_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 307
11.2k
|
|---|---|
3981244 | பாலியல் ஆரோக்கியம் வயதிற்கு ஏற்ப கடுமையாக குறைகிறது. 40 வயதுக்கு மேற்பட்ட ஆண்களுக்கு, விறைப்புத்தன்மை (ED) என்பது மிகவும் பொதுவான பாலியல் கோளாறாகும். EDக்கான உடல் மற்றும் உளவியல் ஆபத்து காரணிகள் அடையாளம் காணப்பட்டாலும், பாதுகாப்பு காரணிகள் இன்னும் தீர்மானிக்கப்படவில்லை. வயதோடு தொடர்புடைய ED அதிகரிப்பு மீதான அவற்றின் மாற்றும் விளைவுகளை பொறுத்தவரை, எந்தவொரு ஆய்வும் எண்டோகிரைன் மற்றும் உளவியல் காரணிகளை இணையாக ஆய்வு செய்யவில்லை. 40 முதல் 75 வயது வரையிலான இருநூற்று எழுபத்தி ஒரு ஆரோக்கியமான ஆண்கள் பாலியல் செயல்பாடு மற்றும் சாத்தியமான உளவியல் பாதுகாப்பு காரணிகள் பற்றிய உளவியல் அளவீட்டு தரவு மற்றும் ஸ்டெராய்டு ஹார்மோன்கள் மற்றும் அழற்சிக்குரிய சைட்டோகின்களின் பகுப்பாய்விற்கான உமிழ்நீர் மாதிரிகள் ஆகிய இரண்டையும் வழங்கினர். பங்கேற்பாளர்களில் சுமார் 35% பேர் குறைந்தபட்சம் லேசான ED வடிவத்தை அறிக்கை செய்தனர். ED உடன் நேரடி தொடர்புகள் உணரப்பட்ட பொதுவான ஆரோக்கியம், உணர்ச்சி ஆதரவு, உறவு தரம், நெருக்கமான உந்துதல் ஆகியவற்றிற்காக அடையாளம் காணப்பட்டன, ஆனால் ஸ்டீராய்டு ஹார்மோன்கள் அல்லது proinflammatory குறிப்பான்களுக்காக அல்ல. வயதுக்கும் EDக்கும் இடையிலான தொடர்புக்கான மிதமான பகுப்பாய்வுகள் டெஸ்டோஸ்டிரோன் (T), டெஹைட்ரோஎபியண்ட்ரோஸ்டிரோன் (DHEA), உணரப்பட்ட பொதுவான ஆரோக்கியம், உணர்ச்சி ஆதரவு, நெருக்கமான உந்துதல் மற்றும் இன்டர்லூகின் -6 க்கு எதிர்மறையான விளைவு (அனைத்து p < . ED உடைய மற்றும் இல்லாத வயதான ஆண்களுக்கு இடையிலான குழு வேறுபாடுகள் T, DHEA மற்றும் உணரப்பட்ட பொதுவான ஆரோக்கியம், உணர்ச்சி ஆதரவு, வாழ்க்கையில் திருப்தி மற்றும் நெருக்கமான உந்துதல் போன்ற உளவியல் அளவீடுகளுக்கு வெளிப்பட்டன (அனைத்து p < . மனநல மற்றும் எண்டோக்ரின் அளவுருக்கள் இருவரும் வயது மற்றும் பாலியல் ஆரோக்கியத்திற்கு இடையிலான தொடர்பை குறைத்தன. பொதுவான உடல்நலம், உணர்ச்சி ஆதரவு, நெருக்கமான உந்துதல், மற்றும் உறவு தரம் ஆகியவை ED க்கு எதிரான உளவியல் சமூக பாதுகாப்பு காரணிகளாக வெளிவந்தன. அதிகமான T மற்றும் DHEA மற்றும் குறைந்த இன்டர்லூகின் - 6 அளவுகளும் வயது தொடர்பான ED அதிகரிப்புக்கு எதிராக பஃப்பர் செய்யப்பட்டது. |
3981613 | மனித திசுக்களை செயலாக்குதல் மற்றும் வளர்ப்பு, உயிரி பொறியியல், xenotransplantation மற்றும் மரபணு திருத்துதல் ஆகியவற்றில் சமீபத்திய முன்னேற்றங்களுடன் சேர்ந்து, தூண்டப்பட்ட பல்லுறுப்புடைய ஸ்டெம் செல்கள் (iPSC கள்) மனித புற்றுநோயை ஆய்வு செய்வதற்கான புதிய வாய்ப்புகளை வழங்குகின்றன. ஐபிஎஸ்சி மாடலிங் செய்வதன் முக்கிய நன்மைகள் மற்றும் வரம்புகள் மற்றும் நோயாளிகளிடமிருந்து பெறப்பட்ட புற்றுநோயின் பிற மாதிரிகள், அதாவது ஆர்கானாய்டுகள், சிப்ஸில் உள்ள உறுப்புகள் மற்றும் நோயாளிகளிடமிருந்து பெறப்பட்ட க்சென் கிராப்ட்கள் (பி.டி.எக்ஸ்) ஆகியவற்றுடன் இந்த முறை எவ்வாறு குறுக்கிடும் என்பதை இங்கே விவாதிக்கிறோம். தற்போதுள்ள முறைமைகள் மற்றும் விலங்கு மாதிரிகள் வழங்கும் வாய்ப்புகளைத் தாண்டி ஐபிஎஸ்சி மாதிரிகள் வழங்கக்கூடிய வாய்ப்புகளை நாங்கள் முன்னிலைப்படுத்துகிறோம், மேலும் இந்த தொழில்நுட்பத்தை பரவலாக ஏற்றுக்கொள்வதற்கான எதிர்கால மேம்பாடுகளுக்கான தற்போதைய சவால்களையும் முக்கிய பகுதிகளையும் முன்வைக்கிறோம். |
3981729 | TAL (மாற்றுபெயர்ப்பு செயல்படுத்தி போன்ற) செயலிகள், பைட்டோபாடோஜெனிக் பாக்டீரியாக்களால் சுரக்கப்படுகின்றன, டான்டெம் மீண்டும் ஒரு மைய களத்தின் மூலம் புரவலன் டிஎன்ஏ வரிசைகளை அங்கீகரிக்கின்றன. ஒவ்வொரு மறுபடியும் 33 முதல் 35 பாதுகாக்கப்பட்ட அமினோ அமிலங்கள் உள்ளன, மேலும் 12 மற்றும் 13 நிலைகளில் இரண்டு ஹைப்பர்வேரியேபிள் எச்சங்களைப் (மீண்டும் மாறி டிரிசிட்யூக்கள் (RVDs) என அழைக்கப்படுகின்றன) பயன்படுத்தி ஒரு குறிப்பிட்ட அடிப்படை ஜோடியை இலக்காகக் கொண்டுள்ளது. இங்கே, டிஎன்ஏ-இலவச மற்றும் டிஎன்ஏ-பிணைக்கப்பட்ட இரு நிலைகளிலும் 11.5 மறுபடியும் TAL செயல்திறனின் படிக கட்டமைப்புகளை நாங்கள் அறிக்கை செய்கிறோம். ஒவ்வொரு TAL மீண்டும் இரண்டு ஹெலிகாப்டர்கள் ஒரு குறுகிய RVD கொண்ட சுழற்சி மூலம் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. 11.5 மீண்டும் ஒரு வலது கை, சூப்பர்ஹெலிகல் கட்டமைப்பை உருவாக்குகிறது, இது டிஎன்ஏ இரட்டை இணைப்பின் உணர்வு சரத்தின் வழியாக கண்காணிக்கிறது, RVD கள் முக்கிய பள்ளத்தை தொடர்பு கொள்கின்றன. 12வது எச்சம் RVD சுழற்சியை உறுதிப்படுத்துகிறது, அதேசமயம் 13வது எச்சம் ஒரு அடிப்படை-குறிப்பிட்ட தொடர்பை உருவாக்குகிறது. TAL செயலிகளால் DNA அங்கீகாரம் புரிந்து கொள்வது, உயிரி தொழில்நுட்ப பயன்பாடுகளுடன் DNA- பிணைப்பு புரதங்களின் பகுத்தறிவு வடிவமைப்பை எளிதாக்கலாம். |
3984231 | இதய செயலிழப்புக்கு வழிவகுக்கும் மயோகார்டியன் இன்ஃபாரக்ட்டுக்குப் பிறகு (MI) ஏற்படும் பாதகமான மறுசீரமைப்பு, அழற்சியின் சமநிலையற்ற தீர்வு காரணமாக ஏற்படுகிறது. மேக்ரோபேஜ் செல் என்பது மாரடைப்புக்குப் பிந்தைய அழற்சியின் ஒரு முக்கியமான கட்டுப்பாடாகும், ஏனெனில் மேக்ரோபேஜ் துணை வகைகள் அழற்சியை ஊக்குவிக்கவும், காயம் நீட்டிக்கவும் (எம் 1 ஃபெனோடைப்) அல்லது அழற்சியை அடக்கவும், வடுக்கள் உருவாக்கத்தை ஊக்குவிக்கவும் (எம் 2 ஃபெனோடைப்) ஊடகங்களை பிரிக்கிறது. மெம்பிரேன் ஸ்டாஃபோல்டிங் புரதமான கேவொலின்-1 (Cav1) இன் இல்லாமை எலிகளில் இதய மறுவடிவமைப்பில் எதிர்மறையான விளைவுகளுடன் தொடர்புடையது என்பதை நாங்கள் முன்னர் காட்டியுள்ளோம், ஆனால் இதற்கு காரணமான வழிமுறைகள் இன்னும் தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை. வனவிலங்கு வகை C57BL6/J (WT) மற்றும் Cav1 ((tm1Mls/J) (Cav1 ((-/-)) எலிகளைப் பயன்படுத்தி மேக்ரோபேஜ்களை செயல்படுத்துவதில் Cav1 இன் பங்கை இங்கே ஆராய்வோம். இதயத் துடிப்புப் புலன் மூலம், இதய செயல்பாடு WT மற்றும் Cav1 ((-/ -)) எலிகளுக்கு இடையில் 3 நாட்களுக்குப் பிறகு MI இல் ஒப்பிடக்கூடியதாக இருந்தது. Cav1 இல்லாத நிலையில், மாரடைப்புப் பகுதியில் அதிசயமாக அதிக சதவீத M2 மேக்ரோபேஜ்கள் (ஆர்ஜினேஸ் - 1 நேர்மறை) கண்டறியப்பட்டன. மறுபுறம், WT எலிகளில் MI க்குப் பிறகு Cav1 செயல்பாட்டை மீட்டெடுப்பது Cav1 ஸ்கேஃபோல்டிங் டொமைனை மீண்டும் சேர்ப்பதன் மூலம் M2 செயல்படுத்தும் சுயவிவரத்தை குறைத்தது. மேலும், Cav1 null மேக்ரோபேஜ்களை WT எலிகளுக்கு d3 post- MI இல் ஏற்றுக்கொள்ளும் பரிமாற்றம் d14 post- MI இல் மோசமான இதய மறுவடிவமைப்பை அதிகரித்தது. In vitro ஆய்வுகள், Cav1 null மேக்ரோபேஜ்கள், IL- 4 தூண்டுதலுக்கு பதிலளிக்கும் விதத்தில், M2 சுயவிவரத்தை அதிக அளவில் செயல்படுத்தியிருப்பதைக் காட்டின. முடிவில், Cav1 நீக்கம் MI க்குப் பிறகு பலவிதமான தவறான சீரமைப்பு செயல்முறைகளை ஊக்குவிக்கிறது, இதில் அதிகரித்த TGF- β சமிக்ஞை, அதிகரித்த M2 மேக்ரோபேஜ் ஊடுருவல் மற்றும் M1/ M2 சமநிலையின் சீரற்ற தன்மை ஆகியவை அடங்கும். எங்கள் தரவு, அழற்சி எதிர்வினைக் கட்டத்தின் போது Cav1 செயல்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்தும் சிகிச்சை தலையீட்டால் இதய மறுவடிவமைப்பை மேம்படுத்த முடியும் என்பதையும் குறிக்கிறது. |
4020950 | எக்ஸோசோம்கள் என்பது உள்நோக்க தோற்றத்தின் வெளி செல்குலர் குமிழ்கள் ஆகும், அவை கலங்களுக்கு இடையேயான தகவல்தொடர்புகளின் முக்கிய ஊடகங்களாக உருவாகியுள்ளன. அனைத்து முக்கிய இதய செல்கள் வகைகளும் - கார்டியோமியோசைட்டுகள், எண்டோதீலியல் செல்கள், மற்றும் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் உட்பட - செல்கள் செயல்பாடுகளை மாற்றியமைக்கும் எக்ஸோசோம்களை வெளியிடுகின்றன. மனித இதய முன்னோடி செல்களிலிருந்து (CPC) வெளியிடப்படும் எக்ஸோசோம்கள் இதயப் பாதுகாப்பு மற்றும் மயோகார்டியன் இன்ஃபார்ட்ஷனுக்குப் பிறகு இதய செயல்பாட்டை மேம்படுத்துகின்றன, அவற்றின் பெற்றோர் செல்கள் அடையக்கூடிய அளவிற்கு ஒப்பிடத்தக்க அளவிற்கு. இதய முன்னோடி செல்களிலிருந்து பெறப்பட்ட எக்ஸோசோம்கள் கார்டியோபார்ட்டிவ் மைக்ரோஆர்என்ஏக்களில், குறிப்பாக miR- 146a- 3p இல் வளப்படுத்தப்படுகின்றன. சுழற்சி செய்யும் எக்ஸோசோம்கள் தொலைதூர இஸ்கெமிக் முன் நிபந்தனையை ஊடகம் செய்கின்றன. மேலும், அவை தற்போது நோயறிதல் குறிகாட்டிகளாக ஆராயப்பட்டு வருகின்றன. செல்கள் பெறப்பட்ட செல்கலத்திற்கு வெளியே சமிக்ஞை செய்யும் உறுப்புக்கள் மூலக்கூறு செல்களின் பாராக்ரின் விளைவுகளை ஊடகம் செய்கின்றன என்ற கண்டுபிடிப்பு, செல்கள் இல்லாத உத்திகள் செல்கள் மாற்றுவதற்கு இடமளிக்கக்கூடும் என்று கூறுகிறது. இந்த ஆய்வு, இருதய-உடல் உடலியலில் வெளிமாதிரிகளின் வளர்ந்து வரும் பாத்திரங்களைப் பற்றி விவாதிக்கிறது, CPC- பெறப்பட்ட வெளிமாதிரிகளின் இருதய பாதுகாப்பு நடவடிக்கைகளில் கவனம் செலுத்துகிறது. |
4036038 | ஆரோக்கியமான ஆண்களின் வயதான ஆராய்ச்சிகள் வயது தொடர்பான ஹார்மோன் மாற்றங்கள் மீது அதிக கவனம் செலுத்துகின்றன. டெஸ்டோஸ்டிரோன் (T) வீழ்ச்சி முதன்மையாக ஆராயப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் பிற பாலியல் ஸ்டெராய்டுகளில் (டெஹைட்ரோஎபியண்ட்ரோஸ்டிரோன் [DHEA], எஸ்ட்ராடியோல் [E2], புரோஜெஸ்டிரோன் [P]) வயது தொடர்பான மாற்றங்கள் பெரும்பாலும் புறக்கணிக்கப்படுகின்றன. ஆண்களில் வயதான செயல்முறைகளை பிரதிபலிக்கும் ஒருங்கிணைந்த ஹார்மோன் அளவுரு இன்னும் அடையாளம் காணப்படவில்லை. 40 முதல் 75 வயது வரையிலான 271 ஆரோக்கியமான ஆண்கள் ஹார்மோன் பகுப்பாய்விற்காக உளவியல் தரவு மற்றும் உமிழ்நீர் மாதிரிகள் இரண்டையும் வழங்கினர். வயது மற்றும் பாலின ஸ்டெராய்டுகளுக்கு இடையிலான தொடர்பு பகுப்பாய்வு நான்கு பாலின ஸ்டெராய்டுகளுக்கு (T, DHEA, E2, மற்றும் P) எதிர்மறையான தொடர்புகளைக் கண்டறிந்தது. பத்து உமிழ்நீர் பகுப்பாய்வுகளை உள்ளடக்கிய முக்கிய கூறு பகுப்பாய்வு, நான்கு பாலியல் ஸ்டெராய்டு ஹார்மோன்களின் மாறுபாட்டை முக்கியமாக ஒருங்கிணைக்கும் ஒரு முக்கிய கூறுகளை அடையாளம் கண்டுள்ளது. நான்கு பாலின ஸ்டெராய்டுகள் உள்ளிட்ட அடுத்தடுத்த முக்கிய கூறு பகுப்பாய்வு, வீழ்ச்சியடைந்து வரும் ஸ்டெராய்டு ஹார்மோன்களின் (DSH) முக்கிய கூறுகளை பிரித்தெடுத்தது. வயதுக்கும் டிஎஸ்ஹெச்-க்கும் இடையிலான உறவின் மிதமான பகுப்பாய்வு, மனச்சோர்வு, நாள்பட்ட மன அழுத்தம் மற்றும் பொதுவான உடல்நலம் போன்ற உளவியல் காரணிகளுக்கு குறிப்பிடத்தக்க மிதமான விளைவுகளை வெளிப்படுத்தியது. முடிவில், இந்த முடிவுகள் பாலியல் ஸ்டெராய்டுகள் வயதான ஆண்களில் குறைந்து வருகின்றன என்பதற்கும், ஒருங்கிணைந்த ஹார்மோன் அளவுரு DSH மற்றும் அதன் மாற்ற விகிதத்தை ஆரோக்கியமான வயதான ஆண்களுக்கு பயோமார்க்கர்களாகப் பயன்படுத்தலாம் என்பதற்கும் கூடுதல் ஆதாரங்களை வழங்குகின்றன. மேலும், வயது மற்றும் டிஎஸ்ஹெச் இடையேயான எதிர்மறை தொடர்பு உளவியல் சமூக காரணிகளால் குறைக்கப்படுகிறது. |
4138659 | மேக்ரோபினோசைடோசிஸ் என்பது மிகவும் பாதுகாக்கப்பட்ட எண்டோசைடிக் செயல்முறையாகும், இதன் மூலம் செலுலர் திரவமும் அதன் உள்ளடக்கமும் மேக்ரோபினோசோம்கள் எனப்படும் பெரிய, வேறுபட்ட வெசில்கள் மூலம் செல்களில் உள்வாங்கப்படுகின்றன. புற்றுநோய்க்கிருமிக்குரிய Ras புரதங்கள் மேக்ரோபினோசைட்டோசிஸை தூண்டுவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, ஆனால் இந்த உறிஞ்சுதல் பொறிமுறையின் செயல்பாட்டு பங்களிப்பு மாற்றப்பட்ட பீனோடைப்பிற்கு தெரியவில்லை. Ras-மாற்றப்பட்ட செல்கள் செலுக்குள் செல்லுபடியான புரதத்தை கொண்டு செல்ல மேக்ரோபினோசைட்டோசிஸைப் பயன்படுத்துகின்றன என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். உள்வாங்கிய புரதம் புரதச்சீரற்ற சிதைவுக்கு உட்பட்டு, மைய கார்பன் வளர்சிதை மாற்றத்திற்குள் நுழையக்கூடிய குளுட்டமைன் உள்ளிட்ட அமினோ அமிலங்களை உருவாக்குகிறது. அதன்படி, Ras- மாற்றப்பட்ட செல்கள் இலவச செல்குளுலர் குளுட்டமைனை வளர்ச்சிக்காக சார்ந்து இருப்பதை புரதத்தின் மேக்ரோபினோசைடிக் உறிஞ்சுதலால் தடுக்க முடியும். கட்டிகளில் ஊட்டச்சத்து உறிஞ்சுதலின் முக்கிய வழியாக விளங்கும் மகரோபினோசைட்டோசிஸுடன் ஒத்துப்போகும் வகையில், அதன் மருந்தியல் தடுப்பு Ras- மாற்றப்பட்ட பான்கிரேடிக் கட்டிகளின் வளர்ச்சியை பாதிக்கிறது. இந்த முடிவுகள், புற்றுநோய் செல்கள் அவற்றின் தனித்துவமான வளர்சிதை மாற்றத் தேவைகளை ஆதரிக்கும் ஒரு வழிமுறையாக மேக்ரோபினோசைட்டோசிஸை அடையாளம் காண்கின்றன, மேலும் புற்றுநோய்க்கு எதிரான சிகிச்சைகளின் வடிவமைப்பில் இந்த செயல்முறையை சாத்தியமான சுரண்டலை சுட்டிக்காட்டுகின்றன. |
4162857 | ஆர்.என்.ஏ செயலாக்கம் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் இடத்திற்கு அருகில் நடைபெறுகிறது, இது டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் மற்றும் முன்- எம்ஆர்என்ஏ ஸ்ப்ளைசிங் இடையே ஒரு ஒழுங்குமுறை இணைப்பைக் குறிக்கிறது. ஒரு in vitro ஒலிபெயர்ப்பு/இணைப்பு பரிசோதனையைப் பயன்படுத்தி, RNA பாலிமரேஸ் II (Pol II) ஒலிபெயர்ப்பு மற்றும் முன்-mRNA இணைப்பு ஆகியவற்றின் ஒருங்கிணைப்பு திறமையான மரபணு வெளிப்பாட்டிற்கு தேவை என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். செயல்பாட்டு இணைப்பு தளங்களைக் கொண்டிருக்கும் பாலி II- தொகுக்கப்பட்ட ஆர்என்ஏக்கள் அணுசக்தி சிதைவிலிருந்து பாதுகாக்கப்படுகின்றன, ஏனெனில் இணைப்பு இயந்திரத்தின் உள்ளூர் செறிவு நியூக்ளியஸுடனான தொடர்புகளில் அதன் தொடர்பை உறுதிப்படுத்த போதுமானதாக உள்ளது. மேலும், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் செயல்முறை புதிதாக தொகுக்கப்பட்ட முன்-எம்ஆர்என்ஏக்களின் மாற்று ஸ்ப்ளேசிங்கை பாதிக்கிறது. ஏனைய RNA பாலிமரேஸ்கள் நியூக்ளியேஸ்களிலிருந்து இதேபோன்ற பாதுகாப்பை வழங்காததால், அவற்றின் RNA தயாரிப்புகள் மாற்றியமைக்கப்பட்ட ஸ்ப்ளைசிங் வடிவங்களைக் காட்டுகின்றன, எனவே டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் மற்றும் RNA செயலாக்கத்திற்கு இடையிலான இணைப்பு RNA Pol II- குறிப்பிட்டதாகும். Pol II மற்றும் pre-mRNA splicing ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான இணைப்பு, நீட்டிக்கப்பட்ட அரைவாசி மற்றும் பிறந்து வரும் pre-mRNAs இன் சரியான செயலாக்கத்தை உறுதிப்படுத்துகிறது என்று நாங்கள் முன்மொழிகிறோம். |
4270992 | முக்கிய ஹிஸ்டோகம்பாடிபிலிட்டி வளாகம் (MHC) மூலக்கூறுகள் மற்றும் CD4 அல்லது CDS கோரெசெப்டர்கள் இடையேயான தொடர்புகள் உள்-டி-செல் தேர்வில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன1. முதிர்ந்த T செல்களில், இந்த இரண்டு கிளைகோபுரோட்டீன்கள் ஒவ்வொன்றும் T- செல்கள் ஏற்பிகளால் MHC மூலக்கூறு அங்கீகாரத்தில் ஒரு வர்க்க- குறிப்பிட்ட சார்புடன் தொடர்புடையது. CD4+ T செல்கள் MHC class II மூலக்கூறுகளுடன் இணைந்து antigen க்கு பதிலளிக்கின்றன மற்றும் CD8+ T செல்கள் MHC class I மூலக்கூறுகளுடன் இணைந்து antigen க்கு பதிலளிக்கின்றன. CD4/MHC class II மூலக்கூறுகளுக்கும் CD8/MHC class I மூலக்கூறுகளுக்கும் இடையிலான உடல் ரீதியான தொடர்பு செல் ஒட்டுதல் பரிசோதனை மூலம் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது2-5, மற்றும் CDS க்கான பிணைப்பு இடம் class I இல் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது6,7. MHC வகுப்பு IIβ- சங்கிலி β2 களத்தின் ஒரு பகுதி, MHC வகுப்பு I α3 களத்தில் உள்ள CDS- பிணைப்பு சுழற்சியுடன் கட்டமைப்பு ரீதியாக ஒத்திருக்கிறது என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம், இது எலி மற்றும் மனித CD4 இரண்டிலும் செயல்பாட்டிற்கு முக்கியமானதாகும். |
4303075 | செலுலர் வேறுபாடு மற்றும் வம்சாவளி உறுதிப்பாடு ஆகியவை வளர்ச்சியின் போது வலுவான மற்றும் மாற்ற முடியாத செயல்முறைகளாக கருதப்படுகின்றன. எலி மற்றும் மனித ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களை நான்கு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் கலவையுடன் ஒரு பன்முக நிலைக்கு மறுபரிசீலனை செய்ய முடியும் என்று சமீபத்திய பணிகள் காட்டுகின்றன. இது ஒரு வேறுபடுத்தப்படாத நிலை மட்டுமல்லாமல், பிற வரையறுக்கப்பட்ட சரீர உயிரணு விதியை நேரடியாக தூண்ட முடியுமா என்ற கேள்வியை எழுப்பியது. நரம்பியல் வம்சாவளியை சார்ந்த டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் இணைப்பு வெளிப்பாடு நேரடியாக நரம்புத்தோலைகளை நரம்பியல் செல்களாக மாற்றும் என்று நாங்கள் கருதுகிறோம். 19 வேட்பாளர் மரபணுக்களின் தொகுப்பிலிருந்து, மூன்று காரணிகளின் கலவையை நாங்கள் அடையாளம் கண்டோம், Ascl1, Brn2 (Pou3f2 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) மற்றும் Myt1l, இவை எலிகளின் கரு மற்றும் பிறப்பு பிந்தைய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களை விரைவாகவும் திறமையாகவும் செயல்பாட்டு நியூரான்களாக மாற்ற போதுமானவை. இந்த தூண்டப்பட்ட நரம்பியல் (iN) செல்கள் பல நரம்பியல்-குறிப்பிட்ட புரதங்களை வெளிப்படுத்துகின்றன, செயல் திறன்களை உருவாக்குகின்றன மற்றும் செயல்பாட்டு சினாப்ஸ்களை உருவாக்குகின்றன. நரம்பியல் அல்லாத வம்சாவளியைச் சேர்ந்த iN செல்களின் உருவாக்கம் நரம்பியல் வளர்ச்சி, நரம்பியல் நோய் மாதிரியாகக் குறிப்பிடுதல் மற்றும் மீளுருவாக்கம் செய்யும் மருத்துவம் ஆகியவற்றின் ஆய்வுகளில் முக்கியமான தாக்கங்களைக் கொண்டிருக்கலாம். |
4303939 | மது அல்லாத கொழுப்பு கல்லீரல் நோய் (NAFLD) என்பது வளர்சிதை மாற்ற நோய்க்குறியின் கல்லீரல் வெளிப்பாடு மற்றும் மேற்கத்திய உலகில் நாள்பட்ட கல்லீரல் நோயின் முக்கிய காரணமாகும். NAFLD நோயாளிகளில் இருபது சதவீதம் பேர் சிரோசிஸ், போர்டல் உயர் இரத்த அழுத்தம் மற்றும் ஹெபடோசெல்லுலர் புற்றுநோயுடன் தொடர்புடைய நாள்பட்ட கல்லீரல் அழற்சியை (ஆல்போ அல்லாத ஸ்டீட்டோஹெபடைடிஸ், NASH) உருவாக்குகிறார்கள், ஆனால் NAFLD இலிருந்து NASH க்கு முன்னேற்றத்திற்கான காரணங்கள் இன்னும் தெளிவாக இல்லை. இங்கே, NLRP6 மற்றும் NLRP3 அழற்சிக் கிருமிகள் மற்றும் செயல்திறன் புரதம் IL-18 NAFLD/NASH முன்னேற்றத்தை எதிர்மறையாகக் கட்டுப்படுத்துகின்றன, அத்துடன் குடல் நுண்ணுயிர் தொகுப்பின் மாற்றியமைப்பின் மூலம் வளர்சிதை மாற்ற நோய்க்குறியின் பல அம்சங்களையும் கட்டுப்படுத்துகின்றன என்பதை நாங்கள் காட்டுகிறோம். வெவ்வேறு எலி மாதிரிகள், அழற்சி- சோம குறைபாடு தொடர்பான மாற்றங்கள், குடல் நுண்ணுயிர் அமைப்புகளில் ஏற்படுவது, TLR4 மற்றும் TLR9 அகோனிஸ்டுகள் போர்டல் சுழற்சியில் ஊடுருவப்படுவதன் மூலம் அதிகரித்த கல்லீரல் ஸ்டீடோசிஸ் மற்றும் அழற்சியுடன் தொடர்புடையது என்பதை வெளிப்படுத்துகிறது, இது கல்லீரல் கட்டி- நெக்ரோசிஸ் காரணி (TNF) -α வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கும், இது NASH முன்னேற்றத்தை இயக்குகிறது. மேலும், எரிச்சல் குறைபாடுள்ள எலிகளை காட்டு வகை எலிகளுடன் இணைந்து வைப்பதால் கல்லீரல் கொழுப்பு நோய் மற்றும் உடல் பருமன் அதிகரிக்கும். எனவே, குடல் நுண்ணுயிரிக்கும் புரவலனுக்கும் இடையிலான மாறுபட்ட தொடர்புகள், குறைபாடுள்ள NLRP3 மற்றும் NLRP6 அழற்சி உணர்தல் மூலம் உருவாக்கப்படுகின்றன, பல வளர்சிதை மாற்ற நோய்க்குறி தொடர்பான அசாதாரணங்களின் முன்னேற்றத்தின் விகிதத்தை நிர்வகிக்கலாம், இது வரை தொடர்பில்லாத முறையான தன்னியக்க அழற்சி மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற கோளாறுகளின் நோய்க்கிருமியின் மையப் பங்கை எடுத்துக்காட்டுகிறது. |
4306711 | மனித மைட்டோகாண்ட்ரியல் ரைபோசோம்கள் 13 புரதங்களின் தொகுப்பில் நிபுணத்துவம் பெற்றவை, அவை ஆக்ஸிஜனேற்ற ஃபோஸ்ஃபோரிலேஷன் அமைப்பின் அடிப்படை கூறுகள் ஆகும். மைட்டோரிபோசோம் பயோஜெனெசிஸ், செயல்முறையின் பிரிவு மற்றும் சம்பந்தப்பட்ட காரணிகள் ஆகியவற்றின் பாதை பெரும்பாலும் அறியப்படவில்லை. இங்கே, DEAD-பாக்ஸ் புரதமான DDX28 ஐ மிடோரிபோசோம் பெரிய துணை அலகு (mt-LSU) இன் உயிரியக்கத்திற்கு அவசியமான ஒரு RNA கிரானுல் கூறு என அடையாளம் கண்டுள்ளோம். DDX28 16S rRNA மற்றும் mt- LSU உடன் தொடர்பு கொள்கிறது. HEK293T செல்களில் RNAi- நடுநிலையான DDX28 மௌனமாக்கல் மைட்டோகாண்ட்ரியல் mRNA ஸ்திரத்தன்மையை அல்லது 16S rRNA செயலாக்கம் அல்லது மாற்றத்தை பாதிக்காது. இருப்பினும், இது 16S rRNA மற்றும் mt- LSU புரதங்களின் குறைக்கப்பட்ட அளவுகள், mt- LSU கூட்டல் குறைபாடு, ஆழமான மிடோகாண்ட்ரியல் புரத தொகுப்பு குறைபாடு, மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற பாஸ்போரிலேஷன் சிக்கல்களின் கூட்டல் தோல்வி ஆகியவற்றிற்கு வழிவகுக்கிறது. எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள், மிடோகாண்ட்ரியல் நியூக்ளியோய்டுகள் அருகே, ஆர்.என்.ஏ. துகள்களால் வரையறுக்கப்பட்ட பிரிவில் முக்கியமாக நடைபெறும் ஒரு செயல்முறையான மைட்டோரிபோசோம் எம்.டி-எல்.எஸ்.யு பயோஜெனெஸின் ஆரம்ப கட்டங்களில் டி.டி.எக்ஸ்28 அத்தியாவசியமானது என்பதை அடையாளம் காண்கின்றன. |
4311206 | இரைப்பை மண்டலத்தில் இன்சுலின் உற்பத்தி செய்யும் பீட்டா செல்கள் நீண்ட ஆயுளைக் கொண்டுள்ளன, இதனால் ஆரோக்கியமான சூழ்நிலைகளில் அவை வாழ்நாளில் சிறிது பிரதிபலிக்கின்றன. இருப்பினும், அதிகரித்த வளர்சிதை மாற்றத் தேவை அல்லது காயத்திற்குப் பிறகு (அதாவது, பீட்டா செல் இழப்பு) அதிகரித்த சுய-நெருக்கடிப்புகளைக் காட்டுகின்றன. வயது வந்த பாலூட்டிகள் புதிய பீட்டா செல்களை வேறுபடுத்தி (புதுப்பிக்க) முடிகிறதா என்பது தெரியவில்லை, நீரிழிவு நோயைப் போலவே தீவிரமான, மொத்த பீட்டா செல்கள் இழப்புக்குப் பிறகு. இது முன்னோடிகளிலிருந்து அல்லது வேறு வேறுபட்ட (பெட்டா அல்லாத) மூலத்திலிருந்து வேறுபடுவதைக் குறிக்கும். டிஃப்டீரியா-டாக்சின் தூண்டப்பட்ட தீவிர தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட கிட்டத்தட்ட முழுமையான பீட்டா செல் அகற்றலின் ஒரு மரபணு மாடலில் பீட்டா செல் மீளுருவாக்கம் இங்கே காண்பிக்கப்படுகிறது. இன்சுலின் கொடுக்கப்பட்டால், எலிகள் உயிர் பிழைத்து, காலப்போக்கில் பீட்டா செல்கள் பெருகியுள்ளன. பீட்டா செல்கள் அகற்றப்படுவதற்கு முன்னர், குளுக்காகன் உற்பத்தி செய்யும் ஆல்பா செல்களைக் குறிக்க மரபு-அறிகுறிகள், ஆல்பா செல்களிலிருந்து பெறப்பட்ட மறுசீரமைக்கப்பட்ட பீட்டா செல்களின் பெரிய பகுதிகளை கண்காணித்தன, இது முன்னர் புறக்கணிக்கப்பட்ட பஞ்சைதீவிர செல்கள் பிளாஸ்டிசிட்டி அளவை வெளிப்படுத்தியது. இந்த இண்டர்-எண்டோகிரைன் தன்னிச்சையான வயதுவந்த செல்கள் மாற்றம், நீரிழிவு சிகிச்சைகளுக்கான பீட்டா செல்களை உற்பத்தி செய்யும் முறைகளுக்கு, விட்ரோ அல்லது தூண்டப்பட்ட மீளுருவாக்கம் உள்ள வேறுபாட்டு அமைப்புகளில் பயன்படுத்தப்படலாம். |
4312169 | க்லியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபோர்ம் (GBM) என்பது பெரியவர்களுக்கும் குழந்தைகளுக்கும் ஏற்படும் ஒரு ஆபத்தான மூளைக் கட்டி ஆகும். இருப்பினும், டிஎன்ஏ நகல் எண் மற்றும் மரபணு வெளிப்பாடு கையொப்பங்கள் வயது வந்தோருக்கும் குழந்தைகளுக்கும் இடையிலான வேறுபாடுகளை குறிப்பிடுகின்றன. இந்த வேறுபாட்டைக் கண்டறிய, 48 குழந்தைகளின் ஜிபிஎம் மாதிரிகளின் எக்ஸோம்களைத் தொடர்ச்சியாகப் பிரித்தோம். H3. 3- ATRX- DAXX குரோமடின் மறுவடிவமைக்கும் பாதையில் உள்ள சோமாடிக் பிறழ்வுகள் 44% கட்டிகளில் கண்டறியப்பட்டன (21/48). H3F3A இல் மீண்டும் மீண்டும் ஏற்படும் பிறழ்வுகள், இது பிரதி- சுயாதீன ஹிஸ்டோன் 3 மாறுபாடு H3. 3 ஐ குறியீட்டுப்படுத்துகிறது, இது 31% கட்டிகளில் காணப்பட்டது, மேலும் இது ஹிஸ்டோன் வால் (K27M, G34R/ G34V) க்குள் இரண்டு முக்கியமான நிலைகளில் அமினோ அமில மாற்றங்களுக்கு வழிவகுத்தது, இது முக்கிய ஒழுங்குமுறை பிந்தைய மொழிபெயர்ப்பு மாற்றங்களில் ஈடுபட்டது. ATRX (α- தலசீமியா/ மனநல குறைபாட்டு நோய்க்குறி X- இணைக்கப்பட்ட) மற்றும் DAXX (இறப்பு- கள தொடர்புடைய புரதம்) ஆகியவற்றில் உள்ள பிறழ்வுகள், H3. 3 ஐ இணைப்பதற்காக தேவையான ஒரு குரோமடின் மறுவடிவமைக்கும் வளாகத்தின் இரண்டு துணை அலகுகளை குறியீட்டு முறையில் பெரிசிண்ட்ரிக் ஹெட்டோகுரோமடின் மற்றும் டெலோமர்களில், மொத்த மாதிரிகளில் 31% மற்றும் G34R அல்லது G34V H3. 3 பிறழ்வு உள்ள கட்டிகளில் 100% கண்டறியப்பட்டன. அனைத்து நிகழ்வுகளிலும் 54% மற்றும் H3F3A மற்றும்/ அல்லது ATRX பிறழ்வுகளைக் கொண்ட 86% மாதிரிகளில் சோமாடிக் TP53 பிறழ்வுகள் கண்டறியப்பட்டன. பல்வேறு தரங்கள் மற்றும் ஹிஸ்டாலஜிகளின் (n = 784) க்லியோமாக்களின் ஒரு பெரிய குழுவின் திரையிடல், H3F3A பிறழ்வுகள் GBM க்கு குறிப்பிட்டவை என்றும், குழந்தைகள் மற்றும் இளம் பெரியவர்களில் மிகவும் பரவலாக இருப்பதாகவும் காட்டியது. மேலும், H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 பிறழ்வுகள் இருப்பது டெலோமியர்களின் மாற்று நீட்டிப்பு மற்றும் குறிப்பிட்ட மரபணு வெளிப்பாட்டு விவரக்குறிப்புகளுடன் வலுவாக தொடர்புடையது. இது, நமக்குத் தெரிந்தவரை, மனிதர்களில் ஒரு ஒழுங்குமுறை ஹிஸ்டோனில் மீண்டும் மீண்டும் உருமாற்றங்களை முன்னிலைப்படுத்தும் முதல் அறிக்கை ஆகும், மேலும் எங்கள் தரவு குரோமடின் கட்டமைப்பின் குறைபாடுகள் குழந்தை மற்றும் இளம் வயது வந்தோரின் GBM நோய்க்கிருமிக்கு அடிப்படையாக இருப்பதாகக் கூறுகிறது. |
4313478 | பெரும்பாலான யூகாரியோடிக் மரபணுக்கள் குறியீடற்ற இன்ட்ரான்ஸால் இடைநிறுத்தப்படுகின்றன, அவை மொழிபெயர்க்கக்கூடிய எம்ஆர்என்ஏக்களை உருவாக்க முன்-தூதுவித்த RNA களிலிருந்து துல்லியமாக அகற்றப்பட வேண்டும். இணைப்பு என்பது உள்ளூரில் குறுகிய பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசைகளால் வழிநடத்தப்படுகிறது, ஆனால் மரபணுக்கள் பொதுவாக பல சாத்தியமான இணைப்பு தளங்களைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் சரியான தளங்களைக் குறிக்கும் வழிமுறைகள் மோசமாக புரிந்து கொள்ளப்படுகின்றன. பெரும்பாலான உயிரினங்களில், இன்ட்ரான் வரையறை பொறிமுறையால் அங்கீகரிக்கப்படும் குறுகிய இன்ட்ரான்ஸை வரிசை வடிவங்களின் அடிப்படையில் மட்டுமே திறம்பட கணிக்க முடியாது. பல செல்கள் கொண்ட யூகரியோட்டுகளில், நீண்ட இன்ட்ரான்ஸ் எக்ஸான் வரையறை மூலம் அங்கீகரிக்கப்படுகின்றன மற்றும் பெரும்பாலான மரபணுக்கள் மாற்று ஸ்ப்ளைசிங் மூலம் பல எம்ஆர்என்ஏ வகைகளை உருவாக்குகின்றன. முன்கூட்டிய முற்றுப்புள்ளி குறியீட்டுக் குறியீடுகளைக் கொண்டிருக்கும், பாலூட்டிகளில் அடிக்கடி உற்பத்தி செய்யப்படும் வகைகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதன் மூலம், அர்த்தமற்ற-ஊடகம் செய்யப்பட்ட எம்ஆர்என்ஏ சிதைவு (என்எம்டி) பாதை, காணப்படும் வகைகளின் தொகுப்புகளை மேலும் வடிவமைக்கலாம். இங்கு நாம் காண்பிப்பது என்னவென்றால், சில்லி Paramecium tetraurelia இன் சிறிய இன்ட்ரான்ஸ், இன்ட்ரான்ஸ் தக்கவைப்பு ஏற்பட்டால், mRNA மொழிபெயர்ப்பை முன்கூட்டியே நிறுத்துவதற்கு வலுவான தேர்ந்தெடுப்பு அழுத்தத்தின் கீழ் உள்ளது, அதே போல் தாவரங்கள், பூஞ்சைகள் மற்றும் விலங்குகளின் குறுகிய இன்ட்ரான்ஸ் ஆகியவற்றில் இதே போன்ற சார்பு காணப்படுகிறது. NMD-யில் முக்கியமான புரதமான UPF1-ஐ குறியீட்டு முறையில் உள்ளடக்கிய இரண்டு P. tetraurelia மரபணுக்களை நீக்குவதன் மூலம், உள்நாட்டில் இணைக்கும் செயல்திறன் இன்ட்ரான்ஸ் இடையே பரவலாக மாறுபடுகிறது என்பதையும், NMD செயல்பாடு கணிசமாக குறைக்க முடியும் என்பதையும் காட்டுகிறோம். மாற்று இணைப்புகளைத் தவிர்த்து, அதிக இன்ட்ரான் எண்ணிக்கையுள்ள இனங்கள் உகந்த இணைப்பு செயல்திறன் மற்றும் துல்லியத்தை ஈடுசெய்ய NMD ஐ உலகளவில் நம்பியுள்ளன என்று முடிவுகள் தெரிவிக்கின்றன. |
4319174 | குளிர் வெப்பநிலைக்கு வெளிப்படுவது கொழுப்பு திசு மக்ரோபேஜ்களின் மாற்று செயல்படுத்தலை விரைவாக ஊக்குவித்தது, இது பழுப்பு நிற கொழுப்பு திசுவில் வெப்பமயமான மரபணு வெளிப்பாட்டை தூண்டுவதற்காக கேதெகோலமைன்களைப் பிரிக்கிறது மற்றும் வெள்ளை நிற கொழுப்பு திசுவில் லிபோலிசிஸ். மாற்று முறையில் செயல்படுத்தப்பட்ட மேக்ரோபேஜ்கள் இல்லாததால் குளிர் நிலைக்கு உட்கொள்ளும் திறன் குறைந்தது, அதேசமயம் IL- 4 இன் நிர்வாகம் வெப்பமயமாக்கல் மரபணு வெளிப்பாடு, கொழுப்பு அமிலங்கள் அணிதிரட்டுதல் மற்றும் ஆற்றல் செலவு ஆகியவற்றை அதிகரித்தது, இவை அனைத்தும் மேக்ரோபேஜ்களை சார்ந்த முறையில். இதனால், பனிக்கு ஏற்படும் முக்கிய அழுத்த எதிர்வினைக்கு, பாலூட்டிகளின் முக்கிய எதிர்வினைக்கு ஏற்பாடு செய்வதில் மாற்று முறையில் செயல்படுத்தப்படும் மேக்ரோபேஜ்களின் பங்கை நாங்கள் கண்டறிந்துள்ளோம். அனைத்து ஹோமியோதர்ம்களும் தங்களின் மைய உடல் வெப்பநிலையை பராமரிக்க வெப்பப் பிறப்பைப் பயன்படுத்துகின்றன, இது குளிர்ந்த சூழல்களில் செல்லுலார் செயல்பாடுகள் மற்றும் உடலியல் செயல்முறைகள் தொடர முடியும் என்பதை உறுதி செய்கிறது. வெப்ப உருவாக்கம் பற்றிய தற்போதைய மாதிரியில், ஹைபோதாலமஸ் குளிர் வெப்பநிலையை உணரும்போது அது சிம்பாடிக் வெளியேற்றத்தை தூண்டுகிறது, இதன் விளைவாக பழுப்பு நிற கொழுப்பு திசு மற்றும் வெள்ளை கொழுப்பு திசுவில் நோரட்ரெனலின் வெளியீடு ஏற்படுகிறது. β- 3 - அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பிகள் வழியாக செயல்படும் நோரட்ரெனலின், வெள்ளை எடைக் கலவைகளில் லிபோலிஸை தூண்டுகிறது, அதே நேரத்தில் PPAR- γ கூட்டுச் செயல்படுத்தி 1a (Ppargc1a), பிரித்தெடுத்தல் புரதம் 1 (Ucp1) மற்றும் அசில்- கோஏ சின்தெடேஸ் நீண்ட சங்கிலி குடும்ப உறுப்பு 1 (Acsl1) போன்ற வெப்பமயமாக்கல் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை தூண்டுகிறது. இருப்பினும், இந்த செயலற்ற சுழற்சியில் ஈடுபடும் அனைத்து செல் வகைகளின் துல்லியமான தன்மை நன்கு நிறுவப்படவில்லை. இங்கே நாம் எலிகளில் தழுவல் வெப்பப் பிறப்பில் மாற்று மேக்ரோபேஜ் செயல்படுத்தலின் இன்டர்லூகின் -4 (IL-4) தூண்டப்பட்ட திட்டத்திற்கான எதிர்பாராத தேவையை அறிக்கை செய்கிறோம். |
4319844 | டெலோமிராஸின் மாற்று நீட்டிப்பு (ALT) என்பது டெலோமரேஸ்-சுயாதீன டெலோமிராஸ் பராமரிப்பு பொறிமுறையாகும், இது புற்றுநோய்களின் துணைக்குழுவில் நிகழ்கிறது. டெலோமரேஸ்-நேர்மறை செல்கள் மற்றும் அவற்றின் மனித TERC நாக் அவுட்-பெறப்பட்ட ALT மனித செல்கள் வரிசைகளை பகுப்பாய்வு செய்வதன் மூலம், ALT செல்கள் டெலோமரேஸ் பிரதி சிக்கல்களைக் குறிக்கும் மிகவும் உடையக்கூடிய டெலோமர்களைக் கொண்டுள்ளன என்பதைக் காட்டுகிறோம். ALT- உடன் தொடர்புடைய பிரதி குறைபாடுகள், RAD52- சார்ந்த, ஆனால் RAD51- சார்ந்த, முறையில் டெலோமர்களில் மிடோடிக் டிஎன்ஏ தொகுப்பை (MiDAS) தூண்டுகின்றன. டெலோமரிக் மிடாஸ் என்பது ஒரு தற்காப்பு டிஎன்ஏ தொகுப்பு செயல்முறையாகும், இது உடைப்பு தூண்டப்பட்ட பிரதி மூலம் ஊடகம் செய்யப்படுகிறது, இது சாகரோமைசிஸ் செரிவிசியில் வகை II ALT உயிர் பிழைத்தவர்களுக்கு ஒத்ததாகும். சைக்லின் E, G- குவாட்ரூப்ளெக்ஸ்ஸ் அல்லது R- லூப் உருவாக்கம் ஆகியவற்றின் கருப்பையக புற்றுநோய்க்கான வெளிப்பாட்டால் தூண்டப்பட்ட பிரதி அழுத்தங்கள் ALT பாதையை எளிதாக்குகின்றன மற்றும் ALT புற்றுநோய்களின் அடையாளமான டெலோமியர் கிளஸ்டரிங்கிற்கு வழிவகுக்கிறது. TIMELESS/TIPIN சிக்கலானது டெலோமியர் கிளஸ்டரிங் மற்றும் டெலோமியர் MiDAS ஆகியவற்றை அடக்குகிறது, அதேசமயம் SMC5/6 சிக்கலானது அவற்றை ஊக்குவிக்கிறது. சுருக்கமாக, ALT செல்கள் அதிக டெலோமியர் பிரதி குறைபாடுகளைக் காட்டுகின்றன, இது டெலோமியர்களில் நிலையான டிஎன்ஏ சேத பதில்களை ஏற்படுத்துகிறது, இது டெலோமியர் மிடாஸின் (தனிப்பயன் மிடோடிக் டெலோமியர் தொகுப்பு) ஈடுபாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது, இது டிஎன்ஏ பிரதி மன அழுத்தத்தால் தூண்டப்படுகிறது, இது புற்றுநோய்களில் மரபணு இரட்டிப்புகளின் சாத்தியமான இயக்கி ஆகும். |
4320111 | முதுகெலும்பு விலங்குகளில் கடிகார மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு பரவலாக உள்ளது மற்றும் பாரம்பரிய கடிகார கட்டமைப்புகளுக்கு மட்டுப்படுத்தப்படவில்லை. செப்ராபிஷில் உள்ள கடிகார மரபணுவின் வெளிப்பாடு பல திசுக்களில் வலுவான சர்க்காடியன் அசைவுகளை காட்டுகிறது, இது உயிர் மற்றும் கலாச்சாரத்தில் உள்ளது, இது உள்நோக்க அசைவிகள் புற உறுப்புகளில் இருப்பதைக் காட்டுகிறது. சர்க்காடியன் கடிகாரங்களின் ஒரு வரையறுக்கும் அம்சம் என்னவென்றால், அவை உள்ளூர் நேரத்திற்கு அமைக்கப்படலாம் அல்லது இழுக்கப்படலாம், பொதுவாக சுற்றுச்சூழல் ஒளி-இருண்ட சுழற்சியால். ஒரு முக்கியமான கேள்வி என்னவென்றால், புற அசைவிளக்குகள் உள்ளூர் நேரத்திற்கு கண்கள் போன்ற மைய இதய துடிப்பு அமைப்பாளர்களிடமிருந்து வரும் சமிக்ஞைகளால் இழுக்கப்படுகின்றனவா அல்லது அவை நேரடியாக ஒளிக்கு பதிலளிக்கின்றனவா என்பதுதான். இங்கு நாம் காண்பது என்னவென்றால், செப்ரா மீன்களின் புற உறுப்பு கடிகாரங்கள், வளர்ப்பில் உள்ள ஒளி-இருள் சுழற்சிகளால் அமைக்கப்படுகின்றன. செப்ரா மீனிலிருந்து பெறப்பட்ட ஒரு செல் வரிசையில் ஒரு சர்க்காடியன் ஆஸிலைட்டர் உள்ளது என்பதையும் நாங்கள் காட்டுகிறோம், இது நேரடியாக ஒளியால் ஈர்க்கப்படுகிறது. |
4320424 | KRAS ஒன்கோஜென் தயாரிப்பு புற்றுநோய்க்கு எதிரான மருந்து கண்டுபிடிப்பில் ஒரு முக்கிய இலக்காகக் கருதப்படுகிறது. இருப்பினும், KRAS சமிக்ஞைகளை நேரடியாகத் தடுக்க, மருத்துவ ரீதியாக பயனுள்ள மருந்துகள் இன்னும் கண்டுபிடிக்கப்படவில்லை. ஃபார்னெசிலேட்டட் KRAS மூலம் சரியான உள்ளூர்மயமாக்கல் மற்றும் சமிக்ஞை செய்வது பிரெனில்-பிணைப்பு புரதமான PDEδ மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, இது சைட்டோபிளாஸ்மில் பரவுவதை எளிதாக்குவதன் மூலம் KRAS இன் இடஞ்சார்ந்த அமைப்பைத் தக்க வைத்துக் கொள்கிறது. கால்நடைகளின் PDEδ-ஐ KRAS உடன் சிறிய மூலக்கூறுகள் மூலம் இணைப்பதில் தலையிடுவது, கேன்சோஜெனிக் RAS சிக்னலிங்கை அடக்குவதற்கு ஒரு புதிய வாய்ப்பை வழங்குகிறது என்று நாங்கள் அறிக்கை செய்கிறோம். உயிர்வேதியியல் திரையிடல் மற்றும் அதன் பின்னர் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான வெற்றி தேர்வுமுறை ஆகியவை KRAS- PDEδ இன் இடைவினைக்குத் தடுப்பான்களைக் கொடுத்தன, அவை PDEδ இன் பிரெனில்- பிணைப்புப் பையில் நானோமோலார் பற்றின்மையுடன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட முறையில் பிணைக்கப்படுகின்றன, புற்றுநோய்க்கான RAS சமிக்ஞையைத் தடுக்கின்றன மற்றும் புற்றுநோய்க்கான KRAS ஐப் பொறுத்து மனித பான்கிரேடிக் டக்டல் அடெனோகார்சினோமா செல்களின் in vitro மற்றும் in vivo பெருக்கத்தை அடக்குகின்றன. புற்றுநோயைத் தாக்கும் RAS நோய்க்கான மருந்துகளை உருவாக்குவதை நோக்கமாகக் கொண்ட புதிய மருந்து கண்டுபிடிப்பு முயற்சிகளுக்கு எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் ஊக்கமளிக்கலாம். |
4323425 | BCL- 2 ஆனது, ஃபோலிகுலர் B- செல் லிம்போமா 1- 3 இல் உள்ள t(14;18) குரோமோசோமல் பிரேக்பாயிண்டிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்டது. பல்வேறு வகையான அபோப்டோடிக் இறப்புகளைத் தடுப்பதன் மூலம் உயிரணுக்களின் உயிர்வாழ்வை நீட்டிக்கும் தனித்துவமான புற்றுநோய்க்கான பாத்திரத்தை Bcl- 2 கொண்டுள்ளது. Bcl-2 தொடர்பான புரதங்களின் வளர்ந்து வரும் குடும்பம் இரண்டு மிகவும் பாதுகாக்கப்பட்ட பகுதிகளை பகிர்ந்து கொள்கிறது14-20 இங்கு Bcl-2 ஹோமோலஜி 1 மற்றும் 2 (BH1 மற்றும் BH2) களங்கள் (படம். 1). இதில் Bax அடங்கும், இது Bcl-2 உடன் ஹெட்டரோடைமரிஸ் செய்கிறது மற்றும் அதிகப்படியான வெளிப்படுத்தப்பட்ட போது Bcl-214 உடன் எதிர்வினை செய்கிறது. Bcl-2 இன் தள-குறிப்பிட்ட பிறழ்வு பிறழ்வு இரண்டு களங்களையும் புதிய இருமயமாக்கல் வடிவங்களாக நிறுவுகிறது என்று நாங்கள் இங்கு தெரிவிக்கிறோம். BH1 களத்தில் Gly 145 அல்லது BH2 களத்தில் Trp 188 ஐ மாற்றுவது, இன்டர்- லெகுயின் - 3 பற்றாக்குறை, γ- கதிர்வீச்சு மற்றும் குளுக்கோகார்டிகாய்டு தூண்டப்பட்ட அப்பொப்டோசிஸில் Bcl - 2 இன் இறப்பு- அடக்குதல் செயல்பாட்டை முற்றிலும் நீக்கியது. Bcl-2 இன் செயல்பாட்டை பாதித்த பிறழ்வுகள் அதன் ஹெட்டரோடைமரைசேஷனையும் பாக்ஸுடன் சீர்குலைத்தன, ஆனால் இன்னும் Bcl-2 ஹோமோடைமரைசேஷனை அனுமதித்தன. இந்த முடிவுகள் BH1 மற்றும் BH2 களங்களுக்கு ஒரு செயல்பாட்டுப் பங்கை நிறுவுகின்றன, மேலும் Bcl-2 அதன் செயல்பாட்டை Bax உடன் ஹெட்டரோடைமரைசேஷன் மூலம் செயல்படுத்துகிறது என்று கூறுகின்றன. |
4324278 | Saccharomyces cerevisiae இல் உள்ள ரபமைசின்- உணர்திறன் கொண்ட TOR சமிக்ஞை பாதை நைட்ரஜன் மற்றும் கார்பன் போன்ற ஊட்டச்சத்துக்களுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் ஒரு செல்-வளர்ச்சி திட்டத்தை செயல்படுத்துகிறது. TOR1 மற்றும் TOR2 கினேஸ்கள் (TOR) சைட்டோபிளாஸ்மிக் புரதத் தொகுப்பு மற்றும் சேமித்த TAP42 புரதத்தின் மூலம் சிதைவைக் கட்டுப்படுத்துகின்றன. TOR ஆல் ஃபோஸ்ஃபோரைலேஷன் செய்யப்பட்ட பிறகு, TAP42 வகை 2A மற்றும் வகை 2A தொடர்பான ஃபோஸ்ஃபாடேஸ்களை பிணைக்கிறது மற்றும் தடுக்கிறது; இருப்பினும், பசி-குறிப்பிட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் உலகளாவிய அடக்குமுறை போன்ற அணு நிகழ்வுகளை TOR கட்டுப்படுத்தும் வழிமுறை தெரியவில்லை. நைட்ரஜன் வரம்பில் வெளிப்படும் மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை TOR தடுக்கிறது என்பதை நாம் இங்கு காண்பிக்கிறோம். இது GATA டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி GLN3 இன் சைட்டோபிளாஸ்மிக் புரதமான URE2 உடன் தொடர்புடையது. URE2 உடன் GLN3 பிணைப்பு GLN3 இன் TOR- சார்ந்த ஃபோஸ்ஃபோரிலேஷன் தேவைப்படுகிறது. GLN3 இன் ஃபோஸ்ஃபோரிலேஷன் மற்றும் சைட்டோபிளாஸ்மிக் தக்கவைப்பு ஆகியவை TOR எஃபெக்டரை TAP42 ஐ சார்ந்தவை, மேலும் வகை - 2A தொடர்பான ஃபோஸ்ஃபாடேஸ் SIT4 ஆல் எதிர்க்கப்படுகின்றன. TOR, சைட்டோபிளாஸ்மிக்கல் 14-3-3 புரதமான BMH2 உடன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஆக்டிவேட்டர்கள் MSN2 மற்றும் MSN4 ஐ பிணைப்பதை தூண்டுவதன் மூலம் கார்பன் மூல ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டைத் தடுக்கிறது. எனவே, TOR சமிக்ஞை பாதை சைட்டோபிளாஸ்மில் பல டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளை ஒதுக்கி வைப்பதன் மூலம் ஊட்டச்சத்து வளர்சிதை மாற்றத்தை பரவலாக கட்டுப்படுத்துகிறது. |
4325137 | எலிகளின் கருத்தோட்டக் கருத்தோட்டக் கலங்கள் என்பது ஆரம்பகால கருவிலிருந்து நேரடியாக உருவாக்கப்பட்ட பலவகைக் கலக் கோடுகள் ஆகும்1,2 இவை சாதாரண கருவில் மீண்டும் இணைக்கப்பட்ட பிறகு, கருத்தோட்டக் கோடுகள் உட்பட அனைத்து வயதுவந்த திசுக்களுக்கும் வேறுபட்ட சந்ததியினரைக் கொண்டு சேர்க்கலாம்3. இவை இரண்டும், மரபணு மாற்றப்பட்ட விலங்குகளை உருவாக்குவதற்கான ஒரு செல்லுலார் திசையனாகவும், ஆரம்பகால வளர்ச்சியில் வேறுபாட்டு செயல்முறைகளை கட்டுப்படுத்தும் பாலிபெப்டைட் காரணிகளை அடையாளம் காண ஒரு பயனுள்ள அமைப்பாகவும் உள்ளன. குறிப்பாக, எருமை எலி கல்லீரல் செல்களால் நிபந்தனையளிக்கப்பட்ட ஊடகம் ஒரு பாலிபெப்டைட் காரணி, ES செல் வேறுபாட்டு தடுப்பு செயல்பாடு (DIA) ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது, இது ES செல்களின் தன்னிச்சையான வேறுபாட்டை குறிப்பாக in vitro இல் அடக்குகிறது, இதனால் ஹெட்டரோலோஜஸ் ஊட்டி செல்கள் இல்லாத நிலையில் ஒரே மாதிரியான ஸ்டெம் செல் மக்களாக அவற்றின் வளர்ச்சியை அனுமதிக்கிறது6. செயல்பாட்டு கேமெட்டுகளை உருவாக்கும் திறன் உள்ளிட்ட ES செல் பல்வகைத்தன்மை, டைஏ7 இன் ஆதாரமாக எருமை எலி கல்லீரல் ஊடகத்தில் நீண்டகால வளர்ப்பின் பின்னர் பாதுகாக்கப்படுகிறது. சுத்திகரிக்கப்பட்ட DIA ஆனது சமீபத்தில் அடையாளம் காணப்பட்ட இரத்தப்போக்கு ஒழுங்குமுறை காரணிகள் மனித இன்டர்லூகின் DA செல்கள்8,9 மற்றும் லுகேமியா தடுப்பு காரணி10 ஆகியவற்றுடன் கட்டமைப்பு மற்றும் செயல்பாட்டில் தொடர்புடையது என்று இங்கு தெரிவிக்கிறோம். DIA மற்றும் மனித இன்டர்லூகின் DA/ லுகேமியா தடுப்பு காரணி ஆகியவை ஆரம்பகால கரு மற்றும் இரத்தப்போக்கு மூலக்கூறு அமைப்புகளில் தனித்துவமான உயிரியல் செயல்பாடுகளைக் கொண்ட தொடர்புடைய பல செயல்பாட்டு ஒழுங்குமுறை காரணிகளாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. |
4325398 | கணைய புற்றுநோய் மிகவும் ஆபத்தானது, இதற்கு சில பயனுள்ள சிகிச்சைகள் உள்ளன. ஆரம்பகால (நிலை I மற்றும் II) தடயவியல் புற்றுநோயான பான்கிரேடிக் டக்டல் அடெனோகார்சினோமாவின் வருங்காலத்தில் திரட்டப்பட்ட மருத்துவ குழுவில் (n = 142) மரபணு பிறழ்வுகளை வரையறுக்க எக்ஸோம் வரிசைப்படுத்தல் மற்றும் நகல் எண் பகுப்பாய்வை நாங்கள் மேற்கொண்டோம். 99 தகவலறிந்த கட்டிகளின் விரிவான பகுப்பாய்வு 2,016 அமைதியான பிறழ்வுகள் மற்றும் 1,628 பிரதி-எண் மாறுபாடுகளுடன் கணிசமான வேறுபாட்டைக் கண்டறிந்தது. 16 குறிப்பிடத்தக்க மாற்றப்பட்ட மரபணுக்களை நாம் வரையறுக்கிறோம், அறியப்பட்ட மாற்றங்களை (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A மற்றும் SF3B1) மீண்டும் உறுதிப்படுத்துகிறோம், மேலும் குரோமடின் மாற்றத்தில் (EPC1 மற்றும் ARID2), டிஎன்ஏ சேதம் சரிசெய்தல் (ATM) மற்றும் பிற வழிமுறைகளில் (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 மற்றும் MAGEA6) ஈடுபடும் கூடுதல் மரபணுக்கள் உட்பட புதிய மாற்றப்பட்ட மரபணுக்களை கண்டுபிடிக்கிறோம். in vitro செயல்பாட்டுத் தரவு மற்றும் விலங்கு மாதிரிகள் ஆகியவற்றைக் கொண்டு ஒருங்கிணைந்த பகுப்பாய்வு புற்றுநோய்க்கு இந்த மரபணு பிறழ்வுகளின் சாத்தியமான பாத்திரங்களுக்கு ஆதரவான ஆதாரங்களை வழங்கியது. புற்றுநோயின் முக்கிய சமிக்ஞை பாதைகளில் மீண்டும் மீண்டும் உருமாறிய மரபணுக்களின் பாதை அடிப்படையிலான பகுப்பாய்வு புற்றுநோயின் முக்கிய சமிக்ஞை பாதைகளில் தொகுப்பை மறுபரிசீலனை செய்தது, மேலும் ஒவ்வொரு பாதையிலும் புதிய உருமாறிய மரபணுக்களை அடையாளம் கண்டது. ஆக்ஸன் வழிகாட்டுதலின் கருவிலிருக்கும் கட்டுப்பாட்டாளர்களாக பாரம்பரியமாக விவரிக்கப்படும் மரபணுக்களில் அடிக்கடி மற்றும் பல்வேறு சோமாடிக் பிறழ்வுகளை நாங்கள் கண்டறிந்தோம், குறிப்பாக SLIT/ROBO சமிக்ஞை, இது எலிகளின் தூக்க அழகி டிரான்ஸ்போஸன்-மிடியேட்டட் சோமாடிக் முடஜெனெசிஸ் மாதிரிகளில் கணைய புற்றுநோயிலும் வெளிப்படையாக இருந்தது, இது கணைய புற்றுநோய்க்குள் ஆக்ஸன் வழிகாட்டுதல் மரபணுக்களின் சாத்தியமான ஈடுபாட்டிற்கு மேலும் ஆதார ஆதாரங்களை அளிக்கிறது. |
4326318 | திசுக்கள் மீளுருவாக்கம் செய்யும் திறன் குறைவது வயதான ஒரு அடையாளமாகும், இது திசு-குறிப்பிட்ட ஸ்டெம் செல்களில் வயதான தொடர்புடைய மாற்றங்களால் ஏற்படலாம். நொட்ச் சமிக்ஞை இழப்பால் எலும்பு தசை மூலக்கூறு (சூப்பர் செல்கள்) செயல்பாட்டில் குறைவு ஏற்படுவது வயதான தசைகளின் மீளுருவாக்கம் பாதிக்கப்படுவதை விளைவிக்கிறது. cEBP- α மற்றும் குரோமடின் மறுவடிவமைக்கும் காரணி பிரம்மா (Brm) ஆகியவற்றைக் கொண்ட ஒரு சிக்கலான உருவாக்கம் காரணமாக கல்லீரல் முன்னோடி செல்கள் பெருக்கத்தின் குறைவு வயதான கல்லீரலின் மீளுருவாக்கம் திறனைத் தடுக்கிறது. இந்த திசுக்களில் இருந்து வயதான முன்னோடி செல்களில் முறையான காரணிகளின் செல்வாக்கை ஆய்வு செய்ய, இளம் மற்றும் பழைய எலிகளுக்கு இடையே (ஹெட்டோக்ரோனிக் பாராபியோசிஸ்) பாராபியோடிக் ஜோடிகளை (அதாவது ஒரு பகிரப்பட்ட சுழற்சி அமைப்பு) நிறுவினோம், இளம் சீரத்தில் உள்ள காரணிகளுக்கு பழைய எலிகளை வெளிப்படுத்துகிறோம். குறிப்பாக, ஹெட்டோகிரானிக் பாராபியோசிஸ், நோட்ச் சிக்னலிங் செயல்படுத்தப்படுவதையும், வயதான செயற்கைக்கோள் செல்களின் பெருக்கம் மற்றும் மீளுருவாக்கம் திறனையும் மீட்டெடுத்தது. வயதான எலிகளிலிருந்து இளம் சீரம் வரை செயற்கைக்கோள் செல்களை வெளிப்படுத்துவது, நொட்ச் லிகான்ட் (டெல்டா) வெளிப்பாட்டை அதிகரித்தது, நொட்ச் செயல்படுத்தலை அதிகரித்தது, மற்றும் in vitro இல் பெருக்கத்தை அதிகரித்தது. மேலும், ஹெட்டோகிரானிக் பாராபியோசிஸ் வயதான ஹெபடோசைட்டுகளின் பெருக்கத்தை அதிகரித்தது மற்றும் cEBP-α சிக்கலானது இளம் விலங்குகளில் காணப்படும் அளவுகளுக்கு மீட்டெடுக்கப்பட்டது. இந்த முடிவுகள், வயதிற்கு ஏற்ப ஏற்படும் முன்னோடி செல்களின் செயல்பாட்டின் வீழ்ச்சியை, வயதிற்கு ஏற்ப மாறும் அமைப்புசார் காரணிகளால் மாற்றியமைக்க முடியும் என்று கூறுகின்றன. |
4335423 | பல தசாப்தங்களாக ஆராய்ச்சி செய்யப்பட்ட போதிலும், பாலூட்டிகளின் கருக்களில் முதல் இரத்தத்தொளிப்பு உயிரணுக்களை உருவாக்கும் உயிரணுக்களின் அடையாளம் தெரியவில்லை. உண்மையில், இரத்த அணுக்கள் மெசோடெர்மல் செல்கள், மெசென்கைமல் முன்னோடிகள், இருவகை எண்டோதெலியல்-ஹெமடோபோயெடிக் முன்னோடிகள் அல்லது ஹெமோஜெனிக் எண்டோதெலியல் செல்கள் ஆகியவற்றிலிருந்து உருவாகின்றனவா என்பது சர்ச்சைக்குரியதாக உள்ளது. கருப்பொருள் இரத்தத்தொழில் தளங்களில் உள்ள எண்டோதீலியல் மற்றும் இரத்த செல்களின் அருகாமையில், அதே போல் அவற்றின் ஒத்த மரபணு வெளிப்பாடு, எண்டோதீலியம் இரத்தத்தை உருவாக்கும் கருதுகோளுக்கு வழிவகுத்தது. இருப்பினும், தொழில்நுட்பம் இல்லாததால், இரத்த அணுக்களின் தோற்றத்தை தொடர்ச்சியாக ஒற்றை-குடல் மட்டத்தில் கண்காணிக்க இயலவில்லை, மேலும் இரத்த உள்நோக்கி செல்கள் இருப்பதாக கருதப்படுவது சர்ச்சைக்குரியதாக உள்ளது. இங்கு, புதிய படங்கள் மற்றும் செல்-ட்ராக்கிங் முறைகளைப் பயன்படுத்தி, கருப்பொருள் எண்டோதீலியல் செல்கள் இரத்தோட்டமாக இருக்க முடியும் என்பதைக் காட்டுகிறோம். எண்டோதெலியல் செல் மற்றும் இரத்தக் குடியேற்றங்களை உருவாக்கும் எலி மெசோடெர்மல் செல்களின் தொடர்ச்சியான நீண்டகால ஒற்றை-செல் கவனிப்பு மூலம், இரத்தக் கலங்களை உருவாக்கும் ஹீமோஜெனிக் எண்டோதெலியல் செல்களைக் கண்டறிய முடிந்தது. உயிருள்ள எண்டோதீலியல் மற்றும் ஹீமடோபோயெடிக் செல்கள் உருவவியல் மற்றும் பல மூலக்கூறு மற்றும் செயல்பாட்டு குறிகாட்டிகளை ஒரே நேரத்தில் கண்டறிவதன் மூலம் அடையாளம் காணப்பட்டன. எண்டோதீலியத்தில் இருந்து பிறந்து வரும் இரத்த செல்கள் பிரிந்து வருவது நேரடியாக சீரான செல்கள் பிரிவினைக்கு தொடர்புடையது அல்ல, மேலும் ஹீமோஜெனிக் எண்டோதீலியல் செல்கள் ஏற்கனவே எண்டோதீலியல் மார்க்கர்களை வெளிப்படுத்தும் செல்களிலிருந்து குறிப்பிடப்படுகின்றன. இந்த முடிவுகள் பாலூட்டிகளின் இரத்தத்தின் வளர்ச்சி தோற்றம் மற்றும் கரு கருத்தாலான ஸ்டெம் செல்களிலிருந்து இரத்தத்தொளி மூலக்கூறுகளின் சாத்தியமான தலைமுறை பற்றிய நமது புரிதலை மேம்படுத்துகின்றன. |
4336849 | க்ளோரோகுயின், இந்த ஒட்டுண்ணியின் அமிலக் கருவிகளில் சேகரித்து அவற்றின் செயல்பாட்டைத் தடுக்கலாம்1 -4. க்ளோரோகுயின்-க்கு எதிர்ப்புத் தன்மை கொண்ட ஒட்டுண்ணிகள் மருந்தை மாற்றப்படாத வடிவத்தில் விரைவாக வெளியேற்றுகின்றன, இதனால் குமிழிகளில் திரட்டல் அளவுகள் குறைகின்றன5. வெராபமில் in vitro 6 இல் குளோரோகுயின் எதிர்ப்பை ஓரளவு மாற்றியமைக்கிறது என்ற கண்டுபிடிப்பு, பாலூட்டிகளின் பல மருந்து எதிர்ப்பு (mdr) கட்டிகள் கொண்ட கட்டிகள் போன்ற ATP- இயக்கப்படும் P- கிளைகோபுரொட்டீன் பம்ப் ஒரு வெளியேற்றத்தை உள்ளடக்கியிருக்கலாம் என்ற பரிந்துரைக்கு வழிவகுத்தது. உண்மையில், பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்தில் குறைந்தபட்சம் இரண்டு எம்டிஆர்-போன்ற மரபணுக்கள் உள்ளன7,8, அவற்றில் ஒன்று குளோரோகுயின் எதிர்ப்பு (சி. க்யூ. ஆர்) ஃபீனோடைப்பை வழங்குவதாக பரிந்துரைக்கப்பட்டுள்ளது7,9,10. இந்த மரபணுக்களில் ஏதேனும் ஒன்று குளோரோகுயின் எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையதா என்பதை தீர்மானிக்க, நாங்கள் CQR மற்றும் P. falciparum இன் குளோரோகுயின்-உணர்திறன் (CQS) குளோன்களுக்கு இடையே ஒரு மரபணு குறுக்குவழியை மேற்கொண்டோம். 16 சுயாதீனமான மறுசீரமைப்பு சந்ததியினரின் பரிசோதனை, விரைவான வெளியேற்ற ஃபெனோடைப் ஒரு மரபணு அல்லது நெருக்கமாக இணைக்கப்பட்ட மரபணு குழுவால் கட்டுப்படுத்தப்படுவதாகக் காட்டியது. ஆனால், விரைவான வெளியேற்றம், CQR ஃபெனோடைப் மற்றும் எம்.டி.ஆர் போன்ற பி. ஃபால்சிபாரம் மரபணுக்களுக்கும் அல்லது அந்த மரபணுக்களின் பெருக்கத்திற்கும் இடையில் எந்த தொடர்பும் இல்லை. இந்த தரவு, குளோரோகுயின் வெளியேற்றம் மற்றும் எதிர்ப்பைக் கட்டுப்படுத்தும் மரபணு இடம் அறியப்பட்ட எம். டி. ஆர் போன்ற மரபணுக்களிலிருந்து சுயாதீனமானது என்பதைக் குறிக்கிறது. |
4340358 | குளிர் உணர்வை ஏற்படுத்தும் செல்கள் மற்றும் மூலக்கூறுகள் இந்த செயல்முறை பற்றிய நுண்ணறிவு மெந்தோல் போன்ற மருந்துகள் பயன்படுத்தப்படுவதால் கிடைத்தது, இது குளிர்ச்சியான உணர்வைத் தூண்டுகிறது. இங்கு நாம் ஒரு மெந்தோல் ஏற்பிகளை வகைப்படுத்தி குளோன் செய்துள்ளோம். இது ட்ரிஜெமினல் உணர்வு நியூரான்களிலிருந்து உருவானது. இது குளிர் மற்றும் குளிர் வரம்பில் வெப்ப தூண்டுதல்களால் செயல்படுத்தப்படுகிறது. இந்த குளிர் மற்றும் மெந்தோல் உணர்திறன் கொண்ட ஏற்பி, CMR1, TRP குடும்பத்தில் ஒரு உறுப்பினராக உள்ளது தூண்டுதல் அயனி சேனல்கள், மற்றும் நாம் அது somatosensory அமைப்பில் குளிர் தூண்டுதல்கள் ஒரு மாற்றியாக செயல்படுகிறது என்று முன்மொழிய. வெப்ப உணர்திறன் கொண்ட VR1 மற்றும் VRL-1 சேனல்களை நாம் முன்னர் கண்டறிந்ததைத் தவிர, இந்த கண்டுபிடிப்புகள், TRP சேனல்கள் பரந்த அளவிலான வெப்பநிலையைக் கண்டறிவதாகவும், பாலூட்டிகளின் புற நரம்பு மண்டலத்தில் வெப்ப தூண்டுதல்களின் முக்கிய சென்சார்கள் என்றும் காட்டுகின்றன. |
4345315 | CIAS1 மரபணுவில் உள்ள தவறான பிறழ்வுகள் மூன்று சுய அழற்சி கோளாறுகளை ஏற்படுத்துகின்றனஃ குடும்ப குளிர் சுய அழற்சி நோய்க்குறி, முக்கல்-வெல்ஸ் நோய்க்குறி மற்றும் புதிதாகப் பிறந்த பல அமைப்பு அழற்சி நோய். கிரிஓபரைன் (நால்ப்3 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது), CIAS1 இன் தயாரிப்பு, NOD- LRR புரதக் குடும்பத்தின் உறுப்பினராகும், இது உயிரணு உள் புரவலன் பாதுகாப்பு சமிக்ஞை பாதைகளை செயல்படுத்துவதோடு இணைக்கப்பட்டுள்ளது. கிரியோபிரின் ஒரு பல்புரோட்டீன் வளாகத்தை உருவாக்குகிறது, இது என்பது inflammasome, இதில் apoptosis- தொடர்புடைய ஸ்பேக் போன்ற புரதம் (ASC) மற்றும் காஸ்பேஸ் -1, மற்றும் காஸ்பேஸ் - 1 செயல்படுத்தல் மற்றும் ப்ரோ-இன்டர்லூகின் (IL) - 1β இன் செயலாக்கத்தை ஊக்குவிக்கிறது (ref. 4). இங்கு நாம் குளிர்பதனக் குறைபாட்டின் விளைவை அழற்சி செயல்பாடு மற்றும் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியின் மீது காட்டுகிறோம். கஸ்பாஸ்-1 செயற்பாட்டிற்கும், பாக்டீரியா ஆர்என்ஏ மற்றும் இமிடாசோகுயினோலின் கலவைகள் R837 மற்றும் R848 க்கு பதிலளிக்கும் விதத்தில் IL-1β மற்றும் IL-18 உற்பத்திக்கும் க்ரோபயிரின் மற்றும் ASC ஆகியவை அவசியம். இதற்கு மாறாக, கட்டி- நெக்ரோசிஸ் காரணி-α மற்றும் IL- 6 இன் சுரப்பு, NF- kB மற்றும் மைட்டோஜென்- ஆக்டிவேட்டட் புரத கினேஸ்கள் (MAPKs) ஆகியவற்றின் செயல்படுத்தல் ஆகியவை கிரையோபிரின் குறைபாட்டால் பாதிக்கப்படவில்லை. மேலும், டோல் போன்ற ஏற்பிகள் மற்றும் கிரையோபிரின் ஆகியவை வெவ்வேறு உள் செல்குலர் பாதைகள் மூலம் IL-1β மற்றும் IL-18 இன் சுரப்பைக் கட்டுப்படுத்துகின்றன என்பதை நாங்கள் காட்டுகிறோம். இந்த முடிவுகள், கஸ்பாஸ்-1 இன் பாக்டீரியா RNA- நடுநிலை செயல்படுத்தல் மூலம் புரவலன் பாதுகாப்பில் கிரிஓபிரினுக்கு ஒரு முக்கியமான பங்கைக் காட்டுகின்றன, மேலும் சுய அழற்சி நோய்க்குறிகளின் நோய்க்கிருமிகள் பற்றிய நுண்ணறிவை வழங்குகின்றன. |
4345757 | உடல் பருமன் என்பது உலக மக்கள் மத்தியில் இப்போது மிகவும் பொதுவானது, அது ஊட்டச்சத்து குறைபாடு மற்றும் தொற்று நோய்களை மாற்றியமைக்கத் தொடங்குகிறது, இது உடல்நலக்குறைவுக்கு மிக முக்கியமான பங்களிப்பாளராக உள்ளது. குறிப்பாக, உடல் பருமன் நீரிழிவு நோய், இதய நோய், சில வகை புற்றுநோய், மற்றும் தூக்க-சுவாச கோளாறுகளுடன் தொடர்புடையது. உடல் பருமன் என்பது 30 கிலோ மீட்டர் (-2) அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட உடல் நிறை குறியீடால் (உயரத்தின் சதுரத்தால் வகுக்கப்பட்ட எடை) வரையறுக்கப்படுகிறது, ஆனால் இது அதிக எடையுடன் தொடர்புடைய நோய்த்தொற்று மற்றும் இறப்பு ஆகியவற்றை கணக்கில் எடுத்துக்கொள்ளாது, அல்லது வயிற்றுக்குள் கொழுப்பின் தீங்கு விளைவிக்கும். உலகளாவிய அளவில் உடல் பருமன் தொற்று பரவுவது மரபணு சார்ந்த பாதிப்பு, அதிக ஆற்றல் கொண்ட உணவுகள் கிடைப்பது, நவீன சமுதாயத்தில் உடல் செயல்பாடு குறைவது ஆகியவற்றின் கலவையால் ஏற்பட்டுள்ளது. உடல் பருமனை வெறுமனே சில தனிநபர்களை பாதிக்கும் ஒரு அழகு பிரச்சினை என்று இனி கருதக்கூடாது, ஆனால் உலகளாவிய நல்வாழ்வை அச்சுறுத்தும் ஒரு தொற்றுநோய். |
4346731 | விழிப்புணர்வின் வளர்ச்சி மற்றும் பராமரிப்பு, வளர்ச்சியும் உயிரணு மரணமும் மிகச்சிறப்பாக சமநிலையில் இருக்க வேண்டும். இருப்பினும், திசு வளர்ச்சியின் சரியான பின்னூட்டக் கட்டுப்பாட்டை உறுதி செய்யும் இயந்திர மற்றும் உயிர்வேதியியல் வழிமுறைகள், அவை ஒழுங்குபடுத்தப்படாதபோது, கட்டி உருவாவதற்கு பங்களிக்கின்றன, அவை மோசமாக புரிந்து கொள்ளப்படுகின்றன. இங்கு நாம் ஒரு மாதிரி அமைப்பாக பறவை நோட்டத்தை பயன்படுத்துகிறோம். இது ஒரு புதிய செயல்முறையை அடையாளம் காணும். இது ஒரு புதிய செயல்முறையாகும். இது ஒரு புதிய செயல்முறையாகும். திசுக்களின் நெரிசலான பகுதிகளில், ஒரு பகுதியினரின் செல்கள் தொடர்ச்சியான செல்கள்-செல் இணைப்புகளின் இழப்பையும், அண்டை செல்களால் வெளியேற்றப்படுவதற்கு முன்னர், மேல் பகுதியின் படிப்படியான இழப்பையும் சந்திக்கின்றன. இந்த டிலமினேஷன் பாதை எபிதீலியல் மெக்கானிக்கின் எளிய கணக்கீட்டு மாதிரியால் மறுபரிசீலனை செய்யப்படுகிறது, இதில் ஸ்டோகாஸ்டிக் செல் இழப்பு அதிகப்படியான நெரிசலை நீக்குகிறது, ஏனெனில் அமைப்பு சமநிலையை நோக்கி செல்கிறது. இந்த டிலமினேஷன் செயல்முறை, அபோப்டோசிஸ் ஊடாக செல்லுல் எக்ஸ்ட்ரூஷன் செய்வதிலிருந்து இயந்திர ரீதியாக வேறுபட்டது என்பதையும், செல் இறப்பின் முதல் அறிகுறிகளுக்கு முன்னதாகவே உள்ளது என்பதையும் நாங்கள் காட்டுகிறோம். ஒட்டுமொத்தமாக, இந்த பகுப்பாய்வு எபிதீலியாவை வளர்ச்சியில் உள்ள மாறுபாடுகளுக்கு எதிராக பஃப்பர் செய்யும் ஒரு எளிய வழிமுறையை வெளிப்படுத்துகிறது. உயிரணு-உயிர்-அணு-உலகம் என்பது விலாச உயர்விலாசத்திற்கும் உயிரணு படையெடுப்புக்கும் இடையே ஒரு இயந்திரமயமான இணைப்பை உருவாக்குவதால், இது புற்றுநோய் வளர்ச்சியின் ஆரம்ப கட்டங்களைப் பற்றிய நமது புரிதலில் முக்கியமான தாக்கங்களைக் கொண்டிருக்கும். |
4347374 | வைரஸ் பிரதிபெயர்ப்பு பொதுவாக உள்ளார்ந்த உயிரணு உள் பாதுகாப்பு கோடுகளை கடக்க வேண்டும், இது பொதுவாக சிறப்பு வைரஸ் மரபணு தயாரிப்புகளால் நிறைவேற்றப்படும் ஒரு பணி. மனித நோய் எதிர்ப்பு குறைபாடு வைரஸ் (HIV) இன் வைரியன் தொற்று காரணி (Vif) புரதம், APOBEC3G (அபோலிபோபிரொட்டீன் B mRNA- எடிட்டிங் என்சைம், கட்டலிடிக் பாலிபெப்டைடு போன்ற 3G; CEM15 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) இன் வைரஸ் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை எதிர்த்துப் போராடுவதற்கு வைரஸ் உற்பத்தியின் பிற்பகுதியில் தேவைப்படுகிறது, இது மனித T லிம்போசைட்களில் குறிப்பிடத்தக்க வகையில் வெளிப்படுத்தப்படும் ஒரு புரதம். APOBEC3G முன்னிலையில் உற்பத்தி செய்யப்படும் போது, vif- குறைபாடுள்ள வைரஸ் தொற்றுநோயற்றதாக இருக்கும். APOBEC3G APOBEC1 உடன் நெருக்கமாக தொடர்புடையது, இது ஒரு RNA- எடிட்டிங் வளாகத்தின் மைய அங்கமாகும், இது apoB தூதுவர் RNA இல் ஒரு சைட்டோசின் எச்சத்தை deaminates. APOBEC குடும்ப உறுப்பினர்கள் dC deamination மூலம் வலுவான DNA mutator செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளனர்; இருப்பினும், APOBEC3G இன் எடிட்டிங் ஆற்றல் எச். ஐ. வி தடுப்புக்கு ஏதேனும் பொருத்தத்தை கொண்டுள்ளதா என்பது தெரியவில்லை. இங்கு, APOBEC3G அதன் வைரஸ் எதிர்ப்பு விளைவை தலைகீழ் ஒலிபெயர்ப்பின் போது செலுத்துவதால், பிறந்துவரும் ரெட்ரோவைரஸ் டிஎன்ஏவில் G-to-A ஹைப்பர்முடேஷனைத் தூண்டுகிறது என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். APOBEC3G, HIV-க்கு கூடுதலாக, பலவிதமான பின்னோக்கி வைரஸ்களிலும் செயல்பட முடியும் என்பதையும் நாம் கண்டறிந்தோம், இது எடிட்டிங் மூலம் ஹைப்பர்முடேஷன் என்பது இந்த முக்கியமான நோய்க்கிருமி குழுவிற்கு எதிரான ஒரு பொதுவான உள்ளார்ந்த பாதுகாப்பு வழிமுறையாகும் என்பதைக் குறிக்கிறது. |
4361990 | அமிலோய்ட் β-பெப்டைட்டின் முற்போக்கான மூளைச் சேமிப்பு அல்சைமர் நோயின் ஆரம்ப மற்றும் மாறாத அம்சமாகும். β- பெப்டைடு β- அமிலாய்டு முன்னோடி புரதத்திலிருந்து (βAPP) 1 இருந்து புரதச்சீரற்ற பிளவுகளால் வெளியிடப்படுகிறது, இது பெரும்பாலான பாலூட்டி செல்களில் வெளிப்படுத்தப்படும் ஒரு சவ்வு- பரவியிருக்கும் கிளைகோபுரதமாகும். βAPP இன் சாதாரண இரகசியமானது β- பெப்டைடு பகுதியில் பிளவுபடுவதை உள்ளடக்கியது2-3, கரைப்பான் வெளிமுத்திரை பகுதியை விடுவித்தல்4,5 மற்றும் சவ்வில் 10K சி- முனைய துண்டுகளை தக்கவைத்தல்6. இந்த இரகசிய பாதை β-அமிலாய்டு உருவாக்கத்தை தடுப்பதால், முழு நீள β APP இலிருந்து β-பெப்டைடு தாங்கி துண்டுகளை உருவாக்கக்கூடிய மாற்று புரதச்சேர்க்கை செயலாக்க பாதையை நாங்கள் தேடினோம். βAPP ஆன்டிபாடி மூலம் மனித எண்டோதீலியல் செல்களை இன்குபேஷன் செய்தல், செல்கள் மேற்பரப்பில் இருந்து முதிர்ந்த βAPP இன் மறுஉள்மயமாக்கல் மற்றும் அதன் இலக்கு endosomes/lysosomes ஆகியவற்றை வெளிப்படுத்தியது. செல்கள்- மேற்பரப்பு பயோடினைலேஷன் பிறகு, முழு நீள பயோடினைலேஷன் βAPP செல்கள் உள்ளே மீட்கப்பட்டது. லிசோசோம்களை சுத்திகரித்ததில், முதிர்ந்த βAPP மற்றும் β- பெப்டைடு கொண்ட புரதச்சேர்க்கை பொருட்களின் பரந்த வரிசை இருப்பதை நேரடியாக நிரூபித்தது. எமது முடிவுகள் βAPP க்கான இரண்டாவது செயலாக்க பாதையை வரையறுக்கின்றன, அல்சைமர் நோயின் போது அமிலாய்டு-உள்ளடக்கிய துண்டுகளை உருவாக்குவதற்கு இது பொறுப்பாக இருக்கலாம் என்று கூறுகின்றன. |
4362729 | செல்களின் வளர்ச்சி, வெகுஜன மற்றும் அளவு அதிகரிப்பு, மிகவும் ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட செல்கள் நிகழ்வு ஆகும். Akt/ mTOR (mammals target of rapamycin) சமிக்ஞை பாதை புரதச் செயற்கைக்கோள் கட்டுப்பாட்டில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது, இதனால் செல்கள், திசுக்கள் மற்றும் உயிரினங்களின் வளர்ச்சி கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. உடலியல் சூழலில் விரைவான உயிரணு வளர்ச்சி தேவைப்படும் ஒரு குறிப்பிடத்தக்க உதாரணம், காயத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில் திசு சரிசெய்தல் ஆகும். காயமடைந்த அடுக்குமயமாக்கப்பட்ட விலாச்சாரத்தில் விரைவாக தூண்டப்படும் இடைநிலை இழை புரதமான கெராடின் 17 ஆனது, அடாப்டர் புரதமான 14-3-3σ உடன் பிணைப்பதன் மூலம் செல் வளர்ச்சியை ஒழுங்குபடுத்துகிறது என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். எலிகளின் தோல் கெரடினோசைட்டுகளில் கெரடின் 17 (ref. 4) குறைவான புரத மொழிபெயர்ப்பைக் காட்டுகின்றன மற்றும் சிறிய அளவிலானவை, இது குறைக்கப்பட்ட Akt/ mTOR சமிக்ஞை செயல்பாட்டுடன் தொடர்புடையது. மற்ற சமிக்ஞை கினேஸ்கள் சாதாரண செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன, இது இந்த குறைபாட்டின் குறிப்பிட்ட தன்மையை சுட்டிக்காட்டுகிறது. 14-3-3σ-ஐ அணுக்களிலிருந்து சைட்டோபிளாஸ்மாவிற்கு மாற்றும் விதமாக, அதே நேரத்தில் mTOR செயல்பாட்டையும், செல்கள் வளர்ச்சியையும் தூண்டுவதற்கு, கேரட்டின் 17 இன் அமினோ- டெர்மினல் தலை பகுதியில் அமைந்துள்ள இரண்டு அமினோ அமிலக் கழிவுகள் தேவைப்படுகின்றன. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், புரதச் செயற்கைகோளை ஒழுங்குபடுத்துவதன் மூலம் உயிரணு வளர்ச்சி மற்றும் அளவைப் பாதிப்பதில் இடைநிலை இழை சைட்டோஸ்கெலட்டின் புதிய மற்றும் எதிர்பாராத பங்கைக் காட்டுகின்றன. |
4363526 | டி.என்.ஏ. உடன் சிக்கலான ஒரு HNF-3/ஃபோர்க் ஹெட் டிஎன்ஏ-அறிதல் வடிவத்தின் முப்பரிமாண அமைப்பு 2.5 Å தீர்மானத்தில் எக்ஸ்-ரே படிகவியல் மூலம் தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளது. இந்த α/β புரதம் B-DNA ஐ ஒரு மோனோமராக, டிஎன்ஏ முதுகெலும்புடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலமும், நேரடி மற்றும் நீர்-மத்தியஸ்த முக்கிய மற்றும் சிறிய பள்ளம் அடிப்படை தொடர்புகள் மூலம் 13 ° வளைவைத் தூண்டுகிறது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி மடிப்பு ஹிஸ்டோன் H5 இன் கட்டமைப்பிற்கு மிகவும் ஒத்ததாகும். அதன் அமினோ-முடிவு பாதியில், மூன்று α-ஹெலிஸ்கள் ஒரு சிறிய கட்டமைப்பை ஏற்றுக்கொள்கின்றன, இது மூன்றாவது ஹெலிஸை முக்கிய பள்ளத்திற்கு வழங்குகிறது. மீதமுள்ள புரதத்தில் ஒரு சுருக்கப்பட்ட, எதிர்-சமநிலை β-கட்டமைப்பு மற்றும் சிறு பள்ளத்துடன் தொடர்பு கொள்ளும் ஒரு சீரற்ற சுருள் ஆகியவை அடங்கும். |
4364884 | குரோமோசோமல் நிலையற்ற தன்மை (CIN) என்பது பல கட்டிகளின் அடையாளமாகும், மேலும் இது கூடுதல் சென்டோசோம்கள் இருப்பதைக் குறிக்கிறது. இருப்பினும், கூடுதல் மையக்கூடுகள் மற்றும் CIN இடையே நேரடி இயந்திரவியல் தொடர்பு நிறுவப்படவில்லை. கூடுதல் சென்டோசோம்கள் மல்டிபோலார் அனாபேஸை ஊக்குவிப்பதன் மூலம் சிஐனை உருவாக்குகின்றன என்று முன்மொழியப்பட்டுள்ளது, இது மூன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட அனெப்ளோய்டு மகள் செல்களை உருவாக்கும் மிகவும் அசாதாரண பிரிவு ஆகும். இங்கு நாம் நீண்டகால உயிரணு சித்திரத்தை பயன்படுத்தி பல மையக்கூடுகளைக் கொண்ட செல்கள் அரிதாகவே பல துருவ செல்க் பிரிவுகளுக்கு உட்படுகின்றன என்பதை நிரூபிக்கின்றன, மேலும் இந்த பிரிவுகளின் சந்ததியினர் பொதுவாக செயல்பட முடியாதவர்களாக உள்ளனர். எனவே, பல துருவ பிரிவுகள் CIN இன் கண்காணிக்கப்பட்ட விகிதங்களை விளக்க முடியாது. இதற்கு மாறாக, கூடுதல் சென்டோசோம்களைக் கொண்ட CIN செல்கள் வழக்கமாக இருமுனை செல்கள் பிரிவுகளுக்கு உட்படுகின்றன, ஆனால் அனாபேசின் போது பின்னடைவு குரோமோசோம்களின் அதிர்வெண் கணிசமாக அதிகரிக்கிறது. இந்த மிடோடிக் குறைபாட்டின் பின்னணியில் உள்ள வழிமுறையை வரையறுக்க, நாம் செல்களை உருவாக்கியுள்ளோம், அவை அவற்றின் மையக்கூடு எண்ணிக்கையில் மட்டுமே வேறுபடுகின்றன. இருமுனை கலப் பிரிவில் குரோமோசோம்கள் தவறாகப் பிரிந்து செல்வதை ஊக்குவிக்க கூடுதல் சென்டோசோம்கள் மட்டுமே போதுமானவை என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். இந்த பிரிப்பு பிழைகள், செல்கள் ஒரு தற்காலிக "பல துருவ சுழல் இடைநிலை" வழியாகச் செல்வதன் விளைவாகும், இதில் மையக்கருவிக் குவியல்கள் மற்றும் அனாபேசுக்கு முன்னர் மெரோடெலிக் கினெட்டோகோர்-மைக்ரோடுபுலஸ் இணைப்பு பிழைகள் குவிகின்றன. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், திட கட்டிகளின் இரண்டு பொதுவான பண்புகளான கூடுதல் மையக்கூடுகள் மற்றும் CIN ஆகியவற்றுக்கு இடையே ஒரு நேரடி இயந்திரவியல் தொடர்பை வழங்குகின்றன. இந்த வழிமுறை மனித புற்றுநோய்களில் CIN இன் பொதுவான அடிப்படை காரணமாக இருக்கலாம் என்று நாங்கள் முன்மொழிகிறோம். |
4366738 | இரத்தத்தொளி மூலக்கூறுகள் (எச்எஸ்சி) பொதுவாக ஒரு சிறப்பு மைக்ரோசுற்றுச்சூழல் அல்லது முக்கிய இடத்தில் இருப்பதாகக் கருதப்பட்டாலும், எச்எஸ்சி முக்கிய இடத்தின் பெரும்பாலான வெளியிடப்பட்ட சோதனை கையாளுதல்கள் பல்வேறு கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முன்னோடிகளின் செயல்பாட்டை பாதித்துள்ளன. இது HSCகள் மற்றும் தடைசெய்யப்பட்ட முன்னோடிகள் தனித்தனி, சிறப்பு இடங்களில் வசிக்கிறதா அல்லது அவை பொதுவான இடத்தை பகிர்ந்து கொள்கிறதா என்ற அடிப்படை கேள்வியை எழுப்புகிறது. இங்கே நாம் HSC மற்றும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முன்னோடி பராமரிப்புக்கான கெமோகின் CXCL12 இன் உடலியல் ஆதாரங்களை மதிப்பிடுகிறோம். Cxcl12 ((DsRed) knock- in எலிகள் (Cxcl12 லோகஸில் மறுசீரமைக்கப்பட்ட DsRed- Express2) Cxcl12 முதன்மையாக perivascular stromal cells மற்றும் குறைந்த அளவில் endothelial cells, osteoblasts மற்றும் சில இரத்தத்தீய செல்கள் மூலம் வெளிப்படுத்தப்பட்டது என்பதைக் காட்டியது. இரத்தத்தொளிப்பு உயிரணுக்களிலிருந்தோ அல்லது நெஸ்டின்- கிரே- வெளிப்படுத்தும் உயிரணுக்களிலிருந்தோ Cxcl12 இன் நிபந்தனை நீக்கம் HSC களில் அல்லது கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முன்னோடிகளில் சிறிய அல்லது எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தவில்லை. எண்டோதெலியல் செல்களில் இருந்து Cxcl12 நீக்கம், HSC கள் குறைந்துவிட்டன, ஆனால் மைலோஎரெரித்ராய்டு அல்லது லிம்பாய்டு முன்னோடிகள் இல்லை. Cxcl12 ஐ perivascular stromal cells இலிருந்து நீக்குவது HSC களை மற்றும் சில கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முன்னோடிகளை குறைத்து, இந்த செல்களை சுழற்சியில் திரட்டியது. எலும்புப் பிளாஸ்ட்களில் இருந்து Cxcl12 நீக்கம் சில ஆரம்பகால லிம்போய்டு முன்னோடிகளை குறைத்துவிட்டது, ஆனால் HSC கள் அல்லது மைலோஎரெரித்ராய்டு முன்னோடிகள் அல்ல, மேலும் இந்த செல்களை சுழற்சியில் ஈடுபடுத்தவில்லை. எனவே, எலும்பு மார்பில் உள்ள தனித்தனி செல்லுலார் இடங்களில் வெவ்வேறு தண்டு மற்றும் முன்னோடி செல்கள் உள்ளனஃ எச்.எஸ்.சி.க்கள் ஒரு சுற்றளவு இடத்தையும், ஆரம்பகால லிம்போயிட் முன்னோடிகள் ஒரு எண்டோஸ்டியல் இடத்தையும் ஆக்கிரமித்துள்ளன. |
4378885 | மரபணு வெளிப்பாட்டில் இயற்கையான மாறுபாட்டை அடிப்படையாகக் கொண்ட மரபணு வழிமுறைகளைப் புரிந்துகொள்வது மருத்துவ மற்றும் பரிணாம மரபியல் இரண்டின் மைய இலக்காகும், மேலும் வெளிப்பாடு அளவு பண்பு லோசி (eQTL கள்) பற்றிய ஆய்வுகள் இந்த இலக்கை அடைவதற்கான ஒரு முக்கியமான கருவியாக மாறியுள்ளன. இதுவரை அனைத்து eQTL ஆய்வுகளும் மெசஞ்சர் RNA அளவை எக்ஸ்பிரஷன் மைக்ரோஅரேக்களைப் பயன்படுத்தி அளந்திருந்தாலும், RNA வரிசைப்படுத்தலில் சமீபத்திய முன்னேற்றங்கள் முன்னோடியில்லாத தீர்மானத்தில் டிரான்ஸ்கிரிப்ட் மாறுபாட்டை பகுப்பாய்வு செய்ய அனுமதிக்கின்றன. சர்வதேச ஹாப்மேப் திட்டத்தால் விரிவாக மரபணுவகைப்படுத்தப்பட்ட உறவு இல்லாத நைஜீரிய தனிநபர்களிடமிருந்து பெறப்பட்ட 69 லிம்போபிளாஸ்டாய்டு செல் வரிசைகளிலிருந்து ஆர்.என்.ஏவை வரிசைப்படுத்தினோம். அனைத்து தனிநபர்களிடமிருந்தும் தரவுகளை ஒன்றிணைப்பதன் மூலம், இந்த செல்களின் ஒலிபெயர்ப்பு நிலப்பரப்பின் வரைபடத்தை உருவாக்கியுள்ளோம், குறிப்பிடப்படாத மொழிபெயர்க்கப்படாத பகுதிகளின் பரந்த பயன்பாட்டை அடையாளம் கண்டுள்ளோம் மற்றும் 100 க்கும் மேற்பட்ட புதிய புரத குறியீட்டு எக்ஸோன்கள். HapMap திட்டத்தில் உள்ள மரபணு வகைகளைப் பயன்படுத்தி, ஆயிரத்திற்கும் மேற்பட்ட மரபணுக்களின் அடையாளம் காணப்பட்டோம், இதில் மரபணு மாறுபாடு ஒட்டுமொத்த வெளிப்பாட்டு நிலைகள் அல்லது இணைப்புகளை பாதிக்கிறது. மரபணுக்களுக்கு அருகில் உள்ள eQTL கள் பொதுவாக அலெல்-குறிப்பிட்ட வெளிப்பாட்டை உள்ளடக்கிய ஒரு பொறிமுறையால் செயல்படுகின்றன என்பதையும், ஒரு எக்ஸோனின் சேர்க்கையை பாதிக்கும் மாறுபாடு ஒருமித்த இணைப்பு தளங்களுக்குள் மற்றும் அருகில் வளப்படுத்தப்படுவதையும் நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். நமது முடிவுகள், தனிநபர்கள் இடையே ஒலிபெயர்ப்பு, இணைப்பு மற்றும் அலெல்-குறிப்பிட்ட வெளிப்பாட்டில் உள்ள மாறுபாட்டின் கூட்டு பகுப்பாய்விற்கான உயர்-தொடுக்குமுறை வரிசைப்படுத்தலின் சக்தியை விளக்குகின்றன. |
4380004 | எலும்பு மார்பில் ஹீமாடோபோயெடிக் ஸ்டெம் செல் (எச்எஸ்சி) இடத்தை உருவாக்கும் செல்லுலார் கூறுகள் தெளிவாக இல்லை, ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட்கள், எண்டோதெலியல் மற்றும் பெரிவாஸ்கலர் செல்கள் சம்பந்தப்பட்ட ஆய்வுகள் உள்ளன. நெஸ்டின் வெளிப்பாட்டைப் பயன்படுத்தி அடையாளம் காணப்பட்ட மெசென்கைமல் ஸ்டெம் செல்கள் (MSC கள்) ஒரு அத்தியாவசிய HSC முக்கிய கூறு என்பதை இங்கே நிரூபிக்கிறோம். நெஸ்டின்+ MSCகள் எலும்பு மண்டல காலனி உருவாக்கும் அலகு ஃபைப்ரோபிளாஸ்டிக் செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் அவை தொடர்ச்சியான மாற்றுகளில் சுய புதுப்பித்தல் மற்றும் விரிவாக்கம் செய்யக்கூடிய ஒட்டாத மெஸ்ஸென்ஸ்பியர்களாக பரவலாம். நெஸ்டின்+ MSCகள் HSCகள் மற்றும் அட்ரினெர்ஜிக் நரம்பு இழைகளுடன் இட ரீதியாக தொடர்புடையவை, மேலும் HSC பராமரிப்பு மரபணுக்களை மிகவும் வெளிப்படுத்துகின்றன. இந்த மரபணுக்கள், மற்றும் பிற எலும்புப் பிளாஸ்டிக் வேறுபாட்டைத் தூண்டுவது, கட்டாய HSC அணிதிரட்டல் அல்லது β3 அட்ரினோரெசெப்டர் செயல்படுத்தலின் போது தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட முறையில் குறைக்கப்படுகிறது. பாரதார்மோன் பயன்படுத்துவது எலும்பு மார்பக நெஸ்டின்+ செல்களின் எண்ணிக்கையை இரட்டிப்பாக்கி அவற்றின் எலும்புமுடிவு வேறுபாட்டை ஊக்குவிக்கிறது, அதேசமயம் in vivo நெஸ்டின்+ செல்களின் குறைப்பு எலும்பு மார்பகத்தில் HSC உள்ளடக்கத்தை விரைவாகக் குறைக்கிறது. கொடிய கதிர்வீச்சு செய்யப்பட்ட எலிகளின் எலும்பு மண்டலத்தில் உள்ள நெஸ்டின்+ MSC களுக்கு அருகில் சுத்திகரிக்கப்பட்ட HSC கள், அதேசமயம் in vivo நெஸ்டின்+ செல்கள் குறைந்து போவது இரத்தத்தக் கிருமிகளின் மூதாதையர்களின் எலும்பு மண்டலத்தை கணிசமாகக் குறைக்கிறது. இந்த முடிவுகள் இரண்டு தனித்தனி உடலியல் மூலக்கூறு வகைகளுக்கு இடையே முன்னோடியில்லாத கூட்டாண்மையை வெளிப்படுத்துகின்றன, மேலும் இது ஹெட்டோடைபிக் மூலக்கூறு ஜோடிகளால் செய்யப்பட்ட எலும்பு மண்டலத்தில் ஒரு தனித்துவமான இடத்தைக் குறிக்கிறது. |
4380287 | திசுக்களில் நோய்த்தடுப்பு ஹோமியோஸ்டாசிஸ் திசு-குறிப்பிட்ட ஆன்டிஜென்களை நோய்த்தாக்க T- செல்கள் பதிலளிக்கும் மற்றும் இந்த பதில்களைத் தடுக்கும் திசுவின் திறன் ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான ஒரு நுட்பமான சமநிலையின் மூலம் அடையப்படுகிறது. நோயெதிர்ப்பு மண்டல ஹோமியோஸ்டாஸினை நிறுவுவதற்கும் பராமரிப்பதற்கும் திசுக்கள் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு தொடர்பு கொள்ளும் வழிமுறைகள் தற்போது அறியப்படவில்லை. மருத்துவ சான்றுகள், திசுக்களில் சுய ஆன்டிஜென்-க்கு நீண்டகால அல்லது தொடர்ச்சியான வெளிப்பாடு நோயியல் தன்னியக்க நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினைகளின் குறைபாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது என்று கூறுகின்றன, இது அழற்சி சேதத்தை குறைப்பதற்கும் செயல்பாட்டைப் பாதுகாப்பதற்கும் ஒரு வழிமுறையாக இருக்கலாம். பல மனித உறுப்பு-குறிப்பிட்ட தன்னிச்சையான நோய்கள் நோயின் ஆரம்ப விளக்கக்காட்சியை மிகவும் கடுமையானதாகக் கொண்டுள்ளன, அடுத்தடுத்த எரிப்பு குறைவான கடுமை மற்றும் கால அளவு கொண்டது. உண்மையில், இந்த நோய்கள் பெரும்பாலும் திடீரென தீர்க்கப்படுகின்றன, தொடர்ந்து திசு ஆட்டோஆன்டிஜென் வெளிப்பாடு இருந்தபோதிலும். ஆன்டிஜென்- குறிப்பிட்ட நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையின் நடைமுறையில், அலர்ஜென் அல்லது சுய ஆன்டிஜென்ஸ் தோலில் மீண்டும் மீண்டும் செலுத்தப்படுகின்றன, ஒவ்வொரு அடுத்தடுத்த வெளிப்பாட்டிற்கும் பிறகு அழற்சி எதிர்வினை குறைகிறது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், ஆன்டிஜென்ஸுக்கு மீண்டும் மீண்டும் பதிலளிக்கும் போது, சுய நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை குறைக்கும் திறனை திசுக்கள் பெறுகின்றன என்பதைக் குறிப்பிடுகின்றன என்றாலும், இது ஏற்படும் வழிமுறை தெரியவில்லை. சுய எதிர்ப்பொருள் வெளிப்பாட்டிற்குப் பிறகு, புற திசுக்களில், தைமஸ்-பெறப்பட்ட ஒழுங்குபடுத்தும் டி செல்கள் (டிரெக் செல்கள்) செயல்படுத்தப்பட்டு, பெருகி, அதிக சக்திவாய்ந்த அடக்குபவர்களாக வேறுபடுகின்றன என்பதை நாங்கள் இங்கு காட்டுகிறோம், அவை எலிகளில் உறுப்பு-குறிப்பிட்ட சுய நோய் எதிர்ப்பு சக்தியின் தீர்மானத்தை ஊக்குவிக்கின்றன. அழற்சி எதிர்வினை முடிந்தபின், செயல்படுத்தப்பட்ட Treg செல்கள் இலக்கு திசுவில் பராமரிக்கப்படுகின்றன, மேலும் ஆன்டிஜென் மீண்டும் வெளிப்படுத்தப்படும் போது அடுத்தடுத்த தன்னிச்சையான எதிர்வினைகளை குறைக்க அவை தயாராக உள்ளன. எனவே, டிரெக் செல்கள் இலக்கு திசுக்களுக்கு கட்டுப்பாட்டு நினைவகத்தை வழங்குவதற்கான செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், சுற்றளவு திசுக்களில் சுய ஆன்டிஜெனுக்கு வெளிப்படும்போது டிரெக் செல்கள் எவ்வாறு பதிலளிக்கும் என்பதைப் புரிந்துகொள்வதற்கான ஒரு கட்டமைப்பை வழங்குகின்றன, மேலும் திசுக்கள் தன்னியக்க நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை எவ்வாறு கட்டுப்படுத்துகின்றன என்பதற்கான வழிமுறை நுண்ணறிவை வழங்குகின்றன. |
4380451 | உடலில் உள்ள அனைத்து திசுக்களையும் உருவாக்கக்கூடிய ஆரம்பகால கருக்களின் செல்களைப் பல்லுறுப்பு தன்மை குறிக்கிறது. கருத்தடை மூலக்கூறுகள் என்பது கருத்தடை மூலக்கூறுகளிலிருந்து பெறப்பட்ட செல்கள் ஆகும். அவை பல்துறை திறனைப் பேணிக் கொண்டிருக்கின்றன. மேலும் அவை திசு உருவாக்கம் குறித்த வழிமுறைகளை ஆராய்ச்சி செய்வதற்கு விலைமதிப்பற்ற கருவிகளை பிரதிநிதித்துவப்படுத்துகின்றன. சமீபத்தில், எலி ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் நான்கு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் (Oct4, Sox2, Klf4 மற்றும் Myc) எக்டோபிக் வெளிப்பாட்டின் மூலம் நேரடியாக ப்ளூரிபோடென்சிக்கு மறுபயன்பாட்டிற்கு உட்படுத்தப்பட்டுள்ளன. இந்த காரணிகளைப் பயன்படுத்தி, கரு, புதிதாகப் பிறந்த குழந்தை மற்றும் வயது வந்த மனித முதன்மைக் கலங்களிலிருந்து ஐபிஎஸ் செல்களைப் பெற்றோம். இதில் ஆரோக்கியமான ஆராய்ச்சிக் குழுவின் தோல் பயாப்ஸியிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட தோல் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் அடங்கும். மனித ஐபிஎஸ் செல்கள் உருவவியல் மற்றும் மரபணு வெளிப்பாடு மற்றும் நோய் எதிர்ப்பு குறைபாடுள்ள எலிகளில் டெரடோமாக்களை உருவாக்கும் திறன் ஆகியவற்றில் கருத்தரிப்பு மூலக்கூறுகளை ஒத்திருக்கின்றன. இந்த தரவு, வரையறுக்கப்பட்ட காரணிகள் மனித உயிரணுக்களை பன்முகத்தன்மைக்கு மறுபரிசீலனை செய்ய முடியும் என்பதை நிரூபிக்கிறது, மேலும் நோயாளிக்கு குறிப்பிட்ட உயிரணுக்களை வளர்ப்பில் நிறுவக்கூடிய ஒரு முறையை நிறுவுகிறது. |
4385779 | சயனோபாக்டீரியாக்கள் மற்றும் மனிதர்கள் போன்ற பல்வேறு உயிரினங்களில் ஒருங்கிணைந்த உடலியலுக்கு சர்க்காடியன் (∼24 மணிநேர) கடிகாரங்கள் அடிப்படையில் முக்கியம். யூகாரியோட் செல்களில் மூலக்கூறு சர்க்காடியன் கடிகாரத்தின் அனைத்து தற்போதைய மாதிரிகளும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-ட்ரான்ஸ்லேஷன் பின்னூட்ட சுழற்சிகளை அடிப்படையாகக் கொண்டவை. கடிகாரத்தில் உள்ள டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் அல்லாத வழிமுறைகள் பாலூட்டி அமைப்புகளில் ஆய்வு செய்வது கடினம். மனித சிவப்பு இரத்த அணுக்களைப் பயன்படுத்தி புதிய அளவீடுகளை உருவாக்குவதன் மூலம் இந்த சிக்கல்களைத் தவிர்த்தோம், அவை கரு (அல்லது டிஎன்ஏ) இல்லை, எனவே டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை செய்ய முடியாது. மனிதர்களில் பகல்நேர அசைவுகளுக்கு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தேவையில்லை என்பதை எங்கள் முடிவுகள் காட்டுகின்றன, மேலும் செல்லுலார் பகல்நேர தாளங்களைத் தக்கவைக்க டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் அல்லாத நிகழ்வுகள் போதுமானதாகத் தெரிகிறது. சிவப்பு இரத்த அணுக்களைப் பயன்படுத்தி, பெராக்சிரெடாக்ஸின்கள், மிகவும் பாதுகாக்கப்பட்ட ஆக்ஸிஜனேற்ற புரதங்கள், சுமார் 24 மணிநேர ரெடாக்ஸ் சுழற்சிகளுக்கு உட்படுகின்றன என்பதைக் கண்டறிந்தோம், அவை நிலையான நிலைமைகளின் கீழ் பல நாட்களுக்கு நீடிக்கும் (அதாவது, வெளிப்புற சமிக்ஞைகள் இல்லாத நிலையில்). மேலும், இந்த தாளங்கள் உள்நோக்கக்கூடியவை (அதாவது, சுற்றுச்சூழல் தூண்டுதல்களால் சரிசெய்யக்கூடியவை) மற்றும் வெப்பநிலை-இணக்கமானவை, இரண்டும் சர்க்காடியன் தாளங்களின் முக்கிய அம்சங்கள். நமது கண்டுபிடிப்புகள், மிகவும் சிக்கலான செலுலர் கடிகார மாதிரிகளை எளிதாக்கும் என்று நாங்கள் எதிர்பார்க்கிறோம், இது அனைத்து யூகரியோடிக் செல்களிலும் உள்ள டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் அல்லாத அசைவுகளின் ஒருவருக்கொருவர் சார்புநிலையை எடுத்துக்காட்டுகிறது. |
4387484 | கபோசியின் சர்கோமா-உறவினர் ஹெர்பெஸ் வைரஸ் (KSHV/HHV8) என்பது காமா-2 ஹெர்பெஸ் வைரஸ் ஆகும். இது கபோசியின் சர்கோமா மற்றும் முதன்மை உமிழ்வு B- செல் லிம்போமாக்களின் (PELs) நோய்க்கிருமியில் ஈடுபட்டுள்ளது. KSHV கபோசி சார்கோமா மற்றும் PEL இன் தீங்கு விளைவிக்கும் மற்றும் முன்னோடி செல்களை பாதிக்கிறது, இது ஆஞ்சியோஜெனெஸிஸைத் தூண்டுவதன் மூலம் கபோசி சார்கோமா நோய்க்கிருமிகளை ஏற்படுத்தக்கூடிய கருத்தடை ஆன்கோஜென்ஸ் மற்றும் மரபணுக்களை குறியிடுகிறது. KSHV இன் திறந்த வாசிப்பு சட்டத்தால் (ORF 74) குறியிடப்பட்ட G- புரத- இணைக்கப்பட்ட ஏற்பி, கபோசியின் சர்கோமா பாதிப்புகளிலும், PEL- லும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் உயிரணு பெருக்கத்துடன் தொடர்புடைய சமிக்ஞை பாதைகளை ஒரு கட்டமைப்பான (ஆகோனிஸ்ட்- சுயாதீனமான) வழியில் தூண்டுகிறது. இந்த KSHV G- புரத-இணைந்த ஏற்பி மூலம் சமிக்ஞை செல் மாற்றம் மற்றும் கட்டி உருவாக்கம் ஆகியவற்றுக்கு வழிவகுக்கிறது என்பதை இங்கு காண்பிக்கிறோம், மேலும் இது ஒரு ஆஞ்சியோஜெனிக் ஃபெனோடைப்பிற்கு ஒரு மாறுதலை தூண்டுகிறது, இது ஒரு நரம்பு எண்டோதெலியல் வளர்ச்சி காரணி, ஒரு ஆஞ்சியோஜெனிசிஸ் மற்றும் கபோசியின்-ஸ்பைண்டல்-செல் வளர்ச்சி காரணி ஆகியவற்றால் ஊடாகிறது. இந்த ஏற்பி இரண்டு புரத கினேஸ்களை செயல்படுத்த முடியும் என்பதை நாம் கண்டறிந்தோம், JNK/SAPK மற்றும் p38MAPK, இது காபோசி சர்கோமா செல்கள் மற்றும் B செல்களுக்கு ஆஞ்சியோஜெனீசிஸ் ஆக்டிவேட்டர்கள் மற்றும் மைட்டோஜென்ஸ் எனப்படும் அழற்சி சைட்டோகின்களால் தூண்டப்படும் சிக்னல் காஸ்கேட்களைத் தூண்டுவதன் மூலம். KSHV G- புரத-இணைக்கப்பட்ட ஏற்பி ஒரு வைரஸ் ஒன்கோஜென் ஆகும் என்று நாங்கள் முடிவு செய்கிறோம், இது KSHV- நடுநிலை ஒன்கோஜென்ஸில் மாற்றம் மற்றும் ஆஞ்சியோஜெனெஸிஸை தூண்டுவதற்கு செல் சமிக்ஞை பாதைகளை பயன்படுத்தலாம். |
4387494 | நோக்கம் கடுமையான மயிலாய்டு லுகேமியா (AML) என்பது மோசமான முடிவுகளைக் கொண்ட ஒரு மாறுபட்ட நோயாகும். ஹிஸ்டோன் மாற்றத்தின் சீர்குலைவு AML க்கு பங்களிக்கிறது என்று அதிகரித்த சான்றுகள் இருந்தாலும், முக்கிய ஹிஸ்டோன் மாடுலேட்டர்களை இலக்காகக் கொண்ட குறிப்பிட்ட மருந்துகள் AML இன் மருத்துவ சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படுவதில்லை. இங்கு, KDM6B, திரி-மெத்திலேட்டட் ஹிஸ்டோன் H3 லைசின் 27 (H3K27me3) இன் டெமெத்திலேஸ் ஆகியவற்றை இலக்காகக் கொண்டு AML க்கு சிகிச்சை ஆற்றல் உள்ளதா என்பதை நாங்கள் ஆராய்ந்தோம். முறைகள் AML நோயாளிகளிடமிருந்து முதன்மை செல்கள் மற்றும் AML செல் வரிசைகளை சிகிச்சையளிக்க KDM6B- குறிப்பிட்ட தடுப்பான GSK- J4 in vitro மற்றும் in vivo பயன்படுத்தப்பட்டது. AML சிகிச்சையில் KDM6B தடுப்புக்கான அடிப்படை வழிமுறைகளை வெளிப்படுத்த RNA- வரிசைப்படுத்தல் செய்யப்பட்டது. முடிவுகள் இங்கு நாம் KDM6B இன் mRNA வெளிப்பாடு AML இல் அதிகரித்ததாகவும், மோசமான உயிர்வாழ்வுடன் நேர்மறையாக தொடர்புடையதாகவும் இருப்பதைக் கண்டறிந்தோம். GSK- J4 உடன் சிகிச்சையளித்ததன் மூலம் H3K27me3 இன் உலகளாவிய அளவு அதிகரித்து, முதன்மை AML செல்கள் மற்றும் AML செல் வரிசைகளின் பெருக்கம் மற்றும் காலனி உருவாக்கும் திறன் குறைக்கப்பட்டது. GSK- J4 சிகிச்சையானது கசுமி-1 செல்களில் கணிசமாக உயிரணு அபோப்டோசிஸ் மற்றும் உயிரணு சுழற்சி நிறுத்தத்தை தூண்டியது, மேலும் சைட்டோசின் அரபினோசைடுடன் ஒரு சினெர்ஜிஸ்டிக் விளைவைக் காட்டியது. குறிப்பாக, GSK- J4 இன் ஊசி, மனித AML xenograft எலி மாதிரி in vivo இல் நோய் முன்னேற்றத்தை குறைத்தது. GSK- J4 உடன் சிகிச்சையளித்ததன் விளைவாக, டிஎன்ஏ பிரதி மற்றும் செல் சுழற்சி தொடர்பான பாதைகளின் கீழ்நோக்கி ஒழுங்குபடுத்தல் மற்றும் புற்றுநோயை ஊக்குவிக்கும் முக்கியமான HOX மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை நீக்குதல் ஆகியவை முக்கியமாக விளைந்தன. இந்த HOX மரபணுக்களின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க இடங்களில் H3K27me3 இன் அதிகரித்த செறிவூட்டலை ChIP- qPCR சரிபார்க்கிறது. சுருக்கமாக, எமது கண்டுபிடிப்புகள், KDM6Bஐ GSK-J4 உடன் குறிவைத்து AML சிகிச்சையில் சிகிச்சைமுறை ஆற்றல் உள்ளது என்று கூறுகின்றன. |
4388082 | ஒரு டிரோசோபிலா ஃபோலிகுலில், 16 குலநல செல்கள் கொண்ட குழுவில், ஓசைட் எப்போதும் பின்புறத்தில் இருக்கும். கருவின் முதுகுக்குப் பின்னால் உள்ள அச்சின் பின்னர் உருவாகும் இந்த செல்களின் அமைப்பின் முக்கியத்துவம் நன்கு ஆவணப்படுத்தப்பட்டிருந்தாலும், முட்டைக் கிருமிகளின் பின்புற இடமயமாக்கலுக்கு காரணமான மூலக்கூறு வழிமுறை தெரியவில்லை. இங்கு நாம் homophilic adhesion molecule DE-cadherin என்பது முட்டைப்பொடிகளின் நிலைப்பாட்டைக் குறிக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறோம். ஃபோலிகுல் பயோஜெனெஸிஸின் போது, DE- காடெரின் ஜெர்ம்லைன் (ஓசைட் உட்பட) மற்றும் சுற்றியுள்ள ஃபோலிகுல் செல்களில் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, இதில் DE- காடெரின் அதிக செறிவு ஓசைட் மற்றும் பின்புற ஃபோலிகுல் செல்களுக்கு இடையிலான இடைமுகத்தில் காணப்படுகிறது. மொசைக் பகுப்பாய்வு, சரியான ஓசைட் உள்ளூர்மயமாக்கலுக்கு, ஜெர்ம்லைன் மற்றும் ஃபோலிகுல் செல்கள் இரண்டிலும் DE- காடெரின் தேவைப்படுகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, இது ஜெர்ம்லைன்-சோமா தொடர்புகள் இந்த செயல்பாட்டில் ஈடுபடக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது. சிமெரிக் ஃபோலிகுலர் எபிடெலியம் கொண்ட ஃபோலிகுல்களில் உள்ள ஓசைட்டின் நடத்தையை பகுப்பாய்வு செய்வதன் மூலம், ஓசைட்டின் நிலை DE-கடெரின் வெளிப்படுத்தும் ஃபோலிகுல் செல்களின் நிலைகளால் தீர்மானிக்கப்படுகிறது என்பதைக் காண்கிறோம், இதில் ஓசைட் தன்னைத் தேர்ந்தெடுத்து இணைக்கிறது. DE- காடெரின் நேர்மறை ஃபோலிகுல் செல்களில், அதிக அளவு DE- காடெரின் வெளிப்படுத்தும் செல்களை ஓசைட் முன்னுரிமை அளிக்கிறது. இந்த தரவுகளின் அடிப்படையில், காட்டு வகைக் கருத்தடைகளில், கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடைக் கருத்தடை இது, நமது அறிவுக்கு, முதல் in vivo உதாரணம் ஒரு செல்கள்-வரிசைப்படுத்தும் செயல்முறை இது ஒரு cadherin மூலம் இடைநிறுத்தப்பட்ட வேறுபட்ட ஒட்டுதல் சார்ந்தது. |
4389252 | சைட்டோடாக்ஸிக் டி லிம்போசைட்டுகள் (சிடிஎல்) வைரஸ் தொற்று மற்றும் கட்டிகள் கொண்ட செல்களை அழித்து, சிடிஎல் மற்றும் இலக்கு இடையே உருவாக்கப்பட்ட நோயெதிர்ப்பு சினாப்ஸில் சிறப்பு ரகசிய லைசோம்கள்- " லிடிக் கிரானுல்கள் " எனப்படும் உள்ளடக்கங்களை வெளியிடுவதன் மூலம் அழிக்கிறது. இலக்கு செலுடன் தொடர்பு கொள்ளும் போது, CTL இன் மைக்ரோடூபுல் ஒழுங்கமைக்கும் மையம் இலக்கை நோக்கி துருவமயமாக்கப்படுகிறது மற்றும் துகள்கள் மைக்ரோடூபுல்கள் வழியாக மைனஸ்-எண்ட் திசையில் துருவமயமாக்கப்பட்ட மைக்ரோடூபுல் ஒழுங்கமைக்கும் மையத்தை நோக்கி நகர்கின்றன. இருப்பினும், இரத்த உமிழ்வின் இறுதி படிகள் தெளிவாக இல்லை. சிடிஎல் கள் இரகசியத்திற்கு ஆக்டின் அல்லது பிளஸ்-எண்ட் மைக்ரோ டுபுலூ மோட்டார்கள் தேவையில்லை என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம், மாறாக சென்டோசோம் நகர்கிறது மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சினாப்ஸின் மத்திய சூப்பர்மோலூக்ளுலர் செயல்படுத்தல் கிளஸ்டரில் பிளாஸ்மா சவ்வுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. ஆக்டின் மற்றும் IQGAP1 ஆகியவை சினாப்ஸிலிருந்து அகற்றப்பட்டு, கிரானுல்கள் நேரடியாக பிளாஸ்மா சவ்வுகளுக்கு அனுப்பப்படுகின்றன. இந்த தரவு CTL கள் முன்பு அறிக்கையிடப்படாத ஒரு வழிமுறையைப் பயன்படுத்துகின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது, இது இரகசியக் கிரானுல்களை நோயெதிர்ப்பு சினாப்ஸுக்கு வழங்குகிறது, இதில் கிரானுல் இரகசியமானது சென்டோசோம் மூலம் பிளாஸ்மா சவ்வுக்கான விநியோகத்தால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. |
4391121 | அரை நூற்றாண்டுக்கு முன்னர், நாள்பட்ட கிரானுலோமாடஸ் நோய் (சிஜிடி) முதன்முதலில் குழந்தைகளின் தொற்றுநோய்களைத் தாங்கிக்கொள்ளும் திறனைக் கொடிய முறையில் பாதிக்கும் நோயாக விவரிக்கப்பட்டது. நோயாளிகளின் லுகோசைட்டுகள் நுண்ணுயிர்களைக் கொல்லும் திறன் குறைவாக இருப்பதிலிருந்து அடிப்படை மரபணு கோளாறுகள் வரை பல்வேறு மைல்கல் கண்டுபிடிப்புகள் செய்யப்பட்டுள்ளன. இந்த மரபுவழிக் கோளாறில், ஃபாகோசைட்டுகளுக்கு NADPH ஆக்சிடேஸ் செயல்பாடு இல்லை, மேலும் எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்களை உருவாக்காது, குறிப்பாக சூப்பராக்சைடு அனியன், இது மீண்டும் மீண்டும் பாக்டீரியா மற்றும் பூஞ்சை நோய்த்தொற்றுகளை ஏற்படுத்துகிறது. சிஜிடி நோயாளிகள் நாள்பட்ட அழற்சி நிலைகளிலும் பாதிக்கப்படுகின்றனர், முக்கியமாக குழி உள் உறுப்புகளில் கிரானுலோமா உருவாக்கம். அதிகரித்த நுண்ணுயிர் நோய்க்கிருமிகளின் துல்லியமான வழிமுறைகள் தெளிவாக இல்லை, மேலும் அதிகப்படியான அழற்சி எதிர்வினைக்கான காரணங்கள் இன்னும் தெளிவாக இல்லை. கொடிய நுரையீரல் அஸ்பெர்கில்லோசிஸ் கொண்ட சிஜிடி எலிகளில் கினூரெனின் பாதையில் உள்ள டிரிப்டோபன் வளர்சிதை மாற்றத்தில் சூப்பர் ஆக்சைடு சார்ந்த ஒரு படி தடுக்கப்படுவதை இங்கே நாங்கள் காட்டுகிறோம், இது கட்டுப்படுத்தப்படாத Vγ1+ γδ T- செல் எதிர்வினைக்கு வழிவகுக்கிறது, இன்டர்லூகின் (IL) -17 இன் ஆதிக்கம் செலுத்தும் உற்பத்தி, குறைபாடுள்ள ஒழுங்குமுறை T- செல் செயல்பாடு மற்றும் கடுமையான அழற்சி நுரையீரல் காயம். IL- 17 நடுநிலைப்படுத்தல் அல்லது γδ T- செல்கள் சுருக்கம் மூலம் நன்மை பயக்கும் விளைவுகள் தூண்டப்பட்டாலும், வழியில் உள்ள தடுப்புக்கு இயற்கையான கினூரெனின் டிஸ்டல் மூலம் மாற்று சிகிச்சையால் ஹைப்பர் இன்ஃப்ளமேட்டரி ஃபெனோடைப்பின் முழுமையான குணமடைதல் மற்றும் தலைகீழ் அடையப்படுகிறது. மறுசீரமைக்கப்பட்ட இன்டர்பெரோன்- γ (IFN-γ) உடன் இணைந்து வழங்கப்படும் பயனுள்ள சிகிச்சை, கீழ்நிலை நோயெதிர்ப்பு செயல்திறன் உதிரிபாகங்களின் உற்பத்தியை மீட்டெடுக்கிறது மற்றும் ஒழுங்குபடுத்தும் Vγ4+ γδ மற்றும் Foxp3+ αβ T செல்கள் தோன்றுவதை அனுமதிக்கிறது. எனவே, முரண்பாடாக, எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்கள் இல்லாதது டிரிப்டோபன் கட்டாபோலிசத்தின் செயலிழப்பு கினூரெனின் பாதை மூலம் NADPH ஆக்சிடேஸ் குறைபாடுகளுடன் தொடர்புடைய ஹைப்பர் இன்ஃப்ளமேட்டரி ஃபெனோடைப்பிற்கு பங்களிக்கிறது. சூப்பராக்சைடு சார்ந்த படிநிலைக்கு கீழே உள்ள பாதையை மீண்டும் செயல்படுத்துவதன் மூலம் இந்த நிலைமையை மாற்ற முடியும். |
4392608 | சைட்டோசின்களின் மெத்திலேஷன் என்பது பாலூட்டிகளின் மரபணுவில் ஒரு அத்தியாவசிய எபிஜெனெடிக் மாற்றமாகும், ஆனால் மெத்திலேஷன் வடிவங்களை நிர்வகிக்கும் விதிகள் பெரும்பாலும் தவிர்க்க முடியாதவை. இந்த செயல்முறையை புரிந்து கொள்ள, நாம் மூட்டு மெத்திலோம்களை மூலக்கூறுகள் மற்றும் நரம்பியல் முன்னோடிகளில் உருவாக்கியுள்ளோம். மேம்பட்ட அளவு பகுப்பாய்வு 30% சராசரி மெத்திலேஷன் கொண்ட குறைந்த மெத்திலேட்டட் பகுதிகளை (LMRs) அடையாளம் கண்டுள்ளது. இவை CpG- ஏழை தொலைநிலை ஒழுங்குமுறைப் பகுதிகளை பிரதிபலிக்கின்றன, இது இடம், DNase I அதிக உணர்திறன், மேம்படுத்தும் குரோமடின் குறிகள் மற்றும் மேம்படுத்தும் செயல்பாடு ஆகியவற்றால் நிரூபிக்கப்படுகிறது. எல். எம். ஆர். கள் டி. என். ஏ. பிணைப்பு காரணிகளால் ஆக்கிரமிக்கப்படுகின்றன, அவற்றின் பிணைப்பு எல். எம். ஆர். களை உருவாக்க தேவையானது மற்றும் போதுமானது. நரம்பியல் மற்றும் மூலக்கூறு செல்கள் மெத்திலோம்களை ஒப்பிடுவது இந்த சார்புநிலையை உறுதிப்படுத்துகிறது, ஏனெனில் செல்கள் வகை-குறிப்பிட்ட LMR கள் செல்கள் வகை-குறிப்பிட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளால் ஆக்கிரமிக்கப்படுகின்றன. இந்த ஆய்வு எலிகளுக்கான மெத்திலோமை குறிப்புகளை வழங்குகிறது மற்றும் டிஎன்ஏ-பிணைப்பு காரணிகள் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷனை உள்ளூரில் பாதிக்கின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது, இது செயலில் உள்ள ஒழுங்குமுறை பகுதிகளை அடையாளம் காண உதவுகிறது. |
4394525 | நோசிசெப்டர் உணர்வு நரம்பியல் புள்ளிகள், தீங்கு விளைவிக்கும் தூண்டுதல்களைக் கண்டறிவதற்கு சிறப்புத் திறன் கொண்டவை, வலி உணர்வைத் தொடங்குவதன் மூலமும், தற்காப்பு நடத்தைகளைத் தூண்டுவதன் மூலமும் உயிரினத்தைப் பாதுகாக்கின்றன. பாக்டீரியா தொற்றுகள் அறியப்படாத மூலக்கூறு வழிமுறைகளால் வலியை உருவாக்குகின்றன, இருப்பினும் அவை நோயெதிர்ப்பு சக்தியின் செயல்படுத்தலுக்கு இரண்டாம் நிலை என்று கருதப்படுகிறது. நோசிசெப்டர்களை பாக்டீரியாக்கள் நேரடியாக செயல்படுத்துகின்றன என்பதையும், TLR2, MyD88, T செல்கள், B செல்கள், நியூட்ரோபில்ஸ் மற்றும் மோனோசைட்டுகள் மூலம் ஏற்படும் நோய் எதிர்ப்பு எதிர்ப்பு எலிகளில் ஸ்டாஃபிலோகோகஸ் ஆரியஸ் தூண்டப்பட்ட வலிக்கு தேவையில்லை என்பதையும் இங்கு நிரூபிக்கிறோம். எலிகளில் இயந்திர மற்றும் வெப்ப ஹைபர்கல்ஜீசியா என்பது திசு வீக்கம் அல்லது நோய் எதிர்ப்பு சக்தியின் செயல்பாட்டை விட உயிருள்ள பாக்டீரியா சுமைடன் தொடர்புடையது. பாக்டீரியாக்கள் நொசிசெப்டர் நியூரான்களில் கால்சியம் ஓட்டம் மற்றும் செயல் திறன்களை தூண்டுகின்றன, பாக்டீரியா N- ஃபார்மிலேட்டட் பெப்டைடுகள் மற்றும் துளை உருவாக்கும் நச்சு α- ஹெமோலிசின் மூலம், தனித்துவமான வழிமுறைகள் மூலம். நோசிசெப்டர்கள் உள்ளிட்ட Nav1. 8 வம்சாவளியைச் சேர்ந்த நியூரான்களின் குறிப்பிட்ட அகற்றல், பாக்டீரியா தொற்றுநோய்களின் போது வலி நீக்கப்பட்டது, ஆனால் ஒரே நேரத்தில் உள்ளூர் நோய் எதிர்ப்பு ஊடுருவல் மற்றும் வடிகட்டும் நரம்பு முனைகளின் லிம்படெனோபதி அதிகரித்தது. இதனால், பாக்டீரியா நோய்க்கிருமிகள் வீக்கத்தை மாற்றியமைக்கும் உணர்வு நியூரான்களை நேரடியாக செயல்படுத்துவதன் மூலம் வலியை உருவாக்குகின்றன, இது ஹோஸ்ட்-நோய்க்கிருமி தொடர்புகளில் நரம்பு மண்டலத்திற்கு சந்தேகத்திற்கு இடமில்லாத பங்கு. |
4396105 | சிறிய GTPase K- Ras இல் உள்ள சோமாடிக் பிறழ்வுகள் மனித புற்றுநோய்களில் காணப்படும் மிகவும் பொதுவான செயல்படுத்தும் பாதிப்புகளாகும், மேலும் அவை பொதுவாக நிலையான சிகிச்சைகளுக்கு மோசமான பதிலுடன் தொடர்புடையவை. இந்த புற்றுநோய்க்கிருமியை நேரடியாக குறிவைக்கும் முயற்சிகள் GTP/GDP க்கான அதன் பிகோமோலார் பற்று மற்றும் அறியப்பட்ட அலோஸ்டெரிக் ஒழுங்குமுறை தளங்கள் இல்லாததால் சிரமங்களை எதிர்கொண்டன. கேன்சரோஜெனிக் பிறழ்வுகள் GTP ஹைட்ரோலைஸை குறைப்பதன் மூலம் Ras குடும்ப புரதங்களின் செயல்பாட்டு செயல்படுத்தலை ஏற்படுத்துகின்றன. GTPase செயல்பாட்டின் குறைவான ஒழுங்குமுறை மூலம், Ras இன் நியூக்ளியோடைடு நிலை உறவினர் நியூக்ளியோடைடு பற்று மற்றும் செறிவைப் பொறுத்து அதிகமாகிறது. இது ஜிடிபிக்கு ஜிடிபியை விட ஒரு நன்மையை அளிக்கிறது மற்றும் ஜிடிபி-இணைக்கப்பட்ட ரேஸின் செயலில் உள்ள விகிதத்தை அதிகரிக்கிறது. பொதுவான புற்றுநோய்க்கிருமி மாற்றப்பட்ட K-Ras ((G12C) உடன் மாற்றமுடியாத வகையில் பிணைக்கும் சிறிய மூலக்கூறுகளின் வளர்ச்சியை இங்கு நாம் அறிக்கையிடுகிறோம். இந்த கலவைகள் இணைப்புக்காக மாறுபட்ட சைஸ்டீனை நம்பியுள்ளன, எனவே காட்டு வகை புரதத்தை பாதிக்காது. கிரிஸ்டலோகிராஃபிக் ஆய்வுகள், ரேஸின் முந்தைய கட்டமைப்புகளில் வெளிப்படையாகத் தெரியாத ஒரு புதிய பாக்கெட்டின் உருவாக்கத்தை வெளிப்படுத்துகின்றன, இது செயல்திறன் பிணைப்பு சுவிட்ச்-II பகுதியின் கீழ் உள்ளது. இந்த தடுப்பான்கள் K- Ras ((G12C) உடன் பிணைக்கப்படுவது சுவிட்ச்- I மற்றும் சுவிட்ச்- II இரண்டையும் சீர்குலைத்து, GTP மீது GDP ஐ ஆதரிப்பதற்காக உள்ளூர் நியூக்ளியோடைடு விருப்பத்தை மாற்றியமைத்து, Raf உடன் பிணைப்பதை குறைக்கிறது. ரஸ்-ல் உள்ள ஒரு புதிய அலோஸ்டெரிக் ஒழுங்குமுறை தளத்தின் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான சரிபார்ப்பை எங்கள் தரவு வழங்குகிறது, இது ஒரு பிறழ்வு-குறிப்பிட்ட முறையில் இலக்கு வைக்கக்கூடியது. |
4398832 | செலில் சுழற்சியில் மிகவும் பிரசித்தி பெற்ற நிகழ்வு மெட்டாபேஸில் உள்ள குரோமோசோம்களின் சீரமைப்பாகும். குரோமோசோம்கள் சீரமைப்பது, சினெட்டோகோர்களின் இரு-சார்ந்த இணைப்புகளை உருவாக்குவதன் மூலம் விசுவாசமான பிரிவினைக்கு ஊக்கமளிக்கிறது. குறிப்பாக, பல kinetochore-microtubule (k-MT) இணைப்பு பிழைகள் ஆரம்ப மிடோசிஸ் (prometaphase) இல் உள்ளன, மேலும் அந்த பிழைகளின் தொடர்ச்சியான நிலைத்தன்மை மனித புற்றுநோய் செல்களில் குரோமோசோமின் தவறான பிரிவினைக்கு முக்கிய காரணமாகும், அவை தொடர்ந்து முழு குரோமோசோம்களை தவறாக பிரித்து குரோமோசோமின் நிலையற்ற தன்மையைக் காட்டுகின்றன. பிழை இல்லாத மைடோஸினை உறுதி செய்வதற்காக ப்ரொமெட்டேஃபாஸில் எவ்வளவு வலுவான பிழை திருத்தம் அடையப்படுகிறது என்பது தெரியவில்லை. இங்கு நாம் காண்பிப்பது என்னவென்றால், புரோமடேஃபேஸ் செல்களில் k-MT இணைப்புகள் மெட்டாஃபேஸ் செல்களை விட கணிசமாக குறைவான நிலையானவை. மெட்டாபேஸில் நிலையான k- MT இணைப்புகளுக்கு மாறுவதற்கு ப்ரோட்டீசோம்களை சார்ந்த சைக்லின் A இன் அழிவு ப்ரோமெட்டாபேஸில் தேவைப்படுகிறது. தொடர்ச்சியான சைக்லின் A வெளிப்பாடு k- MT நிலைப்படுத்தலை தடுக்கிறது, இது ஒத்திசைக்கப்பட்ட குரோமோசோம்களைக் கொண்ட செல்களில் கூட. இதற்கு மாறாக, k- MT கள் சைக்லின்- A குறைபாடுள்ள செல்களில் முன்கூட்டியே நிலைப்படுத்தப்படுகின்றன. இதன் விளைவாக, சைக்லின் ஏ இல்லாத செல்கள் அதிக குரோமோசோம் தவறான பிரித்தெடுத்தல் விகிதங்களைக் காட்டுகின்றன. எனவே, k-MT இணைப்புகளின் நிலைத்தன்மை அனைத்து குரோமோசோம்களிலும் ஒருங்கிணைந்த முறையில் தீர்மானமாக அதிகரிக்கிறது, ஏனெனில் செல்கள் புரோமடேபாஸிலிருந்து மெட்டாபேஸுக்கு மாறுகின்றன. சுழற்சி A ஒரு செல்லுலார் சூழலை உருவாக்குகிறது, இது செயல்திறன்மிக்க பிழை திருத்தம் மற்றும் நம்பகமான குரோமோசோம் பிரிவை உறுதிப்படுத்தும் வகையில் பிரொமடேபாஸில் உள்ள சினெட்டோகோர்களிடமிருந்து மைக்ரோடுபுல் பிரிவை ஊக்குவிக்கிறது. |
4399268 | குழந்தை இறப்புக்கு வழிவகுக்கும் மிகவும் பொதுவான மரபுவழி நரம்பியல் நோய்களில் முதுகெலும்பு தசை வீக்கம் ஒன்றாகும். நோயாளிகள் குறைந்த மோட்டார் நியூரான்களை இழக்கின்றனர், இதன் விளைவாக தசை பலவீனம், முடக்கம் மற்றும் பெரும்பாலும் மரணம் ஏற்படுகிறது. முதுகெலும்பு தசை வீக்கம் குறித்து ஆய்வு செய்ய நோயாளிகளின் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்பட்டாலும், மோட்டார் நியூரான்கள் ஒரு தனித்துவமான உடற்கூறியல் மற்றும் உடலியல் ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளன, அவை நோய் செயல்முறைக்கு பாதிப்புக்குள்ளாகின்றன. இடுப்பு தசை வீழ்ச்சியால் பாதிக்கப்பட்ட ஒரு குழந்தையின் தோல் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட் மாதிரிகளிலிருந்து தூண்டப்பட்ட பல்துறை சக்தியுள்ள ஸ்டெம் செல்கள் உருவாக்கப்பட்டதை இங்கு நாம் அறிக்கையிடுகிறோம். இந்த செல்கள் வளர்ப்பில் வலுவாக விரிவடைந்து, நோய் மரபணுவகத்தை பராமரித்தன மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட குறைபாடுகளைக் காட்டிய மோட்டார் நியூரான்களை உருவாக்கியது, இது குழந்தையின் பாதிக்கப்படாத தாயிடமிருந்து பெறப்பட்டதை ஒப்பிடும்போது. மரபணு ரீதியாகப் பரம்பரை நோய்களில் காணப்படும் குறிப்பிட்ட நோய்க்குறிகளை மாதிரியாகக் காட்ட மனிதன் தூண்டிய பல்வகைத் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல்கள் பயன்படுத்தப்படலாம் என்பதைக் காட்டும் முதல் ஆய்வு இதுவாகும். இது நோய்களின் வழிமுறைகளை ஆய்வு செய்வதற்கும், புதிய மருந்து கலவைகளை பரிசோதிப்பதற்கும், புதிய சிகிச்சை முறைகளை உருவாக்குவதற்கும் ஒரு நம்பகமான ஆதாரமாக உள்ளது. |
4399311 | NLRP3 அழற்சி மூலம் தொடங்கப்பட்ட ஒரு அழற்சி பதில் தொற்றுநோய் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற சீர்குலைவு உட்பட பல்வேறு புரவலன் ஆபத்து சூழ்நிலைகளால் தூண்டப்படுகிறது. முந்தைய ஆய்வுகள் NLRP3 அழற்சி செயல்பாடு ஆட்டோபாகியால் எதிர்மறையாகவும், பண்புகள் இல்லாத ஓர் உறுப்பிலிருந்து பெறப்பட்ட எதிர்வினை ஆக்ஸிஜன் இனங்களால் (ROS) நேர்மறையாகவும் கட்டுப்படுத்தப்படுவதாகக் கூறியது. மைட்டோபாகியா/ஆட்டோபாகியா தடுப்பு சேதமடைந்த, ROS உருவாக்கும் மைட்டோகாண்ட்ரியாக்களின் குவிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது என்பதை இங்கு காண்பிக்கிறோம், இது NLRP3 அழற்சிப்பொருளை செயல்படுத்துகிறது. ஓய்வில் உள்ள NLRP3 ஆனது எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகலூம் கட்டமைப்புகளுக்கு இடமளிக்கிறது, அதேசமயம் எண்டோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகலூம் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியா உறுப்புக் குழுக்களுடன் இணைந்து இருக்கும் பெரினூக்ளியர் இடத்திற்கு NLRP3 மற்றும் அதன் அடாப்டர் ASC இரண்டும் அழற்சி சுரப்பி செயல்படுத்தலின் போது மறுபகிர்வு செய்கின்றன. குறிப்பாக, மிதொகாண்டிரியா செயல்பாடு மின்னழுத்த சார்ந்த அனியன் சேனலின் தடுப்பால் சீரற்றதாக இருக்கும்போது, ROS உருவாக்கம் மற்றும் அழற்சித்தன்மை செயல்படுத்தல் இரண்டும் அடக்கப்படுகின்றன. இது NLRP3 அழற்சி மிடோகாண்ட்ரியல் செயலிழப்பை உணர்கிறது என்பதையும், மிடோகாண்ட்ரியல் சேதத்தின் அடிக்கடி தொடர்பு மற்றும் அழற்சி நோய்களை விளக்கக்கூடும் என்பதையும் குறிக்கிறது. |
4402497 | வைரஸ் தொற்றுநோயை கட்டுப்படுத்துவதற்கு பிறவிக்குட்பட்ட நோயெதிர்ப்பு பாதுகாப்பு அவசியம் மற்றும் நோய்க்கிருமி தொடர்புடைய மூலக்கூறு வடிவங்கள் (PAMPs) எனப்படும் வைரஸ் மாக்ரோமோலெகுலர் வடிவங்களை ஹோஸ்ட் அங்கீகரிப்பதன் மூலம் தூண்டப்படுகிறது. ஹெபடைடிஸ் சி வைரஸ் (HCV) என்பது கல்லீரலில் பிரதிபலிக்கும் ஒரு ஆர்என்ஏ வைரஸ் ஆகும், மேலும் இது உலகெங்கிலும் 200 மில்லியன் மக்களை பாதிக்கிறது. தொற்றுநோயானது செல்லுலார் RIG- I ஹெலிகேஸால் தூண்டப்படும் கல்லீரல் நோய் எதிர்ப்பு சக்திகளால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. RIG- I PAMP RNA உடன் இணைந்து இன்டர்பெரோன் ஒழுங்குமுறை காரணி 3 செயல்படுத்தப்படுவதைக் குறிக்கிறது, இது இன்டர்பெரோன்-α/ β மற்றும் வைரஸ் எதிர்ப்பு/ இன்டர்பெரோன் தூண்டப்பட்ட மரபணுக்களின் (ISG கள்) வெளிப்பாட்டைத் தூண்டுகிறது, இது தொற்றுநோயை கட்டுப்படுத்துகிறது. இங்கு நாம் HCV மரபணு 3 மொழிபெயர்க்கப்படாத பகுதியின் பாலியூரிடின் மோடிபையும் அதன் பிரதி இடைநிலைகளையும் RIG-I இன் PAMP அடி மூலக்கூறாக அடையாளம் கண்டு, இது மற்றும் RNA வைரஸ்களின் மரபணுக்களில் காணப்படும் இதேபோன்ற ஹோமோபாலியூரிடின் அல்லது ஹோமோபாலிரிபோஅடெனைன் மோடிப்கள் மனித மற்றும் எலி செல்களில் RIG-I அங்கீகாரம் மற்றும் நோயெதிர்ப்பு தூண்டுதலின் முக்கிய அம்சமாகும் என்பதைக் காட்டுகின்றன. 5 முனைய டிரிஃபோஸ்பேட் PAMP RNA இல் தேவைப்பட்டது ஆனால் RIG-I பிணைப்புக்கு போதுமானதாக இல்லை, இது முதன்மையாக ஹோமோபாலிமரி ரிபோனூக்ளியோடைடு கலவை, நேரியல் அமைப்பு மற்றும் நீளம் ஆகியவற்றைப் பொறுத்தது. HCV PAMP RNA RIG- I சார்ந்த சமிக்ஞையை தூண்டியது, இது ஹெபடேடிக் பிறவிக்குரிய நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினைக்கு in vivo தூண்டியது, மேலும் இன்டர்பெரோன் மற்றும் ISG வெளிப்பாட்டைத் தூண்டியது, இது HCV தொற்றுநோயை in vitro அடக்கியது. இந்த முடிவுகள் RIG- I இன் PAMP அடி மூலக்கூறாக HCV மற்றும் பிற RNA வைரஸ்களின் மரபணுவில் குறிப்பிட்ட ஹோமோபாலிமர் RNA வடிவங்களை வரையறுப்பதன் மூலம் ஒரு கருத்தியல் முன்னேற்றத்தை வழங்குகின்றன, மேலும் தடுப்பூசி மற்றும் நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சை அணுகுமுறைகளுக்கு நோயெதிர்ப்பு துணைப் பொருளாகப் பயன்படுத்தக்கூடிய PAMP- RIG- I தொடர்புகளின் நோயெதிர்ப்பு அம்சங்களை நிரூபிக்கின்றன. |
4404433 | பொதுவான மார்மோசெட் (காலித்ரிக்ஸ் ஜாகஸ்) உயிரியல் மருத்துவ ஆராய்ச்சியில் மனிதர் அல்லாத முதன்மை விலங்கு மாதிரியாகப் பயன்படுத்த மிகவும் கவர்ச்சிகரமானதாக உள்ளது. இது ஒரு முதலைக்கு ஒப்பீட்டளவில் அதிக இனப்பெருக்கம் விகிதத்தைக் கொண்டுள்ளது, இது மரபணு மாற்றத்திற்கு ஏற்றதாக ஆக்குகிறது. மனிதர் அல்லாத மரபணு மாற்றப்பட்ட முதலைகளை உற்பத்தி செய்வதற்கான பல முயற்சிகள் மேற்கொள்ளப்பட்டிருந்தாலும், உயிருள்ள குழந்தைகளின் உடலியல் திசுக்களில் உள்ள டிரான்ஸ்ஜென் வெளிப்பாடு, தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் அல்லது வெஸ்டர்ன் பிளட்ஸ் போன்ற பாலிமரேஸ் சங்கிலி எதிர்வினை போன்ற புறநிலை பகுப்பாய்வுகளால் நிரூபிக்கப்படவில்லை. சுய-செயலற்ற லென்டிவைரல் திசையன் சக்ரோஸ் கரைசலில் மார்மோசெட் கருக்களுக்கு செலுத்தப்படுவதால், பல உறுப்புகளில் டிரான்ஸ்ஜென் வெளிப்படுத்தப்பட்ட டிரான்ஸ்ஜெனிக் பொதுவான மார்மோசெட்டுகள் ஏற்படுகின்றன என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். குறிப்பாக, நாம் டிரான்ஸ்ஜென்ஸின் ஜெர்மலைன் பரிமாற்றத்தை அடைந்தோம், மற்றும் டிரான்ஸ்ஜெனிக் சந்ததியினர் சாதாரணமாக வளர்ந்தனர். மரபணு மாற்றப்பட்ட மார்மோசெட்ஸை வெற்றிகரமாக உருவாக்கியது மனித நோய்க்கான ஒரு புதிய விலங்கு மாதிரியை வழங்குகிறது, இது மனிதர்களுடன் நெருக்கமான மரபணு உறவின் பெரும் நன்மைகளைக் கொண்டுள்ளது. இந்த மாதிரி பல உயிரி மருத்துவ ஆராய்ச்சி துறைகளுக்கு மதிப்புமிக்கதாக இருக்கும். |
4405194 | சோமாடிக் செல் அணு மாற்றம், செல் இணைவு, அல்லது வம்சாவளி-குறிப்பிட்ட காரணிகளின் வெளிப்பாடு ஆகியவை பல்வேறு சோமாடிக் செல் வகைகளில் செல்-விதி மாற்றங்களை தூண்டுவதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மூன்று ஒலிபெயர்ப்பு காரணிகளின் கலவையான Brn2 (Pou3f2 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது), Ascl1 மற்றும் Myt1l ஆகியவற்றின் கட்டாய வெளிப்பாடு, எலி ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களை திறம்பட செயல்பாட்டு தூண்டப்பட்ட நரம்பியல் (iN) செல்களாக மாற்றும் என்பதை நாங்கள் சமீபத்தில் கவனித்தோம். இந்த மூன்று காரணிகளும் மனித புலூரிபோடென்ட் ஸ்டெம் செல்களிலிருந்து செயல்பாட்டு நியூரான்களை உருவாக்குகின்றன என்பதை நாம் இங்கு காண்பிக்கிறோம். அடிப்படை ஹெலிக்ஸ்-லூப்-ஹெலிக்ஸ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி NeuroD1 உடன் இணைந்தால், இந்த காரணிகள் கரு மற்றும் பிறப்பிற்குப் பிந்தைய மனித ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களை iN செல்களாக மாற்றக்கூடும், அவை வழக்கமான நரம்பியல் உருவவியல் மற்றும் பல நரம்பியல் குறிப்பான்களை வெளிப்படுத்துகின்றன, வெளிப்புற டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் கீழ்நோக்கி ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட பின்னரும் கூட. முக்கியமாக, மனித iN செல்களில் பெரும்பாலானவை செயல் திறன்களை உருவாக்க முடிந்தது மற்றும் பல சினாப்டிக் தொடர்புகளைப் பெற முதிர்ச்சியடைந்தன, அவை முதன்மை எலி மண்டல நரம்பியுடன் இணைந்து வளர்க்கப்பட்டன. நரம்பியல் அல்லாத மனித உடலியல் செல்கள், அத்துடன் பல சக்தி வாய்ந்த மூலக்கூறுகள், மரபு-தெரிவிக்கும் ஒலிபெயர்ப்பு காரணிகளால் நேரடியாக நரம்பியல் செல்களாக மாற்றப்படலாம் என்பதை எங்கள் தரவு காட்டுகிறது. இந்த முறைகள் நோய்க்குரிய நோய்க்கான மாதிரிகள் அல்லது மறுசீரமைப்பு மருத்துவத்தில் எதிர்கால பயன்பாடுகளுக்காக நோயாளிக்குரிய மனித நியூரான்களின் வலுவான தலைமுறையை எளிதாக்கலாம். |
4406819 | பாக்டீரியா வகை VI இரகசிய அமைப்பு (T6SS) என்பது பல கிராம் எதிர்மறை பாக்டீரியாக்களின் சூழலியலில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் ஒரு பெரிய பல கூறு, மாறும் மகர மூலக்கூறு இயந்திரமாகும். T6SS என்பது பரந்த அளவிலான நச்சு விளைவு மூலக்கூறுகளின் இடமாற்றத்திற்கு பொறுப்பாகும், இது இரட்டை உயிரணுக்கள் மற்றும் யூக்காரியோடிக் இரட்டை உயிரணுக்களை கொல்ல அனுமதிக்கிறது. T6SS உறுப்புக்கூடுகள் பாக்டீரியா பாஜ்களின் சுருக்கமான வால் போன்றது மற்றும் ஆரம்பத்தில் VgrG ஸ்பைக் எனப்படும் ஒரு டிரிமரி புரத வளாகத்துடன் செல்களை ஊடுருவி தாக்குகிறது என்று கருதப்படுகிறது. T6SS உறுப்புகளின் துல்லியமான புரத கலவை அல்லது செயல்திறன் தேர்வு மற்றும் விநியோக வழிமுறைகள் அறியப்படவில்லை. PAAR (ப்ரோலின்-அலனைன்-அலனைன்-ஆர்கினின்) மீண்டும் மீண்டும் சூப்பர் குடும்பத்தின் புரதங்கள் VgrG ஸ்பைக்கில் ஒரு கூர்மையான கூம்பு நீட்டிப்பை உருவாக்குகின்றன என்பதை இங்கே நாங்கள் அறிக்கையிடுகிறோம், இது ஸ்பைக்கிற்கு எஃபெக்டர் களங்களை இணைப்பதில் மேலும் ஈடுபட்டுள்ளது. VgrG போன்ற கூட்டாளிகளுடன் இணைந்திருக்கும் இரண்டு PAAR- repeat புரதங்களின் படிக அமைப்பு, இந்த புரதங்கள் T6SS ஸ்பைக் வளாகத்தின் நுனியை கூர்மையாக்குகின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது. Vibrio cholerae மற்றும் Acinetobacter baylyi ஆகியவற்றால் T6SS- நடுநிலையான இரகசியம் மற்றும் இலக்கு செல்கள் கொல்லப்படுவதற்கு PAAR புரதங்கள் அவசியம் என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். எமது முடிவுகள் T6SS உறுப்புகளின் புதிய மாதிரியைக் குறிக்கின்றன, இதில் VgrG-PAAR ஸ்பைக் சிக்கலானது பல செயல்களால் அலங்கரிக்கப்பட்டுள்ளது, அவை ஒரே நேரத்தில் இலக்கு செல்களில் ஒரு சுருக்கத்தால் இயக்கப்படும் இடமாற்ற நிகழ்வில் வழங்கப்படுகின்றன. |
4409524 | கர்ப்ப காலத்தில், தாயின் இரத்த நாள எதிர்ப்பைக் குறைப்பதற்கும் கருப்பை பிளேஸின் இரத்த ஓட்டத்தை அதிகரிப்பதற்கும் டிரோபோப்ளாஸ்டு படையெடுப்பு மற்றும் கருப்பை சுழல் தமனி மறுவடிவமைத்தல் முக்கியம். சுழல் தமனி மறுவடிவமைப்பில் ஏற்படும் குறைபாடுகள் கருவுறுதலின் முக்கிய சிக்கலான பிரீ-எக்லாம்ப்சியாவில் நீண்ட காலமாக தொடர்புடையதாக உள்ளது, ஆனால் அடிப்படை வழிமுறைகள் தெளிவாக இல்லை. கோரின் (அட்ரியல் நட்ரியூரிடிக் பெப்டைடு-மாற்றும் என்சைம் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) என்பது ஒரு இதய ப்ரோட்டேஸ் ஆகும், இது இதய நட்ரியூரிடிக் பெப்டைடு (ANP) ஐ செயல்படுத்துகிறது, இது இரத்த அழுத்தத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் முக்கியமானது. எதிர்பாராத விதமாக, கர்ப்பிணி கருப்பையில் கோரின் வெளிப்பாடு கண்டறியப்பட்டது. ட்ரோபோப்ளாஸ்டுகள் படையெடுப்பையும் சுழல் தமனி மறுவடிவமைப்பையும் ஊக்குவிப்பதில் கோரின் மற்றும் ஏஎன்பி ஆகியவற்றின் புதிய செயல்பாட்டை இங்கே நாம் அடையாளம் காண்கிறோம். கருவுற்ற எலிகளில் கோரின் அல்லது ஏஎன்பி குறைபாடு காணப்பட்டால், உயர் இரத்த அழுத்தம் மற்றும் புரதச்சத்து குறைபாடு ஏற்படுவது, கருவுற்றலுக்கு முந்தைய நிலைக்குச் சமமானவை. இந்த எலிகளில், ட்ரோபோப்ளாஸ்டு படையெடுப்பு மற்றும் கருப்பை சுழல் தமனி மறுவடிவமைப்பு ஆகியவை குறிப்பிடத்தக்க வகையில் குறைக்கப்பட்டுள்ளன. இதுபோல, மத்ரிகெல்ஸை ஆக்கிரமித்த மனித டிரோபோப்ளாஸ்ட்களை ANP வலுவாக தூண்டியது. கருப்பை முன் கருப்பை வலிப்பு நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளில் கருப்பை கொரின் மெசஞ்சர் ஆர்என்ஏ மற்றும் புரத அளவுகள் சாதாரண கர்ப்பங்களில் இருப்பதை விட கணிசமாகக் குறைவாக இருந்தன. மேலும், கருவுற்றல் முன்கூட்டியே ஏற்படும் நோயாளிகளில் கோரின் மரபணு மாற்றங்களை நாங்கள் கண்டறிந்துள்ளோம், இது ப்ரோ-ஏஎன்பி செயலாக்கத்தில் கோரின் செயல்பாட்டைக் குறைக்கிறது. இந்த முடிவுகள் தாய்- கரு இடைமுகத்தில் உடலியல் மாற்றங்களுக்கு கோரின் மற்றும் ஏஎன்பி அவசியம் என்பதைக் குறிக்கின்றன, இது கோரின் மற்றும் ஏஎன்பி செயல்பாட்டில் உள்ள குறைபாடுகள் பிரீ- எக்லாம்ப்சியாவுக்கு பங்களிக்கக்கூடும் என்று கூறுகிறது. |
4410181 | மைட்டோகாண்ட்ரியா (mt) டிஎன்ஏவால் குறியிடப்பட்ட முக்கியமான மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டைப் பொறுத்து ஆக்ஸிஜனேற்ற ஃபோஸ்ஃபோரிலேஷன் மூலம் ஆற்றல் உற்பத்தியில் மைட்டோகாண்ட்ரியாவுக்கு முக்கிய பங்கு உள்ளது. mtDNA இல் உள்ள பிறழ்வுகள், சிகிச்சை விருப்பங்கள் குறைவாக இருப்பதால், மரணத்தை அல்லது கடுமையாக பலவீனப்படுத்தும் கோளாறுகளை ஏற்படுத்தும். மரபணு மாற்றம் வகை மற்றும் ஹெட்டரோபிளாஸ்மியா (அதாவது, ஒவ்வொரு உயிரணுக்களிலும் உள்ள மரபணு மாற்றம் மற்றும் காட்டு வகை mtDNA இன் ஒப்பீட்டு அளவுகள்) ஆகியவற்றின் அடிப்படையில் மருத்துவ வெளிப்பாடுகள் மாறுபடும். இங்கு நாம் மரபணு ரீதியாக திருத்தப்பட்ட பல சக்தி வாய்ந்த ஸ்டெம் செல்கள் (PSCs) ஐ எம்டிடிஎன்ஏ நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளிடமிருந்து உருவாக்கியுள்ளோம். லீ நோய்க்குறியில் தொடர்புடைய 3243A>G, மைட்டோகாண்ட்ரியல் என்செபலோமியோபதி மற்றும் பக்கவாதம் போன்ற நிகழ்வுகளை (MELAS), மற்றும் 8993T>G மற்றும் 13513G>A ஆகியவற்றை ஏற்படுத்தும் பொதுவான ஹெட்டரோபிளாஸ்மிக் பிறழ்வுகளைக் கொண்ட நோயாளிகளிடமிருந்து பல தூண்டப்பட்ட பல்லுறுப்புடைய (iPS) ஸ்டெம் செல் கோடுகள் பெறப்பட்டன. இனப்பெருக்கம் செய்யும் ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் ஹெட்டரோபிளாஸ்மிக் எம்டிடிஎன்ஏவின் தன்னிச்சையான பிரித்தெடுத்தல் மூலம், வெறும் காட்டு வகை அல்லது பிறழ்ந்த எம்டிடிஎன்ஏவைக் கொண்ட ஐசோஜெனிக் மெலாஸ் மற்றும் லீ நோய்க்குறி ஐபிஎஸ் செல் கோடுகள் உருவாக்கப்பட்டன. மேலும், சோமாடிக் செல் நியூக்ளியர் டிரான்ஸ்ஃபர் (SCNT) ஹோமோபிளாஸ்மிக் 8993T>G ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் இருந்து மாற்றப்பட்ட mtDNA ஐ மாற்றிக்கொண்டு சரிசெய்யப்பட்ட லீ-என்டி1 பிஎஸ்சிகளை உருவாக்க உதவியது. லீ-என்டி1 பிஎஸ்சிகளில் நன்கொடையாளர் ஓசைட் வில்ட்-டைப் எம்டிடிஎன்ஏ (மனித ஹாப்லோடைப் டி4ஏ) இருந்தபோதிலும், இது லீ நோய்க்குறி நோயாளி ஹாப்லோடைப்பில் (எஃப்1ஏ) மொத்தம் 47 நியூக்ளியோடைடு தளங்களில் வேறுபட்டது, லீ-என்டி1 செல்கள் சாதாரண அணு-மைட்டோகாண்ட்ரியல் தொடர்புகளை குறிக்கும் வில்ட்-டைப் எம்டிடிஎன்ஏவைக் கொண்ட கரு-வளமான பிஎஸ்சிகளில் உள்ளதைப் போன்ற டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக் சுயவிவரங்களைக் காட்டின. மேலும், மரபணு ரீதியாக மீட்கப்பட்ட நோயாளிகளின் பிஎஸ்சிகள் இயல்பான வளர்சிதை மாற்ற செயல்பாட்டைக் காட்டின, மாறாக ஆக்ஸிஜன் நுகர்வு மற்றும் ஏடிபி உற்பத்தியில் குறைபாடு காணப்பட்டது. தனிப்பட்ட ஐபிஎஸ் செல் வரிகளில் ஹெட்டரோபிளாஸ்மிக் எம்டிடிஎன்ஏவை தன்னிச்சையாக பிரிப்பதன் மூலமோ அல்லது ஹோமோபிளாஸ்மிக் எம்டிடிஎன்ஏ அடிப்படையிலான நோய்களில் எஸ்.சி.என்.டி.யால் மைட்டோகாண்ட்ரியல் மாற்றீடு செய்வதன் மூலமோ, இரு மறுபயன்பாட்டு அணுகுமுறைகளும் பிரத்தியேகமாக காட்டு வகை எம்டிடிஎன்ஏவைக் கொண்ட பிஎஸ்சிகளை பெறுவதற்கான நிரப்பு உத்திகளை வழங்குகின்றன என்று நாங்கள் முடிவெடுக்கிறோம். |
4414481 | கலோரி கட்டுப்பாடு (CR) என்பது பரந்த அளவிலான உயிரினங்களின் ஆயுட்காலத்தை நீட்டிக்கிறது மற்றும் பாலூட்டிகளின் ஆயுட்காலத்தை நீட்டிக்கும் ஒரே திட்டமாகும். புதிதாக முளைத்த ஈஸ்ட் Saccharomyces cerevisiae இல் CR இன் ஒரு மாதிரியை நாங்கள் நிறுவியுள்ளோம். இந்த அமைப்பில், குளுக்கோஸை கட்டுப்படுத்துவதன் மூலமோ அல்லது குளுக்கோஸ் உணரும் சுழற்சி-ஏஎம்பி-அடிப்படையான கினேஸ் (பிகேஏ) செயல்பாட்டைக் குறைப்பதன் மூலமோ ஆயுட்காலம் நீட்டிக்கப்படலாம். குறைக்கப்பட்ட PKA செயல்பாட்டைக் கொண்ட ஒரு பிறழ்வு நிலையில் ஆயுட்காலம் நீட்டிப்பதற்கு Sir2 மற்றும் NAD (நிகோடினமைடு அடெனைன் டைனுக்ளியோடைடு) தேவைப்படுகிறது. இந்த ஆய்வில், CR எவ்வாறு Sir2 ஐ செயல்படுத்துகிறது என்பதை ஆராய்கிறோம். இங்கு, மைட்டோகாண்ட்ரியல் ட்ரை கார்பாக்ஸிலிக் அமில சுழற்சியை நோக்கி கார்பன் வளர்சிதை மாற்றத்தை மாற்றுவது மற்றும் இதனுடன் தொடர்புடைய சுவாசத்தின் அதிகரிப்பு இந்த செயல்பாட்டில் முக்கிய பங்கைக் கொண்டுள்ளது என்பதைக் காட்டுகிறோம். இந்த வளர்சிதை மாற்ற உத்தி எவ்வாறு விலங்குகளில் CR க்கு பொருந்தும் என்பதை நாங்கள் விவாதிக்கிறோம். |
4414547 | மேம்பட்ட வரிசைப்படுத்தல் தொழில்நுட்பங்கள், பொதுவான நோய்களில் அரிதான மரபணு மாறுபாட்டின் பங்கை ஆராய்வதற்கு முன்னோடியில்லாத வாய்ப்புகளை வழங்குகின்றன. இருப்பினும், ஆய்வு வடிவமைப்பு, தரவு பகுப்பாய்வு மற்றும் பிரதி ஆகியவற்றில் கணிசமான சவால்கள் உள்ளன. 1,150 மாதிரிகளில் டிஎன்ஏவை சரிசெய்வதில் தொடர்புடைய 507 மரபணுக்களின் அடுத்த தலைமுறை வரிசைப்படுத்தல், புரத-குறைக்கும் வகைகள் (பிடிவி) மற்றும் 13,642 நபர்களில் ஒரு பெரிய அளவிலான வரிசைப்படுத்தல் வழக்கு-கட்டுப்பாட்டு பிரதி பரிசோதனையை மையமாகக் கொண்ட ஒரு பகுப்பாய்வு உத்தி ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்தி, p53-உள்ளாக்கக்கூடிய புரத பாஸ்படேஸ் PPM1D இல் அரிதான பிடிவிகள் மார்பக புற்றுநோய் மற்றும் கருப்பை புற்றுநோய்க்கான நோயுடன் தொடர்புடையவை என்பதை இங்கே காட்டுகிறோம். PPM1D PTV பிறழ்வுகள் 7, 781 பேரில் 25 பேரில் இருந்தன, 5, 861 பேரில் 1 பேருக்கு எதிராக (P = 1. 12 × 10- 5), இதில் 6, 912 பேரில் மார்பக புற்றுநோயுடன் 18 பிறழ்வுகள் (P = 2. 42 × 10- 4) மற்றும் 1, 121 பேரில் கருப்பை புற்றுநோயுடன் 12 பிறழ்வுகள் (P = 3. 10 × 10- 9) இருந்தன. குறிப்பாக, அடையாளம் காணப்பட்ட PPM1D PTVகள் அனைத்தும் லிம்போசைட் டிஎன்ஏவில் மொசைக் மற்றும் மரபணுவின் இறுதி எக்ஸோனில் 370- அடிப்படை- ஜோடி பகுதியில் குவிந்துள்ளன, இது கார்பாக்ஸி- டெர்மினல் ஃபோஸ்ஃபாடேஸ் கட்டலிடிக் டொமைன் ஆகும். செயல்பாட்டு ஆய்வுகள், இந்த பிறழ்வுகள் அயனிப்படுத்தும் கதிர்வீச்சு வெளிப்பாட்டிற்கு பதிலளிக்கும் விதமாக p53 இன் அதிகரித்த அடக்கத்தை ஏற்படுத்துகின்றன என்பதைக் காட்டுகின்றன, இது பிறழ்ந்த அலெல்கள் ஹைப்பர் ஆக்டிவ் PPM1D ஐசோஃபார்ம்களை குறியீட்டுவதாகக் கூறுகிறது. எனவே, இந்த பிறழ்வுகள் முன்கூட்டிய புரதக் குறைப்பை ஏற்படுத்தினாலும், அவை இந்த வகை மாறுபாட்டுடன் பொதுவாக தொடர்புடைய எளிய செயல்பாட்டு இழப்பு விளைவை ஏற்படுத்தாது, மாறாக ஒரு செயல்பாட்டு ஆதாய விளைவைக் கொண்டிருக்கலாம். நமது முடிவுகள் மார்பக மற்றும் கருப்பை புற்றுநோய் ஆபத்தை கண்டறிந்து நிர்வகிப்பதில் தாக்கத்தை ஏற்படுத்துகின்றன. பொதுவாக, இந்த தரவு அரிதான மற்றும் மொசைக் மரபணு வகைகளின் பொதுவான நிலைமைகளில் உள்ள பங்கு மற்றும் அவற்றின் அடையாளத்தில் வரிசைப்படுத்தலின் பயன்பாடு பற்றிய புதிய நுண்ணறிவுகளை வழங்குகிறது. |
4416964 | வரையறுக்கப்பட்ட காரணிகளுடன் உடலியல் செல்களிலிருந்து மறுபரிசீலனை செய்யப்பட்ட தூண்டப்பட்ட பல்வகைத் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல்கள் (iPSC கள்), தன்னியக்க செல்களின் புதுப்பிக்கத்தக்க ஆதாரமாக மீளுருவாக்கம் செய்யும் மருத்துவத்திற்கு பெரும் வாக்குறுதியை அளிக்கிறது. இந்த தன்னியக்க செல்கள் ஐபிஎஸ்சிகள் பெறப்பட்ட பெறுநரால் நோய் எதிர்ப்பு சகிப்புத்தன்மையுடன் இருக்க வேண்டும் என்று பொதுவாக கருதப்பட்டாலும், அவற்றின் நோயெதிர்ப்பு தன்மை தீவிரமாக ஆராயப்படவில்லை. C57BL/6 (B6) எலிகளிலிருந்து பெறப்பட்ட கரு மூலக்கூறுகள் B6 எலிகளில் எந்தவிதமான நோயெதிர்ப்பு நிராகரிப்பும் இல்லாமல் டெராடோமாக்களை திறம்பட உருவாக்க முடியும் என்பதை நாம் இங்கு காட்டுகிறோம், 129/SvJ எலிகளிலிருந்து பெறப்பட்ட அனைத்துஜெனிக் ESC கள் B6 எலிகளில் டெராடோமாக்களை உருவாக்கத் தவறிவிடுகின்றன. B6 எலி கரு இழைப்பொருட்கள் (MEFs) ஐபிஎஸ்சிகளாக ரெட்ரோவைரஸ் அணுகுமுறை (ViPSCs) அல்லது புதிய எபிசோமல் அணுகுமுறை (EiPSCs) மூலம் மறுபயன்பாட்டிற்கு உட்படுத்தப்பட்டன, இது மரபணு ஒருங்கிணைப்பை ஏற்படுத்தாது. B6 ESC களுக்கு மாறாக, B6 ViPSC களால் உருவாக்கப்பட்ட டெரடோமாக்கள் பெரும்பாலும் B6 பெறுநர்களால் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியால் நிராகரிக்கப்பட்டன. கூடுதலாக, B6 EiPSC களால் உருவாக்கப்பட்ட டெரடோமாக்களில் பெரும்பாலானவை டி செல் ஊடுருவலுடன் B6 எலிகளில் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியைக் கொண்டிருந்தன, மேலும் சிறிய அளவிலான டெரடோமாக்களில் வெளிப்படையான திசு சேதம் மற்றும் பின்னடைவு காணப்பட்டது. B6 ESCகள் மற்றும் EiPSCகளால் உருவாக்கப்பட்ட டெராடோமாக்களின் உலகளாவிய மரபணு வெளிப்பாட்டு பகுப்பாய்வு EiPSCகளிலிருந்து பெறப்பட்ட டெராடோமாக்களில் அடிக்கடி அதிகப்படியான வெளிப்படுத்தப்படும் பல மரபணுக்களை வெளிப்படுத்தியது, மேலும் இதுபோன்ற பல மரபணு தயாரிப்புகள் B6 எலிகளில் B6 EiPSC- பெறப்பட்ட செல்களின் நோயெதிர்ப்பு தன்மைக்கு நேரடியாக பங்களிப்பதாகக் காட்டப்பட்டது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், ESC களின் வழித்தோன்றல்களுக்கு மாறாக, iPSC களில் இருந்து வேறுபடுத்தப்பட்ட சில செல்களில் அசாதாரண மரபணு வெளிப்பாடு, T- செல்கள் சார்ந்த நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினைகளை தூண்டக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கிறது. எனவே, நோயாளிக்குரிய ஐபிஎஸ்சி- யிலிருந்து பெறப்பட்ட சிகிச்சை ரீதியாக மதிப்புமிக்க செல்களின் நோயெதிர்ப்பு தன்மை நோயாளிகளுக்கு இந்த தன்னியக்க செல்களை எந்தவொரு மருத்துவ பயன்பாட்டிற்கும் முன் மதிப்பீடு செய்யப்பட வேண்டும். |
4417558 | செலின் மேற்பரப்பில் உள்ள அறிவுறுத்தும் சமிக்ஞைகள் ஆக்டின் சைட்டோஸ்கெலெட்டில் எவ்வாறு துல்லியமான விளைவுகளை ஏற்படுத்துகின்றன என்பது சரியாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. செமாஃபோரின்ஸ் இந்த அறிவுறுத்தும் குறிப்புகளின் மிகப்பெரிய குடும்பங்களில் ஒன்றாகும், மேலும் அவை செல் இயக்கம், வழிசெலுத்தல், ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ், நோயெதிர்ப்பு மற்றும் புற்றுநோய்க்கான விளைவுகளுக்காக பரவலாக ஆய்வு செய்யப்படுகின்றன. செமாஃபோரின்/கொல்லாப்ஸின்ஸ் நரம்பியல் செயல்முறைகளில் அக்டின் சைட்டோஸ்கெலட் இயக்கவியலை கடுமையாக மாற்றுவதற்கான திறனை அடிப்படையாகக் கொண்டு பகுதியாக வகைப்படுத்தப்பட்டன, ஆனால் செமாஃபோரின் ஏற்பிகள் மற்றும் அவற்றின் சமிக்ஞை பாதைகளை அடையாளம் காண்பதில் கணிசமான முன்னேற்றம் இருந்தபோதிலும், அவற்றை சைட்டோஸ்கெலட் கூறுகளின் துல்லியமான கட்டுப்பாட்டுடன் இணைக்கும் மூலக்கூறுகள் அறியப்படவில்லை. சமீபத்தில், மைகல் குடும்பத்தின் அசாதாரணமான புரதங்கள், பெரிய செல்-மேற்பரப்பு செமபோரின் ஏற்பிகளான ப்ளெக்ஸின்களின் சைட்டோபிளாஸ்மிக் பகுதியுடன் தொடர்புபடுத்துவதாகவும், ஆக்சன் வழிகாட்டுதல், சினாப்டோஜெனெசிஸ், டென்ட்ரிடிக் ஒழுங்கமைத்தல் மற்றும் பிற செல் உருவவியல் மாற்றங்களை ஊக்குவிப்பதாகவும் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. மைகல் என்சைம்கள் குறைப்பு-ஆக்ஸிஜனேற்ற (ரெடாக்ஸ்) என்சைமடிக் எதிர்வினைகளைச் செய்கின்றன, மேலும் செலுல் உருவவியல் ஒழுங்குபடுத்தும் புரதங்களில் காணப்படும் களங்களையும் கொண்டுள்ளன. இருப்பினும், உருவவியல் மாற்றங்களை ஏற்படுத்துவதில் மைகலின் பங்கு அல்லது அதன் ரெடாக்ஸ் செயல்பாடு பற்றி எதுவும் தெரியவில்லை. இங்கே நாம் மிகால் செமபோரின்ஸ் மற்றும் அவற்றின் ப்ளெக்ஸின் ஏற்பிகளை ஆக்டின் இழை (F- ஆக்டின்) இயக்கவியல் துல்லியமான கட்டுப்பாட்டுடன் நேரடியாக இணைக்கிறது என்று அறிக்கை செய்கிறோம். நாம் Mical தேவையான மற்றும் semaphorin- plexin- நடுநிலையான F- actin மறுசீரமைப்பு போதுமான இருவரும் in vivo என்று கண்டறியப்பட்டது. அதேபோல், மிகல் புரதத்தை சுத்திகரித்து, அது நேரடியாக F-actin உடன் இணைந்து தனித்தனி மற்றும் தொகுக்கப்பட்ட actin இழைகளை பிரித்துவிடும் என்று கண்டறிந்தோம். எஃப்- ஆக்டின் இயக்கவியலை மாற்ற Mical அதன் ரெடாக்ஸ் செயல்பாட்டை in vivo மற்றும் in vitro இல் பயன்படுத்துகிறது என்பதையும் நாங்கள் கண்டறிந்தோம், இது ஆக்டின் சைட்டோஸ்கெலெட்டல் ஒழுங்குமுறையில் குறிப்பிட்ட ரெடாக்ஸ் சமிக்ஞை நிகழ்வுகளுக்கு முன்னர் அறியப்படாத பங்கைக் குறிக்கிறது. எனவே, மீகல் என்பது ஒரு புதிய எஃப்-ஆக்டின்-பிரித்தல் காரணி ஆகும், இது ஒரு மூலக்கூறு கால்வாயை வழங்குகிறது, இதன் மூலம் அக்ஸோன் வழிசெலுத்தல் உள்ளிட்ட செல் உருவவியல் மாற்றங்களின் அடையாளமாக இருக்கும் ஆக்டின் மறுசீரமைப்பு செமபோரின்ஸுக்கு பதிலளிக்கும் வகையில் இட-நேர அடிப்படையில் துல்லியமாக அடைய முடியும். |
4418070 | ஒழுங்குபடுத்தும் டி (டிரெக்) செல்கள், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி ஃபோர்க்ஹெட் பாக்ஸ் பி 3 (ஃபோக்ஸ்பி 3) வெளிப்பாட்டால் வகைப்படுத்தப்படுகின்றன, சுய அழிவு நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினைகளை அடக்குவதன் மூலம் நோயெதிர்ப்பு ஹோமியோஸ்டாஸை பராமரிக்கின்றன. Foxp3 என்பது Treg செல் ஹோமியோஸ்டாசிஸ் மற்றும் செயல்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்தும் ஒரு தாமதமாக செயல்படும் வேறுபாட்டுக் காரணியாக செயல்படுகிறது, அதே நேரத்தில் ஆரம்பகால Treg செல்-வழக்கம் Akt kinase மற்றும் ஃபோர்க்ஹெட் பெட்டி O (Foxo) டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளின் குடும்பத்தால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. இருப்பினும், Treg செல் ஹோமியோஸ்டாசிஸ் மற்றும் செயல்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்த Treg செல்- பிணைப்பு கட்டத்திற்கு அப்பால் Foxo புரதங்கள் செயல்படுகின்றனவா என்பது பெரும்பாலும் ஆராயப்படாமல் உள்ளது. இங்கு நாம் காட்டுவது என்னவென்றால், Foxo1 என்பது Treg செல் செயல்பாட்டின் ஒரு முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளர். Treg செல்கள் அதிக அளவு Foxo1 ஐ வெளிப்படுத்துகின்றன மற்றும் T- செல்கள்- ஏற்பி- தூண்டப்பட்ட குறைந்த Akt செயல்படுத்தல், Foxo1 ஃபோஸ்ஃபோரிலேஷன் மற்றும் Foxo1 அணு விலக்கு ஆகியவற்றைக் காட்டுகின்றன. Treg- cell- specific deletion of Foxo1 கொண்ட எலிகள், Foxp3- குறைபாடுள்ள எலிகளில் காணப்படும் தீவிரத்தன்மையின்படி, இதேபோன்ற ஒரு கொடிய அழற்சிக் கோளாறை உருவாக்குகின்றன, ஆனால் Treg செல்கள் இழக்கப்படாமல். ஃபோக்ஸோ 1 பிணைப்பு தளங்களின் மரபணு-முழு பகுப்பாய்வு ஃபோக்ஸோ 1 பிணைப்பு இலக்கு மரபணுக்களில் 300 ஐ வெளிப்படுத்துகிறது, இதில் pro- அழற்சி சைட்டோகின் Ifng அடங்கும், அவை ஃபோக்ஸ் பி 3 ஆல் நேரடியாக கட்டுப்படுத்தப்படுவதாகத் தெரியவில்லை. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், பரிணாம ரீதியாக பழமையான Akt-Foxo1 சமிக்ஞை தொகுதி, Treg செல் செயல்பாட்டிற்கு இன்றியமையாத ஒரு புதிய மரபணு நிரலை கட்டுப்படுத்துகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. |
4418112 | இந்த miRNAகளில் இரண்டு (hsa- miR- 590 மற்றும் hsa- miR- 199a) மேலும் சோதனைக்காக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டன, மேலும் அவை வயது வந்த கார்டியோமியோசைட்டுகளின் செல் சுழற்சியில் மீண்டும் நுழைவதை ex vivo மற்றும் பிறப்பு மற்றும் வயது வந்த விலங்குகளில் கார்டியோமியோசைட்டு பெருக்கத்தை ஊக்குவிப்பதாகக் காட்டப்பட்டன. எலிகளில் மயோகார்டியன் இன்ஃபாரக்ட்டுக்குப் பிறகு, இந்த miRNAகள் குறிப்பிடத்தக்க இதய மீளுருவாக்கம் மற்றும் இதய செயல்பாட்டு அளவுருக்கள் கிட்டத்தட்ட முழுமையான மீட்பைத் தூண்டின. அடையாளம் காணப்பட்ட miRNA கள் கார்டியோமியோசைட் இழப்பால் ஏற்படும் இதய நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் பெரும் நம்பிக்கை அளிக்கிறது. பாலூட்டிகளில், கரு வளர்ச்சி காலத்தில் இதயத்தின் விரிவாக்கம் முதன்மையாக கார்டியோமியோசைட் எண்ணிக்கையின் அதிகரிப்பைப் பொறுத்தது. இருப்பினும், பிறப்புக்குப் பிறகு, கார்டியோமியோசைட்டுகள் பெருக்கப்படுவதை நிறுத்துகின்றன, மேலும் மயோகார்டியத்தின் வளர்ச்சி ஏற்கனவே உள்ள மயோசைட்டுகளின் ஹைபர்டிரோபிக் விரிவாக்கத்தின் மூலம் நிகழ்கிறது. வயது வந்தோரின் வாழ்நாளில் கார்டியோமியோசைட்டுகள் மிகக் குறைவாகவே புதுப்பிக்கப்படுவதால், மயோகார்டியன் மீளுருவாக்கம் மூலம் இதய பாதிப்புகளை சரிசெய்வது மிகவும் குறைவாகவே உள்ளது. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மைக்ரோ ஆர். என். ஏ-க்களை (மைக்ரோ ஆர். என். ஏ-க்கள்) வெளிப்புறமாக வழங்குவது கார்டியோமியோசைட் பெருக்கத்தை கணிசமாக தூண்டுகிறது மற்றும் இதயத்தை சரிசெய்ய உதவுகிறது என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். நாம் ஒரு உயர் உள்ளடக்க நுண்ணோக்கி, உயர் செயல்திறன் செயல்பாட்டு திரையிடல் மனித miRNAs க்கான புதிய பிறப்பு இதயத் தசைகள் பெருக்கத்தை ஊக்குவித்தது ஒரு முழு மரபணு miRNA நூலகம் பயன்படுத்தி. நாற்பது miRNA கள் டிஎன்ஏ தொகுப்பு மற்றும் சைட்டோகினெஸிஸ் இரண்டையும் புதிதாகப் பிறந்த எலி மற்றும் எலி கார்டியோமியோசைட்டுகளில் வலுவாக அதிகரித்தன. |
4418269 | சுரப்பி பிரதிபலிப்புகள் உணர்வு சார்ந்த உறுப்புகளுக்கும் இயந்திர நரம்பியினருக்கும் இடையிலான சினாப்டிக் இணைப்புகளால் ஊடாகின்றன. இந்த சுற்றறிக்கைகளின் அமைப்பு பல நிலைகளை குறிப்பிடுகிறது. சில வகை உணர்வு நரம்பியல் மட்டுமே மோட்டார் நரம்பியல் உடன் நேரடி, மோனோசினாப்டிக் இணைப்புகளை உருவாக்குகின்றன. மோட்டார் பூல் குறிப்பிட்ட விதிகளின் கீழ் கட்டுப்படுத்தப்படும்: அதே தசைக்கு சப்ளை செய்யும் மோட்டார் நியூரான்களுடன் வலுவான இணைப்புகளை உருவாக்குகின்றன, ஆனால் எதிர்ப்பு தசைகளுக்கு சப்ளை செய்யும் மோட்டார் பூல்களைத் தவிர்க்கின்றன. இந்த இணைப்பு முறை ஆரம்பத்தில் துல்லியமானது மற்றும் செயல்பாடு இல்லாத நிலையில் பராமரிக்கப்படுகிறது, இது கம்பி குறிப்பிட்ட தன்மை உணர்வு மற்றும் மோட்டார் நியூரான்களின் மேற்பரப்பில் அங்கீகார மூலக்கூறுகளின் பொருத்தத்தை சார்ந்துள்ளது என்பதைக் குறிக்கிறது. இருப்பினும், மத்திய நரம்பு மண்டலத்தின் பெரும்பாலான பகுதிகளைப் போலவே, இங்குள்ள நுண்கலன்களின் சிறப்பியல்புகளின் தீர்மானிப்பாளர்களும் இன்னும் வரையறுக்கப்படவில்லை. இந்த ரிஃப்ளக்ஸ் சுற்றறிக்கையில் உள்ள சினாப்டிக் குறிப்பிட்ட தன்மையின் தோற்றத்தை ஆராய, உணர்வு மற்றும் மோட்டார் நியூரான்களின் துணைக்குழுக்களால் வெளிப்படுத்தப்படும் அங்கீகார புரதங்களை கையாள மூலக்கூறு மரபணு முறைகளைப் பயன்படுத்தினோம். தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மோட்டார் நியூரன் குளங்களால் வகுப்பு 3 செமாஃபோரின் செமா3இ வெளிப்பாட்டை உள்ளடக்கிய ஒரு அங்கீகார அமைப்பு மற்றும் அதன் உயர்-உறவினை ஏற்பி பிளெக்ஸின் டி 1 (பிளெக்ஸ்என்டி 1) புலனுணர்வு உணர்வு நரம்புகளால், எலிகளில் உணர்ச்சி-மோட்டார் சுற்றுகளில் சினாப்டிக் குறிப்பிட்ட தன்மையின் முக்கியமான தீர்மானிப்பாளராக இருப்பதை நாங்கள் இங்கு காட்டுகிறோம். செம3இ- பிளெக்ஸ்என்டி1 சமிக்ஞை சுயவிவரத்தை உணர்வு அல்லது மோட்டார் நியூரான்களில் மாற்றுவது மோனோசினாப்டிக் இணைப்புகளின் செயல்பாட்டு மற்றும் உடற்கூறியல் மறுசீரமைப்பை ஏற்படுத்துகிறது, ஆனால் மோட்டார் பூல் குறிப்பிட்ட தன்மையை மாற்றாது. இந்த மாதிரி மைய நரம்பு மண்டல சுற்றில் உள்ள மோனோசினாப்டிக் இணைப்பு முறைகள், விரட்டிக் கொண்ட சமிக்ஞைகளை அடிப்படையாகக் கொண்ட அங்கீகார திட்டத்தின் மூலம் கட்டமைக்கப்படுகின்றன என்பதை எமது கண்டுபிடிப்புகள் குறிப்பிடுகின்றன. |
4418878 | புற்றுநோய்க்கிருமி நிலை உருவாகுவது என்பது பல சுயாதீன பிறழ்வுகளின் குவிப்பு சம்பந்தப்பட்ட ஒரு சிக்கலான செயல்முறையாகும், இது செல் வளர்ச்சி மற்றும் செல் விதியை கட்டுப்படுத்துவதில் மையமாக இருக்கும் செல் சமிக்ஞை பாதைகளை ஒழுங்குபடுத்துவதைத் தடுக்கிறது. டிஎன்ஏ மைக்ரோஅரே அடிப்படையிலான மரபணு வெளிப்பாடு கையொப்பங்களைப் பயன்படுத்தி புற்றுநோய் துணை வகைகள், நோயின் மறுபடியும் மற்றும் குறிப்பிட்ட சிகிச்சைகளுக்கு பதிலளிக்கும் திறன் பல ஆய்வுகளில் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. புற்றுநோய்க்கான வழிகளை பகுப்பாய்வு செய்வதற்கு மரபணு வெளிப்பாட்டு விவரங்களை பயன்படுத்துவதற்கான சாத்தியத்தையும் பல்வேறு ஆய்வுகள் நிரூபித்துள்ளன. பல புற்றுநோய்க்கான வழிகளின் செயல்பாட்டு நிலையை பிரதிபலிக்கும் மரபணு வெளிப்பாட்டு அடையாளங்களை அடையாளம் காண முடியும் என்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். மனித புற்றுநோய்களின் பல பெரிய தொகுப்புகளில் மதிப்பீடு செய்யப்படும்போது, இந்த மரபணு வெளிப்பாடு கையொப்பங்கள் கட்டிகளில் பாதை ஒழுங்குபடுத்தல் மற்றும் நோய் முடிவுகளுடன் மருத்துவ ரீதியாக பொருத்தமான தொடர்புகளை அடையாளம் காணும். பல வழிகளில் கையொப்பம் அடிப்படையிலான கணிப்புகளை இணைப்பதன் மூலம் குறிப்பிட்ட புற்றுநோய்கள் மற்றும் கட்டி துணை வகைகளை வேறுபடுத்திப் பார்க்கும் வழிமுறைகளின் ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட வடிவங்களை அடையாளம் காணலாம். நோய்க்கிருமிகளின் அடையாளங்களின் அடிப்படையில் கட்டிகளை தொகுப்பது, அந்தந்த நோயாளிகளின் துணைக்குழுக்களில் நோயறிதலை மேலும் வரையறுக்கிறது, இது புற்றுநோய்க்கிருமிகளின் வழிமுறைகளின் ஒழுங்குமுறை நீக்கம் ஆகியவை புற்றுநோய்க்கிருமிகளின் உருவகத்தின் அடிப்படையில் அமைந்துள்ளன மற்றும் குறிப்பிட்ட புற்றுநோய்களின் உயிரியல் மற்றும் விளைவுகளை பிரதிபலிக்கின்றன என்பதை நிரூபிக்கிறது. புற்றுநோய் செல்கள் வரிசைகளில் பாதை ஒழுங்குபடுத்தல் பற்றிய கணிப்புகள் பாதையின் கூறுகளை இலக்காகக் கொண்ட சிகிச்சை முகவர்களுக்கான உணர்திறனைக் கணிப்பதாகக் காட்டப்படுகின்றன. பாதையின் உறுப்புகளை குறிவைக்கும் சிகிச்சை முறைகளுக்கு உணர்திறனுடன் பாதை கட்டுப்பாட்டை நீக்குவது இலக்கு வைக்கப்பட்ட சிகிச்சை முறைகளின் பயன்பாட்டை வழிநடத்த இந்த புற்றுநோயியல் பாதை கையொப்பங்களைப் பயன்படுத்துவதற்கான வாய்ப்பை வழங்குகிறது. |
4421742 | நுரையீரல் இரும்புக் குவிப்பு, நாள்பட்ட நுரையீரல் நோய்களின் ஒரு பரவலில் தொடர்புடையது என்று வளர்ந்து வரும் சான்றுகள் தெரிவிக்கின்றன. இருப்பினும், நுரையீரல் இரும்பு சேமிப்பில் ஈடுபடும் வழிமுறைகள் மற்றும் நுரையீரல் நோய்களின் இன்விவோ நோய்க்கிருமியில் அதன் பங்கு இன்னும் அறியப்படவில்லை. எலும்புக்கூடு மக்ரோபாக்களில், சுவாசப் பாதைகளை வழிநடத்தும் மார்பக செல்கள் மற்றும் நுரையீரல் பரஞ்சீவியத்தில், மற்றும் நரம்பு மெல்லிய தசை செல்களில் இரும்பு அளவுகளை அதிகரிக்கும் எல்போர்டின் மரபணு வகை 4 (Slc40a1C326S) ஐ ஏற்படுத்தும் எலி ஃபெரோபோர்டின் மரபணுவில் ஒரு புள்ளி பிறழ்வு இருப்பதை இங்கே காண்பிக்கிறோம். ஓக்ஸிஜோட்டாஸ் Slc40a1C326S/ C326S எலிகளில் ஒக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம், மொத்த நுரையீரல் திறன் குறைந்து, இரத்தத்தில் ஆக்சிஜன் செறிவு குறைந்து, கட்டுப்பாட்டு வகை எலிகளுடன் ஒப்பிடும்போது, நுரையீரல் இரும்பு அதிக சுமை ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்துடன் தொடர்புடையது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் இரும்பு நுரையீரல் நோய்க்கு தொடர்புடையது, இது இதுவரை ஒரு பாரம்பரிய இரும்பு தொடர்பான கோளாறாக கருதப்படவில்லை. |
4421787 | இரத்தத்தொகுப்பு மூலக்கூறுகள் (Hematopoietic stem cells (HSCs)) மற்றும் அவற்றின் அடுத்தடுத்த முன்னோடிகள் இரத்தக் கோள்களை உற்பத்தி செய்கின்றன, ஆனால் இந்த உற்பத்தியின் துல்லியமான தன்மை மற்றும் இயக்கவியல் என்பது ஒரு சர்ச்சைக்குரிய பிரச்சினை. ஒரு மாதிரியில், லிம்போயிட் மற்றும் மயிலாயிட் உற்பத்தி கிளைகள் லிம்போயிட்-பிரைம் செய்யப்பட்ட மல்டிபொட்டன்ட் முன்னோடி (எல்.எம்.பி.பி) க்குப் பிறகு, இரண்டு கிளைகளும் பின்னர் டென்ட்ரிடிக் செல்களை உற்பத்தி செய்கின்றன. இருப்பினும், இந்த மாதிரி முக்கியமாக in vitro குளோனல் அளவீடுகள் மற்றும் in vivo மக்கள் தொகை அடிப்படையிலான கண்காணிப்பு ஆகியவற்றின் அடிப்படையில் அமைந்துள்ளது, இது in vivo ஒற்றை-குடல் சிக்கலான தன்மையைத் தவறவிடக்கூடும். இங்கே நாம் இந்த சிக்கல்களைத் தவிர்க்க ஒரு புதிய அளவு பதிப்பைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் பயன்படுத்துகிறோம் "செல்யூலார் பார்கோடிங்" நூற்றுக்கணக்கான LMPP கள் மற்றும் HSC களின் in vivo விதியை ஒற்றை-செல் மட்டத்தில் கண்காணிக்க. இந்த தரவு LMPP கள் அவை உருவாக்கும் செல்கள் வகைகளில் மிகவும் வேறுபட்டவை என்பதைக் காட்டுகிறது, அவை லிம்போய்டு, மயோலய்டு மற்றும் டென்ட்ரிடிக் செல் சார்பு உற்பத்தியாளர்களின் கலவையாக பிரிக்கப்படுகின்றன. இதற்கு நேர்மாறாக, சில HSC களின் அறியப்பட்ட வம்சாவளி சார்புகளை நாம் கவனித்தாலும், பெரும்பாலான செல்லுலார் வெளியீடு சிறிய எண்ணிக்கையிலான HSC களிலிருந்து பெறப்படுகிறது, அவை ஒவ்வொன்றும் அனைத்து வகை உயிரணுக்களையும் உருவாக்குகின்றன. முக்கியமாக, ஒற்றை LMPP களில் இருந்து பெறப்பட்ட உடன்பிறப்பு செல்களின் வெளியீட்டின் in vivo பகுப்பாய்வு, அவை பெரும்பாலும் இதேபோன்ற விதியை பகிர்ந்து கொள்கின்றன என்பதைக் காட்டுகிறது, இது இந்த முன்னோர்களின் விதியை பதிவு செய்ததாகக் கூறுகிறது. மேலும், இந்த முத்திரை டென்ட்ரிடிக்-செல்-பியஸ் LMPP களுக்கும் காணப்படுவதால், தனித்தனி வம்சாவளியின் அடிப்படையில் டென்ட்ரிடிக் செல்கள் ஒரு தனித்துவமான வம்சாவளியாக கருதப்படலாம். இந்த தரவு இரத்தப்போக்குக்கான ஒரு "தரப்படுத்தப்பட்ட அர்ப்பணிப்பு" மாதிரியை பரிந்துரைக்கிறது, இதில் பரம்பரை மற்றும் மாறுபட்ட வம்சாவளி பதிவு முன்னர் கருதப்பட்டதை விட முன்னதாகவே நிகழ்கிறது. |
4422868 | குடல் புற்றுநோய், adenomatous polyposis coli (APC) போன்ற மரபணுக்களில் Wnt- பாதை- செயல்படுத்தும் பிறழ்வுகளால் தொடங்கப்படுகிறது. பெரும்பாலான புற்றுநோய்களைப் போலவே, மூலக்கூறு கூட கண்டுபிடிக்க முடியாதது. முன்னர் நிறுவப்பட்ட Lgr5 (லூசின் நிறைந்த- மீண்டும் மீண்டும் G- புரத இணைந்த ஏற்பி 5) நாக்- கின் எலி மாதிரி, நீண்ட ஆயுள் கொண்ட குடல் மூலக்கூறுகளில் ஒரு தமோக்ஸிஃபென்- தூண்டப்பட்ட க்ரீ மறுசீரமைப்பு வெளிப்படுத்தப்படுகிறது. இந்த மூலக்கூறுகளில் உள்ள Apc நீக்கம் சில நாட்களில் மாற்றத்தை ஏற்படுத்துகிறது என்பதை இங்கு காண்பிக்கிறோம். வளர்ந்து வரும் மைக்ரோஅடெனோமாவை ஊக்குவிக்கும் அதே வேளையில், மாற்றப்பட்ட ஸ்டெம் செல்கள் கிரிப்டாவின் அடிப்பகுதியில் உள்ளன. இந்த மைக்ரோஅடெனோமாக்கள் தடையின்றி வளர்ந்து 3-5 வாரங்களுக்குள் மேக்ரோஸ்கோபிக் அடெனோமாக்களாக உருவாகின்றன. ஸ்டெம் செல்-பெறப்பட்ட அடெனோமாக்களில் Lgr5+ செல்களின் விநியோகம் ஆரம்பகால கட்டிப்புழு காயம் உள்ள நிலையில் ஸ்டெம் செல்/முதற் செல்கள் வரிசைமுறை பராமரிக்கப்படுவதைக் குறிக்கிறது. வேறுபட்ட எலிகளை பயன்படுத்தி குறுகிய காலமாக இருக்கும் போக்குவரத்து-அதிகரிக்கும் செல்களில் Apc நீக்கப்பட்டால், தூண்டப்பட்ட மைக்ரோஅடெனோமாக்களின் வளர்ச்சி விரைவாக நிறுத்தப்படும். 30 வாரங்களுக்குப் பிறகும், இந்த எலிகளில் பெரிய அடெனோமாக்கள் மிகவும் அரிதானவை. மூலக்கூறு-குறிப்பிட்ட Apc இழப்பு படிப்படியாக வளர்ந்து வரும் கட்டிப்புழுவை விளைவிக்கிறது என்று நாங்கள் முடிவு செய்கிறோம். |
4423401 | கிராம் எதிர்மறை பாக்டீரியா தயாரிப்பு லிபோபோலிசாகரைடு மூலம் செயல்படுத்தப்படும் மேக்ரோபேஜ்கள் அவற்றின் முக்கிய வளர்சிதை மாற்றத்தை ஆக்ஸிஜனேற்ற ஃபோஸ்ஃபோரைலேஷனில் இருந்து கிளைகோலிஸுக்கு மாற்றுகின்றன. 2- டி ஆக்சிகுளுக்கோஸுடன் கிளைகோலிஸிஸ் தடுப்பு என்பது லிபோபோலிசாகரைடு தூண்டப்பட்ட இன்டர்லூகின்-1β ஐ அடக்குகிறது, ஆனால் எலி மேக்ரோபாக்களில் கட்டி-நெக்ரோசிஸ் காரணி-α ஐ அல்ல என்பதை இங்கே நாம் காட்டுகிறோம். லிபோபோலிசாகரைடு- செயல்படுத்தப்பட்ட மேக்ரோபாக்களின் விரிவான வளர்சிதை மாற்ற வரைபடம், கிளைகோலிடிக் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் மரபணுக்களின் கீழ்நோக்கி ஒழுங்குபடுத்தலைக் காட்டுகிறது, இது மாற்றியமைக்கப்பட்ட வளர்சிதை மாற்றங்களின் வெளிப்பாட்டு விவரங்களுடன் நேரடியாக தொடர்புடையது. லிபோபோலிசாகரைடு டிரிகார்பாக்ஸிலிக் அமில சுழற்சியின் இடைநிலை சுக்ஸினேட்டின் அளவை வலுவாக அதிகரிக்கிறது. குளுட்டமைனை சார்ந்த அனெர்ப்ளெரோசிஸ் சுக்ஸினேட்டின் முக்கிய மூலமாகும், இருப்பினும் GABA (γ- அமினோபியூட்டரிக் அமிலம்) ஷன்ட் பாதையும் ஒரு பங்கு வகிக்கிறது. லிபோபோலிசாகரைடு தூண்டப்பட்ட சுக்ஸினேட் ஹைபோக்சியா தூண்டப்பட்ட காரணி- 1α ஐ உறுதிப்படுத்துகிறது, இது 2- டிடாக்சிகுளுக்கோஸால் தடுக்கும் ஒரு விளைவு, இன்டர்லூகின்- 1β ஒரு முக்கியமான இலக்காகும். லிபோபொலிசாகரைடு பல புரதங்களின் சக்ஸினிலேஷனையும் அதிகரிக்கிறது. எனவே சுக்ஸினேட் ஒரு பிறவிக்குரிய நோயெதிர்ப்பு சமிக்ஞைகளில் ஒரு வளர்சிதை மாற்றமாக அடையாளம் காணப்படுகிறது, இது அழற்சியின் போது இன்டர்லூகின்-1β உற்பத்தியை அதிகரிக்கிறது. |
4423559 | சூழல் மற்றும் மரபணு மாற்றங்கள் ஒவ்வொரு 1,000 பிறப்புகளில் 1 இல் நரம்பு குழாய் மூடல் குறைபாடுகளுக்கு (NTD கள்) வழிவகுக்கிறது. இந்த பிறப்பு குறைபாடுகளுக்கான எலி மற்றும் தவளை மாதிரிகள் வான் கோக் போன்ற 2 (Vangl2, ஸ்ட்ராபிஸ்மஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) மற்றும் தட்டையான செல் துருவமுனை (PCP) சமிக்ஞையின் பிற கூறுகள் நரம்பியல் முன்னோர்களின் மத்திய கோடுக்கு ஒன்றிணைவதை ஊக்குவிப்பதன் மூலம் நரம்பியல் கட்டுப்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்தக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கின்றன. இங்கு நாம் காண்பிப்பது பிசிபி சமிக்ஞை செய்யும் புதிய பாத்திரம் செப்ரா மீன்களின் நரம்பு வளர்ச்சியின் போது. நாம் நிரூபிக்கிறோம் என்று அல்லாத நியமன Wnt / PCP சமிக்ஞைகள் polarizes நரம்பியல் முன்னோடிகள் முழுவதும் anteroposterior அச்சு. இந்த துருவநிலை நரம்பியல் கீலில் உள்ள செல் பிரிவின் போது தற்காலிகமாக இழக்கப்படுகிறது, ஆனால் மகள் செல்கள் நரம்பியல் எபிதெலியத்தில் மீண்டும் ஒருங்கிணைக்கப்படுவதால் மீண்டும் நிறுவப்படுகிறது. செப்ராபிஷ் வங்ல்2 இழப்பு (ட்ரில்லாபைட் பிறழ்வுகளில்) நரம்பு கில் செல்களின் துருவமுனைப்பை நீக்குகிறது, மகள் செல்களின் நரம்பு எபிதீலியத்தில் மீண்டும் இடைவெளியை சீர்குலைக்கிறது, மேலும் கருப்பையக நரம்பு மூளை முன்னோடி குவிப்பு மற்றும் NTD களில் விளைகிறது. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், செல்கள் பிரிவதைத் தடுப்பது, இணைவு மற்றும் நீட்டிப்பில் தொடர்ச்சியான குறைபாடுகள் இருந்தபோதிலும், ட்ரில்லாபைட் நரம்புக் குழாய் உருவகப்படுத்துதலை மீட்பதற்கு வழிவகுக்கிறது. இந்த முடிவுகள், நரம்பியக்கடலில் பிசிபி சமிக்ஞை இணைப்பு செல்க் பிரிவு மற்றும் உருவகப்படுத்துதலில் ஒரு செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்துகின்றன, மேலும் இது முன்பு அங்கீகரிக்கப்படாத ஒரு பொறிமுறையைக் குறிக்கிறது, இது NTD களுக்கு அடிப்படையாக இருக்கலாம். |
4427060 | குரோன் நோய் மற்றும் வலிப்பு பெருங்குடல், இரண்டு முக்கிய வகையான நாள்பட்ட அழற்சி குடல் நோய், அறியப்படாத காரணியால் பல காரணி நிலைமைகள். க்ரோன் நோய்க்கான ஒரு உணர்திறன் இடம் குரோமோசோம் 16 இல் வரைபடமாக்கப்பட்டுள்ளது. இங்கே நாம் ஒரு நிலை-குளோனிங் மூலோபாயத்தைப் பயன்படுத்தினோம், இது இணைப்பு பகுப்பாய்வை அடிப்படையாகக் கொண்டது, அதைத் தொடர்ந்து இணைப்பு சமநிலையற்ற வரைபடமாக்கல், க்ரோன் நோய்க்கான மூன்று சுயாதீனமான சங்கங்களை அடையாளம் காணஃ ஒரு பிரேம்ஷிப்ட் மாறுபாடு மற்றும் NOD2 இன் இரண்டு தவறான மாறுபாடுகள், இது மோனோசைட்டுகளில் வெளிப்படுத்தப்படும் அப்போப்டோசிஸ் சீராக்கிகளின் Apaf-1 / Ced-4 சூப்பர் குடும்பத்தின் உறுப்பினரை குறியீட்டு செய்கிறது. இந்த NOD2 மாறுபாடுகள் புரதத்தின் லியூசின் நிறைந்த மீண்டும் டொமைன் அல்லது அருகிலுள்ள பகுதியின் கட்டமைப்பை மாற்றுகின்றன. NOD2 அணு காரணி NF-kB ஐ செயல்படுத்துகிறது; இந்த செயல்படுத்தும் செயல்பாடு கார்பாக்ஸி- டெர்மினல் லியூசின் நிறைந்த மீண்டும் டொமைன் மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது, இது ஒரு தடுப்புப் பாத்திரத்தைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் நுண்ணுயிர் நோய்க்கிருமிகளின் கூறுகளுக்கான ஒரு உள் செல்குலர் ஏற்பியாகவும் செயல்படுகிறது. இந்த அவதானிப்புகள் NOD2 மரபணு தயாரிப்பு இந்த கூறுகளின் அங்கீகாரத்தை மாற்றுவதன் மூலமும் மற்றும்/அல்லது மோனோசைட்டுகளில் NF-kB ஐ அதிகரிப்பதன் மூலமும் க்ரோன் நோய்க்கு உணர்திறனை அளிக்கிறது என்பதைக் குறிப்பிடுகின்றன, இதனால் க்ரோன் நோயின் நோய்க்கிருமி வழிமுறைக்கான ஒரு மூலக்கூறு மாதிரியை ஆவணப்படுத்துகிறது, இது இப்போது மேலும் ஆராயப்படலாம். |
4427392 | செயல்பாட்டு இதயம் கார்டியோமியோசைட்டுகள், எண்டோதீலியல் செல்கள் மற்றும் வாஸ்குலர் மென்மையான தசை செல்கள் உள்ளிட்ட வேறுபட்ட மெசோடெர்ம்-பெறப்பட்ட வம்சாவளியை உள்ளடக்கியது. எலி கரு மற்றும் எலி கரு மூலக்கூறு வேறுபாட்டு மாதிரியில் மேற்கொள்ளப்பட்ட ஆய்வுகள், இந்த மூன்று வம்சாவளிகளும் ஒரு பொதுவான Flk-1+ (கினேஸ் செருகல் டொமைன் புரத ஏற்பி, Kdr என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) இருதய மற்றும் இரத்த ஓட்டத்தின் முன்னோடியிலிருந்து உருவாகின்றன என்பதைக் குறிக்கும் ஆதாரங்களை வழங்கியுள்ளன. இது இருதய மற்றும் இரத்த ஓட்டத்தின் மெசோடெர்ம் விவரக்குறிப்பில் ஆரம்ப கட்டங்களில் ஒன்றைக் குறிக்கிறது. மனித இதய உருவாக்கம் போது ஒத்த முன்னோடி உள்ளதா என்பதை தீர்மானிக்க, மனித கருத்தோட்ட மூலக்கூறு வேறுபாடு கலாச்சாரங்களில் இதய வலிப்பு வம்சாவளியின் வளர்ச்சியை நாங்கள் பகுப்பாய்வு செய்தோம். ஆக்டிவின் ஏ, எலும்பு மார்போஜெனெடிக் புரதம் 4 (BMP4), அடிப்படை ஃபைப்ரோபிளாஸ்டு வளர்ச்சி காரணி (bFGF, FGF2 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது), நரம்பு எண்டோதெலியல் வளர்ச்சி காரணி (VEGF, VEGFA என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) மற்றும் டிக் க்ரோப் ஹோமோலொக் 1 (DKK1) ஆகியவற்றின் சேர்மம் இல்லாத ஊடகங்களில் தூண்டப்பட்ட பிறகு, மனித கரு-முதுகெலும்பு-செல்-பெறப்பட்ட கருப்பொருள் உடல்கள் KDRlow/C-KIT (((CD117) எதிர்மறை மக்கள்தொகையை உருவாக்குகின்றன, இது இதய, எண்டோதெலியல் மற்றும் நரம்பு மென்மையான தசை திறனைக் காட்டுகிறது in vitro மற்றும், மாற்று அறுவை சிகிச்சையின் பின்னர், in vivo. ஒற்றை அடுக்கு வளர்ப்புகளில் பூசப்படும்போது, இந்த KDRlow/C-KITneg செல்கள் வேறுபடுகின்றன, இது 50% க்கும் அதிகமான ஒப்பந்த கார்டியோமியோசைட்டுகளைக் கொண்ட மக்கள் தொகையை உருவாக்குகிறது. KDRlow/C-KITneg பிரிவில் இருந்து பெறப்பட்ட மக்கள் தொகைகள் மெத்தில் செல்லுலோஸ் கலாச்சாரங்களில் பூசப்படும்போது மூன்று வம்சாவளிகளையும் கொண்ட காலனிகளை உருவாக்குகின்றன. வரையறுக்கப்பட்ட நீர்த்தல் ஆய்வுகள் மற்றும் செல்-கலப்பு பரிசோதனைகளின் முடிவுகள் இந்த காலனிகள் குளோன்கள் என்ற விளக்கத்தை ஆதரிக்கின்றன, அவை ஒரு இருதய நரம்பு மண்டல காலனி உருவாக்கும் கலத்திலிருந்து உருவாகின்றன என்பதைக் குறிக்கின்றன. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் ஒன்றாக, மனித இதய வளர்ச்சிக்கு முந்தைய கட்டங்களில் ஒன்றை வரையறுக்கும் ஒரு மனித இதய நோய் முன்னோடியை அடையாளம் காண்கின்றன. |
4429118 | அழற்சியின் ஊடகவியலாளர்களும் செலுலர் செயற்பாட்டாளர்களும் கட்டிகளின் உள்ளூர் சூழலின் முக்கியமான உறுப்புகளாகும். சில வகை புற்றுநோய்களில், தீங்கு விளைவிக்கும் மாற்றங்கள் ஏற்படுவதற்கு முன்னர் அழற்சி நிலைகள் உள்ளன. இதற்கு நேர்மாறாக, மற்ற வகை புற்றுநோய்களில், புற்றுநோய்க்கான மாற்றம், கட்டிகளின் வளர்ச்சியை ஊக்குவிக்கும் ஒரு அழற்சி மைக்ரோசுற்றுச்சூழலை தூண்டுகிறது. கட்டிகளின் நுண்ணிய சூழலில் ஏற்படும் தீவிர வீக்கம் அதன் தோற்றத்தைப் பொருட்படுத்தாமல், கட்டிகளை வளர்க்கும் பல விளைவுகளை ஏற்படுத்துகிறது. இது தீங்கு விளைவிக்கும் செல்களின் பெருக்கத்திற்கும் உயிர்வாழ்விற்கும் உதவுகிறது, அன்ஜியோஜெனெஸிஸ் மற்றும் மெட்டாஸ்டேசிஸை ஊக்குவிக்கிறது, தகவமைப்பு நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினைகளை குறைக்கிறது, மற்றும் ஹார்மோன்கள் மற்றும் கீமோதெரபிக் முகவர்களுக்கான பதில்களை மாற்றுகிறது. புற்றுநோயுடன் தொடர்புடைய இந்த அழற்சியின் மூலக்கூறு வழிகள் இப்போது வெளிப்படுத்தப்பட்டு வருகின்றன, இதன் விளைவாக புதிய இலக்கு மூலக்கூறுகள் அடையாளம் காணப்படுகின்றன, இது சிறந்த நோயறிதல் மற்றும் சிகிச்சைக்கு வழிவகுக்கும். |
4429388 | எண்டோசோமல் இன்ட்ராலூமினல் வெசிலு உருவாக்கம், எச்ஐவி பூண்டு மற்றும் சைட்டோகினெசிஸ் உள்ளிட்ட பல முக்கியமான உயிரியல் செயல்முறைகளில் முனைய சவ்வு பிளவு நிகழ்வுகளுக்கு ஈஎஸ்க்ரெட் (போக்குவரத்துக்குத் தேவையான எண்டோசோமல் வரிசைப்படுத்தும் வளாகம்) பாதை தேவைப்படுகிறது. VPS4 ATPases இந்த பாதையில் ஒரு முக்கிய செயல்பாட்டைச் செய்கிறது, இது சவ்வு-இணைக்கப்பட்ட ESCRT-III கூட்டங்களை அங்கீகரித்து அவற்றின் பிரிக்கப்படுவதைத் தூண்டுகிறது, இது சவ்வு பிளவுடன் இணைந்து இருக்கலாம். மனித VPS4A மற்றும் VPS4B இன் மைக்ரோ டுபுலஸ் இன்டராக்டிங் அண்ட் டிரான்ஸ்போர்ட் (MIT) களங்கள் ESCRT- III புரதங்களின் CHMP1- 3 வகுப்பின் கார்பாக்ஸி முனைகளில் அமைந்துள்ள பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசை வடிவங்களை பிணைக்கின்றன என்பதை இங்கே காட்டுகிறோம். VPS4A MIT-CHMP1A மற்றும் VPS4B MIT-CHMP2B வளாகங்களின் கட்டமைப்புகள், C- முனைய CHMP வடிவமானது ஒரு ஆம்பிபதி ஹெலிக்ஸ் உருவாக்குகிறது என்பதை வெளிப்படுத்துகிறது, இது VPS4 MIT களத்தின் டெட்ராட்ரிகோபெப்டைடு போன்ற மீண்டும் (TPR) கடைசி இரண்டு ஹெலிக்குகளுக்கு இடையில் ஒரு பள்ளத்தில் பிணைக்கிறது, ஆனால் ஒரு நியமன TPR தொடர்புக்கு எதிரான நோக்குநிலையில். MIT களத்தில் உள்ள வேறுபட்ட பாக்கெட்டுகள் CHMP மோடிப்பின் மூன்று பாதுகாக்கப்பட்ட லெளசின் எச்சங்களை இணைக்கின்றன, மேலும் இந்த தொடர்புகளைத் தடுக்கும் பிறழ்வுகள் VPS4 சேர்க்கையைத் தடுக்கின்றன, எண்டோசோமல் புரதத் தட்டச்சு செயல்திறனைக் குறைக்கின்றன மற்றும் HIV பூக்கும் ஆதிக்கம்- எதிர்மறை VPS4 தடுப்பைக் குறைக்கின்றன. எனவே, வைரஸ்கள், எண்டோசோமல் வெசிக்கல்கள் மற்றும் மகளிர் செல்கள் வெளியீட்டிற்குத் தேவையான மெம்பிரன் பிளவு நிகழ்வுகளை எளிதாக்குவதற்கு VPS4 ATPases எவ்வாறு அவற்றின் CHMP அடி மூலக்கூறுகளை அங்கீகரிக்கிறது என்பதை எங்கள் ஆய்வுகள் வெளிப்படுத்துகின்றன. |
4429932 | புற்றுநோயால் ஏற்படும் பெரும்பாலான இறப்புகளுக்கு காரணமான மெட்டாஸ்டேசிஸ் என்பது பல படிநிலை செயல்முறையாகும், மேலும் இது உடனடி மைக்ரோ சூழலால் (செல்-செல் அல்லது செல்-மேட்ரிக்ஸ் தொடர்புகள்) மற்றும் நீட்டிக்கப்பட்ட கட்டி மைக்ரோ சூழல் (எடுத்துக்காட்டாக, நரம்புத்தன்மை) ஆகிய இரண்டாலும் பாதிக்கப்படலாம். ஹைபோக்சியா (குறைந்த ஆக்ஸிஜன்) மருத்துவ ரீதியாக மெட்டாஸ்டாசிஸ் மற்றும் மோசமான நோயாளி முடிவுகளுடன் தொடர்புடையது, இருப்பினும் அடிப்படை செயல்முறைகள் தெளிவாக இல்லை. மைக்ரோஅரே ஆய்வுகள் மனித கட்டி செல்களில் லிசில் ஆக்சிடேஸ் (LOX) வெளிப்பாடு அதிகரித்திருப்பதைக் காட்டுகின்றன. முரண்பாடாக, LOX வெளிப்பாடு கட்டி அடக்குதல் மற்றும் கட்டி முன்னேற்றம் ஆகிய இரண்டோடு தொடர்புடையது, மேலும் கட்டி உருவாக்கம் குறித்த அதன் பங்கு செலுலர் இருப்பிடம், செலுலர் வகை மற்றும் மாற்ற நிலை ஆகியவற்றைப் பொறுத்தது. LOX வெளிப்பாடு ஹைபோக்சியா- தூண்டக்கூடிய காரணி (HIF) மூலம் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது என்பதையும், மனித மார்பக மற்றும் தலை மற்றும் கழுத்து கட்டிகளில் ஹைபோக்சியாவுடன் தொடர்புடையது என்பதையும் இங்கு காண்பிக்கிறோம். அதிக LOX- வெளிப்படுத்தும் கட்டிகள் உள்ள நோயாளிகள் தொலைதூர மெட்டாஸ்டாசிஸ் இல்லாத மற்றும் ஒட்டுமொத்த உயிர்வாழ்வு குறைவாகவே உள்ளனர். LOX இன் தடுப்பு, orthotopically வளர்ந்த மார்பக புற்றுநோய் கட்டிகள் கொண்ட எலிகளில் மெட்டாஸ்டேசிஸை நீக்குகிறது. இயந்திர ரீதியாக, மறைக்கப்பட்ட LOX என்பது ஹைபோக்சிக் மனித புற்றுநோய் செல்களின் ஆக்கிரமிப்பு பண்புகளுக்கு காரணியாக உள்ளது. மேலும், மெட்டாஸ்டேடிக் வளர்ச்சிக்கு அனுமதிக்கக்கூடிய ஒரு முக்கிய இடத்தை உருவாக்க LOX தேவைப்படலாம். ஹைபோக்சியா-உந்துதல் மெட்டாஸ்டாசிஸுக்கு LOX அவசியமானது என்பதையும், மெட்டாஸ்டாசிஸைத் தடுப்பதற்கும் சிகிச்சையளிப்பதற்கும் இது ஒரு நல்ல சிகிச்சை இலக்கு என்பதையும் எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் குறிப்பிடுகின்றன. |
4430962 | புற்றுநோய் மூலக்கூறு (CSC) கருதுகோள், புற்றுநோய்க்கான குளோன்கள் மூலக்கூறு பண்புகளைக் கொண்ட அரிதான ஒரு பகுதியினரால் மட்டுமே பராமரிக்கப்படுகின்றன என்று கூறுகிறது. மனித லுகேமியாவில் CSC கள் இருப்பதை உறுதிப்படுத்தியிருந்தாலும், மார்பக புற்றுநோயைத் தவிர, திட கட்டிகளில் CSC கள் இருப்பதற்கான சிறிய ஆதாரங்கள் உள்ளன. சமீபத்தில், மனித மூளைக் கட்டிகளிலிருந்து, ஸ்டெம் செல் பண்புகளைக் கொண்ட CD133+ செல்கள் துணைப் பிரிவை, விட்ரோவில் தனிமைப்படுத்தினோம். இருப்பினும், CSCகளின் உண்மையான அளவீடுகள் அவற்றின் சுய புதுப்பித்தல் மற்றும் அசல் கட்டிகளின் துல்லியமான மறுபரிசீலனை ஆகும். மனித மூளைக் கட்டிகளைத் தொடங்கி வைக்கும் உயிரணுக்களைக் கண்டறிந்து கட்டிகளைத் தொடங்குவதற்கான ஒரு க்ஸென் கிராப்ட்டின் பரிசோதனையின் வளர்ச்சியை இங்கே நாம் அறிக்கையிடுகிறோம். CD133+ மூளை கட்டிப் பகுதியில்தான் NOD- SCID (அந்தப்பொழுதூய்மையற்ற நீரிழிவு நோயாளி, கடுமையான இணைந்த நோய் எதிர்ப்பு குறைபாடு) எலி மூளையில் கட்டித் துவக்கக்கூடிய செல்கள் உள்ளன. 100 CD133+ செல்கள் ஊசி செலுத்தப்பட்டால், தொடர்ச்சியாக மாற்றுவதற்குக் கூடிய கட்டி உருவாகும், மேலும் இது நோயாளியின் அசல் கட்டிக்கு ஒத்ததாக இருக்கும், அதேசமயம் 105 CD133- செல்கள் ஊசி செலுத்தப்பட்டாலும் கட்டி உருவாகாது. எனவே, மூளைக் கட்டிகளை உருவாக்கும் செல்களை அடையாளம் காண்பது மனித மூளைக் கட்டி நோய்க்கிருமிகள் பற்றிய நுண்ணறிவை அளிக்கிறது, பல திடக் கட்டிகளுக்கு அடிப்படையாக CSC கருதுகோளை வலுவான ஆதரவு அளிக்கிறது, மேலும் மிகவும் பயனுள்ள புற்றுநோய் சிகிச்சைகளுக்கான முன்னர் அடையாளம் காணப்படாத செல்லுலார் இலக்கை நிறுவுகிறது. |
4432763 | உலக சுகாதார அமைப்பு (WHO) ஒரு நிபுணர் குழுவைக் கூட்டி, உடல்நலம், ஊட்டச்சத்து மற்றும் சமூக நல்வாழ்வை மதிப்பிடுவதற்கு வெவ்வேறு வயதினருக்கு மானுடவியல் பயன்பாட்டை மறு மதிப்பீடு செய்ய. இந்த குழுவின் பணிகளில், மானுடவியல் குறியீடுகளுக்கான குறிப்புத் தரவுகளைத் தேவைப்படும்போது அடையாளம் காண்பதும், தரவுகளை எவ்வாறு பயன்படுத்த வேண்டும் என்பதற்கான வழிகாட்டுதல்களை வழங்குவதும் அடங்கும். கரு வளர்ச்சிக்கு, பாலினம் சார்ந்த பல இனங்களைக் கொண்ட ஒரு குறிப்பு பரிந்துரைக்கப்பட்டது. தற்போதைய தேசிய சுகாதார புள்ளிவிவர மையம் (NCHS) / WHO குறிப்பு மற்றும் தாய்ப்பால் கொடுக்கும் குழந்தைகளின் வளர்ச்சியை மதிப்பிடுவதற்கு அதன் போதுமானதாக இல்லாததன் குறிப்பிடத்தக்க தொழில்நுட்ப குறைபாடுகளை கருத்தில் கொண்டு, குழந்தைகள் மற்றும் குழந்தைகளுக்கான எடை மற்றும் நீளம் / உயரம் தொடர்பான புதிய குறிப்பை உருவாக்குமாறு குழு பரிந்துரைத்தது, இது ஒரு சிக்கலான மற்றும் விலையுயர்ந்த முயற்சியாக இருக்கும். பள்ளிக்கு முந்தைய குழந்தைகளுக்கு நடுத்தர மேல் கை சுற்றளவு சரியான விளக்கம் வயது குறிப்பிட்ட குறிப்பு தரவு தேவைப்படுகிறது. இளம் பருவத்தினர் உயரத்தை மதிப்பிடுவதற்கு, தற்போதைய NCHS/WHO குறிப்பு பரிந்துரைக்கப்பட்டது. உடல்நல இலக்குகளை நிர்ணயிப்பதற்கு NCHS உடல் நிறை குறியீட்டு (BMI) தரவுகளை அவற்றின் மேல் சதவிகித உயர்வுகள் மற்றும் ஒழுங்கற்ற தன்மையுடன் பயன்படுத்துவது விரும்பத்தகாதது; இருப்பினும், இந்த தரவுகளை அதிகரித்த BMI மற்றும் அதிக தோல் கீழ் கொழுப்பு ஆகியவற்றின் கலவையின் அடிப்படையில் உடல் பருமனை வரையறுக்க தற்காலிகமாக பரிந்துரைக்கப்பட்டது. NCHS மதிப்புகள் இடைக்காலமாக subcapular மற்றும் triceps தோல் மடிப்பு தடிமன் குறிப்பு தரவுகளாக பரிந்துரைக்கப்பட்டது. இளம் பருவத்தினரின் மானுடவியல் ஒப்பீடுகளை முதிர்ச்சியடைந்த நிலைக்கு சரிசெய்யும் வழிகாட்டுதல்களும் வழங்கப்பட்டன. தற்போது, BMI க்கான வயது வந்தோருக்கான குறிப்புத் தரவு தேவையில்லை; விளக்கம் நடைமுறை BMI வெட்டுக்களின் அடிப்படையில் இருக்க வேண்டும். இறுதியாக, 80 வயதிற்கு மேற்பட்ட வயதினருக்கு, குறிப்பாக, வயதானவர்களுக்கு, குறைந்த அளவு நியமன மானுடவியல் தரவு இருப்பதாகக் குழு குறிப்பிட்டது. இந்த குழுவிற்கு சுகாதார நிலை, செயல்பாடு, மற்றும் உயிரியல் வயது ஆகியவற்றின் சரியான வரையறைகள் இன்னும் உருவாக்கப்பட வேண்டியவை. |
4434951 | பின்னணி வயது தொடர்பான பிறப்புறுப்பு மாற்றங்கள் வயதானதில் தொடர்புடையவை. குறிப்பாக, வயது தொடர்பான டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் மாற்றங்கள் வயதான "மணி" என்று அழைக்கப்படுகின்றன, இது வயதான ஒரு வலுவான பயோமார்க்கர் ஆகும். இருப்பினும், மரபணு, உணவு மற்றும் மருந்து தலையீடுகள் ஆயுட்காலத்தை நீட்டிக்க முடியும் என்றாலும், அவை எபிஜெனோமில் ஏற்படுத்தும் தாக்கம் வகைப்படுத்தப்படவில்லை. இந்த அறிவு இடைவெளியை நிரப்ப, எலி கல்லீரலில் ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு மட்டத்தில் முழு மரபணு, வயது தொடர்பான டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் மாற்றங்களை வரையறுத்து, நீண்ட ஆயுளை ஊக்குவிக்கும் தலையீடுகளின் தாக்கத்தை சோதித்தோம், குறிப்பாக அமேஸ் குள்ள Prop1 df/df பிறழ்வு, கலோரி கட்டுப்பாடு மற்றும் ரபமைசின். விளைவுகள்: கூடுதல் உணவுகள் இல்லாத, வனவிலங்கு எலிகளுக்கு வயதோடு தொடர்புடைய ஹைபோமெதிலேஷன் அதிகரித்தது. வயதிற்கு ஏற்ப வெளிப்பாட்டை மாற்றியமைக்கும் மரபணுக்களுக்கு ஹைபோமெதிலேட்டட் மேம்பாட்டாளர்களைக் கொண்ட மரபணுக்கள் வளப்படுத்தப்பட்டன. இருசமநிலை செயல்படுத்தும் மற்றும் அடக்கும் ஹிஸ்டோன் மாற்றங்களுடன் குறிக்கப்பட்ட CpG தீவுகளில் ஹைப்பர்மெத்திலேஷன் செறிவூட்டப்பட்டது மற்றும் கல்லீரல் புற்றுநோயில் ஹைப்பர்மெத்திலேஷன் போல இருந்தது. வயது தொடர்பான மெத்திலேஷன் மாற்றங்கள் அமேஸ் குள்ள மற்றும் கலோரி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட எலிகளில் அடக்கப்பட்டு, ரபமைசின் சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட எலிகளில் அதிக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மற்றும் குறைவான குறிப்பிட்ட முறையில் அடக்கப்படுகின்றன. முடிவுகள் வயது தொடர்பான ஹைபோ- மற்றும் ஹைப்பர்மெதிலேஷன் நிகழ்வுகள் மரபணுவின் தனித்துவமான ஒழுங்குமுறை அம்சங்களில் நிகழ்கின்றன. நீண்ட ஆயுளை ஊக்குவிக்கும் குறிப்பிட்ட தலையீடுகள், குறிப்பாக மரபணு, உணவு மற்றும் மருந்து தலையீடுகள், வயது தொடர்பான சில மெத்திலேஷன் மாற்றங்களை அடக்குகின்றன, இந்த தலையீடுகள் அவற்றின் நன்மை பயக்கும் விளைவுகளை, பகுதியாக, எபிஜெனோமின் மாற்றியமைப்பதன் மூலம் செயல்படுத்துகின்றன என்ற கருத்துக்கு இணங்க. ஆரோக்கியமான வயதான மற்றும் நீண்ட ஆயுளுக்கு உளவியல் பங்களிப்பு மற்றும் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் கடிகாரத்தின் மூலக்கூறு அடிப்படையை புரிந்து கொள்ள இந்த ஆய்வு ஒரு அடித்தளமாகும். |
4442799 | பின்னணி சோயா புரதமோ அல்லது அதன் கூறுகளோ தமனிக் காரணிகள் (CVD) மொத்த ஹோமோசைஸ்டீன் (tHcy), சி- எதிர்வினை புரதம் (CRP), மற்றும் அதிகப்படியான உடல் இரும்பு ஆகியவற்றிற்கு எதிராக பாதுகாக்கலாம், இவை பொதுவாக மாதவிடாய் நிறுத்தத்துடன் அதிகரிக்கும். நோக்கம் இந்த ஆய்வின் முதன்மை நோக்கம் மாதவிடாய் நின்ற பெண்களில் CVD ஆபத்து காரணிகள் மீது சோயா புரத கூறுகள் ஐசோஃப்ளேவோன்கள் மற்றும் பைட்டேட் சுயாதீன விளைவுகளை தீர்மானிக்க இருந்தது. இரத்தத்தில் உள்ள கொழுப்புகள், ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்த குறியீடுகள், சீரம் ஃபெரிடின், பிளாஸ்மா ஃபோலேட், பிளாஸ்மா வைட்டமின் B-12 மற்றும் உடல் நிறை குறியீடு (BMI) ஆகியவை tHcy மற்றும் CRP செறிவுகளுக்கு பங்களிக்கும் காரணிகளை அடையாளம் காண்பது இரண்டாம் நிலை நோக்கமாக இருந்தது. இரட்டை குருட்டு, 6 வார ஆய்வில், 47 முதல் 72 வயதுடைய 55 மாதவிடாய் நின்ற பெண்களுக்கு 4 சோயா புரத (40 கிராம்/ நாள்) தனிமைப்படுத்தப்பட்ட சிகிச்சைகளில் ஒன்று தடயவியல் முறையில் ஒதுக்கப்பட்டதுஃ பூர்வீக பைட்டேட் மற்றும் பூர்வீக ஐசோஃப்ளேவன் (n = 14), பூர்வீக பைட்டேட் மற்றும் குறைந்த ஐசோஃப்ளேவன் (n = 13), குறைந்த பைட்டேட் மற்றும் பூர்வீக ஐசோஃப்ளேவன் (n = 14), அல்லது குறைந்த பைட்டேட் மற்றும் குறைந்த ஐசோஃப்ளேவன் (n = 14). இரும்பு குறியீடுகள், tHcy, CRP, மற்றும் BMI ஆகியவற்றை அளந்தோம். முடிவுகள் இயல்பான பைட்டேட் கொண்ட சோயா புரதம் tHcy (P = 0.017), டிரான்ஸ்ஃபர்ரின் செறிவு (P = 0.027) மற்றும் ஃபெரிடின் (P = 0.029) ஆகியவற்றை கணிசமாகக் குறைத்தது, அதேசமயம் இயல்பான ஐசோஃப்ளேவோன்களுடன் சோயா புரதம் எந்த மாறிகளிலும் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தவில்லை. ஆரம்பத்தில், BMI tHcy (r = 0. 39, P = 0. 003) மற்றும் CRP (r = 0. 55, P < 0. 0001) உடன் மிகவும் தொடர்புடையதாக இருந்தது, அதேசமயம் HDL கொழுப்பு CRP உடன் தொடர்புடையது (r = - 0. 30, P = 0. 02). பல பின்னடைவு பகுப்பாய்வுகள் LDL கொழுப்பு மற்றும் BMI ஆகியவை tHcy இல் உள்ள ஒட்டுமொத்த மாறுபாட்டிற்கு (R2 = 19. 9%, P = 0. 003) குறிப்பிடத்தக்க பங்களிப்பைக் காட்டின. முடிவில் ஃபைட்டேட் நிறைந்த உணவுகளை உட்கொள்வதும், ஆரோக்கியமான எடையை பராமரிப்பதும் மாதவிடாய் நிறுத்தத்திற்குப் பிறகு பெண்களில் தமனிக் கட்டிப்புற்று நோய்க்கான CVD ஆபத்து காரணிகளை குறைக்கலாம். |
4444861 | Brca1 மற்றும் Brca2 மரபணுக்களில் குறைபாடுள்ள செல்கள், ஹோமோலஜஸ் மறுசீரமைப்பு மூலம் டிஎன்ஏ இரட்டை- சர உடைப்புகளை சரிசெய்யும் திறனைக் குறைத்துள்ளன, இதன் விளைவாக சிஸ்ப்ளாட்டின் மற்றும் பாலி (ADP- ரிபோஸ்) பாலிமரேஸ் (PARP) தடுப்பான்கள் உள்ளிட்ட டிஎன்ஏ- சேதப்படுத்தும் முகவர்களிடம் அதிக உணர்திறன் கொண்டவை. MLL3/4 சிக்கலான புரதமான PTIP இழப்பு, Brca1/2- குறைபாடுள்ள செல்களை DNA சேதத்திலிருந்து பாதுகாக்கிறது மற்றும் Brca2- குறைபாடுள்ள கருத்தறிவு மூலக்கூறுகளின் மரணத்தை மீட்பது என்பதை இங்கே நாம் காட்டுகிறோம். இருப்பினும், PTIP குறைபாடு இரட்டை-கம்பி முறிவுகளில் ஒத்த மறுசீரமைப்பு செயல்பாட்டை மீட்டெடுக்காது. மாறாக, அதன் இல்லாமை, MRE11 நியூக்ளியஸின் ஆட்சேர்ப்பு நிறுத்தப்பட்ட பிரதி விளிம்புகளுக்கு தடுக்கிறது, இது பிறந்து வரும் டிஎன்ஏ சரங்களை விரிவான சீரழிவிலிருந்து பாதுகாக்கிறது. பொதுவாக, PARP தடுப்பான்கள் மற்றும் சிஸ்பிளாடின் எதிர்ப்பு ஆகியவற்றின் கையகப்படுத்தல் Brca2- குறைபாடுள்ள கட்டி செல்களில் பிரதிபெறும் ஃபோர்க் பாதுகாப்போடு தொடர்புடையது, அவை Brca2- மறுபிரவேச பிறழ்வுகளை உருவாக்காது. PARP1 மற்றும் CHD4 உள்ளிட்ட பல புரதங்களின் சீர்குலைவு, பிரதிசெய்யும் ஃபோர்க் பாதுகாப்பின் அதே இறுதிப் புள்ளியை வழிநடத்துகிறது, இது கட்டி செல்கள் இரசாயன சிகிச்சை தலையீடுகளைத் தவிர்ப்பதற்கும் மருந்து எதிர்ப்பைப் பெறுவதற்கும் சிக்கல்களை எடுத்துக்காட்டுகிறது. |
4445629 | நோக்கம் இந்த ஆய்வின் நோக்கம், நாள்பட்ட இதய செயலிழப்பு (CHF) நோயாளிகளுக்கு பிளாஸ்மா கோரின் நோயறிதல் மதிப்பை தீர்மானிப்பதாகும். [பக்கம் 3-ன் படம்] முறைகள் 1,148 தொடர்ச்சியான CHF நோயாளிகளை ஒரு முன்னோக்கு குழு ஆய்வுக்கு நாங்கள் சேர்த்தோம் மற்றும் பிளாஸ்மா கோரின் அளவுகள் மற்றும் மருத்துவ முன்கணிப்பு ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான தொடர்பை பல மாறி காக்ஸ் பின்னடைவு பகுப்பாய்வைப் பயன்படுத்தி ஆராய்ந்தோம். முடிவுகள் குறைந்த கோரின் அளவு (< 458 pg/ ml) கொண்ட நோயாளிகள் பெண்களாக இருப்பதற்கும் உயர் இரத்த அழுத்தம் இருப்பதற்கும் அதிக வாய்ப்புள்ளது. நியூயார்க் ஹார்ட் அசோசியேஷன் (NYHA) செயல்பாட்டு வகுப்பு மற்றும் N- முனைய ப்ரோ- B வகை நாட்ரியூரேடிக் பெப்டைடு (NT- proBNP) அளவுகள் மற்றும் இடது காளானின் வெளியேற்றப் பிரிவு (LVEF) மற்றும் மதிப்பிடப்பட்ட குளுகுடல வடிகட்டுதல் விகிதம் (eGFR) ஆகியவற்றின் அதிகரிப்புடன் குறைந்த கோரின் தொடர்புடையது என்று கண்டறியப்பட்டது. வயது, நீரிழிவு நோய், NYHA செயல்பாட்டு வகுப்பு, LVEF, eGFR, மற்றும் log NT- proBNP ஆகியவற்றுடன் சேர்ந்து, லோக் கோரின் முக்கிய இதயத் தீங்கு நிகழ்வுகளின் (MACE) (அபாய விகிதம்ஃ 0. 62; 95% நம்பகத்தன்மை இடைவெளிஃ 0. 39 முதல் 0. 95) ஒரு சுயாதீனமான கணிப்பாக இருப்பதாக பல மாறிகள் கொண்ட கோக்ஸ் பின்னடை பகுப்பாய்வு சுட்டிக்காட்டியது. கூடுதலாக, மருத்துவ மாறிகள் மற்றும் எதிர்மறையான கணிப்பின் நிறுவப்பட்ட பயோமார்க்கர்கள் ஆகியவற்றிற்கான சரிசெய்தல் மூலம், இதய நோயால் ஏற்படும் இறப்பு (p = 0. 041) மற்றும் இதய செயலிழப்பு மறு மருத்துவமனையில் சேர்க்கை (p = 0. 015) ஆகியவற்றிற்கான ஒரு குறிப்பிடத்தக்க கணிப்பொறியாக லாக் கோரின் இருந்தது. நடுத்தர அளவை விடவும், குறைவாகவும் NT- proBNP அளவைக் கொண்ட நோயாளிகளில் குறைந்த கோரின் MACE இன் குறிப்பிடத்தக்க கணிப்பு என்று கப்லன்- மீயர் உயிர்வாழ்வு வளைவுகள் காட்டின. CHF நோயாளிகளுக்கு MACE இன் மதிப்புமிக்க முன்கணிப்பு மார்க்கர் என்று எங்கள் ஆய்வு நிரூபிக்கிறது, இது நிறுவப்பட்ட வழக்கமான ஆபத்து காரணிகளிலிருந்து சுயாதீனமாக உள்ளது. |
4446814 | அல்சைமர் நோய் மிகவும் பொதுவான நரம்பியல் சீரழிவு நோய், இதற்கு எந்த விதமான சிகிச்சையும் இல்லை. இந்த நோய் பெருமளவில் நரம்பியல் சிரை புற்றுநோய்கள் மற்றும் மூளைப் பகுதியில் நரம்பியல் பிளேக்குகள் இருப்பதன் மூலம் வரையறுக்கப்படுகிறது. நரம்பியல் இழைகள் காயங்கள் ஜோடி ஹெலிக் மற்றும் நேரான டாவ் இழைகளை உள்ளடக்கியது, அதே நேரத்தில் வெவ்வேறு உருவவியல் கொண்ட டாவ் இழைகள் மற்ற நரம்பியல் சீரழிவு நோய்களைக் குறிக்கின்றன. உயர் தெளிவுத்திறன் கொண்ட டாவ் இழைகள் கிடைக்கவில்லை. அல்சைமர் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட ஒரு நபரின் மூளையில் இருந்து 3.4-3.5 Å தீர்மானத்தில் கிரியோ-எலக்ட்ரான் நுண்ணோக்கி (cryo-EM) வரைபடங்கள் மற்றும் ஜோடி ஹெலிகல் மற்றும் நேரான இழைகளின் தொடர்புடைய அணு மாதிரிகளை இங்கே நாங்கள் முன்வைக்கிறோம். இழை மையங்கள் இரண்டு ஒரே மாதிரியான முன் இழைகளால் ஆனவை, இதில் டவ் புரதத்தின் 306-378 எச்சங்கள் உள்ளன, அவை ஒரு இணைக்கப்பட்ட குறுக்கு-β / β-ஹெலிக்ஸ் கட்டமைப்பை ஏற்றுக்கொள்கின்றன மற்றும் டவ் கூட்டுக்கான விதைகளை வரையறுக்கின்றன. ஜோடி சுழல் மற்றும் நேரான இழைகள் அவற்றின் இழைகளுக்கு இடையேயான பேக்கிங்கில் வேறுபடுகின்றன, அவை அல்ட்ராஸ்ட்ரக்சர் பாலிமோர்ஃப்ஸ் என்பதைக் காட்டுகின்றன. நோயாளிகளிடமிருந்து பெறப்பட்ட பொருட்களிலிருந்து அமிலாய்டு இழைகளை அணு வகைப்படுத்த குளிர்-இ.எம் அனுமதிக்கிறது என்பதையும், பலவிதமான நரம்பியல் சீரழிவு நோய்களைப் பற்றி ஆராய வழி வகுக்கிறது என்பதையும் இந்த கண்டுபிடிப்புகள் நிரூபிக்கின்றன. |
4447055 | நரம்பு மண்டலத்தில் ஏற்பட்ட காயங்கள், நரம்பு மண்டலத்தின் மீளுருவாக்கம் மற்றும் செயல்பாட்டு மிருதுவாக்கம் ஆகியவற்றின் காரணமாக பல்வேறு இயலாமைகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. க்லியல் வடுக்கள் மற்றும் பெரிநியூரோன் வலையமைப்பில் க்லியல்-பெறப்பட்ட கொன்ட்ரோயிடின் சல்பேட் ப்ரோட்டியோக்லிகான்களின் (CSPG கள்) ஒரு உயர் ஒழுங்குமுறை ஆக்ஸோனல் மறுவளர்ச்சி மற்றும் முளைப்புக்கு ஒரு தடையை உருவாக்குகிறது என்பது நன்கு நிறுவப்பட்டுள்ளது. புரத டைரோசின் பாஸ்பாடேஸ் σ (PTPσ), அதன் சகோதரி பாஸ்பாடேஸ் லூகோசைட் பொதுவான ஆன்டிஜென்-உறவினர் (LAR) மற்றும் நோகோ ஏற்பிகள் 1 மற்றும் 3 (NgR) ஆகியவை சமீபத்தில் CSPG களின் தடுப்பு கிளைகோசைலேட்டட் பக்க சங்கிலிகளுக்கான ஏற்பிகளாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. இங்கே நாம் எலிகளில் காண்கிறோம் PTPσ வளர்ச்சியின் கூம்புகளை ஒரு டிஸ்ட்ரோபிக் மாநிலமாக மாற்றுவதில் ஒரு முக்கியமான பங்கைக் கொண்டுள்ளது CSPG- நிறைந்த அடி மூலக்கூறுகளுக்குள் அவற்றை இறுக்கமாக உறுதிப்படுத்துவதன் மூலம். PTPσ விசைப் பகுதியின் ஒரு சவ்வு-நெகிழ்வு பெப்டைடு உருவகத்தை உருவாக்கியுள்ளோம், இது PTPσ உடன் பிணைக்கப்பட்டு CSPG- நடுநிலைத் தடையை நீக்குகிறது. இந்த பெப்டைடை பல வாரங்களுக்குப் பிறகு முறையாகப் பயன்படுத்தியதன் மூலம், காயமடைந்த மண்டைக்குக் கீழே உள்ள முதுகெலும்புக்கு கணிசமான செரோடோனெர்ஜிக் உள்வாங்கல் மீட்கப்பட்டதுடன், இயக்கவியல் மற்றும் சிறுநீர் அமைப்புகள் இரண்டின் செயல்பாட்டு மீட்புக்கும் உதவியது. சிஎஸ்பிஜிகள் காரணமாக நியூரான்களின் வளர்ச்சி-தடுக்கப்பட்ட நிலையை பாதித்த வயது வந்தவரின் முதுகெலும்பில் மத்தியஸ்தம் செய்வதில் பிடிபிσ-ன் முக்கிய பங்கை புரிந்து கொள்ள புதிய அடுக்குகளை எமது முடிவுகள் சேர்க்கின்றன. |
4447785 | அழற்சி என்பது பாதிப்படைந்த திசுக்களின் புத்துயிர் பெறுவதை மோசமாக புரிந்து கொள்ளப்பட்ட வழிமுறைகள் மூலம் ஊக்குவிக்கிறது, அவற்றில் சில இன்டர்லூகின் (IL) -6 குடும்ப உறுப்பினர்களை உள்ளடக்கியது, இதன் வெளிப்பாடு அழற்சி குடல் நோய்கள் மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோய் உள்ளிட்ட பல நோய்களில் அதிகரித்துள்ளது. இங்கே நாம் எலிகள் மற்றும் மனித செல்களில் gp130, IL-6 சைட்டோகின்களுக்கான ஒரு இணை ஏற்பி, YAP மற்றும் Notch ஆகியவற்றின் செயல்படுத்தலை தூண்டுகிறது என்பதைக் காட்டுகிறோம், இது திசு வளர்ச்சி மற்றும் மீளுருவாக்கம் கட்டுப்படுத்தும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் சீராக்கிகள், gp130 செயல்திறன் STAT3 இலிருந்து சுயாதீனமாக. YAP மற்றும் Notch மூலம், குடல் gp130 சமிக்ஞைகள் விலாச்சார செல்கள் பெருக்கத்தை தூண்டுகின்றன, அசாதாரண வேறுபாட்டை ஏற்படுத்துகின்றன மற்றும் சளிமண்டல அரிப்புக்கு எதிர்ப்பை அளிக்கிறது. gp130 தொடர்புடைய டைரோசின் கைனேஸ்கள் Src மற்றும் Yes உடன் தொடர்புடையது, அவை YAP ஐ ஃபோஸ்ஃபோரிலேட் செய்வதற்கு ஏற்புருவி ஈடுபாட்டில் செயல்படுத்தப்பட்டு அதன் நிலைப்படுத்தல் மற்றும் அணு இடமாற்றத்தை தூண்டுகின்றன. இந்த சமிக்ஞை தொகுதி, சுரப்பணுக்கள் சேதமடைந்தால், குணமடைவதை ஊக்குவிப்பதற்கும், தடுப்பு செயல்பாட்டை பராமரிப்பதற்கும் வலுவாக செயல்படுத்தப்படுகிறது. |
4452318 | பல்லுறுப்புத்தன்மை என்பது மூன்று கரு கரு அடுக்குகளின் வழித்தோன்றல்களாக வேறுபடுவதற்கான ஒரு உயிரணுக்களின் திறனால் வரையறுக்கப்படுகிறதுஃ எக்டோடெர்ம், மெசோடெர்ம் மற்றும் எண்டோடெர்ம். புற்றுநோய்க்கான மூலக்கூறுகளின் மூலப்பொருள் மூலக்கூறுகள் மூலமாகவோ அல்லது உடலியல் உயிரணு மறுபயன்பாட்டின் மூலம் பல்துறை செல்கள் கைப்பற்றப்படலாம். முக்கிய ஒலிபெயர்ப்பு காரணிகளின் கட்டாய வெளிப்பாட்டின் மூலம் சோமாடிக் செல்கள் ஒரு பல்வகைப்படுத்தப்பட்ட ஸ்டெம் செல் (iPSC) நிலையை பெற தூண்டப்படுகின்றன, மேலும் எலிகளில் இந்த செல்கள் முழுமையாக iPSC- பெறப்பட்ட கருக்கள் மற்றும் எலிகளை உருவாக்குவதன் மூலம் பல்வகைப்படுத்தப்பட்ட செல்களுக்கான அனைத்து வளர்ச்சி அளவீடுகளிலும் மிகக் கடுமையானதை நிறைவேற்ற முடியும். இருப்பினும், கூடுதல் வகுப்பு பல்வகைத்தன்மை கொண்ட செல்கள் உள்ளனவா அல்லது மறுபயன்பாட்டு ஃபெனோடைப்களின் ஸ்பெக்ட்ரம் என்ன என்பதை அறியப்படவில்லை. இங்கே நாம் சோமாடிக் மறுபயன்பாட்டின் மாற்று முடிவுகளை ஆராய்வோம், மறுபயன்பாட்டு செல்களை முழுமையாக வகைப்படுத்துவதன் மூலம் ஐபிஎஸ்சி மாநிலங்களின் முன்நிபந்தனை வரையறைகளைத் தவிர்த்து. அதிக அளவிலான மறுபயன்பாட்டு காரணி வெளிப்பாட்டை பராமரிப்பதன் மூலம், எலிகளின் கருவிளை ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் தனித்துவமான எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களைக் கடந்து நிலையான, நானோ-பாசிட்டிவ், மாற்று பல்வகை திறன் கொண்ட நிலைக்கு வருவதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். இவ்வாறு செய்வதன் மூலம், பல சக்தி வாய்ந்த ஸ்பெக்ட்ரம் பல, தனித்துவமான செல் நிலைகளை உள்ளடக்கியது என்பதை நிரூபிக்கிறோம். |
4452659 | மேக்ரோஅவுட்டோபாகி (இனிமேல் ஆட்டோபாகி என குறிப்பிடப்படுகிறது) என்பது ஒரு கலப்பு சவ்வு கடத்தல் செயல்முறையாகும், இது பல்வேறு செல்லுலார் கூறுகளை சிதைக்கிறது மற்றும் மனித நோய்களுடன் தொடர்புடையது. விரிவான ஆய்வுகள் சைட்டோபிளாஸ்மிக் பொருட்களின் ஆட்டோபாக்ஸ் சுழற்சியில் கவனம் செலுத்தியிருந்தாலும், அணு கூறுகளை சிதைப்பதில் ஆட்டோபாக்ஸின் பங்கு பற்றி அதிகம் அறியப்படவில்லை. சுயஉணவுப் பொறி, பாலூட்டிகளில் உள்ள அணுப் புறணி கூறுகளின் சீரழிவை ஏற்படுத்துகிறது என்று இங்கு நாம் அறிக்கை செய்கிறோம். ஆட்டோபாகியா மெம்பிரேன் டிராஃபிகேஷன் மற்றும் சப்ஸ்ட்ரேட் டெலிவரி ஆகியவற்றில் ஈடுபடும் ஆட்டோபாகியா புரதம் LC3/Atg8, கருவில் உள்ளது மற்றும் நேரடியாக அணு அடுக்கு புரத லேமின் லேமின் B1 உடன் தொடர்பு கொள்கிறது, மேலும் குரோமடினில் லேமின்-இணைக்கப்பட்ட களங்களுடன் பிணைகிறது. இந்த LC3- லாமின் B1 தொடர்பு பசித்திருக்கும் போது லாமின் B1 ஐ குறைக்காது, ஆனால் செயல்படுத்தப்பட்ட RAS போன்ற புற்றுநோய்க்கான தாக்குதல்களில் அதன் சிதைவை ஊடாகக் கொண்டுள்ளது. லாமின் B1 சிதைவு என்பது நார்மத்திலிருந்து சைட்டோபிளாஸ்மா போக்குவரத்து மூலம் அடையப்படுகிறது, இது லாமின் B1 ஐ லிசோசோம் வரை வழங்குகிறது. ஆட்டோபாகியைத் தடுப்பது அல்லது LC3- லாமின் B1 தொடர்பு என்பது RAS- தூண்டப்பட்ட லாமின் B1 இழப்பைத் தடுக்கிறது மற்றும் முதன்மை மனித உயிரணுக்களில் ஒன்கோஜென்- தூண்டப்பட்ட முதிர்ச்சியைக் குறைக்கிறது. ஆட்டோபாகியின் இந்த புதிய செயல்பாடு, கட்டி உருவாக்கம் ஏற்படாமல் பாதுகாக்கும் ஒரு பாதுகாப்பு பொறிமுறையாக செயல்படுகிறது என்று எங்கள் ஆய்வு கூறுகிறது. |
4454788 | தீவிர அழற்சியைத் தீர்க்கும் வழிமுறைகளைப் பற்றிய நமது புரிதலில் முன்னேற்றங்கள் லிபோக்சின், ரெசல்வின், ப்ரொக்டெய்ன் மற்றும் மரேசின் குடும்பங்களை உள்ளடக்கிய புரோ-ரெசல்விங் லிபிட் நடுவர்களின் ஒரு புதிய இனத்தை வெளிப்படுத்தியுள்ளன. இவை ஒட்டுமொத்தமாக சிறப்பு சார்பு-ரெசல்விங் நடுவர்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன. இந்த ஊடகங்களின் செயற்கை பதிப்புகள் in vivo கொடுக்கப்படும் போது வலுவான உயிர் செயல்களைக் கொண்டுள்ளன. விலங்கு பரிசோதனைகளில், ஊடுருவிகள் அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் புதிய தீர்வு-தொடர்பு வழிமுறைகளை தூண்டுகின்றன, மேலும் நுண்ணுயிர் சுத்திகரிப்பை மேம்படுத்துகின்றன. அவை அழற்சியின் தீர்வுக்கு அடையாளம் காணப்பட்டாலும், சிறப்பு சார்பு தீர்வு ஊடகங்கள் தக்கவைக்கப்பட்ட கட்டமைப்புகள் ஆகும், அவை புரவலன் பாதுகாப்பு, வலி, உறுப்பு பாதுகாப்பு மற்றும் திசு மறுவடிவமைப்பில் செயல்படுகின்றன. இந்த ஆய்வு, சிறப்பு சார்பு தீர்வு ஊடகவியலாளர்கள் மற்றும் ஒமேகா-3 அத்தியாவசிய கொழுப்பு அமில பாதைகள் ஆகியவற்றின் இயந்திரங்களை உள்ளடக்கியது, அவை அவற்றின் உடலியல் செயல்பாடுகளைப் புரிந்துகொள்ள உதவும். |
4457160 | புற்றுநோய்களில் மிகவும் ஆபத்தானது மற்றும் மிகப்பெரிய சுகாதாரச் சுமையாகவும் உள்ளது. 100 பான்கிரேடிக் டக்டல் அடினோகார்சினோமாக்களின் (PDAC) முழு மரபணு வரிசைப்படுத்தல் மற்றும் நகல் எண் மாறுபாடு (CNV) பகுப்பாய்வை நாங்கள் மேற்கொண்டோம். புற்றுநோய்க்கு முக்கியத்துவம் வாய்ந்த மரபணுக்களை (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A மற்றும் ROBO2) மற்றும் புற்றுநோய்க்கு புதிய வேட்பாளர் இயக்கிகள் (KDM6A மற்றும் PREX2) பாதிக்கும் மரபணுக்களின் சீரழிவுகளுக்கு வழிவகுக்கும் குரோமோசோம்கள் பரவலாக இருந்தன. கட்டமைப்பு மாறுபாட்டின் வடிவங்கள் (குரோமோசோமல் கட்டமைப்பில் மாறுபாடு) PDAC களை 4 துணை வகைகளாக வகைப்படுத்தின, அவை மருத்துவ பயன்பாட்டிற்கு சாத்தியமானவைஃ துணை வகைகள் நிலையானவை, உள்ளூரில் மறுசீரமைக்கப்பட்டவை, சிதறியவை மற்றும் நிலையற்றவை என்று அழைக்கப்படுகின்றன. கணிசமான எண்ணிக்கையிலான நோயாளிகள் மைய பெருக்கங்களைக் கொண்டிருந்தனர், அவற்றில் பல மருந்துகள் கட்டிக் கொள்ளக்கூடிய கேன்சரோஜென்களை (ERBB2, MET, FGFR1, CDK6, PIK3R3 மற்றும் PIK3CA) கொண்டிருந்தன, ஆனால் தனிப்பட்ட நோயாளிகளின் பரவலானது குறைவாக இருந்தது. மரபணு நிலைத்தன்மை இல்லாத தன்மை, டிஎன்ஏ பராமரிப்பு மரபணுக்களின் (BRCA1, BRCA2 அல்லது PALB2) செயலிழப்புடன் இணைந்து, டிஎன்ஏ சேதம் சரிசெய்யும் குறைபாட்டின் ஒரு பிறழ்வு கையொப்பம். பிளாட்டினம் சிகிச்சையைப் பெற்ற 8 நோயாளிகளில், இந்த அளவீடுகள் கொண்ட 5 நபர்களில் 4 பேர் குறைபாடுள்ள டி. என். ஏ பராமரிப்பு பதிலளித்தனர். |
4457834 | உடலியல் செல்கள் கருவை ஓசைட்டுகளில் மாற்றுவது, கருவில் உள்ள மூலக்கூறுகளுக்கு சமமான பல்துறை மூலக்கூறுகளை உருவாக்கலாம், இது ஆட்டோலோஜஸ் செல்கள் மாற்று சிகிச்சைக்கு நம்பிக்கை அளிக்கிறது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகளால் உடற்கூறியல் செல்களிலிருந்து பலவகை மூலக்கூறுகளை தூண்டுவதற்கான முறைகள் அடிப்படை ஆராய்ச்சியில் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்பட்டாலும், தூண்டப்பட்ட பலவகை மூலக்கூறுகள் மற்றும் கரு மூலக்கூறுகளுக்கு இடையே ஏராளமான வேறுபாடுகள் தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளன, இது மருத்துவ பயன்பாட்டை பாதிக்கக்கூடும். நோய்வாய்ப்பட்ட மனிதர்களின் வயது வந்தோருக்கான செல்களிலிருந்து பெறப்பட்ட டிப்ளோய்டு கருத்தடை மூலக்கூறுகள் சிகிச்சை ஆற்றலைக் கொண்டிருப்பதால், பிளாஸ்டோசைட் வளர்ச்சி மற்றும் மூலக்கூறு செல்கள் பெறலின் செயல்திறனை பாதிக்கும் அளவுருக்களை நாங்கள் முறையாக ஆய்வு செய்துள்ளோம். கினேஸ் மற்றும் மொழிபெயர்ப்பு தடுப்பான்களின் பயன்பாடு மற்றும் ஹிஸ்டோன் டிசெட்டிலேஸ் தடுப்பான்களின் முன்னிலையில் செல் வளர்ப்பு உள்ளிட்ட ஓசைட் செயல்படுத்தல் நெறிமுறையின் மேம்பாடுகள் பிளாஸ்டோசைட் கட்டத்திற்கு வளர்ச்சியை ஊக்குவிக்கின்றன என்பதை இங்கே காட்டுகிறோம். வளர்ச்சி திறன் கருப்பையக தானம் செய்தவர்களுக்கிடையில் மாறுபட்டது, கருப்பையக முதிர்ச்சிக்காக தேவையான ஹார்மோன் தூண்டுதலின் நாட்கள் எண்ணிக்கையுடன் எதிர்மாறாக தொடர்புடையது, அதேசமயம் தினசரி அளவு கோனடோட்ரோபின் அல்லது மீட்டெடுக்கப்பட்ட மெட்டாபேஸ் II கருப்பையகங்களின் மொத்த எண்ணிக்கை வளர்ச்சி முடிவை பாதிக்கவில்லை. செல்கள் இணைவதற்கு செறிவூட்டப்பட்ட செண்டாய் வைரஸின் பயன்பாடு, செல்களுக்குள் கால்சியம் செறிவு அதிகரிப்பதைத் தூண்டியது, முன்கூட்டிய ஓசைட் செயல்படுத்தலை ஏற்படுத்தியது, கால்சியம் இல்லாத ஊடகத்தில் நீர்த்த செண்டாய் வைரஸைப் பயன்படுத்தினோம். இந்த மாற்றியமைக்கப்பட்ட அணு பரிமாற்ற முறையைப் பயன்படுத்தி, நாம் டிப்ளோயிட் பல்வகைத் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல் வரிசைகளை ஒரு புதிதாகப் பிறந்த குழந்தையின் உடற்கூறு செல்களிலிருந்து பெற முடிந்தது. முதல் முறையாக, ஒரு வயது வந்தவரின், டைப் 1 நீரிழிவு நோயால் பாதிக்கப்பட்ட ஒரு பெண்ணின் உடற்கூறு செல்களிலிருந்து பெற முடிந்தது. |
4460880 | எண்டோதீலியல் செல்கள் எண்டோதீலியல்-க்கு-மெசென்கைமல் மாற்றத்திற்கு உட்படுவதன் மூலம் இதய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களின் துணைக்கு பங்களிக்கின்றன, ஆனால் இதய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் ஒரு எண்டோதீலியல் செல் விதியை ஏற்றுக்கொண்டு இதய காயம் ஏற்பட்ட பிறகு நியோவாஸ்குலரைசேஷனுக்கு நேரடியாக பங்களிக்க முடியுமா என்பது தெரியவில்லை. மரபணு விதி வரைபட நுட்பங்களைப் பயன்படுத்தி, இதய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்கள் விரைவாக ஒரு எண்டோதெலியல் செல் போன்ற ஃபெனோடைப்பை ஏற்றுக்கொள்கின்றன என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம். ஃபைப்ரோபிளாஸ்டு-பெறப்பட்ட எண்டோதீலியல் செல்கள் இயல்பான எண்டோதீலியல் செல்களின் உடற்கூறியல் மற்றும் செயல்பாட்டு பண்புகளைக் காட்டுகின்றன. இதயத் ஃபைப்ரோபிளாஸ்டுகளின் விதியை மாற்றுவதில் p53 என்ற ஒலிபெயர்ப்பு காரணி ஒரு மாற்றத்தை ஏற்படுத்துகிறது என்பதை நாங்கள் காட்டுகிறோம். இதய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் p53 இழப்பு ஃபைப்ரோபிளாஸ்டுகளிலிருந்து பெறப்பட்ட எண்டோதெலியல் செல்கள் உருவாகுவதை கடுமையாகக் குறைக்கிறது, மாரடைப்புக்குப் பிந்தைய இரத்த நாள அடர்த்தியைக் குறைக்கிறது மற்றும் இதய செயல்பாட்டை மோசமாக்குகிறது. இதய ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களில் p53 பாதையைத் தூண்டுவது, மீசென்கைமல்- எண்டோதெலியல் மாற்றத்தை அதிகரிக்கிறது, இரத்த நாளங்களை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் இதய செயல்பாட்டை மேம்படுத்துகிறது. இந்த அவதானிப்புகள், மெசென்கைமல்-எண்டோதெலியல் மாற்றம், காயமடைந்த இதயத்தின் நியோவாஸ்குலரைசேஷனுக்கு பங்களிக்கிறது என்பதையும், இதயத்தை சரிசெய்வதை மேம்படுத்துவதற்கான ஒரு சாத்தியமான சிகிச்சை இலக்கை பிரதிநிதித்துவப்படுத்துகிறது என்பதையும் நிரூபிக்கின்றன. |
4462079 | தற்போதைய பரிந்துரைகளை விட அதிக அளவு வைட்டமின் டி உட்கொள்வது சிறந்த சுகாதார முடிவுகளுடன் தொடர்புடையதாக இருக்கலாம் என்று சமீபத்திய சான்றுகள் தெரிவிக்கின்றன. இருப்பினும், 25-ஹைட்ராக்ஸிவைட்டமின் D [25(OH) D] இன் உகந்த சீரம் செறிவு வரையறுக்கப்படவில்லை. எலும்பு தாது அடர்த்தி (BMD), கீழ்-இறுதி செயல்பாடு, பல் ஆரோக்கியம், மற்றும் வீழ்ச்சி, எலும்பு முறிவு, மற்றும் பெருங்குடல் புற்றுநோய் ஆகியவற்றின் ஆபத்து தொடர்பாக சீரம் 25 ((OH) D செறிவுகளுக்கான உச்ச வரம்புகளை மதிப்பீடு செய்த ஆய்வுகளிலிருந்து கிடைத்த ஆதாரங்களை இந்த ஆய்வு சுருக்கமாகக் கூறுகிறது. அனைத்து முடிவுகளிலும், 25 ((OH) D இன் மிக சாதகமான சீரம் செறிவு 75 nmol/L (30 ng/mL) இல் தொடங்குகிறது, மேலும் சிறந்தவை 90 முதல் 100 nmol/L (36-40 ng/mL) க்கு இடையில் உள்ளன. பெரும்பாலான நபர்களில், இளம் மற்றும் வயதான பெரியவர்களுக்கு முறையே 200 மற்றும் 600 IU வைட்டமின் டி / நாள் தற்போது பரிந்துரைக்கப்பட்ட அளவுகளுடன் இந்த செறிவுகளை அடைய முடியவில்லை. உகந்த அளவுகளை மதிப்பிடுவதற்காக வைட்டமின் டி உட்கொள்ளலை 25 ((OH) D இன் சீரம் செறிவுகளுடன் ஒப்பிடுவதன் மூலம், இளம் வயது வந்தவர்களில் எலும்பு ஆரோக்கியத்திற்கும், வயதானவர்களில் அனைத்து ஆய்வு செய்யப்பட்ட முடிவுகளுக்கும், தற்போது பரிந்துரைக்கப்பட்ட வைட்டமின் டி உட்கொள்ளலை அதிகரிப்பது நியாயமானது என்று பரிந்துரைக்க வழிவகுத்தது. அனைத்து பெரியவர்களுக்கும் > அல்லது =1000 IU (25 microg) [டோஸ் பிழை சரி செய்யப்பட்டது] வைட்டமின் டி (கோலெகால்சிஃபெரோல்) / d வைட்டமின் டி செறிவுகளை குறைந்தது 50% மக்கள்தொகையில் 75 nmol/L வரை கொண்டுவருவதற்கு தேவைப்படுகிறது. முழு வயது வந்தோருக்கும் அதிக அளவு மருந்துகள் கொடுக்கப்படுவது எப்படி என்பது குறித்து எதிர்கால ஆய்வுகளில் ஆராயப்பட வேண்டும். |
4462139 | யூகரியோடிக் மரபணுக்கள் சுய-சொந்தமான டோபோலஜிக்கல் களங்கள் போன்ற முப்பரிமாண கட்டமைப்புகளாக மடிந்துள்ளன, அவற்றின் எல்லைகள் நீண்ட தூர தொடர்புகளுக்குத் தேவையான ஒருங்கிணைப்பு மற்றும் சிசிடிசி-பிணைப்பு காரணி (சிசிடிசிஎஃப்) ஆகியவற்றால் வளப்படுத்தப்படுகின்றன. உள்ளூர் குரோமடின் தொடர்புகள் குரோமடின் இழைகளின் உயர் வரிசை மடிப்புகளை எவ்வாறு கட்டுப்படுத்துகின்றன மற்றும் இந்த செயல்பாட்டில் கோஹெசின் செயல்பாடு இன்னும் சரியாக புரிந்து கொள்ளப்படவில்லை. இங்கு நாம் மரபணு-முழு குரோமடின் வடிவமைப்பைப் பிடிப்பதற்கான (Hi-C) பகுப்பாய்வை மேற்கொண்டு, Schizosaccharomyces pombe மரபணுவின் உயர் தெளிவுத்திறன் அமைப்பை ஆராய்வோம், இது அதன் சிறிய அளவு இருந்தபோதிலும் மற்ற யூகரியோட்டுகளில் காணப்படும் அடிப்படை அம்சங்களைக் காட்டுகிறது. காட்டு வகை மற்றும் பிறழ்ந்த வகைகளை பற்றிய நமது பகுப்பாய்வுகள் குரோமோசோமின் கட்டமைப்பு மற்றும் மரபணு அமைப்பின் முக்கிய கூறுகளை வெளிப்படுத்துகின்றன. குரோமோசோமின் கைகளில், குரோமடினின் சிறிய பகுதிகள் உள்ளூரில் தொடர்பு கொண்டு குளோபுல்ஸ் உருவாகின்றன. இந்த அம்சத்திற்கு சகோதரி குரோமடிட் ஒற்றுமையில் அதன் பங்கிலிருந்து வேறுபட்ட ஒருங்கிணைப்பின் செயல்பாடு தேவைப்படுகிறது. கோசின் குளோபுல் எல்லைகளில் செறிவூட்டப்படுகிறது மற்றும் அதன் இழப்பு உள்ளூர் குளோபுல் கட்டமைப்புகள் மற்றும் உலகளாவிய குரோமோசோம் பிரதேசங்களை சீர்குலைக்கிறது. இதற்கு மாறாக, ஹெட்டோக்ரோமாடின், பெரிசென்ட்ரோமெரிக் மற்றும் சப்டெலோமெரிக் களங்கள் உள்ளிட்ட குறிப்பிட்ட இடங்களில் கோஹெசின்களை ஏற்றும், குளோபுல் உருவாக்கம் தேவைப்படுகிறது, ஆனால் அது மரபணு அமைப்பை பாதிக்கிறது. ஹெட்டோக்ரோமாடின் சென்ட்ரோமீர்களில் குரோமடின் இழைகள் திடப்படுத்தலை ஊக்குவிக்கிறது என்பதையும், சென்ட்ரோமீர்-பிராக்சிமல் பகுதிகளுக்குள் முக்கிய இடை-கை தொடர்புகளை ஊக்குவிக்கிறது என்பதையும் நாங்கள் காட்டுகிறோம், இது சரியான மரபணு அமைப்புக்கு முக்கியமான கட்டமைப்பு கட்டுப்பாடுகளை வழங்குகிறது. ஹெட்டோக்ரோமடின் இழப்பு குரோமோசோம்களில் உள்ள கட்டுப்பாடுகளை தளர்த்துகிறது, இது குரோமோசோம்களுக்குள் மற்றும் குரோமோசோம்களுக்கு இடையிலான தொடர்புகளை அதிகரிக்கிறது. நமது பகுப்பாய்வுகள் மூலம், அணு செயல்பாடுகளை ஒருங்கிணைப்பதற்கு மிக முக்கியமான உயர்நிலை குரோமோசோம அமைப்புகளை இயக்கும் அடிப்படை மரபணு மடிப்புக் கொள்கைகளை நாம் கண்டறிந்துள்ளோம். |
4462419 | எலிகளின் கரு மூலக்கூறு (ES) செல்கள் பிளாஸ்டோசிஸ்ட்களின் உள் செல்கள் வெகுஜனத்திலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்படுகின்றன, மேலும் லுகேமியா தடுப்பு காரணி (LIF) மற்றும் ERK1/ERK2 மற்றும் GSK3β சமிக்ஞையின் சிறிய மூலக்கூறு தடுப்பு (எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எஸ்.எ நேயவ் பல்வகைத் தன்மையின் அடையாளங்கள் அதன் தூர மேம்பாட்டாளரால் Oct4 (Pou5f1 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை இயக்குதல், ஒரு முன்-செயலற்ற X குரோமோசோம் நிலையைத் தக்கவைத்தல், மற்றும் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் மற்றும் H3K27me3 அடக்குமுறை குரோமடின் குறி வைப்பு ஆகியவற்றில் உலகளாவிய குறைப்பு ஆகியவை அடங்கும். 2i/LIF இன் திரும்பப் பெறுதலின் பின்னர், அறிமுகமில்லாத எலி ES செல்கள் ஒரு பூர்வாங்க பன்முக நிலைக்கு நகர்த்தப்படலாம், இது உள்நுழைவுக்குப் பிந்தைய எபிபிளாஸ்ட்டைப் போன்றது. மனித ES செல்கள் பல மூலக்கூறு அம்சங்களை நேயர் எலி ES செல்களுடன் பகிர்ந்து கொண்டாலும், அவை பலவிதமான எபிஜெனெடிக் பண்புகளை பூர்வாங்க எபிபிபிளாஸ்ட் ஸ்டெம் செல்கள் (EpiSC கள்) உடன் பகிர்ந்து கொள்கின்றன. OCT4 வெளிப்பாட்டை பராமரிக்க அருகில் உள்ள மேம்படுத்தும் உறுப்புகளின் முக்கிய பயன்பாடு, பெரும்பாலான பெண் மனித ES செல்களில் X குரோமோசோமின் செயலிழப்புக்கான வெளிப்படையான போக்கு, டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் அதிகரிப்பு மற்றும் H3K27me3 இன் முக்கிய வைப்பு மற்றும் வம்சாவளி ஒழுங்குமுறை மரபணுக்களில் இருசமநிலை கள கையகப்படுத்தல் ஆகியவை இதில் அடங்கும். எலி ES செல்களில் காணப்படும் குணங்களுடன் சமமான மூலக்கூறு மற்றும் செயல்பாட்டு அம்சங்களுடன் மனித அடிப்படை நிலை நேயன் பல்புறுதித்தன்மையை in vitro நிறுவுவதற்கான சாத்தியக்கூறு வரையறுக்கப்பட வேண்டும். மரபணு மாற்றம் செய்யப்படாத மனித நேய பல்வகைத் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல்களை ஏற்கனவே நிறுவப்பட்ட மனித ஈ.எஸ். செல்களிலிருந்து, சோமாடிக் செல்களிலிருந்து தூண்டப்பட்ட பல்வகைத் திறன் கொண்ட ஸ்டெம் செல்கள் (ஐ.பி.எஸ்) மறுபரிசீலனை மூலம் அல்லது நேரடியாக பிளாஸ்டோசைஸ்ட்களிலிருந்து பெற உதவும் வரையறுக்கப்பட்ட நிலைமைகளை இங்கே நாங்கள் நிறுவுகிறோம். இங்கு உறுதிப்படுத்தப்பட்ட புதிய நேயவ் பல்வகைத்தன்மை கொண்ட செல்கள் மூலக்கூறு பண்புகள் மற்றும் செயல்பாட்டு பண்புகளை தக்கவைத்து கொள்கின்றன, அவை எலி நேயவ் ஈஎஸ் செல்களைப் போலவே இருக்கின்றன, மேலும் அவை வழக்கமான மனித பல்வகைத்தன்மை கொண்ட செல்களிலிருந்து வேறுபடுகின்றன. இதில் மனித ஐபிஎஸ் செல்களை எலிகள் மூரலில் நுண்ணிய ஊசி போட்டு, கரிம வளர்ச்சியை அடைந்த இனங்களுக்கிடையேயான கிமரிக் எலி கருக்களை உருவாக்குவதற்கான திறன் அடங்கும். எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள், புத்துயிர் மருத்துவம், நோயாளிக்குரிய ஐபிஎஸ் செல் நோய் மாதிரிகள் மற்றும் மனித வளர்ச்சியின் ஆய்வு ஆகியவற்றில் புதிய பாதைகளை அமைக்கின்றன. |
4462777 | மனித கட்டிகள் பொதுவாக குறிப்பிடத்தக்க எண்ணிக்கையிலான உடலியல் பிறழ்வுகளை கொண்டுள்ளன. முக்கிய ஹிஸ்டோகம்பாடிபிலிட்டி சிக்கலான வகுப்பு I மூலக்கூறுகளில் (MHCI) வழங்கப்பட்டால், இந்த பிறழ்வுகளைக் கொண்ட பெப்டைடுகள் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தால் "தனிப்பயன் அல்லாத" நியோ-ஆன்டிஜென்ஸாக அங்கீகரிக்கப்பட வேண்டியிருப்பதால், அவை நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தால் நோயெதிர்ப்பு மண்டலமாக இருக்கலாம். சமீபத்திய ஆய்வுகள், மாறுபட்ட பெப்டைடுகள் டி-செல் எபிடோப்களாக செயல்பட முடியும் என்பதை உறுதிப்படுத்தியுள்ளன. இருப்பினும், சில பிறழ்ந்த எபிடோப்கள் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன, ஏனெனில் அவற்றின் கண்டுபிடிப்பு நோயாளியின் கட்டி ஊடுருவும் லிம்போசைட்டுகளை கட்டி எக்ஸோம் வரிசைப்படுத்தலின் பின்னர் கட்டப்பட்ட ஆன்டிஜென் நூலகங்களை அடையாளம் காணும் திறனுக்காக கடினமான திரையிடலைத் தேவைப்படுகிறது. நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை உருவாக்கும் பிறழ்ந்த பெப்டைடுகளை அவற்றின் பொதுவான பண்புகளை விவரிப்பதன் மூலம் எளிதாக்க முயன்றோம். எக்ஸோம்கள் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்டோம்கள் முழுவதுமாக வரிசைப்படுத்தப்பட்டு, வெகுஜன நிறமாலை மூலம் நியோ-எபிடோப்களை அடையாளம் காணும் முறையை நாங்கள் உருவாக்கியுள்ளோம். அடையாளம் காணப்பட்ட 1,300 க்கும் மேற்பட்ட அமினோ அமில மாற்றங்களில், MHCI ஐ இணைக்க ∼13% கணிப்பீடு செய்யப்பட்டது, அவற்றில் ஒரு சிறிய பகுதி வெகுஜன நிறமாலை மூலம் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது. பின்னர், MHCI உடன் இணைந்திருக்கும் பெப்டைடுகள் கட்டமைப்பு ரீதியாக வடிவமைக்கப்பட்டன. கரைப்பான் வெளிப்பாடு மற்றும் எனவே டி- செல் ஆன்டிஜென் ஏற்பிகளுக்கு அணுகக்கூடிய பிறழ்வுகள் நோயெதிர்ப்பு சக்தி கொண்டவை என்று கணிக்கப்பட்டது. எலிகளுக்கு தடுப்பூசி போடுவது இந்த அணுகுமுறையை உறுதிப்படுத்தியது, ஒவ்வொரு கணித்த நோயெதிர்ப்பு பெப்டைட்களும் சிகிச்சையளிக்கும் செயலில் உள்ள டி- செல்கள் பதில்களை அளித்தன. தடுப்பூசிக்கு முன்னும் பின்னும் கினெடிக்ஸ் மற்றும் ஆன்டி- டியூமர் டி- செல் பதிலின் விநியோகத்தை கண்காணிக்க பயன்படுத்தக்கூடிய பெப்டைட்- எம். எச். சி. ஐ டெக்ஸ்ட்ராம்மர்களை உருவாக்குவதற்கும் இந்த கணிப்புகள் உதவியது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள், T- செல்கள் பதில்களை மருந்தியல் ரீதியாக கண்காணிப்பதற்கும், புற்றுநோய் நோயாளிகளுக்கு தனிப்பயனாக்கப்பட்ட தடுப்பூசிகளை உருவாக்குவதற்கும் ஒரு பொருத்தமான கணிப்பு வழிமுறையை வழங்கக்கூடும் என்பதைக் குறிக்கின்றன. |
4463588 | எமது இலக்கு உடல் பயிற்சி தீவிரத்தின் விளைவுகளை கண்டறிவதாகும். வடிவமைப்பு 13-16 வயதுடைய பருமனான (n = 80) குழந்தைகள் 1) இரு வார வாழ்க்கை முறை கல்வி (LSE), 2) LSE + மிதமான தீவிர உடற்பயிற்சி, அல்லது 3) LSE + அதிக தீவிர உடற்பயிற்சி ஆகியவற்றிற்கு ஒதுக்கப்பட்டுள்ளனர். இந்தத் தலையீடு 8 மாதங்கள் நீடித்தது. உடற்பயிற்சி வாரம் 5 நாட்கள் வழங்கப்பட்டது, மற்றும் உடற்பயிற்சி குழுக்களில் அனைத்து பாடங்களுக்கும் இலக்கு ஆற்றல் செலவு 1047 kJ (250 kcal) / அமர்வு. இருதய மற்றும் இரத்த நாளக் குணத்தன்மை பல கட்ட ஓடுதள சோதனை, இரட்டை ஆற்றல் எக்ஸ்- ரே உறிஞ்சுதல் அளவீட்டுடன் %BF, மற்றும் காந்த அதிர்வு காட்சி மூலம் VAT ஆகியவற்றைக் கொண்டு அளவிடப்பட்டது. முடிவுகள் அதிக தீவிர உடற்பயிற்சி குழுவில் உள்ள இதய உடற்பயிற்சி திறன் அதிகரிப்பு, ஆனால் மிதமான தீவிர குழுவில் இல்லை, எல். எஸ். இ. குழுவில் மட்டும் (பி = 0. 009) விட கணிசமாக அதிகமாக இருந்தது; மற்ற 3 குழுக்களின் ஒப்பீடுகள் குறிப்பிடத்தக்கவை அல்ல. எல். எஸ். இ. குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது, உடற்பயிற்சிக் குழுக்களில் உள்ள இரு குழுக்களிலும் பயிற்சி அமர்வுகளில் கலந்து கொண்டவர்கள் > அல்லது = 2 நாட்கள் / வாரம் ஆகியோர் இருதய மற்றும் இரத்த நாளக் குணத்தில் சாதகமான மாற்றங்களைக் காட்டினர் (பி < 0. 001), % பிஎஃப் (பி = 0. 001) மற்றும் VAT (பி = 0. 029). உடலின் அமைப்பை மேம்படுத்துவதில் மிதமான தீவிர உடற்பயிற்சியை விட அதிக தீவிர உடற்பயிற்சி மிகவும் பயனுள்ளதாக இருப்பதற்கான எந்த ஆதாரத்தையும் நாங்கள் காணவில்லை. முடிவுகள் உடல் பயிற்சி, குறிப்பாக அதிக தீவிர உடல் பயிற்சி மூலம் உடல் பருமன் கொண்ட இளைஞர்களின் இதய வலிமை கணிசமாக மேம்பட்டது. உடற்பயிற்சி உள் மற்றும் மொத்த உடல் கொழுப்பைக் குறைத்தது, ஆனால் உடற்பயிற்சியின் தீவிரத்தின் தெளிவான விளைவு இல்லை. பின்னணி உடல்நலன் மற்றும் உடலின் அமைப்பு ஆகியவற்றை உடற்பயிற்சியின் தீவிரத்தன்மை எவ்வாறு பாதிக்கிறது என்பது பற்றி, குறிப்பாக உடல் பருமன் கொண்ட இளைஞர்களிடம், மிகக் குறைவாகவே அறியப்படுகிறது. |
4463811 | உணவுப் பற்றாக்குறை என்பது பாலூட்டிகளின் ஆயுட்காலத்தை பரிசோதனை முறையில் நீட்டிப்பதற்கான பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படும் ஒரு வழிமுறையாகும். எல்-மெத்தியோனைன் என்ற அத்தியாவசிய அமினோ அமிலத்தின் செறிவு 0.86 முதல் 0.17% வரை குறைக்கப்பட்டால், ஆண் பிஷர் 344 எலிகளின் ஆயுட்காலம் 30% அதிகரிக்கும் என்று இங்கு தெரிவிக்கிறோம். மெத்தியோனைன் கட்டுப்பாடு முற்றிலும் வளர்ச்சியை ஒழித்தது, இருப்பினும் உணவு உட்கொள்ளல் உண்மையில் உடல் எடையின் அடிப்படையில் அதிகமாக இருந்தது. ஆரம்பகால வாழ்க்கையில் ஆற்றல் நுகர்வு குறித்த ஆய்வுகள், 0.17% மெத்தியோனைன் ஊட்டப்பட்ட விலங்குகளின் ஆற்றல் நுகர்வு, அவற்றின் அளவிலான விலங்குகளுக்கு சாதாரணமானது என்பதைக் குறிக்கிறது, இருப்பினும், ஒரு விலங்குக்கான நுகர்வு 0.86% மெத்தியோனைன் ஊட்டப்பட்ட பெரிய எலிகளின் அளவை விடக் குறைவாக இருந்தது. 0.17% மெத்தியோனைன் ஊட்டப்பட்ட எலிகளின் ஆற்றல் உட்கொள்ளலை அதிகரிப்பது அவற்றின் வளர்ச்சி விகிதத்தை அதிகரிக்க முடியவில்லை, அதேசமயம் 0.85% மெத்தியோனைன் ஊட்டப்பட்ட எலிகளை 0.17% மெத்தியோனைன் ஊட்டப்பட்ட விலங்குகளின் உணவு உட்கொள்ளலுக்கு மட்டுப்படுத்துவது வளர்ச்சியை கணிசமாகக் குறைக்கவில்லை, உணவு கட்டுப்பாடு இந்த சோதனைகளில் ஆயுட்காலம் நீட்டிப்பதில் ஒரு காரணியாக இல்லை என்பதைக் குறிக்கிறது. மெத்தியோனைன் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் பயன்பாட்டின் உயிரியல் ரீதியாக நன்கு வரையறுக்கப்பட்ட பாதைகள் இந்த குறிப்பிட்ட உணவு கட்டுப்பாடு தொடர்பான ஆயுட்காலம் நீட்டிப்புக்கு அடிப்படையான துல்லியமான வழிமுறைகளை வெளிப்படுத்தும் திறனை வழங்குகின்றன. |
4464565 | மனித பெருங்குடல் அடெனோகார்சினோமா செல்கள் வரிசையில் எபிகடெச்சின் மற்றும் பாலிஃபெனோலிக் கோகோ சாறு ஆகியவற்றின் விளைவை ஆய்வு செய்ய ஒரு செயல்பாட்டு மரபணு பகுப்பாய்வை நாங்கள் மேற்கொண்டோம். Clontech நிறுவனத்தின் குறிப்பிட்ட மனித இரத்தவியல்/ நோயெதிர்ப்பு சிடிஎன்ஏ வரிசைகள் பயன்படுத்தப்பட்டன, இதில் 406 மரபணுக்கள் இரட்டிப்பாக உள்ளன. மாறுபட்ட வெளிப்பாடு கொண்ட மரபணுக்கள் அவற்றின் வெளிப்பாட்டு மட்டத்தின்படி வகைப்படுத்தப்பட்டன, இது ஒவ்வொரு சிகிச்சையின் பின்னர் பெறப்பட்ட மதிப்பின் விகிதமாக கணக்கிடப்படுகிறது, இது கட்டுப்பாட்டு செல்கள் தொடர்பாக, P < 0.05 (மேலே ஒழுங்குபடுத்தப்பட்டஃ விகிதம் > 1.5; கீழே ஒழுங்குபடுத்தப்பட்டஃ விகிதம் < 0.6) என்ற புள்ளியியல் முக்கியத்துவத்துடன். எபிகடெச்சின் கொண்டு சிகிச்சையளித்தபோது 21 மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு குறைந்து 24 மரபணுக்களின் வெளிப்பாடு அதிகரித்தது. காக்கோ பாலிஃபெனோலிக் சாறுடன் காப்பகப்படுத்திய பின்னர், 24 மரபணுக்கள் குறைவாகவும் 28 மரபணுக்கள் அதிகமாகவும் வெளிப்படுத்தப்பட்டன. எபிகாடெச்சின் மூலம் காப்பகப்படுத்திய பிறகு ஃபெரிடின் கனமான பாலிபெப்டைடு 1 (FTH1), மைட்டோஜென்- செயல்படுத்தப்பட்ட புரத கினேஸ் கினேஸ் 1 (MAPKK1), சமிக்ஞை மாற்றி மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் 1 (STAT1) இன் ஆக்டிவேட்டர் மற்றும் டோபோசோமரேஸ் 1 மற்றும் மைலோயிட் லுகேமியா காரணி 2 (MLF2), CCAAT/ enhancer பிணைப்பு புரத காமா (C/ EBPG), MAPKK1, ATP- பிணைப்பு கேசெட், துணைக் குடும்பம் c உறுப்பு 1 (MRP1), STAT1, டோபோசோமரேஸ் 1, மற்றும் எக்ஸ்-ரே பழுதுபார்ப்பு நிரப்பு குறைபாடுள்ள பழுதுபார்ப்பு 1 (XRCC1) ஆகியவற்றிற்கான வெளிப்பாட்டின் மாற்றங்கள் RT- PCR ஆல் சரிபார்க்கப்பட்டன. எபிகடெச்சின் அல்லது கோகோ சாறு ஆகியவற்றைக் கொண்டு காப்பகப்படுத்திய பின்னர் MAPKK1, STAT1, MRP1, மற்றும் டோபோசோமரேஸ் 1 ஆகியவற்றிற்கான தூதுவர் RNA அளவிலான மாற்றங்கள் வெஸ்டர்ன் பிளட்டிங் மூலம் புரத மட்டத்தில் மேலும் உறுதிப்படுத்தப்பட்டன. ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்திற்கு செல்லுலார் பதிலில் ஈடுபடும் STAT1, MAPKK1, MRP1, மற்றும் FTH1 மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள், கோகோ ஃபிளாவனாய்டுகளின் ஆக்ஸிஜனேற்ற பண்புகளுடன் ஒத்துப்போகின்றன. கூடுதலாக, C/EBPG, டோபோசோமரேஸ் 1, MLF2, மற்றும் XRCC1 ஆகியவற்றின் வெளிப்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் மூலக்கூறு மட்டத்தில் ஃபிளாவனாய்டுகளின் செயல்பாட்டின் புதிய வழிமுறைகளை பரிந்துரைக்கின்றன. |
4467129 | நரம்பியல் பிளாஸ்டோமாவில் மோசமான கணிப்பு MYCN இன் மரபணு பெருக்கத்துடன் தொடர்புடையது. MYCN என்பது let-7 இன் இலக்காகும், இது பல புற்றுநோய்களில் தொடர்புடைய கட்டி-அடிக்கும் மைக்ரோஆர்என்ஏக்களின் குடும்பமாகும். லெட் - 7 உயிரினமாக்கலின் தடுப்பான LIN28B, நரம்பியல் புற்றுநோய்களில் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் MYCN ஐ ஒழுங்குபடுத்துவதாக அறிவிக்கப்பட்டுள்ளது. எவ்வாறாயினும், MYCN- பெருக்கப்பட்ட நியூரோபிளாஸ்டோமா செல் வரிசைகளில், லெட் -7 இன் அடக்கத்தை நீக்கிய போதிலும், LIN28B தவிர்க்கக்கூடியது என்பதை இங்கே நாம் காட்டுகிறோம். மேலும், வலுவூட்டப்பட்ட நோய்களில் MYCN தூதுவர் RNA அளவுகள் விதிவிலக்காக உயர்ந்தவை மற்றும் ஸ்போஞ்ச் லெட்-7 ஐத் தடுக்க போதுமானவை என்பதை நாங்கள் நிரூபிக்கிறோம், இது LIN28B இன் தவிர்க்க முடியாத தன்மையை ஒத்திசைக்கிறது. நியூரோபிளாஸ்டோமாவில் லெட்-7 மரபணு இழப்பு பொதுவானது, MYCN பெருக்கத்துடன் எதிர்மாறாக தொடர்புடையது, மற்றும் மோசமான முடிவுகளுடன் சுயாதீனமாக தொடர்புடையது, நியூரோபிளாஸ்டோமாவில் குரோமோசோமல் இழப்பு வடிவங்களுக்கு ஒரு பகுத்தறிவு அளிக்கிறது. LIN28B, MYCN ஸ்பான்ஜிங் அல்லது மரபணு இழப்பு ஆகியவற்றால் let-7 சீர்குலைவு என்பது புற்றுநோய் நோய்க்கிருமிக்கு பரந்த தாக்கங்களைக் கொண்ட நரம்பியல் பிளாஸ்டோமா வளர்ச்சியின் ஒருங்கிணைக்கும் வழிமுறையாகும் என்று நாங்கள் முன்மொழிகிறோம். |
4468861 | நோயெதிர்ப்பு சோதனை புள்ளி தடுப்பான்கள் சுவாரஸ்யமான மருத்துவ பதில்களை உருவாக்குகின்றன, ஆனால் உகந்த முடிவுகளுக்கு ஒருவருக்கொருவர் மற்றும் பிற சிகிச்சைகள் தேவைப்படும். இது, பணிநீக்கம் செய்யப்படாத தன்மை மற்றும் எதிர்ப்பு ஆகியவற்றின் வழிமுறைகள் பற்றிய அடிப்படை கேள்விகளை எழுப்புகிறது. இங்கே நாம் மெட்டாஸ்டேடிக் மெலனோமா நோயாளிகளின் ஒரு துணைக்குழுவில் ஒரு எதிர்- CTLA4 ஆன்டிபாடி (அதி- CTLA4) மற்றும் கதிர்வீச்சு சிகிச்சை மூலம் முக்கிய கட்டி பின்னடைவுகளைப் பற்றி அறிக்கை செய்கிறோம், மேலும் இந்த விளைவை எலி மாதிரிகளில் மீண்டும் உருவாக்குகிறோம். கதிர்வீச்சு செய்யப்பட்ட மற்றும் கதிர்வீச்சு செய்யப்படாத கட்டிகளில் கலப்பு சிகிச்சையானது பதில்களை மேம்படுத்தினாலும், எதிர்ப்பு பொதுவானது. எலிகளின் சார்பற்ற பகுப்பாய்வுகள், மெலனோமா செல்களில் PD- L1 இன் அதிகரிப்பு மற்றும் டி- செல்கள் சோர்வுடன் தொடர்புடையதாக இருப்பதை வெளிப்படுத்தியது. அதன்படி, மெலனோமா மற்றும் பிற வகை புற்றுநோய்களில் உகந்த பதிலுக்கு கதிர்வீச்சு, CTLA4 எதிர்ப்பு மற்றும் PD- L1/ PD-1 எதிர்ப்பு தேவைப்படுகிறது. CTLA4 எதிர்ப்பு முக்கியமாக T- ஒழுங்குபடுத்தும் செல்களை (Treg செல்கள்) தடுக்கிறது, இதனால் CD8 T- செல்கள் Treg (CD8/Treg) விகிதத்தை அதிகரிக்கிறது. கதிர்வீச்சு உள்நோக்க T செல்களின் T- செல்கள் ஏற்பி (TCR) திரையின் பன்முகத்தன்மையை அதிகரிக்கிறது. ஒன்றாக, anti- CTLA4 T செல்களின் விரிவாக்கத்தை ஊக்குவிக்கிறது, அதே நேரத்தில் கதிர்வீச்சு விரிவாக்கப்பட்ட புற குளோன்களின் TCR ரெபர்ட்டரியை வடிவமைக்கிறது. PD- L1 தடுப்பு சேர்க்கப்படுவது CD8/ Treg விகிதத்தில் குறைவைக் குறைப்பதற்காக T- செல்கள் சோர்வுக்கு முரணாக உள்ளதுடன், மேலும் ஒலிகோக்ளோனல் T- செல்கள் விரிவாக்கத்தை ஊக்குவிக்கிறது. எலிகளிடம் இருந்து பெறப்பட்ட முடிவுகளைப் போலவே, மெலனோமாவைக் கொண்ட எங்கள் மருத்துவ பரிசோதனையில் உள்ள நோயாளிகள் அதிக PD-L1 ஐக் காண்பித்தனர், கதிர்வீச்சுக்கு பதிலளிக்கவில்லை, மேலும் CTLA4 எதிர்ப்பு, தொடர்ச்சியான T- செல்கள் சோர்வு, மற்றும் விரைவாக முன்னேறியது. எனவே, மெலனோமா செல்களில் PD- L1 கட்டிகள் CTLA4- க்கு எதிரான சிகிச்சையிலிருந்து தப்பிக்க அனுமதிக்கிறது, மேலும் கதிர்வீச்சு, CTLA4- க்கு எதிரான மற்றும் PD- L1 க்கு எதிரான கலவையானது தனித்துவமான வழிமுறைகள் மூலம் பதிலையும் நோய் எதிர்ப்பு சக்தியையும் ஊக்குவிக்கிறது. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.