینے کی خرابیوں سے منسلک ہے۔ موٹاپا جسمانی بڑے پیمانے پر انڈیکس (وزن کی طرف سے تقسیم کی اونچائی کا مربع) کی طرف سے بیان کیا جاتا ہے 30 کلوگرام میٹر (-2) یا اس سے زیادہ، لیکن یہ زیادہ سے زیادہ وزن کے ساتھ منسلک بیماری اور موت کو نہیں سمجھتا ہے، نہ ہی اندرونی پیٹ کی چربی کے نقصان دہ اثر. موٹاپے کی عالمی وبا کا نتیجہ جینیاتی حساسیت، اعلی توانائی والے کھانے کی بڑھتی ہوئی دستیابی اور جدید معاشرے میں جسمانی سرگرمی کی کم ضرورت کا مجموعہ ہے۔ موٹاپا کو اب صرف ایک کاسمیٹک مسئلہ نہیں سمجھا جانا چاہئے جو کچھ افراد کو متاثر کرتا ہے ، بلکہ ایک وبا ہے جو عالمی فلاح و بہبود کو خطرہ ہے۔ |
4346731 | ایک اپیتیلیم کی ترقی اور بحالی کے لئے نمو اور سیل کی موت کی ٹھیک سے متوازن شرح کی ضرورت ہوتی ہے۔ تاہم ، میکانی اور بائیو کیمیکل میکانزم جو ٹشو کی نشوونما کے مناسب فیڈ بیک کنٹرول کو یقینی بناتے ہیں ، جو جب ضابطہ بندی سے آزاد ہوجاتے ہیں تو ٹیومورجینیسیس میں معاون ہوتے ہیں ، کو کم سمجھا جاتا ہے۔ یہاں ہم مکھی نوٹم کو ایک ماڈل سسٹم کے طور پر استعمال کرتے ہیں تاکہ ہجوم سے پیدا ہونے والے سیل ڈیلیمینشن کے ایک نئے عمل کی نشاندہی کی جاسکے جو اچھی طرح سے ترتیب شدہ سیل پیکنگ کی نشوونما کو یقینی بنانے کے لئے نمو کو متوازن کرتا ہے۔ ٹشو کے گنجان علاقوں میں ، خلیوں کا ایک حصہ سیل سیل جنکشن کے سلسلے میں نقصان اور اپنے پڑوسیوں کے ذریعہ دباؤ ڈالنے سے پہلے ، ایپیکل ایریا کا ترقی پسند نقصان سے گزرتا ہے۔ ڈیلیمینشن کا یہ راستہ ایپیٹیلیئل میکانکس کے ایک سادہ کمپیوٹیشنل ماڈل کے ذریعہ دوبارہ پیش کیا گیا ہے ، جس میں اسٹاکسٹک سیل نقصان سے زیادہ ہجوم سے نجات ملتی ہے کیونکہ نظام توازن کی طرف جاتا ہے۔ ہم دکھاتے ہیں کہ ڈیلیمینشن کا یہ عمل میکانی طور پر اپوپٹوسس کے ذریعہ سیل اخراج سے الگ ہے اور سیل کی موت کی پہلی علامتوں سے پہلے ہے۔ مجموعی طور پر ، اس تجزیے سے ایک سادہ طریقہ کار سامنے آیا ہے جو ترقی میں تغیرات کے خلاف ایپیٹیلیا کو بفر کرتا ہے۔ چونکہ زندہ خلیات کی ڈیلیمینشن ایپیٹیلیئل ہائپرپلاسیا اور سیل حملے کے درمیان ایک میکانیاتی لنک تشکیل دیتی ہے ، اس سے کینسر کی نشوونما کے ابتدائی مراحل کی ہماری سمجھ کے لئے اہم مضمرات کا امکان ہے۔ |
4347374 | عام طور پر وائرل نقل کی ضرورت ہوتی ہے کہ دفاع کی پیدائشی انٹرا سیلولر لائنوں پر قابو پانا، ایک کام عام طور پر خصوصی وائرل جین کی مصنوعات کی طرف سے مکمل کیا جاتا ہے. انسانی امیونوڈیفیسیسی وائرس (ایچ آئی وی) کے وائرون انفیکٹیوٹی فیکٹر (وی آئی ایف) پروٹین کی ضرورت ہوتی ہے ، جو وائرل پروڈکشن کے آخری مراحل کے دوران اے پی او بی سی 3 جی (اپولیپروٹین بی ایم آر این اے ایڈیٹنگ انزائم ، کیٹالیٹک پولی پیپٹائڈ جیسے 3 جی) کی اینٹی وائرل سرگرمی کا مقابلہ کرنے کے لئے ضروری ہے ، جو ایک پروٹین خاص طور پر انسانی ٹی لیمفوسیٹس میں ظاہر ہوتا ہے۔ جب APOBEC3G کی موجودگی میں تیار کیا جاتا ہے تو ، ویف نقص وائرس غیر متعدی ہوتا ہے۔ APOBEC3G APOBEC1 سے قریب سے متعلق ہے ، جو ایک آر این اے میں ترمیم کرنے والے کمپلیکس کا مرکزی جزو ہے جو apoB میسنجر آر این اے میں سائٹوسین کی باقیات کو ڈیامینائز کرتا ہے۔ APOBEC خاندان کے ممبران میں ڈی سی ڈی مینشن کے ذریعہ طاقتور ڈی این اے مٹٹر سرگرمی بھی ہے؛ تاہم، یہ معلوم نہیں ہے کہ APOBEC3G کی ترمیم کی صلاحیت ایچ آئی وی کی روک تھام کے لئے کوئی اہمیت ہے. یہاں، ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ یہ کرتا ہے، کیونکہ APOBEC3G ریورس ٹرانسکرپشن کے دوران اپنے اینٹی وائرل اثر کا مظاہرہ کرتا ہے تاکہ نوزائیدہ ریٹرو وائرل ڈی این اے میں G-to-A ہائپر میشن کو متحرک کیا جا سکے۔ ہم یہ بھی پاتے ہیں کہ APOBEC3G ایچ آئی وی کے علاوہ ریٹرو وائرس کی ایک وسیع رینج پر بھی کام کرسکتا ہے ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ترمیم کے ذریعہ ہائپر میشن اس اہم گروپ کے پیتھوجینز کے خلاف ایک عمومی فطری دفاعی طریقہ کار ہے۔ |
4361990 | اے ایم آئی لوڈ بیٹا پیپٹائڈ کی ترقی پسند دماغی جمع الزیمر کی بیماری کی ابتدائی اور غیر متغیر خصوصیت ہے۔ β- پیپٹائڈ β- امیلوڈ پریسیسر پروٹین (βAPP) 1 سے پروٹولائٹک کٹاؤ کے ذریعہ جاری کیا جاتا ہے ، جو ایک جھلی پر پھیلا ہوا گلیکوپروٹین ہے جو زیادہ تر میملیئن خلیوں میں ظاہر ہوتا ہے۔ β اے پی پی کی عام سیکریشن میں β-پیپٹائڈ ریجن2-3 میں ایک کٹائی شامل ہے، جو پگھلنے والی extramembranous حصہ4،5 کو آزاد کرتی ہے اور جھلی میں 10K سی ٹرمینل ٹکڑا برقرار رکھتا ہے6. چونکہ یہ خفیہ راستہ β-amyloid تشکیل کو روکتا ہے ، لہذا ہم نے ایک متبادل پروٹولائٹک پروسیسنگ کے راستے کی تلاش کی جو مکمل لمبائی β APP سے β-peptide-bearing ٹکڑے ٹکڑے پیدا کرسکے۔ βAPP اینٹی باڈی کے ساتھ زندہ انسانی اینڈوٹیلیئل خلیوں کے انکیوبیشن نے سیل کی سطح سے بالغ βAPP کی دوبارہ انٹرنلائزیشن اور اس کے ہدف کو اینڈوسوم / لائسوسوما تک ظاہر کیا۔ سیل کی سطح پر بائیوٹیلیشن کے بعد ، خلیوں کے اندر مکمل لمبائی بائیوٹیلیٹڈ β اے پی پی کی بازیافت کی گئی۔ لیسوزومز کی صفائی نے براہ راست بالغ β اے پی پی کی موجودگی اور بی - پیپٹائڈ پر مشتمل پروٹولائٹک مصنوعات کی ایک وسیع صف کا مظاہرہ کیا۔ ہمارے نتائج βAPP کے لئے ایک دوسرا پروسیسنگ راستہ کی وضاحت کرتے ہیں اور تجویز کرتے ہیں کہ یہ الزائمر کی بیماری میں امیلوڈ بیئرنگ ٹکڑوں کی پیداوار کے لئے ذمہ دار ہوسکتا ہے۔ |
4362729 | سیل کی نشوونما، بڑے پیمانے پر اور سائز میں اضافہ، ایک انتہائی منظم سیلولر واقعہ ہے. Akt/ mTOR (پامیلین ٹارگٹ آف ریپامیسن) سگنلنگ روٹ پروٹین کی ترکیب اور اس طرح خلیات ، ٹشوز اور حیاتیات کی نشوونما کے کنٹرول میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے۔ جسمانی سیاق و سباق کی ایک نمایاں مثال جس میں تیزی سے سیل کی نشوونما کی ضرورت ہوتی ہے وہ ہے زخم کے جواب میں ٹشو کی مرمت۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ کیریٹن 17، ایک انٹرمیڈیٹ فلیمینٹ پروٹین جو زخمی پرتوں والے ایپیٹیلیا میں تیزی سے حوصلہ افزائی کرتا ہے، 14-3-3σ اڈاپٹر پروٹین سے منسلک ہونے کے ذریعے سیل کی ترقی کو منظم کرتا ہے۔ ماؤس کی جلد کی کیریٹینائٹس کی کمی کیریٹن 17 (ریفرنس. 4) پروٹین ترجمہ کو دبا دیا گیا ہے اور چھوٹے سائز کے ہیں، کم Akt / mTOR سگنلنگ سرگرمی کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے. دیگر سگنلنگ کائنزز میں عام سرگرمی ہے، جو اس نقص کی خاصیت کی طرف اشارہ کرتی ہے. 14-3-3σ کے نیوکلئس سے سائٹوپلازم تک سیرم پر منحصر نقل مکانی کے لیے اور mTOR سرگرمی اور سیل کی نشوونما کے لیے کیریٹن 17 کے امینو ٹرمینل ہیڈ ڈومین میں واقع دو امینو ایسڈ ریزڈو درکار ہیں۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ پروٹین کی ترکیب کو منظم کرکے خلیوں کی نشوونما اور سائز کو متاثر کرنے میں انٹرمیڈیٹ فلیمینٹ سائٹوسکیلیٹن کا ایک نیا اور غیر متوقع کردار ہے۔ |
4363526 | ڈی این اے کے ساتھ پیچیدہ ایک HNF-3 / فورک سر ڈی این اے کی شناخت کے موٹف کی تین جہتی ساخت 2.5 Å قرارداد پر ایکس رے کرسٹالوگرافی کی طرف سے مقرر کیا گیا ہے. یہ α/β پروٹین B-DNA کو ایک مونومر کے طور پر ، ڈی این اے ریڑھ کی ہڈی کے ساتھ تعامل کے ذریعے اور براہ راست اور پانی کے ذریعے بڑے اور چھوٹے نالی بیس رابطوں کے ذریعے جوڑتا ہے ، جس سے 13 ° موڑ پیدا ہوتا ہے۔ ٹرانسکرپشن فیکٹر فولڈ ہسٹون H5 کی ساخت سے بہت ملتا جلتا ہے۔ اس کے امینو ٹرمینل نصف میں ، تین α ہیلیکس ایک کمپیکٹ ڈھانچہ اپناتے ہیں جو تیسرے ہیلیکس کو بڑے نالی میں پیش کرتا ہے۔ پروٹین کے باقی حصے میں ایک مڑے ہوئے ، مخالف متوازی β ڈھانچہ اور بے ترتیب کنڈلی شامل ہے جو معمولی نالی کے ساتھ تعامل کرتی ہے۔ |
4364884 | کروموسومل عدم استحکام (CIN) بہت سے ٹیومر کی ایک خاصیت ہے اور اضافی سینٹروسومز کی موجودگی کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے. تاہم، اضافی سینٹروسومز اور CIN کے درمیان براہ راست میکانیاتی لنک قائم نہیں کیا گیا ہے. یہ تجویز کیا گیا ہے کہ اضافی سینٹروسومز کثیر قطبی انافاس کو فروغ دے کر سی آئی این پیدا کرتے ہیں ، ایک انتہائی غیر معمولی تقسیم جو تین یا اس سے زیادہ اینوپلوڈ بیٹی خلیات تیار کرتی ہے۔ یہاں ہم طویل مدتی زندہ سیل امیجنگ کا استعمال کرتے ہیں تاکہ یہ ظاہر کیا جا سکے کہ متعدد سینٹروسوم والے خلیات شاذ و نادر ہی کثیر قطبی سیل ڈویژن سے گزرتے ہیں ، اور ان ڈویژنوں کی اولاد عام طور پر ناقابل عمل ہوتی ہے۔ اس طرح، کثیر قطبی ڈویژنوں کو CIN کی مشاہدہ کی شرح کی وضاحت نہیں کر سکتا. اس کے برعکس، ہم دیکھتے ہیں کہ اضافی سینٹروسومز والے سی این آئی خلیات معمول کے مطابق بائی پولر سیل ڈویژن سے گزرتے ہیں، لیکن انافیس کے دوران لیگیٹنگ کروموسومز کی نمایاں طور پر بڑھتی ہوئی تعدد ظاہر کرتے ہیں۔ اس مائٹوسک نقص کے پیچھے موجود طریقہ کار کی وضاحت کے لیے ہم نے ایسے خلیات تیار کیے جو صرف سینٹروسوم نمبر میں مختلف ہوتے ہیں۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ اضافی سینٹروسومز اکیلے دو قطبی خلیاتی تقسیم کے دوران کروموسوم غلط علیحدگی کو فروغ دینے کے لئے کافی ہیں۔ یہ علیحدگی کی غلطیاں ایک عارضی ملٹی پولر اسپنڈل انٹرمیڈیٹ سے گزرنے والے خلیات کا نتیجہ ہیں جس میں سینٹروسوم کلسٹرنگ اور انافیس سے پہلے میروٹائلک کینیٹوکور-مائکروٹوبول منسلک غلطیوں کا جمع ہوتا ہے۔ یہ نتائج اضافی سینٹروسومز اور سی آئی این کے درمیان براہ راست میکانیاتی لنک فراہم کرتے ہیں ، ٹھوس ٹیومر کی دو عام خصوصیات۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ یہ طریقہ کار انسانی کینسر میں CIN کی ایک عام بنیادی وجہ ہوسکتی ہے۔ |
4366738 | اگرچہ ہیماٹوپوئٹک اسٹیم سیل (ایچ ایس سی) عام طور پر ایک خصوصی مائیکرو ماحولیات ، یا طاق کے اندر رہتے ہیں ، لیکن ایچ ایس سی طاق کے سب سے زیادہ شائع شدہ تجرباتی ہیرا پھیری نے متنوع محدود پروجیکٹرز کے کام کو متاثر کیا ہے۔ اس سے بنیادی سوال اٹھتا ہے کہ کیا ایچ ایس سی اور محدود پروجیکٹرز الگ الگ ، خصوصی طاق میں رہتے ہیں یا وہ ایک مشترکہ طاق کا اشتراک کرتے ہیں۔ یہاں ہم ایچ ایس سی اور محدود پروجیکٹر کی بحالی کے لئے کیموکین CXCL12 کے فزیولوجی ذرائع کا جائزہ لیتے ہیں۔ Cxcl12 ((DsRed) ناک ان چوہوں (Cxcl12 لوکس میں دوبارہ ملایا گیا DsRed-Express2) نے ظاہر کیا کہ Cxcl12 بنیادی طور پر perivascular stromal خلیات اور، کم سطحوں پر، endothelial خلیات، osteoblasts اور کچھ ہیمیٹوپائیٹک خلیات کی طرف سے اظہار کیا گیا تھا. ہیمیٹوپائیٹک خلیوں یا نیسٹین- کری- اظہار کرنے والے خلیوں سے Cxcl12 کے مشروط حذف ہونے سے HSCs یا محدود پروجیکٹروں پر بہت کم یا کوئی اثر نہیں پڑا۔ endothelial خلیات سے Cxcl12 کا خاتمہ HSCs کو ختم کر دیا لیکن myeloerythroid یا lymphoid progenitors نہیں. پیریواسکولر سٹرومال خلیوں سے Cxcl12 کا خاتمہ HSCs اور کچھ محدود پروجیکٹرز کو ختم کر دیتا ہے اور ان خلیوں کو گردش میں متحرک کرتا ہے۔ Cxcl12 کو osteoblasts سے ہٹانے سے کچھ ابتدائی لیمفوڈ پروجیکٹرز کو ختم کردیا گیا لیکن HSCs یا myeloerythroid پروجیکٹرز کو نہیں ، اور ان خلیوں کو گردش میں متحرک نہیں کیا گیا۔ مختلف سٹیم اور پروجیکٹر خلیات اس طرح ہڈی کے دماغ میں مختلف سیلولر طاق میں رہتے ہیں: ایچ ایس سیز ایک پیریوسکولر طاق پر قبضہ کرتے ہیں اور ابتدائی لیمفوڈ پروجیکٹر ایک اینڈوسٹیل طاق پر قبضہ کرتے ہیں۔ |
4378885 | جین اظہار میں قدرتی تغیرات کے بنیادی جینیاتی طریقہ کار کو سمجھنا طبی اور ارتقائی جینیات دونوں کا ایک مرکزی مقصد ہے ، اور اظہار کی مقداری خصوصیت لوکی (ای کیو ٹی ایل) کے مطالعے اس مقصد کو حاصل کرنے کے لئے ایک اہم ذریعہ بن گئے ہیں۔ اگرچہ اب تک کی تمام ای کیو ٹی ایل مطالعات نے اظہار مائیکرو ارے کا استعمال کرتے ہوئے میسنجر آر این اے کی سطح کا تجزیہ کیا ہے ، لیکن آر این اے ترتیب میں حالیہ پیشرفتوں سے ٹرانسکرپٹ تغیرات کا تجزیہ بے مثال ریزولوشن میں ممکن ہوتا ہے۔ ہم نے 69 لیمفوبلاسٹائڈ سیل لائنوں سے آر این اے کی ترتیب کی جو غیر متعلقہ نائیجیریا کے افراد سے حاصل کی گئی ہیں جن کی بین الاقوامی ہاپ میپ پروجیکٹ کے ذریعہ وسیع پیمانے پر جینوٹائپ کی گئی ہے۔ تمام افراد کے ڈیٹا کو اکٹھا کرکے، ہم نے ان خلیوں کے ٹرانسکرپشنل زمین کا نقشہ تیار کیا، غیر ترجمہ شدہ علاقوں کے وسیع استعمال کی نشاندہی کی اور 100 سے زیادہ نئے پروٹین کوڈنگ ایکسونز کی نشاندہی کی۔ HapMap پروجیکٹ کے جینوٹائپ کا استعمال کرتے ہوئے، ہم نے ایک ہزار سے زائد جینوں کی نشاندہی کی جن میں جینیاتی تغیرات مجموعی طور پر اظہار کی سطح یا اسپلائسنگ پر اثر انداز ہوتی ہیں۔ ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ ای کیو ٹی ایلز عام طور پر جین کے قریب ایک ایسا طریقہ کار کے ذریعہ کام کرتے ہیں جس میں ایلیل مخصوص اظہار شامل ہوتا ہے ، اور یہ تغیرات جو ایک ایکزون کی شمولیت کو متاثر کرتی ہیں وہ اتفاق رائے کے جوڑ کے مقامات کے اندر اور قریب میں تقویت پاتی ہیں۔ ہمارے نتائج افراد کے مابین نقل ، اسپلائسنگ اور ایلیل مخصوص اظہار میں تغیرات کے مشترکہ تجزیے کے لئے اعلی تھرو پٹ ترتیب کی طاقت کی عکاسی کرتے ہیں۔ |
4380004 | ہڈی کے میرو میں ہیمیٹوپوئٹک اسٹیم سیل (ایچ ایس سی) طاق بنانے والے سیلولر اجزاء غیر واضح ہیں ، جس میں مطالعہ آسٹیوبلاسٹ ، اینڈوٹیلیئل اور پیریواسکولر خلیات کو شامل کرتے ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ میسنکیمل اسٹیم سیل (ایم ایس سی) ، جو نیسٹین اظہار کے ذریعے شناخت کیے جاتے ہیں ، ایک ضروری ایچ ایس سی طاق جزو تشکیل دیتے ہیں۔ نیسٹن+ ایم ایس سیز میں ہڈی کے میرو کالونی بنانے والی یونٹ فائبرو بلاسٹک سرگرمی ہوتی ہے اور غیر چپکنے والی " میسینسفرس " کے طور پر پھیل سکتی ہے جو سیریل ٹرانسپلانٹ میں خود کو تجدید اور توسیع کرسکتی ہے۔ نیسٹین+ ایم ایس سیز HSCs اور ایڈرینرجک اعصابی ریشوں کے ساتھ مقامی طور پر منسلک ہیں ، اور HSC بحالی جینوں کو انتہائی اظہار کرتے ہیں۔ یہ جین ، اور دیگر جو آسٹیوبلاسٹک تفریق کو متحرک کرتے ہیں ، ایچ ایس سی کو متحرک کرنے یا بی ٹی 3 ایڈرینورسیپٹر ایکٹیویشن کے دوران انتخابی طور پر نیچے کی طرف ریگولیٹ ہوتے ہیں۔ جبکہ پیرا ہارمون کی انتظامیہ ہڈی میرو nestin + خلیات کی تعداد کو دوگنا کرتی ہے اور ان کی osteoblastic تفریق کو فروغ دیتا ہے، in vivo nestin + سیل کی کمی تیزی سے ہڈی میرو میں HSC مواد کو کم کرتی ہے. مہلک طور پر تابکاری والے چوہوں کے ہڈی کے دماغ میں نیسٹن + ایم ایس سی کے قریب صاف شدہ ایچ ایس سیز کا گھر ، جبکہ ان ویو نیسٹن + سیل کی کمی ہیموپوٹیٹک پروجیکٹرز کے ہڈی کے دماغ کی ہومنگ کو نمایاں طور پر کم کرتی ہے۔ ان نتائج سے دو الگ الگ جسمانی اسٹیم سیل اقسام کے درمیان ایک بے مثال شراکت داری کا انکشاف ہوا ہے اور ہڈی کے میرو میں ہائٹرٹائپک اسٹیم سیل جوڑوں سے بنا ایک منفرد طاق کی نشاندہی کی جاتی ہے۔ |
4380287 | ٹشو میں مدافعتی ہومیو اسٹاسس ٹشو مخصوص اینٹیجنز پر ہدایت شدہ پیتھوجینک ٹی سیل ردعمل اور ان ردعملوں کو روکنے کے لئے ٹشو کی صلاحیت کے درمیان ایک نازک توازن کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے۔ وہ طریقہ کار جس کے ذریعے ٹشوز اور مدافعتی نظام مدافعتی ہومیو اسٹاسس قائم کرنے اور برقرار رکھنے کے لئے بات چیت کرتے ہیں وہ فی الحال نامعلوم ہیں۔ کلینیکل ثبوت سے پتہ چلتا ہے کہ ٹشوز کے اندر اندر خود اینٹیجن کے دائمی یا بار بار نمائش سے ممکنہ طور پر سوزش کے نقصان کو کم کرنے اور فنکشن کو برقرار رکھنے کے ذریعہ ، پیتھولوجیکل آٹو امیون ردعمل کی کمی ہوتی ہے۔ بہت سے انسانی اعضاء سے متعلق آٹو امیون بیماریوں کی خصوصیت یہ ہے کہ بیماری کی ابتدائی پیش کش سب سے زیادہ شدید ہوتی ہے ، اس کے بعد کی چمک کم شدت اور مدت کی ہوتی ہے۔ دراصل، یہ بیماریاں اکثر خود بخود ختم ہوجاتی ہیں، ٹشو آٹو اینٹیجن اظہار کے باوجود. اینٹیجن مخصوص امیونو تھراپی کی مشق میں ، الرجین یا خود اینٹیجنز کو جلد میں بار بار انجیکشن دیا جاتا ہے ، جس میں ہر متواتر نمائش کے بعد سوزش کا ردعمل کم ہوتا ہے۔ اگرچہ یہ نتائج یہ بتاتے ہیں کہ اینٹیجنز کے بار بار ردعمل پر ٹشوز آٹو امیون ردعمل کو کم کرنے کی صلاحیت حاصل کرتے ہیں ، لیکن جس طریقہ کار سے یہ ہوتا ہے وہ نامعلوم ہے۔ یہاں ہم یہ دکھاتے ہیں کہ ایک پردیی ٹشو میں خود اینٹیجن کے اظہار پر ، تھیمس سے ماخوذ ریگولیٹری ٹی سیل (ٹریگ سیل) چالو ہوجاتے ہیں ، بڑھتے ہیں اور زیادہ طاقتور دبانے والوں میں فرق کرتے ہیں ، جو چوہوں میں عضو سے متعلقہ آٹو امیونٹی کی قرارداد میں ثالثی کرتے ہیں۔ سوزش کے جواب کے خاتمے کے بعد ، فعال Treg خلیات ہدف کے ٹشو میں برقرار رہتے ہیں اور انٹیجن کے دوبارہ اظہار کے بعد بعد کے آٹو امیون رد عمل کو کم کرنے کے لئے تیار ہوتے ہیں۔ اس طرح، Treg خلیات ہدف ٹشو کو "ریگولیٹری میموری" دینے کے لئے کام کرتے ہیں. یہ نتائج سمجھنے کے لئے ایک فریم ورک فراہم کرتے ہیں کہ جب Treg خلیات پردیی ٹشوز میں خود اینٹیجن کے سامنے آتے ہیں تو وہ کس طرح ردعمل ظاہر کرتے ہیں اور اس میں میکانی بصیرت پیش کرتے ہیں کہ ٹشوز آٹو امیونٹی کو کس طرح منظم کرتے ہیں۔ |
4380451 | پلوری پوٹینسی ابتدائی جنون کے خلیوں سے متعلق ہے جو حیاتیات میں تمام ٹشوز پیدا کرسکتے ہیں۔ ایمبریونک اسٹیم سیل جنون سے حاصل ہونے والی سیل لائنیں ہیں جو پلوریپٹینسی کو برقرار رکھتی ہیں اور ٹشو کی تشکیل کے طریقہ کار کی تحقیق کے لئے انمول اوزار کی نمائندگی کرتی ہیں۔ حال ہی میں، موئرین فائبروبلاسٹ کو چار ٹرانسکرپشن عوامل (Oct4، Sox2، Klf4 اور Myc) کے ایکٹپک اظہار کے ذریعے براہ راست پلوریپٹینسی میں دوبارہ پروگرام کیا گیا ہے تاکہ حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ اسٹیم (iPS) خلیات پیدا ہوسکیں۔ ان ہی عوامل کا استعمال کرتے ہوئے، ہم نے آئی پی ایس خلیات کو جنین، نوزائیدہ اور بالغ انسانی بنیادی خلیات سے حاصل کیا ہے، بشمول جلد کے ریشہ نما پودوں کو صحت مند تحقیق کے موضوع کی جلد کی بایوپسی سے الگ تھلگ کیا گیا ہے۔ انسانی آئی پی ایس خلیات مورفولوجی اور جین اظہار میں اور مدافعتی کمی والے چوہوں میں ٹیراتومس بنانے کی صلاحیت میں جڑواں خلیات سے ملتے جلتے ہیں۔ یہ اعداد و شمار ظاہر کرتے ہیں کہ متعین عوامل انسانی خلیات کو پلوریپٹینسی میں دوبارہ پروگرام کرسکتے ہیں ، اور ایک ایسا طریقہ قائم کرسکتے ہیں جس کے ذریعہ مریض کے مخصوص خلیات ثقافت میں قائم ہوسکتے ہیں۔ |
4385779 | سائیانو بیکٹیریا اور انسانوں کی طرح متنوع حیاتیات میں مربوط فزیولوجی کے لئے سرکڈین (~ 24 گھنٹے) گھڑیاں بنیادی طور پر اہم ہیں۔ یوکاریوٹ خلیوں میں سالماتی سیرکڈین گھڑی کے تمام موجودہ ماڈل ٹرانسکرپشن-ترجمہ فیڈ بیک لوپس پر مبنی ہیں۔ گھڑی کے نظام میں غیر نقل شدہ میکانزموں کا مطالعہ مملیوں کے نظام میں کرنا مشکل رہا ہے۔ ہم نے ان مسائل کو دور کرنے کے لئے انسانی سرخ خون کے خلیات کا استعمال کرتے ہوئے نئے ٹیسٹ تیار کیے ہیں، جن میں کوئی نیوکلیو (یا ڈی این اے) نہیں ہے اور اس وجہ سے ٹرانسکرپشن نہیں کر سکتے ہیں. ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ انسانوں میں سیرکیڈین جھولوں کے لئے نقل کی ضرورت نہیں ہے ، اور ایسا لگتا ہے کہ غیر نقل شدہ واقعات سیلولر سیرکیڈین تالوں کو برقرار رکھنے کے لئے کافی ہیں۔ سرخ خون کے خلیوں کا استعمال کرتے ہوئے، ہم نے پایا کہ پیروکسیرڈوکسینز، انتہائی محفوظ اینٹی آکسیڈینٹ پروٹینز، ∼24 گھنٹے کے آکسائیڈ ریڈوکس سائیکل سے گزرتے ہیں، جو مستقل حالات میں کئی دنوں تک برقرار رہتے ہیں (یعنی بیرونی اشارے کی عدم موجودگی میں) ۔ مزید برآں ، یہ تالے قابل عمل ہیں (یعنی ، ماحولیاتی محرکات کے ذریعہ ٹیون ایبل) اور درجہ حرارت سے معاوضہ ، دونوں سیرکیڈین تالوں کی اہم خصوصیات ہیں۔ ہم توقع کرتے ہیں کہ ہمارے نتائج زیادہ نفیس سیلولر گھڑی کے ماڈل کی سہولت فراہم کریں گے ، ممکنہ طور پر تمام یوکرائیوٹ خلیوں میں نقل و حمل اور غیر نقل و حمل کے اتار چڑھاؤ کے باہمی انحصار کو اجاگر کریں گے۔ |
4387484 | کاپوسے سارکوما سے وابستہ ہرپس وائرس (KSHV/HHV8) ایک گاما -2 ہرپس وائرس ہے جو کاپوسے سارکوما اور پرائمری ایفیوژن بی سیل لیمفوما (پی ای ایل) کے پیتھوجنیس میں ملوث ہے۔ KSHV کاپوسے سارکوما اور پی ای ایل کے بدمعاش اور پروجیکٹر خلیات کو متاثر کرتا ہے ، یہ ممکنہ آنکوجینز اور جینز کو انکوڈ کرتا ہے جو اینجیوجنسیس کو متحرک کرکے کاپوسے سارکوما پیتھوجنیس کا سبب بن سکتے ہیں۔ KSHV کے اوپن ریڈنگ فریم (ORF 74) کے ذریعہ انکوڈ کردہ G پروٹین سے منسلک رسیپٹر کاپوسے کے سارکوما کے زخموں اور پی ای ایل میں اظہار کیا جاتا ہے اور سیل پرولیفرشن سے منسلک سگنلنگ راستوں کو ایک بنیادی (ایجنسٹ سے آزاد) طریقے سے حوصلہ افزائی کرتا ہے۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ اس KSHV G پروٹین سے منسلک رسیپٹر کی طرف سے سگنلنگ سیل تبدیلی اور ٹیومورجینیسیٹی کی طرف جاتا ہے، اور رگوں کے اینڈوٹیلیئل گروتھ فیکٹر، ایک انجیوجنسیس اور کیپوس کی اسپنڈل سیل گروتھ فیکٹر کی طرف سے ثالثی ایک اینجیوجنک فینوٹائپ میں سوئچ کو متاثر کرتا ہے۔ ہم نے پایا کہ یہ رسیپٹر دو پروٹین کائنز کو فعال کر سکتا ہے، جے این کے/ ایس اے پی کے اور پی38 ایم اے پی کے، سگنلنگ کاسکیڈ کو متحرک کرکے جیسے سوزش والی سائٹوکینز کی طرف سے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے جو اینجیوجنسیس ایکٹیویٹرز اور کاپوسی سارکوما خلیات اور بی خلیات کے لئے مائٹوجن ہیں. ہم یہ نتیجہ اخذ کرتے ہیں کہ KSHV G پروٹین سے منسلک رسیپٹر ایک وائرل آنکوجین ہے جو KSHV- ثالثی شدہ آنکوجینس میں تبدیلی اور اینجیوجنسیس کو متاثر کرنے کے لئے سیل سگنلنگ راستوں کا استحصال کرسکتا ہے۔ |
4387494 | مقصد ایکوٹ میلوئڈ لیوکیمیا (اے ایم ایل) ایک مختلف قسم کی بیماری ہے جس کے نتائج خراب ہیں۔ اس بات کے باوجود کہ بڑھتے ہوئے ثبوت سے پتہ چلتا ہے کہ ہسٹون کی تبدیلی کی خرابی AML میں حصہ لیتا ہے، مخصوص منشیات جو کلیدی ہسٹون ماڈیولٹرز کو نشانہ بناتے ہیں وہ AML کے کلینیکل علاج میں استعمال نہیں ہوتے ہیں. یہاں، ہم نے اس بات کی تحقیقات کی کہ آیا KDM6B کو نشانہ بنانا، ٹرائی میتھلائیٹڈ ہسٹون H3 لائسن 27 (H3K27me3) کا ڈیمیتھیلیز، AML کے لئے علاج معالجے کا امکان رکھتا ہے۔ طریقوں KDM6B مخصوص روکنے والا ، GSK- J4 ، AML مریضوں اور AML سیل لائنوں سے بنیادی خلیات کے علاج کے لئے in vitro اور in vivo میں لاگو کیا گیا تھا۔ اے ایم ایل کے علاج کے لئے KDM6B کو روکنے کے بنیادی طریقہ کار کو ظاہر کرنے کے لئے آر این اے کی ترتیب کی گئی تھی۔ نتائج یہاں ہم نے مشاہدہ کیا کہ KDM6B کی mRNA اظہار AML میں اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا اور مثبت طور پر غریب بقا کے ساتھ منسلک کیا گیا تھا. GSK- J4 کے ساتھ علاج نے H3K27me3 کی عالمی سطح کو بڑھایا اور بنیادی AML خلیات اور AML سیل لائنوں کی افزائش اور کالونی بنانے کی صلاحیت کو کم کیا. جی ایس کے- جے 4 کے علاج سے کاسومی- 1 خلیوں میں سیل اپوپٹوسس اور سیل سائیکل اسٹاپ کا نمایاں طور پر حوصلہ افزائی ہوئی ، اور سائٹوسین ارابینوسائڈ کے ساتھ ہم آہنگی کا اثر ظاہر ہوا۔ خاص طور پر، GSK- J4 انجکشن نے انسانی AML xenograft ماؤس ماڈل میں بیماری کی ترقی کو کم کیا. GSK- J4 کے ساتھ علاج بنیادی طور پر ڈی این اے کی نقل اور سیل سائیکل سے متعلق راستوں کے نیچے ریگولیشن کے ساتھ ساتھ اہم کینسر کو فروغ دینے والی HOX جینوں کے اظہار کو ختم کردیا. CHIP- qPCR نے ان HOX جینوں کے ٹرانسکرپشن شروع ہونے والے مقامات میں H3K27me3 کی بڑھتی ہوئی افزودگی کی توثیق کی۔ خلاصہ میں، ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ GSK-J4 کے ساتھ KDM6B کو نشانہ بنانا AML کے علاج کے لئے علاج کی صلاحیت ہے. |
4388082 | ڈروسوفلا فولیکل میں اوسیٹ ہمیشہ 16 جراثیم کے خلیوں کے گروپ میں پیچھے کی پوزیشن پر قبضہ کرتا ہے۔ اگرچہ اس خلیے کی ترتیب کی اہمیت کے بعد میں ایمبریو کے پچھلے محور کی تشکیل کے لئے اچھی طرح سے دستاویزی ہے، انوسیٹ کے پچھلے مقام کے لئے ذمہ دار سالماتی طریقہ کار نامعلوم تھا. یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ ہوموفیل چپکنے والی مالیکیول ڈی ای-کاڈرین اوسیٹ پوزیشننگ میں ثالثی کرتی ہے۔ فولیکل بائیوجنسیس کے دوران ، ڈی ای-کاڈرین جراثیم لائن (اوسیٹ سمیت) اور آس پاس کے فولیکل خلیوں میں ظاہر ہوتا ہے ، ڈی ای-کاڈرین کی سب سے زیادہ حراستی اوسیٹ اور پچھلے فولیکل خلیوں کے مابین انٹرفیس پر پائی جاتی ہے۔ موزائیک تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ جراثیم اور فولیکل خلیوں میں دونوں میں ڈی ای-کاڈرین کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ اوسیٹ کی صحیح جگہ پر درست ہو ، اس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ جراثیم-سومہ تعامل اس عمل میں شامل ہوسکتا ہے۔ کیمیائی فولیکل اپیٹیلیم والے فولیکل میں اوسیٹ کے رویے کا تجزیہ کرکے ، ہم یہ پاتے ہیں کہ اوسیٹ کی پوزیشن ڈی ای - کاڈیرین کا اظہار کرنے والے فولیکل خلیوں کی پوزیشن سے طے ہوتی ہے ، جس پر اوسیٹ خود کو انتخابی طور پر منسلک کرتا ہے۔ ڈی ای-کاڈرین مثبت فولیکل خلیوں میں سے ، اوسیٹ ترجیحی طور پر ان خلیوں سے رابطہ کرتا ہے جو ڈی ای-کاڈرین کی اعلی سطح کا اظہار کرتے ہیں۔ ان اعداد و شمار کی بنیاد پر ، ہم تجویز کرتے ہیں کہ وائلڈ ٹائپ فولیکولز میں اوسیٹ اپنے بہن جرگ لائن خلیوں کے ساتھ پچھلے فولیکل خلیوں سے رابطے کے لئے کامیابی کے ساتھ مقابلہ کرتا ہے ، جو ڈی ای کیڈرین کی مختلف حراستی سے چلنے والا ایک چھانٹ رہا ہے۔ یہ، ہمارے علم کے مطابق، سیل-ترتیب کے عمل کا پہلا ان ویو مثال ہے جو ایک کیڈرین کی طرف سے ثالثی کی مختلف چپکنے پر منحصر ہے. |
4389252 | سائٹو ٹاکسک ٹی لیمفوسیٹس (سی ٹی ایل) سی ٹی ایل اور ہدف کے درمیان تشکیل پانے والے مدافعتی سنپس میں خصوصی سیکریٹری لیزوسومز کے مواد کو جاری کرکے وائرل طور پر متاثرہ اور ٹیومرجنک خلیوں کو تباہ کرتے ہیں۔ ہدف کے خلیے سے رابطے پر، سی ٹی ایل کے مائکروٹوبول آرگنائزنگ سینٹر ہدف کی طرف سے پولرائز کرتا ہے اور گرنیول مائکروٹوبولز کے ساتھ منفی اختتام کی سمت میں پولرائزڈ مائکروٹوبول آرگنائزنگ سینٹر کی طرف منتقل ہوتے ہیں. تاہم، اس کے اخراج کے آخری مراحل واضح نہیں ہیں. یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ سی ٹی ایل کو اسٹیک کے لئے ایکٹن یا پلس اینڈ مائکروٹیوٹیوئل موٹرز کی ضرورت نہیں ہوتی ہے ، بلکہ اس کے بجائے سینٹروسوم حرکت کرتا ہے اور مدافعتی سنپسس کے مرکزی سپرمولیکولر ایکٹیویشن کلسٹر پر پلازما جھلی سے رابطہ کرتا ہے۔ ایکٹن اور IQGAP1 کو سنپسس سے دور کیا جاتا ہے، اور گرانول براہ راست پلازما جھلی میں پہنچایا جاتا ہے. یہ اعداد و شمار ظاہر کرتے ہیں کہ سی ٹی ایلز حفاظتی سیناپس میں سیکریٹری گرانولز کی فراہمی کے لئے پہلے سے غیر رپورٹ شدہ طریقہ کار کا استعمال کرتے ہیں ، جس میں سینٹروسوم کی فراہمی کے ذریعہ پلازما جھلی میں گرانول سیکریشن کنٹرول کیا جاتا ہے۔ |
4391121 | نصف صدی قبل، دائمی گرانولومیٹوس بیماری (سی جی ڈی) کو پہلی بار ایک بیماری کے طور پر بیان کیا گیا تھا جو بچوں کی انفیکشن سے بچنے کی صلاحیت کو متاثر کرتی ہے۔ اس کے بعد سے مختلف سنگ میل دریافتیں کی گئیں ہیں ، مریضوں کی مائکروبیوں کو مارنے کے لئے لیکوسیٹس کی ناکافی صلاحیت سے لے کر بنیادی جینیاتی خرابیوں تک۔ اس موروثی بیماری میں ، فیگوسیٹس میں NADPH آکسیڈیز سرگرمی کی کمی ہوتی ہے اور وہ آکسیجن کی رد عمل کی پرجاتیوں کو پیدا نہیں کرتے ہیں ، خاص طور پر سپرو آکسائڈ انون ، جو بار بار بیکٹیریل اور فنگل انفیکشن کا سبب بنتا ہے۔ سی جی ڈی کے مریضوں میں دائمی سوزش کی حالت بھی ہوتی ہے، خاص طور پر کھوکھلی اندرونیوں میں گرانولوم کی تشکیل۔ بڑھتی ہوئی مائکروبیل پیتھوجنسیٹی کے عین مطابق میکانزم واضح نہیں ہیں ، اور اس سے بھی زیادہ سوزش کے ردعمل کی وجوہات ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ کینورینین راستے کے ساتھ ٹرپٹوفن میٹابولزم میں ایک سپرو آکسائڈ پر منحصر مرحلہ مہلک پلمونری اسپرگیلوسیس کے ساتھ سی جی ڈی چوہوں میں مسدود ہے ، جس کی وجہ سے غیر محدود Vγ1 + γδ ٹی سیل رد عمل ، انٹرویوکن (IL) -17 کی غالب پیداوار ، ناقص ریگولیٹری ٹی سیل سرگرمی اور شدید سوزش پھیپھڑوں کی چوٹ ہوتی ہے۔ اگرچہ IL- 17 کی غیر جانبدار یا γδ ٹی سیل کی کمی کے ذریعہ فائدہ مند اثرات پیدا ہوتے ہیں ، لیکن ہائپر انفلامیٹری فینوٹائپ کا مکمل علاج اور الٹنا متبادل تھراپی کے ذریعہ حاصل کیا جاتا ہے جس میں قدرتی کینورینائن راستے میں رکاوٹ سے دور ہوتا ہے۔ مؤثر تھراپی، جس میں ریکومبیننٹ انٹرفیرون-γ (IFN-γ) کا ایک ساتھ انتظام شامل ہے، نیچے کے امیونو ایکٹو میٹابولائٹس کی پیداوار کو بحال کرتا ہے اور ریگولیٹری Vγ4+ γδ اور Foxp3+ αβ T خلیات کے ظہور کو قابل بناتا ہے۔ لہذا ، متضاد طور پر ، رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کی کمی ٹرپٹوفن کی catabolism کے ایک غیر فعال kynurenine راستے کے ذریعے ، NADPH آکسیڈیز کی کمی کے ساتھ منسلک hyperinflammatory phenotype میں شراکت کرتی ہے۔ تاہم، یہ حالت سپرو آکسائیڈ پر منحصر مرحلے کے نیچے راستے کو دوبارہ فعال کرکے تبدیل کی جاسکتی ہے۔ |
4392608 | میتھلیشن سائیٹوسینز ایک ضروری epigenetic تبدیلی ہے میں ممالیہ جینوم, ابھی تک قواعد و ضوابط کہ حکومت میتھلیشن پیٹرن رہتے ہیں بڑی حد تک مشکل. اس عمل میں بصیرت حاصل کرنے کے لئے، ہم نے سٹیم خلیات اور نیورونل پروجیکٹروں میں بیس جوڑے ریزولوشن ماؤس میتھائیلوم پیدا کیا. اعلی درجے کی مقداری تجزیہ نے کم میتھلیٹڈ علاقوں (ایل ایم آر) کی نشاندہی کی جس میں اوسطا met 30 met میتھلیشن ہے۔ یہ CpG غریب ڈسٹل ریگولیٹری علاقوں کی نمائندگی کرتے ہیں جیسا کہ مقام، ڈی این اے ایس I ہائپر سینسٹیوٹی، بڑھانے والے کرومیٹن نشانات کی موجودگی اور رپورٹر کے ٹیسٹ میں بڑھانے والی سرگرمی کی طرف سے ثبوت دیا گیا ہے. ایل ایم آرز ڈی این اے بائنڈنگ فیکٹرز کے قبضے میں ہیں اور ان کا پابند ہونا ایل ایم آرز بنانے کے لیے ضروری اور کافی ہے۔ نیورونل اور سٹیم سیل میتھلوما کے موازنہ سے اس انحصار کی تصدیق ہوتی ہے ، کیونکہ سیل ٹائپ مخصوص ایل ایم آر سیل ٹائپ مخصوص ٹرانسکرپشن عوامل کے ذریعہ قبضہ کرلیتے ہیں۔ یہ مطالعہ چوہوں کے لئے میتھلوم حوالہ جات فراہم کرتا ہے اور ظاہر کرتا ہے کہ ڈی این اے پابند عوامل مقامی طور پر ڈی این اے میتھلیشن پر اثر انداز کرتے ہیں، فعال ریگولیٹری علاقوں کی شناخت کو قابل بناتے ہیں. |
4394525 | نوسیسیپٹر سنسنی نیورونز ممکنہ طور پر نقصان دہ محرکات کا پتہ لگانے کے لئے مہارت حاصل ہیں ، درد کے احساس کو شروع کرکے اور دفاعی طرز عمل کو سامنے لا کر حیاتیات کی حفاظت کرتے ہیں۔ بیکٹیریل انفیکشن نامعلوم سالماتی میکانزم کے ذریعہ درد پیدا کرتے ہیں ، حالانکہ ان کے بارے میں یہ فرض کیا جاتا ہے کہ وہ مدافعتی چالو کرنے کے لئے ثانوی ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ بیکٹیریا براہ راست نوسیپٹرز کو چالو کرتے ہیں، اور یہ کہ TLR2، MyD88، T خلیات، B خلیات، اور نیوٹروفائلز اور مونوسیٹس کے ذریعے مدافعتی ردعمل چوہوں میں اسٹیفیلوکوکس اوریوس کی وجہ سے ہونے والے درد کے لیے ضروری نہیں ہے۔ چوہوں میں میکانی اور تھرمل ہائپرالجیسیا کا تعلق ٹشو سوجن یا مدافعتی سرگرمی سے زیادہ زندہ بیکٹیریل بوجھ سے ہے۔ بیکٹیریا نوسیپٹر نیورونز میں کیلشیم کے بہاؤ اور ایکشن کے امکانات کو متاثر کرتے ہیں ، جزوی طور پر بیکٹیریل این فارمیلیٹڈ پیپٹائڈس اور پور تشکیل دینے والے زہریلے α- ہیمولیسین کے ذریعہ ، الگ الگ میکانزم کے ذریعہ۔ Nav1.8 لائننگ نیورونز کا مخصوص خاتمہ ، جس میں نوسیسیپٹرز شامل ہیں ، بیکٹیریل انفیکشن کے دوران درد ختم ہوجاتا ہے ، لیکن بیک وقت مقامی مدافعتی تسلسل اور نالی لیمف نوڈ کی لیمفادینوپیتھی میں اضافہ ہوتا ہے۔ اس طرح، بیکٹیریل پیتھوجینز براہ راست حسی نیورونز کو چالو کرکے درد پیدا کرتے ہیں جو سوزش کو ماڈیول کرتے ہیں، میزبان-پیتھوجین تعامل میں اعصابی نظام کے لئے ایک غیر متوقع کردار۔ |
4396105 | چھوٹے جی ٹی پیز کے- راس میں صوماتی تغیرات انسانی کینسر میں پائے جانے والے سب سے عام چالو کرنے والے زخم ہیں ، اور عام طور پر معیاری علاج کے ناقص جواب کے ساتھ وابستہ ہیں۔ اس آنکوجین کو براہ راست نشانہ بنانے کی کوششوں کو جی ٹی پی / جی ڈی پی کے لئے اس کی پکومولار وابستگی اور معلوم ایلسٹرک ریگولیٹری سائٹس کی عدم موجودگی کی وجہ سے مشکلات کا سامنا کرنا پڑا ہے۔ آنکوجنک تغیرات کے نتیجے میں GTP ہائیڈولیسس کو نقصان پہنچانے کے ذریعے Ras خاندان کے پروٹین کی فنکشنل ایکٹیویشن ہوتی ہے۔ جی ٹی پیز سرگرمی کے ذریعہ کم ریگولیشن کے ساتھ ، راس کی نیوکلیوٹائڈ حالت رشتہ دار نیوکلیوٹائڈ وابستگی اور حراستی پر زیادہ منحصر ہوجاتی ہے۔ اس سے جی ٹی پی کو جی ڈی پی کے مقابلے میں فائدہ ہوتا ہے اور جی ٹی پی سے منسلک فعال راس کا تناسب بڑھتا ہے۔ یہاں ہم چھوٹے انو کی ترقی کی اطلاع دیتے ہیں جو ایک عام آنکوجنک اتپریورتی ، کے-راس ((جی 12 سی) سے ناقابل واپسی طور پر پابند ہوتے ہیں۔ یہ مرکبات منسلک ہونے کے لئے متحرک سسٹین پر انحصار کرتے ہیں اور اس وجہ سے جنگلی قسم کے پروٹین کو متاثر نہیں کرتے ہیں۔ کرسٹالوگرافک مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایک نئی جیب کی تشکیل جو راس کے سابقہ ڈھانچے میں ظاہر نہیں ہوتی ہے ، اثر کرنے والے بائنڈنگ سوئچ-II کے علاقے کے نیچے ہے۔ ان انفیکچرز کی K-Ras ((G12C) سے بائنڈنگ سوئچ-I اور سوئچ-II دونوں کو متاثر کرتی ہے ، جس سے GDP کو GTP پر ترجیح دینے کے لئے مقامی نیوکلئٹائڈ کی ترجیح کو ختم کیا جاتا ہے اور راف سے بائنڈنگ کو نقصان پہنچایا جاتا ہے۔ ہمارے اعداد و شمار راس پر ایک نئے ایلوسٹرک ریگولیٹری سائٹ کی ساخت پر مبنی توثیق فراہم کرتے ہیں جو ایک اتپریورتی مخصوص انداز میں نشانہ بنایا جاسکتا ہے۔ |
4398832 | سیل سائیکل میں سب سے نمایاں واقعہ میٹافیس میں کروموسومز کی سیدھ میں لانا ہے۔ کروموسوم کی سیدھ میں لانا اسپیڈل مائکروٹوبولز کے لئے کینیٹوکورز کے بائی اورینٹڈ منسلکات کی تشکیل کے ذریعے وفادار علیحدگی کو فروغ دیتا ہے۔ خاص طور پر ، ابتدائی مائٹوسس (پرومیٹافیس) میں متعدد کیینٹوکور-مائکروٹوبولی (کے- ایم ٹی) منسلک غلطی موجود ہیں ، اور ان غلطیوں کا تسلسل انسانی ٹماٹر کے خلیوں میں کروموسوم غلط علیحدگی کی اہم وجہ ہے جو مسلسل پورے کروموسوم کو غلط علیحدگی دیتے ہیں اور کروموسومل عدم استحکام کی نمائش کرتے ہیں۔ یہ معلوم نہیں ہے کہ پرومیٹافیس میں غلطی کی اصلاح کس طرح مضبوط ہے تاکہ غلطی سے پاک مائٹوسس کو یقینی بنایا جاسکے۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ پرومیٹافیس خلیوں میں کے-ایم ٹی منسلکات میٹافیس خلیوں کے مقابلے میں کافی کم مستحکم ہیں۔ میٹافیس میں زیادہ مستحکم k-MT منسلکات پر سوئچ پروٹیسوم پر منحصر سائیکلین اے کی تباہی کی ضرورت ہوتی ہے. مسلسل سائیکلین ایک اظہار کو روکتا ہے k-MT استحکام یہاں تک کہ خلیات میں سیدھے کروموسوم کے ساتھ. اس کے برعکس، سائیکلین- اے کی کمی والے خلیوں میں k- MTs پہلے سے مستحکم ہوتے ہیں۔ نتیجے میں، سائیکلین اے کی کمی والے خلیات کروموسوم غلط علیحدگی کی اعلی شرح دکھاتے ہیں. اس طرح، کے- ایم ٹی منسلکات کی استحکام تمام کروموسومز کے درمیان ایک مربوط انداز میں فیصلہ کن طور پر بڑھتی ہے کیونکہ خلیات پرومیٹافاز سے میٹافاز تک منتقلی کرتے ہیں. سائیکلین اے ایک سیلولر ماحول بناتا ہے جو پرومیٹافیس میں کینیٹوکورز سے مائکروٹوبولس کے علیحدگی کو فروغ دیتا ہے تاکہ موثر غلطی کی اصلاح اور وفادار کروموسوم علیحدگی کو یقینی بنایا جاسکے۔ |
4399268 | ریڑھ کی ہڈی کی پٹھوں کی کمی اعصابی بیماری کی سب سے عام وراثت کی شکلوں میں سے ایک ہے جس کی وجہ سے بچوں کی موت ہوتی ہے۔ مریضوں میں کم موٹر نیورونز کا انتخابی نقصان ہوتا ہے جس کے نتیجے میں پٹھوں کی کمزوری، مفلوج اور اکثر موت ہوتی ہے۔ اگرچہ مریضوں کے فائبروبلاسٹ کو ریڑھ کی ہڈی کے پٹھوں کی کمی کا مطالعہ کرنے کے لئے بڑے پیمانے پر استعمال کیا گیا ہے ، لیکن موٹر نیورونز میں ایک انوکھا اناٹومی اور فزیولوجی ہے جو بیماری کے عمل کے لئے ان کی کمزوری کا سبب بن سکتا ہے۔ یہاں ہم ایک بچے سے لے جانے والے جلد کے فائبرو بلاسٹ کے نمونوں سے حوصلہ افزائی شدہ پلوریپٹینٹ اسٹیم سیل کی نسل کی اطلاع دیتے ہیں جو ریڑھ کی ہڈی کے پٹھوں کی کمی سے متاثر ہے۔ یہ خلیات کلچر میں مضبوطی سے پھیل گئے ، بیماری کے جین ٹائپ کو برقرار رکھا اور موٹر نیورون تیار کیے جو بچے کی غیر متاثرہ ماں سے حاصل کردہ ان کے مقابلے میں انتخابی خسارے ظاہر کرتے ہیں۔ یہ پہلا مطالعہ ہے جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ انسانی حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ سٹیم خلیات کو جینیاتی طور پر وراثت میں ملنے والی بیماری میں دیکھا جانے والے مخصوص پیتھالوجی کو ماڈل کرنے کے لئے استعمال کیا جاسکتا ہے۔ اس طرح، یہ بیماری کے میکانزم کا مطالعہ کرنے کے لئے ایک وعدہ وسائل کی نمائندگی کرتا ہے، نئی منشیات مرکبات کی سکرین اور نئے علاج تیار. |
4399311 | NLRP3 سوزشوم کی طرف سے شروع ہونے والی سوزش کا جواب میزبان کے مختلف حالات کی طرف سے شروع ہوتا ہے، بشمول انفیکشن اور میٹابولک ڈس ریگولیشن. پچھلے مطالعے سے یہ تجویز کیا گیا ہے کہ NLRP3 سوزش کی سرگرمی منفی طور پر آٹوفیجی کے ذریعہ اور مثبت طور پر غیر فعال آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کے ذریعہ غیر منظم شدہ ارگانل سے حاصل کی جاتی ہے۔ یہاں ہم یہ دکھاتے ہیں کہ مائٹوفیجی / آٹوفیجی بلاک نقصان پہنچا، ROS پیدا کرنے والے مائٹوکونڈریا کے جمع کرنے کی طرف جاتا ہے، اور یہ اس کے نتیجے میں NLRP3 سوزش کو چالو کرتا ہے. آرام دہ NLRP3 endoplasmic reticulum ڈھانچے میں مقامی بناتا ہے ، جبکہ NLRP3 اور اس کے اڈاپٹر ASC دونوں inflammasome چالو کرنے پر perinuclear جگہ میں دوبارہ تقسیم کرتے ہیں جہاں وہ endoplasmic reticulum اور مائٹوکونڈریا organelle کلسٹر کے ساتھ شریک ہوتے ہیں۔ خاص طور پر ، ROS جنریشن اور inflammasome ایکٹیویشن دونوں کو دبا دیا جاتا ہے جب مائٹوکونڈریل سرگرمی وولٹیج پر منحصر anion چینل کی روک تھام کی طرف سے dysregulated ہے. اس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ NLRP3 انفلمیٹوم مائٹوکونڈریل ڈس فنکشن کو محسوس کرتا ہے اور سوزش کی بیماریوں کے ساتھ مائٹوکونڈریل نقصان کے بار بار ایسوسی ایشن کی وضاحت کرسکتا ہے۔ |
4402497 | فطری مدافعتی نظام وائرس کے انفیکشن کے کنٹرول کے لیے ضروری ہیں اور یہ وائرس کے میکرو مالیکیولر محرکات کی میزبان کی شناخت کے ذریعے متحرک ہوتے ہیں جنہیں پیتھوجین سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (پی اے ایم پی) کے نام سے جانا جاتا ہے۔ ہیپاٹائٹس سی وائرس (ایچ سی وی) ایک آر این اے وائرس ہے جو جگر میں نقل کرتا ہے ، اور دنیا بھر میں 200 ملین افراد کو متاثر کرتا ہے۔ انفیکشن کو سیلولر RIG- I ہیلیکس کی طرف سے متحرک جگر کی مدافعتی دفاع کی طرف سے منظم کیا جاتا ہے. RIG- I PAMP RNA کو باندھتا ہے اور انٹیرفون ریگولیٹری فیکٹر 3 کی سرگرمی کو انٹیرفون- α/ β اور اینٹی وائرل/ انٹیرفون محرک جین (ISGs) کی اظہار کو متاثر کرنے کے لیے اشارہ کرتا ہے جو انفیکشن کو محدود کرتے ہیں۔ یہاں ہم HCV جینوم 3 غیر ترجمہ شدہ خطے کے پولی یورڈین موٹف اور اس کی نقل کے انٹرمیڈیٹ کو RIG-I کے PAMP سبسٹریٹ کے طور پر شناخت کرتے ہیں ، اور یہ ظاہر کرتے ہیں کہ یہ اور اسی طرح کے ہومو پولیورڈین یا ہومو پولی ریبو ایڈینائن موٹف جو آر این اے وائرس کے جینومز میں موجود ہیں ، انسانی اور مورائن خلیوں میں RIG-I کی شناخت اور مدافعتی محرک کی اہم خصوصیت ہیں۔ پی اے ایم پی آر این اے پر 5 ٹرمینل ٹرائی فاسفیٹ ضروری تھا لیکن RIG-I بائنڈنگ کے لئے کافی نہیں تھا ، جو بنیادی طور پر ہومولیمرک ربونکلیوٹائڈ ساخت ، لکیری ساخت اور لمبائی پر منحصر تھا۔ HCV PAMP RNA نے RIG- I پر منحصر سگنلنگ کو حوصلہ افزائی کی تاکہ وہ in vivo جگر میں پیدائشی مدافعتی ردعمل پیدا کرے ، اور HCV انفیکشن کو دبانے کے لئے in vitro میں انٹرفرون اور ISG اظہار کو متحرک کرے۔ یہ نتائج RIG- I کے PAMP سبسٹریٹ کے طور پر HCV اور دیگر RNA وائرس کے جینوم کے اندر مخصوص ہوموپولیمرک RNA موٹائف کی وضاحت کرکے ایک تصوراتی پیش رفت فراہم کرتے ہیں ، اور PAMP- RIG- I تعامل کی امیونوجنک خصوصیات کا مظاہرہ کرتے ہیں جو ویکسین اور امیونو تھراپی کے طریقوں کے لئے مدافعتی معاون کے طور پر استعمال ہوسکتے ہیں۔ |
4404433 | عام مارموسٹ (کیلیٹرکس جیکوس) بائیو میڈیکل ریسرچ میں غیر انسانی پرمیٹ جانور ماڈل کے طور پر استعمال کرنے کے لئے تیزی سے پرکشش ہے۔ اس میں پرامٹ کے لئے نسبتا high اعلی تولید کی شرح ہے ، جس سے یہ ممکنہ طور پر ٹرانسجینک ترمیم کے لئے موزوں ہے۔ اگرچہ غیر انسانی ٹرانسجینک پرامٹس کی پیداوار کے لئے کئی کوششیں کی گئی ہیں، لیکن زندہ بچوں کے جسمانی ٹشوز میں ٹرانسجین اظہار کا مقصد تجزیہ جیسے ریورس ٹرانسکرپشن یا مغربی دھبے کے ساتھ پولیمرسیس چین ردعمل کی طرف سے مظاہرہ نہیں کیا گیا ہے. یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ مارموسیٹ ایمبریو میں سکاروز حل میں خود غیر فعال لینٹی وائرل ویکٹر کے انجیکشن کے نتیجے میں ٹرانسجینک عام مارموسیٹ ہوتے ہیں جنھوں نے کئی اعضاء میں ٹرانسجین کا اظہار کیا ہے۔ خاص طور پر، ہم نے ٹرانس جین کی جراثیم کی منتقلی حاصل کی، اور ٹرانس جینک اولاد عام طور پر تیار ہوئی. ٹرانسجینک مارموسٹس کی کامیاب تخلیق انسانی بیماری کے لیے ایک نیا جانوروں کا ماڈل فراہم کرتی ہے جس میں انسانوں کے ساتھ قریبی جینیاتی تعلقات کا بہت بڑا فائدہ ہے۔ یہ ماڈل حیاتیاتی طبی تحقیق کے بہت سے شعبوں کے لیے قیمتی ثابت ہوگا۔ |
4405194 | صوماتی خلیے کے جوہری منتقلی ، سیل فیوژن ، یا نسب کے مخصوص عوامل کے اظہار کو مختلف صوماتی خلیوں کی اقسام میں سیل قسمت کی تبدیلیوں کو متحرک کرنے کے لئے دکھایا گیا ہے۔ ہم نے حال ہی میں دیکھا کہ تین ٹرانسکرپشن عوامل، Brn2 (جو Pou3f2 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) ، Ascl1 اور Myt1l کے مجموعہ کا جبری اظہار، ماؤس فائبروبلاسٹس کو موثر انداز میں فعال حوصلہ افزائی نیورونل (iN) خلیوں میں تبدیل کر سکتا ہے۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ وہی تین عوامل ٹرانسجین ایکٹیویشن کے بعد 6 دن کے شروع میں ہی انسانی پلوریپٹینٹ سٹیم سیل سے فنکشنل نیورونز پیدا کرسکتے ہیں۔ جب بنیادی ہیلکس لوپ ہیلکس ٹرانسکرپشن فیکٹر نیورو ڈی 1 کے ساتھ مل کر ، یہ عوامل جنین اور پوسٹ نیٹل انسانی فائبروبلاسٹ کو iN خلیوں میں تبدیل کرسکتے ہیں جو عام نیورونل مورفولوجی کو ظاہر کرتے ہیں اور متعدد نیورونل مارکرز کا اظہار کرتے ہیں ، یہاں تک کہ بیرونی ٹرانسکرپشن عوامل کے نیچے ریگولیشن کے بعد بھی۔ اہم بات یہ ہے کہ انسانی آئی این خلیات کی اکثریت ایکشن صلاحیتوں کو پیدا کرنے کے قابل تھی اور بہت سے سینپٹک رابطوں کو حاصل کرنے کے لئے پختہ تھے جب بنیادی ماؤس کورٹیکل نیورون کے ساتھ شریک ثقافت کیا گیا تھا۔ ہمارے اعداد و شمار سے ظاہر ہوتا ہے کہ غیر اعصابی انسانی جسمانی خلیات کے ساتھ ساتھ پلوریپٹینٹ اسٹیم سیل بھی براہ راست نسب کا تعین کرنے والے ٹرانسکرپشن عوامل کے ذریعہ نیورون میں تبدیل ہوسکتے ہیں۔ ان طریقوں سے مریضوں کے مخصوص انسانی نیورونز کی مضبوط نسل کو ان وٹرو بیماری ماڈلنگ یا مستقبل میں ریگنیریٹو میڈیسن میں ایپلی کیشنز کی سہولت مل سکتی ہے۔ |
4406819 | بیکٹیریل ٹائپ VI سیکریشن سسٹم (T6SS) ایک بڑی کثیر اجزاء ، متحرک میکرو مالیکیولر مشین ہے جس میں بہت سے گرام منفی بیکٹیریا کی ماحولیات میں اہم کردار ہے۔ T6SS زہریلے اثر کرنے والے انو کی ایک وسیع رینج کی منتقلی کے لئے ذمہ دار ہے ، جس سے شکاری خلیات پروکیریٹک کے ساتھ ساتھ یوکریوٹ شکار خلیات کو بھی مارنے کی اجازت دیتے ہیں۔ T6SS آرگنیل بیکٹیریوفاجس کی معاہدہ دموں کے لئے فعال طور پر مماثل ہے اور خیال کیا جاتا ہے کہ ابتدائی طور پر انہیں VgrG سپائیک نامی ٹرمیرک پروٹین کمپلیکس کے ساتھ داخل کرکے خلیوں پر حملہ کریں۔ نہ ہی T6SS organelle کی عین مطابق پروٹین کی ساخت اور نہ ہی اثر کے انتخاب اور ترسیل کے طریقہ کار معلوم ہیں. یہاں ہم رپورٹ کرتے ہیں کہ PAAR (پروولین-الینین-الینین-ارجنین) تکرار سپر فیملی کے پروٹین VgrG سپائیک پر ایک تیز مخروطی توسیع تشکیل دیتے ہیں ، جو اس کے بعد اسپیک پر اثر انداز ڈومینز کو منسلک کرنے میں شامل ہے۔ دو PAAR- تکرار پروٹینوں کی کرسٹل ڈھانچے VgrG جیسے شراکت داروں سے منسلک ہوتے ہیں کہ یہ پروٹین T6SS سپائیک کمپلیکس کی نوک کو تیز کرتے ہیں۔ ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ PAAR پروٹین T6SS کے ذریعے سیکریشن اور ویبریو کولرا اور Acinetobacter baylyi کے ذریعہ ہدف کے خلیوں کو مارنے کے لئے ضروری ہیں۔ ہمارے نتائج T6SS organelle کے ایک نئے ماڈل کی نشاندہی کرتے ہیں جس میں VgrG-PAAR سپائیک کمپلیکس کو متعدد اثر انداز کرنے والے افراد سے سجایا گیا ہے جو ایک ہی معاہدے سے چلنے والے ٹرانسلوکیشن ایونٹ میں ایک ہی وقت میں ہدف کے خلیوں میں پہنچائے جاتے ہیں۔ |
4409524 | حمل کے دوران، ٹروفوبلاسٹ حملہ اور uterine سرپل شریان کی تعمیر نو ماں کی عروقی مزاحمت کو کم کرنے اور uteroplacental خون کے بہاؤ میں اضافہ کے لئے اہم ہیں. اسپائرل شریان کی خرابی کی وجہ سے پری ایکلیمپسیا میں مبتلا ہونے کا امکان ہے، جو حمل کی ایک بڑی پیچیدگی ہے۔ تاہم اس کے پیچھے جو طریقہ کار ہے وہ ابھی تک واضح نہیں ہے۔ کورین (جو ایٹریال نیٹریوریٹک پیپٹائڈ کنورٹنگ انزائم کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) ایک کارڈیک پروٹیز ہے جو ایٹریال نیٹریوریٹک پیپٹائڈ (اے این پی) کو چالو کرتا ہے ، جو ایک کارڈیک ہارمون ہے جو بلڈ پریشر کو منظم کرنے میں اہم ہے۔ غیر متوقع طور پر، حاملہ رحم میں کورین اظہار کا پتہ چلا تھا. یہاں ہم ٹروفوبلاسٹ حملے اور سرپل شریان کی تعمیر نو کو فروغ دینے میں کورین اور اے این پی کے ایک نئے فنکشن کی نشاندہی کرتے ہیں۔ ہم نے دکھایا کہ حاملہ چوہوں میں کورین یا اے این پی کی کمی ہائی بلڈ پریشر اور پروٹینوریہ کی نشاندہی کرتی ہے، جو کہ پری ایکلیمپسیا کی خصوصیات ہیں۔ ان چوہوں میں، ٹروفوبلاسٹ حملے اور uterine سرپل شریان کی تعمیر نو نمایاں طور پر خراب تھے. اس کے مطابق ، اے این پی نے حملہ آور میٹریگلز میں انسانی ٹروفوبلاسٹ کو طاقتور طور پر متحرک کیا۔ پری ایکلیمپسیا کے مریضوں میں ، uterine Corin میسنجر RNA اور پروٹین کی سطح عام حملوں کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ اس کے علاوہ، ہم نے preeclamptic مریضوں میں کورین جین کی تبدیلیوں کی نشاندہی کی ہے، جس میں پرو- اے این پی پروسیسنگ میں کورین کی سرگرمی میں کمی آئی ہے. ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کورین اور اے این پی ماں اور جنین کے مابین رابطے میں جسمانی تبدیلیوں کے لئے ضروری ہیں ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ کورین اور اے این پی فنکشن میں نقائص پری ایکلیمپسیا میں معاون ثابت ہوسکتے ہیں۔ |
4410181 | مائٹوکونڈریا میں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے ذریعے توانائی کی پیداوار میں اہم کردار ہوتا ہے ، جو مائٹوکونڈریل (ایم ٹی) ڈی این اے کے ذریعہ کوڈ کردہ اہم جینوں کے اظہار پر منحصر ہوتا ہے۔ ایم ٹی ڈی این اے میں تغیرات محدود علاج کے اختیارات کے ساتھ مہلک یا شدید کمزور ہونے والی خرابیوں کا سبب بن سکتی ہیں۔ کلینیکل مظاہر اتپریورتن کی قسم اور ہیٹروپلاسمی (یعنی ہر سیل کے اندر اتپریورتن اور وائلڈ ٹائپ ایم ٹی ڈی این اے کی نسبتی سطح) کی بنیاد پر مختلف ہوتے ہیں۔ یہاں ہم نے ایم ٹی ڈی این اے بیماری کے مریضوں سے جینیاتی طور پر درست پلوریپٹینٹ اسٹیم سیل (پی ایس سی) تیار کیے۔ متعدد حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ سٹیم سیل (آئی پی ایس) سیل لائنز عام ہیٹروپلازمک تغیرات والے مریضوں سے حاصل کی گئیں جن میں 3243A> G شامل ہیں ، جو مائٹوکونڈریل انسیفالومیوپیتھی اور اسٹروک جیسے ایپی سوڈ (MELAS) کا سبب بنتی ہیں ، اور 8993T> G اور 13513G> A ، لی سنڈروم میں ملوث ہیں۔ آئسوجینک MELAS اور لیہ سنڈروم آئی پی ایس سیل لائنیں جنریٹ کی گئیں جن میں صرف وائلڈ ٹائپ یا میوٹنٹ ایم ٹی ڈی این اے شامل ہے جس کے ذریعے ہیٹروپلازمک ایم ٹی ڈی این اے کے خود بخود علیحدگی سے پروفیریٹنگ فائبروبلاسٹس میں۔ مزید برآں ، سومٹک سیل نیوکلئیر ٹرانسفر (ایس سی این ٹی) نے اصلاح شدہ لی- این ٹی 1 پی ایس سیز پیدا کرنے کے لئے ہومپلازمک 8993 ٹی> جی فائبروبلاسٹ سے میوٹنٹ ایم ٹی ڈی این اے کی تبدیلی کو قابل بنایا۔ اگرچہ لی- این ٹی 1 پی ایس سیز میں ڈونر اوسیٹ وائلڈ ٹائپ ایم ٹی ڈی این اے (انسانی ہاپلوٹائپ ڈی 4 اے) موجود تھا جو لی سنڈروم مریض ہاپلوٹائپ (ایف 1 اے) سے مختلف تھا جس میں کل 47 نیوکلئیوٹائڈ سائٹس پر لی- این ٹی 1 خلیات نے ایمبریو سے اخذ شدہ پی ایس سیز میں وائلڈ ٹائپ ایم ٹی ڈی این اے لے جانے والے ٹرانسکرپٹومک پروفائلز کی نمائش کی ، جو عام نیوکلیئر سے مائٹوکونڈریل تعامل کا اشارہ ہے۔ اس کے علاوہ، جینیاتی طور پر بچائے گئے مریضوں کے پی ایس سیز نے عام میٹابولک فنکشن کا مظاہرہ کیا جس میں آکسیجن کی کھپت اور اتپریورتی خلیات میں دیکھا گیا اے ٹی پی کی پیداوار میں خرابی کی گئی تھی۔ ہم یہ نتیجہ اخذ کرتے ہیں کہ دونوں ری پروگرامنگ کے نقطہ نظر پی ایس سیز کے اخذ کے لئے مکمل حکمت عملی پیش کرتے ہیں جس میں خصوصی طور پر وائلڈ ٹائپ ایم ٹی ڈی این اے ہوتا ہے ، انفرادی آئی پی ایس سیل لائنوں میں ہیٹروپلازمک ایم ٹی ڈی این اے کے خود بخود علیحدگی کے ذریعے یا ہومپلازمک ایم ٹی ڈی این اے پر مبنی بیماری میں ایس سی این ٹی کے ذریعہ مائٹوکونڈریل متبادل۔ |
4414481 | کیلوری کی پابندی (سی آر) حیاتیات کے وسیع میدان میں عمر کو بڑھا دیتا ہے اور یہ واحد نظام ہے جو ممالیہ کی عمر کو بڑھانے کے لئے جانا جاتا ہے. ہم نے خمیر Saccharomyces cerevisiae کے ایک ماڈل قائم کیا ہے. اس نظام میں گلوکوز کو محدود کرکے یا گلوکوز سینسنگ سائیکلک- اے ایم پی- انحصار کنز (پی کے اے) کی سرگرمی کو کم کرکے عمر کو بڑھایا جاسکتا ہے۔ پی کے اے کی کم سرگرمی والے اتپریورتی میں عمر میں توسیع کے لئے سر 2 اور این اے ڈی (نیکوٹینامائڈ اڈینائن ڈینوکلیوٹائڈ) کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس تحقیق میں ہم نے دریافت کیا ہے کہ سی آر Sir2 کو کیسے فعال کرتا ہے تاکہ عمر میں اضافہ کیا جا سکے۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ مائٹوکونڈریل ٹرائی کاربو آکسیکل ایسڈ سائیکل کی طرف کاربن میٹابولزم کی سمت اور سانس لینے میں اس کے ساتھ ساتھ اضافے کا مرکزی کردار اس عمل میں ادا کرتا ہے۔ ہم اس بات پر تبادلہ خیال کرتے ہیں کہ یہ میٹابولک حکمت عملی جانوروں میں سی آر پر کیسے لاگو ہوسکتی ہے۔ |
4414547 | بہتر ترتیب دینے والی ٹیکنالوجیوں سے عام بیماریوں میں نایاب جینیاتی تغیرات کے کردار کی تحقیقات کے لیے بے مثال مواقع فراہم ہوتے ہیں۔ تاہم، مطالعہ کے ڈیزائن، ڈیٹا تجزیہ اور نقل کے حوالے سے کافی چیلنجز موجود ہیں. 1150 نمونوں میں ڈی این اے کی مرمت میں ملوث 507 جینوں کی مشترکہ اگلی نسل کی ترتیب کا استعمال کرتے ہوئے ، پروٹین ٹرنکیٹنگ مختلف حالتوں (پی ٹی وی) پر مرکوز ایک تجزیاتی حکمت عملی اور 13،642 افراد میں کیس کنٹرول نقل کے تجربے کی بڑے پیمانے پر ترتیب دینے کا استعمال کرتے ہوئے ، یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ پی 53 انڈکٹیبل پروٹین فاسفیٹاسی پی پی ایم 1 ڈی میں نایاب پی ٹی وی چھاتی کے کینسر اور انڈاکار کے کینسر کے لئے استعداد سے وابستہ ہیں۔ پی پی ایم 1 ڈی پی ٹی وی اتپریورتن 7،781 میں سے 25 کیسز میں موجود تھے جبکہ 5،861 کنٹرولز میں سے 1 (P = 1. 12 × 10 - 5) میں موجود تھے ، جن میں چھاتی کے کینسر کے ساتھ 6،912 افراد میں 18 اتپریورتن (P = 2. 42 × 10 - 4) اور تخمدان کے کینسر کے ساتھ 1،121 افراد میں 12 اتپریورتن (P = 3. 10 × 10 - 9) شامل تھے۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ پی پی ایم 1 ڈی پی ٹی وی کی شناخت لیمفوسیٹ ڈی این اے میں موزیک تھی اور جین کے آخری ایکسون میں 370 بیس جوڑے کے علاقے کے اندر گروپ کیا گیا تھا ، فاسفیٹاس کیٹالیٹک ڈومین کے لئے کاربوکسی ٹرمینل۔ فنکشنل مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ تغیرات کے نتیجے میں آئنائزنگ تابکاری کی نمائش کے جواب میں p53 کی دباؤ میں اضافہ ہوتا ہے ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ اتپریورتی ایلیل ہائپر ایکٹو PPM1D isoforms کو انکوڈ کرتے ہیں۔ اس طرح ، اگرچہ تغیرات پروٹین کے قبل از وقت ٹرنکشن کا سبب بنتے ہیں ، لیکن ان کا نتیجہ عام طور پر اس قسم کے مختلف قسم کے ساتھ وابستہ آسان نقصان کا اثر نہیں ہوتا ہے ، بلکہ اس کے بجائے شاید اس کا فائدہ ہوتا ہے۔ ہمارے نتائج میں چھاتی اور انڈے کے کینسر کے خطرے کا پتہ لگانے اور انتظام کے لئے مضمرات ہیں۔ زیادہ عام طور پر ، یہ اعداد و شمار عام حالات میں نایاب اور موزیک جینیاتی تغیرات کے کردار اور ان کی شناخت میں ترتیب کے استعمال میں نئی بصیرت فراہم کرتے ہیں۔ |
4416964 | انڈکٹڈ پلوری پوٹنٹ اسٹیم سیل (آئی پی ایس سی) ، جو کہ Somatic سیل سے دوبارہ پروگرام کیے گئے ہیں، جس میں مخصوص عوامل ہیں، آٹولوگ سیل کے قابل تجدید ذریعہ کے طور پر تخلیق نو طب کے لیے بہت بڑا وعدہ رکھتے ہیں۔ جبکہ یہ عام طور پر فرض کیا گیا ہے کہ ان آٹولوجس خلیات کو وصول کنندہ کے ذریعہ مدافعتی برداشت کرنا چاہئے جس سے آئی پی ایس سی تیار ہوتے ہیں ، ان کی مدافعتی صلاحیت کا بھرپور جائزہ نہیں لیا گیا ہے۔ ہم یہاں دکھاتے ہیں کہ ، جبکہ انبربریڈ C57BL / 6 (B6) چوہوں سے حاصل ہونے والے جراثیم کی بنیادی خلیات (ESCs) B6 چوہوں میں بغیر کسی واضح مدافعتی ردعمل کے موثر طریقے سے ٹیراٹومس تشکیل دے سکتے ہیں ، 129/SvJ چوہوں سے ایلوجینک ESCs وصول کنندگان کے ذریعہ تیزی سے ردعمل کی وجہ سے B6 چوہوں میں ٹیراٹومس تشکیل دینے میں ناکام رہتے ہیں۔ B6 ماؤس ایمبریونک فائبر بلاسٹ (MEFs) کو آئی پی ایس سی میں ریٹرو وائرل نقطہ نظر (ViPSCs) یا ایک ناول ایپیسومل نقطہ نظر (EiPSCs) کے ذریعہ دوبارہ پروگرام کیا گیا تھا جس کی وجہ سے کوئی جینومک انضمام نہیں ہوتا ہے۔ بی 6 ای ایس سی کے برعکس ، بی 6 وی پی ایس سی کے ذریعہ تشکیل دیئے گئے ٹیراٹومس زیادہ تر بی 6 وصول کنندگان کے ذریعہ مدافعتی رد کر دیئے گئے تھے۔ اس کے علاوہ، بی 6 ای پی ایس سیز کی طرف سے قائم ہونے والے زیادہ تر ٹیراتومس بی 6 چوہوں میں ٹی سیل تسلسل کے ساتھ امیونوجنک تھے، اور ٹشو نقصان اور ریگریشن ٹیراتومس کے ایک چھوٹے سے حصے میں مشاہدہ کیا گیا تھا. B6 ESCs اور EiPSCs کے ذریعہ تشکیل شدہ ٹیراتومس کے عالمی جین اظہار تجزیہ نے متعدد جینوں کا انکشاف کیا جو EiPSCs سے حاصل کردہ ٹیراتومس میں کثرت سے زیادہ اظہار کیا جاتا ہے ، اور اس طرح کے کئی جین پروڈکٹس کو B6 چوہوں میں B6 EiPSC سے حاصل کردہ خلیوں کی امیونوجنسی میں براہ راست حصہ لینے کے لئے دکھایا گیا تھا۔ ان نتائج سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ای ایس سی کے مشتقات کے برعکس ، آئی پی ایس سی سے مختلف کچھ خلیوں میں غیر معمولی جین اظہار T- سیل پر منحصر مدافعتی ردعمل کو حوصلہ افزائی کرسکتا ہے۔ لہذا ، مریضوں سے مخصوص آئی پی ایس سی سے حاصل ہونے والے علاج معالجے کے قابل قدر خلیوں کی امیونوجنسی کا اندازہ مریضوں میں ان آٹولوگ خلیوں کے کسی بھی کلینیکل استعمال سے پہلے کیا جانا چاہئے۔ |
4417558 | سیل کی سطح پر موجود تعلیمی اشارے ایکٹن سائٹوسکیلیٹ پر اپنے عین مطابق اثرات کو کس طرح سمجھتے ہیں اس کی اچھی طرح سے سمجھ نہیں آتی ہے۔ سیمافورینز ان تعلیمی اشاروں کے سب سے بڑے خاندانوں میں سے ایک ہیں اور ان کے سیل تحریک، نیویگیشن، انجیوجنسیس، امیونولوجی اور کینسر پر اثرات کے لئے وسیع پیمانے پر مطالعہ کیا جاتا ہے. سیمافورین / کولیپسین کی خصوصیات جزوی طور پر نیورونل عمل میں ایکٹن سائٹوسکیلیٹل حرکیات کو ڈرامائی طور پر تبدیل کرنے کی ان کی صلاحیت کی بنیاد پر کی گئی تھی ، لیکن سیمافورین ریسیپٹرز اور ان کے سگنلنگ راستوں کی نشاندہی میں کافی پیشرفت کے باوجود ، ان کو سائٹوسکیلیٹل عناصر کے عین مطابق کنٹرول سے جوڑنے والے انوول نامعلوم ہیں۔ حال ہی میں، انزائم کے میکل خاندان کے انتہائی غیر معمولی پروٹینوں کو پکسین کے سائٹوپلاسٹک حصے کے ساتھ منسلک کرنے کے لئے پایا گیا ہے، جو بڑے سیل سطح سیمفورین ریسیپٹرز ہیں، اور محور رہنمائی، synaptogenesis، ڈینڈریٹک pruning اور دیگر سیل مورفولوجی تبدیلیوں کو ثالثی کرنے کے لئے. میکل انزائمز تخفیف آکسیکرن (ریڈوکس) انزائمی رد عمل انجام دیتے ہیں اور ان میں پروٹین میں پائے جانے والے ڈومینز بھی ہوتے ہیں جو سیل مورفولوجی کو منظم کرتے ہیں۔ تاہم، مورفولوجی تبدیلیوں میں ثالثی میں مائیکل یا اس کی ریڈوکس سرگرمی کے کردار کے بارے میں کچھ بھی نہیں معلوم ہے. یہاں ہم رپورٹ کرتے ہیں کہ میکل براہ راست سیمافورینز اور ان کے پلکسین ریسیپٹرز کو ایکٹن فلیمینٹ (ایف- ایکٹن) کی متحرکات کے عین مطابق کنٹرول سے جوڑتا ہے۔ ہم نے پایا کہ میکل دونوں ضروری اور کافی ہے semaphorin-plexin- ثالثی F-actin reorganization in vivo. اسی طرح، ہم نے مائیکل پروٹین کو صاف کیا اور پایا کہ یہ براہ راست ایف- ایکٹن سے جڑتا ہے اور انفرادی اور بنڈلڈ ایکٹن دونوں فلیمینٹس کو الگ کرتا ہے۔ ہم نے یہ بھی پایا کہ میکل اپنی ریڈوکس سرگرمی کو استعمال کرتا ہے تاکہ ایف- ایکٹن کی متحرکات کو ان ویو اور ان ویٹرو میں تبدیل کیا جاسکے ، جس سے ایکٹن سائیٹوسکیلیٹل ریگولیشن میں مخصوص ریڈوکس سگنلنگ واقعات کے لئے پہلے سے نامعلوم کردار کی نشاندہی ہوتی ہے۔ لہذا میکل ایک ناول ایف ایکٹن ڈس انسیبل فیکٹر ہے جو ایک مالیکیولر نالی فراہم کرتا ہے جس کے ذریعے ایکٹن تنظیم نو - ایکسن نیویگیشن سمیت سیل مورفولوجیکل تبدیلیوں کی ایک خاصیت - سیمافورین کے جواب میں جگہ سے وقت کے لحاظ سے عین مطابق حاصل کی جاسکتی ہے۔ |
4418070 | ریگولیٹری ٹی (ٹریگ) خلیات ، جو ٹرانسکرپشن فیکٹر فورک ہیڈ باکس P3 (Foxp3) کے اظہار کی خصوصیت رکھتے ہیں ، خود تباہ کن مدافعتی ردعمل کو دبانے کے ذریعے مدافعتی ہومیو اسٹاسس کو برقرار رکھتے ہیں۔ Foxp3 ایک دیر سے کام کرنے والے تفریق عنصر کے طور پر کام کرتا ہے جو Treg سیل ہومیوستاسس اور فنکشن کو کنٹرول کرتا ہے ، جبکہ ابتدائی Treg سیل- لائنج وابستگی کو ٹرانسکرپشن عوامل کے Akt kinase اور فورک ہیڈ باکس O (Foxo) خاندان کے ذریعہ باقاعدہ بنایا جاتا ہے۔ تاہم ، یہ معلوم نہیں ہو سکا کہ آیا فوکسو پروٹینز Treg سیل ہومیو اسٹاسس اور فنکشن کو کنٹرول کرنے کے لئے Treg سیل وابستگی کے مرحلے سے آگے کام کرتے ہیں۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ فوکسو 1 Treg سیل فنکشن کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ Treg خلیات Foxo1 کی اعلی مقدار کا اظہار کرتے ہیں اور کم T- سیل رسیپٹر حوصلہ افزائی Akt چالو، Foxo1 فاسفوریلیشن اور Foxo1 جوہری خارج ہونے کا مظاہرہ کرتے ہیں. فوکسو 1 کے Treg سیل مخصوص حذف کے ساتھ چوہوں کو فاکسپ3 کی کمی والے چوہوں میں دیکھا گیا شدت میں ایک مہلک سوزش کی خرابی کی شکایت کی ترقی، لیکن Treg خلیات کے نقصان کے بغیر. فوکسو 1 بائنڈنگ سائٹس کے جینوم وسیع تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ ∼300 فوکسو 1 بائنڈنگ ہدف جینز ، بشمول سوزش سے متعلق سائٹوکین Ifng ، جو فوکسپ 3 کے ذریعہ براہ راست منظم نہیں ہوتے ہیں۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ارتقائی طور پر قدیم Akt-Foxo1 سگنلنگ ماڈیول Treg سیل فنکشن کے لئے ناول جینیاتی پروگرام کو کنٹرول کرتا ہے۔ |
4418112 | ان میں سے دو miRNAs (hsa- miR- 590 اور hsa- miR- 199a) کو جانچ کے لیے مزید منتخب کیا گیا اور یہ ظاہر کیا گیا کہ وہ بالغ کارڈیومیوسائٹس کے سیل سائیکل میں دوبارہ داخل ہونے کو ex vivo اور نوزائیدہ اور بالغ جانوروں دونوں میں کارڈیومیوسائٹ پھیلاؤ کو فروغ دیتے ہیں۔ چوہوں میں میوکارڈال انفارکٹ کے بعد ، ان miRNAs نے دل کی نمایاں بحالی اور دل کے فعال پیرامیٹرز کی تقریبا مکمل بحالی کو فروغ دیا. شناخت شدہ miRNAs کارڈیومیوسائٹ کے نقصان کے نتیجے میں دل کی بیماریوں کے علاج کے لئے بہت وعدہ رکھتے ہیں۔ ممالیہ میں، جراثیم کی ترقی کے دوران دل کی توسیع بنیادی طور پر کارڈیومیوسیٹ کی تعداد میں اضافے پر منحصر ہے. تاہم پیدائش کے فوراً بعد کارڈیومیوسائٹس کا پھیلاؤ رک جاتا ہے اور موجودہ میوسائٹس کی ہائپرٹروفک توسیع کے ذریعے میوکارڈیم کی مزید نشوونما ہوتی ہے۔ بالغ زندگی کے دوران کارڈیومیوسائٹس کی کم از کم تجدید کے نتیجے میں ، میوکارڈیل تخلیق کے ذریعہ دل کے نقصان کی مرمت بہت محدود ہے۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ منتخب شدہ مائکرو آر این اے (miRNAs) کی بیرونی انتظامیہ نمایاں طور پر کارڈیومیوسائٹ پھیلاؤ کو متحرک کرتی ہے اور دل کی مرمت کو فروغ دیتی ہے۔ ہم نے ایک اعلی مواد کی خوردبین، اعلی تھرو پٹ فنکشنل اسکریننگ انسانی miRNAs کے لئے انجام دیا جس نے پورے جینوم miRNA لائبریری کا استعمال کرتے ہوئے نوزائیدہ کارڈیومیوسیٹ پھیلاؤ کو فروغ دیا. چالیس miRNAs نے نئے پیدا ہونے والے چوہوں اور چوہوں کے کارڈیومیوسائٹس میں ڈی این اے کی ترکیب اور سائٹوکینسیس دونوں کو مضبوطی سے بڑھایا۔ |
4418269 | ریڑھ کی ہڈی کے رد عمل حسی اعضاء اور موٹر نیورون کے درمیان سنپٹک کنکشن کے ذریعہ ثالثی کی جاتی ہیں۔ ان سرکٹس کی تنظیم میں کئی سطحوں کی خاصیت ظاہر ہوتی ہے۔ صرف مخصوص طبقات کے پروپروسیپٹیو سنسنی نیورونز موٹر نیورونز کے ساتھ براہ راست ، مونو سنپٹک رابطے کرتے ہیں۔ وہ جو کرتے ہیں وہ موٹر پول کی خاصیت کے قواعد سے پابند ہیں: وہ ایک ہی پٹھوں کو فراہم کرنے والے موٹر نیورون کے ساتھ مضبوط روابط قائم کرتے ہیں ، لیکن مخالف عضلات کو فراہم کرنے والے موٹر پول سے گریز کرتے ہیں۔ رابطے کا یہ نمونہ ابتدائی طور پر درست ہے اور سرگرمی کی عدم موجودگی میں برقرار رکھا جاتا ہے ، اس کا مطلب یہ ہے کہ وائرنگ کی خاصیت حسی اور موٹر نیورونز کی سطح پر پہچان کے انوولوں کے مماثلت پر منحصر ہے۔ تاہم، مرکزی اعصابی نظام کے زیادہ تر علاقوں میں، یہاں ٹھیک سنپٹک خاصیت کے تعینات ابھی تک بیان نہیں کیا جانا چاہئے. ان ریفلیکس سرکٹس میں سنپٹک خاصیت کی اصل کو حل کرنے کے لئے ہم نے سینسر اور موٹر نیورون کے ذیلی سیٹوں کے ذریعہ اظہار کردہ شناخت پروٹینوں میں ہیرا پھیری کرنے کے لئے سالماتی جینیاتی طریقوں کا استعمال کیا ہے۔ ہم یہاں دکھاتے ہیں کہ ایک شناخت کا نظام جس میں منتخب موٹر نیورون پولز کے ذریعہ کلاس 3 سیمافورین سیما 3 ای کی اظہار شامل ہے ، اور اس کی اعلی وابستگی والے ریسیپٹر پلیکسین ڈی 1 (پی ایل ایکس این ڈی 1) پروپروسیپٹیو حسی نیورونز کے ذریعہ ، چوہوں میں حسی موٹر سرکٹس میں سنپٹک مخصوصیت کا ایک اہم فیصلہ کن ہے۔ سینسر یا موٹر نیورون میں Sema3e- Plxnd1 سگنلنگ کے پروفائل کو تبدیل کرنے کے نتیجے میں مونو سنپٹک کنکشنز کی فنکشنل اور جسمانی ری وائرنگ ہوتی ہے ، لیکن موٹر پول کی خصوصیات کو تبدیل نہیں کرتی ہے۔ ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اس پروٹو ٹائپک مرکزی اعصابی نظام کے سرکٹ میں مونو سنپٹک کنیکٹیویٹی کے نمونوں کو ردعمل سگنلنگ پر مبنی ایک شناخت پروگرام کے ذریعے بنایا گیا ہے۔ |
4418878 | ایک اونکوجنک ریاست کی ترقی ایک پیچیدہ عمل ہے جس میں متعدد آزاد تغیرات کا جمع ہونا شامل ہے جو سیل سگنلنگ راستوں کو ضابطہ سے ہٹانے کا باعث بنتا ہے جو سیل کی نمو اور سیل کی قسمت پر قابو پانے کے لئے مرکزی حیثیت رکھتا ہے۔ کینسر کے ذیلی اقسام، بیماری کی تکرار اور مخصوص تھراپیوں کے ردعمل کی وضاحت کرنے کی صلاحیت ڈی این اے مائکروری پر مبنی جین اظہار دستخط کا استعمال کرتے ہوئے متعدد مطالعات میں ظاہر کی گئی ہے۔ مختلف مطالعات نے کینسر کے راستے کے تجزیہ کے لئے جین اظہار پروفائلز کے استعمال کی صلاحیت کا بھی مظاہرہ کیا ہے۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ جین اظہار دستخط کی نشاندہی کی جاسکتی ہے جو کئی آنکوجنک راستوں کی ایکٹیویشن کی حیثیت کی عکاسی کرتی ہے۔ جب انسانی کینسر کے کئی بڑے مجموعوں میں تشخیص کیا جاتا ہے تو ، ان جین اظہار کے دستخطوں سے ٹیومر میں راستے کی بے ضابطگی اور بیماری کے نتائج کے ساتھ کلینیکل طور پر متعلقہ انجمنوں کی نشاندہی ہوتی ہے۔ کئی راستوں میں دستخط پر مبنی پیش گوئیوں کو یکجا کرنے سے راستوں کی بے ضابطگی کے مربوط نمونوں کی نشاندہی ہوتی ہے جو مخصوص کینسر اور ٹیومر ذیلی اقسام کے درمیان فرق کرتی ہے۔ راستے کے نشانات پر مبنی ٹیومر کلسٹرنگ متعلقہ مریضوں کے ذیلی سیٹوں میں پیش گوئی کی مزید وضاحت کرتی ہے ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ آنکوجنک راستے کی بے ضابطگی کے نمونے آنکوجنک فینوٹائپ کی نشوونما کے تحت ہیں اور مخصوص کینسر کی حیاتیات اور نتائج کی عکاسی کرتے ہیں۔ کینسر سیل لائنوں میں راستے کی بے ضابطگی کی پیش گوئی بھی دکھائی گئی ہے کہ علاج کے اجزاء کے لئے حساسیت کی پیش گوئی کی جائے جو راستے کے اجزاء کو نشانہ بناتے ہیں۔ راستے کی ریگولیشن کو علاج کے لئے حساسیت سے جوڑنا جو راستے کے اجزاء کو نشانہ بناتا ہے ان آنکوجنک راستے کے دستخطوں کو ہدف تھراپی کے استعمال کی رہنمائی کے لئے استعمال کرنے کا موقع فراہم کرتا ہے۔ |
4421742 | ابھرتی ہوئی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ پھیپھڑوں میں لوہے کا جمع ہونا پھیپھڑوں کی دائمی بیماریوں کے ایک سپیکٹرم میں ملوث ہے۔ تاہم، پلمونری لوہے کی جمع میں ملوث میکانزم اور پھیپھڑوں کی بیماریوں کے in vivo پیتھوجنسیس میں اس کا کردار نامعلوم رہتا ہے. یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ مورین فیروپورٹین جین میں ایک نقطہ تغیر، جو وراثت میں ملنے والی ہیموکراموٹوسیس ٹائپ 4 (Slc40a1C326S) کا سبب بنتا ہے، الویولر میکروفیج میں آئرن کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے، ایپیٹیل خلیات جو ہوائی راستے اور پھیپھڑوں کے پارنکیما کو لے جاتے ہیں، اور رگوں میں ہموار پٹھوں کے خلیات میں. پلمونری آئرن کا زیادہ بوجھ آکسائڈیٹیو تناؤ ، ریموٹ پلمونری بیماری کے ساتھ پھیپھڑوں کی مجموعی صلاحیت میں کمی اور ہومو زائگوٹ Slc40a1C326S/ C326S چوہوں میں خون میں آکسیجن کی کمی کے ساتھ وابستہ ہے جب کہ جنگلی قسم کے کنٹرولز کے مقابلے میں۔ ان نتائج سے پھیپھڑوں کی بیماری میں لوہے کا اثر ظاہر ہوتا ہے، جسے اب تک لوہے سے متعلقہ کلاسیکی بیماری نہیں سمجھا جاتا ہے۔ |
4421787 | ہیماٹوپوئٹک اسٹیم سیل (ایچ ایس سی) اور ان کے بعد کے پروجیکٹر خون کے خلیات تیار کرتے ہیں ، لیکن اس پیداوار کی عین مطابق نوعیت اور حرکیات ایک متنازعہ مسئلہ ہے۔ ایک ماڈل میں ، لیمفوڈ اور میلوئڈ پروڈکشن شاخ لیمفوڈ پرائمڈ ملٹی پاٹنٹ پروجیکٹر (ایل ایم پی پی) کے بعد ، دونوں شاخوں کے بعد ڈینڈریٹک خلیات تیار کرتے ہیں۔ تاہم، یہ ماڈل بنیادی طور پر in vitro کلونل ٹیسٹ اور آبادی پر مبنی ٹریکنگ in vivo پر مبنی ہے، جو in vivo سنگل سیل پیچیدگی کو یاد کر سکتا ہے. یہاں ہم ان مسائل سے بچنے کے لئے سیلولر بارکوڈنگ کا ایک نیا مقداری ورژن استعمال کرتے ہوئے سینکڑوں ایل ایم پی پی اور ایچ ایس سیز کی ان ویو قسمت کو ایک سیل کی سطح پر ٹریس کرتے ہیں۔ یہ اعداد و شمار ظاہر کرتے ہیں کہ ایل ایم پی پیز ان خلیوں کی اقسام میں انتہائی غیر متوازن ہیں جو وہ پیدا کرتے ہیں ، جو لیمفوڈ ، میلوئڈ اور ڈینڈریٹک سیل جانبدار پروڈیوسروں کے مجموعوں میں الگ ہوجاتے ہیں۔ اس کے برعکس، اگرچہ ہم کچھ ایچ ایس سیز کے ایک معروف نسب تعصب کا مشاہدہ کرتے ہیں، زیادہ سے زیادہ سیلولر پیداوار ایچ ایس سیز کی ایک چھوٹی سی تعداد سے حاصل ہوتی ہے جو ہر سیل کی تمام اقسام پیدا کرتی ہے. اہم بات یہ ہے کہ ، ایک ہی ایل ایم پی پی سے حاصل ہونے والے بہن بھائیوں کے خلیوں کے آؤٹ پٹ کے ان ویو تجزیے سے پتہ چلتا ہے کہ وہ اکثر ایک ہی قسمت کا اشتراک کرتے ہیں ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ان پروجیکٹرز کی قسمت کو چھاپ دیا گیا تھا۔ مزید برآں ، چونکہ یہ امپرنٹنگ ڈینڈریٹک سیل سے وابستہ ایل ایم پی پیز کے لئے بھی مشاہدہ کی جاتی ہے ، لہذا ڈینڈریٹک خلیوں کو الگ الگ نسب کی بنیاد پر ایک الگ نسب سمجھا جاسکتا ہے۔ یہ اعداد و شمار ہیمو ٹو پیزس کے ایک درجہ بند عہد ماڈل کی تجویز کرتے ہیں، جس میں وراثت اور متنوع نسب پر اثر انداز ہونے سے پہلے پہلے سوچا جاتا ہے. |
4422868 | آنتوں کا کینسر Wnt- راستے کو چالو کرنے والی تبدیلیوں کے ذریعہ شروع ہوتا ہے جیسے جین میں adenomatous polyposis coli (APC). کینسر کے زیادہ تر اقسام کی طرح، اصل خلیہ بھی ناقابل شناخت رہا ہے۔ پہلے سے قائم Lgr5 (لیوسین سے بھرپور- بار بار ہونے والے جی پروٹین سے منسلک رسیپٹر 5) ناکائن ماؤس ماڈل میں ، ایک ٹاموکسفین- حوصلہ افزائی کر Cre recombinase طویل عرصے سے چلنے والے آنتوں کے اسٹیم خلیوں میں ظاہر ہوتا ہے۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ ان سٹیم خلیوں میں اے پی سی کے حذف ہونے سے ان کی تبدیلی چند دنوں میں ہوتی ہے۔ تبدیل شدہ سٹیم سیل قبرستان کے نیچے واقع رہتے ہیں، جبکہ بڑھتے ہوئے مائیکرو ایڈینوما کو ایندھن دیتے ہیں۔ یہ مائیکرو ایڈینومس بے روک تھام ترقی کو ظاہر کرتے ہیں اور 3-5 ہفتوں کے اندر اندر میکروسکوپی ایڈینومس میں تیار ہوتے ہیں. سٹیم سیل سے حاصل ہونے والے ایڈینومس کے اندر Lgr5+ خلیات کی تقسیم سے پتہ چلتا ہے کہ ابتدائی نیوپلاسٹک زخموں میں اسٹیم سیل / پروجیکٹر سیل درجہ بندی برقرار رکھی جاتی ہے۔ جب اے پی سی کو مختصر عمر کے ٹرانزٹ ایمپلیفائنگ خلیوں میں ایک مختلف کری ماؤس کا استعمال کرتے ہوئے حذف کیا جاتا ہے تو ، حوصلہ افزائی مائکرو ایڈینومس کی ترقی تیزی سے اسٹال ہوجاتی ہے۔ یہاں تک کہ 30 ہفتوں کے بعد، ان چوہوں میں بڑے adenomas بہت کم ہوتے ہیں. ہم اس نتیجے پر پہنچے ہیں کہ اسٹیم سیل مخصوص اے پی سی کے نقصان کے نتیجے میں ترقی پذیر نیوپلاسیا میں اضافہ ہوتا ہے۔ |
4423401 | گرام منفی بیکٹیریل پروڈکٹ لیپپولیساکرائڈ کے ذریعہ چالو میکروفیجز اپنے بنیادی میٹابولزم کو آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سے گلیکولیسس میں تبدیل کرتے ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ 2- ڈی آکسائگلوکوز کے ساتھ گلائکولیسس کی روک تھام لیپپولیساکرائڈ سے متاثرہ انٹرویوکن- 1β کو دبا دیتا ہے لیکن ٹیومر- نیکروسس فیکٹر-α کو ماؤس میکروفیجز میں نہیں دبا دیتا ہے۔ لیپپولیساکرائڈ سے فعال میکروفیج کا ایک جامع میٹابولک نقشہ گلیکولائٹک اور مائٹوکونڈریل جینوں کے ڈاون ریگولیشن کو ظاہر کرتا ہے ، جو تبدیل شدہ میٹابولائٹس کے اظہار پروفائلز سے براہ راست وابستہ ہے۔ لیپپولیساکرائڈ ٹریکاربو آکسائڈ سائیکل انٹرمیڈیٹ succinate کی سطح کو بہت زیادہ بڑھاتا ہے۔ گلوٹامین پر منحصر اینیرپلروسس سوکسنٹ کا بنیادی ذریعہ ہے ، حالانکہ GABA (γ-امینوبٹیرک ایسڈ) شونٹ راستہ بھی ایک کردار ادا کرتا ہے۔ لیپپولیساکرائڈ سے متاثرہ سوکنیٹ ہائپوکسیا سے متاثرہ فیکٹر- 1α کو مستحکم کرتا ہے ، ایک ایسا اثر جو 2- ڈی آکسیگلوکوز کے ذریعہ روکتا ہے ، جس میں انٹرلوکین- 1β ایک اہم ہدف کے طور پر ہے۔ لیپپولیساکرائڈ کئی پروٹینوں کی سوکسنائلیشن بھی بڑھاتا ہے۔ لہذا ہم سوکسنٹ کو فطری مدافعتی سگنلنگ میں ایک میٹابولائٹ کے طور پر شناخت کرتے ہیں ، جو سوزش کے دوران انٹرلوکین- 1β کی پیداوار کو بڑھا دیتا ہے۔ |
4423559 | ماحولیاتی اور جینیاتی خرابیوں کی وجہ سے ہر ایک ہزار میں سے ایک بچے میں نیورل ٹیوب بند ہونے کے نقص (این ٹی ڈی) پیدا ہوتے ہیں۔ ان پیدائشی نقائص کے لئے ماؤس اور مینڈک ماڈل نے اشارہ کیا ہے کہ وان گوگ کی طرح 2 (ونگل 2 ، جسے اسٹرابیسمس بھی کہا جاتا ہے) اور پلانار سیل قطبیت (پی سی پی) سگنلنگ کے دیگر اجزاء نیورل پروجیکٹرز کی وسط لائن میں تقارب کو فروغ دے کر نیورولشن کو کنٹرول کرسکتے ہیں۔ یہاں ہم زبرفش میں نیورولیشن کے دوران پی سی پی سگنلنگ کے لئے ایک ناول کردار دکھاتے ہیں. ہم غیر کیننکل Wnt/PCP سگنلنگ کو ظاہر کرتے ہیں کہ اینٹروپوستیرئیر محور کے ساتھ نیورل پروجیکٹرز کو پولرائز کرتا ہے۔ یہ قطبیت عارضی طور پر خلیے کی تقسیم کے دوران اعصابی کییل میں کھو جاتی ہے لیکن بیٹی کے خلیوں کے طور پر دوبارہ قائم کیا جاتا ہے نیوروپیتیلیم میں دوبارہ ضم. زبرفش Vangl2 (ٹرایلوبائٹ مٹینٹس میں) کا نقصان اعصابی کیل خلیوں کی قطبی کاری کو ختم کرتا ہے ، نیورو ایپیٹیلیم میں بیٹی خلیوں کے دوبارہ انٹرکلیشن کو روکتا ہے ، اور اس کے نتیجے میں ایکٹپک اعصابی پروجیکٹر جمع اور NTDs ہوتے ہیں۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ خلیاتی تقسیم کو روکنے سے ٹرایلوبائٹ نیورل ٹیوب مورفوجنیسیس کی بچت ہوتی ہے حالانکہ اس میں کنورجنس اور توسیع میں مستقل نقائص ہیں۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ نیورولیشن میں پی سی پی سگنلنگ کا کام سیل ڈویژن اور مورفوجنیسیس کو جوڑتا ہے اور اس سے پہلے ایک غیر تسلیم شدہ طریقہ کار کی نشاندہی کرتا ہے جو این ٹی ڈی کی بنیاد پر ہوسکتا ہے۔ |
4427060 | کرون کی بیماری اور السریٹوٹو کولائٹس ، دو اہم قسم کی دائمی سوزش والی آنت کی بیماری ، نامعلوم ایٹیولوجی کی کثیر عوامل کی حالت ہیں۔ کروہن کی بیماری کے لئے حساسیت کا مقام کروموسوم 16 پر نقشہ بنایا گیا ہے۔ یہاں ہم نے پوزیشنل کلوننگ کی حکمت عملی کا استعمال کیا ہے ، جو لنکج تجزیہ پر مبنی ہے جس کے بعد لنکج عدم توازن کی نقشہ سازی کی گئی ہے ، تاکہ کرون کی بیماری کے لئے تین آزاد انجمنوں کی نشاندہی کی جاسکے: NOD2 کے فریم شفٹ ویرینٹ اور دو غلط معنی والے مختلف قسم کے ، جو اپوپٹوسس ریگولیٹرز کے Apaf-1 / Ced-4 سپر فیملی کے ایک ممبر کو کوڈ کرتے ہیں جو مونوسیٹس میں ظاہر ہوتا ہے۔ یہ NOD2 متغیرات پروٹین کے یا تو لیوسین سے بھرپور تکرار ڈومین یا ملحقہ خطے کی ساخت کو تبدیل کرتے ہیں۔ NOD2 نیوکلیئر فیکٹر NF-kB کو چالو کرتا ہے۔ اس چالو کرنے والے فنکشن کو کاربوکسی ٹرمینل لیوسین سے بھرپور ریپیٹ ڈومین کے ذریعہ باقاعدہ بنایا جاتا ہے ، جس میں روکنے والا کردار ہوتا ہے اور مائکروبیل پیتھوجینز کے اجزاء کے لئے ایک انٹرا سیلولر رسیپٹر کے طور پر بھی کام کرتا ہے۔ ان مشاہدات سے پتہ چلتا ہے کہ NOD2 جین پروڈکٹ ان اجزاء کی شناخت کو تبدیل کرکے اور / یا مونوسیٹس میں NF-kB کو زیادہ فعال کرکے کرون کی بیماری کے لئے حساسیت کا حامل ہے ، اس طرح کرون کی بیماری کے پیتھوجینک طریقہ کار کے لئے ایک سالماتی ماڈل کی دستاویز کی گئی ہے جس کی اب مزید تحقیقات کی جاسکتی ہیں۔ |
4427392 | فعال دل میں میسوڈرم سے حاصل ہونے والی الگ الگ نسب شامل ہیں جن میں کارڈیومیوسائٹس ، اینڈوٹیلیئل خلیات اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات شامل ہیں۔ ماؤس ایمبریو اور ماؤس ایمبریونک اسٹیم سیل تفریق ماڈل میں ہونے والے مطالعے نے شواہد فراہم کیے ہیں جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ یہ تین نسلیں ایک مشترکہ فلک -1 + (کیناس داخل ڈومین پروٹین ریسیپٹر ، جسے کے ڈی آر بھی کہا جاتا ہے) کارڈیواسکولر پروجیکٹر سے تیار ہوتی ہیں جو میسوڈرم کی وضاحت میں ابتدائی مراحل میں سے ایک کی نمائندگی کرتی ہے۔ یہ طے کرنے کے لئے کہ کیا انسانی کارڈیوجنیس کے دوران ایک موازنہ آبائی موجود ہے ، ہم نے انسانی جنین اسٹیم سیل تفریق ثقافتوں میں قلبی نسب کی نشوونما کا تجزیہ کیا۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ایکٹین اے ، ہڈی مورفوجنیٹک پروٹین 4 (بی ایم پی 4) ، بنیادی فائبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر (بی ایف جی ایف ، جسے ایف جی ایف 2 بھی کہا جاتا ہے) ، واسکولر اینڈوتھیلیئل گروتھ فیکٹر (وی ای جی ایف ، جسے وی ای جی ایف اے بھی کہا جاتا ہے) اور ڈککوف ہومولوج 1 (ڈی کے کے 1) کے مرکبات کے ساتھ انڈکشن کے بعد سیرم فری میڈیا میں ، انسانی ایمبریونک اسٹیم سیل سے حاصل ہونے والے ایمبریوڈ باڈیوں میں کے ڈی آر لو / سی-کیٹ (((CD117) منفی آبادی پیدا ہوتی ہے جو دل ، اینڈوتھیلیال اور واسکولر ہموار پٹھوں کی صلاحیت کو ظاہر کرتی ہے۔ in vitro اور ، پیوندکاری کے بعد ، in vivo. جب ایک پرت ثقافتوں میں پلاٹ کیا جاتا ہے تو ، یہ KDRlow / C-KITneg خلیات 50٪ سے زیادہ معاہدہ کارڈیومیوسائٹس پر مشتمل آبادی پیدا کرنے کے لئے مختلف ہوتے ہیں۔ KDRlow/C-KITneg فریکشن سے حاصل ہونے والی آبادیوں سے کالونیوں کو جنم ملتا ہے جس میں تینوں نسب ہوتے ہیں جب میتھل سیلولوز ثقافتوں میں پلاٹ ہوتے ہیں۔ محدود تخفیف کے مطالعے اور سیل مکسنگ تجربات کے نتائج اس تشریح کی حمایت کرتے ہیں کہ یہ کالونی کلون ہیں ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ وہ ایک قلبی خلیے کی کالونی بنانے والے سیل سے تیار ہوتے ہیں۔ یہ نتائج مل کر انسانی دل کی بیماری کے ایک ایسے پروجیکٹر کی نشاندہی کرتے ہیں جو انسانی دل کی نشوونما کے ابتدائی مراحل میں سے ایک کی وضاحت کرتا ہے۔ |
4429118 | سوزش کے ثالث اور سیلولر اثر کرنے والے ٹیومر کے مقامی ماحول کے اہم اجزاء ہیں۔ کینسر کی کچھ اقسام میں، بدامنی تبدیلیوں سے پہلے سوزش کی حالت موجود ہوتی ہے۔ اس کے برعکس، دیگر اقسام کے کینسر میں، ایک آنکوجنک تبدیلی ایک سوزش مائکروماحولیات کو فروغ دیتا ہے جو ٹیومر کی ترقی کو فروغ دیتا ہے. اس کی اصل سے قطع نظر ، ٹیومر مائکروماحولیات میں سنگھنے والی سوزش بہت سے ٹیومر کو فروغ دینے والے اثرات مرتب کرتی ہے۔ یہ بدمعاش خلیات کے پھیلاؤ اور بقا میں مدد کرتا ہے، اینجیوجنسیس اور میٹاسٹاسس کو فروغ دیتا ہے، انکولی مدافعتی ردعمل کو ختم کرتا ہے، اور ہارمونز اور کیمیائی تھراپی کے ایجنٹوں کے ردعمل کو تبدیل کرتا ہے. اس کینسر سے متعلق سوزش کے سالماتی راستے اب کھل رہے ہیں، جس کے نتیجے میں نئے ہدف کے انو کی نشاندہی کی جا رہی ہے جو بہتر تشخیص اور علاج کا باعث بن سکتی ہے۔ |
4429388 | ای ایس سی آر ٹی (ٹرانسپورٹ کے لئے ضروری اینڈوسومل سورتنگ کمپلیکس) راستہ کئی اہم حیاتیاتی عملوں میں ٹرمینل جھلی فشن واقعات کے لئے ضروری ہے ، بشمول اینڈوسومل انٹرالومینل ویسکل تشکیل ، ایچ آئی وی کی بوٹ اور سائٹوکینسیس۔ VPS4 اے ٹی پی ایز اس راستے میں ایک اہم کام انجام دیتے ہیں جس میں جھلی سے وابستہ ESCRT-III اسمبلیوں کو پہچاننے اور ان کی جداگانگی کو متحرک کرنے کے ساتھ ، ممکنہ طور پر جھلی کے انضمام کے ساتھ مل کر۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ انسانی VPS4A اور VPS4B کے مائکروٹوبول انٹرایکٹنگ اور ٹرانسپورٹ (MIT) ڈومینز ESCRT- III پروٹینز کے CHMP1- 3 کلاس کے کارباکسی ٹرمینلز پر واقع محفوظ ترتیب کے محرکات کو باندھتے ہیں۔ VPS4A MIT-CHMP1A اور VPS4B MIT-CHMP2B کمپلیکس کی ساخت سے پتہ چلتا ہے کہ سی ٹرمینل CHMP موٹف ایک ایمفیپیتھک ہیلکس بناتا ہے جو VPS4 MIT ڈومین کے ٹیٹراٹریکوپپٹائڈ جیسے تکرار (TPR) کے آخری دو ہیلیکس کے درمیان ایک نالی میں جوڑتا ہے ، لیکن ایک کیننکل TPR تعامل کے برعکس سمت میں۔ ایم آئی ٹی ڈومین میں مخصوص جیبیں CHMP موٹف کی تین محفوظ لیوسین باقیات کو باندھتی ہیں ، اور ان تعاملات کو روکنے والے تغیرات VPS4 بھرتی کو روکتے ہیں ، اینڈوسومل پروٹین کی چھانٹ کو خراب کرتے ہیں اور ایچ آئی وی کی بوٹ کی غالب منفی VPS4 روک تھام کو دور کرتے ہیں۔ اس طرح، ہمارے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ کس طرح VPS4 ATPases ان کے CHMP سبسٹریٹس کو وائرس، endosomal vesicles اور بیٹی کے خلیات کی رہائی کے لئے ضروری جھلی فکشن واقعات کو سہولت فراہم کرنے کے لئے تسلیم کرتے ہیں. |
4429932 | میٹاسٹاسس ایک کثیر مرحلے کا عمل ہے جو کینسر کی زیادہ تر اموات کا ذمہ دار ہے ، اور یہ فوری طور پر مائکروماحول (سیل سیل یا سیل میٹرکس تعاملات) اور توسیع شدہ ٹیومر مائکروماحول (مثال کے طور پر واسکولیزیشن) دونوں سے متاثر ہوسکتا ہے۔ ہائپوکسیا (کم آکسیجن) میٹاسٹاسس اور مریض کے خراب نتائج کے ساتھ کلینیکل طور پر منسلک ہے ، حالانکہ بنیادی عمل واضح نہیں ہیں۔ مائکرو ارے کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ لیسیل آکسائڈیس (LOX) کی اظہار انسانی ٹیومر خلیات میں ہائپوکسیک میں بڑھتی ہوئی ہے. متضاد طور پر ، LOX اظہار ٹیومر دبانے اور ٹیومر ترقی دونوں کے ساتھ منسلک ہے ، اور ٹیومر جینس میں اس کا کردار سیلولر مقام ، سیل کی قسم اور تبدیلی کی حیثیت پر منحصر لگتا ہے۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ LOX اظہار hypoxia- inducible عنصر (HIF) کی طرف سے باقاعدگی سے ہے اور انسانی چھاتی اور سر اور گردن کے ٹیومر میں hypoxia کے ساتھ منسلک ہے. اعلی LOX- اظہار والے ٹیومر والے مریضوں میں دور دراز میٹاساس فری اور مجموعی طور پر بقا کی شرح کم ہوتی ہے۔ LOX کی روک تھام orthotopically بڑھتی ہوئی چھاتی کے کینسر کے ٹیومر کے ساتھ چوہوں میں metastasis کو ختم کرتا ہے. میکانی طور پر ، چھٹکارا شدہ LOX فوکل آسنجن کینیز سرگرمی اور سیل سے میٹرکس آسنجن کے ذریعے ہائپوکسی انسانی کینسر کے خلیوں کی جارحانہ خصوصیات کے لئے ذمہ دار ہے۔ اس کے علاوہ، LOX میٹاسٹک ترقی کے لئے ایک مناسب جگہ کی اجازت دینے کے لئے ضروری ہوسکتا ہے. ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ LOX ہائپوکسی کی وجہ سے میٹاسٹاسس کے لئے ضروری ہے اور میٹاسٹاسس کی روک تھام اور علاج کے لئے ایک اچھا علاج ہدف ہے. |
4430962 | کینسر سٹیم سیل (سی ایس سی) کا مفروضہ یہ بتاتا ہے کہ نیوپلاسٹک کلونز کو اسٹیم سیل کی خصوصیات والے خلیوں کے ایک نایاب حصے کے ذریعے خصوصی طور پر برقرار رکھا جاتا ہے۔ اگرچہ انسانی لیوکیمیا میں CSCs کا وجود قائم ہے، ٹھوس ٹیومر میں CSCs کے لئے بہت کم ثبوت موجود ہیں، سوائے چھاتی کے کینسر کے. حال ہی میں، ہم نے انسانی دماغ کے ٹیومر سے CD133+ سیل ذیلی آبادی کو الگ تھلگ کیا ہے جس میں سٹیم سیل کی خصوصیات کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ تاہم، CSCs کے حقیقی اقدامات خود تجدید اور اصل ٹیومر کی عین مطابق دوبارہ بازیابی کے لئے ان کی صلاحیت ہے. یہاں ہم ایک زینوگرافٹ ٹیسٹ کی ترقی کی رپورٹ کرتے ہیں جس نے انسانی دماغ کے ٹیومر کی شناخت کی ہے جس میں خلیات شروع ہوتے ہیں جو ٹماٹر شروع کرتے ہیں. صرف CD133+ دماغ کے ٹیومر کے حصے میں ایسے خلیات ہوتے ہیں جو NOD- SCID (غیر موٹے ذیابیطس ، شدید مشترکہ امیونوڈیفیسیٹ) چوہوں کے دماغ میں ٹیومر شروع کرنے کے قابل ہوتے ہیں۔ 100 CD133+ خلیوں کے انجکشن سے ایک ٹیومر پیدا ہوا جو سیریل ٹرانسپلانٹ کیا جا سکتا تھا اور مریض کے اصل ٹیومر کی ایک فینوکوپی تھی ، جبکہ 105 CD133- خلیوں کے انجکشن کا انجکشن لگایا گیا لیکن ٹیومر کا سبب نہیں بن سکا۔ اس طرح، دماغ کے ٹیومر شروع کرنے والے خلیات کی شناخت انسانی دماغ کے ٹیومر پیتھوجنسیس میں بصیرت فراہم کرتی ہے، بہت سے ٹھوس ٹیومر کے لئے بنیاد کے طور پر سی ایس سی کے مفروضے کے لئے مضبوط حمایت فراہم کرتی ہے، اور زیادہ مؤثر کینسر کے علاج کے لئے پہلے سے نامعلوم سیلولر ہدف قائم کرتی ہے. |
4432763 | عالمی ادارہ صحت (ڈبلیو ایچ او) نے صحت، غذائیت اور سماجی بہبود کا اندازہ لگانے کے لئے مختلف عمر میں اینتھروپومیٹری کے استعمال کا دوبارہ جائزہ لینے کے لئے ایک ماہر کمیٹی کا انعقاد کیا۔ کمیٹی کے کام میں جہاں مناسب ہو، انتھروپومیٹرک انڈیکس کے لیے حوالہ جات کے اعداد و شمار کی شناخت کرنا اور ان اعداد و شمار کو استعمال کرنے کے طریقے کے بارے میں ہدایات فراہم کرنا شامل تھا۔ جنین کی نشوونما کے لئے ، کمیٹی نے موجودہ جنس سے متعلق کثیر نسلی حوالہ کی سفارش کی ہے۔ موجودہ نیشنل سینٹر فار ہیلتھ اسٹیٹسٹکس (این سی ایچ ایس) / ڈبلیو ایچ او ریفرنس کے اہم تکنیکی نقصانات اور دودھ پلانے والے بچوں کی نشوونما کا اندازہ لگانے کے لئے اس کی ناکافی کو دیکھتے ہوئے ، کمیٹی نے بچوں اور بچوں کے لئے وزن اور لمبائی / اونچائی کے بارے میں ایک نیا حوالہ تیار کرنے کی سفارش کی ، جو ایک پیچیدہ اور مہنگا کام ہوگا۔ پری اسکول کے بچوں کے لئے وسط اپر بازو کے دائرے کی صحیح تشریح عمر کے مخصوص حوالہ کے اعداد و شمار کی ضرورت ہوتی ہے. نوعمروں کی اونچائی کے لئے عمر کا اندازہ کرنے کے لئے ، کمیٹی نے موجودہ این سی ایچ ایس / ڈبلیو ایچ او کے حوالہ کی سفارش کی ہے۔ صحت کے اہداف طے کرنے کے لئے این سی ایچ ایس باڈی ماس انڈیکس (بی ایم آئی) کے اعداد و شمار کا استعمال ، ان کے اوپری فیصد اضافے اور اسکیویئنس کے ساتھ ، ناپسندیدہ ہے۔ تاہم ، ان اعداد و شمار کو عارضی طور پر موٹاپا کی تعریف کے لئے تجویز کیا گیا تھا جو اعلی بی ایم آئی اور اعلی ذیلی جلد کی چربی کے امتزاج پر مبنی ہے۔ این سی ایچ ایس کی اقدار کو عارضی طور پر سبسکاپولر اور ٹرائپس جلد کی موٹائی کے لئے حوالہ کے اعداد و شمار کے طور پر سفارش کی گئی تھی۔ بالغوں کے لئے انسداد انسان شناسی کے موازنہ کو ایڈجسٹ کرنے کے لئے ہدایات بھی فراہم کی گئیں. فی الحال، بالغوں کے لئے بی ایم آئی کے لئے حوالہ کے اعداد و شمار کی ضرورت نہیں ہے؛ تشریح عملی بی ایم آئی کٹ آؤٹ پر مبنی ہونا چاہئے. آخر میں، کمیٹی نے نوٹ کیا کہ بزرگوں کے لئے بہت کم معیاری انتھروپومیٹرک ڈیٹا موجود ہے، خاص طور پر ان لوگوں کے لئے > 80 سال کی عمر. صحت کی حیثیت، فنکشن، اور حیاتیاتی عمر کی مناسب تعریفیں اس گروپ کے لئے تیار کی جا رہی ہیں. |
4434951 | پس منظر عمر سے وابستہ ایپی جینیٹک تبدیلیاں عمر بڑھنے میں ملوث ہیں۔ خاص طور پر، عمر سے وابستہ ڈی این اے میتھلیشن تبدیلیاں ایک نام نہاد عمر بڑھنے والی "گھڑی" پر مشتمل ہیں، عمر بڑھنے کا ایک مضبوط بائیو مارکر۔ تاہم، جینیاتی، غذائی اور منشیات کی مداخلت زندگی کی مدت میں توسیع کر سکتی ہے، لیکن ان کے اثرات epigenome پر غیر معمولی ہیں. اس علم کے خلا کو پُر کرنے کے لیے ہم نے ماؤس کے جگر میں پورے جینوم، سنگل نیوکلیوٹائڈ کی سطح پر عمر سے وابستہ ڈی این اے میتھلیشن تبدیلیوں کی وضاحت کی اور لمبی عمر کو فروغ دینے والی مداخلتوں کے اثرات کا تجربہ کیا، خاص طور پر ایمز ڈوئرف پروپ1 ڈی ایف/ڈی ایف اتپریورتن، کیلوری کی پابندی اور ریپامائسن۔ نتائج جنگلی قسم کے چوہوں میں بغیر کسی اضافی اضافی غذا کے ساتھ کھایا جاتا ہے، جگر کی تقریب کے لئے انتہائی اظہار شدہ جینوں میں سپر بڑھانے والے عمر سے منسلک ہائپومیتیلیشن میں اضافہ ہوا تھا. ہائپو میتھلائیٹڈ بڑھانے والے جینز کو ان جینز کے لئے افزودہ کیا گیا تھا جو عمر کے ساتھ اظہار کو تبدیل کرتے ہیں۔ ہائپرمیٹائلیشن کو سی پی جی جزائر میں تقویت ملی جس میں بائیوینٹ ایکٹیویٹنگ اور ریپریسنگ ہسٹون ترمیم کی نشاندہی کی گئی اور جگر کے کینسر میں ہائپرمیٹائلیشن کی طرح تھا۔ عمر سے وابستہ میتھلیشن تبدیلیاں ایمز ڈوئر اور کیلوری محدود چوہوں میں اور زیادہ انتخابی طور پر اور کم خاص طور پر ریپامیسن کے ساتھ علاج شدہ چوہوں میں دبا دی جاتی ہیں۔ نتیجہ عمر سے وابستہ ہائپو اور ہائپر میتھلیشن واقعات جینوم کی الگ الگ ریگولیٹری خصوصیات پر پائے جاتے ہیں۔ لمبی عمر کو فروغ دینے والی مخصوص مداخلتیں ، خاص طور پر جینیاتی ، غذائی اور منشیات کی مداخلتیں ، عمر سے وابستہ کچھ میتھلیشن تبدیلیوں کو دبانے میں مدد کرتی ہیں ، اس خیال کے مطابق کہ یہ مداخلتیں اپنے فائدہ مند اثرات کا مظاہرہ کرتی ہیں ، جزوی طور پر ، ایپی جینوم کے ترمیم کے ذریعہ۔ یہ مطالعہ صحت مند عمر اور لمبی عمر اور ڈی این اے میتھلیشن گھڑی کی سالماتی بنیاد کو سمجھنے کے لئے ایک بنیاد ہے. |
4442799 | پس منظر سویا پروٹین یا اس کے اجزاء ایتھروسکلروٹک کارڈیواسکولر بیماری (سی وی ڈی) کے خطرے کے عوامل کل ہوموسیسٹین (ٹی ایچ سی) ، سی ری ایکٹو پروٹین (سی آر پی) ، اور جسم میں اضافی آئرن کے خلاف حفاظت کرسکتے ہیں ، جو عام طور پر رجونورتی کے ساتھ بڑھ جاتے ہیں۔ اس تحقیق کا بنیادی مقصد پوسٹ مینوپاسل خواتین میں سی وی ڈی کے خطرے کے عوامل پر سویا پروٹین اجزاء آئسوفلاونز اور فائیٹیٹ کے آزاد اثر کا تعین کرنا تھا۔ ثانوی مقصد یہ تھا کہ tHcy اور CRP کی حراستی میں معاون عوامل [خون کی چربی، آکسیڈیٹیو تناؤ کے انڈیکس، سیرم فیریٹن، پلازما فولیٹ، پلازما وٹامن B- 12، اور باڈی ماس انڈیکس (BMI) ] کی نشاندہی کی جائے۔ ایک ڈبل بلائنڈ، 6 ہفتوں کے مطالعہ میں، 47-72 سال کی عمر کے 55 پوسٹ مینوپاسل خواتین کو بے ترتیب طور پر 4 سویا پروٹین (40 جی / ڈی) الگ تھلگ علاج میں سے 1 کو تفویض کیا گیا تھا: مقامی فائیٹیٹ اور مقامی آئسوفلاون (n = 14) ، مقامی فائیٹیٹ اور کم آئسوفلاون (n = 13) ، کم فائیٹیٹ اور مقامی آئسوفلاون (n = 14) ، یا کم فائیٹیٹ اور کم آئسوفلاون (n = 14) ۔ ہم نے آئرن انڈیکس، ٹی ایچ سی، سی آر پی، اور بی ایم آئی کی پیمائش کی. نتائج سوئی پروٹین کے ساتھ مقامی فائیٹیٹ نے نمایاں طور پر کم کیا tHcy (P = 0.017), ٹرانسفرین سیر (P = 0.027), اور فیریٹن (P = 0.029), جبکہ سوئی پروٹین کے ساتھ مقامی isoflavones کسی بھی متغیر پر کوئی اثر نہیں تھا. ابتدائی طور پر، بی ایم آئی ٹی ایچ سی (ر = 0.39، پی = 0.003) اور سی آر پی (ر = 0.55، پی < 0.0001) کے ساتھ انتہائی مطابقت رکھتا تھا، جبکہ ایچ ڈی ایل کولیسٹرول سی آر پی (ر = -0.30، پی = 0.02) کے ساتھ مطابقت رکھتا تھا. متعدد رجعت تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ ایل ڈی ایل کولیسٹرول اور بی ایم آئی نے ٹی ایچ سی میں مجموعی تغیر میں نمایاں طور پر حصہ لیا (R2 = 19.9٪ ، P = 0. 003) ۔ خاتمے فائیٹیٹ سے بھرپور غذا کا استعمال اور صحت مند وزن برقرار رکھنے سے پوسٹ مینوپاسل خواتین میں ایتھروسکلروٹک سی وی ڈی کے خطرے کے عوامل کو کم کیا جا سکتا ہے۔ |
4444861 | Brca1 اور Brca2 جین میں کمی والے خلیات میں ہومولوجک ریکومبینشن کے ذریعہ ڈی این اے ڈبل تار ٹوٹنے کی مرمت کرنے کی صلاحیت کم ہوگئی ہے اور اس کے نتیجے میں وہ ڈی این اے کو نقصان پہنچانے والے ایجنٹوں ، بشمول سسپلاٹین اور پولی ((ADP- ریبوز) پولیمریز (PARP) روکنے والوں کے لئے ہائپر سینسٹیوٹی ہیں۔ یہاں ہم دکھاتے ہیں کہ ایم ایل ایل 3/4 کمپلیکس پروٹین، پی ٹی آئی پی کے نقصان سے برکا 1 / 2 کی کمی والے خلیات کو ڈی این اے کے نقصان سے بچاتا ہے اور برکا 2 کی کمی والے جراثیم کش اسٹیم خلیات کی مہلکیت کو بچاتا ہے۔ تاہم، PTIP کی کمی ڈبل تار ٹوٹنے پر ہومولوجک ریکومبی نیشن سرگرمی کو بحال نہیں کرتی ہے. اس کے بجائے ، اس کی عدم موجودگی MRE11 نیوکلئسیس کی بھرتی کو روکنے والی نقل نقل میں روکتی ہے ، جو بدقسمتی سے نوزائیدہ ڈی این اے سٹرینڈز کو وسیع پیمانے پر خرابی سے بچاتا ہے۔ زیادہ عام طور پر، PARP روکنے والوں اور cisplatin مزاحمت کے حصول Brca2 کمی ٹیومر خلیات میں نقل فورک تحفظ کے ساتھ منسلک کیا جاتا ہے جو Brca2 ریورشن اتپریورتنوں کو تیار نہیں کرتے ہیں. PARP1 اور CHD4 سمیت متعدد پروٹینوں کی خرابی ، نقل فورک تحفظ کے ایک ہی اختتامی نقطہ کی طرف جاتا ہے ، جس سے پیچیدگیوں کو اجاگر کیا جاتا ہے جس کے ذریعہ ٹیومر خلیات کیمیا تھراپی مداخلت سے بچ جاتے ہیں اور منشیات کی مزاحمت حاصل کرتے ہیں۔ |
4445629 | اس تحقیق کا مقصد دائمی دل کی ناکامی (CHF) کے مریضوں میں پلازما کورین کی تشخیصی قدر کا تعین کرنا تھا۔ پس منظر حالیہ برسوں میں، جمع ہونے والے شواہد سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ کورین بلڈ پریشر اور دل کی کارکردگی کو منظم کرنے میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ طریقۂ کار ہم نے ایک ممکنہ کوہٹ مطالعہ میں 1,148 مسلسل CHF مریضوں کو شامل کیا اور کثیر متغیر کاکس ریگریشن تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے پلازما کورین کی سطح اور کلینیکل پیش گوئی کے درمیان تعلق کا جائزہ لیا. نتائج کم کورین کی سطح (< 458 پی جی / ملی لیٹر) والے مریضوں میں خواتین ہونے اور ہائی بلڈ پریشر ہونے کا امکان زیادہ تھا۔ کم کورین کا تعلق نیو یارک ہارٹ ایسوسی ایشن (NYHA) فنکشنل کلاس اور این ٹرمینل پرو بی ٹائپ نیٹریوریٹک پیپٹائڈ (این ٹی- پرو بی این پی) کی سطح میں اضافے اور بائیں وینٹریکل ایجیکشن فریکشن (ایل وی ای ایف) اور تخمینہ شدہ گلومرولر فلٹریشن ریٹ (ای جی ایف آر) میں کمی سے پایا گیا۔ کثیر متغیر کاکس ریگریشن تجزیہ نے تجویز کیا کہ لاگ کورین عمر ، ذیابیطس ، NYHA فنکشنل کلاس ، LVEF ، eGFR ، اور لاگ NT- proBNP کے ساتھ مل کر اہم منفی کارڈیک ایونٹ ((MACE) (خطرہ تناسب: 0. 62؛ 95٪ اعتماد وقفہ: 0. 39 سے 0. 95) کا ایک آزاد پیش گو تھا۔ اس کے علاوہ ، کلینیکل متغیرات اور منفی پیش گوئی کے قائم بائیو مارکرز کی ایڈجسٹمنٹ کے بعد ، لاگ کورین بھی قلبی امراض کی موت (p = 0. 041) اور دل کی ناکامی کے لئے دوبارہ ہسپتال میں داخل ہونے (p = 0. 015) کے لئے ایک اہم پیش گوئی کرنے والا تھا۔ کپلان میئر بقا کے منحنی خطوط سے پتہ چلتا ہے کہ کم کورین میڈین سے اوپر اور نیچے NT- proBNP کی سطح کے ساتھ مریضوں میں MACE کا ایک اہم پیش گوئی تھا. ہمارے مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ پلازما کورین CHF کے مریضوں میں MACE کی ایک قیمتی تشخیصی مارکر ہے، جو کہ روایتی خطرے کے عوامل سے آزاد ہے۔ |
4446814 | الزھائیمر کی بیماری سب سے عام نیوروڈیجینریٹو بیماری ہے، اور اس کے لیے کوئی طریقہ کار پر مبنی علاج موجود نہیں ہے۔ یہ بیماری دماغی کورٹیکس میں کثرت سے نیورو فبریلیری زخموں اور نیورٹک پلیکس کی موجودگی سے بیان کی جاتی ہے۔ نیورو فبریلیری زخموں میں جوڑے ہوئے ہیلیکل اور سیدھے ٹاؤ فلیمینٹس شامل ہیں ، جبکہ مختلف مورفولوجی والے ٹاؤ فلیمینٹس دیگر نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی خصوصیت رکھتے ہیں۔ ٹاؤ فلیمینٹس کی کوئی اعلی ریزولوشن ڈھانچے دستیاب نہیں ہیں۔ یہاں ہم کریو الیکٹران مائکروسکوپی (کریو-ای ایم) نقشے 3.4-3.5 Å ریزولوشن اور الزیمر کے مرض میں مبتلا فرد کے دماغ سے جوڑے ہوئے ہیلیکل اور سیدھے فلیمینٹس کے اسی ایٹمی ماڈل پیش کرتے ہیں۔ فیلیمینٹ کور دو ایک جیسے پروٹو فلیمینٹس سے بنے ہیں جن میں ٹاؤ پروٹین کی 306-378 باقیات شامل ہیں ، جو ایک مشترکہ کراس-β / β-ہیلیکس ڈھانچہ اپناتے ہیں اور ٹاؤ جمع کے لئے بیج کی وضاحت کرتے ہیں۔ جوڑے ہوئے ہیلیکل اور سیدھے فلامینٹ ان کے انٹر پروٹو فلامینٹ پیکنگ میں مختلف ہوتے ہیں ، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ وہ الٹرا اسٹرکچرل پولیمورف ہیں۔ ان نتائج سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ کرایو-ای ایم مریض سے حاصل کردہ مواد سے ایمیلوڈ فلیمینٹس کی ایٹمی خصوصیات کی اجازت دیتا ہے ، اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی ایک حد کی تحقیقات کی راہ ہموار کرتا ہے۔ |
4447055 | اعصابی اعضاء کی تخفیف اور فعال پلاسٹکیت کی وجہ سے کمر کی ہڈی کی چوٹ کی وجہ سے مختلف قسم کی معذوریوں کا باعث بنتا ہے۔ یہ اچھی طرح سے قائم ہے کہ گلیال سے حاصل شدہ کنڈروٹین سلفیٹ پروٹیوگلیکنز (سی ایس جی جی) کے گلیال داغ اور پیری نیورونل نیٹ کے اندر ایک رکاوٹ پیدا ہوتی ہے جس سے ایکسنل دوبارہ بڑھنے اور انکرننگ ہوتی ہے۔ پروٹین ٹائروسین فاسفیٹاس σ (PTPσ) ، اس کے بہن فاسفیٹاس لیوکوسائٹ عام اینٹیجن سے متعلق (LAR) اور نوگو ریسیپٹرز 1 اور 3 (NgR) کے ساتھ ، حال ہی میں CSPGs کے روک تھام گلائکوسلائیڈ سائیڈ چینز کے لئے رسیپٹرز کے طور پر شناخت کیا گیا ہے۔ یہاں ہم چوہوں میں پاتے ہیں کہ پی ٹی پی σ کی ترقی کے شنک کو ڈسٹروفیک حالت میں تبدیل کرنے میں ایک اہم کردار ہے جس سے انہیں سی ایس پی جی سے بھرپور سبسٹریٹ کے اندر مضبوطی سے مستحکم کیا جاتا ہے۔ ہم نے پی ٹی پی σ کیج ڈومین کی ایک جھلی سے گزرنے والا پیپٹائڈ تخروپن تیار کیا جو پی ٹی پی σ سے جڑتا ہے اور سی ایس پی جی سے وابستہ رکاوٹ کو دور کرتا ہے۔ اس پیپٹائڈ کی ہفتوں کے دوران نظاماتی ترسیل نے چوٹ کی سطح سے نیچے ریڑھ کی ہڈی میں کافی سیرٹونرجیک انیرویشن کو بحال کیا اور لوکوموٹر اور پیشاب دونوں نظاموں کی فعال بحالی کی سہولت فراہم کی۔ ہمارے نتائج نے بالغوں کی زخمی ریڑھ کی ہڈی کے اندر سی ایس جی جی کی وجہ سے نیورون کی ترقی میں رکاوٹ کی حالت میں ثالثی کرنے میں پی ٹی پی σ کے اہم کردار کو سمجھنے کی ایک نئی پرت شامل کی۔ |
4447785 | سوزش زخمی شدہ ٹشوز کی بحالی کو کم سمجھنے والے میکانزم کے ذریعے فروغ دیتی ہے ، جن میں سے کچھ انٹرویوکن (آئی ایل) -6 فیملی کے ممبروں کو شامل کرتے ہیں ، جن کی اظہار بہت سی بیماریوں میں بڑھ جاتی ہے جن میں سوزش کی آنتوں کی بیماری اور کولورٹیکل کینسر شامل ہیں۔ یہاں ہم چوہوں اور انسانی خلیوں میں دکھاتے ہیں کہ gp130، IL-6 سائیٹوکائنز کے لئے ایک شریک رسیپٹر، YAP اور Notch کے ایکٹیویشن کو متحرک کرتا ہے، ٹرانسکرپشن ریگولیٹرز جو ٹشو کی ترقی اور تخلیق نو کو کنٹرول کرتے ہیں، gp130 اثر STAT3 سے آزاد ہے۔ YAP اور Notch کے ذریعے، آنتوں کی gp130 سگنلنگ ایپیٹیل سیل پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے، غیر معمولی فرق پیدا کرتا ہے اور موکوال کھودنے کے خلاف مزاحمت فراہم کرتا ہے. gp130 متعلقہ ٹائروسین کائنز Src اور Yes کے ساتھ وابستہ ہے ، جو YAP کو فاسفوریلیٹ کرنے کے لئے رسیپٹر مصروفیت پر چالو ہوتے ہیں اور اس کے استحکام اور جوہری نقل کو متاثر کرتے ہیں۔ یہ سگنلنگ ماڈیول مضبوطی سے موکوسیال چوٹ پر شفا یابی کو فروغ دینے اور رکاوٹ کی تقریب کو برقرار رکھنے کے لئے چالو کیا جاتا ہے. |
4452318 | پلوری پوٹینسی کی وضاحت ایک خلیے کی صلاحیت سے کی جاتی ہے کہ وہ تینوں جراثیم کی پرتوں: ایکٹودرم ، میسوڈرم اور اینڈوڈرم کے مشتقات میں فرق کرسکے۔ پلوری پوٹنٹ خلیات کو جراثیم سے متعلق بنیادی خلیات کی آرکٹیپیکل اخذ یا جسمانی خلیات کی دوبارہ پروگرامنگ کے ذریعے حاصل کیا جاسکتا ہے۔ سومٹک خلیات کو کلیدی ٹرانسکرپشن عوامل کے مجبور اظہار کے ذریعے ایک پلوریپٹنٹ اسٹیم سیل (آئی پی ایس سی) ریاست حاصل کرنے کے لئے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے ، اور ماؤس میں یہ خلیات مکمل طور پر آئی پی ایس سی سے اخذ شدہ جنین اور چوہوں کی پیداوار کرکے پلوریپٹنٹ خلیات کے لئے تمام ترقیاتی ٹیسٹوں میں سے سخت ترین کو پورا کرسکتے ہیں۔ تاہم ، یہ معلوم نہیں ہے کہ کیا پلوریپٹینٹ خلیوں کی اضافی کلاسیں ہیں ، یا دوبارہ پروگرام شدہ فینوٹائپس کے اسپیکٹرم میں کیا شامل ہے۔ یہاں ہم آئی پی ایس سی ریاستوں کی پہلے سے طے شدہ تعریفوں سے آزاد دوبارہ پروگرام شدہ خلیات کی مکمل طور پر خصوصیات کے ذریعہ جسمانی دوبارہ پروگرامنگ کے متبادل نتائج کی تلاش کرتے ہیں۔ ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ ری پروگرامنگ فیکٹر اظہار کی اعلی سطح کو برقرار رکھنے کے ذریعے، ماؤس ایمبریونک فائبروبلاسٹ ایک مستحکم، نانوگ مثبت، متبادل پلوریپٹینٹ حالت تک پہنچنے کے لئے منفرد epigenetic ترمیم سے گزرتا ہے. ایسا کرنے سے، ہم ثابت کرتے ہیں کہ پلوریپٹینٹ سپیکٹرم متعدد، منفرد سیل ریاستوں کو شامل کر سکتا ہے. |
4452659 | میکرو آٹوفیجی (اس کے بعد آٹوفیجی کے طور پر کہا جاتا ہے) ایک catabolic جھلی اسمگلنگ عمل ہے جو سیلولر اجزاء کی ایک قسم کو خراب کرتا ہے اور انسانی بیماریوں سے منسلک ہوتا ہے. اگرچہ وسیع پیمانے پر مطالعات سائٹوپلاسمک مواد کی آٹوفیگک کاروبار پر مرکوز ہیں ، لیکن جوہری اجزاء کو خراب کرنے میں آٹوفیگی کے کردار کے بارے میں بہت کم معلوم ہے۔ یہاں ہم رپورٹ کرتے ہیں کہ آٹوفیجی مشینری میموں میں جوہری لامین اجزاء کی خرابی کو ثالثی کرتی ہے۔ آٹوفیجی پروٹین ایل سی 3 / اے ٹی جی 8 ، جو آٹوفیجی جھلی کی تجارت اور سبسٹریٹ کی ترسیل میں شامل ہے ، جوہری میں موجود ہے اور براہ راست جوہری لامینا پروٹین لامین بی 1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے ، اور کرومیٹن پر لامین سے وابستہ ڈومینز سے جڑ جاتا ہے۔ یہ ایل سی 3 - لامین بی 1 تعامل بھوک کے دوران لامین بی 1 کو ڈاؤن ریگولیٹ نہیں کرتا ہے ، لیکن آنکوجنک حملوں پر اس کی خرابی کو ثالثی کرتا ہے ، جیسے فعال RAS کے ذریعہ۔ لامین بی 1 کی خرابی نیوکلیو سے سائٹوپلازم ٹرانسپورٹ کے ذریعہ حاصل کی جاتی ہے جو لامین بی 1 کو لیسوزوم تک پہنچاتی ہے۔ آٹوفیجی یا ایل سی 3 - لامین بی 1 تعامل کو روکنے سے فعال RAS - حوصلہ افزائی لامین بی 1 نقصان کو روکتا ہے اور بنیادی انسانی خلیوں میں آنکوجن سے پیدا ہونے والے سنسنیشن کو کم کرتا ہے۔ ہمارے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفیجی کا یہ نیا فنکشن خلیوں کو ٹیومر جنریشن سے بچانے والے حفاظتی طریقہ کار کے طور پر کام کرتا ہے۔ |
4454788 | شدید سوزش کے حل کے بارے میں ہماری سمجھ میں پیشرفت نے پرو حل کرنے والے لیپڈ میڈی ایٹرز کی ایک نئی نسل کو بے نقاب کیا ہے جس میں لیپوکسین ، ریزولون ، پروٹیکٹن اور میرسین فیملیز شامل ہیں ، جن کو اجتماعی طور پر خصوصی پرو حل کرنے والے میڈی ایٹرز کہا جاتا ہے۔ ان بیچنے والوں کے مصنوعی ورژن میں طاقتور بائیو ایکشن ہوتے ہیں جب ان ویو میں ان کو دیا جاتا ہے۔ جانوروں پر تجربات میں ، ثالثی کرنے والے سوزش اور نئے پرو حل کرنے والے میکانزم کو ابھارتے ہیں ، اور مائکروبیل کلیئرنس کو بڑھا دیتے ہیں۔ اگرچہ ان کی شناخت سوزش کے حل میں کی گئی ہے ، لیکن خصوصی حل کرنے والے ثالث محفوظ ڈھانچے ہیں جو میزبان دفاع ، درد ، اعضاء کے تحفظ اور ٹشو کی بحالی میں بھی کام کرتے ہیں۔ اس جائزے میں خصوصی پرو حل کرنے والے ثالثوں اور اومیگا 3 ضروری فیٹی ایسڈ راستوں کے طریقہ کار کا احاطہ کیا گیا ہے جو ہمیں ان کے جسمانی افعال کو سمجھنے میں مدد فراہم کرسکتے ہیں۔ |
4457160 | پانکراس کینسر اب بھی مہلک بیماریوں میں سے ایک ہے اور صحت کے لیے ایک بڑا بوجھ ہے۔ ہم نے 100 پانکراس ڈکٹل اڈینو کارسنوما (پی ڈی اے سی) کے پورے جینوم ترتیب اور کاپی نمبر تغیر (سی این وی) تجزیہ کیا ہے۔ جین کی خرابی کی وجہ سے کروموسومل ری آرینجمنٹ عام تھے ، جو پینکریٹک کینسر (TP53 ، SMAD4 ، CDKN2A ، ARID1A اور ROBO2) میں اہم ہونے کے لئے جانا جاتا جینوں کو متاثر کرتے ہیں اور پینکریٹک کارسنوجنسیس کے نئے امیدوار ڈرائیور (KDM6A اور PREX2) ۔ ساخت کی تبدیلی کے نمونوں (کرموسومل ڈھانچے میں تبدیلی) نے پی ڈی اے سی کو 4 ذیلی اقسام میں درجہ بندی کیا جس میں ممکنہ کلینیکل افادیت ہے: ذیلی اقسام کو مستحکم ، مقامی طور پر دوبارہ ترتیب دیا گیا ، بکھرے ہوئے اور غیر مستحکم کہا گیا تھا۔ ایک اہم تناسب میں فوکل امپلیفیکیشنز موجود تھے ، جن میں سے بہت سے میں دواؤں کے قابل آنکوجینز (ERBB2 ، MET ، FGFR1 ، CDK6 ، PIK3R3 اور PIK3CA) موجود تھے ، لیکن کم انفرادی مریضوں میں پھیلاؤ تھا۔ جینومک عدم استحکام DNA مینٹیننس جین (BRCA1، BRCA2 یا PALB2) کے غیر فعال ہونے اور DNA نقصان کی مرمت کی کمی کے ایک اتپریورتن دستخط کے ساتھ شریک. پلاٹینم تھراپی حاصل کرنے والے 8 مریضوں میں سے ، ڈی این اے کی خراب بحالی کے ان اقدامات کے ساتھ 5 میں سے 4 افراد نے جواب دیا. |
4457834 | سومٹک سیل نیوکلئوں کی اوسیٹس میں منتقلی سے پلوری پوٹنٹ اسٹیم سیل پیدا ہوسکتے ہیں جو کہ ایمبریونک اسٹیم سیل کے برابر ہوتے ہیں، جس سے آٹولوجس سیل متبادل تھراپی کا وعدہ کیا جاتا ہے۔ اگرچہ ٹرانسکرپشن عوامل کے ذریعہ جسمانی خلیوں سے پلوریپٹینٹ اسٹیم خلیوں کو اکسانے کے طریقے بنیادی تحقیق میں بڑے پیمانے پر استعمال ہوتے ہیں ، لیکن حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ اسٹیم خلیوں اور جراثیم اسٹیم خلیوں کے مابین متعدد اختلافات کی اطلاع دی گئی ہے ، جو ممکنہ طور پر ان کے کلینیکل استعمال کو متاثر کرتی ہے۔ بیمار انسانی مضامین کے بالغ خلیات سے حاصل کردہ ڈپلوڈ جراثیم اسٹیم سیل لائنوں کی علاج معالجے کی صلاحیت کی وجہ سے ، ہم نے بلاسٹوسسٹ کی ترقی اور اسٹیم سیل مشتق کی کارکردگی کو متاثر کرنے والے پیرامیٹرز کی منظم طریقے سے تحقیقات کی ہیں۔ یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ اوسیٹ ایکٹیویشن پروٹوکول میں بہتری، بشمول کینیس اور ٹرانسلیشن دونوں انفیکٹرز کا استعمال، اور ہسٹون ڈیسیٹیلیز انفیکٹرز کی موجودگی میں سیل کلچر، بلاسٹوسسٹ مرحلے میں ترقی کو فروغ دیتے ہیں۔ ترقیاتی کارکردگی میں مختلف ڈونرز کے درمیان فرق تھا اور انڈے کی پختگی کے لئے ضروری ہارمونل محرک کے دنوں کی تعداد سے الٹا تعلق تھا ، جبکہ گونڈو ٹروپن کی روزانہ خوراک یا میٹافیس II انڈوں کی کل تعداد نے ترقیاتی نتائج کو متاثر نہیں کیا۔ چونکہ سیل فیوژن کے لئے مرکوز سینڈائی وائرس کے استعمال سے انٹرا سیلولر کیلشیم حراستی میں اضافہ ہوا ، جس کی وجہ سے اوسیٹ کی قبل از وقت سرگرمی پیدا ہوئی ، ہم نے کیلشیم سے پاک میڈیم میں کمزور سینڈائی وائرس کا استعمال کیا۔ اس ترمیم شدہ نیوکلیئر ٹرانسفر پروٹوکول کا استعمال کرتے ہوئے، ہم نے ڈپلوڈ پلوری پوٹنٹ سٹیم سیل لائنز حاصل کیں ایک نوزائیدہ کے جسمانی خلیوں سے اور پہلی بار ایک بالغ، ایک خاتون ٹائپ 1 ذیابیطس کے ساتھ۔ |
4460880 | اینڈوٹیلیئل خلیات اینڈوٹیلیئل سے میسنکیمال منتقلی سے گزر کر کارڈیک فائبروبلاسٹ کے ذیلی سیٹ میں حصہ لیتے ہیں ، لیکن یہ معلوم نہیں ہے کہ آیا کارڈیک فائبروبلاسٹ اینڈوٹیلیئل سیل کی قسمت کو اپناتے ہیں اور کارڈیک چوٹ کے بعد نیووسکولیزائزیشن میں براہ راست حصہ لیتے ہیں۔ یہاں، جینیاتی قسمت نقشہ تکنیک کا استعمال کرتے ہوئے، ہم دل fibroblasts تیزی سے ایک endothelial سیل کی طرح ایک phenotype اپنانے کہ شدید ischaemic دل چوٹ کے بعد ظاہر. فائبروبلاسٹ سے حاصل ہونے والے اینڈوٹیلیئل خلیات میں مقامی اینڈوٹیلیئل خلیات کی جسمانی اور فعال خصوصیات ہوتی ہیں۔ ہم دکھاتے ہیں کہ ٹرانسکرپشن فیکٹر پی 53 دل کی فائبروبلاسٹ قسمت میں اس طرح کے سوئچ کو منظم کرتا ہے۔ cardiac fibroblasts میں p53 کا نقصان fibroblasts سے ماخوذ endothelial خلیوں کی تشکیل کو شدید طور پر کم کرتا ہے، انفیکٹ کے بعد عروقی کثافت کو کم کرتا ہے اور cardiac فنکشن کو خراب کرتا ہے۔ اس کے برعکس، دل کے فائبروبلاسٹ میں p53 راستے کی حوصلہ افزائی میسنکیمال سے اینڈوٹیلیئل منتقلی کو بڑھا دیتی ہے، عروقی کو بڑھاتی ہے اور دل کی تقریب کو بہتر بناتی ہے۔ یہ مشاہدات ظاہر کرتے ہیں کہ میسنکیمل سے اینڈوٹیلیئل منتقلی زخمی دل کے نیووسکولیزائزیشن میں معاون ہے اور دل کی مرمت کو بڑھانے کے لئے ایک ممکنہ علاج معالجے کی نمائندگی کرتی ہے۔ |
4462079 | حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ موجودہ سفارشات سے زیادہ وٹامن ڈی کی مقدار بہتر صحت کے نتائج سے منسلک ہوسکتی ہے۔ تاہم، 25-ہائڈروکسی وٹامن ڈی [25(OH) D] کی زیادہ سے زیادہ سیرم حراستی کی وضاحت نہیں کی گئی ہے. اس جائزے میں ان مطالعات کے شواہد کا خلاصہ کیا گیا ہے جن میں ہڈی کے معدنی کثافت (بی ایم ڈی) ، نچلی extremities کی تقریب ، دانتوں کی صحت ، اور گرنے ، فریکچر ، اور کولورٹیکل کینسر کے خطرے کے سلسلے میں سیرم 25 ((OH) D حراستی کے لئے حدوں کا جائزہ لیا گیا تھا۔ تمام اختتامی پوائنٹس کے لئے، 25 ((OH) D کے سب سے زیادہ فائدہ مند سیرم حراستی 75 nmol / L (30 ng / ml) سے شروع ہوتی ہے، اور بہترین 90 اور 100 nmol / L (36-40 ng / ml) کے درمیان ہے. زیادہ تر افراد میں، یہ حراستی نوجوان اور بوڑھے بالغوں کے لئے 200 اور 600 IU وٹامن ڈی / دن کے فی الحال سفارش کردہ انٹیک کے ساتھ حاصل نہیں کیا جا سکتا. زیادہ سے زیادہ انٹیک کا اندازہ لگانے کے مقصد کے لئے 25 ((OH) D کی سیرم حراستی کے ساتھ وٹامن ڈی انٹیک کا موازنہ کرنے سے ہمیں یہ تجویز کرنے پر مجبور کیا گیا کہ ، نوجوان بالغوں میں ہڈیوں کی صحت اور بوڑھے بالغوں میں تمام زیر مطالعہ نتائج کے ل، ، وٹامن ڈی کی فی الحال تجویز کردہ انٹیک میں اضافہ کی ضرورت ہے۔ تمام بالغوں کے لئے > یا = 1000 IU (25 مائکروگ) [ڈوزنگ غلطی درست] وٹامن ڈی (کولکولسیفیروول) / دن کی مقدار کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ کم از کم 50 فیصد آبادی میں 75 nmol/L تک وٹامن ڈی کی حراستی کو لایا جاسکے۔ مستقبل کے مطالعے میں پوری بالغ آبادی کے لئے زیادہ خوراک کے اثرات پر توجہ دی جانی چاہئے. |
4462139 | یوکاریوٹ جینومز کو تین جہتی ڈھانچے میں جوڑا جاتا ہے ، جیسے خود سے وابستہ ٹوپولوجیکل ڈومینز ، جن کی سرحدیں کوہین اور سی سی سی ٹی سی بائنڈنگ فیکٹر (سی سی ٹی سی ایف) میں تقویت پاتی ہیں جو طویل فاصلے تک تعامل کے لئے درکار ہیں۔ یہ سمجھا نہیں جاتا ہے کہ مقامی کرومیٹن تعامل کس طرح کرومیٹن ریشوں کے اعلی آرڈر فولڈنگ کو کنٹرول کرتے ہیں اور اس عمل میں کوہسین کی تقریب کو کم سمجھا جاتا ہے. یہاں ہم جینوم وسیع کرومیٹن کنفارمیشن کیپچر (Hi-C) تجزیہ کرتے ہیں تاکہ Schizosaccharomyces pombe جینوم کی اعلی ریزولوشن تنظیم کو تلاش کیا جاسکے ، جو اس کے چھوٹے سائز کے باوجود دوسرے یوکرائٹس میں پائے جانے والے بنیادی خصوصیات کی نمائش کرتا ہے۔ جنگلی قسم اور اتپریورتن جڑوں کے ہمارے تجزیوں سے کروموسوم فن تعمیر اور جینوم تنظیم کے اہم عناصر کا پتہ چلتا ہے۔ کروموسوم بازوؤں پر، کرومیٹن کے چھوٹے علاقوں کو مقامی طور پر گلوبول بنانے کے لئے بات چیت کرتے ہیں. اس خصوصیت کو بہن کرومیٹائڈ ہم آہنگی میں اس کے کردار سے الگ ہم آہنگی کی ایک تقریب کی ضرورت ہوتی ہے. کوہین گلوبول حدود میں افزودہ ہے اور اس کے نقصان سے مقامی گلوبول ڈھانچے اور عالمی کروموسوم علاقوں میں خلل پڑتا ہے۔ اس کے برعکس، ہیٹرو کرومیٹن، جو پیریسینٹرومیریک اور سبٹیلومیرک ڈومینز سمیت مخصوص مقامات پر کوہسین کو لوڈ کرتا ہے، گلوبل کی تشکیل کے لئے ضروری ہے لیکن اس کے باوجود جینوم تنظیم کو متاثر کرتا ہے. ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ ہیٹرو کرومیٹین سینٹرومیروں میں کرومیٹین ریشوں کی کمپیکشن میں ثالثی کرتا ہے اور سینٹرومیرا پروکسیمل علاقوں میں نمایاں بین بازو تعامل کو فروغ دیتا ہے ، جو مناسب جینوم تنظیم کے لئے اہم ساختی پابندیاں فراہم کرتا ہے۔ ہیٹرو کرومیٹین کا نقصان کروموسومز پر پابندیوں کو کم کرتا ہے ، جس سے انٹرا اور انٹر کروموسومل تعامل میں اضافہ ہوتا ہے۔ ہمارے تجزیوں سے جینوم کے تہ کرنے کے بنیادی اصولوں کا پتہ چلتا ہے جو اعلی درجے کی کروموسوم تنظیم کو جوہری افعال کے تعاون کے لئے اہم بناتے ہیں۔ |
4462419 | ماؤس ایمبریونک اسٹیم سیل (ای ایس) بلاسٹوسٹس کے اندرونی سیل بڑے پیمانے پر الگ تھلگ ہیں ، اور لیوکیمیا روکنے والے عنصر (ایل آئی ایف) اور ERK1 / ERK2 اور GSK3β سگنلنگ کی چھوٹی انو روک تھام (نام نہاد 2i / LIF حالات) کے ساتھ بیرونی محرک فراہم کرکے ایک نجی اندرونی سیل بڑے پیمانے پر ترتیب میں ان ویٹرو میں محفوظ کیا جاسکتا ہے۔ نائیو پلوریپٹینسی کی خصوصیات میں ڈرائیونگ Oct4 (پو 5 ایف 1 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) اس کے ڈسٹل انہینسر کے ذریعہ ٹرانسکرپشن ، ایک پری انیٹیویشن ایکس کروموسوم ریاست کو برقرار رکھنا ، اور ڈی این اے میتھلیشن میں عالمی کمی اور ترقیاتی ریگولیٹری جین پروموٹرز پر H3K27me3 دباؤ کرومیٹن نشان جمع میں شامل ہیں۔ 2i/LIF کی واپسی پر، نائیو ماؤس ای ایس خلیات ایک پرائمڈ پلوریپٹینٹ ریاست کی طرف بڑھ سکتے ہیں جو پوسٹ ایمپلٹمنٹ ایپبلاسٹ کی طرح ہے. اگرچہ انسانی ای ایس خلیات نائیو ماؤس ای ایس خلیات کے ساتھ کئی سالماتی خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں ، لیکن وہ پرائمڈ موئرین ایپی بلاسٹ اسٹیم سیل (ای پی ایس سی) کے ساتھ مختلف قسم کے ایپیجینیٹک خصوصیات کا بھی اشتراک کرتے ہیں۔ ان میں او سی ٹی 4 اظہار کو برقرار رکھنے کے لئے قریب ترین بڑھانے والے عنصر کا غالب استعمال ، زیادہ تر خواتین انسانی ای ایس خلیوں میں ایکس کروموسوم غیر فعال ہونے کا واضح رجحان ، ڈی این اے میتھلیشن میں اضافہ اور H3K27me3 کے نمایاں ذخیرہ اور نسب ریگولیٹری جینوں پر بائیوئلینٹ ڈومین حصول شامل ہیں۔ ماؤس ای ایس خلیات میں خصوصیات کے برابر سالماتی اور فعال خصوصیات کے ساتھ انسانی بنیاد کی حالت نائیو پلوریپٹینسی کو قائم کرنے کی فزیبلٹی کی وضاحت کی جا رہی ہے. یہاں ہم ایسے حالات طے کرتے ہیں جو پہلے سے قائم انسانی ای ایس خلیوں سے جینیاتی طور پر غیر تبدیل شدہ انسانی نائیو پلوریپٹینٹ اسٹیم خلیوں کی مشتق کو آسان بناتے ہیں ، جسمانی خلیوں سے حوصلہ افزائی پلوریپٹینٹ اسٹیم سیل (آئی پی ایس) سیل ری پروگرامنگ کے ذریعے یا براہ راست بلاسٹوسٹس سے۔ یہاں پر تصدیق شدہ ناول نائیو پلوریپٹینٹ خلیات ان مالیکیولر خصوصیات اور فعال خصوصیات کو برقرار رکھتے ہیں جو چوہوں کے نائیو ای ایس خلیات سے بہت ملتے جلتے ہیں ، اور روایتی پرائمڈ انسانی پلوریپٹینٹ خلیات سے مختلف ہیں۔ اس میں کراس پرجاتیوں کی چیمیرک ماؤس ایمبریو کی نسل میں قابلیت شامل ہے جس میں ماؤس مورولس میں انسانی نائیو آئی پی ایس خلیوں کے مائکرو انجیکشن کے بعد آرگنوجنسیس سے گزر گیا ہے۔ مجموعی طور پر، ہمارے نتائج تخلیقی دوائی، مریض کے مخصوص آئی پی ایس سیل بیماری ماڈلنگ اور ابتدائی انسانی ترقی کے مطالعہ کے لئے نئے راستے قائم کرتے ہیں. |
4462777 | انسانی ٹیومر عام طور پر قابل ذکر تعداد میں جسمانی تغیرات کو محفوظ کرتے ہیں۔ اگر یہ بڑے ہسٹوکمپیٹیبلٹی کمپلیکس کلاس I (ایم ایچ سی آئی) کے انوولوں پر پیش کیے جائیں تو ، ان تغیرات پر مشتمل پیپٹائڈ ممکنہ طور پر امیونوجنک ہوسکتے ہیں کیونکہ ان کو انکولی مدافعتی نظام کے ذریعہ غیر خود نیو اینٹیجن کے طور پر پہچانا جانا چاہئے۔ حالیہ کام نے تصدیق کی ہے کہ اتپریورتی پیپٹائڈس ٹی سیل ایپی ٹاپس کے طور پر کام کرسکتے ہیں۔ تاہم ، کچھ اتپریورتی ایپٹاپس کی وضاحت کی گئی ہے کیونکہ ان کی دریافت کے لئے مریض کے ٹیومر میں گھسنے والے لیمفوسائٹس کی محنت سے جانچ پڑتال کی ضرورت ہے تاکہ ان کی صلاحیت کو ٹیومر ایکسوم ترتیب کے بعد تعمیر شدہ اینٹیجن لائبریریوں کو پہچان سکے۔ ہم نے ان کی عمومی خصوصیات کی خصوصیت کی طرف سے immunogenic متغیر پیپٹائڈس کی دریافت کو آسان بنانے کی کوشش کی. ہم نے ایک ایسا طریقہ تیار کیا جس میں پورے ایکسوم اور ٹرانسکرپٹوم سیکوینسنگ تجزیہ کو ماس سپیکٹرومیٹری کے ساتھ ملایا گیا ہے تاکہ دو بڑے پیمانے پر استعمال ہونے والے ماؤس ٹیومر ماڈلز میں نو ایپیٹاپس کی نشاندہی کی جاسکے۔ > 1300 امینو ایسڈ تبدیلیوں میں سے ∼13٪ کی پیش گوئی کی گئی تھی کہ وہ MHCI کو باندھیں ، جن میں سے ایک چھوٹے سے حصے کی تصدیق بڑے پیمانے پر سپیکٹرومیٹری کے ذریعہ کی گئی تھی۔ اس کے بعد پیپٹائڈس کو ساختہ طور پر ایم ایچ سی آئی سے منسلک کیا گیا تھا۔ ایسی تبدیلیاں جو سالوینٹ کے سامنے تھیں اور اس وجہ سے ٹی سیل اینٹیجن ریسیپٹرز کے لئے قابل رسائی تھیں ان کی پیش گوئی کی گئی تھی کہ وہ امیونوجنک ہوں گے۔ چوہوں کی ویکسینیشن نے اس نقطہ نظر کی تصدیق کی ، ہر پیش گوئی شدہ امیونوجنک پیپٹائڈ کے ساتھ علاج کے فعال ٹی سیل ردعمل پیدا ہوتا ہے۔ پیشن گوئی نے پیپٹائڈ- ایم ایچ سی آئی ڈیکسٹرمرز کی نسل کو بھی قابل بنایا جو ویکسینیشن سے پہلے اور بعد میں اینٹی ٹیومر ٹی سیل ردعمل کی حرکیات اور تقسیم کی نگرانی کے لئے استعمال کیا جاسکتا ہے۔ یہ نتائج اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ ایک مناسب پیشن گوئی الگورتھم ٹی سیل ردعمل کی فارماکوڈینامک نگرانی کے ساتھ ساتھ کینسر کے مریضوں میں ذاتی نوعیت کی ویکسین کی ترقی کے لئے ایک نقطہ نظر فراہم کرسکتا ہے۔ |
4463588 | مقصد ہمارا مقصد موٹے نوجوانوں کی جسمانی تربیت کی شدت کے اثرات کو دل کی صحت، جسمانی چربی کی فیصد (٪ بی ایف) ، اور visceral adipose tissue (VAT) پر طے کرنا تھا۔ ڈیزائن 13-16 سال کی عمر کے موٹے بچوں (ن = 80) کو 1) دو ہفتوں میں ایک بار طرز زندگی کی تعلیم (ایل ایس ای) ، 2) ایل ایس ای + اعتدال پسند شدت کی جسمانی تربیت ، یا 3) ایل ایس ای + اعلی شدت کی جسمانی تربیت کے لئے تفویض کیا گیا تھا۔ مداخلت 8 ماہ تک جاری رہی. جسمانی تربیت 5 دن / ہفتہ پیش کی گئی تھی، اور جسمانی تربیت کے گروپوں میں تمام مضامین کے لئے ہدف توانائی کی اخراجات 1047 کلو جی (250 کلو کیلوری) / سیشن تھا. دل کی صحت کی جانچ ایک ملٹی اسٹیج ٹریڈمل ٹیسٹ، دوہری توانائی ایکس رے جذب کی پیمائش کے ساتھ٪ بی ایف، اور مقناطیسی گونج امیجنگ کے ساتھ VAT کے ساتھ کی گئی تھی۔ نتائج اعلی شدت کی جسمانی تربیت کے گروپ میں، لیکن اعتدال پسند شدت کے گروپ میں نہیں، دل کی صحت میں اضافہ صرف ایل ایس ای گروپ میں (P = 0. 009) سے نمایاں طور پر زیادہ تھا؛ 3 گروپوں کے دیگر مقابلے میں کوئی اہم نہیں تھا. صرف ایل ایس ای گروپ کے مقابلے میں ، جسمانی تربیت کے دونوں گروپوں میں شامل افراد پر مشتمل ایک گروپ جس نے تربیت کے سیشن میں شرکت کی > یا = 2 دن / ہفتہ نے قلبی تندرستی (پی < 0.001 ، % بی ایف (پی = 0.001) ، اور VAT (پی = 0.029) میں سازگار تبدیلیاں ظاہر کیں۔ ہمیں کوئی ثبوت نہیں ملا کہ جسمانی ساخت کو بڑھانے میں ہائی شدت کی جسمانی تربیت اعتدال پسند شدت کی جسمانی تربیت سے زیادہ موثر تھی۔ نتیجہ جسمانی تربیت، خاص طور پر اعلی شدت کی جسمانی تربیت سے موٹے نوجوانوں کی قلبی صحت میں نمایاں بہتری آئی۔ جسمانی تربیت سے بھی جسمانی اور جسمانی چربی دونوں میں کمی آئی، لیکن جسمانی تربیت کی شدت کا کوئی واضح اثر نہیں تھا. پس منظر ورزش کی شدت دل کی صحت اور جسم کی ساخت پر کس طرح اثر انداز ہوتی ہے اس کے بارے میں بہت کم معلوم ہے، خاص طور پر موٹے نوجوانوں میں۔ |
4463811 | غذائی توانائی کی پابندی بڑے پیمانے پر تجربہ کار طور پر ممالیہ کی عمر بڑھانے کا ایک وسیع پیمانے پر استعمال کیا جاتا ذریعہ رہا ہے۔ ہم یہاں رپورٹ کرتے ہیں کہ ایک واحد غذائی جزو کی حراستی میں زندگی بھر کی کمی، ضروری امینو ایسڈ ایل میتھینائن، 0.86 سے 0.17 فی صد تک غذا کے نتیجے میں 30 فی صد طویل عرصے تک مرد فشر 344 چوہوں کی زندگی میں اضافہ ہوتا ہے. میتھینائن کی پابندی نے مکمل طور پر ترقی کو ختم کردیا، اگرچہ کھانے کی مقدار جسمانی وزن کی بنیاد پر زیادہ تھی. ابتدائی زندگی میں توانائی کی کھپت کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ 0.17 فیصد میتھینائن کھلایا جانوروں کی توانائی کی کھپت ان کے سائز کے جانوروں کے لئے معمول کے قریب تھی، اگرچہ فی جانور کی کھپت بہت زیادہ 0.86 فیصد میتھینائن کھلایا چوہوں سے کم تھی. 0.17 فیصد میتھونین کھلایا چوہوں کی توانائی کی مقدار میں اضافہ ان کی شرح نمو میں اضافہ کرنے میں ناکام رہا، جبکہ 0.85 فیصد میتھونین کھلایا چوہوں کو 0.17 فیصد میتھونین کھلایا جانوروں کی خوراک کی مقدار کو محدود کرنے سے نمو میں نمایاں طور پر کمی نہیں آئی، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ خوراک کی پابندی ان تجربات میں زندگی کی مدت میں توسیع کا عنصر نہیں تھا. میتھینائن میٹابولزم اور استعمال کے بائیو کیمیکل طور پر اچھی طرح سے بیان کردہ راستے اس مخصوص غذا سے متعلق پابندی کی مدت زندگی کے پیچھے عین مطابق طریقہ کار کی نشاندہی کرنے کی صلاحیت پیش کرتے ہیں. |
4464565 | ہم نے انسانی کولون ایڈینو کارسنوما سیل لائن Caco-2 میں ایپیکیٹچین اور پولی فینولک کوکو نچوڑ کے اثر کا مطالعہ کرنے کے لئے فنکشنل جینومک تجزیہ کیا ہے۔ کلونٹیک کی طرف سے مخصوص انسانی ہیماتولوجی / امیونولوجی سی ڈی این اے آرے استعمال کیے گئے تھے، جس میں 406 جینز ڈپلیکیٹ میں شامل تھے. مختلف طور پر اظہار شدہ جینوں کو ان کے اظہار کی سطح کے مطابق درجہ بندی کیا گیا تھا ، جو کنٹرول خلیوں کے مقابلے میں ہر علاج کے بعد حاصل کردہ قدر کے تناسب کے طور پر شمار کیا جاتا ہے ، جس میں P < 0.05 کی شماریاتی اہمیت ہوتی ہے (اپریگولیٹ: تناسب > 1.5؛ ڈاؤن ریگولیٹ: تناسب < 0.6) ۔ ایپیکیٹکین کے ساتھ علاج 21 جینوں کی اظہار کو کم اور 24 جینوں کو اپریگولیٹ کیا. کوکو پولی فینولک نچوڑ کے ساتھ انکیوبیشن کے بعد ، 24 جین کم اور 28 زیادہ اظہار شدہ تھے۔ ایپی کیٹیکن کے ساتھ انکیوبیشن پر فیریٹین ہیوی پولی پیپٹائڈ 1 (ایف ٹی ایچ 1) ، مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیز کینیز 1 (ایم اے پی کے کے) ، سگنل ٹرانسڈوسر اور ٹرانسکرپشن 1 (ایس ٹی اے ٹی 1) کے ایکٹیویٹر اور ٹوپیسومریز 1 ، اور میلوئڈ لیوکیمیا فیکٹر 2 (ایم ایل ایف 2) ، سی سی اے اے ٹی / انہینسر بائنڈنگ پروٹین گاما (سی / ای بی پی جی) ، ایم اے پی کے کے 1 ، اے ٹی پی بائنڈنگ کیسٹ ، ذیلی فیملی سی ممبر 1 (ایم آر پی 1) ، ایس ٹی اے ٹی 1 ، ٹوپیسومریز 1 ، اور ایکس رے کی مرمت مکمل کرنے والی ناقص مرمت 1 (ایکس آر سی سی 1) کے لئے اظہار میں تبدیلیاں آر ٹی پی سی آر کے ذریعہ توثیق کی گئیں۔ ایپیکٹیکن یا کوکو نچوڑ کے ساتھ انکیوبیشن کے بعد MAPKK1، STAT1، MRP1 اور ٹوپوسومریز 1 کے لئے میسنجر آر این اے کی سطح میں تبدیلیوں کی مزید تصدیق ویسٹرن بلٹنگ کے ذریعہ پروٹین کی سطح پر کی گئی تھی۔ STAT1، MAPKK1، MRP1 اور FTH1 جینز کے اظہار میں تبدیلیاں، جو آکسائڈیٹیو تناؤ کے لئے سیلولر ردعمل میں ملوث ہیں، کوکو فلاونوئڈز کے اینٹی آکسیڈینٹ خصوصیات کے ساتھ معاہدے میں ہیں. اس کے علاوہ، C/EBPG، ٹاپوسومریز 1، MLF2، اور XRCC1 کے اظہار میں تبدیلیاں مالیکیولر سطح پر فلیوونائڈز کی کارروائی کے نئے میکانزم کا مشورہ دیتے ہیں. |
4467129 | نیوروبلاسٹوما میں خراب پیش گوئی MYCN کی جینیاتی بڑھانے کے ساتھ منسلک ہے. MYCN خود let-7 کا ہدف ہے ، جو متعدد کینسر میں ملوث مائکرو آر این اے کے ٹیومر دبانے والے خاندان ہے۔ LIN28B، let- 7 بائیوجنسیس کا ایک روکنے والا، نیوروبلاسٹوما میں زیادہ اظہار کیا جاتا ہے اور MYCN کو منظم کرنے کی اطلاع دی گئی ہے. یہاں ہم یہ ظاہر کرتے ہیں، تاہم، کہ LIN28B MYCN- بڑھا نیوروبلاسٹوما سیل لائنوں میں غیر ضروری ہے، لیٹ -7 کے de-repression کے باوجود. ہم مزید یہ ظاہر کرتے ہیں کہ بڑھا ہوا بیماری میں MYCN میسنجر آر این اے کی سطح غیر معمولی طور پر زیادہ ہے اور اسفنج لیٹ -7 کے لئے کافی ہے ، جو LIN28B کی ضرورت کو پورا کرتا ہے۔ ہم نے پایا کہ لیٹ -7 کا جینیاتی نقصان نیوروبلاسٹوما میں عام ہے ، جو MYCN بڑھانے کے ساتھ الٹا منسلک ہے ، اور آزادانہ طور پر خراب نتائج سے منسلک ہے ، جو نیوروبلاسٹوما میں کروموسومل نقصان کے نمونوں کا ایک منطق فراہم کرتا ہے۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ لین 28 بی ، ایم وائی سی این اسپونگنگ ، یا جینیاتی نقصان کے ذریعہ لیٹ -7 کی خرابی نیوروبلاسٹوما کی نشوونما کا ایک متحد طریقہ کار ہے جس میں کینسر کے پیتھوجنیس پر وسیع اثرات مرتب ہوتے ہیں۔ |
4468861 | مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والے ادویات کے نتیجے میں متاثر کن کلینیکل ردعمل ہوتا ہے ، لیکن زیادہ سے زیادہ نتائج کے لئے ایک دوسرے اور دیگر تھراپی کے ساتھ مجموعہ کی ضرورت ہوگی۔ یہ غیر اضافی اور مزاحمت کے میکانزم کے بارے میں بنیادی سوالات اٹھاتا ہے. یہاں ہم میٹاسٹیٹک میلانوما کے مریضوں کے ایک ذیلی گروپ میں اینٹی- سی ٹی ایل اے 4 اینٹی باڈی (اینٹی- سی ٹی ایل اے 4) اور تابکاری کے ساتھ علاج شدہ بڑے ٹیومر ریگریشن کی اطلاع دیتے ہیں ، اور ماؤس ماڈل میں اس اثر کو دوبارہ پیش کرتے ہیں۔ اگرچہ مشترکہ علاج نے تابکاری اور غیر تابکاری والے ٹیومر میں ردعمل کو بہتر بنایا ، مزاحمت عام تھی۔ چوہوں کے غیر جانبدار تجزیوں سے پتہ چلا کہ مزاحمت میلانوما خلیات پر PD- L1 کے اپریگولیشن کی وجہ سے تھی اور ٹی سیل تھکاوٹ سے منسلک تھی۔ اسی طرح، میلانوم اور دیگر کینسر کی اقسام میں زیادہ سے زیادہ ردعمل کی ضرورت ہوتی ہے، تابکاری، اینٹی- CTLA4 اور اینٹی- PD- L1/ PD- 1 کی ضرورت ہوتی ہے. اینٹی- سی ٹی ایل اے 4 بنیادی طور پر ٹی ریگولیٹری خلیات (ٹریگ خلیات) کو روکتا ہے ، اس طرح سی ڈی 8 ٹی سیل سے ٹیریگ (سی ڈی 8 / ٹریگ) تناسب میں اضافہ ہوتا ہے۔ تابکاری ٹی سیل ریسیپٹر (ٹی سی آر) کے اندرونی ٹی سیل کے ریپریٹری کی تنوع کو بڑھا دیتا ہے۔ مل کر ، اینٹی- سی ٹی ایل اے 4 ٹی خلیوں کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے ، جبکہ تابکاری توسیع شدہ پردیی کلونوں کے ٹی سی آر ریپرٹری کو شکل دیتی ہے۔ PD- L1 بلاک کے اضافے سے CD8 / Treg تناسب میں کمی کو کم کرنے کے لئے T- سیل کی تھکاوٹ کو ریورس کیا جاتا ہے اور مزید oligoclonal T- cell کی توسیع کی حوصلہ افزائی کی جاتی ہے۔ چوہوں کے نتائج کی طرح، ہمارے کلینیکل ٹرائل میں مریضوں میں میلانوما کے ساتھ اعلی PD-L1 کا اشعاع کے علاوہ اینٹی-CTLA4 کا جواب نہیں دیا گیا، مسلسل ٹی سیل تھکاوٹ کا مظاہرہ کیا گیا، اور تیزی سے ترقی ہوئی۔ اس طرح، میلانوما کے خلیوں پر PD- L1 ٹیومر کو اینٹی- CTLA4- بیسڈ تھراپی سے بچنے کی اجازت دیتا ہے، اور تابکاری، اینٹی- CTLA4 اور اینٹی- PD- L1 کا مجموعہ الگ الگ میکانزم کے ذریعے ردعمل اور استثنیٰ کو فروغ دیتا ہے۔ |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.