_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 271
10k
|
|---|---|
4483571 | कोणत्याही सीरम 25- हायड्रॉक्सीकोलेक्लसिफेरॉलची एकाग्रता प्राप्त करण्यासाठी किंवा राखण्यासाठी आवश्यक कोलेक्लसिफेरॉल इनपुट ज्ञात नाहीत, विशेषतः व्हिटॅमिनच्या संभाव्य शारीरिक पुरवठ्याशी तुलना करण्यायोग्य श्रेणींमध्ये. उद्दिष्टे स्थिर स्थितीतील कोलेकॅल्सिफेरॉल इनपुट आणि परिणामी सीरम 25-हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉल एकाग्रता यांच्यातील संख्यात्मक संबंध स्थापित करणे आणि हिवाळ्यातील दैनंदिन गरजेच्या प्रमाणात शरीराच्या ऊतींच्या स्टोअरमध्ये कोलेकॅल्सिफेरॉल साठवलेल्या प्रमाणात भाग घेण्याचा अंदाज लावणे हे उद्दिष्ट होते. डिझाईन कोलेकॅल्सिफेरॉलचे डोस नियंत्रितपणे दररोज 0, 25, 125, आणि 250 मायक्रो ग्रॅम कोलेकॅल्सिफेरॉल असे लेबल केलेले होते, हिवाळ्यात सुमारे 20 आठवडे ओमाहा (उत्तर अक्षांश 41. 2 अंश) येथे राहणाऱ्या 67 पुरुषांना दिले गेले. उपचार दरम्यान वेळोवेळी 25- हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉलची सीरम एकाग्रता मोजली गेली. परिणाम 70. 3 nmol/ L च्या सरासरी मूलभूत मूल्यापासून, सर्ब 25- हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉलची समतोल सांद्रता हिवाळ्याच्या महिन्यांत डोसच्या थेट प्रमाणात बदलली, प्रत्येक अतिरिक्त 1 मायक्रो ग्रॅम कोलेकॅल्सिफेरॉल इनपुटसाठी अंदाजे 0. 70 nmol/ L च्या उताराने. अभ्यास करण्यापूर्वी (म्हणजेच शरद ऋतूतील) सीरम 25-हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉलची एकाग्रता टिकवून ठेवण्यासाठी आवश्यक असलेले गणना केलेले तोंडी इनपुट 12.5 मायक्रो ग्रॅम (500 IU) / दिवस होते, तर सर्व स्त्रोतांकडून (पूरक, अन्न, ऊतक स्टोअर) 25-हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉलची प्रारंभिक एकाग्रता टिकवून ठेवण्यासाठी आवश्यक असलेली एकूण रक्कम अंदाजे 96 मायक्रो ग्रॅम (सुमारे 3800 IU) / दिवस असा अंदाज लावला गेला होता. याच्या फरकाने टिश्यू स्टोअरमध्ये अंदाजे ७८ ते ८२ मायक्रो ग्रॅम/दिवस उपलब्ध होते. निरोगी पुरुष 3000-5000 IU कोलेकॅल्सिफेरॉल/दिवस वापरतात, त्यांच्या हिवाळ्यातील कोलेकॅल्सिफेरॉलची 80% पेक्षा जास्त आवश्यकता उन्हाळ्याच्या महिन्यांत सौर स्त्रोतांकडून त्वचेद्वारे संश्लेषित संचयनासह पूर्ण करते. सध्याच्या शिफारस केलेल्या व्हिटॅमिन डीचे सेवन हे 25- हायड्रॉक्सीकोलेकॅल्सिफेरॉलची सीरम एकाग्रता राखण्यासाठी अपुरे आहे कारण व्हिटॅमिन डीचे त्वचाद्वारे उत्पादन होत नाही. |
4489217 | पार्श्वभूमी ट्यूमरमधील विषमता ट्यूमरच्या उत्क्रांती आणि अनुकूलतेला चालना देऊ शकते आणि वैयक्तिकृत औषध धोरणांना अडथळा आणू शकते जे एका ट्यूमर-बायोप्सी नमुन्यांच्या परिणामांवर अवलंबून असतात. पद्धती ट्यूमरमधील विषमतेची तपासणी करण्यासाठी, आम्ही प्राथमिक मूत्रपिंड कर्करोग आणि संबंधित मेटास्टॅटिक साइट्समधून प्राप्त केलेल्या एकाधिक स्थानिकदृष्ट्या विभक्त नमुन्यावर एक्सोम अनुक्रम, गुणसूत्र विचलन विश्लेषण आणि प्लॉईडी प्रोफाइलिंग केले. आम्ही इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण, उत्परिवर्तन कार्यात्मक विश्लेषण आणि मेसेंजर आरएनए अभिव्यक्तीचे प्रोफाइलिंग वापरुन इंट्राट्यूमर विविधीकरणाचे परिणाम दर्शविले. परिणामी, फाईलोजेनेटिक पुनर्निर्माणाने शाखायुक्त उत्क्रांती ट्यूमर वाढीचा खुलासा केला, सर्व ट्यूमर क्षेत्रामध्ये सर्व सोमैटिक उत्परिवर्तनांपैकी 63 ते 69% शोधले जाऊ शकत नाहीत. स्तनपानाच्या रॅपॅमाइसिन (mTOR) किनेझच्या लक्ष्यित रेपॅमाइसिन (mTOR) किनेझच्या ऑटोइंहिबिटरी डोमेनमधील उत्परिवर्तन, S6 आणि 4EBP फॉस्फोरिलेशन इन व्हिवो आणि mTOR किनेझच्या क्रियाकलापाचे घटक सक्रियता इन व्हिट्रो सह संबद्ध असलेल्या इंट्राट्यूमर विषमतेचे निरीक्षण केले गेले. कार्यक्षमता गमावण्यावर अभिसरण करणाऱ्या एकाधिक ट्यूमर-दबावक जीनांसाठी उत्परिवर्ती इंट्राट्यूमर विविधीकरण दिसून आले; SETD2, PTEN, आणि KDM5C एका ट्यूमरमध्ये एकाधिक भिन्न आणि अवकाशीयदृष्ट्या विभक्त निष्क्रिय उत्परिवर्तन झाले, ज्यामुळे अभिसरणशील फेनोटाइपिक उत्क्रांती सूचित होते. त्याच ट्यूमरच्या वेगवेगळ्या भागात चांगल्या आणि वाईट रोगनिदान होणाऱ्या जीन्सच्या अभिव्यक्तीची चिन्हे आढळली. एलीलिक रचना आणि प्लॉईडी प्रोफाइलिंग विश्लेषणाने व्यापक इंट्राट्यूमर विसंगतता दर्शविली, चार ट्यूमरच्या 30 ट्यूमर नमुन्यांपैकी 26 मध्ये भिन्न एलीलिक- असंतुलन प्रोफाइल आणि चारपैकी दोन ट्यूमरमध्ये प्लॉईडी विसंगतता दर्शविली. निष्कर्ष ट्यूमर-अंतर्गत विषमतामुळे ट्यूमर जीनोमिक्स लँडस्केपचे कमी मूल्यांकन होऊ शकते आणि वैयक्तिकृत-औषध आणि बायोमार्कर विकासासाठी मोठी आव्हाने निर्माण होऊ शकतात. इंट्राट्यूमर हेटरोजेनिटी, हेटरोजेनिअस प्रोटीन फंक्शनशी संबंधित, ट्यूमर अनुकूलता आणि डार्विनियन निवडीद्वारे उपचारात्मक अपयश वाढवू शकते. (मेडिकल रिसर्च कौन्सिल व इतर संस्थांकडून निधी उपलब्ध आहे. ) |
4500832 | गॅमा-टोकोफेरोल हे व्हिटॅमिन ईचे प्रमुख स्वरूप आहे. अनेक वनस्पतींचे बियाणे आणि अमेरिकेच्या आहारात, परंतु अल्फा-टोकोफेरोलच्या तुलनेत थोडे लक्ष वेधले गेले आहे, हे टिशूमध्ये व्हिटॅमिन ईचे प्रमुख रूप आहे आणि पूरक आहारात प्राथमिक स्वरूप आहे. तथापि, अलीकडील अभ्यासानुसार, गॅमा-टोकोफेरोल हे मानवी आरोग्यासाठी महत्वाचे असू शकते आणि अल्फा-टोकोफेरोलपासून वेगळे करणारे अद्वितीय गुणधर्म आहेत. अल्फा-टोकोफेरोलपेक्षा गॅमा-टोकोफेरोल हे लिपोफिलिक इलेक्ट्रोफिलसाठी अधिक प्रभावी सापळा असल्याचे दिसते. गामा- टोकोफेरोल चांगले शोषले जाते आणि काही मानवी ऊतकांमध्ये लक्षणीय प्रमाणात जमा होते; तथापि, त्याचे मोठ्या प्रमाणात 2, 7, 8- ट्रायमेथिल -२- ((बीटा- कार्बोक्सिएथिल) -६- हायड्रॉक्सीक्रोमन (गामा- सीईएचसी) मध्ये चयापचय होते, जे प्रामुख्याने मूत्रात उत्सर्जित होते. अल्फा- टोकोफेरोलपासून मिळवलेला संबंधित मेटाबोलाइट नाही तर गामा- सीईएचसीमध्ये नॅट्रियूरेटिक क्रिया आहे जी शारीरिकदृष्ट्या महत्त्वपूर्ण असू शकते. गॅमा- टोकोफेरोल आणि गॅमा- सीईएचसी दोन्ही, परंतु अल्फा- टोकोफेरोल नाही, सायक्लोऑक्सिजेनेस क्रियाकलाप रोखतात आणि अशा प्रकारे, त्यांना विरोधी दाहक गुणधर्म आहेत. काही मानवी आणि प्राण्यांवर केलेल्या अभ्यासानुसार, प्लाझ्मामध्ये गामा- टोकोफेरोलचे प्रमाण हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोग आणि प्रोस्टेट कर्करोगाच्या घटनांशी संबंधित आहे. गामा-टोकोफेरोल आणि त्याच्या चयापचयातील हे वैशिष्ट्यपूर्ण वैशिष्ट्ये असे सूचित करतात की गामा-टोकोफेरोल पूर्वी ओळखल्या जाणार्या मार्गाने मानवी आरोग्यासाठी महत्त्वपूर्ण योगदान देऊ शकते. या संभाव्यतेचे पुढील मूल्यांकन केले पाहिजे, विशेषतः अल्फा-टोकोफेरोलच्या उच्च डोसमुळे प्लाझ्मा आणि टिशू गॅमा-टोकोफेरोल कमी होते, त्याउलट गॅमा-टोकोफेरोलच्या पूरकतेमुळे दोन्ही वाढतात. आम्ही गॅमा-टोकोफेरोलची जैवउपलब्धता, चयापचय, रसायनशास्त्र आणि नॉन- अँटीऑक्सिडंट क्रियाकलापांविषयीची सध्याची माहिती आणि गॅमा-टोकोफेरोल आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोग आणि कर्करोग यांच्यातील संबंधाशी संबंधित महामारीशास्त्रीय डेटाचा आढावा घेतला. |
4505748 | पार्श्वभूमी अपोलिपोप्रोटीन ई (APOE) जीनोटाइप अल्झायमर रोगाच्या जोखमीबद्दल माहिती प्रदान करते, परंतु रुग्ण आणि त्यांच्या कुटुंबातील सदस्यांचे जीनोटाइपिंगला प्रोत्साहन दिले जात नाही. आम्ही जीनोटाइप उघड करण्याच्या प्रभावाची तपासणी केली, एक संभाव्य, यादृच्छिक, नियंत्रित चाचणी. पद्धती आम्ही 162 लक्षणे नसलेल्या प्रौढांना यादृच्छिकपणे नियुक्त केले ज्यांचे पालक अल्झायमर रोगाचे होते त्यांच्या स्वतः च्या एपीओई जीनोटाइपिंगचे परिणाम प्राप्त करण्यासाठी (प्रकटीकरण गट) किंवा अशा परिणाम प्राप्त न करण्यासाठी (प्रकटीकरण गट). आम्ही चाचणी संबंधित चिंता, नैराश्य आणि त्रासाची लक्षणे 6 आठवडे, 6 महिने आणि 1 वर्षानंतर मापन केली. परीक्षेशी संबंधित चिंता (४. ५ उघडकीस आणलेल्या गटात आणि ४. ४ उघडकीस आणल्या नसलेल्या गटात, पी = ०. ८४), नैराश्य (८. ८ आणि ८. ७, अनुक्रमे; पी = ०. ९८), किंवा परीक्षेशी संबंधित त्रास (६. ९ आणि ७. ५, अनुक्रमे; पी = ०. ६१) यामध्ये दोन गटांमध्ये कोणतेही महत्त्वपूर्ण फरक आढळले नाहीत. एपीओई इप्सिलॉन 4 एलील असणाऱ्या (जे वाढीव जोखमीशी संबंधित आहे) विषयांच्या अनावरण गट आणि अनावरण उपगट यांच्यातील दुय्यम तुलनांमध्येही कोणतेही महत्त्वपूर्ण फरक आढळले नाहीत. तथापि, epsilon4- नकारात्मक उपगटात epsilon4- सकारात्मक उपगट (पी = 0. 01) पेक्षा चाचणीशी संबंधित त्रासाची पातळी लक्षणीय कमी होती. मानसिक परिणामांमध्ये क्लिनिकली अर्थपूर्ण बदल असलेले रुग्ण गुप्तता गटात आणि इप्सिलॉन - ४ सकारात्मक आणि इप्सिलॉन - ४ नकारात्मक उपगटात समान प्रमाणात वाटप केले गेले. चिंता आणि नैराश्यासाठी प्रारंभिक स्कोअर या उपायांच्या पोस्ट- डिस्क्लोजर स्कोअरशी जोरदारपणे संबंधित होते (दोन्ही तुलनांसाठी पी < 0. 001). निष्कर्ष अल्झायमर रोगाच्या रुग्णांच्या प्रौढ मुलांना एपीओई जीनोटाइपिंगच्या परिणामांचा खुलासा केल्यामुळे अल्पकालीन मानसिक जोखीम उद्भवली नाही. ज्यांना हे कळले की ते APOE epsilon4- नकारात्मक आहेत त्यांच्यामध्ये चाचणीशी संबंधित त्रास कमी झाला. अनुवांशिक चाचणी घेण्यापूर्वी ज्या व्यक्तींना उच्च स्तरावर भावनिक त्रास होता, त्यांना उघड केल्यानंतर भावनिक अडचणी येण्याची शक्यता जास्त होती. (क्लिनिकल ट्रायल्स. गोव नंबर, एनसीटी00571025.) |
4506414 | पार्श्वभूमी समकालीन लोकसंख्येमध्ये हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाच्या वेगवेगळ्या प्रकटीकरणांसह रक्तदाबाच्या संबंधांची तुलना केली गेली नाही. या अभ्यासात, आम्ही रक्तदाबाच्या 12 वेगवेगळ्या हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांच्या प्रदर्शनासह संबंधांचे विश्लेषण करण्याचे उद्दीष्ट ठेवले. पद्धती आम्ही 1997 ते 2010 या कालावधीत CALIBER (Cardiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records) या कार्यक्रमात 1·25 दशलक्ष रुग्णांचा एक समूह तयार करण्यासाठी वापरला, ज्यांचे वय 30 वर्षे किंवा त्यापेक्षा जास्त आहे आणि सुरुवातीला हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगापासून मुक्त आहेत, त्यापैकी पाचव्याने रक्तदाब कमी करणारे उपचार घेतले. आम्ही क्लिनिकल पद्धतीने मोजलेल्या रक्तदाबाच्या वयाच्या विशिष्ट संघटनांमधील विषमता आणि 12 तीव्र आणि तीव्र हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांचा अभ्यास केला आणि आयुष्यभरातील जोखीम (वय 95 वर्षे पर्यंत) आणि हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगमुक्त जीवन-वर्षांचे अंदाज लावले, इतर जोखीम घटकांसाठी समायोजित केले, निर्देशांक वय 30, 60 आणि 80 वर्षे. या अभ्यासाची नोंदणी क्लिनिकल ट्रायल्स. गोव, क्रमांक एनसीटी01164371 वर केली आहे. निष्कर्ष ५.२ वर्षांच्या सरासरी पाठपुरावा दरम्यान, आम्ही ८३,०९८ प्रारंभिक हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांची नोंद केली. प्रत्येक वयोगटात हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाचा सर्वात कमी धोका 90 ते 114 mm Hg सिस्टोलिक रक्तदाबाचा आणि 60 ते 74 mm Hg डायस्टोलिक रक्तदाबाचा होता, ज्यामध्ये कमी रक्तदाबाच्या बाबतीत J- आकाराचा वाढलेला धोका असल्याचे कोणतेही पुरावे नाहीत. उच्च रक्तदाबाचा परिणाम हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाच्या अंतिम बिंदूनुसार बदलला, जोरदार सकारात्मक ते कोणताही परिणाम नाही. उच्च सिस्टोलिक रक्तदाबाशी संबंध इंट्रासेरेब्रल रक्तस्त्राव (धोका गुणोत्तर 1·44 [95% आयसी 1·32-1·58]), सबराखनॉइड रक्तस्त्राव (1·43 [1·25-1·63]), आणि स्थिर एंजिना (1·41 [1·36-1·46]) साठी सर्वात मजबूत होते आणि पोट एओर्टिक अॅन्युरिझम (1·08 [1·00-1·17] साठी सर्वात कमकुवत होते. डायस्टोलिक रक्तदाबाच्या तुलनेत, वाढलेल्या सिस्टोलिक रक्तदाबाचा अँजिना, मायोकार्डियल इन्फ्राक्शन आणि परिधीय धमन्यांच्या आजारांवर अधिक परिणाम झाला, तर वाढलेल्या डायस्टोलिक रक्तदाबाचा पोटातील एओर्टिक एन्युरिझमवर वाढलेल्या सिस्टोलिक दाबापेक्षा जास्त परिणाम झाला. पोटातील एऑर्टिक अॅन्युरिझम (HR per 10 mm Hg 0· 91 [95% CI 0· 86- 0· 98]) साठी नाडीच्या दाबाचे संबंध उलट होते आणि परिधीय रक्तवाहिन्यांच्या रोगासाठी सर्वात मजबूत होते (1· 23 [1· 20-1· 27]). उच्च रक्तदाब असणाऱ्या (रक्तदाब ≥140/ 90 mm Hg किंवा रक्तदाब कमी करणारे औषधे घेणाऱ्या) व्यक्तींमध्ये वयाच्या 30 व्या वर्षी 63% (95% CI 62· 9-63· 8) वयाच्या हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाचा आजीवन धोका होता, तर सामान्य रक्तदाब असलेल्या लोकांमध्ये 46· 1% (45· 5-46· 8) वयाच्या हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाचा धोका होता आणि 5· 0 वर्षांपूर्वी हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगाचा विकास झाला होता (95% CI 4· 8-5· 2). उच्च रक्तदाबाशी संबंधित हृदयविकाराच्या आजारांपासून मुक्त आयुष्यातील बहुतेक (43%) वर्षे स्थिर आणि अस्थिर श्लेष्माशयात होते, तर हृदयविकाराचे अपयश आणि स्थिर श्लेष्माशयात सर्वात जास्त प्रमाणात (19%) वर्षे 80 वर्षांपासून गमावले. अर्थ लावणे रक्तदाबाचा सर्व हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांच्या प्रसाराशी संबंध आहे आणि डायस्टोलिक आणि सिस्टोलिक संबंध समान आहेत, या उच्च-रिझोल्यूशन अभ्यासाच्या निष्कर्षांद्वारे समर्थित नाही. आधुनिक उपचारांनंतरही उच्च रक्तदाबाचा आयुष्यभरचा भार मोठा आहे. या निष्कर्षांनी रक्तदाब कमी करण्यासाठी नवीन धोरणांची गरज अधोरेखित केली आहे आणि त्यांचे मूल्यांकन करण्यासाठी यादृच्छिक चाचण्यांच्या डिझाइनला सूचित करण्यास मदत होईल. वैद्यकीय संशोधन परिषद, राष्ट्रीय आरोग्य संशोधन संस्था आणि वेलकम ट्रस्ट यांचे निधी |
4515975 | मुलांच्या वाढीवर झिंक पूरक आहाराचा परिणाम पाहण्यासाठी अनेक अभ्यास करण्यात आले आहेत. या अभ्यासाचे परिणाम विसंगत आहेत आणि या विविध परिणामांसाठी जबाबदार घटक अज्ञात आहेत. उद्देश: रँडमाइज्ड नियंत्रित हस्तक्षेप चाचण्यांचे मेटा- विश्लेषण पूर्ण करण्यात आले जेणेकरून शारीरिक वाढ आणि प्रीपॉबर्टल मुलांच्या सीरम झिंक एकाग्रतेवर झिंक पूरक आहार घेण्याच्या प्रभावाचे मूल्यांकन केले जाऊ शकते. डिझाईन MEDLINE (नॅशनल लायब्ररी ऑफ मेडिसिन, बेथेस्डा, एमडी) शोध आणि इतर पद्धतींद्वारे योग्य डेटासह एकूण 33 स्वीकार्य अभ्यास ओळखले गेले. रँडम इफेक्ट मॉडेलचा वापर करून उंची, वजन, वजन-उंची आणि सीरम झिंक एकाग्रतेतील बदलांसाठी वजन केलेले सरासरी प्रभाव आकार (एसडी युनिट्समध्ये व्यक्त केलेले) गणना केली गेली; प्रभाव आकाराशी संबंधित घटकांचा मेटा- रिग्रेशन तंत्राद्वारे शोध घेण्यात आला. परिणामी, झिंकच्या पुरवठ्याने अनुक्रमे 0. 350 (95% CI: 0. 189, 0. 511) आणि 0. 309 (0. 178, 0. 439) च्या प्रभाव आकाराने उंची आणि वजन वाढीमध्ये अत्यंत लक्षणीय, सकारात्मक प्रतिसाद दिला. वजन- उंची निर्देशांकावर झिंकचा कोणताही महत्त्वपूर्ण प्रभाव दिसून आला नाही [तक्रारीत सरासरी प्रभाव आकारः -0.018 (-0.132, 0.097) ]. झिंकच्या पूरक आहारामुळे मुलांच्या सीरम झिंकच्या एकाग्रतेत मोठी वाढ झाली, ज्याचा प्रभाव आकार 0. 820 (0. 499, 1. 14) होता. कमी प्रारंभिक वजन- वय z स्कोअर असलेल्या मुलांमध्ये आणि कमी प्रारंभिक उंची- वय z स्कोअर असलेल्या 6 महिन्यांपेक्षा जास्त वयाच्या मुलांमध्ये वाढीचे प्रतिसाद जास्त होते. निष्कर्ष मुलांच्या झिंक पोषणात सुधारणा करण्यासाठी हस्तक्षेप करणे, झिंक कमतरतेच्या जोखमीच्या लोकसंख्येमध्ये, विशेषतः ज्या ठिकाणी कमी वजनाचे किंवा कमी वजनाचे प्रमाण जास्त आहे. मुलांमध्ये जिंक पूरक आहार यशस्वीपणे घेणे आणि त्याचे शोषण होणे याचे उपयुक्त सूचक म्हणजे सरासरी सीरम झिंक एकाग्रता. |
4530659 | वयाशी संबंधित मॅक्युलर डीजेनेरेशन (एएमडी), ही एक प्रगतीशील स्थिती आहे जी 90% रुग्णांमध्ये उपचार न करता येते, जगभरातील वृद्ध लोकांमध्ये आंधळेपणाचे प्रमुख कारण आहे. एएमडीचे दोन प्रकार, ओले आणि कोरडे, अनुक्रमे, रेटिनावर विघटनकारीपणे आक्रमण केलेल्या रक्तवाहिन्यांच्या उपस्थिती किंवा अनुपस्थितीवर आधारित वर्गीकृत केले जातात. ओले एएमडीच्या अंतर्गत असलेल्या आण्विक यंत्रणेच्या सविस्तर समजाने अनेक मजबूत एफडीए-मंजूर थेरपीज तयार झाल्या आहेत. याउलट, कोरड्या एएमडीसाठी कोणतेही मंजूर उपचार नाहीत. या पुनरावलोकनात, आम्ही रोगाच्या प्रत्येक प्रकाराचे मध्यस्थी करणारे गंभीर प्रभावक मार्गांची अंतर्दृष्टी प्रदान करतो. एएमडी पॅथोजेनेसिसच्या बहुतेक पैलूंवर व्याप्त एक पुनरावृत्ती थीम म्हणजे क्लासिकल इम्यून-प्रीव्हिलियटेड ऑकलर हेवनमध्ये दोषपूर्ण रोगप्रतिकारक मॉड्युलेशन. मनोरंजकपणे, एएमडी संशोधनात नवीनतम प्रगती इतर न्यूरोडिजेनेरेटिव्ह विकारांसह सामान्य आण्विक रोग मार्गांवर प्रकाश टाकते. अखेरीस, एएमडी पॅथोजेनेसिसच्या ज्ञात यंत्रणा चरणांवर हस्तक्षेप करण्याच्या उपचारात्मक संभाव्यतेवर चर्चा केली जाते. |
4544916 | आमचे परिणाम असेही सूचित करतात की एन-एंड नियम मार्गाची आर्जिनेलेशन शाखा मॉडेल पॅथोजन स्यूडोमोनास सिरिन्गाई एव्हरआरपीएम 1 विरूद्ध संरक्षण कार्यक्रमाची वेळ आणि व्याप्ती नियंत्रित करते. रोगजनकांचा प्रभावीपणे प्रतिकार करण्यासाठी, वनस्पती रोगप्रतिकारक प्रतिक्रियांचे जटिल संचावर अवलंबून असतात जे वेळेवर सक्रिय होण्यास, योग्य कालावधी आणि संरक्षण कार्यक्रमांची पुरेशी व्याप्ती अनुमती देण्यासाठी कडकपणे नियंत्रित केले जातात. वनस्पतींच्या रोगप्रतिकारक प्रतिसादाचे समन्वय करण्यासाठी युबिक्विटिन/प्रोटिओसोम प्रणालीची क्रिया आवश्यक असते, जी युकेरियोट्समध्ये प्रथिनांच्या स्थिरतेवर नियंत्रण ठेवते. येथे, आम्ही दाखवतो की एन-एंड नियम मार्ग, युबिक्विटिन/प्रोटिओसोम प्रणालीचा एक उपसंच, मॉडेल प्लांट अरबीडॉप्सिस थालियानामध्ये जीवाणू आणि बुरशीजन्य रोगजनकांच्या विस्तृत श्रेणीविरूद्ध संरक्षण नियंत्रित करतो. आम्ही दाखवितो की हा मार्ग ग्लुकोसिनोलेट्स सारख्या वनस्पती-संरक्षण चयापचयनांच्या जैवसंश्लेषणास तसेच वनस्पती रोगप्रतिकारक शक्तीमध्ये महत्त्वाची भूमिका बजावणाऱ्या जैस्मोनिक ऍसिड या फायटोहार्मोनला जैवसंश्लेषण आणि प्रतिसाद देण्यास सकारात्मकपणे नियंत्रित करतो. |
4561402 | ऑटोइम्यून पॉलीइंडोक्रिनोपैथी सिंड्रोम प्रकार १ हा एक नवीन जीन, एआयआरई मधील उत्परिवर्तनमुळे उद्भवणारा एक आडवा मेन्डेलीयन डिसऑर्डर आहे आणि अवयव-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोगांच्या स्पेक्ट्रमद्वारे दर्शविला जातो. एआयआरई उत्परिवर्तनामुळे कोणती सहनशीलता यंत्रणा दोषपूर्ण आहे हे माहित नाही. एअर उत्परिवर्तन असलेल्या ट्रान्सजेनिक उंदीरांमध्ये पॅनक्रियाटिक प्रतिजनसाठी उच्च आत्मीयतेसह ऑटोरेक्टिव्ह सीडी 4 + टी पेशींच्या नशिबाचा मागोवा घेत आम्ही येथे दर्शवितो की एअर कमतरतेमुळे थायमसमधील अवयव-विशिष्ट पेशी नष्ट होण्यास जवळजवळ पूर्ण अपयश येते. या परिणामांवरून असे दिसून येते की ऑटोइम्यून पॉलीइंडोक्रिनोपॅथी सिंड्रोम 1 हे प्रतिबंधित टी सेल क्लोन हटविण्यासाठी विशेष यंत्रणेच्या अपयशामुळे उद्भवते, ज्यामुळे या सहनशीलता यंत्रणेची केंद्रीय भूमिका स्थापित होते. |
4583180 | ट्यूमरच्या सूक्ष्म वातावरणाची स्थिती, जसे की हायपॉक्सी आणि पोषक तत्वांचा अभाव, कर्करोगाच्या प्रगतीमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात. तथापि, कर्करोगाच्या प्रगतीमध्ये आम्लयुक्त एक्स्ट्रासेल्युलर पीएचच्या भूमिकेचा अभ्यास हायपॉक्सीइतका व्यापकपणे केला जात नाही. येथे, आम्ही दाखवतो की पेशीबाहेरील आम्ल pH (pH 6.8) ने इंट्रासेल्युलर अॅसिडिफिकेशनसह, न्यूक्लियर ट्रान्सलोकेशन आणि प्रमोटरला त्याच्या टार्गेट्सशी बांधून स्टेरॉल रेग्युलेटर एलिमेंट-बाइंडिंग प्रोटीन 2 (SREBP2) चे सक्रियकरण सुरू केले. मनोरंजकपणे, एसआरईबीपी 2 चे प्रतिबंध, परंतु एसआरईबीपी 1 नाही, कमी पीएच- प्रेरित कोलेस्ट्रॉल बायोसिंथेसिस- संबंधित जीन्सच्या अपरेग्युलेशनला दडपले. याव्यतिरिक्त, एसआरईबीपी 2 चे थेट लक्ष्य असलेले एसिल-सीओए सिंथेटेस शॉर्ट-चेन फॅमिली सदस्य 2 (एसीएसएसएस 2) ने अम्लीय पीएच अंतर्गत कर्करोगाच्या पेशींना वाढीचा फायदा दिला. याव्यतिरिक्त, अम्लीय पीएच- प्रतिसादशील एसआरईबीपी 2 लक्ष्य जीन्स कर्करोगाच्या रुग्णांच्या कमी एकूण जगण्याची शक्यताशी संबंधित होते. अशा प्रकारे, आमचे निष्कर्ष दर्शवतात की एसआरईबीपी 2 हे चयापचय जनुकांचे आणि कर्करोगाच्या पेशींच्या प्रगतीचे मुख्य प्रतिलेखन नियामक आहे, अंशतः एक्स्ट्रासेल्युलर अॅसिडिफिकेशनला प्रतिसाद म्हणून. |
4587978 | दैनंदिन मानवी क्रियाकलापांचे नमुने एक अंतर्निहित सर्कडियन घड्याळ द्वारे नियंत्रित केले जातात जे बर्याच वर्तनात्मक आणि शारीरिक प्रक्रियांमध्ये ~ 24 तासांच्या लयला प्रोत्साहन देते. झोपेच्या अवस्थेत विलंब होणाऱ्या विकारामुळे (डीएसपीडी) ही प्रणाली बदलली जाते. ही एक सामान्य प्रकारची निद्रानाश आहे ज्यामध्ये झोपेचे एपिसोड नंतरच्या वेळेस बदलले जातात जे सामाजिक नियमांशी जुळत नाहीत. येथे, आम्ही डीएसपीडीच्या आनुवंशिक स्वरूपाची नोंद करतो जी कोर सर्कडियन क्लॉक जीन सीआरवाय 1 मधील प्रमुख कोडिंग भिन्नतेशी संबंधित आहे, जी सर्कडियन सक्रियक प्रथिने क्लॉक आणि बीमॅल 1 साठी वर्धित आत्मीयतेसह एक ट्रान्सक्रिप्शनल इनहिबिटर तयार करते. या CRY1 प्रकारामुळे मुख्य प्रतिलेखन लक्ष्यांची कमी अभिव्यक्ती होते आणि सर्कैडियन रेणू ताल कालावधी वाढतो, ज्यामुळे डीएसपीडी लक्षणांशी यांत्रिक संबंध निर्माण होतो. या एलीलची वारंवारता 0.6% पर्यंत आहे आणि संबंधित नसलेल्या कुटुंबांचे उलट फेनोटाइपिंग वाहकांमध्ये उशीरा आणि / किंवा तुटलेली झोप नमुन्यांची पुष्टी करते, असे सुचविते की हे मानवी लोकसंख्येच्या मोठ्या भागाच्या झोपेच्या वर्तनावर परिणाम करते. |
4627816 | या अभ्यासाचे उद्दीष्ट मध्यम वयाचे जपानी पुरुष आणि स्त्रियांमध्ये प्रगत ग्लायकेशन अंतिम उत्पादनाच्या संचय आणि कंकाल स्नायू वस्तुमान यांच्यातील संबंध तपासणे हे होते. पद्धती या क्रॉस- सेक्शनल अभ्यासात एकूण 132 सहभागी सहभागी झाले होते. त्वचेच्या ऑटोफ्लोरेसेंसचे मूल्यांकन प्रगत ग्लायकेशन-अंत उत्पादनांच्या माप म्हणून केले गेले. अपेंडिक्युलर स्केलेटल स्नायूचे प्रमाण दुहेरी- ऊर्जा एक्स- रे शोषणमापन पद्धतीने मोजले गेले आणि स्केलेटल स्नायू निर्देशांक उंचीच्या चौरसाने अपेंडिक्युलर स्केलेटल स्नायूचे प्रमाण भागून मोजले गेले. सहभागींना दोन गटांमध्ये विभागले गेले (कमी अस्थि स्नायू निर्देशांक आणि सामान्य अस्थि स्नायू निर्देशांक) सारकोपेनियाच्या निदानसाठी एशियन वर्किंग ग्रुप फॉर सरकोपेनियाच्या अस्थि स्नायू निर्देशांक निकषांचा वापर करून. कमी स्केलेटल स्नायू निर्देशांक संबंधित लक्षणीय घटक निर्धारित करण्यासाठी बहु- बदलणारा लॉजिस्टिक रिग्रेशन विश्लेषण आणि रिसीव्हर ऑपरेटिंग वैशिष्ट्यपूर्ण वक्र अंतर्गत क्षेत्र वापरले गेले. परिणामी, 70 पुरुष (सरासरी वय 57 ± 10 वर्षे) आणि 62 महिला (सरासरी वय 60 ± 11 वर्षे) यांचा समावेश होता. कमी आणि सामान्य स्केलेटल स्नायू निर्देशांक गटात अनुक्रमे 31 आणि 101 सहभागी होते. त्वचेचा ऑटोफ्लोरेसेंस हा सामान्य स्केलेटल मसल्स इंडेक्स असलेल्या गटाच्या तुलनेत कमी स्केलेटल मसल्स इंडेक्स असलेल्या गटात लक्षणीयरीत्या जास्त होता (पी < 0. 01). त्वचेचे ऑटोफ्लोरेसेंस हे एक लक्षणीय स्वतंत्र घटक होते जे मल्टीव्हेरिअट लॉजिस्टिक रिग्रेशन विश्लेषणावर आधारित कमी स्केलेटल स्नायू निर्देशांक (ऑड्स रेशो 15. 7, 95% विश्वास अंतर 1. 85- 133. 01; पी = 0. 012). त्वचेच्या ऑटोफ्लोरेसेंससाठी कटऑफ 2. 45 अनियंत्रित युनिट्स होते, ज्याची संवेदनशीलता 0. 75 आणि विशिष्टता 0. 91 होती. निष्कर्ष मध्यम वयाचे जपानी पुरुष आणि स्त्रियांमध्ये स्केलेटल स्नायू निर्देशांक कमी होण्याशी संबंधित त्वचा ऑटोफ्लोरेसेंस हा एक स्वतंत्र घटक होता. जिरियट्र गेरोन्टोल Int २०१७; १७ः७८५-७९०. |
4647303 | बालपण आणि किशोरावस्थेत हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीच्या जोखीम घटकांशी असलेले संपर्क, नंतरच्या काळात एथेरोस्क्लेरोसिसच्या विकासासह जोडले जाऊ शकतात. बालपण आणि किशोरावस्थेत मोजले जाणारे हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीचे जोखीम घटक आणि प्रौढ वयात मोजले जाणारे सामान्य कॅरोटिड आर्टरी इंटिमा- मीडिया जाडी (आयएमटी), प्रीक्लिनिकल अॅथेरोस्क्लेरोसिसचा एक मार्कर यांच्यातील संबंधाचा अभ्यास करणे. डिझाईन, सेटिंग आणि सहभागी लोकसंख्येवर आधारित, फिनलंडमधील 5 केंद्रांमध्ये 2229 पांढर्या प्रौढांमध्ये 24 ते 39 वर्षे वयोगटातील लोकसंख्येवर आधारित, संभाव्य कोहोर्ट अभ्यास केला गेला ज्यांची बालपण आणि पौगंडावस्थेत 3 ते 18 वर्षे वयोगटात 1980 मध्ये तपासणी केली गेली आणि 21 वर्षांनंतर पुन्हा तपासणी केली गेली, सप्टेंबर 2001 ते जानेवारी 2002 दरम्यान. मुख्य परिणाम बालपण आणि प्रौढ वयात मोजलेले हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीच्या जोखीम घटकांचे (कमी घनतेचे लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल [एलडीएल-सी], उच्च घनतेचे लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल [एचडीएल-सी] आणि ट्रायग्लिसराईड; एलडीएल-सी / एचडीएल-सी गुणोत्तर; सिस्टोलिक आणि डायस्टोलिक रक्तदाब; बॉडी मास इंडेक्स; धूम्रपान) आणि प्रौढ वयात मोजलेले सामान्य कॅरोटिड धमनी आयएमटी दरम्यान संबंध. परिणामी वय आणि लिंगानुसार समायोजित केलेल्या बहु- बदलत्या मॉडेलमध्ये, प्रौढ वयात IMT चा बालपणातील LDL- C पातळी (P =. 001), सिस्टोलिक रक्तदाब (P <. 001), बॉडी मास इंडेक्स (P =. 007), आणि धूम्रपान (P =. 02) आणि प्रौढ सिस्टोलिक रक्तदाब (P <. 001), बॉडी मास इंडेक्स (P <. 001), आणि धूम्रपान (P =. 004) यांच्याशी लक्षणीय संबंध होता. 12 ते 18 वर्षांच्या किशोरवयीन मुलांमध्ये मोजलेल्या जोखीम घटकांची संख्या, ज्यात उच्च पातळी (म्हणजेच, अत्यंत वय- आणि लिंग- विशिष्ट 80 व्या टक्केवारी) एलडीएल- सी, सिस्टोलिक रक्तदाब, बॉडी मास इंडेक्स आणि सिगारेट धूम्रपान यांचा थेट संबंध कॅरोटिस आयएमटीशी होता, जो 33 ते 39 वयोगटातील तरुण प्रौढांमध्ये मोजला गेला (पुरुष आणि स्त्रिया दोघांसाठी पी <. 001), आणि समकालीन जोखीम चलनांसाठी समायोजित केल्यानंतरही ते महत्त्वपूर्ण राहिले. ३ ते ९ वयोगटात मोजलेल्या जोखीम घटकांची संख्या २४ ते ३० वयोगटात कॅरोटिस आयएमटीशी कमकुवत थेट संबंध दर्शवते (पी = ०२) परंतु स्त्रियांमध्ये नाही (पी = ६३). निष्कर्ष १२ ते १८ वर्षांच्या किशोरवयीन मुलांमध्ये जोखीम घटक प्रोफाइलचे मूल्यांकन केल्याने प्रौढ सामान्य कॅरोटिड धमनी IMT चे समकालीन जोखीम घटकांपासून स्वतंत्रपणे अंदाज लावला जातो. या निष्कर्षांनी असे सूचित केले आहे की आयुष्याच्या सुरुवातीच्या काळात हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीच्या जोखीम घटकांमुळे रक्तवाहिन्यांमध्ये बदल होऊ शकतात जे एथेरोस्क्लेरोसिसच्या विकासास योगदान देतात. |
4653837 | वृद्धत्वामुळे होणाऱ्या स्नायूंच्या क्षयतेच्या विकासामागील यंत्रणा अस्पष्ट आहेत. मायक्रोआरएनए अॅरे आणि वैयक्तिक क्यूपीसीआर विश्लेषणाद्वारे, आम्ही वृद्ध कृंतकांच्या स्नायूंमध्ये एमआयआर -२९ चे लक्षणीय अप-रेग्युलेशन आढळले आहे. वृद्धत्वाच्या वेळी p85α, IGF- 1 आणि B- myb चे स्नायूंचे प्रमाण कमी होते तर काही सेल अटॅच प्रोटीन (p53, p16 आणि pRB) चे अभिव्यक्ती वाढते. जेव्हा miR- 29 चे स्नायू पूर्वज पेशींमध्ये (MPC) अभिव्यक्ती होते, तेव्हा त्यांचे प्रसार कमी होते तर SA- βgal अभिव्यक्ती वाढते, जे वृद्धत्वाच्या विकासाचे संकेत देते. एमपीसी प्रजनन बिघडणे हे एमआयआर - २९ आणि पी८५ए, आयजीएफ- १ आणि बी- मायबच्या ३ - यूटीआर दरम्यानच्या परस्परसंवादामुळे झाले आणि मायबोलास्ट प्रजननाच्या या मध्यस्थींचे भाषांतर दडपले. जीवनात, तरुण उंदीरांच्या स्नायूंमध्ये miR- 29 च्या इलेक्ट्रोपोरेशनने सेल्युलर अटॅच प्रोटीनच्या प्रजनन आणि वाढीच्या पातळीवर आळा घातला, ज्यामुळे स्नायूंमध्ये वृद्धत्वामुळे होणारे प्रतिसाद पुन्हा वाढले. एमपीसीच्या प्राथमिक संस्कृतींमध्ये बाह्य Wnt-3a ने miR-29 अभिव्यक्ती 2.7 पट उत्तेजित केली हे आम्ही शोधले असल्याने एमआर -29 अभिव्यक्तीचे संभाव्य उत्तेजक Wnt-3a आहे. अशा प्रकारे, Wnt- 3a द्वारे miR- 29 च्या सक्रियतेमुळे वृद्धत्वामुळे स्नायूंचे वृद्धत्व होते ज्यामुळे अनेक सिग्नलिंग प्रोटीन (p85α, IGF- 1 आणि B- myb) ची अभिव्यक्ती दडपली जाते जी स्नायूंच्या क्षयतेस योगदान देणाऱ्या MPC च्या प्रसारात बिघाड करण्यासाठी समन्वयाने कार्य करते. miR-29 मध्ये वाढ वृद्धत्वामुळे होणाऱ्या सारकोपेनियासाठी संभाव्य यंत्रणा प्रदान करते. |
4664540 | न्यूक्लियोटाइड-बंधक, ओलिगोमेरायझेशन डोमेन (एनओडी) सारखे रिसेप्टर (एनएलआर) प्रथिने हे जन्मजात रोगप्रतिकारक रिसेप्टर्सचे एक कुटुंब आहे जे सूक्ष्मजंतूंच्या संवेदनामध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात, ज्यामुळे रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक प्रतिसादाची सुरुवात होते. अनेक एनएलआर कुटुंबातील सदस्यांच्या कार्याची विकृती, उंदीर आणि मानवामध्ये, संसर्ग आणि स्वयं- ज्वलनशील रोगाची प्रवृत्तीशी जोडली गेली आहे. एनएलआर फंक्शन आणि परस्परसंवादाबद्दलची आपली वाढलेली समज असूनही, सेन्सिंग, डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग आणि इन व्हिवो फंक्शन्सशी संबंधित अनेक बाबी अस्पष्ट आहेत. या पुनरावलोकनात, आम्ही एनएलआर कुटुंबातील प्रमुख सदस्यांवर लक्ष केंद्रित करतो, विविध सूक्ष्मजीवांद्वारे त्यांचे सक्रियकरण, डाउनस्ट्रीम प्रभावक कार्ये आणि एकमेकांशी आणि इतर जन्मजात सेन्सर प्रोटीन कुटुंबांशी संवाद साधण्याचे वर्णन करतो. एनएलआर रिसेप्टर्सद्वारे सूक्ष्मजंतूंच्या संवेदनाची भूमिका देखील चर्चा केली जाते ज्यामुळे अँटीमायक्रोबियल संरक्षणात सहयोग करणाऱ्या अनुकूली रोगप्रतिकारक बाजूंच्या सक्रियतेस कारणीभूत ठरते. |
4678846 | कंटेक्स्ट अँटीऑक्सिडंट अॅसिटायल्सिसिस्टीनमुळे किडनीच्या कार्यक्षमतेत बिघाड असलेल्या रुग्णांमध्ये तीव्र कॉन्ट्रास्ट नेफ्रोटॉक्सिसिटी होऊ शकत नाही. तथापि, कोरोनरी अँजिओग्राफीमध्ये त्याची भूमिका अस्पष्ट आहे. उद्देश: निवडक कोरोनरी अँजिओग्राफी करणाऱ्या मध्यम किडनी अपुरेपणाच्या रुग्णांमध्ये तोंडी घेतलेल्या एसिटायल्सिसिस्टीनमुळे किडनीच्या कार्यक्षमतेत तीव्र बिघाड होण्यापासून रोखता येते का हे निर्धारित करणे. डिझाईन आणि सेटिंग मे 2000 ते डिसेंबर 2001 पर्यंत हाँगकाँग विद्यापीठाच्या ग्रँथम हॉस्पिटलमध्ये आयोजित केलेली संभाव्य, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चाचणी. दोनशे चीनी रुग्ण सरासरी (SD) 68 (6. 5) वर्षे वयाचे स्थिर मध्यम किडनी अपुरेपणा (क्रिएटिनिन क्लीयरन्स < 60 mL/ min [1. 00 mL/ s]) सह होते ज्यांना हस्तक्षेपाने किंवा त्याशिवाय ऐच्छिक कोरोनरी अँजिओग्राफी केली जात होती. हस्तक्षेप सहभागींना यादृच्छिकपणे नियुक्त करण्यात आले होते ज्यांना तोंडी अॅसिटिल्सिस्टीन (६०० मिलीग्राम दोनदा दररोज; n = १०२) किंवा जुळणारी प्लेसबो गोळ्या (n = ९८) अँजिओग्राफीच्या आधीच्या दिवशी आणि त्या दिवशी देण्यात आल्या. सर्व रुग्णांना कमी ओस्मोलायटी कंट्रास्ट एजंट देण्यात आला. मुख्य परिणाम: कॉन्ट्रास्ट दिल्यानंतर ४८ तासांच्या आत सीरम क्रिएटिनिन पातळीत २५% पेक्षा जास्त वाढ; क्रिएटिनिन क्लीयरन्स आणि सीरम क्रिएटिनिन पातळीत बदल. परिणाम कंट्रोल रुग्णांपैकी बारा (12%) आणि एसिटिल्सिस्टीनचे 4 रुग्णांना (4%) कंट्रास्ट डोस दिल्यानंतर 48 तासांच्या आत सीरम क्रिएटिनिन पातळीत 25% पेक्षा जास्त वाढ झाली (सापेक्ष धोका, 0. 32; 95% विश्वास अंतर [CI], 0. 10- 0. 96; पी =. 03). अॅसिटायल्सिसिस्टीन गटात सीरम क्रिएटिनिन कमी होते (1. 22 mg/ dL [107. 8 micromol/ L]; 95% CI, 1. 11-1. 33 mg/ dL विरुद्ध 1. 38 mg/ dL [122. 9 micromol/ L]; 95% CI, 1. 27-1. 49 mg/ dL; P =. 006) अँजिओग्राफीनंतर पहिल्या 48 तासांत. एसिटिल्सिस्टीन उपचाराने क्रिएटिनिन क्लीअरन्स 44. 8 mL/ min (0. 75 mL/ s) (95% CI, 42. 7 - 47. 6 mL/ min) पासून 58. 9 mL/ min (0. 98 mL/ s) (95% CI, 55. 6 - 62. 3 mL/ min) पर्यंत लक्षणीयरीत्या वाढली. नियंत्रण गटात ही वाढ लक्षणीय नव्हती (४२. १ ते ४४. १ mL/ min [०. ७० ते ०. ७४ mL/ s]; P =. १५). अॅसिटिल्सिस्टीनचा फायदा विविध रुग्ण उपगटात सातत्याने आणि किमान ७ दिवस टिकून राहिला. उपचाराशी संबंधित कोणतीही मोठी प्रतिकूल घटना घडली नाही. निष्कर्ष एसिटिल्सिस्टीन मध्यम तीव्रतेच्या तीव्र मूत्रपिंडाच्या अपयशामुळे कोरोनारी अँजिओग्राफी प्रक्रियेनंतर कॉन्ट्रास्ट- प्रेरित मूत्रपिंडाच्या कार्यक्षमतेत होणाऱ्या बिघाडपासून कमी खर्चात आणि कमीत कमी दुष्परिणामासह संरक्षण करते. |
4679264 | सामान्य आणि पॅथॉलॉजीक मेंदूच्या विकासादरम्यान आणि वृद्धत्वादरम्यान क्रोमाटिन रचना आणि कार्याचे एपिजेनेटिक नियामक डीएनए साइटोसिन मेथिलेशनची भूमिका अस्पष्ट आहे. येथे, आम्ही मेथिल लाइट पीसीआरद्वारे डीएनए मेथिलेशन स्थितीची तपासणी केली, ज्यामध्ये मुख्यतः सीएनएस वाढ आणि विकासासंदर्भात असलेल्या जीन्सच्या 5′ सीपीजी बेटांचा समावेश आहे, ज्यात गर्भाच्या 17 आठवड्यांपासून ते 104 वर्षांच्या वयोगटातील 125 विषयांच्या temporal neocortex मध्ये आहे. दोन मानसिक आजारांचे समूह - ज्यात क्रोनिक न्यूरोडिजेनेरेशन (अल्झायमर) किंवा त्याच्या अनुपस्थिती (शिझोफ्रेनिया) समाविष्ट होते. 8/50 लोकस (GABRA2, GAD1, HOXA1, NEUROD1, NEUROD2, PGR, STK11, SYK) साठी डीएनए मेथिलेशन पातळीमध्ये आयुष्यभर मजबूत आणि प्रगत वाढ दिसून आली. जन्मानंतर पहिल्या काही महिन्यांत किंवा वर्षांत डीएनए मेथिलेशन पातळीत तीव्र वाढ झाल्याने आणखी 16 स्थाने निश्चित केली गेली. अल्झायमरच्या कोहोर्टमध्ये रोग-संबंधित बदल 2/50 लोकसपर्यंत मर्यादित होते, जे सामान्य मेंदूमध्ये वय-संबंधित बदलाचा वेग वाढवतात. याव्यतिरिक्त, क्रमवारी लावलेल्या न्यूक्लियसवर मेथिलेशन अभ्यासाने बालपणापासून ते वृद्धावस्थेपर्यंतच्या संक्रमण दरम्यान कॉर्टेकल न्यूरॉन्समध्ये द्विदिश मेथिलेशन इव्हेंट्सचे पुरावे प्रदान केले, जे 3 मध्ये लक्षणीय वाढ आणि 10 पैकी 1 मध्ये घट झाली. याव्यतिरिक्त, डीएनएमटी3ए डी नोवो डीएनए मेथिल- ट्रान्सफरस सर्व वयोगटात व्यक्त केले गेले, ज्यात परिपक्व कॉर्टेक्सच्या III आणि V थरांमध्ये राहणा neur्या न्यूरॉन्सचा एक उपसंच समाविष्ट आहे. म्हणूनच, डीएनए मेथिलेशन मानवी मेंदूच्या कॉर्टेक्समध्ये संपूर्ण आयुष्यभर गतिमानपणे नियंत्रित केले जाते, यात भिन्न न्यूरॉन्सचा समावेश असतो आणि प्रामुख्याने वय-संबंधित वाढीमुळे जीन्सच्या मोठ्या भागावर परिणाम होतो. |
4687948 | पार्श्वभूमी अलीकडील प्राण्यांवर केलेल्या अभ्यासानुसार असे आढळून आले आहे की 3- हायड्रॉक्सी - 3- मेथिलग्लुटारिल कोएन्झाइम ए (एचएमजी- सीओए) लिपिड- कमी करणारे औषधे (स्टॅटिन) हाडांची निर्मिती लक्षणीय प्रमाणात वाढवतात, परंतु मानवांमध्ये स्टॅटिनच्या वापरामुळे क्लिनिकलदृष्ट्या अर्थपूर्ण हाडांची निर्मिती होते किंवा ऑस्टियोपोरोटिक फ्रॅक्चरचा धोका कमी होतो हे माहित नाही. हे निर्धारित करणे की स्टॅटिनचा वापर हिप फ्रॅक्चरच्या कमी जोखमीशी संबंधित आहे की नाही. डिझाईन केस-कंट्रोल अभ्यास. एकूण ६११० न्यू जर्सी रहिवासी ६५ वर्षे किंवा त्यापेक्षा जास्त वयाचे आहेत आणि मेडिकेअर आणि मेडिकेड किंवा फार्मसी असिस्टन्स फॉर द एज्ड अँड डिसेबल प्रोग्राममध्ये नोंदणीकृत आहेत. केस रुग्णांना (n=1222) 1994 मध्ये हिप फ्रॅक्चरची शस्त्रक्रिया झाली. नियंत्रण रुग्ण (n=4888) 4:1 च्या प्रमाणात ओळखले गेले आणि वयोगट आणि लिंगानुसार रुग्णांच्या वारंवारतेशी जुळवून घेतले गेले. मुख्य परिणाम उपाय निर्देशांक तारखेच्या (ऑपरेशनसाठी प्रवेश घेण्याच्या सर्वात लवकर तारखेच्या) 180 दिवस आणि 3 वर्षांत स्टेटिनच्या वापरामुळे हिप फ्रॅक्चरची शक्यता (OR) समायोजित केली, लोकसंख्याशास्त्रीय आणि क्लिनिकल वैशिष्ट्ये आणि आरोग्य सेवा वापरासाठी समायोजित केली. परिणाम स्टॅटिनचा वापर आधीच्या 180 दिवसांमध्ये (सुस्थीत OR, 0. 50; 95% विश्वास अंतर [CI], 0. 33- 0. 76) किंवा आधीच्या 3 वर्षांमध्ये (सुस्थीत OR, 0. 57; 95% CI, 0. 40- 0. 82) हिप फ्रॅक्चरच्या जोखमीत लक्षणीय घट झाली, अगदी वंश, विमा स्थिती, मनोविकारी औषधे, इस्ट्रोजेन आणि थायझिड वापर, रक्तदाब हृदयरोग, कर्करोग आणि मधुमेह यासारख्या घटकांवर नियंत्रण ठेवल्यानंतरही. नॉन स्टॅटिन लिपिड- कमी करणारे औषध आणि हिप फ्रॅक्चरचा धोका यांच्यात कोणताही महत्त्वपूर्ण संबंध आढळला नाही. हिप फ्रॅक्चरच्या जोखमीत कमी होण्याची पातळी आणि स्टेटिनच्या वापराची व्याप्ती यांच्यात स्पष्ट संबंध आढळले; नॉन स्टेटिन लिपिड- कमी करणाऱ्या औषधांशी अशा संबंधांचा कोणताही पुरावा नव्हता. मागील 3 वर्षांत स्टॅटिनच्या वापराच्या प्रमाणात सुधारणा केल्यानंतर, सध्याचा वापर (सूचकांक तारखेला) 71% जोखीम कमी होण्याशी संबंधित होता (सुधारित ओआर, 0. 29; 95% आयसी, 0. 10- 0. 81). स्टॅटिन वापर आणि हिप फ्रॅक्चर जोखीम यामधील संबंध औषधांची संख्या, चार्ल्सन कॉमोरबिडिटी इंडेक्स स्कोअर आणि गेल्या 180 दिवसांतील रुग्णालयात दाखल होणे किंवा नर्सिंग होममध्ये राहणे यासारख्या चलनांना नियंत्रित केल्यानंतर तसेच त्यांच्या निर्देशांक तारखेपूर्वी नर्सिंग होममध्ये असलेल्या किंवा त्यांच्या निर्देशांक तारखेनंतर एका वर्षात मरण पावलेल्या रुग्णांना वगळल्यानंतरही कायम राहिला. यापैकी कोणत्याही पर्यायी मॉडेल किंवा विश्लेषणात नॉनस्टॅटिन लिपिड- कमी करणाऱ्या औषधांचा वापर हिप फ्रॅक्चरच्या जोखमीत घट होण्याशी संबंधित असल्याचे दिसून आले नाही. निष्कर्ष हे निष्कर्ष वृद्ध रुग्णांच्या स्टॅटिनच्या वापराशी आणि हिप फ्रॅक्चरच्या जोखमीत घट यांच्यातील संबंधाचे समर्थन करतात. न मोजलेल्या गोंधळात टाकणाऱ्या घटकांची शक्यता नाकारण्यासाठी नियंत्रित चाचण्या आवश्यक आहेत. जामा. 2000;283:3211-3216 |
4688340 | पार्श्वभूमी रेडिएशन थेरपीला प्रतिरोध हे अजूनही कर्करोगाच्या उपचारासाठी मर्यादित घटक आहे ज्यात डोके आणि मान स्क्वेमोज सेल कार्सिनोमा (एचएनएससीसी) समाविष्ट आहे. बहुतांश चाचणी केलेल्या एचएनएससीसी कर्करोगाच्या मॉडेलमध्ये एकाच वेळी बीटा- १ इंटिग्रिन आणि ईजीएफआरला लक्ष्य करणे हे मोनो- टार्गेटिंगपेक्षा जास्त रेडिओ- सेंसिटिझिंग क्षमता असल्याचे दर्शविले गेले. ट्यूमर-इनिशिएटिंग सेल (टीआयसी) थेरपी रेझिस्टन्स आणि रिकर्सिव्हसाठी महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात आणि गोलाकार बनवण्याच्या परिस्थितीत समृद्ध केले जाऊ शकतात, या अभ्यासात गोलाकार बनवणार्या पेशींच्या (एसएफसी) वर्तनावर एक्स-रे किरणेशिवाय आणि संयोजनासह β1 इंटिग्रिन / ईजीएफआर लक्ष्यित करण्याच्या कार्यक्षमतेची तपासणी केली गेली. पद्धती एचएनएससीसी सेल लाईन्स (यूटीएससीसी 15, यूटीएससीसी 5, कॅल 33, एसएएस) ट्यूमरच्या शोषणासाठी नग्न उंदरांना त्वचेखाली इंजेक्शन देण्यात आले आणि नॉन-अॅडझिव्ह परिस्थितीत प्राथमिक आणि दुय्यम गोलाकार निर्मितीसाठी प्लेटेड केले गेले जे एसएफसी समृद्धी आणि त्यांची स्वतः ची नूतनीकरण क्षमता दर्शविते. उपचार हे β1 इंटिग्रिन (AIIB2) आणि EGFR (Cetuximab) साठी प्रतिबंधक प्रतिपिंडे तसेच एक्स- रे किरणे (2 - 6 Gy सिंगल डोस) द्वारे पूर्ण केले गेले. याव्यतिरिक्त, टीआयसी मार्कर अभिव्यक्ती आणि सेल सायक्लिंगसाठी फ्लो साइटोमेट्री तसेच डीएनए दुरुस्ती प्रोटीन अभिव्यक्ती आणि फॉस्फोरिलेशनसाठी वेस्टर्न ब्लॉटिंगचा वापर केला गेला. परिणाम आम्हाला इतर एचएनएससीसी सेल लाइनच्या तुलनेत एसएएस पेशींची उच्च प्राथमिक आणि दुय्यम गोलाकार बनण्याची क्षमता आढळली, जी यूटीएससीसी 15 पेशींच्या तुलनेत एसएएसच्या ट्यूमर अपटेक दराशी जुळली. एआयआयबी 2 आणि सेटुक्सिमाबच्या वापरामुळे एसएफसीवर किरकोळ साइटोटॉक्सिक आणि रेडिओसेंसिटिझिंग प्रभाव दिसून आला नाही. प्राथमिक गोलाकारांच्या तुलनेत एसएएसच्या दुय्यम गोलाकारांमध्ये, ज्यात एसएफसीचा भाग वाचला आहे, त्यामध्ये रेडिओसंवेदनाक्षमता खूप वाढली आहे. मनोरंजकपणे, एआयआयबी 2 किंवा सेटुक्सिमाबने मूलभूत क्षेत्र तयार करण्याची क्षमता आणि किरणोत्सर्गाची संवेदनशीलता लक्षणीयरीत्या बदलली नाही. तर दुय्यम एसएएस क्षेत्रांमध्ये जी0/जी1 टप्प्यातील पेशींचे वाढलेले संचय दिसून आले, तर डीएनए दुहेरी स्ट्रँड ब्रेक दुरुस्तीने किरणे देऊन एटीएम आणि चक 2 डीफॉस्फोरिलेशनच्या आधारावर कोणताही फरक दर्शविला नाही. निष्कर्ष एचएनएससीसी मॉडेलमध्ये, गोलाकार बनवण्याच्या परिस्थितीमुळे पेशी निवडल्या जातात, ज्या अँटी- β1 इंटिग्रिन आणि अँटी- ईजीएफआर प्रतिबंधक प्रतिपिंडे दोन्हीसाठी असुरक्षित असतात. प्राथमिक आणि दुय्यम गोलाकार निर्मितीच्या संदर्भात, आमची माहिती असे सूचित करते की या दोन्ही एसएफसी फ्रॅक्शन्स β1 इंटिग्रिन आणि ईजीएफआरपासून स्वतंत्रपणे जगण्याची वेगळी रणनीती व्यक्त करतात आणि एसएफसीमध्ये नवीन, औषधोपचार करण्यायोग्य कर्करोगाचे लक्ष्य ओळखण्यासाठी अंतर्निहित यंत्रणा स्पष्ट करण्यासाठी उपचार करण्यापूर्वी आणि नंतर एसएफसी जगणे आणि समृद्धी अधिक चांगल्या प्रकारे समजून घेण्यासाठी भविष्यातील काम आवश्यक आहे. |
4695046 | मानसिक आजारांच्या गैर-मानसिक परिस्थितीत मानसिक आजारांची ओळख, व्यवस्थापन आणि परिणामावर नियमितपणे प्रशासित असलेल्या मानसिक प्रश्नावलींचा प्रभाव तपासणे. डेटा सोर्सः एमबेस, मेडलाईन, सायक्लिट, सिनाहल, कोक्रेन कंट्रोल्ड ट्रायल्स रजिस्टर आणि मुख्य जर्नल्सचे हाताने शोध. पद्धती मानसोपचार तपासणी आणि नॉन- मानसोपचार सेटिंग्जमधील क्लिनिकमध्ये डॉक्टरांना केलेल्या परिणामांच्या प्रश्नावलींचे प्रशासन आणि नियमित अभिप्राय यांचे यादृच्छिक नियंत्रित चाचण्यांचे पद्धतशीर पुनरावलोकन. मुख्य डिझाइन वैशिष्ट्ये आणि शेवटच्या बिंदूंचे वर्णन, यादृच्छिक प्रभावांसह तुलनात्मक अभ्यासाचे संख्यात्मक संश्लेषण. प्रश्नावलीच्या निकालांच्या अभिप्रायानंतर मानसिक विकारांची ओळख; मानसिक विकारांसाठी हस्तक्षेप; आणि मानसिक विकारांचा निकाल. प्राथमिक उपचार आणि सर्वसाधारण रुग्णालयात सामान्य मानसिक साधनांचा वापर तपासण्यासाठी नऊ यादृच्छिक अभ्यास ओळखले गेले. अभ्यासात या साधनांच्या प्रशासनाच्या परिणामाची तुलना केली गेली आहे, त्यानंतर क्लिनिकर्सला परिणामांची प्रतिक्रिया दिली गेली आहे, ज्यात कोणतीही प्रतिक्रिया नसलेली प्रशासन आहे. यापैकी चार अभ्यास (२४५७ सहभागी) साठी मेटा- विश्लेषणात्मक पूलिंग शक्य होते, ज्यात नैराश्यग्रस्ततेच्या विकारांच्या ओळखीवर अभिप्रायाचा प्रभाव मोजला गेला. नियमितपणे औषध देणे आणि सर्व रुग्णांना (स्कोअरच्या पर्वाशिवाय) स्कोअरची माहिती मिळवणे यामुळे चिंता आणि नैराश्यासारख्या मानसिक विकारांची ओळख पटण्याची एकूणच शक्यता वाढली नाही (फायब- फीडबॅकनंतर क्लिनिकमध्ये नैराश्याचा शोध घेण्याचा सापेक्ष धोका 0. 95, 95% विश्वासार्हता अंतर 0. 83 ते 1. 09). दोन अभ्यासानुसार, नियमितपणे औषधोपचार केल्यानंतर निवडक प्रतिसाद मिळाल्याने उच्च स्कोअर असलेल्या रुग्णांमध्येच नैराश्याची ओळख पटण्याची शक्यता वाढली (प्रतिसाद मिळाल्यानंतर नैराश्याचा शोध घेण्याचा सापेक्ष धोका 2. 64 , 1. 62 ते 4. 31). या वाढत्या मान्यतामुळे मात्र हस्तक्षेप वाढला नाही. एकूणच, रूटीन प्रशासनाच्या अभ्यासानुसार मानसिक उपचारांचा रुग्णांच्या परिणामावर परिणाम होत नाही. निष्कर्ष नियमितपणे परिणाम मोजणे हा एक महागडा व्यायाम आहे. मानसिक विकार असलेल्या व्यक्तींच्या गैर-मानसिक परिस्थितीत उपचार केल्यास त्यांच्या मानसिक-सामाजिक परिणामांमध्ये सुधारणा होण्यास त्याचा फायदा होतो, असे काही पुरावे दर्शवतात. |
4700428 | दोन्ही प्रभाव सिस्टीन ट्रान्सपोर्टर्सद्वारे एनएसीच्या शोषणावर आणि सिस्टीन / ग्लूटामेट एक्सचेंजरच्या क्रियाकलापावर अवलंबून होते. एमजीएलयूआर५ प्रतिबंधित केल्याने एनएसीच्या कोकेन शोधण्याच्या प्रक्रियेला बळकटी मिळते. एनएसीच्या कोकेनच्या शोधाच्या पुनरावृत्तीवर एनएसीचा प्रभाव एनएकोरमध्ये एमजीएलयूआर 2/3 आणि एमजीएलयूआर 5 च्या उत्तेजना दरम्यानच्या संतुलनावर अवलंबून असतो आणि एमजीएलयूआर 5 एकाच वेळी रोखून एनएसीची कार्यक्षमता सुधारली जाऊ शकते. कोकेनच्या शोधासाठी पुन्हा येणे हे न्यूक्लियस अॅक्युम्बन्स कोर (एनएकोर) मध्ये कमी ग्लूटामेटशी जोडले गेले आहे ज्यामुळे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (पीएफसी) अॅफेरेंट्समधून सिनॅप्टिक ग्लूटामेट ट्रान्समिशनची शक्ती वाढते. प्रणालीगत एन-एसिटाइलसिस्टीन (एनएसी) ग्लूटामेट होमिओस्टॅसिस पुनर्संचयित करते, कोकेन शोधण्याच्या पुनरावृत्तीस कमी करते आणि पीएफसी-एनएसी कोर सिनेप्सला कमी करते. येथे, आम्ही पीएफसी-एनएसी कोर सिनेप्समध्ये पुनरावृत्ती आणि न्यूरोट्रांसमिशनवर एनएसीचा थेट एनएकोरवर लागू केलेल्या प्रभावांचा अभ्यास करतो, तसेच मेटाबॉट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स 2/3 (एमजीएलयूआर 2/3) आणि 5 (एमजीएलयूआर 5) चा सहभाग. पद्धती उंदरांना दोन आठवडे कोकेन स्वतःच देण्याचे प्रशिक्षण देण्यात आले आणि मृत्यूनंतर त्यांना इंट्रा-अक्युमबन्स एनएसी किंवा सिस्टीम एनएसी 30 किंवा 120 मिनिटे देण्यात आले. आम्ही तीव्र स्लाईसमध्ये इन विट्रो संपूर्ण पेशी रेकॉर्डिंगचा वापर करून पोस्टसिनेप्टिक प्रवाह नोंदवले आणि प्राथमिक ग्लियाल कल्टर्समध्ये सिस्टीन आणि ग्लूटामेटचे मापन केले. परिणाम एनएसीच्या कोकेनच्या शोधात पुन्हा येण्याला प्रतिबंध करते. स्लाईसमध्ये, एनएसीची कमी एकाग्रता एनएसीकोअरमध्ये एमजीएलयूआर 2/ 3 अवलंबून असलेल्या मार्गाने उद्भवलेल्या ग्लूटामाटर्जिक सिनॅप्टिक प्रवाहांची व्याप्ती कमी करते, तर एनएसीच्या उच्च डोसमुळे एमजीएलयूआर 5 अवलंबून असलेल्या मार्गाने व्याप्ती वाढते. |
4702639 | स्टेम सारख्या गुणधर्मांसह ट्यूमर पेशी अत्यंत आक्रमक असतात आणि अनेकदा औषध प्रतिरोधक असतात. येथे, आम्ही असे उघड करतो की इंटिग्रिन αvβ3 स्तनाचा, फुफ्फुसाचा आणि पॅनक्रियाटिक कॅन्सरिनोमाचा मार्कर म्हणून कार्य करते ज्यात स्टेम सारख्या गुणधर्म आहेत जे एरोलोटिनिब सारख्या रिसेप्टर टायरोसिन किनास इनहिबिटरला अत्यंत प्रतिरोधक आहेत. हे इन विट्रो आणि रुग्णांकडून आलेल्या ट्यूमर एक्सेंनग्रॅन्ट्स असलेल्या उंदरांमध्ये किंवा एरलोटिनिबवर प्रगती झालेल्या फुफ्फुसाच्या कर्करोगाच्या रुग्णांच्या क्लिनिकल नमुन्यांमध्ये दिसून आले. यंत्रणादृष्ट्या, αvβ3, अनलिगँड अवस्थेत, ट्यूमर सेल प्लाझ्मा पडदामध्ये KRAS आणि RalB ची भरती करते, ज्यामुळे TBK1 आणि NF-κB चे सक्रियीकरण होते. खरं तर, ट्यूमरची सुरुवात, अँकरिंगची स्वतंत्रता, स्वतः ची नूतनीकरण आणि एरोलोटिनिब प्रतिरोध यासाठी αvβ3 अभिव्यक्ती आणि परिणामी KRAS- RalB- NF- kB मार्ग दोन्ही आवश्यक आणि पुरेसे होते. बोर्टेझोमिबच्या या मार्गावर औषधीय लक्ष केंद्रित केल्याने ट्यूमर स्टेमनेस आणि एरोलोटिनिब प्रतिरोध दोन्ही उलट झाले. या निष्कर्षांनी केवळ कर्करोगाच्या स्टेमनेसचे मार्कर / ड्रायव्हर म्हणून αvβ3 ची ओळख पटविली नाही तर अशा ट्यूमरला आरटीके इनहिबिशनसाठी संवेदनशील बनविण्यासाठी एक उपचारात्मक धोरण देखील प्रकट केले आहे. |
4709641 | अल्झायमर रोगासाठी औषधे विकसित करण्याच्या प्रयत्नांनी प्राण्यांच्या अभ्यासात आश्वासक परिणाम दिसून आले आहेत, परंतु मानवी चाचण्यांमध्ये अयशस्वी झाल्या आहेत, ज्यामुळे मानवी मॉडेल सिस्टममध्ये एडीचा अभ्यास करण्याची तातडीची गरज असल्याचे सूचित होते. एपोलिपोप्रोटीन ई 4 (एपोई 4), एपीओई जनुक उत्पादनाचा एक प्रकार आणि एडीसाठी प्रमुख अनुवांशिक जोखीम घटक व्यक्त करणाऱ्या प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेलमधून प्राप्त झालेल्या मानवी न्यूरॉन्सचा वापर करून आम्ही हे सिद्ध केले की एपोई 4 व्यक्त करणाऱ्या न्यूरॉन्समध्ये टॅऊ फॉस्फोरिलेशनची उच्च पातळी होती, ज्याचा त्यांच्या अमाइलॉइड- β (एबी) पेप्टाइड्सच्या वाढीव उत्पादनाशी संबंध नाही आणि त्यांनी जीएबीएर्जिक न्यूरॉन डीजेनेरेशन प्रदर्शित केले. ApoE4 ने मानवी, पण माऊस, न्यूरॉन्समध्ये Aβ उत्पादन वाढविले. जनुक संपादनाद्वारे ApoE4 चे ApoE3 मध्ये रूपांतर केल्याने हे फेनोटाइप वाचवले गेले, जे ApoE4 चे विशिष्ट प्रभाव दर्शविते. एपीओईची कमतरता असलेले न्यूरॉन्स एपीओई 3 व्यक्त करणाऱ्यांसारखेच वर्तन करतात आणि एपीओई 4 अभिव्यक्तीची ओळख करून देऊन पॅथॉलॉजिकल फेनोटाइपचे पुनरावृत्ती होते, जे एपीओई 4 पासून विषारी प्रभावांचे फायदे दर्शविते. ApoE4 व्यक्त करणाऱ्या न्यूरॉन्सवर लहान रेणू रचना सुधारकाने उपचार केल्याने हानिकारक परिणाम कमी झाले, त्यामुळे ApoE4 च्या रोगजनक संरचना सुधारणे हा ApoE4 संबंधित AD साठी एक व्यवहार्य उपचारात्मक दृष्टीकोन आहे हे दर्शविते. |
4729644 | एनएटी 1 (NEAT1) वरवरचे नियमन केले गेले आणि नासोफॅरिन्जियल कार्सिनोमा (एनपीसी) मध्ये ऑन्कोजेनिक वाढ आणि औषध प्रतिरोधकतेमध्ये सामील असल्याचे नोंदवले गेले. तथापि, एनपीसीच्या औषध प्रतिरोधात एनईएटी 1 आणि त्याच्या मूलभूत यंत्रणेची अचूक भूमिका मोठ्या प्रमाणात अस्पष्ट आहे. या अभ्यासात, NEAT1, let-72-5p आणि Rsf-1 mRNA चे अभिव्यक्ती रिव्हर्स ट्रान्सक्रिप्शन- क्वांटिटेटिव्ह पॉलिमरॅस चेन रिअॅक्शन (RT- qPCR) द्वारे शोधण्यात आले. एनपीसी पेशींच्या सेल प्रजनन आणि सिस्प्लाटिन प्रतिरोधावर एनईएटी 1 आणि लेट -72-5 पीच्या प्रभावाची तपासणी 3- ((4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5- डिफेनिल टेट्राझोलियम ब्रोमाइड (एमटीटी) चाचणी आणि 5- एथिनाइल -20- डिऑक्सियुरिडाइन (ईडीयू) चाचणीद्वारे केली गेली. आरएसएफ -१, रास, पी-राफ-१, राफ-१, पी-एमईके-१, एमईके-१, पी-ईआरके-१/२ आणि ईआरके-१/२ यांचे प्रोटीन पातळी शोधण्यासाठी वेस्टर्न ब्लोट विश्लेषण करण्यात आले. एनपीसी ट्यूमर वाढीमध्ये एनईएटी 1 ची भूमिका स्पष्ट करण्यासाठी एक्सनोग्रॅफ्ट ट्यूमर परिक्षण केले गेले. आम्हाला आढळले की एनईएटी 1 वरवरच नियमन केले गेले होते आणि एनपीसी ऊतकांमध्ये तसेच एनपीसी सेल लाइनमध्ये लेट-७ ए-५ पी कमी होते. NEAT1 च्या प्रतिबंधाने एनपीसी पेशींच्या सिस्प्लाटिन प्रतिरोधकतेला लक्षणीयरीत्या कमी केले. NEAT1 ने let-7a-5p सह परस्परसंवाद केला. याशिवाय, एनपीसी ऊतकांमध्ये एनईएटी 1 आणि लेट - 7 ए - 5 पी अभिव्यक्ती दरम्यान नकारात्मक संबंध दिसून आला. आरएसएफ-१ ची पुष्टी झाली आहे की लेट-७ए-५पीचे लक्ष्य आहे. एनईएटी 1 ने एनपीसी पेशींच्या सिस्प्लाटिन प्रतिरोधावर लेट- 7 क्यू - 5 पीचा प्रतिबंधात्मक प्रभाव उल्लेखनीयपणे विट्रोमध्ये उलट केला. याव्यतिरिक्त, NEAT1 नाकडाउनने एनपीसी पेशींमध्ये रास- एमएपीके मार्ग रोखला. एनईएटी 1 च्या दडपशाहीमुळे इन व्हिवोमध्ये सिस्प्लाटिनच्या उपस्थितीत ट्यूमरची वाढ कमी झाली. एकूणच, हे निष्कर्ष असे सूचित करतात की एनईएटी 1 / लेट -7 ए -5 पी अक्ष आरएसएफ -१ ला लक्ष्य करून आणि रास-एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग मॉड्यूलेट करून एनपीसीमधील सिस्प्लेटिन प्रतिरोध नियंत्रित करते. |
4740447 | जीवाणूविरोधी पेप्टाइड मायक्रोसिन जे 25 (एमसीसीजे 25) जीवाणू आरएनए पॉलिमेरेस (आरएनएपी) द्वारे प्रतिलेखन रोखते. जीवरासायनिक परिणामांवरून असे दिसून येते की एनटीपीचे अवशोषण किंवा आरएनएपीद्वारे एनटीपी बंधनकारक पातळीवर प्रतिलेखन प्रतिबंधित होते. अनुवांशिक परिणामांवरून असे दिसून येते की एनटीपी-अप्पेक्ट चॅनल किंवा पोअर म्हणूनही ओळखल्या जाणार्या आरएनएपी माध्यमिक चॅनेलमध्ये, 50 पेक्षा जास्त अमीनो acidसिड अवशेषांचा समावेश असलेल्या व्यापक निर्धारकाची आवश्यकता असते. बायोफिजिकल परिणामांवरुन असे दिसून येते की, प्रतिलेखन रोखण्यासाठी आरएनएपी माध्यमिक वाहिन्यामध्ये एमसीसीजे 25 चे बंधन असते. रेणू मॉडेलिंग दर्शविते की आरएनएपी दुय्यम चॅनेलमध्ये एमसीसीजे 25 च्या बंधनकारकतेमुळे आरएनएपी दुय्यम चॅनेलला अडथळा येतो. आम्ही असा निष्कर्ष काढतो की एमसीसीजे२५ एनआरएनएपी माध्यमिक चॅनेलमध्ये बांधून आणि अडथळा आणून प्रतिलेखन रोखते - मूलतः "बॉटलमध्ये कॉर्क" म्हणून कार्य करते. आरएनएपी दुय्यम वाहिन्याचे अडथळा औषध शोधासाठी एक आकर्षक लक्ष्य दर्शविते. |
4767806 | अनुवांशिक सामग्रीची देखभाल आणि अचूक प्रसार हे शारीरिक विकास आणि कल्याणासाठी महत्त्वाचे वैशिष्ट्य आहे. प्रतिकृतीकरण परवाना यंत्रणा प्रतिकृतीकरण अचूकतेसाठी महत्त्वपूर्ण आहे कारण ती हे सुनिश्चित करते की प्रतिकृतीकरण सेल चक्रात एकदाच होते. अशा प्रकारे, प्रतिकृती परवाना यंत्रणा बनविणार्या घटकांची अभिव्यक्ती स्थिती पुन्हा प्रतिकृती टाळण्यासाठी कठोरपणे नियंत्रित केली जाते; प्रतिकृती तणावाचा एक प्रकार जो जीनोमिक अस्थिरतेकडे नेतो, कर्करोगाची एक वैशिष्ट्यपूर्ण वैशिष्ट्य आहे. या पुनरावलोकनात आम्ही प्रतिकृती परवाना निरोधनाच्या यंत्रणाविषयक आधारावर चर्चा करतो, ज्यामुळे प्रणालीगत प्रभाव पडतो, कर्करोगाच्या निर्मितीमध्ये आणि विविध अनुवांशिक सिंड्रोममध्ये त्याच्या भूमिकेचे उदाहरण दिले जाते. याव्यतिरिक्त, नवीन अंतर्दृष्टी दर्शविते की एका विशिष्ट थ्रेशोल्डच्या वर, प्रतिकृती परवाना घटक सीडीसी 6 जागतिक ट्रान्सक्रिप्शनल नियामक म्हणून कार्य करते, नवीन शोध लाइनची रूपरेषा दर्शविते. कॅन्सरमध्ये वॉरसॉ ब्रेकएज सिंड्रोममध्ये उत्परिवर्तित ChlR1/DDX11 च्या प्रतिकृती परवाना देण्याच्या घटकाची भूमिका देखील विचारात घेतली जाते. शेवटी, प्रतिकृती परवाना घटक आणि विशेषतः सीडीसी 6 वर लक्ष्यित करून संभाव्य उपचारात्मक फायद्यावर लक्ष केंद्रित केलेल्या भविष्यातील दृष्टीकोनावर चर्चा केली जाते. |
4784069 | एकापेशीय क्षमता ही एकापेशीय जीवनातील सर्व विशिष्ट पेशी निर्माण करण्याची विलक्षण क्षमता आहे. या गुणधर्माचा उपयोग स्वयं-नवीकरण करणाऱ्या भ्रूण स्टेम सेलच्या (ईएससी) निर्मितीद्वारे करता येतो. पेशींचे भवितव्य आणि रोग यांचा शोध घेण्यासाठी हे अमूल्य व्यासपीठ आहे. अलीकडील प्रगतीमुळे हे दिसून आले आहे की वेगवेगळ्या सिग्नलिंग सिग्नलच्या हाताळणीमुळे ईएससी प्लुरिपोटेंसीच्या एकसमान "ग्राउंड स्टेट" मध्ये येऊ शकतात, जे प्लुरिपोटेंट निविदा एपिब्लास्टचे अधिक जवळून पुनरावलोकन करते. येथे आपण बाह्य आणि आंतरिक नियामक तत्त्वांवर चर्चा करतो जे बहुशक्तीच्या स्वभावाचे समर्थन करतात आणि बहुशक्तीच्या राज्यांच्या उदयोन्मुख स्पेक्ट्रमचा विचार करतात. |
4791384 | पार्श्वभूमी बालमृत्यूच्या अभ्यासात ऐतिहासिकदृष्ट्या मुख्यतः बालमृत्यू आणि पाच वर्षांखालील मृत्यूचे प्रमाण आहे. नवजात मृत्यू (मृत्यू < 28 दिवसांच्या वयाचे) यावर कमी लक्ष दिले गेले आहे, जरी अशा मृत्यूंमध्ये सर्व बालमृत्यूंपैकी सुमारे 41% मृत्यू होतात. प्रगतीचे अधिक चांगले मूल्यांकन करण्यासाठी आम्ही नवजात मृत्यू दर (एनएमआर) आणि नवजात मृत्यूचे वार्षिक अंदाज तयार केले. पद्धती आणि निष्कर्ष आम्ही नवजात आणि मुलांमध्ये (<5 वर्षे) मृत्यूचे डेटाबेस संकलित केले ज्यामध्ये 3,551 देश-वर्षांची माहिती आहे. 1990 ते 2009 या कालावधीत 38 देशांसाठी विश्वसनीय नागरी नोंदणी डेटा उपलब्ध होता. उर्वरित 155 देशांसाठी एनएमआरचे अंदाज करण्यासाठी एक सांख्यिकीय मॉडेल विकसित केले गेले, त्यापैकी 17 देशांमध्ये राष्ट्रीय डेटा नव्हता. डेटा इनपुटची ओळख आणि पुनरावलोकन अंदाज करण्यासाठी देश सल्लामसलत केली गेली. २००९ मध्ये अंदाजे ३.३ दशलक्ष बाळांचा मृत्यू पहिल्या महिन्यात झाला - १९९० मध्ये ४.६ दशलक्ष नवजात मृत्यूंच्या तुलनेत - आणि नवजात मृत्यूंपैकी अर्ध्याहून अधिक मृत्यू जगातील पाच देशांमध्ये (जागतिक जिवंत जन्माच्या ४४%) घडले: भारत २७.८% (जागतिक जिवंत जन्माच्या १९.६%), नायजेरिया ७.२% (४.५%), पाकिस्तान ६.९% (४.०%), चीन ६.४% (१३.४%) आणि डेमोक्रॅटिक रिपब्लिक ऑफ कॉंगो ४.६% (२.१%) 1990 ते 2009 दरम्यान, जागतिक एनएमआरमध्ये दर 1,000 जिवंत जन्मांच्या 33.2 मृत्यूंपासून 23.9 पर्यंत 28% घट झाली. नवजात काळात होणाऱ्या बालमृत्यूचे प्रमाण जगातील सर्वच भागात वाढले आहे आणि जागतिक पातळीवर ते आता 41% आहे. जगातील काही भागात एनएमआरची संख्या अर्ध्यावर गेली असताना आफ्रिकेतील एनएमआरमध्ये केवळ 17.6% (43.6 ते 35.9) घट झाली. निष्कर्ष नवजात मृत्यू दर जगातील सर्व क्षेत्रांमध्ये कमी झाला आहे. उच्च एनएमआर असलेल्या भागात प्रगती सर्वात कमी झाली आहे. सहस्राब्दी विकास ध्येय 4 (बालमृत्यूचे दोन तृतीयांश प्रमाण कमी करणे) साध्य करण्यासाठी जागतिक आरोग्य कार्यक्रमांनी नवजात मृत्यूंना अधिक प्रभावीपणे सामोरे जाणे आवश्यक आहे. |
4795303 | न्यूक्लियर फॅक्टर एरिथ्रोइड 2- संबंधित फॅक्टर 2 (एनआरएफ 2) ऑक्सिडेटिव्ह तणाव आणि न्यूरोडिजेनेरेटिव्ह डिसऑर्डर विरूद्ध एक महत्त्वाचा ट्रान्सक्रिप्शन फॅक्टर आहे. फेनिलेथेनोइड ग्लायकोसाइड्स (पीएचजी; सॅलिड्रोसाइड, अॅक्टिओसाइड, आयसोएक्टिओसाइड आणि इचिनाकोसाइड) अँटीऑक्सिडंट आणि न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह बायोएक्टिव्हिटी दर्शवतात. या अभ्यासामध्ये PhG चे न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह प्रभाव आणि आण्विक यंत्रणा तपासण्यात आली. पीसी 12 पेशींमध्ये एच 2 ओ 2 द्वारे प्रेरित साइटोटॉक्सिसिटी लक्षणीय प्रमाणात कमी केली गेली. एनआरएफ 2 चे आण्विक स्थलांतर ट्रिगर करून आणि हेम ऑक्सिडेरेडक्टेस 1 (एचओ - 1), एनएडी ((पी) एच क्विनोन ऑक्सिडेरेडक्टेस 1 (एनक्यूओ 1), ग्लूटामेट सिस्टीन लिगास- उत्प्रेरक उपविभाग (जीसीएलसी) आणि ग्लूटामेट- सिस्टीन लिगास मॉडिफायर उपविभाग (जीसीएलएम) च्या डाउनरेग्यूलेटेड प्रोटीन अभिव्यक्तीला उलट केले. Nrf2 siRNA किंवा HO-1 इनहिबिटर झिंक प्रोटोपोर्फिरिन (ZnPP) ने न्यूरोप्रोटेक्टिव्ह प्रभाव कमी केला. केल्च- सारख्या ईसीएच- असोसिएशन प्रोटीन 1 (केप 1) मधील एनआरएफ 2 बंधनकारक स्थळाशी संभाव्य परस्परसंवाद दर्शविणारे पीएचजी या परिणामामुळे PhG Nrf2 चे सक्रिय करणारे आहेत या गृहीतेला पाठिंबा मिळू शकतो. आम्ही PhGs आणि Keap1- सक्रिय Nrf2/ARE मार्गामध्ये संभाव्य बंधन दर्शविले आणि अधिक ग्लायकोसाइड्स असलेल्या PhGs ने प्रभाव वाढविला. |
4810810 | पार्श्वभूमी जरी अभ्यासाने निवडक देशांमध्ये उष्णता किंवा थंडीमुळे होणाऱ्या मृत्यूचे अंदाज दिले असले तरी आतापर्यंत कोणीही वेगवेगळ्या हवामानाला सामोरे जाणाऱ्या लोकसंख्येच्या संपूर्ण तापमान श्रेणीमध्ये पद्धतशीर मूल्यांकन केलेले नाही. आम्ही एकूण मृत्यूचे प्रमाण हे ठरविण्याचा प्रयत्न केला. जे वातावरणाच्या चांगल्या तापमानामुळे होत नाही. आणि उष्णता आणि थंडपणा आणि मध्यम आणि अत्यंत तापमानामुळे होणारे परिणाम. आम्ही ऑस्ट्रेलिया, ब्राझील, कॅनडा, चीन, इटली, जपान, दक्षिण कोरिया, स्पेन, स्वीडन, तैवान, थायलंड, ब्रिटन आणि अमेरिकेतील ३८४ ठिकाणांची माहिती गोळा केली. आम्ही प्रत्येक ठिकाणासाठी मानक वेळ-मालिका पोयसन मॉडेल बसवले, ट्रेंड आणि आठवड्यातील दिवसासाठी नियंत्रण ठेवले. आम्ही तापमान-मृत्यू संबद्धतेचा अंदाज 21 दिवसांच्या विलंबासह वितरित विलंबाच्या नॉन-रेखीय मॉडेलसह घेतला आणि नंतर त्यांना एका बहु-परिवर्ती मेटा-रिग्रेशनमध्ये एकत्र केले ज्यात देशातील निर्देशक आणि तापमान सरासरी आणि श्रेणी समाविष्ट होती. आम्ही उष्णता आणि थंडीसाठी योग्य मृत्यूची गणना केली, जे इष्टतम तापमानाच्या वर आणि खाली तापमान म्हणून परिभाषित केले गेले आहे, जे किमान मृत्यूच्या बिंदूशी संबंधित आहे, आणि मध्यम आणि अत्यंत तापमानासाठी, 2.. 5 आणि 97.. 5 तापमान टक्केवारीवर कटिंग वापरून परिभाषित केले आहे. आम्ही १९८५ ते २०१२ या कालावधीत ७४,२२५,२०० मृत्यूंचे विश्लेषण केले. एकूण, 7. 71% (95% अनुभवजन्य CI 7. 43 - 7. 91) मृत्यू हे अभ्यास कालावधीत निवडलेल्या देशांमध्ये इष्टतम तापमानात होते, देशांमधील लक्षणीय फरक, थायलंडमध्ये 3. 37% (3. 06 ते 3. 63) पासून चीनमध्ये 11. 00% (9 29. 12.. 47) पर्यंत. किमान मृत्यूचे तापमान टक्केवारी उष्णकटिबंधीय भागात अंदाजे 60 व्या टक्केवारीपासून ते समशीतोष्ण प्रदेशात 80-90 व्या टक्केवारीपर्यंत बदलते. उष्णतेपेक्षा थंडीमुळे अधिक मृत्यू झाले (७.२९%, ७.०२-७.४९) (०.४२%, ०.३९-०.४४). कमाल थंडी आणि उष्णता ही एकूण मृत्यूच्या 0.86% (0 . 84 - 0 . 87) साठी जबाबदार आहेत. तापमान-संबंधित मृत्यूचे बहुतेक प्रमाण थंडीमुळे होते. अत्यंत तापमानाच्या दिवसांचा परिणाम सौम्य परंतु खराब हवामानामुळे होणाऱ्या परिणामांपेक्षा कमी होता. या पुराव्यांचा परिणाम आरोग्यावर होणाऱ्या प्रतिकूल तापमानाच्या परिणामांना कमीत कमी करण्यासाठी सार्वजनिक आरोग्यविषयक उपाययोजनांच्या नियोजनावर आणि हवामान बदलाच्या परिस्थितीत भविष्यातील परिणामांच्या अंदाजानुसार होतो. ब्रिटन मेडिकल रिसर्च कौन्सिलचे निधी. |
4816339 | सुरविव्हिन हे गुणसूत्र प्रवासी संकुलचे सदस्य आहे, जे गुणसूत्र संरेखन, पृथक्करण आणि साइटोकिनेसिसमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. जरी हेमॅटोपोएटिक स्टेम आणि पूर्वज पेशींच्या प्रसार आणि जगण्यासाठी सर्विव्हिन आवश्यक असले तरी मेगाकार्योसाइट्सच्या एंडोमिटोसिससाठी हे किती प्रमाणात आवश्यक आहे हे वादग्रस्त आहे. पॉलीप्लोयडिझेशनसाठी सरवायव्हिन आवश्यक आहे का हे निर्धारित करण्यासाठी, आम्ही मेगाकार्योसाइट-विशिष्ट विलोपन असलेल्या उंदीरांचे विश्लेषण केले. PF4- Cre/survivin ((fl/fl) माशांमध्ये सामान्य प्लेटलेट्सची संख्या होती ज्यामध्ये मेगाकार्योसाइट्स होते ज्याने नियंत्रण कक्षातील साथीदारांसारख्या प्लॉइडी स्थितीत पोहोचले. या प्राण्यांमधील सीडी 41 ((+) पेशींमध्ये कमीच विच्छेदन होते परंतु अॅनेक्सिन व्ही रंगाची वाढ झाली, याचा अर्थ असा होतो की मेगाकार्योसाइट पूर्वजांच्या जगण्यासाठी जिवंत राहणे आवश्यक आहे. याउलट, ज्या मेगाकार्योसाइट्समध्ये सेव्हर्विन एक्स व्हिव्हो काढून टाकण्यात आले होते, त्यामध्ये मजबूत विच्छेदन आणि पॉलिप्लोयडिझेशनची वाढलेली डिग्री दिसून आली. या परिणामांनी हे सिद्ध केले आहे की मेगाकार्योसाइट पूर्वजांच्या जगण्यासाठी सरवायव्हिन आवश्यक आहे, परंतु प्रतिबद्ध मेगाकार्योसाइट्सच्या पॉलीप्लोयडिझेशनसाठी आवश्यक नाही. |
4820792 | परिचय 20% मानवी स्तनाच्या कर्करोगामध्ये मानवी एपिडर्मल ग्रोथ फॅक्टर रिसेप्टर (एचईआर) -२ ची अतिप्रदर्शन आणि आक्रमक वाढीसह त्याचा संबंध यामुळे एचईआर२- लक्षित थेरपीज, जसे ट्रॅस्टुझुमाब (टी) आणि लॅपटिनिब (एल) चा व्यापक वापर झाला आहे. या औषधांचा यशस्वी वापर असूनही, ज्यांच्या ट्यूमरमध्ये उपचारात नवीन किंवा अधिग्रहित प्रतिरोध दिसून येतो अशा रुग्णांमध्ये त्यांची कार्यक्षमता मर्यादित आहे. β1 इंटिग्रिन स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशीच्या पडद्यावर राहते, ज्यामुळे स्तन ट्यूमरच्या वाढीचे अनेक घटक सक्रिय होतात, ज्यात प्रसार आणि जगण्याची क्षमता समाविष्ट आहे. दीर्घकालीन प्रदर्शनाद्वारे आम्ही एचईआर२ अतिप्रकटीकरण करणाऱ्या सेल रेषांचे एक पॅनेल विकसित केले जे एल, टी आणि शक्तिशाली एलटी संयोजनास प्रतिरोधक आहे आणि या मॉडेलला 3 डी संस्कृतीत मान्यता दिली. पालक आणि एल/ टी/ एलटी प्रतिरोधक पेशींना एचईआर२ आणि बीटा१ इंटिग्रिन इनहिबिटरच्या 3 डी उपचाराखाली 12 दिवस निरीक्षण केले गेले, त्यानंतर कॉलनीच्या संख्येचे प्रमाणिकरण केले गेले. त्याच वेळी, Ki-67 आणि टर्मिनल डेऑक्सिन्यूक्लियोटाइडिल ट्रान्सफरस डीयूटीपी निक एंड लेबलिंग (TUNEL) साठी पेशी रंगविल्या गेल्या किंवा प्रोटीनसाठी काढल्या गेल्या आणि इम्यूनोब्लोटद्वारे विश्लेषण केले गेले. परिणामांना सांख्यिकीय चाचणीसाठी विसंगती आणि रेषेच्या विरोधाभासाचे विश्लेषण वापरून, त्यानंतर सिडॅक पद्धतीने समायोजन केले गेले. परिणाम बीटी 474 आणि एचसीसी 1954 यासह अनेक सेल लाईन्सचा वापर करून, आम्ही उघड करतो की एल आणि एलटी प्रतिकारात, जेथे ईजीएफआर / एचईआर 1, एचईआर 2 आणि एचईआर 3 चे फॉस्फोरिलेशन जोरदारपणे प्रतिबंधित आहे, बीटी 1 इंटिग्रेनच्या खाली किनासेस - फोकल अडहेशन किनास (एफएके) आणि एसआरसी - वरवर नियंत्रित आहेत. AIIB2 प्रतिपिंडेद्वारे β1 चे अवरोधन हे अप-नियमन रद्द करते आणि कार्यक्षमतेने 3 डी मध्ये एल आणि एलटी प्रतिरोधक पेशींच्या लक्षणीय वाढीचे रोख प्राप्त करते, ज्यामुळे पालक पेशींवर नाट्यमय परिणाम होत नाही. β1 विरुद्ध SiRNA तसेच FAK चे फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन समान वाढ प्रतिबंधक प्रभाव प्राप्त करते. याउलट, ट्रॅस्टुझुमाब- प्रतिरोधक पेशी, ज्यात फॉस्फोरिलेटेड EGFR/ HER1, HER2, आणि HER3 चे उच्च स्तर असतात, त्यांना एआयआयबी 2 द्वारे केवळ मर्यादित प्रमाणात वाढ प्रतिबंधित केले जाते. निष्कर्ष आमच्या डेटा सुचवितो की एचईआर 2 क्रियाकलाप, जे एलचा समावेश असलेल्या प्रतिकारात दडपला जातो परंतु केवळ टीचा नाही, हे ठरवते की β1 एक पर्यायी मार्ग चालवित आहे की नाही. आमच्या निष्कर्षांनी विकत घेतलेल्या एल आणि एलटी प्रतिकारावर मात करण्यासाठी रणनीती म्हणून बीटा 1 किंवा त्याच्या डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग घटकांच्या प्रतिबंधाची तपासणी करणारे क्लिनिकल अभ्यास समायोजित केले. |
4824840 | महत्त्व दाव्यावर आधारित विश्लेषणानुसार असे अनुमान लावले गेले आहे की सेप्सिसची प्रादुर्भाव वाढत आहे आणि सेप्सिसमुळे होणारे मृत्यूचे प्रमाण कमी होत आहे. तथापि, दाव्यांच्या डेटावरून आलेल्या अंदाजानुसार क्लिनिकल विश्वासार्हता कमी असू शकते आणि कालांतराने निदान आणि कोडिंग पद्धती बदलल्यामुळे प्रभावित होऊ शकते. उद्देश विविध रुग्णालयांच्या इलेक्ट्रॉनिक आरोग्य रेकॉर्ड (ईएचआर) प्रणालींमधील तपशीलवार क्लिनिकल डेटाचा वापर करून सेप्सिसच्या राष्ट्रीय घटना आणि ट्रेंडचा अंदाज लावणे. डिझाईन, सेटिंग आणि लोकसंख्या २००९-२०१४ पासून ४०९ शैक्षणिक, समुदाय आणि फेडरल रुग्णालयांमध्ये दाखल झालेल्या प्रौढ रुग्णांचा मागील दृष्टीकोन अभ्यास. एक्सपोजर्स संसर्ग आणि एकाचवेळी तीव्र अवयव विकाराच्या क्लिनिकल निर्देशकांचा वापर करून सेप्सिसची ओळख पटली गेली, जेणेकरून सेप्सिस आणि सेप्टिक शॉक (सेप्सिस - 3) साठी तिसऱ्या आंतरराष्ट्रीय एकमत परिभाषांना उद्दीष्ट आणि सुसंगत ईएचआर- आधारित देखरेखीसाठी अनुकूल केले गेले. मुख्य परिणाम आणि उपाय २००९- २०१४ पासून सेप्सिसची घटना, परिणाम आणि ट्रेंडची गणना रिग्रेशन मॉडेलचा वापर करून केली गेली आणि गंभीर सेप्सिस किंवा सेप्टिक शॉकसाठी आंतरराष्ट्रीय वर्गीकरण रोग, नववी पुनरावृत्ती, क्लिनिकल मॉडिफिकेशन कोडचा वापर करून दाव्यावर आधारित अंदाजानुसार तुलना केली गेली. वैद्यकीय नोंदींचा आढावा घेऊन सेप्सिस- ३ च्या निकषांच्या तुलनेत केस- फाईंडिंग निकषांची पडताळणी करण्यात आली. परिणाम एकूण 173, 690 सेप्सिस प्रकरणे (सरासरी वय, 66. 5 [SD, 15. 5] वर्षे; 77, 660 [42. 4%] महिला) 2014 मध्ये अभ्यास रुग्णालयात दाखल झालेल्या 2, 901, 019 प्रौढांमध्ये क्लिनिकल निकषांचा वापर करून ओळखली गेली (6. 0% घटना). यापैकी 26 061 (15.0%) रुग्णालयात मरण पावले आणि 10 731 (6.2%) रुग्णांना हॉस्पिटलायझेशनमध्ये सोडण्यात आले. २००९- २०१४ पर्यंत क्लिनिकल निकषांचा वापर करून सेप्सिसची घटना स्थिर होती (०. ६% सापेक्ष बदल/ वर्ष [९५% आयसी, -२. ३% ते ३. ५%], पी = . ६७) तर प्रत्येक दाव्यानुसार घटना वाढली (१०. ३%/ वर्ष [९५% आयसी, ७. २% ते १३. ३%], पी < . 001). क्लिनिकल निकषांचा वापर करून रुग्णालयात मृत्यू दर कमी झाला (−3. 3% / वर्ष [95% CI, -5. 6% ते -1. 0%], P = . 004), परंतु मृत्यू किंवा हॉस्पिसला सोडण्याच्या एकत्रित निकालात कोणताही महत्त्वपूर्ण बदल झाला नाही (−1. 3% / वर्ष [95% CI, -3. 2% ते 0. 6%], P = . याउलट, दाव्यांचा वापर करून मृत्यू दर लक्षणीयरीत्या कमी झाला (−7. 0% / वर्ष [95% CI, -8. 8% ते -5. 2%], P < . 001), मृत्यू किंवा हॉस्पिसला सोडल्याप्रमाणे (−4. 5% / वर्ष [95% CI, -6. 1% ते -2. 8%], P < . 001). क्लिनिकल निकष हे सेप्सिसच्या निदानात दाव्यापेक्षा अधिक संवेदनशील होते (69. 7% [95% CI, 52. 9% ते 92. 0%] विरुद्ध 32. 3% [95% CI, 24. 4% ते 43. 0%], P < . 001), तुलनेत सकारात्मक भविष्यवाणी मूल्य (70. 4% [95% CI, 64. 0% ते 76. 8%] विरुद्ध 75. 2% [95% CI, 69. 8% ते 80. 6%], P = . निष्कर्ष आणि प्रासंगिकता 409 रुग्णालयांतून मिळालेल्या क्लिनिकल डेटामध्ये, प्रौढ रुग्णालयात दाखल होणाऱ्या रुग्णांपैकी 6% रुग्णांमध्ये सेप्सिस आढळले आणि दाव्यावर आधारित विश्लेषणाच्या उलट, सेप्सिसची घटना किंवा मृत्यू किंवा हॉस्पिसला सोडण्याच्या एकत्रित परिणामामध्ये 2009 ते 2014 दरम्यान कोणताही महत्त्वपूर्ण बदल झाला नाही. या निष्कर्षांवरून असेही दिसून येते की ईएचआरवर आधारित क्लिनिकल डेटा सेप्सिसच्या देखरेखीसाठी दाव्यांवर आधारित डेटापेक्षा अधिक उद्दीष्ट अंदाज प्रदान करतो. |
4828631 | बीएमआय यकृत (1·19, 1·12- 1·27), कोलन (1·10, 1·07-1·13), अंडाशय (1·09, 1.04-1.14), आणि रजोनिवृत्तीनंतरच्या स्तनाचा कर्करोग (1·05, 1·03-1·07) यांसह सकारात्मकपणे संबंधित होते (सर्व p<0·0001), परंतु हे परिणाम अंतर्निहित बीएमआय किंवा वैयक्तिक स्तरावरील वैशिष्ट्यांनुसार बदलले. आम्ही प्रोस्टेट आणि रजोनिवृत्तीपूर्व स्तनाचा कर्करोग होण्याच्या जोखमीशी संबंधित उलट संबंधांचा अंदाज लावला, दोन्ही एकूण (प्रोस्टेट ०.९८, ०.९५-१.००; रजोनिवृत्तीपूर्व स्तनाचा कर्करोग ०.८९, ०.८६-०.९२) आणि कधीही न धुणाऱ्यांमध्ये (प्रोस्टेट ०.९६, ०.९३-०.९९; रजोनिवृत्तीपूर्व स्तनाचा कर्करोग ०.८९, ०.८५-०.९४). याउलट, फुफ्फुसाचा आणि तोंडाच्या पोकळीचा कर्करोगासाठी, आम्ही कधीही धूम्रपान न करणाऱ्यांमध्ये (फुफ्फुसाचा ०.९९, ०.९३-१.०५; तोंडाच्या पोकळीचा १.०७, ०.९१-१.२६) कोणताही संबंध आढळला नाही: सध्याचे धूम्रपान करणारे आणि माजी धूम्रपान करणारे यांच्यात एकूणच उलट संबंध दिसून आले, कदाचित धूम्रपान करण्याच्या प्रमाणात अवशिष्ट संभ्रम झाल्यामुळे. कारण आणि परिणाम यांचा विचार केला तर 41% गर्भाशयाचा आणि 10% किंवा त्यापेक्षा जास्त पित्ताशय, मूत्रपिंड, यकृत आणि कोलन कर्करोगाचा परिणाम जास्त वजनाने होऊ शकतो. आम्ही असा अंदाज लावला की, 1 किलो/मीटरच्या आसपासच्या लोकसंख्येमध्ये बीएमआयमध्ये वाढ झाल्यास, यूकेमध्ये दरवर्षी 3790 रुग्णांना बीएमआयशी संबंधित असलेल्या दहा कर्करोगांपैकी एक विकसित होईल. अर्थ लावणे बीएमआय कर्करोगाच्या जोखमीशी संबंधित आहे, ज्याचा लोकसंख्येच्या पातळीवर मोठा परिणाम होतो. या प्रभावातील विविधीकरणाने असे सूचित होते की वेगवेगळ्या यंत्रणा वेगवेगळ्या कर्करोगाच्या साइट्स आणि वेगवेगळ्या रुग्णांच्या उपगटात संबंधित आहेत. नॅशनल इन्स्टिट्यूट फॉर हेल्थ रिसर्च, वेलकम ट्रस्ट आणि मेडिकल रिसर्च कौन्सिल यांचे फंडिंग. उच्च बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआय) अनेक साइट- विशिष्ट कर्करोगांना प्रवण करते, परंतु संभाव्य गोंधळात टाकणार्या घटकांसाठी समायोजित केलेल्या सर्व सामान्य कर्करोगांमधील जोखीम नमुन्यांची मोठ्या प्रमाणात पद्धतशीर आणि तपशीलवार वैशिष्ट्यीकरण यापूर्वी केले गेले नाही. आम्ही बीएमआय आणि सर्वात सामान्य साइट-विशिष्ट कर्करोग यांच्यातील संबंधांचा शोध घेण्याचा प्रयत्न केला. क्लिनिकल प्रॅक्टिस रिसर्च डेटालिंकमधील व्यक्तींच्या प्राथमिक काळजी डेटासह बीएमआय डेटासह, आम्ही बीएमआय आणि 22 सर्वात सामान्य कर्करोगांमधील संबंध तपासण्यासाठी कॉक्स मॉडेल फिट केले, संभाव्य गोंधळात टाकणारे घटक समायोजित केले. आम्ही रेषेचा आणि नंतर नॉन-रेषेचा (स्प्लिन) मॉडेल वापरला; लिंग, रजोनिवृत्तीची स्थिती, धूम्रपान आणि वयानुसार परिणाम बदलण्याचा अभ्यास केला; आणि लोकसंख्येच्या प्रभावाची गणना केली. निष्कर्ष ५.२४ दशलक्ष व्यक्तींचा समावेश करण्यात आला; १६६,९५५ लोकांना कर्करोगाचा त्रास झाला. बीएमआय 22 पैकी 17 कर्करोगांशी संबंधित होता, परंतु साइटनुसार प्रभाव मोठ्या प्रमाणात बदलला. प्रत्येक 5 किलो/ मीटर ((2) बीएमआयमध्ये वाढ होणे गर्भाशयाच्या कर्करोगाशी (जोखीम गुणोत्तर [HR] 1·62, 99% CI 1·56-1·69; p<0·0001), पित्ताशय (1·31, 1·12-1·52; p<0·0001), मूत्रपिंड (1·25, 1·17-1·33; p<0·0001), गर्भाशयाच्या ग्रीवाची गाठी (1·10, 1·03-1·17; p=0·00035), थायरॉईड (1·09, 1·00-1·19; p=0·0088), आणि ल्युकेमिया (1·09, 1·05-1·13; p≤0·0001) यांच्याशी जवळजवळ रेषीय पद्धतीने संबंधित होते. |
4828984 | संरचनात्मक आणि अनुवांशिकदृष्ट्या, मानवी हर्पेसव्हायरस हे सर्वात मोठे आणि सर्वात जटिल व्हायरस आहेत. क्रियो-इलेक्ट्रॉन मायक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) वापरून इमेज रिकंस्ट्रक्शनची अनुकूलित रणनीती वापरून, आम्ही 3.1 अँगस्ट्रॉमवर हर्पेस सिंप्लेक्स व्हायरस प्रकार 2 (एचएसव्ही -2) कॅप्सिड स्ट्रक्चरची नोंद करतो, जे सुमारे 3000 प्रथिने बनलेले आहे. हे तीन प्रकारच्या हेक्सन (मध्य, पेरिपेंटोनल आणि एज), पेंटॉन आणि ट्रिपलक्समध्ये आयोजित केलेले आहेत. हेक्सन आणि पेंटॉनमध्ये प्रमुख कॅप्सिड प्रथिने व्हीपी 5 असतात; हेक्सनमध्ये लहान कॅप्सिड प्रथिने व्हीपी 26 देखील असतात; आणि ट्रिपलक्समध्ये व्हीपी 23 आणि व्हीपी 19 सी असतात. कोर ऑर्गनायझर्स म्हणून कार्य करणारे, व्हीपी 5 प्रथिने विस्तृत आंतर-आण्विक नेटवर्क तयार करतात, ज्यात एकाधिक डिसल्फाइड बॉन्ड्स (एकूण सुमारे 1500) आणि नॉनकोव्हलेंट परस्परसंवाद समाविष्ट आहेत, व्हीपी 26 प्रथिने आणि ट्रिपलक्स जे कॅप्सिड स्थिरता आणि असेंब्लीला आधार देतात. या प्रथिनांच्या सूक्ष्म वातावरणामुळे होणारे अनुरूप अनुकूलन 46 वेगवेगळ्या अनुरूपतेस कारणीभूत ठरते जे एचएसव्हीच्या स्ट्रक्चरल आणि फंक्शनल जटिलतेचे उदाहरण देणारे एक भव्य अर्ध-सममितीय शेलमध्ये एकत्रित होतात. |
4841908 | चयापचयातील बदल प्रयोगात्मक मॉडेलमध्ये आयुर्मानावर परिणाम करतात, परंतु मानवांमध्ये डेटाचा अभाव आहे. येथे आम्ही द्रव क्रोमॅटोग्राफी/ मास स्पेक्ट्रोमेट्रीचा वापर करून 217 प्लाझ्मा मेटाबोलिट्सची संख्या ठरवली आणि 20 वर्षांपर्यंत पुरुष आणि स्त्रियांच्या मोठ्या गटात दीर्घायुष्याशी त्यांचा संबंध तपासला. आम्हास आढळले की, सिट्रिक ऍसिड चक्रातील मध्यवर्ती, आइसोसिट्रेट आणि पित्ताचा ऍसिड, टॉरोकोलेटची उच्च सांद्रता दीर्घायुष्याच्या कमी शक्यतांशी संबंधित आहे, जी 80 वर्षापर्यंत पोहोचते. आयसोसिट्रेटचे जास्त प्रमाण, परंतु टॅरोकोलेटचे नाही, हे देखील बेसलिनमध्ये खराब हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीच्या आरोग्याशी संबंधित आहे, तसेच भविष्यातील हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोग आणि मृत्यूचा धोका आहे. यापैकी कोणताही मेटाबोलिट कर्करोगाच्या जोखमीशी संबंधित नाही. आमच्या शोधानुसार मानवी दीर्घायुष्याशी संबंधित काही चयापचय मार्ग सामान्य मृत्यूच्या कारणाशी संबंधित आहेत. |
4854076 | लठ्ठपणा आणि संबंधित चयापचय रोगांच्या वाढत्या घटनांमुळे वसायुक्त ऊतींच्या जीवशास्त्राच्या सर्व पैलूंचे आकलन करणे अधिक तातडीने आवश्यक झाले आहे. यामध्ये अॅडिपोसाइट्सचे कार्य, लठ्ठपणामध्ये वसायुक्त ऊतक कसे वाढते आणि प्रौढांमध्ये वसायुक्त ऊतकांचा विस्तार कसा शारीरिकदृष्ट्या परिणाम करू शकतो यांचा समावेश आहे. येथे, प्रौढ मानव आणि प्राण्यांमध्ये वसायुक्त ऊतीच्या विस्तारासाठी डी नोवो अॅडिपोसाइट भिन्नतेच्या महत्त्वबद्दल वाढत्या कौतुकावर आम्ही प्रकाश टाकतो. आम्ही अलीकडील प्रयत्नांचा तपशील देतो वसा पूर्ववर्ती लोकसंख्या ओळखण्यासाठी जे माशांमध्ये पांढर्या, तपकिरी आणि बेज अॅडिपोसाइट्सच्या शारीरिक जन्मपूर्व भरतीमध्ये योगदान देतात आणि नवीन डेटाचे सारांश देतात जे वसा ऊतीच्या विकासाची जटिलता दर्शविते. |
4856149 | पार्श्वभूमी कर्करोगाच्या बाबतीत क्लोनल स्पर्धा ही अशी प्रक्रिया आहे ज्यामध्ये सेल क्लोनची संतती इतर स्पर्धात्मक क्लोन्सच्या जागी येते किंवा त्यांच्या कार्यक्षम वैशिष्ट्यांमधील फरकामुळे, मुख्यतः नंतर प्राप्त झालेल्या उत्परिवर्तनावर आधारित असते. जरी त्या उत्परिवर्तनांचे नमुने अनेक ट्यूमरमध्ये चांगले शोधले गेले असले तरी क्लोनल निवडीची गतिमान प्रक्रिया कमी आहे. आम्ही बीसीआरएबीएल-प्रेरित ल्युकेमियामध्ये क्लोनल स्पर्धेच्या प्रेरकतेचा अभ्यास केला ज्यामध्ये अनुवांशिक बारकोडसह ऑन्कोजेनचे एन्कोडिंग करणारी γ- रेट्रोव्हायरल वेक्टर लायब्ररी वापरली गेली. यासाठी आम्ही ट्रान्सप्लांट केलेल्या उंदरांमध्ये क्लोनल स्तरावर ट्रान्सड्यूक्टेड पेशींच्या वाढीच्या प्रेरक शक्तीचा अभ्यास केला. परिणाम आम्ही क्लॉनल भरपूर प्रमाणात मध्ये मध्यम बदल आढळले असताना, आम्ही प्रत्यारोपणाच्या नंतर 6/30 उंदीर मध्ये मोनोक्लोनल ल्युकेमिया आढळले, जे मनोरंजक फक्त दोन भिन्न BcrAbl क्लोन द्वारे झाल्याने होते. या क्लोनच्या यशाचे विश्लेषण करण्यासाठी आम्ही रक्त निर्मिती ऊतींच्या देखभालीचे एक गणिताचे मॉडेल लागू केले, ज्याने असे सूचित केले की या दोन प्रमुख क्लोनची भिन्न प्रत्यारोपण क्षमता आमच्या निरीक्षणांचे संभाव्य स्पष्टीकरण प्रदान करते. या निष्कर्षांना अतिरिक्त प्रत्यारोपण प्रयोगांनी आणि दोन्ही क्लोन्समध्ये वाढलेल्या बीसीआरएबीएल ट्रान्सक्रिप्ट पातळीने समर्थन दिले. निष्कर्ष आमच्या निष्कर्ष दर्शवतात की क्लोनल स्पर्धा उत्परिवर्तनावर आधारित एक परिपूर्ण प्रक्रिया नाही, परंतु दिलेल्या पर्यावरणीय संदर्भात निवड यंत्रणेवर अत्यंत अवलंबून आहे. |
4883040 | पार्श्वभूमी मानवी रोगप्रतिकारक शक्ती कमी होण्याचे विषाणू (एचआयव्ही) संसर्ग हा क्षयरोगाचा सर्वात मोठा धोका आहे आणि विशेषतः सहाराच्या दक्षिण आफ्रिकेत त्याचा पुनरुत्थान झाला आहे. 2010 मध्ये जगभरात एचआयव्ही असलेल्या 34 दशलक्ष लोकांमध्ये तपेचा रोगाचे अंदाजे 1.1 दशलक्ष प्रकरणे होती. एचआयव्ही- संबंधित क्षयरोगास प्रतिबंध करण्यासाठी अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीमध्ये महत्त्वपूर्ण क्षमता आहे. आम्ही एचआयव्ही संसर्गासह प्रौढांमध्ये क्षयरोगाच्या प्रादुर्भावावर अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीच्या प्रभावाचे विश्लेषण करणाऱ्या अभ्यासाचा पद्धतशीर आढावा घेतला. पद्धती आणि निष्कर्ष पबमेड, एम्बॅस, आफ्रिकन इंडेक्स मेडिकस, लिलास आणि क्लिनिकल ट्रायल रजिस्ट्रेशन पद्धतशीरपणे शोधण्यात आले. एचआयव्ही संक्रमित प्रौढांमध्ये ६ महिन्यांपेक्षा जास्त कालावधीसाठी क्षयरोगाच्या प्रकरणाची तुलना केल्यास यादृच्छिक नियंत्रित चाचण्या, संभाव्य कोहोर्ट अभ्यास आणि मागील कोहोर्ट अभ्यास यांचा समावेश करण्यात आला. मेटा- विश्लेषणात अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपी सुरू होण्यापूर्वी सीडी 4 च्या संख्येवर आधारित चार श्रेणी होतीः (1) 200 पेक्षा कमी पेशी/μl, (2) 200 ते 350 पेशी/μl, (3) 350 पेक्षा जास्त पेशी/μl, आणि (4) कोणत्याही सीडी 4 च्या संख्येवर आधारित. ११ अभ्यास समावेशाच्या निकषांना पूर्ण करतात. अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीचा संबंध सर्व प्रारंभिक सीडी 4 गणना श्रेणींमध्ये क्षयरोगाच्या घटनेशी जोडला जातोः (1) 200 पेक्षा कमी पेशी/ μl (धोकादायक गुणोत्तर [HR] 0. 16, 95% विश्वास अंतर [CI] 0. 07 ते 0. 36), (2) 200 ते 350 पेशी/ μl (HR 0. 34, 95% CI 0. 19 ते 0. 60), (3) 350 पेक्षा जास्त पेशी/ μl (HR 0. 43, 95% CI 0. 30 ते 0. 63), आणि (4) कोणत्याही सीडी 4 गणना (HR 0. 35, 95% CI 0. 28 ते 0. 44). मूलभूत सीडी 4 संख्या श्रेणीच्या संदर्भात (p = 0. 20) धोका गुणोत्तरात बदल झाल्याचे कोणतेही पुरावे नव्हते. निष्कर्ष सर्व सीडी 4 गणना स्तरांवर क्षयरोगाच्या घटनेत घट होण्याशी अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीचा जोरदार संबंध आहे. एचआयव्ही-संबंधित क्षयरोग सिंडमिक नियंत्रित करण्यासाठी जागतिक आणि राष्ट्रीय धोरणांचा एक महत्त्वाचा घटक अँटीरेट्रोव्हायरल थेरपीचा लवकर प्रारंभ असू शकतो. पुनरावलोकन नोंदणी आंतरराष्ट्रीय संभाव्य पद्धतशीर पुनरावलोकनांची नोंदणी CRD42011001209 कृपया संपादकांच्या सारांशसाठी लेखाच्या शेवटी पहा. |
4886637 | स्तन कर्करोग, टाइप २ मधुमेह आणि मेटाबोलिक सिंड्रोम या आजारांचे प्रमाण गेल्या काही दशकांमध्ये वाढले आहे. विशेषतः औद्योगिक देशांमध्ये लठ्ठपणाचा प्रादुर्भाव वाढला आहे. मधुमेहाशी संबंधित इन्सुलिन प्रतिकार, हायपरइन्सुलिनमिया आणि वाढ होर्मोन आणि स्टिरॉइड होर्मोनच्या सिग्नलिंगमध्ये बदल स्तन कर्करोगाच्या जोखमीवर परिणाम करू शकतात. आम्ही टाइप 2 मधुमेह आणि स्तनाच्या कर्करोगाच्या जोखमीच्या संबंधाचे महामारीशास्त्रीय अभ्यास आणि मधुमेह आणि स्तनाच्या कर्करोगाच्या संबंधातील हार्मोनल मध्यस्थीच्या भूमिकेवर उपलब्ध पुराव्यांचा आढावा घेतला. एकत्रित पुराव्यामुळे टाइप 2 मधुमेह आणि स्तनाच्या कर्करोगाच्या जोखमीमध्ये एक मर्यादित संबंध आहे, जो पोस्टमेनोपॉजल महिलांमध्ये प्रीमेनोपॉजल महिलांपेक्षा अधिक सुसंगत असल्याचे दिसते. अनेक प्रस्तावित संभाव्य मार्ग असूनही, मधुमेह आणि स्तनाच्या कर्करोगाच्या जोखमीमध्ये संबंध असणारी यंत्रणा अस्पष्ट आहे, विशेषतः कारण 2 रोगांमध्ये लठ्ठपणा, एक गतिहीन जीवनशैली आणि कदाचित संतृप्त चरबी आणि परिष्कृत कार्बोहायड्रेट्सचे सेवन यासह अनेक जोखीम घटक सामायिक आहेत, जे या संबंधास गोंधळात टाकू शकतात. जरी मेटाबोलिक सिंड्रोम मधुमेहाशी जवळचा संबंध आहे आणि त्यात स्तनाच्या कर्करोगाच्या जोखमीवर परिणाम करणारे अतिरिक्त घटक समाविष्ट आहेत, परंतु स्तनाच्या कर्करोगाच्या निर्मितीमध्ये मेटाबोलिक सिंड्रोमची भूमिका अभ्यासली गेली नाही आणि म्हणूनच ती अज्ञात आहे. |
4889228 | अप्रासंगिक पर्यायी स्प्लायसिंगला कर्करोगाचे संभाव्य लक्षण म्हणून अधोरेखित केले गेले आहे. येथे, आम्ही टीडीपी 43 (टीएआर डीएनए-बंधक प्रथिने 43) ची ओळख ट्रिपल-नकारात्मक स्तनाच्या कर्करोगामध्ये (टीएनबीसी) अद्वितीय स्प्लायसिंग प्रोफाइलसाठी जबाबदार असलेला एक महत्त्वाचा स्प्लायसिंग रेग्युलेटर म्हणून करतो. क्लिनिकल डेटा दर्शवितो की TDP43 खराब अंदाज असलेल्या TNBC मध्ये मोठ्या प्रमाणात व्यक्त केले जाते. टीडीपी 43 च्या नाकाबंदीमुळे ट्यूमरची प्रगती, ज्यात प्रजनन आणि मेटास्टॅसिसचा समावेश आहे, आणि टीडीपी 43 च्या अतिप्रदर्शनाने स्तनपेशीय उपकला पेशींच्या प्रजनन आणि दुर्भावना वाढते. सखोल अनुक्रमांक विश्लेषण आणि कार्यशील प्रयोगांमधून असे दिसून येते की टीडीपी 43 टीएनबीसीच्या प्रगतीच्या नियमनात बहुतेक स्प्लायसिंग इव्हेंट्सला स्प्लायसिंग फॅक्टर एसआरएसएफ 3 (सेरीन / अर्जिनिन-समृद्ध स्प्लायसिंग फॅक्टर 3) सह बदलते. टीडीपी 43 / एसआरएसएफ 3 कॉम्प्लेक्स विशिष्ट स्प्लायसिंग इव्हेंट्स नियंत्रित करते, ज्यात डाउनस्ट्रीम जीन पीएआर 3 आणि एनयूएमबीचा समावेश आहे. टीडीपी 43 किंवा एसआरएसएफ 3 च्या नाकडाऊनवर कमी मेटास्टॅसिस आणि प्रजननाचा परिणाम अनुक्रमे पीएआर 3 आणि एनयूएमबी एक्सॉन 12 च्या स्प्लायसिंग नियमनद्वारे केला जातो. टीडीपी43/ एसआरएसएफ3 कॉम्प्लेक्स आणि डाउनस्ट्रीम पीएआर3 आयसोफॉर्म हे टीएनबीसीसाठी संभाव्य उपचारात्मक लक्ष्य आहेत. |
4910408 | आवश्यक थेट तोंडी रक्त गोठवण्याच्या रोखण्यासाठी (डीओएसी) सध्या प्रयोगशाळेत देखरेखीची आवश्यकता नाही. डोअरियल फायब्रिलेशन असलेल्या रुग्णांमध्ये डोअरियल फायब्रिलेशनच्या विशिष्ट मोजमापांची तपासणी केली गेली. ज्या रुग्णांना थ्रोम्बोएम्बोलिक इव्हेंट्स झाले, त्यांच्यात DOAC चे प्लाझ्मा स्तर कमी होते. या अभ्यासामुळे स्थिर स्थितीत डीओएसी पातळी मोजण्याची संकल्पना समर्थित होते. थोडक्यात माहिती थेट तोंडी रक्त गोठवण्याच्या रोखण्यासाठी (डीओएसी) औषधे प्रयोगशाळा चाचण्यांनुसार डोस समायोजनाची आवश्यकता न बाळगता निश्चित डोसमध्ये दिली जातात. सर्व डीओएसीमध्ये रक्तातील औषधाच्या पातळीत उच्च आंतर- व्यक्तीगत बदल दिसून आले आहेत. DOAC C- थ्रू अँटीकोएग्युलेंट पातळी आणि थ्रोम्बोएम्बोलिक इव्हेंट्स यांच्यातील संभाव्य संबंधाचे मूल्यांकन करण्यासाठी, START प्रयोगशाळा नोंदणीमध्ये केलेल्या या अभ्यासात, 565 सलग नवजात रुग्णांना एट्रियल फिब्रिलेशन (एएफ) सह नोंदणीकृत केले गेले. पद्धती डीओएसी- विशिष्ट मोजमाप (डायलुटेड थ्रोम्बिन वेळ किंवा अँटी- अॅक्टिवेटेड फॅक्टर II, डॅबिगॅट्रानसाठी कॅलिब्रेट केलेले; अँटी- अॅक्टिवेटेड एफएक्स, रिव्हारोक्साबन किंवा अॅपिक्सबॅनसाठी कॅलिब्रेट केलेले) सी- ट्रॉफवर उपचार सुरू झाल्यानंतर 15 ते 25 दिवसांच्या आत स्थानीक पातळीवर स्थिर स्थितीत केले गेले. प्रत्येक डीओएसीसाठी, सी-ट्रेज लेव्हलचे अंतर, परिमाणवाचक मर्यादेपासून ते सर्वोच्च मूल्यापर्यंत, चार समान वर्गांमध्ये विभागले गेले आणि परिणाम या वर्गांना देण्यात आले; परिणामांच्या मध्यवर्ती मूल्यांची गणना देखील केली गेली. 1 वर्षाच्या अनुवर्ती कालावधीत थ्रोम्बोएम्बोलिक गुंतागुंत नोंदवण्यात आले. परिणाम थ्रोम्बोएम्बोलिक घटना (१. ८%) १० रुग्णांमध्ये घडल्या ज्यांच्यामध्ये औषधांच्या पातळीच्या सर्वात कमी श्रेणीतील प्रारंभिक सी- ट्रॉफ पातळी होती. थ्रोम्बोएम्बोलिक इव्हेंट्सची घटना सर्वात कमी पातळीच्या वर्गात डीओएसी सी- थ्रॉथ लेव्हल असलेल्या रुग्णांमध्ये 2. 4% होती आणि उर्वरित गटांमध्ये ती 0% होती. थ्रोम्बोटिक गुंतागुंत असलेल्या रुग्णांना एकूण रुग्णसंख्येच्या तुलनेत CHA2 DS2 - VASc स्कोअरचा सरासरी उच्च गुण होताः 5. 3 (95% विश्वासार्हता अंतर [CI] 4. 3- 6. 3 विरुद्ध 3. 0 (95% CI 2. 9- 3. 1). निष्कर्ष या अभ्यासातील कोहोर्टमध्ये, थ्रोम्बोटिक गुंतागुंत फक्त DOAC- उपचारित AF रुग्णांमध्ये आढळले ज्यांना खूप कमी C- थ्रॉथ लेव्हल होते, ज्यात तुलनेने उच्च CHA2 DS2 - VASc स्कोअर होता. या प्राथमिक निरीक्षणांची पुष्टी करण्यासाठी मोठ्या प्रमाणात अभ्यास करणे आवश्यक आहे. |
4911006 | अपोप्टोटिक पेशींना दीर्घकाळापासून अंतर्निहितपणे सहनशीलता किंवा मृत पेशी-संबंधित प्रतिजनसाठी विशिष्ट रोगप्रतिकारक प्रतिसाद प्राप्त करण्यास असमर्थ मानले गेले आहे. मात्र, अनेक उत्तेजनांमुळे एक विशिष्ट प्रकारचा अपोप्टोटिक मृत्यू होतो. रोगप्रतिकारक शक्तीच्या अनुकूलीत असलेल्या भागाला हे कळत नाही. त्याला आपण "इम्यूनोजेनिक सेल डेथ" (आयसीडी) असे नाव दिले आहे. आयसीडीच्या आधी किंवा सोबत इम्यूनोस्टिम्युलेटर डॅमेज-असोसिएटेड मॉलिक्युलर पॅटर्न (डीएएमपी) ची एक मालिका अचूक स्पेस-टाइम कॉन्फिगरेशनमध्ये उत्सर्जित केली जाते. अनेक केमोथेरपी आणि रेडिओथेरपीसह अनेक कर्करोगाच्या विरूद्ध एजंट्स जे दशकांपासून क्लिनिकमध्ये यशस्वीरित्या वापरले गेले आहेत, आयसीडी निर्माण करू शकतात. याव्यतिरिक्त, आयसीडी इंड्यूसरने उपचार केलेल्या कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये रोगाच्या परिणामावर नकारात्मक प्रभाव पाडण्यासाठी इम्यून सिस्टमच्या पेशी मृत्यूला प्रतिरक्षा म्हणून समजण्याची क्षमता असलेल्या घटकांमध्ये दोष आहेत. [१३ पानांवरील चित्र] दुर्दैवाने, आयसीडी शोधण्यासाठी सोन्याचा मानक दृष्टिकोन प्रतिरक्षाक्षम माउस मॉडेल आणि सिन्जेनिक कर्करोगाच्या पेशींसह लसीकरण प्रयोगावर अवलंबून आहे, हा दृष्टिकोन मोठ्या स्क्रीनिंग मोहिमांशी विसंगत आहे. येथे, आम्ही आयसीडीच्या सरोगेट मार्करला इन विट्रो शोधण्यासाठी आणि मोठ्या रासायनिक लायब्ररींना आयसीडी इंड्यूसरसाठी स्क्रीनिंग करण्यासाठी तयार केलेल्या धोरणांची रूपरेषा देतो, ज्यावर आधारित आहे उच्च सामग्री, उच्च थ्रूपुट प्लॅटफॉर्म आम्ही अलीकडे विकसित केले. अशा प्रकारच्या प्लॅटफॉर्ममुळे सेल पृष्ठभागावर असलेले कॅलरेटिक्युलिन, एक्स्ट्रासेल्युलर एटीपी आणि हाय मोबिलिटी ग्रुप बॉक्स 1 (एचएमजीबी 1) आणि/किंवा त्यांच्या उत्सर्जनाच्या आधारे असलेल्या प्रक्रियेचा शोध घेता येतो, जसे की एंडोप्लाझमिक रेटिकुलम तणाव, ऑटोफॅगी आणि नेक्रोटिक प्लाझ्मा झिल्ली पारगम्यता. आम्हाला वाटते की हे तंत्रज्ञान पुढील पिढीच्या कर्करोगाच्या औषधांच्या निर्मितीला मदत करेल, जे घातक पेशी नष्ट करतात आणि त्याच वेळी त्यांना कर्करोगाच्या विशिष्ट उपचारात्मक लसीमध्ये रुपांतरित करतात. |
4920376 | प्रतिपूरक यंत्रणा आणि ईआरके पुनर्संचयनाची प्रेरणा आरएएस- उत्परिवर्ती कर्करोगांमध्ये राफ आणि एमईके इनहिबिटरची कार्यक्षमता मर्यादित करते. आम्ही ठरवले की ईआरकेचे थेट औषधीय प्रतिबंधाने केआरएएस- उत्परिवर्तित स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या पेशींच्या उप-रेषेच्या वाढीस आळा घातला आणि त्याच वेळी फॉस्फेटिडाइलिनोसिटोल 3- किनेझ (पीआय 3 के) प्रतिबंधाने सिनर्जिस्टिक सेल मृत्यू झाला. ईआरके इनहिबिटर क्रिया वाढविणारे अतिरिक्त संयोजन देखील ओळखले गेले. अनपेक्षितपणे, संवेदनशील पेशींच्या ओळींवर दीर्घकालीन उपचारामुळे वृद्धत्व होते, जे काही प्रमाणात एमवायसी अपघटन आणि पी 16 पुनर्संचयित करून मध्यस्थी करते. किनोम- वाइड siRNA स्क्रीनिंग आणि अनुवांशिक कार्यक्षमता वाढविण्याच्या स्क्रीनद्वारे ओळखल्या गेलेल्या इतर प्रोटीन किनासेस प्रमाणेच, सुधारित बेसल PI3K- AKT- mTOR सिग्नलिंगचा संबंध ERK इनहिबिटरला नवीन प्रतिरोधकतेशी होता. आमच्या निष्कर्षाने ईआरकेच्या पातळीवर या किनास कॅस्केडला प्रतिबंधित करण्याचे स्पष्ट परिणाम प्रकट केले आहेत. |
4928057 | स्थिर स्थितीत असलेल्या हृदयामध्ये टिश्यू-रेसिडेन्ट मॅक्रोफॅजचे अवयव-विशिष्ट कार्य अज्ञात आहे. येथे, आम्ही दाखवतो की कार्डियक मॅक्रोफॅज डिस्टल एट्रीओव्हेंट्रिक्युलर नोडद्वारे विद्युत वाहतुकीस सुलभ करतात, जिथे वाहक पेशी घनतेने कनेक्सिन 43 व्यक्त करणार्या दीर्घ मॅक्रोफॅजसह विखुरलेल्या असतात. जेव्हा कनेक्सिन्स -४३ असणाऱ्या गॅप जंक्शनद्वारे स्वतःच धडधडणाऱ्या कार्डिओमायॉसाइट्सशी जोडले जाते, तेव्हा कार्डियक मॅक्रोफॅग्समध्ये नकारात्मक विश्रांती झिल्ली क्षमता असते आणि कार्डिओमायॉसाइट्सच्या समकालीनतेमध्ये डिपोलरायझ होते. उलट, मॅक्रोफॅज कार्डिओमायॉसाइट्सच्या विश्रांती झिल्लीच्या संभाव्यतेस अधिक सकारात्मक बनवतात आणि संगणकीय मॉडेलिंगनुसार, त्यांचे पुनर्विक्रीकरण वेगवान करतात. चॅनेल रोडोप्सिन -२ व्यक्त करणाऱ्या मॅक्रोफॅजच्या प्रकाश उत्तेजनामुळे एट्रिओव्हेंट्रिक्युलर वाहकत्व सुधारते, तर मॅक्रोफॅजमध्ये कनेक्सिन - ४३ चे सशर्त नष्ट होणे आणि मॅक्रोफॅजच्या जन्मजात कमतरतेमुळे एट्रिओव्हेंट्रिक्युलर वाहकत्व विलंब होतो. Cd11bDTR माऊसमध्ये, मॅक्रोफॅज एब्लेशनमुळे प्रगत एट्रिओव्हेंट्रिक्युलर ब्लॉक होतो. या निरीक्षणामुळे मॅक्रोफॅज सामान्य आणि अप्रासंगिक हृदय वाहकतेमध्ये सामील होतात. |
4928282 | &NA; प्रतिरक्षा पेशी संवाद साधतात आणि संदर्भ-योग्य प्रतिसाद मिळविण्यासाठी साइटोकिन्सची देवाणघेवाण करतात, परंतु अशा संवादावर जे अंतर येते ते ज्ञात नाही. येथे, आम्ही सैद्धांतिक विचारांचा आणि प्रयोगात्मक मॉडेलचा वापर केला आहे विट्रो आणि इन व्हिवो मध्ये रोगप्रतिकारक प्रतिसादाचा घनदाट ऊतींमध्ये साइटोकिन संप्रेषणाची जागेची व्याप्ती मोजण्यासाठी. आम्ही हे सिद्ध केले की साइटोकिन प्रसार आणि उपभोग यांच्यात स्पर्धा तीव्र सीमांसह उच्च साइटोकिन एकाग्रतेचे स्थानिक कोनाडा निर्माण करते. या स्वयं-संयोजित कोठार्यांचा आकार साइटोकिन-खर्च करणार्या पेशींच्या घनतेनुसार वाढतो, हा घटक रोगप्रतिकारक प्रतिसादादरम्यान समायोजित होतो. In vivo, आम्ही 80-120 &mgr;m च्या लांबीच्या स्केलवर परस्परसंवादाचे मोजमाप केले, ज्यामुळे साइटोकिनच्या प्रदर्शनात सेल-टू-सेल भिन्नतेची उच्च डिग्री झाली. अशा प्रकारचे सायटोकिन्सचे विविधीकरण हे नॉन- जेनेटिक सेल-टू-सेल बदलण्याची शक्यता आहे जे सिंगल-सेल अभ्यासात अनेकदा दुर्लक्षित केले जाते. त्यामुळे, आपल्या निष्कर्षाने रोगप्रतिकारक प्रतिसादाच्या नमुन्यातील बदलशीलता समजून घेण्यासाठी आधार उपलब्ध झाला आहे. ग्राफिक अॅबस्ट्रॅक्ट फिगर. कॅप्शन उपलब्ध नाही. ठळक वैशिष्ट्येसाइटोकिनचे ऊतकांमध्ये प्रवेश प्रसार-उपभोग यंत्रणेद्वारे नियंत्रित केले जातेसाइटोकिन उत्पादक पेशींच्या आसपास गोलाकार साइटोकिनचे कोठे उत्पन्न होतेसाइटोकिनचे कोठे उत्पन्न होते हे वैशिष्ट्यपूर्ण कोठे आकाराचे असते साइटोकिन ग्राहकांच्या घनतेवर अवलंबून असतेसाइटोकिनचे कोठे बदलते हे अन्यथा समान पेशींमध्ये भिन्नतेचे स्रोत आहेत & एनए; साइटोकिन-मध्यस्थीकृत संप्रेषण रोगप्रतिकारक पेशींना संदर्भ-योग्य प्रतिसाद प्राप्त करण्यास अनुमती देते, परंतु हे संप्रेषण कोणत्या अंतरावर होते हे अस्पष्ट आहे. ओयलर-यानिव्ह आणि इतर. (2017) हे दर्शविते की एक साधी प्रसार-उपभोग यंत्रणा प्रमाणात सायटोकिन्सच्या अवकाशीय प्रसारचे वर्णन करते आणि उच्च सायटोकिन सांद्रतेचे स्थानिक निकेज तयार करते जे सेल-टू-सेल भिन्नतेमध्ये योगदान देते. |
4932668 | पक्षी आणि सस्तन प्राण्यांमध्ये, हृदयाच्या विकासासाठी हृदय तंत्रिका शिखराची आवश्यकता असते आणि कॉनोट्रंकल कुशन निर्मिती आणि आउटफ्लो ट्रॅक्ट सेप्टेशनमध्ये योगदान देते. झेब्राफिशच्या प्रोटोटाइप हृदयात आउटफ्लो ट्रॅक्ट सेप्टेशनचा अभाव आहे, जे झेब्राफिशमध्ये हृदय तंत्रिका शिखराचे अस्तित्व आहे का असा प्रश्न उपस्थित करते. येथे, तीन वेगवेगळ्या वंश-लेबलिंग दृष्टिकोनांचे परिणाम झेब्राफिश कार्डियक न्यूरल क्रेस्ट पेशी ओळखतात आणि असे सूचित करतात की या पेशींमध्ये विकास दरम्यान मुख्य चेंबर्सच्या मायोकार्डियममध्ये एमएफ 20-सकारात्मक स्नायू पेशी निर्माण करण्याची क्षमता आहे. नशिबाच्या नकाशांमधून असे दिसून आले आहे की हृदयातील मज्जासंस्थेच्या शिखराच्या पेशींचा मूळ पक्ष्यांमध्ये आढळलेल्या मज्जासंस्थेच्या ट्यूब क्षेत्राप्रमाणेच, तसेच ओटिक व्हेसिकलच्या नवीन क्षेत्रापासून उद्भवतो. इतर कशेरुकांच्या विपरीत, हृदय तंत्रिका शिखरामध्ये हृदयाच्या सर्व भागांमध्ये मायोकार्डियमवर आक्रमण होते, ज्यात आउटफ्लो ट्रॅक्ट, एट्रियम, एट्रीओव्हेंट्रिक्युलर जंक्शन आणि झेब्राफिशमधील वेंट्रिकलचा समावेश आहे. रोस्ट्रोकाउडल अक्षावरील प्रीमिग्रेटरी न्यूरल क्रेस्टच्या तीन वेगवेगळ्या गटांमध्ये हृदयातील वेगवेगळ्या विभागांमध्ये योगदान देण्याची वेगवेगळी प्रवृत्ती असते आणि त्यानुसार जीन अभिव्यक्ती नमुन्यांच्या अद्वितीय संयोजनाद्वारे चिन्हांकित केले जाते. झेब्राफिश हृदय तंत्रिका शिखराची आणि हृदय व रक्तवाहिन्यांच्या विकासाची परस्परसंवादाची व्याख्या करण्यासाठी एक मॉडेल म्हणून काम करेल. |
4959368 | पॅनक्रियाटिक डक्टल अॅडिनोकार्सीनोमा (पीडीएसी) असलेल्या बहुतेक रुग्णांना प्रगत रोग असल्याचे निदान होते आणि ते 12 महिन्यांपेक्षा कमी काळ जगतात. पीडीएसीचा लठ्ठपणा आणि ग्लुकोज असहिष्णुतेशी संबंध आहे, परंतु परिसंचारीत चयापचयातील बदलांचा कर्करोगाच्या सुरुवातीच्या प्रगतीशी संबंध आहे की नाही हे अज्ञात आहे. प्रारंभिक आजाराशी संबंधित चयापचय विकारांना अधिक चांगल्या प्रकारे समजून घेण्यासाठी, आम्ही स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या (प्रकरणे) असलेल्या व्यक्तींच्या पूर्व निदान प्लाझ्मामधील चयापचय प्रोफाइल केले आणि चार संभाव्य कोहोर्ट अभ्यासामधील नियंत्रणाशी जुळवले. आम्ही शोधून काढले की ब्रांक्ड चेन अमीनो अॅसिड (BCAAs) च्या प्लाझ्मा पातळीत वाढ भविष्यात पॅनक्रियाटिक कर्करोगाच्या निदानाच्या दुप्पट वाढीच्या जोखमीशी संबंधित आहे. या उच्च जोखीम ज्ञात पूर्वसूचक घटकांपासून स्वतंत्र होती, निदान होण्यापूर्वी 2 ते 5 वर्षे नमुने गोळा केलेल्या व्यक्तींमध्ये सर्वात मजबूत संबंध आढळला, जेव्हा गुप्त रोग कदाचित उपस्थित आहे. आम्ही दाखवतो की प्लाझ्मा बीसीएए देखील म्युटेट क्रॅस एक्सप्रेशनद्वारे चालविलेल्या अर्धपेशीच्या कर्करोगाच्या सुरुवातीच्या टप्प्यात असलेल्या उंदरांमध्ये वाढलेले आहेत परंतु इतर ऊतींमध्ये क्रॅस-चालित ट्यूमर असलेल्या उंदरांमध्ये नाही आणि ऊती प्रथिनांचे विघटन प्लाझ्मा बीसीएएमध्ये वाढ होण्यामागे जबाबदार आहे जे सुरुवातीच्या टप्प्यात रोगासह आहे. एकत्रितपणे, हे निष्कर्ष सूचित करतात की संपूर्ण शरीरातील प्रथिने विघटन वाढणे पीडीएसीच्या विकासासाठी एक प्रारंभिक घटना आहे. |
4961038 | फॉस्फोइनोसाइड 3- किनेझ (पीआय 3 के) सक्रिय करणारे सोमेटिक उत्परिवर्तन p110- अल्फा उत्प्रेरक उपविभागामध्ये (पीआयके 3 सीए द्वारे एन्कोड केलेले) ओळखले गेले आहे. हे दोन हॉटस्पॉट्समध्ये सर्वाधिक वेळा दिसतात: हेलिकल डोमेन (E545K आणि E542K) आणि किनास डोमेन (H1047R). जरी p110- अल्फा उत्परिवर्तन इन विट्रोमध्ये बदल होत असले तरी, त्यांच्या ऑन्कोजेनिक संभाव्यतेचे आनुवंशिकरित्या इंजिनिअर केलेल्या माउस मॉडेलमध्ये मूल्यांकन केले गेले नाही. याव्यतिरिक्त, PI3K इनहिबिटरसह क्लिनिकल चाचण्या अलीकडेच सुरू करण्यात आल्या आहेत आणि त्यांची कार्यक्षमता विशिष्ट, अनुवांशिकदृष्ट्या परिभाषित दुर्भावनायुक्त आजारांवर मर्यादित असेल की नाही हे अज्ञात आहे. या अभ्यासात, आम्ही p110-alpha H1047R च्या अभिव्यक्तीद्वारे सुरू केलेल्या आणि राखलेल्या फुफ्फुसाच्या अॅडेनोकार्सिनोमाचे माउस मॉडेल इंजिनिअर केले. या ट्यूमरवर NVP- BEZ235, एक दुहेरी पॅन- PI3K आणि सस्तन प्राण्यांमध्ये लक्ष केंद्रित केलेला रॅपामाइसिन (mTOR) इनहिबिटरचा क्लिनिकल विकास केल्याने ट्यूमरची लक्षणीय पुनरावृत्ती झाली, जसे पॉझिट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी- संगणकीय टोमोग्राफी, चुंबकीय अनुनाद प्रतिमा आणि सूक्ष्म तपासणीद्वारे दर्शविले गेले आहे. याउलट, म्युटेट क्रासद्वारे चालविलेल्या माउस फुफ्फुसाच्या कर्करोगाचा सिंगल- एजंट एनव्हीपी- बीईझेड 235 ला मुळीच प्रतिसाद मिळाला नाही. तथापि, जेव्हा एनव्हीपी- बीईझेड २३५ ला मिटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनास किनास (एमईके) इनहिबिटर, एआरआरवाय - १४२८८६ सह एकत्रित केले गेले, तेव्हा या क्रॅस- म्युटेट कर्करोगाच्या संकुचित होण्यामध्ये लक्षणीय सामंजस्य होते. या इन व्हिवो अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की PI3K- mTOR मार्गातील इनहिबिटर PIK3CA उत्परिवर्तनांसह कर्करोगामध्ये सक्रिय असू शकतात आणि MEK इनहिबिटरसह एकत्रित केल्यास, KRAS उत्परिवर्तन झालेल्या फुफ्फुसाच्या कर्करोगाचा प्रभावीपणे उपचार करू शकतात. |
4979184 | ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) हा मेंदूचा सर्वात घातक ट्यूमर आहे आणि तो तीव्र संयोजन उपचार आणि व्हीईजीएफ विरोधी उपचारांना अत्यंत प्रतिरोधक आहे. VEGF विरोधी उपचारास प्रतिरोधक यंत्रणेचे मूल्यांकन करण्यासाठी, आम्ही जीएफएपी-क्री रिकॉम्बिनॅस (क्री) माशांच्या हिप्पोकॅम्पसमध्ये ऑन्कोजेन आणि मार्कर जीएफपी असलेले लेन्टीव्हायरल वेक्टर असलेल्या p53 (((+/-) हेटरोझायगोट माशांच्या ट्रान्सडक्शनद्वारे प्रेरित झालेल्या ट्यूमरमधील जीबीएमच्या वाहनांची तपासणी केली. जीएफपी (((+) रक्तवाहिन्यातील अंतःस्रावी पेशी (ईसी) पाहून आम्हाला आश्चर्य वाटले. माऊस जीबीएम पेशींच्या प्रत्यारोपणामुळे असे दिसून आले की ट्यूमर-व्युत्पन्न एंडोथेलियल पेशी (टीडीईसी) ट्यूमर-प्रारंभित पेशींपासून उद्भवतात आणि ईसी आणि ट्यूमर पेशींच्या सेल फ्यूजनचा परिणाम नसतात. इन विट्रो डिफरेंशिएशन टेस्टमध्ये असे दिसून आले की ट्यूमर पेशींच्या ईसीमध्ये भिन्नतेमध्ये हायपॉक्सिया हा एक महत्त्वाचा घटक आहे आणि व्हीईजीएफपासून स्वतंत्र आहे. माऊस जीबीएममध्ये टीडीईसी निर्मिती केवळ अँटी- व्हीईजीएफ रिसेप्टर इनहिबिटरला प्रतिरोधकच नव्हती तर यामुळे त्यांची वारंवारता वाढली. जीबीएम असलेल्या रुग्णांच्या क्लिनिकल नमुन्यातील मानवी जीबीएम गोलांचे एक्सेंग्रॅफ्ट मॉडेल आणि थेट क्लिनिकल नमुने देखील टीडीईसीची उपस्थिती दर्शवितात. आम्ही असे सुचवितो की टीडीईसी हे व्हीईजीएफ विरोधी उपचारांच्या प्रतिकारात एक महत्त्वाचे घटक आहे आणि म्हणूनच जीबीएम उपचारांसाठी संभाव्य लक्ष्य आहे. |
4999387 | कीटकनाशकांसह उपचार केलेले जाळे (आयटीएन) आणि घरातील अवशिष्ट फवारणी (आयआरएस) सध्या मलेरिया वेक्टर नियंत्रणासाठी प्राधान्य पद्धती आहेत. अनेक प्रकरणांमध्ये, या पद्धती एकाच घरात एकत्र वापरल्या जातात, विशेषतः होलोएन्डमिक आणि हायपरएन्डमिक परिस्थितींमध्ये प्रसार रोखण्यासाठी. जरी व्यापक असले तरी, असे मर्यादित पुरावे आहेत जे असे सूचित करतात की अशा सह-अर्जनेमुळे आयटीएन किंवा आयआरएसपेक्षा अधिक संरक्षणात्मक फायदे मिळतात जेव्हा ते एकट्याने वापरले जातात. दोन्ही पद्धती कीटकनाशकावर आधारित आणि इंट्राडोमिसिलरी असल्याने, या लेखाचा असा अंदाज आहे की त्यांच्या संयोजनाचे परिणाम घरातील किंवा घरात प्रवेश करण्याचा प्रयत्न करणाऱ्या डासांवर उमेदवार सक्रिय घटकांच्या प्रभावावर अवलंबून असतील. आयटीएन आणि आयआरएसमध्ये भिन्न परंतु पूरक गुणधर्म असल्यास घरगुती पातळीवर अधिक चांगले संरक्षण मिळू शकते, उदा. अत्यंत विषारी आयटीएन सोबत जोडलेले अत्यंत प्रतिबंधक आयआरएस संयुगे. कीटकनाशकांच्या प्रतिकारशक्तीची समस्या टाळण्यासाठी, आयटीएन आणि आयआरएस उत्पादने प्राधान्याने वेगवेगळ्या कीटकनाशकांच्या वर्गाची असावीत, उदा. पायरेथ्रोइड आधारित जाळी, ऑर्गनोफॉस्फेट किंवा कार्बामेट आधारित आयआरएस सह एकत्रित. मात्र, या उपक्रमामुळे समुदायाला होणारा एकूण फायदा हा इतर घटकांवरही अवलंबून असतो, जसे की, उपक्रमांतर्गत असलेल्या लोकांचा वाटा आणि वेक्टर प्रजातींचे वर्तन. या लेखाच्या शेवटी आयआरएस/आयटीएन संयोजनांची तुलना आयआरएस किंवा आयटीएनच्या तुलनेत गणितीय मॉडेलिंगसह मूलभूत आणि ऑपरेशनल संशोधनाची गरज यावर भर देण्यात आला आहे. |
5003144 | रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक रोगप्रतिकारक क्लासिकलदृष्ट्या, आत्म-सहनशीलता त्यांच्या लवकर विकासादरम्यान स्वयं-प्रतिक्रियाशील प्रतिजन रिसेप्टर्स तयार केलेल्या बी आणि टी पेशींचे काढून टाकणे, संपादित करणे किंवा शांत करणे या दृष्टीने पाहिले जाते. तथापि, परकीय प्रतिजैविकांद्वारे सक्रिय केलेली बी पेशी जर्मिनल सेंटरमध्ये (जीसी) प्रवेश करू शकतात, जिथे ते त्यांच्या इम्यूनोग्लोबुलिन जीन्सच्या सोमॅटिक हायपरम्युटेशन (एसएचएम) द्वारे त्यांच्या प्रतिजैविक रिसेप्टरमध्ये आणखी बदल करतात. सक्रिय, स्वयं- प्रतिक्रियाशील जीसी बी पेशींचा अपरिहार्य उदय आत्म- सहनशीलतेच्या देखरेखीसाठी एक अद्वितीय आव्हान आहे ज्यास ऑटो- प्रतिपिंडे निर्मिती टाळण्यासाठी त्वरीत प्रतिकार केला पाहिजे. येथे आपण बी पेशींच्या आत्म-सहिष्णुतेची अंमलबजावणी करणाऱ्या यंत्रणेच्या सध्याच्या ज्ञानाची चर्चा करतो, ज्यामध्ये स्वतः ची प्रतिक्रियाशील जीसी बी पेशींच्या नियंत्रणावर विशेष लक्ष केंद्रित केले जाते. आम्ही स्वतः ची प्रतिक्रियाशील जीसी बी पेशी स्वतः ची प्रतिकारशक्ती टाळण्यासाठी ऑटो-प्रतिरक्षा उत्पादन सुरू करण्यासाठी किंवा त्याऐवजी एसएचएमद्वारे पुनर्प्राप्त केल्या जाऊ शकतात आणि उत्पादक प्रतिरक्षा प्रतिसादांमध्ये वापरल्या जाऊ शकतात यावर देखील विचार करतो. |
5035827 | मानवी वृद्धीची वैशिष्ट्य म्हणजे दीर्घकालीन, कमी दर्जाची सूज, आणि या घटनेला "ज्वलनशील" असे संबोधले गेले आहे. जळजळ वृद्ध लोकांमध्ये रोगनिदान आणि मृत्यू या दोन्हीसाठी एक अत्यंत महत्त्वपूर्ण जोखीम घटक आहे, कारण सर्वच नाही तर बहुतेक वय-संबंधित रोग जळजळ पॅथोजेनेसिस सामायिक करतात. तथापि, दाह निर्माण होण्याची अचूक कारणे आणि आरोग्यासाठी प्रतिकूल परिणामांमध्ये योगदान देण्याची संभाव्य कारणे अद्याप largely अज्ञात आहेत. त्यामुळे वृद्ध व्यक्तींमध्ये जळजळ कमी करणारी उपचार पद्धती फायदेशीर ठरू शकते का हे समजून घेण्यासाठी वयाशी संबंधित जळजळ नियंत्रित करणारे मार्ग ओळखणे महत्वाचे आहे. 30 आणि 31 ऑक्टोबर 2013 रोजी बेथेस्डा येथील नॅशनल इन्स्टिट्यूट ऑफ हेल्थ / नॅशनल इन्स्टिट्यूट ऑन एजिंग येथे झालेल्या ज्वलनविषयक एडव्हान्स इन जेरोसायन्सेसच्या बैठकीत ज्वलनविषयक या महत्त्वपूर्ण अनुत्तरित प्रश्नांची व्याख्या करण्याचे उद्दीष्ट होते. या अधिवेशनाचे मुख्य निकाल या लेखात दिले आहेत. |
5085118 | उद्देश आम्ही अलीकडेच दाखवून दिले की आदिम न्यूरल क्रेस्ट-व्युत्पन्न (एनसी) पेशी गर्भाच्या विकासादरम्यान हृदय न्यूरल क्रेस्टमधून स्थलांतरित होतात आणि हृदयात निवांत स्टेम सेल म्हणून राहतात, ज्यामध्ये कार्डिओमायॉसाइट्ससह विविध पेशींच्या प्रकारांमध्ये फरक करण्याची क्षमता असते. येथे, आम्ही मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एमआय) वर या पेशींच्या स्थलांतर आणि भिन्नता संभाव्यतेची तपासणी केली. पद्धती आणि परिणाम आम्ही प्रोटीन-० प्रमोटर-क्री चूहारांना फ्लॉक्स्ड-प्रवर्धित हिरव्या फ्लोरेसेंट प्रोटीन चूहारांसह क्रॉस करून दुहेरी-ट्रान्सजेनिक उंदीर प्राप्त केले, ज्यामध्ये एनसी पेशी वर्धित हिरव्या फ्लोरेसेंट प्रोटीन व्यक्त करतात. नवजात हृदयामध्ये, एनसी स्टेम सेल्स (एनसीएससी) मुख्यतः बाहेरच्या प्रवाहात स्थानिकीकृत होते, परंतु ते संपूर्ण व्हेंट्रिकुलर मायोकार्डियममध्ये बेस ते एपेक्स पर्यंत ग्रेडियंटमध्ये वितरित केले गेले होते. टाईम-लेप्स व्हिडिओ विश्लेषणाने एनसीएससी स्थलांतरित असल्याचे उघड केले. काही एनसीएससी प्रौढ हृदयात टिकून राहिले. एमआयमध्ये, एनसीएससी इश्केमिक बॉर्डर झोन एरिया (बीझेडए) मध्ये जमा होतात, जे मोनोसाइट केमोएट्रॅक्टंट प्रोटीन-१ (एमसीपी-१) व्यक्त करते. एक्स व्हिवो सेल माइग्रेशन टेस्टमध्ये असे दिसून आले की एमसीपी - १ ने एनसीएससी माइग्रेशन प्रेरित केले आणि हा केमोटाक्टिक प्रभाव अँटी- एमसीपी - १ अँटीबॉडीने लक्षणीयपणे कमी केला. एमआयनंतर २ आठवड्यांनी बीझेडएमध्ये प्रथम लहान एनसी कार्डिओमायॉसाइट्स दिसल्या आणि त्यानंतर हळूहळू त्यांची संख्या वाढली. निष्कर्ष या परिणामांमुळे असे दिसून आले की एनसीएससी एमसीपी-१/ सीसीआर-२ सिग्नलिंगद्वारे बीजेडएमध्ये स्थलांतरित होतात आणि एमआयनंतर कार्डियक पुनर्जन्मासाठी कार्डिओमायॉसाइट्सच्या पुरवठ्यात योगदान देतात. |
5094468 | गेल्या दोन दशकांमध्ये ऊर्जायुक्त माइटोकॉन्ड्रियामध्ये कॅल्शियम (सीए 2+) जमा होणे ही अत्यंत शारीरिकदृष्ट्या महत्त्वाची जैविक प्रक्रिया म्हणून उदयास आली आहे. माइटोकॉन्ड्रियल Ca2+ च्या स्तरावर नियंत्रण ठेवून आणि माइटोकॉन्ड्रियल प्रभावकांचे नियमन करून माइटोकॉन्ड्रियल Ca2+ च्या स्तरावर नियंत्रण ठेवून, इंट्रासेल्युलर Ca2+ सिग्नलिंग, सेल मेटाबोलिझम, सेल सर्वाइव्हल आणि इतर सेल- प्रकार विशिष्ट फंक्शन्स नियंत्रित केल्याचे दिसून आले. अलीकडेच, माइटोकॉन्ड्रियल सीए 2+ ट्रान्सपोर्टरची ओळख उघडकीस आली आहे, ज्यामुळे संशोधन आणि आण्विक हस्तक्षेप यासाठी नवीन दृष्टीकोन उघडले गेले आहेत. |
5099266 | इन्फ्लॅमासोम हे मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स आहेत ज्यात एनएलआर (न्यूक्लियोटाइड-बॉइंडिंग डोमेन ल्युसीन-समृद्ध पुनरावृत्ती असलेले) कुटुंब आणि कॅस्पेस -१ चे सदस्य समाविष्ट आहेत. एकदा जीवाणूचे रेणू मॅक्रोफॅजमध्ये जाणवले जातात, तेव्हा इन्फ्लेमासोम एकत्र केले जाते, कॅस्पेस -१ च्या सक्रियतेचे मध्यस्थी करते. कॅस्पेस- ११ लिपोपोलिसॅकचराइड आणि बॅक्टेरियल टॉक्सिनला प्रतिसाद म्हणून कॅस्पेस- १ च्या सक्रियतेचे मध्यस्थी करते, आणि तरीही बॅक्टेरियल संसर्गादरम्यान त्याची भूमिका अज्ञात आहे. येथे, आम्ही दाखवून दिले की लेजिओनेला, साल्मोनेला, फ्रान्सिसला आणि लिस्टेरियाला प्रतिसाद म्हणून कॅस्पेस-११ कॅस्पेस-१ सक्रिय करण्यासाठी आवश्यक आहे. आम्ही हे देखील निश्चित केले की एल. न्यूमोफिला संसर्गाच्या प्रतिबंधासाठी सक्रिय माउस कॅस्पेस -११ आवश्यक आहे. त्याचप्रमाणे, मानवी कॅस्पेस-४ आणि कॅस्पेस-५, माउस कॅस्पेस-११ चे समकक्ष, मानवी मॅक्रोफॅगमध्ये एल. न्यूमोफिला संसर्गास प्रतिबंध करण्यासाठी सहकार्य केले. कॅस्पेस -११ ने कोफिलिनद्वारे एक्टिन पॉलिमरिझेशन मॉड्यूलेट करून लिझोसोमसह एल. न्यूमोफिला व्हॅक्यूओलचे संलयन वाढविले. तथापि, कॅस्पॅस -११ हे नॉनपॅथोजेनिक जीवाणू असलेल्या फागोसोमसह लिझोसोमच्या संलयनसाठी आवश्यक होते, ज्यामुळे त्यांच्या कार्गोनुसार फागोसोमच्या तस्करीमध्ये मूलभूत फरक दिसून आला. |
5106691 | दीर्घकालीन जळजळ हे लठ्ठपणा आणि त्याच्या पॅथोफिझिओलॉजिकल परिणामांमध्ये एक महत्त्वाचे दुवा आहे. दाहक सिग्नल चयापचयावर मूलतः नकारात्मक परिणाम करतात या विश्वासाच्या विरूद्ध, आम्ही दाखवतो की अॅडिपोसाइटमध्ये प्रो-इन्फ्लेमेटरी सिग्नलिंग प्रत्यक्षात योग्य वसायुक्त ऊतीच्या पुनर्रचना आणि विस्तारासाठी आवश्यक आहे. अॅडिपोजिनेसिसची क्षमता कमी होणारी तीन माउस मॉडेल तयार करण्यात आली, ज्यात अॅडिपोज टिश्यू- विशिष्ट प्रोइन्फ्लेमेटरी क्षमता कमी झाली आहे, जी जिवंत आहे, तर भिन्नता क्षमता बदलली नाही. उच्च चरबीयुक्त आहाराच्या प्रदर्शनावर, आतील वसायुक्त ऊतीचा विस्तार स्पष्टपणे प्रभावित होतो. यामध्ये आतड्यांच्या अडथळ्याचे कार्य कमी होणे, यकृतातील वाढीव स्टेटोसिस आणि चयापचय बिघडलेले कार्य यांचा समावेश आहे. अॅडिपोसाइटमध्ये असलेले स्थानिक प्रोइन्फ्लेमेटरी प्रतिसाद कमी झाल्यामुळे इक्टोपिक लिपिड जमा होणे, ग्लुकोज असहिष्णुता आणि संपूर्ण प्रणाली जळजळ होणे वाढते. अॅडिपोज टिश्यूची सूज ही एक अनुकूली प्रतिसाद आहे जी अतिरिक्त पोषक तत्वांचे सुरक्षित संचय करण्यास सक्षम करते आणि आतड्यांसंबंधी डिपो बॅरियरमध्ये योगदान देते जे प्रभावीपणे आतड्यांसंबंधी व्युत्पन्न एंडोटॉक्सिन फिल्टर करते. |
5107861 | मानसिक ताणतणावामुळे अनेक आजारांचा धोका असतो. त्यामध्ये एथेरोस्क्लेरोसिसचाही समावेश आहे. मानसिकता आणि रोगप्रतिकारक यंत्रणेतील परस्परसंवाद हा एक संभाव्य यंत्रणा आहे ज्यामुळे तणाव आणि रोगाची सुरुवात आणि प्रगती यांचा संबंध जोडला जातो. मेंदू आणि रोगप्रतिकारक यंत्रणेमधील ज्ञात क्रॉस-टॉकमध्ये हायपोथॅलामिक-पिट्यूटरी-एड्रेनल अक्ष समाविष्ट आहे, जो मध्यवर्तीपणे एड्रेनल कॉर्टेक्समध्ये ग्लुकोकोर्टिकोइड निर्मितीला चालना देतो आणि सहानुभूती-एड्रेनल-मेड्युलर अक्ष, जो संघर्ष-किंवा-उडान प्रतिबिंबना समर्थन देण्यासाठी ताण-प्रेरित कॅटेकोलामाइन रिलीझ नियंत्रित करतो. तथापि, तीव्र ताण रक्त निर्मिती स्टेम सेल क्रियाकलाप बदलतो की नाही हे अद्याप अज्ञात आहे. येथे आपण दाखवतो की तणावामुळे या सर्वात आदिम रक्त निर्मिती पूर्वजांची वाढ वाढते, ज्यामुळे रोगास प्रोत्साहन देणाऱ्या दाहक ल्युकोसाइट्सची पातळी वाढते. आम्हाला आढळले की सततच्या तणावामुळे मानवामध्ये मोनोसायटोसिस आणि न्यूट्रोफिलिया होतो. उंदरांमध्ये ल्युकोसाइटोसिसच्या कारणाचा शोध घेताना, आम्हाला आढळले की तणावाने रक्त निर्मितीच्या स्टेम सेल सक्रिय होतात. माशांमध्ये दीर्घकालीन बदलत्या तणावाच्या परिस्थितीत, सहानुभूतीशील मज्जा तंतू अतिरिक्त नॉरएड्रेनालाईन सोडतात, ज्यामुळे अस्थि मज्जाच्या कोषातील पेशींना β3- एड्रेनेर्जिक रिसेप्टरद्वारे सीएक्ससीएल 12 पातळी कमी करण्यासाठी सिग्नल दिले जाते. परिणामी, हेमॅटोपोएटिक स्टेम सेल प्रजनन वाढले, ज्यामुळे न्यूट्रोफिल आणि दाहक मोनोसाइट्सचे उत्पादन वाढले. जेव्हा एथेरोस्क्लेरोसिस- प्रवण एपोई ((-/ -) माशांना तीव्र तणावाखाली ठेवले गेले तेव्हा, प्रवेगक रक्त निर्मितीमुळे पट्ट्यांचे वैशिष्ट्य वाढले जे मनुष्यामध्ये हृदयविकाराचा झटका आणि स्ट्रोकचे कारण बनतात. |
5108807 | सिलिअरी न्यूरोट्रॉफिक फॅक्टर (सीएनटीएफ) वजन कमी करते आणि मानव आणि कृमींमध्ये ग्लुकोजची सहनशीलता सुधारते. CNTF हे अन्न सेवन नियंत्रित करण्यासाठी हायपोथॅलामिक न्यूरोजेनेसिस प्रेरित करून आणि लिपिटिन प्रमाणेच यकृत जनुक अभिव्यक्ती बदलून परिघीयपणे कार्य करते. येथे, आम्ही दर्शवितो की सीएनटीएफ सीएनटीएफआर-आयएल- 6 आर-जीपी 130 बीटी रिसेप्टर कॉम्प्लेक्सद्वारे एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनास (एएमपीके) सक्रिय करून फॅटी-acidसिड ऑक्सिडेशन वाढविण्यासाठी आणि कंकाल स्नायूंमध्ये इन्सुलिन प्रतिरोध कमी करण्यासाठी सिग्नल देते, मेंदूद्वारे सिग्नलिंगपासून स्वतंत्र. त्यामुळे, आमच्या निष्कर्ष पुढे दर्शवतात की सीएनटीएफचे परिघीय भागातील एंटीओबेसोजेनिक प्रभाव हाडे स्नायूवर थेट प्रभावामुळे उद्भवतात आणि हे परिघीय प्रभाव आहार-प्रेरित किंवा लठ्ठपणाच्या अनुवांशिक मॉडेलद्वारे दडपले जात नाहीत, लठ्ठपणाशी संबंधित रोगांच्या उपचारासाठी आवश्यक आवश्यकता आहे. |
5114282 | HCV: हेपेटायटीस सी विषाणूचा संसर्ग जगभरात १३० ते १८० दशलक्ष लोकांना होतो. त्याचा मूळ अज्ञात असला तरी, व्हायरल विविधतेच्या नमुन्यावरून असे सूचित होते की एचसीव्ही जीनोटाइप 1 बहुधा पश्चिम आफ्रिकेतून आला आहे. यापूर्वी जागतिक आणि प्रादेशिक पातळीवर व्हायरसच्या अवकाशा-वेळ बाबींचा अंदाज लावण्याचा प्रयत्न केल्याने असे सूचित केले आहे की साथीच्या एचसीव्ही संक्रमणाची सुरुवात 1 9 00 मध्ये झाली आणि 1980 च्या दशकाच्या अखेरीस ती सातत्याने वाढत गेली. तथापि, संसर्गजन्य माहितीवरून असे दिसून येते की एचसीव्हीचा प्रसार दुसऱया महायुद्धानंतर झाला असावा. आमच्या अभ्यासाचा उद्देश जागतिक स्तरावर एचसीव्हीचा प्रसार होण्याची वेळ आणि मार्ग स्पष्ट करणे हा होता. पद्धती आणि निष्कर्ष आम्ही हे दाखवतो की क्वचितच अनुक्रमे HCV क्षेत्र (E2P7NS2) अधिक सामान्यपणे वापरल्या जाणार्या NS5B क्षेत्रापेक्षा आण्विक संसर्गजन्य अभ्यासासाठी अधिक माहितीपूर्ण आहे. आम्ही या दोन्ही जीनोमिक क्षेत्रांमध्ये माहिती असलेल्या सर्व उपलब्ध जागतिक एचसीव्ही अनुक्रमांसह नवीन ई 2 पी 7 एनएस 2 आणि एनएस 5 बी अनुक्रमांच्या महत्त्वपूर्ण संचावर फिलोडायनामिक पद्धती लागू केल्या, जेणेकरून सर्वात प्रचलित एचसीव्ही उपप्रकार 1 ए आणि 1 बीच्या जागतिक विस्ताराची वेळ आणि स्वरूपाचा अंदाज लावला जाऊ शकेल. आम्ही दाखवले की उपप्रकार 1 ए आणि 1 बी चा प्रसार 1940 ते 1980 दरम्यान "स्फोट" झाला, 1 बीचा प्रसार 1 ए च्या आधी किमान 16 y (95% विश्वास अंतर 15-17) ने झाला. सर्व उपलब्ध एनएस5 बी अनुक्रमांचे फिलोजिओग्राफिक विश्लेषण असे सूचित करते की एचसीव्ही उपप्रकार 1 ए आणि 1 बी विकसित जगातून विकसनशील देशांमध्ये पसरले. निष्कर्ष एचसीव्हीची उत्क्रांती पूर्वीच्या कल्पनेपेक्षा वेगाने होत असल्याचे दिसून येते. एचसीव्हीचा जागतिक प्रसार रक्त आणि रक्त उत्पादनांच्या मोठ्या प्रमाणावर वापराच्या आणि अंतःशिरा औषध वापराच्या विस्तारासह झाला परंतु एचसीव्ही-विरोधी स्क्रीनिंगच्या व्यापक अंमलबजावणीपूर्वी धीमा झाला. उपप्रकार १ ए आणि १ बीशी संबंधित प्रसारणाच्या मार्गांमधील फरक १ बीच्या तुलनेने पूर्वीच्या विस्ताराचे स्पष्टीकरण प्रदान करतात. आमच्या आकडेवारीवरून हे दिसून येते की एचसीव्हीचा प्रसार हा विकसित देशांमधून विकसनशील देशांमध्ये होण्याचा सर्वात संभाव्य मार्ग आहे. कृपया संपादकांच्या सारांशसाठी लेखात नंतर पहा. |
5123516 | या आक्रमक कर्करोगाची वाढ थांबवण्यासाठी ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) मध्ये कार्यशील उपचारात्मक लक्ष्य ओळखण्यासाठी महत्त्वपूर्ण प्रयत्न केले गेले आहेत. आम्ही दाखवतो की रिसेप्टर टायरोसिन किनास इफए 3 जीबीएममध्ये व विशेषतः सर्वात आक्रमक मेसेन्किमल उपप्रकारात वारंवार ओव्हरएक्सप्रेस्ड होते. महत्वाचे म्हणजे, ग्लियोमामध्ये ट्यूमर- आरंभ करणार्या सेल लोकसंख्येवर इफए 3 ची उच्च अभिव्यक्ती आहे आणि मिटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनास सिग्नलिंगचे मॉड्युलेशन करून ट्यूमर पेशी कमी भिन्नतेच्या स्थितीत ठेवण्यात गंभीरपणे सहभागी असल्याचे दिसते. इफए 3 पॉझिटिव्ह ट्यूमर पेशींचे इफए 3 नॉकडाउन किंवा कमी होणे इफए 3 पॉझिटिव्ह ट्यूमरजेनिक संभाव्य कमी करते ज्यामुळे उपचारात्मक रेडिएटलेटेड इफए 3 विशिष्ट मोनोक्लोनल अँटीबॉडीसह उपचार करण्यासारख्या प्रमाणात कमी होते. या परिणामांनी जीबीएममध्ये इफए 3 एक कार्यशील, लक्ष्यित रिसेप्टर म्हणून ओळखले. |
5132358 | CD19 साठी विशिष्टता असलेले चिमरिक प्रतिजैविक- प्रतिरोधक- सुधारित टी पेशींमुळे तीव्र लिम्फोसाइटिक ल्युकेमिया (सीएलएल) च्या उपचारांमध्ये आशा निर्माण झाली आहे. तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्युकेमिया (ALL) मध्ये चिमरिक अँटीजेन रिसेप्टर टी पेशींचे क्लिनिकल क्रियाकलाप आहेत की नाही हे अद्याप निश्चित केले गेले नाही. दोन मुलांना पुनरावृत्ती आणि अग्निरोधक प्री- बी- सेल ALL सह T- पेशींचे ओतणे देण्यात आले ज्यात प्रति- CD19 प्रतिपिंडे आणि T- पेशी सिग्नलिंग रेणू (CTL019 चिमेरिक अँटीजन रिसेप्टर T पेशी) प्रति किलो शरीराच्या वजनावर 1.4 × 10 ((6) ते 1.2 × 10 ((7) CTL019 पेशींचे डोस देण्यात आले. दोन्ही रुग्णांमध्ये, CTL019 T पेशींची पातळी सुरुवातीच्या प्रत्यारोपणाच्या पातळीपेक्षा 1000 पट जास्त होती आणि पेशी हाड मज्जातीत आढळल्या. याव्यतिरिक्त, सेरेब्रोस्पिनल फ्लुइड (सीएसएफ) मध्ये चिमेरिक अँटीजेन रिसेप्टर टी पेशी आढळल्या, जिथे ते कमीतकमी 6 महिन्यांपर्यंत उच्च पातळीवर टिकले. आठ ग्रेड 3 किंवा 4 अप्रिय घटना नोंदवल्या गेल्या. दोन्ही रुग्णांमध्ये सायटोकिन- रिलीझ सिंड्रोम आणि बी- सेल अप्लासिया विकसित झाले. एका मुलामध्ये सायटोकिन- रिलीझ सिंड्रोम गंभीर होता; इटानर्सेप्ट आणि टॉसिलुझुमाबसह सायटोकिन ब्लॉक सिंड्रोम उलटविण्यात प्रभावी होते आणि चिमरिक अँटीजेन रिसेप्टर टी पेशींच्या विस्तारास प्रतिबंधित केले नाही किंवा ल्युकेमिक प्रभाव कमी केला नाही. दोन्ही रुग्णांमध्ये पूर्ण रिमिसन दिसून आले आणि उपचारानंतर 11 महिन्यांनी एका रुग्णामध्ये हे चालू आहे. दुसर्या रुग्णाला उपचारानंतर सुमारे 2 महिन्यांनी पुन्हा बळी पडले, ज्यात ब्लास्ट पेशी यापुढे सीडी 19 व्यक्त करीत नाहीत. केमिकल एंटीजन रिसेप्टर- सुधारित टी पेशी अगदी आक्रमक, उपचार- प्रतिरोधक तीव्र ल्युकेमिया पेशींना जीवनात मारण्यास सक्षम आहेत. ट्यूमर पेशींचा उदय जे यापुढे लक्ष्य व्यक्त करत नाहीत, हे दर्शविते की काही एलएल असलेल्या रुग्णांमध्ये सीडी 19 व्यतिरिक्त इतर रेणूंना लक्ष्य करण्याची आवश्यकता आहे. |
5137019 | सीएनएसच्या मॅक्रोफॅगमध्ये एचआयव्ही-१ ची प्रतिकृती होण्यामुळे अनेकदा संज्ञानात्मक आणि मोटर कमजोरी होते, ज्याला एचआयव्ही-संबंधित डिमेंशिया (एचएडी) म्हणून ओळखले जाते. आयएफएन- बीटा सीएनएसच्या सुरुवातीच्या संसर्गादरम्यान या पेशींमध्ये व्हायरल प्रतिकृतीस आळा घालतो, परंतु त्याचा प्रभाव क्षणिक असतो. एचआयव्ही-१ अखेरीस या संरक्षक जन्मजात रोगप्रतिकारक प्रतिसादावर मात करते आणि अज्ञात यंत्रणेद्वारे प्रतिकृती पुन्हा सुरू करते, एचएडीकडे प्रगती सुरू करते. या लेखात, आम्ही हे दाखवतो की साइटोकिन सिग्नलिंग (SOCS) 3 च्या सप्रेसर, आयएफएन सिग्नलिंगचे एक आण्विक इनहिबिटर, एचआयव्ही -1 ला सीएनएसमध्ये जन्मजात रोग प्रतिकारशक्ती टाळण्याची परवानगी देऊ शकते. आम्ही शोधले की एचएडीच्या इन व्हिवो एसआयव्ही/मॅकाक मॉडेलमध्ये एसओसीएस 3 वाढले आहे आणि अभिव्यक्तीचे नमुना व्हायरल प्रतिकृतीची पुनरावृत्ती आणि सीएनएस रोगाच्या प्रारंभाशी संबंधित आहे. In vitro, एचआयव्ही- १ रेग्युलेटरी प्रोटीन ट्रान्सक्रिप्शन ट्रान्सॅक्टिवेटर एनएफ- कप्पाबी- अवलंबून पद्धतीने मानवी आणि माऊरिन मॅक्रोफॅगमध्ये एसओसीएस- ३ प्रेरित करते. SOCS3 अभिव्यक्तीमुळे आयएफएन- बीटाला मार्गाच्या सक्रियतेच्या जवळच्या पातळीवर आणि नंतरच्या antiviral जीन अभिव्यक्तीवर मॅक्रोफॅजचा प्रतिसाद कमी होतो आणि परिणामी एचआयव्ही- 1 प्रतिकृतीवर आयएफएन- बीटाचा प्रतिबंधात्मक प्रभाव कमी होतो. या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की एचआयव्ही- १ संक्रमित मेंदूत उपस्थित उत्तेजनांद्वारे प्रेरित एसओसीएस -३ अभिव्यक्ती, जसे की ट्रान्सक्रिप्शनचे ट्रान्सेक्टिवेटर, मॅक्रोफॅगमध्ये एचआयव्ही- १ ची प्रतिकृती वाढविण्यासाठी अँटीव्हायरल आयएफएन- बीटा सिग्नलिंगला प्रतिबंधित करते. SOCS3 ची ही परिणामकारकता in vitro, वाढलेल्या व्हायरल लोड आणि सीएनएस रोगाच्या प्रारंभाशी संबंधित आहे, हे सूचित करते की SOCS3 एचआयव्ही- 1 ला सीएनएसमधील संरक्षक जन्मजात रोगप्रतिकारक प्रतिसाद टाळण्याची परवानगी देऊ शकते, व्हायरल प्रतिकृतीची पुनरावृत्ती करण्यास परवानगी देते आणि शेवटी, एचएडीकडे प्रगतीस प्रोत्साहन देते. |
5144381 | 26 एस प्रोटीझोम युकेरियोटिक होमिओस्टॅसिसमध्ये मूलभूत भूमिका बजावते ज्यामध्ये सेल-सायकल प्रगती आणि अॅपॉप्टोसिस नियंत्रित करणारे प्रमुख सेल्युलर रेग्युलेटरसह प्रथिनांच्या विस्तृत श्रेणीचे अत्यंत नियंत्रित विघटन केले जाते. येथे आम्ही क्रियो-इलेक्ट्रॉन मायक्रोस्कोपी आणि सिंगल-पार्टिकल विश्लेषणाने निर्धारित केलेल्या मानवी 26 एस प्रोटीझोमच्या संरचनेचा अहवाल देतो, ज्यामध्ये 20 एस प्रोटीओलिटिक कोर प्रदेशात आणि 19 एस नियामक कणात दुय्यम संरचना घटक ओळखले गेले आहेत. आम्ही ही माहिती क्रिस्टल स्ट्रक्चर्स, होमोलॉजी मॉडेल आणि इतर जैवरासायनिक माहितीसह एकत्रितपणे वापरली आहे. हे मॉडेल 26S प्रोटेसोममधील 20S कोरचे तपशीलवार वर्णन करण्यास अनुमती देते आणि 19S नियामक कणातील उप-युनिट्सचे एकूण असाइनमेंट पुन्हा परिभाषित करते. येथे सादर केलेली माहिती 26S प्रोटेसोमच्या यंत्रणा समजून घेण्यासाठी एक मजबूत आधार प्रदान करते. |
5145974 | चक्र- विशिष्ट मूत्रातील बीपीए सांद्रता आणि अंडाशय प्रतिसाद, अंडाशयी परिपक्वता (मेटाफेज II), निषेचन, भ्रूण गुणवत्ता आणि विखंडन दर यामधील संबंधांचे मूल्यांकन करण्यासाठी मिश्र प्रभाव मॉडेल, पॉसन रेग्रेशन आणि बहु- भिन्नता लॉजिस्टिक रेग्रेशन मॉडेलचा वापर केला गेला. आम्ही एका महिलेच्या अनेक आयव्हीएफ चक्रांमध्ये सामान्यीकृत अंदाज समीकरणांचा वापर करून संबंध नोंदवला. मूत्रातील बीपीएच्या एकाग्रतेचा भूमितीय सरासरी (एसडी) 1.50 (2.22) μg/l होता. वय आणि इतर संभाव्य गोंधळात टाकणारे घटक (दिवस ३ चे सीरम एफएसएच, धूम्रपान, बीएमआय) च्या समायोजनानंतर, मूत्रातील बीपीए सांद्रता वाढल्यामुळे आणि ओओसाइट्सची संख्या कमी झाल्यामुळे (सामान्य आणि परिपक्व), सामान्यपणे फेलिफाईड ओओसाइट्सची संख्या कमी झाली आणि ई (२) पातळी कमी झाली (मूत्रातील बीपीए क्वार्टिल्स २, ३ आणि ४ साठी अनुक्रमे ४०, २५३ आणि ४७१ पीजी/ एमएलची सरासरी कमी झाली; प्रवृत्तीसाठी पी- मूल्य = ०.००१). मूत्रातील बीपीएच्या सर्वात जास्त आणि सर्वात कमी चतुर्थांश (ट्रेंड टेस्ट पी < 0. 001 आणि 0. 002 अनुक्रमे) साठी ओओसायट्स आणि सामान्यतः फेलिफाईड ओओसायट्सची सरासरी संख्या अनुक्रमे 24 आणि 27% कमी झाली. मूत्रातील बीपीए सर्वात कमी चतुर्थांशपेक्षा जास्त असलेल्या स्त्रियांमध्ये ब्लास्टोसिस्ट निर्मिती कमी झाली (ट्रेंड टेस्ट पी- व्हॅल्यू = 0. 08). प्रतिबंध आणि सावधगिरीची कारणे संभाव्य मर्यादांमध्ये बीपीएच्या अर्धवट जीवनामुळे आणि कालांतराने त्याच्या उच्च परिवर्तनशीलतेमुळे होणाऱ्या प्रदर्शनाच्या चुकीच्या वर्गीकरणाचा समावेश आहे; नैसर्गिकरित्या गर्भधारणा करणार्या महिलांच्या सामान्य लोकसंख्येवर परिणाम होण्याबद्दल अनिश्चितता आणि मर्यादित नमुना. या विस्तारित अभ्यासाचे परिणाम, ज्यामध्ये मनुष्याच्या प्रजनन आरोग्यावरील प्रारंभिक परिणामांचा अभ्यास करण्यासाठी आयव्हीएफचा वापर मॉडेल म्हणून केला गेला आहे, मूत्रातील बीपीए सांद्रता आणि सीरम पीक ई) आणि ओओसाइट उत्पादन यांच्यात नकारात्मक डोस-प्रतिसाद संबंध दर्शवितो, आमच्या मागील निष्कर्षांची पुष्टी करतो. याव्यतिरिक्त, आम्ही मेटाफॅज II ओओसाइट्सची संख्या आणि सामान्यपणे फर्टिलाइजिंग ओओसाइट्सची संख्या आणि मूत्रातील बीपीए सांद्रता आणि ब्लॅस्टोसिस्ट निर्मिती कमी होणे यांच्यात एक सुसंगत संबंध आढळला, ज्यामुळे असे सूचित होते की बीपीए आयव्हीएफच्या अधीन असलेल्या संवेदनशील स्त्रियांमध्ये प्रजनन कार्य बदलू शकते. या कामाला नॅशनल इन्स्टिट्यूट ऑफ एनवायर्नमेंटल हेल्थ सायन्सेसच्या ES009718 आणि ES000002 अनुदान आणि नॅशनल इन्स्टिट्यूट फॉर ऑक्युपेशनल सेफ्टी अँड हेल्थच्या OH008578 अनुदानाने पाठिंबा देण्यात आला. यापैकी कोणाही लेखकाचे प्रत्यक्ष किंवा संभाव्य प्रतिस्पर्धी आर्थिक हितसंबंध नाहीत. या अहवालातील निष्कर्ष आणि निष्कर्ष हे लेखकांचे आहेत आणि रोग नियंत्रण आणि प्रतिबंध केंद्राचे मत अपरिहार्यपणे दर्शवित नाहीत. अभ्यास प्रश्न IVF घेणाऱ्या स्त्रियांमध्ये, मूत्रातील बिस्फेनॉल ए (बीपीए) सांद्रता ओव्हरीक प्रतिसाद आणि लवकर प्रजनन परिणामाशी संबंधित आहे, ज्यात ओओसाइट परिपक्वता आणि फर्टिलायझेशन, दिवस 3 भ्रूण गुणवत्ता आणि ब्लास्टोसिस्ट निर्मिती समाविष्ट आहे? थोडक्यात उत्तर मूत्रातील बीपीएचे उच्च प्रमाण ओव्हरीयन प्रतिसाद कमी होणे, निषेचित अंडाशयांची संख्या आणि ब्लॅस्टोसिस्ट निर्मिती कमी होणे यासह संबंधित असल्याचे आढळले. आधीच काय ज्ञात आहे प्रायोगिक प्राणी आणि इन विट्रो अभ्यासाने बीपीएच्या प्रदर्शनामध्ये आणि प्रतिकूल प्रजनन परिणामांमध्ये संबंध नोंदवले आहेत. आम्ही यापूर्वी आयव्हीएफ करणाऱ्या स्त्रियांमध्ये मूत्रातील बीपीए आणि ओव्हरीयन प्रतिसाद कमी होणे [सिरम एस्ट्रॅडिओल (ई) (२) आणि ओओसाइट्सची संख्या पुनर्प्राप्तीच्या वेळी] यामधील संबंध नोंदविला होता; तथापि, प्रजनन आरोग्याच्या परिणामांवर मर्यादित मानवी डेटा आहे, जसे की फर्टिलायझेशन आणि भ्रूण विकास. अभ्यास रचना, आकार आणि कालावधी नोव्हेंबर 2004 ते ऑगस्ट 2010 दरम्यान बोस्टन, एमए, यूएसए मधील मॅसेच्युसेट्स जनरल हॉस्पिटल फर्टिलिटी सेंटरमध्ये 18-45 वयोगटातील 237 आयव्हीएफ चक्रातून जात असलेल्या 174 महिलांची भरती करण्यात आली. या महिलांवर एकतर जिवंत बाळाचा जन्म होईपर्यंत किंवा उपचार बंद होईपर्यंत लक्ष ठेवण्यात आले. क्रिओटाउ आणि डोनेटर अंडी चक्र या विश्लेषणामध्ये समाविष्ट केलेले नाहीत. भागधारक/साहित्य, सेटिंग आणि पद्धती मूत्रातील बीपीएच्या एकाग्रतेचे मापन ऑनलाईन सॉलिड फेज एक्सट्रॅक्शन-हाय परफॉर्मन्स लिक्विड क्रोमॅटोग्राफी-आयसोटोप डिल्युशन-टँडम मास स्पेक्ट्रोमेट्रीद्वारे केले गेले. |
5151024 | पार्श्वभूमी उच्च रक्तदाबाचा निदान परंपरेने क्लिनिकमध्ये रक्तदाब मोजण्यावर आधारित आहे, परंतु घरगुती आणि बाह्य चाचण्या हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधीच्या परिणामाशी अधिक सुसंगत आहेत आणि बाह्य चाचण्या उच्च रक्तदाबाचा निदान करण्यासाठी क्लिनिक आणि घरगुती चाचण्यांपेक्षा अधिक अचूक आहेत. उच्च रक्तदाबाच्या निदानातील विविध पद्धतींची खर्च-प्रभावीता तुलना करण्याचा आमचा हेतू होता. आम्ही मार्कोव्ह मॉडेलवर आधारित संभाव्य खर्च-प्रभावीतेचे विश्लेषण केले. आम्ही 40 वर्षे किंवा त्यापेक्षा जास्त वयाच्या प्राथमिक काळजी घेणाऱ्या लोकांची संख्या वापरली ज्यांचे रक्तदाब 140/ 90 mm Hg पेक्षा जास्त आहे आणि सामान्य लोकांप्रमाणेच जोखीम घटक आहेत. आम्ही तीन निदान पद्धतींची तुलना केली - क्लिनिकमध्ये, घरी आणि रुग्णालयात रक्तदाब मोजणे - आयुष्यभर खर्च, गुणवत्ता समायोजित आयुर्मान आणि खर्च प्रभावीतेच्या दृष्टीने. निष्कर्ष उच्च रक्तदाबाच्या निदानासाठी सर्व वयोगटातील पुरुष आणि स्त्रियांसाठी बाहेरची देखरेख ही सर्वात किफायतशीर पद्धत होती. या पद्धतीमुळे सर्व गटांमध्ये खर्चात बचत झाली (75 वर्षांच्या पुरुषांमध्ये -56 [95 टक्के आयसी -105 ते -10] ते 40 वर्षांच्या स्त्रियांमध्ये -323 [-389 ते -222]) आणि 50 वर्षांहून अधिक वयाच्या पुरुषांमध्ये आणि स्त्रियांमध्ये अधिक गुणवत्ता-समायोजित आयुष्याची वर्षे झाली (60 वर्षांच्या स्त्रियांमध्ये 0·006 [0·000 ते 0·015] ते 70 वर्षांच्या पुरुषांमध्ये 0·022 [0·012 ते 0·035]). मूलभूत प्रकरणाच्या आसपासच्या निर्णायक संवेदनशीलता विश्लेषणाच्या विस्तृत श्रेणीसह मूल्यांकन केल्यावर हा निष्कर्ष मजबूत होता, परंतु जर घरगुती देखरेखीची चाचणी ambulatory monitoring सारख्याच चाचणीची कार्यक्षमता असल्याचे मानले गेले असेल किंवा एखाद्या व्यक्तीला उच्च रक्तदाब आहे की नाही याची पर्वा न करता उपचार प्रभावी असल्याचे मानले गेले असेल तर ते संवेदनशील होते. क्लिनिकमध्ये सुरुवातीच्या वाढीव वाचनानंतर उच्च रक्तदाबासाठी निदान धोरण म्हणून आउटलेट मॉनिटरिंग चुकीचा निदान कमी करेल आणि खर्च वाचवेल. बाहेरच्या रुग्णांच्या देखरेखीमुळे होणारा अतिरिक्त खर्च अधिक लक्ष केंद्रित उपचाराने होणाऱ्या खर्चाच्या बचतीमुळे कमी होतो. उच्च रक्तदाब कमी करणारे औषधं घेण्यापूर्वी बहुतेक रुग्णांवर रुग्णालयातच लक्ष ठेवण्याची शिफारस केली जाते. नॅशनल इन्स्टिट्यूट फॉर हेल्थ रिसर्च आणि नॅशनल इन्स्टिट्यूट फॉर हेल्थ अँड क्लिनिकल एक्सेलेंस. |
5185871 | महत्त्व सेप्सिस-३ निकषांमध्ये अनुक्रमिक [सेप्सिस-संबंधित] अवयव अपयश मूल्यांकन (SOFA) स्कोअरमध्ये 2 किंवा अधिक गुणांच्या बदलाच्या मूल्यावर भर देण्यात आला, द्रुत SOFA (qSOFA) सादर करण्यात आला आणि सेप्सिसच्या व्याख्यातून सिस्टीमिक इन्फ्लेमेटरी रिस्पॉन्स सिंड्रोम (SIRS) निकष काढून टाकण्यात आले. उद्देश बाह्यरित्या वैधता आणि संशयास्पद संसर्गासह गंभीर आजारी असलेल्या रुग्णांमध्ये 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त गुणांनी SOFA स्कोअरमध्ये वाढ, 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त SIRS निकष, किंवा 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त गुणांचा qSOFA स्कोअरच्या परिणामातील भेदभाव क्षमतांचे मूल्यांकन करा. डिझाईन, सेटिंग आणि सहभागी २००० ते २०१५ पर्यंत १८२ ऑस्ट्रेलियन आणि न्यूझीलंडच्या अतिदक्षता विभागात (आयसीयू) संसर्गाशी संबंधित प्राथमिक प्रवेश निदान असलेल्या १८४ ८७५ रुग्णांचे मागील दृष्टिकोनातून विश्लेषण. एक्सपोजर आयसीयूमध्ये दाखल झाल्यानंतर २४ तासांच्या आत गोळा केलेल्या डेटावर सोफा, क्यूएसओएफए आणि एसआयआरएस निकष लागू केले. मुख्य परिणाम आणि उपाय प्राथमिक परिणाम रुग्णालयात मृत्यू होता. रुग्णालयात मृत्यू किंवा आयसीयूमध्ये 3 दिवस किंवा त्यापेक्षा जास्त काळ राहणे हा एक संमिश्र दुय्यम परिणाम होता. रिसीव्हर ऑपरेटिंग कॅरेक्टेरिस्टिक कर्व (एयूआरओसी) अंतर्गत क्षेत्र वापरून भेदभाव केला गेला. मूलभूत जोखीम मॉडेलचा वापर करून स्कोअरिंग सिस्टिमपासून स्वतंत्र व्हेरिएबल्सचा वापर करून समायोजित विश्लेषण केले गेले. परिणाम 184 875 रुग्णांमध्ये (सरासरी वय, 62. 9 वर्षे [SD, 17. 4]; स्त्रिया, 82, 540 [44. 6%]; सर्वात सामान्य निदान जीवाणूजन्य न्यूमोनिया, 32, 634 [17. 7%]), एकूण 34 578 रुग्णांचा (18. 7%) रुग्णालयात मृत्यू झाला आणि 102 976 रुग्णांचा (55. 7%) मृत्यू झाला किंवा 3 दिवस किंवा त्यापेक्षा जास्त काळ आयसीयू लॉसचा अनुभव आला. SOFA स्कोअरमध्ये 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त गुणांनी वाढ 90. 1%; 86. 7% ने 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त SIRS निकष प्रकट केले आणि 54. 4% ने qSOFA स्कोअर 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त गुणांचा होता. SOFA ने रुग्णालयात मृत्यूसाठी लक्षणीयरीत्या अधिक भेदभाव दर्शविला (कच्चा AUROC, 0. 753 [99% CI, 0. 750- 0. 757]) SIRS निकषांपेक्षा (कच्चा AUROC, 0. 589 [99% CI, 0. 585- 0. 593]) किंवा qSOFA (कच्चा AUROC, 0. 607 [99% CI, 0. 603- 0. 611]). SOFA vs SIRS निकषांसाठी वाढीव सुधारणा 0. 164 (99% CI, 0. 159- 0. 169) आणि SOFA vs qSOFA साठी 0. 146 (99% CI, 0. 142- 0. 151) होती (P <. 001). SOFA (AUROC, 0. 736 [99% CI, 0. 733- 0. 739]) ने माध्यमिक शेवटच्या बिंदूसाठी इतर गुणांची (SIRS निकषः AUROC, 0. 609 [99% CI, 0. 606- 0. 612]; qSOFA: AUROC, 0. 606 [99% CI, 0. 602- 0. 609]) चांगली कामगिरी केली. SOFA vs SIRS निकषांसाठी वाढीव सुधारणा 0. 127 (99% CI, 0. 123- 0. 131) आणि SOFA vs qSOFA साठी 0. 131 (99% CI, 0. 127- 0. 134) होती (P <. एकाधिक संवेदनशीलता विश्लेषणामध्ये दोन्ही परिणामांसाठी निष्कर्ष सुसंगत होते. निष्कर्ष आणि प्रासंगिकता आयसीयूमध्ये दाखल झालेल्या संशयित संसर्गासह प्रौढांमध्ये, 2 किंवा त्यापेक्षा जास्त एसओएफए स्कोअरमध्ये वाढ झाल्यास, एसआयआरएस निकषांपेक्षा किंवा क्यूएसओएफए स्कोअरपेक्षा रुग्णालयात मृत्यूसाठी अधिक अंदाज अचूकता होती. या निष्कर्षांनी असे सूचित केले आहे की आयसीयू सेटिंगमध्ये मृत्यूचा अंदाज लावण्यासाठी एसआयआरएस निकष आणि क्यूएसओएफएची मर्यादित उपयुक्तता असू शकते. |
5238341 | रक्तातील रक्तपेशी हे रक्तप्रवाह कमी करण्यासाठी आणि रक्तातील रक्त धातू वाढवण्यासाठी वापरल्या जातात. खरंच, प्रसारित प्लेटलेट्समध्ये असंख्य असंबंधित पॅथोफिजियोलॉजिकल घटनांवर प्रभाव पाडण्याची क्षमता आहे. येथे, आम्ही काही लक्षणीय निरीक्षणांचे ठळकपणे वर्णन करतो जे प्लेटलेट्सला जळजळशी जोडतात, प्लेटलेट्सच्या उत्पत्तीला कमी कशेरुकयुक्त पेशीच्या प्रकारातून रक्तप्रवाह आणि रोगप्रतिकारक दोन्ही भूमिकांसह बळकट करतात. याव्यतिरिक्त, आम्ही कर्करोगाच्या जीवशास्त्रातील प्लेटलेट्सच्या प्रासंगिकतेचा विचार करतो कर्करोगाच्या वैशिष्ट्यांवर आणि प्लेटलेट्स ट्यूमरच्या बहु-चरण विकासावर कसा प्रभाव टाकू शकतात यावर लक्ष केंद्रित करून. रक्तसंचय आणि रक्तसंचय यामध्ये प्लेटलेटची पारंपारिक भूमिका वगळता, रक्तसंचय, रक्तसंचय, जळजळ आणि कर्करोग यांच्यातील परस्परसंवादामध्ये प्लेटलेटचा सहभाग कदाचित जटिल आहे, परंतु प्रत्येक रोग प्रक्रियेत अत्यंत महत्वाचा आहे. प्लेटलेट डिसफंक्शनचे प्राण्यांमधील मॉडेल आणि सध्या वापरल्या जाणाऱ्या प्लेटलेट विरोधी उपचारांमुळे पॅथोफिझियोलॉजिकल इव्हेंट्सच्या विस्तृत श्रेणीमध्ये यंत्रणा अंतर्दृष्टी समजून घेण्यासाठी एक फ्रेमवर्क उपलब्ध होतो. अशा प्रकारे, प्लेटलेट फंक्शनचा अभ्यास करणारा मूलभूत वैज्ञानिक पारंपारिक हेमोस्टॅसिस आणि थ्रोम्बोसिस पॅराडाइमच्या पलीकडे विचार करू शकतो, तर सराव करणाऱ्या हेमॅटोलॉजिस्टला रोगांच्या प्रक्रियेच्या विस्तृत श्रेणीमध्ये प्लेटलेटच्या प्रासंगिकतेचे कौतुक करावे लागेल. |
5252837 | डीएनए टोपोसोमेरेस हे डीएनए जगताचे जादूगार आहेत - डीएनए स्ट्रॅन्ड्स किंवा दुहेरी हेलिक्सला एकमेकांच्या माध्यमातून जाण्याची परवानगी देऊन, ते डीएनएच्या प्रतिकृती, प्रतिलेखन आणि इतर सेल्युलर व्यवहारांमध्ये सर्व टोपोलॉजिकल समस्या सोडवू शकतात. गेल्या तीन दशकांतील व्यापक जैवरासायनिक आणि संरचनात्मक अभ्यासाने डीएनए टोपोझोमेरेसच्या विविध उपकुलांनी डीएनएमध्ये कसा फेरफार केला याचे आण्विक मॉडेल प्रदान केले आहेत. या पुनरावलोकनात, या एंजाइमच्या सेल्युलर भूमिकांची आण्विक दृष्टिकोनातून तपासणी केली जाते. |
5254463 | कोलोरेक्टल कर्करोग हा कर्करोगाशी संबंधित मृत्यूचे एक प्रमुख कारण आहे. त्याच्या विकासाच्या आधारे कार्य करणाऱ्या यंत्रणांबद्दल अधिक माहिती मिळविण्यासाठी, आम्ही एपीसी ((मिनि) -प्रेरित पॉलीपोसिसच्या माउस मॉडेलमध्ये आतड्याच्या स्टेम सेल्समध्ये मोठ्या प्रमाणात व्यक्त होणाऱ्या विप1 फॉस्फेटॅसच्या भूमिकेची तपासणी केली. आम्ही शोधले की Wip1 काढून टाकल्याने पॉलीप निर्मितीचे लक्षणीय दडपशाहीमुळे एपीसी ((Min) माशांचे आयुष्य वाढले. हे संरक्षण p53 ट्यूमर सप्रेसरवर अवलंबून होते, जे आतड्यातील स्टेम सेल्सच्या अपोप्टोसिसच्या नियमनात एक भूमिका बजावते. Wip1- कमतरता असलेल्या माशांच्या स्टेम सेल्समध्ये अॅपॉप्टोसिसचे सक्रियकरण वाढले, परंतु वन्य- प्रकारचे APC ((Min) माशांमध्ये नाही, जेव्हा Wnt मार्ग संवैधानिकरित्या सक्रिय झाला. म्हणूनच आम्ही असे मानतो की विप १ फॉस्फेटॅस आतड्यातील स्टेम सेलच्या होमिओस्टॅसिसला नियंत्रित करते. याउलट, Wip1 कमी होणे स्टेम सेल्सच्या p53 अवलंबून असलेल्या अपोप्टोसिसची सीमा कमी करून APC ((Min) -प्रेरित पॉलीपोसिसला दडपते, ज्यामुळे त्यांचे ट्यूमर-प्रारंभक स्टेम सेल्समध्ये रूपांतर होण्यास प्रतिबंध होतो. |
5256564 | कर्करोगाच्या पेशींच्या अद्वितीय चयापचय गरजा अचूक औषधाच्या युगात औषध शोधासाठी संभाव्य फलदायी संधींवर प्रकाश टाकतात. मात्र, कर्करोगाच्या चयापचयावर उपचारात्मक लक्ष केंद्रित केल्याने आश्चर्यकारकपणे आजपर्यंत काही नवीन औषधे तयार झाली आहेत. कॅन्सर पेशींद्वारे चालवल्या जाणाऱ्या अनेक चयापचय प्रक्रियांमध्ये, बायोसिंथेसिस, सेल सिग्नलिंग आणि ऑक्सिडेटिव्ह संरक्षण यासह, तटस्थ अमिनो acidसिड ग्लूटामाइन एक महत्त्वाचा मध्यवर्ती घटक म्हणून कार्य करते. येथे आम्ही व्ही -९३०२ च्या क्लिनिकलपूर्व विकासाची माहिती देतो, जी ट्रान्समब्रॅन ग्लूटामाइन फ्लक्सची स्पर्धात्मक लहान रेणू विरोधी आहे जी निवडकपणे आणि सामर्थ्यवानपणे अमीनो acidसिड ट्रान्सपोर्टर एएससीटी२ वर लक्ष्य करते. एएससीटी 2 च्या औषधीय अवरोधनामुळे कर्करोगाच्या पेशींची वाढ आणि प्रसार कमी झाला, पेशींचा मृत्यू वाढला आणि ऑक्सिडेटिव्ह तणाव वाढला, ज्यामुळे इन विट्रो आणि इन व्हिवोमध्ये अँटीट्यूमर प्रतिसादामध्ये योगदान दिले. आमच्या माहितीनुसार, ग्लूटामाइन ट्रान्सपोर्टच्या फार्माकोलॉजिकल इनहिबिटरची उपयुक्तता दर्शविणारा हा पहिला अभ्यास आहे, जो लक्ष्यित थेरपीचा एक नवीन वर्ग दर्शवितो आणि कर्करोगाच्या पेशींच्या चयापचयवर लक्ष्यित पॅराडिग्मा-शिफ्टिंग थेरपीसाठी एक चौकट तयार करतो. |
5262240 | दीर्घकालीन सतत त्वचेखालील इन्सुलिन ओतण्याद्वारे व्यवस्थापित केलेल्या टाइप 1 मधुमेह असलेल्या लोकांमध्ये HbA1c मधील बदलांच्या पद्धतीची तपासणी करणे. पद्धती आम्ही टाइप 1 मधुमेह असलेल्या 35 प्रौढ लोकांमध्ये संगणकीकृत क्लिनिकल रेकॉर्डचा वापर करून एचबीए 1 सी बदलाचा अभ्यास केला आणि एकाधिक दैनिक इन्सुलिन इंजेक्शनवर एचबीए 1 सी (≥ 64 mmol/ mol, 8. 0%) वाढले, ज्यांना नंतर कमीतकमी 5 वर्षे सतत त्वचेखालील इन्सुलिन ओतणे बदलले गेले. परिणामी आम्ही तीन उपगट ओळखले ज्यात समान आरंभिक HbA1c होते परंतु पंप थेरपीला दीर्घकालीन प्रतिसाद भिन्न होताः गट A - सुधारणा नंतर बिघडलेली (57%); गट B - सुधारणा 5 वर्षांत कायम राहिली (31%); आणि गट C - ज्यात HbA1c आरंभिक (12% पेक्षा लक्षणीय बदलला नाही. गट C मधील रुग्णांचा बीएमआय जास्त होता: 31. 0 ± 5. 2 विरुद्ध 25. 9 ± 3. 3 विरुद्ध 25. 2 ± 3.1 किलो/ मी2 (गट C विरुद्ध गट A आणि गट B; P = 0. 02). निष्कर्ष सततच्या त्वचेखालील इन्सुलिन ओतण्याने ग्लायकेमिक कंट्रोलमध्ये सुधारणा या अभ्यासात टाइप १ मधुमेह असलेल्या 88% लोकांमध्ये 5 वर्षांमध्ये कायम राहिली, परंतु दीर्घकालीन कार्यक्षमतेत बदल झाले, काही लोकांमध्ये सुधारणा आणि बिघडत होती, इतरांनी कठोर नियंत्रण राखले आणि काही त्वचेखालील इन्सुलिन ओतणे नॉन- रिस्पॉन्सर होते. |
5266423 | थ्रोम्बोपोएसिसचा अभ्यास मोठ्या प्रमाणात विकसित झाला आहे. या काळात रक्तातील प्लेटलेट्सची उत्पत्ती म्हणून मेगाकार्योसाइट्सची ओळख झाली; मज्जातंतू-व्युत्पन्न मेगाकार्योसाइटिक पूर्वज पेशी कार्यक्षमतेने परिभाषित केल्या आणि नंतर शुद्ध केल्या; आणि प्रक्रियेचे प्राथमिक नियामक, थ्रोम्बोपोएटिन क्लोन केले गेले आणि वैशिष्ट्यीकृत केले गेले आणि उपचारात्मक थ्रोम्बोपोएटिक एजंट्स विकसित केले गेले. या प्रवासात आपण हे शिकत आहोत की प्रोप्लेटलेट निर्मितीला चालना देणारी शारीरिक यंत्रणा पेशीमुक्त प्रणालीमध्ये पुनरावृत्ती केली जाऊ शकते आणि त्यांची जैव रसायनशास्त्र मूल्यांकन केली जाऊ शकते; एंडोमिटोसिसचे आण्विक आधार वाढत्या प्रमाणात समजले जात आहेत; मोठ्या संख्येने मेगाकार्योसाइट पृष्ठभाग रिसेप्टर्सच्या प्रतिबद्धतेद्वारे पाठविलेले इंट्रासेल्युलर सिग्नल परिभाषित केले गेले आहेत; आणि मेगाकार्योसाइट्सच्या नशिबाचे निर्धारण करणारे बरेच ट्रान्सक्रिप्शन घटक ओळखले गेले आहेत आणि प्रायोगिकरित्या हाताळले गेले आहेत. यापैकी काही जैविक प्रक्रिया इतर पेशींच्या प्रकारांमध्ये दिसून येणाऱ्यांची नक्कल करतात, तर मेगाकार्योसाइट्स आणि प्लेटलेट्समध्ये पुरेशी अद्वितीय विकासात्मक वैशिष्ट्ये आहेत ज्यामुळे आम्हाला खात्री आहे की थ्रोम्बोपोएसिसचा सतत अभ्यास केल्याने येत्या अनेक दशकांपर्यंत असंख्य क्लिनिकल आणि वैज्ञानिक अंतर्दृष्टी मिळतील. |
5268462 | गोळा होत असलेल्या पुराव्यावरून असे दिसून येते की लठ्ठपणाचा इन्सुलिन प्रतिरोध, टाइप 2 मधुमेह, डिसलिपिडेमिया आणि नॉन- अल्कोहोलिक फॅटी लिव्हर रोगासारख्या चयापचय रोगांच्या वाढीच्या जोखमीशी जवळून संबंध आहे. लठ्ठपणा हे अन्न सेवन आणि ऊर्जा खर्चामधील असंतुलनामुळे उद्भवते, ज्यामुळे वसायुक्त ऊतींचा जास्त प्रमाणात साठा होतो. अॅडिपोस टिश्यू आता केवळ अन्न सेवनातून मिळणाऱ्या अतिरिक्त उर्जेचा मुख्य साठा म्हणूनच नव्हे तर एंडोक्राइन अवयव म्हणूनही ओळखला जातो. वसायुक्त ऊतीचा विस्तार केल्याने अनेक जैव-सक्रिय पदार्थ तयार होतात, ज्यांना अॅडिपोसाइटोकिन्स किंवा अॅडिपोकिन्स म्हणतात, जे तीव्र स्वस्त दाह निर्माण करतात आणि अनेक वेगवेगळ्या अवयवांमध्ये विविध प्रक्रियांशी संवाद साधतात. जरी अचूक यंत्रणा अद्याप अस्पष्ट असली तरी, जास्त वसायुक्त ऊतकामुळे आणि वसायुक्त ऊतकांच्या बिघडलेल्या कारणामुळे या अॅडीपोकिनचे अनियमित उत्पादन किंवा स्राव लठ्ठपणाशी संबंधित चयापचय रोगांच्या विकासास हातभार लावू शकतो. या पुनरावलोकनात, आम्ही लठ्ठपणाशी संबंधित अनेक अॅडिपोकिन्सच्या भूमिकेवर आणि लठ्ठपणाशी संबंधित चयापचय रोगांवर संभाव्य परिणाम यावर लक्ष केंद्रित करतो. अनेक ओळींमधील पुराव्यामुळे लठ्ठपणा आणि त्याच्या चयापचय गुंतागुंत यांच्या विकासामध्ये अॅडिपोकिन्सच्या भूमिकेबद्दल मौल्यवान अंतर्दृष्टी मिळते. काही नव्याने ओळखल्या गेलेल्या अॅडीपोकिनच्या चयापचय क्रियांच्या तळाशी असलेल्या यंत्रणा पूर्णपणे समजून घेण्यासाठी पुढील संशोधनाची आवश्यकता आहे. |
5270265 | ट्रॅस्टुझुमाब हे एक यशस्वी तर्कसंगतपणे डिझाइन केलेले ईआरबीबी 2 लक्ष्यित उपचार आहे. तथापि, ईआरबीबी२ अतिप्रकटीकरण करणाऱ्या स्तनाच्या कर्करोगाच्या सुमारे अर्ध्या व्यक्तींना ट्रॅस्टुझुमाबवर आधारित उपचारांना प्रतिसाद मिळत नाही, विविध प्रतिरोध यंत्रणेमुळे. ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिरोधकतेवर मात करण्यासाठी क्लिनिकली लागू होणारे उपचार अद्याप उपलब्ध नाहीत. आम्ही दाखवतो की नॉन- रिसेप्टर टायरोसिन किनेझ सी- एसआरसी (एसआरसी) ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिसादाचे एक प्रमुख मॉड्यूलेटर आहे आणि अनेक ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिरोध मार्गांच्या खाली एक सामान्य नोड आहे. आम्ही शोधतो की एसआरसी दोन्ही विकत घेतलेल्या आणि डी नोवो ट्रॅस्टुझुमाब-प्रतिरोधक पेशींमध्ये सक्रिय आहे आणि पीटीईएनद्वारे डीफॉस्फॉरिलेशनसह एसआरसी नियमनची एक नवीन यंत्रणा उघड केली आहे. स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशींमध्ये एसआरसी सक्रियतेत वाढ झाल्याने ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिरोधक क्षमता निर्माण होते आणि रुग्णांमध्ये ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिरोधकतेशी संबंधित होते. ट्रॅस्टुझुमाबच्या संयोजनात एसआरसीला लक्ष्य केल्याने ट्रॅस्टुझुमाब- प्रतिरोधक पेशींच्या अनेक रेषा ट्रॅस्टुझुमाबसाठी संवेदनशील झाल्या आणि ट्रॅस्टुझुमाब- प्रतिरोधक ट्यूमर इन व्हिवो नष्ट झाल्या, ज्यामुळे ट्रॅस्टुझुमाब प्रतिरोधकतेवर मात करण्यासाठी या धोरणाचा संभाव्य क्लिनिकल अनुप्रयोग सुचवला जातो. |
5273056 | युकेरियोट्समध्ये सामान्य पेशी विभाजन दरम्यान आणि डीएनए नुकसानीस प्रतिसाद म्हणून जीनोम निष्ठा संरक्षित करण्यासाठी असंख्य चेकपॉईंट मार्ग आहेत. झेब्राफिशमध्ये जी 2 / एम चेकपॉईंट रेग्युलेटरसाठी स्क्रीनद्वारे, आम्ही टीकआरआर (टॉपबीपी 1 परस्परसंवाद, चेकपॉईंट आणि प्रतिकृती रेग्युलेटरसाठी) ओळखले, जो पूर्वीचे नसलेले जीन आहे जो आयनीकरण करणार्या किरणेने उपचारानंतर माइटोटिक प्रवेश रोखण्यासाठी आवश्यक आहे. Ticrr ची कमतरता बाह्य डीएनए नुकसानीच्या अनुपस्थितीत भ्रूण- घातक आहे कारण ती सामान्य सेल सायकल प्रगतीसाठी आवश्यक आहे. विशेषतः, टिक्र्रचा तोटा डीएनए प्रतिकृतीला बाधा आणतो आणि एस / एम चेकपॉईंटला व्यत्यय आणतो, ज्यामुळे अगोदर मिटोटिक प्रवेश आणि मिटोटिक आपत्ती होते. आम्ही हे दाखवतो की मानवी टीआयसीआरआर ऑर्थोलॉग टॉपबीपी 1, एक ज्ञात चेकपॉईंट प्रोटीन आणि डीएनए प्रतिकृती पूर्व-प्रारंभ कॉम्प्लेक्स (प्रि-आयसी) चा मुख्य घटक आणि टीआयसीआरआर-टॉपबीपी 1 परस्परसंवाद क्रोमेटीनशिवाय स्थिर आहे आणि टॉपबीपी 1 च्या प्रतिकृती आणि चेकपॉईंट कार्यांसाठी आवश्यक बीआरसीटी कारणांची आवश्यकता आहे. सर्वात महत्वाचे म्हणजे, आम्हाला आढळले आहे की टिक्रची कमतरता पूर्व-आयसी, परंतु पूर्व-प्रतिकृती कॉम्प्लेक्स घटकांच्या क्रोमॅटिन बंधनास अडथळा आणते. एकत्रितपणे, आमची माहिती दर्शवते की टीआयसीआरआर टॉपबीपी 1 सह एकत्रितपणे कार्य करते आणि प्री-आयसी निर्मितीमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. Ticrr हे यीस्ट प्री-आयसी घटक Sld3 चे वर्टिब्रेट ऑर्थोलॉग किंवा आतापर्यंत अज्ञात मेटाझोअन प्रतिकृती आणि चेकपॉईंट रेग्युलेटर आहे की नाही हे ठरविणे बाकी आहे. |
5278233 | IGF2 मध्ये इंप्रेटिंगचे नुकसान, साधारणपणे H19- स्वतंत्र यंत्रणेद्वारे, बेकविथ- विडेमॅन सिंड्रोम (BWS) च्या अतिवृद्धी आणि कर्करोगाच्या प्रवृत्तीच्या स्थितीसह मोठ्या टक्के रुग्णांशी संबंधित आहे. KvLQT1 स्थळामध्ये इंप्रेटिंग कंट्रोल एलिमेंट्स अस्तित्वात असल्याचा प्रस्ताव आहे, कारण अनेक BWS- संबंधित गुणसूत्र पुनर्रचना या जीनाला व्यत्यय आणतात. आम्ही KvLQT1 जनुकाच्या इंट्रॉनमध्ये उत्क्रांतीच्या दृष्टीने संरक्षित, मातृ मेथिलेटेड सीपीजी बेट (KvDMR1) ओळखले आहे. एच१९ मेथिलेशन सामान्य असलेल्या बीडब्ल्यूएसच्या १२ प्रकरणांमध्ये फाइब्रोब्लास्ट किंवा लिम्फोसाईट डीएनएमध्ये केव्हीडीएमआर१ चे डीमेथिलेशन ५ प्रकरणांमध्ये दिसून आले; तर एच१९ हायपरमेथिलेशन असलेल्या बीडब्ल्यूएसच्या ४ प्रकरणांमध्ये केव्हीडीएमआर१ चे मेथिलेशन सामान्य होते. अशा प्रकारे, H19 चे निष्क्रियकरण आणि KvDMR1 वर हायपोमेथिलेशन (किंवा संबंधित घटना) IGF2 च्या द्वि- आनुवांशिक अभिव्यक्तीसह संबंधित भिन्न एपिजेनेटिक विकृती दर्शविते. मानवी आणि सिंथेटिक माऊस लोकीच्या रिव्हर्स ट्रान्सक्रिप्शन- पीसीआर विश्लेषणामध्ये केवळ पित्याच्या एलीलमधून लिहून घेतलेल्या आणि मातृत्व व्यक्त केलेल्या KvLQT1 जनुकाच्या संदर्भात उलट दिशेने असलेल्या KvDMR1- संबंधित आरएनएची उपस्थिती आढळली. आम्ही असे प्रस्तावित करतो की KvDMR1 आणि / किंवा त्याच्या संबंधित अँटीसेन्स आरएनए (KvLQT1-AS) मानवी 11p15.5 आणि माउस डिस्टल 7 छापील डोमेनमध्ये अतिरिक्त इंप्रेटिंग कंट्रोल एलिमेंट किंवा सेंटरचे प्रतिनिधित्व करते. |
5284188 | क्षयरोगाच्या औषधांना प्रतिरोधक असणे हे माजी सोव्हिएत युनियनच्या बहुतांश देशांमध्ये सार्वजनिक आरोग्यासाठी एक प्रमुख धोका आहे. बेलारूसमध्ये या समस्येच्या परिमाणावर कोणतीही प्रतिनिधी आणि गुणवत्तापूर्ण माहिती अस्तित्वात नसल्यामुळे, राजधानी मिन्स्क शहरात एक सर्वेक्षण करण्यात आले. नोव्हेंबर २००९ ते डिसेंबर २०१० या कालावधीत मिन्स्कमध्ये राहणाऱ्या १५६ नवीन आणि ६८ पूर्वी उपचार झालेल्या कल्चर पॉझिटिव्ह टीबी रुग्णांना या सर्वेक्षणात सामील करण्यात आले. प्रत्येक रुग्णाकडून मायकोबॅक्टेरियम क्षयरोगाचे पृथक्करण घेतले गेले आणि क्षयरोगाच्या पहिल्या आणि दुसऱ्या ओळीच्या औषधांच्या संवेदनाक्षमतेसाठी चाचणी केली गेली. बहुऔषध प्रतिरोधक (एमडीआर) टीबी नवीन रुग्णांपैकी 35. 3% (९५% आयसी २७. ७- ४२. ८) आणि पूर्वी उपचार झालेल्या रुग्णांपैकी ७६. ५% (९५% आयसी ६६. १- ८६. ८) रुग्णांमध्ये आढळले. एकूणच, नोंदवलेल्या जवळपास दोनपैकी एका रुग्णाला एमआर- टीबी होता. एमआरडी- टीबीच्या 107 रुग्णांपैकी 15 रुग्णांमध्ये (१४. ०%, ९५% आयसी ७. ३- २०. ७) मोठ्या प्रमाणात औषधप्रतिरोधक टीबीची नोंद झाली. 35 वर्षापेक्षा कमी वयाच्या रुग्णांमध्ये मल्टीड्रग रेझिस्टंट टीबीची शक्यता 35 वर्षापेक्षा जास्त वयाच्या रुग्णांपेक्षा दुप्पट आहे. मिन्स्क शहरातील या सर्वेक्षणातील निष्कर्ष चिंताजनक आहेत आणि जगातील आतापर्यंत नोंदवलेल्या सर्वाधिक एमआर-टीबीचे प्रमाण दर्शवतात. बेलारूसच्या शहरी भागात औषधप्रतिरोधक क्षयरोगाच्या प्रकरणाची माहिती मिळवण्यासाठी हा अभ्यास महत्त्वाचा आहे. |
5289038 | रोगप्रतिकारक शक्ती आणि संसाधनांची मर्यादा (लाल रक्त पेशींच्या कमी होण्याद्वारे) मलेरिया परजीवीच्या शिखरे आणि तळाशी आकार देते, जे रोगाच्या तीव्रतेवर आणि संक्रमणावर परिणाम करते. या प्रभावांच्या सापेक्ष भूमिकांचे प्रमाणिक विभाजन करणे आव्हानात्मक आहे. कृंतक मलेरियाच्या डेटाचा वापर करून, आम्ही प्रभावी प्रसार संख्याचा अंदाज लावला, जो वेळोवेळी होस्ट नियंत्रण यंत्रणेच्या तुलनेत परस्पर महत्त्वपूर्ण आहे आणि इनोक्यूलेटिंग परजीवी डोसवर संवेदनशील आहे. आमच्या विश्लेषणाने हे सिद्ध केले की, परजीवींच्या वाढीस प्रतिबंध करण्यासाठी जन्मजात प्रतिसादाची क्षमता परजीवींच्या डोससह संतृप्त होते आणि प्रायोगिकरित्या वाढविलेली जन्मजात रोग प्रतिकारशक्ती परजीवींच्या घनतेवर अप्रत्यक्षपणे संसाधनांच्या कमी होण्याद्वारे परिणाम करू शकते. अशा सांख्यिकीय दृष्टिकोनातून मानवी उपचारांसाठी औषधे किंवा लसींचे लक्ष्यीकरण सुधारण्यासाठी एक साधन उपलब्ध होते. |
5304891 | निरोगी व्यक्तींमध्ये वेगवेगळ्या रोगजनकांवर साइटोकिन प्रतिसादाच्या आंतर- व्यक्तीगत भिन्नतेबद्दल थोडेसे ज्ञात आहे. वेगवेगळ्या रोगजनकांद्वारे निर्माण झालेल्या साइटोकिन प्रतिसादाचे पद्धतशीरपणे वर्णन करण्यासाठी आणि साइटोकिन निर्मितीवर अनुवांशिक भिन्नतेचा परिणाम निश्चित करण्यासाठी, आम्ही मानवी कार्यात्मक जीनोमिक्स प्रकल्पातील (http://www.humanfunctionalgenomics.org) 200 फंक्शनल जीनोमिक्स (200FG) कोहोर्टमधील युरोपियन मूळच्या 197 व्यक्तींच्या परिघीय रक्त मोनोन्यूक्लियर पेशींद्वारे उत्पादित साइटोकिन्सचे प्रोफाइल केले, जे तीन वेगवेगळ्या वर्षांत प्राप्त झाले. आम्ही बॅक्टेरिया आणि बुरशी-प्रेरित साइटोकिन प्रोफाइलची तुलना केली आणि आढळले की बहुतेक साइटोकिन प्रतिसाद विशिष्ट रोगजनकांवर शारीरिक प्रतिसादाच्या आसपास आयोजित केले गेले होते, विशिष्ट रोगप्रतिकार मार्ग किंवा साइटोकिनच्या आसपास नव्हे. त्यानंतर आम्ही साइटोकिनच्या प्रमाणात जीनोम-वाइड सिंगल-न्यूक्लियोटाइड पॉलीमॉर्फिझम (एसएनपी) जीनोटाइप्सची तुलना केली आणि सहा साइटोकिन क्वांटिटेटिव्ह ट्रेट लोकी (क्यूटीएल) ची ओळख पटवली. यापैकी, एनएए 35 - जीओएलएम 1 लोकसमध्ये एक साइटोकिन क्यूटीएलने एकाधिक रोगजनकांवर प्रतिसाद म्हणून इंटरल्यूकिन (आयएल) - 6 उत्पादन लक्षणीयपणे सुधारित केले आणि कॅन्डिडिमियाच्या संवेदनशीलतेशी संबंधित होते. याशिवाय, आम्ही ओळखलेल्या साइटोकिन क्यूटीएलमध्ये एसएनपीमध्ये समृद्धता होती जी पूर्वी संसर्गजन्य रोग आणि हृदयरोगाशी संबंधित होती. या डेटामध्ये मानवी रोगप्रतिकारक पेशींच्या रोगजनकांवर प्रतिक्रिया म्हणून साइटोकिन निर्मितीतील बदल प्रकट आणि स्पष्ट करण्यास सुरवात केली आहे. |
5323845 | पद्धती आणि परिणाम वीस- एक महिला एनपी, 18 महिला पीआयएच आणि 21 महिला एनएन यांच्यामध्ये स्नायू सहानुभूती मज्जातंतू क्रियाकलाप बहु- युनिट स्त्राव (एमएसएनए) आणि परिभाषित वासोकॉन्स्ट्रिक्टर गुणधर्म असलेल्या एकल युनिट्स (एस- एमएसएनए) पासून मूल्यांकन केले गेले. एनपीमध्ये एस- एमएसएनए (३८+/ ६. ६ इंपल्स/ १०० बीट्स) हे एनएन महिलांपेक्षा (१९+/ १. ८ इंपल्स/ १०० बीट्स) जास्त होते, जरी त्यांचे वय आणि वजन समान असले तरी पीआयएच महिलांपेक्षा (पी< ०.००१) (१४६+/ २३. ५ इंपल्स/ १०० बीट्स) कमी होते. एमएसएनएनेही अशीच प्रवृत्ती स्वीकारली. एनएनच्या तुलनेत एनपी आणि पीआयएच स्त्रियांमध्ये कार्डियक बॅरोरेसेप्टर रिफ्लेक्स संवेदनशीलता (बीआरएस) कमी झाली. प्रसूतीनंतर, सहानुभूती क्रियाकलाप एनएनमध्ये प्राप्त झालेल्या मूल्यांसारख्याच मूल्ये कमी झाली आणि बीआरएसमध्ये वाढ झाली. एनपी असलेल्या स्त्रियांमध्ये, रक्तदाबात लक्षणीय बदल नसले तरीही सहानुभूती उत्पादन कमी झाले. निष्कर्ष सामान्य गर्भधारणेच्या स्त्रियांमध्ये केंद्रीय सहानुभूती उत्पादन वाढले होते आणि उच्च रक्तदाबाच्या गटात ते अधिक होते. या निष्कर्षावरून असे दिसून येते की सामान्य गर्भधारणेच्या शेवटच्या महिन्यांत मध्यम सहानुभूतीपूर्ण अतिसक्रियता रक्तदाब परत गर्भवती नसलेल्या पातळीवर आणण्यास मदत करू शकते, जरी जेव्हा क्रियाकलाप जास्त वाढतो तेव्हा उच्च रक्तदाब होऊ शकतो. पार्श्वभूमी परिघीय सहानुभूतीशील मज्जातंतूंच्या थेट रेकॉर्डिंगमध्ये गर्भधारणेमुळे होणाऱ्या उच्च रक्तदाबामध्ये (पीआयएच) आणि प्रीक्लॅम्प्सिया (पीई) मध्ये सहानुभूतीशील ड्राइव्हमध्ये वाढ झाली आहे. जेव्हा रक्तदाब सामान्य किंवा तुलनेने कमी असू शकतो तेव्हा सामान्य गर्भधारणेमध्ये सहानुभूतीचा ड्राइव्ह बदलला जातो की नाही हे अज्ञात आहे. या अभ्यासाचा उद्देश गर्भधारणेदरम्यान आणि प्रसूतीनंतर सामान्य गर्भधारणेसह (एनपी) आणि पीआयएच आणि नॉर्मोटेंसिव्ह नॉन-गर्भवती (एनएन) स्त्रियांमध्ये परिघीय सहानुभूती स्त्राव, त्याचा वासोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव आणि त्याचे बॅरोरेसेप्टर नियंत्रण मोजणे आणि तुलना करणे हा होता. |
5372432 | पार्श्वभूमी मृत्यूच्या वेळी कर्करोगाचा निदान, नोंदणी मृत्यू प्रमाणपत्र केवळ रेकॉर्ड म्हणून नोंदविला जातो, हे काळजीच्या प्रवेशाच्या समस्यांशी संबंधित आहे याबद्दल काही पूर्वीचे पुरावे आहेत. मेथड्स 1994 ते 2002 दरम्यान स्तन, कोलोरेक्टल, फुफ्फुसाचा, अंडाशय किंवा प्रोस्टेट कर्करोगासह नोंदणीकृत रुग्णांच्या नॉर्दर्न आणि यॉर्कशायर कर्करोग नोंदणीतील नोंदी सामान्य चिकित्सक आणि रुग्णालय सेवा आणि सामाजिक वंचिततेच्या प्रवासाच्या वेळेच्या उपाययोजनांसह पूरक आहेत. मृत्यूच्या वेळी निदान झालेले रेकॉर्ड्सचे भविष्य सांगणारे घटक ओळखण्यासाठी लॉजिस्टिक रिग्रेशनचा वापर करण्यात आला. मृत्यूच्या वेळी निदान होण्याची शक्यता आणि प्राथमिक काळजी मिळण्याची शक्यता यांच्यात कोणताही संबंध आढळला नाही. स्तन वगळता सर्व ठिकाणी, मृत्यूच्या वेळी कर्करोगाचे निदान होण्याची सर्वाधिक शक्यता रुग्णालयात प्रवास करण्याच्या वेळेच्या सर्वाधिक चतुर्थांशात राहणाऱ्यांमध्ये पडली, जरी ती केवळ कोलोरेक्टल आणि अंडाशय ट्यूमरसाठी सांख्यिकीयदृष्ट्या महत्त्वपूर्ण होती. सर्वात वंचित आणि रुग्णालयात जाण्यासाठी सर्वात जास्त वेळ लागणाऱ्या क्वार्टिलमधील रुग्णांना सर्वात श्रीमंत आणि जवळच्या भागातील रुग्णांच्या तुलनेत मृत्यूच्या वेळी निदान होण्याची शक्यता 2.6 पट जास्त होती. निष्कर्ष काही पुरावे आहेत की, उच्च दर्जाच्या उपचारांसाठी भौगोलिकदृष्ट्या कमी प्रवेश, विशेषतः जेव्हा सामाजिक अडचणींशी जोडले जाते, तेव्हा मृत्यूच्या निदानाची शक्यता वाढते. |
5377059 | इम्यूनोफेनोटायपिंग प्रक्रियेचे मानकीकरण करणे ही एक उच्च प्राथमिकता बनली आहे. आम्ही संपूर्ण रक्त, सिरिंज-आधारित चाचणी प्रणालींचा एक संच विकसित केला आहे ज्याचा उपयोग पुनरुत्पादितपणे प्रेरित जन्मजात किंवा अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिसादाचे मूल्यांकन करण्यासाठी केला जाऊ शकतो. रोगप्रतिकारक देखरेखीशी संबंधित पूर्व-विश्लेषणात्मक त्रुटी दूर करून, आम्ही (1) वैद्यकीयदृष्ट्या संबंधित जीवाणू, बुरशी आणि व्हायरसद्वारे प्रेरित प्रोटीन स्वाक्षर्या परिभाषित केल्या आहेत; (2) परिभाषित होस्ट सेन्सरसाठी विशिष्ट अॅगोनिस्ट; (3) क्लिनिकली वापरलेले साइटोकिन्स; आणि (4) टी सेल रोगप्रतिकारकतेचे सक्रियक. आमचे परिणाम प्रेरित साइटोकिन्स आणि केमोकिन्ससाठी निरोगी दाता संदर्भ मूल्यांचे प्रारंभिक मूल्यांकन प्रदान करतात आणि आम्ही सामान्य इम्यूनोलॉजिकल फेनोटाइप म्हणून इंटरल्यूकिन-१α सोडण्यात अपयशी असल्याची नोंद करतो. रोगप्रतिकारक प्रतिसादाच्या निसर्गतः होणाऱ्या बदलाने रोगाची भिन्नता किंवा उपचारात्मक हस्तक्षेप प्रतिसादाचे स्पष्टीकरण देण्यात मदत होऊ शकते. कार्यशील रोगप्रतिकारक प्रतिक्रियांचे मूल्यांकन करण्यासाठी एक सर्वसाधारण उपाययोजना राबविल्यास क्लिनिकल अभ्यास आणि डेटा सामायिकरण यांचे सुसंगतीकरण करण्यास मदत होईल. |
5386514 | कर्करोगाविरुद्धच्या केमोथेरपीची उपचारात्मक कार्यक्षमता डेंड्रिटिक पेशींवर (डीसी) अवलंबून असू शकते, जी कर्करोगाच्या पेशींमधून अँटीजेन सादर करतात, ट्यूमर- विशिष्ट इंटरफेरोन-γ (आयएफएन-γ) उत्पादक टी लिम्फोसाइट्सवर. येथे आपण दाखवतो की मरणार्या ट्यूमर पेशी एटीपी सोडतात, जे नंतर डीसीमधून पी 2 एक्स 7 प्यूरिनर्जिक रिसेप्टर्सवर कार्य करते आणि एनओडी सारख्या रिसेप्टर फॅमिलीला ट्रिगर करते, पायरीन डोमेनमध्ये 3-प्रोटीन (एनएलआरपी 3) अवलंबून कॅस्पेस -१ सक्रियता कॉम्प्लेक्स ( इन्फ्लेमासोम ) असतो, इंटरल्यूकिन -१ बी (आयएल -१ बी) च्या विरघळणीस अनुमती देते. आयएफएन-γ- उत्पादक सीडी8+ टी पेशींचे मृत ट्यूमर पेशींद्वारे प्रिमिंग कार्यशील आयएल- 1 रिसेप्टर 1 च्या अनुपस्थितीत आणि एनएलआरपी 3- कमतरता (एनएलआरपी 3- / -) किंवा कॅस्पेस -1- कमतरता (कॅसप -1- / -) असलेल्या उंदरांमध्ये अयशस्वी होते, जोपर्यंत बाह्य आयएल- 1β प्रदान केले जात नाही. त्यानुसार, अँटी-कँसर केमोथेरपी प्यूरिनेर्जिक रिसेप्टर पी 2 आर एक्स 7−/− किंवा एनएलआरपी 3−/− किंवा कॅसपी 1−/− यजमानांमध्ये स्थापन झालेल्या ट्यूमर विरूद्ध अकार्यक्षम असल्याचे सिद्ध झाले. P2RX7 च्या कार्यक्षमता गमावणाऱ्या एलीलचे वाहक असलेल्या स्तनाच्या कर्करोगाच्या अँथ्रासायक्लिनने उपचार केलेल्या व्यक्तींना सामान्य एलील असलेल्या व्यक्तींपेक्षा मेटास्टॅटिक रोग अधिक वेगाने विकसित झाला. या परिणामांनी असे सूचित केले आहे की एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम ट्यूमर पेशींच्या मृत्यूच्या विरोधात जन्मजात आणि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिसादाशी जोडलेले आहे. |
5389523 | डीएनए प्रतिकृती ताण कमी करण्यासाठी होमोलॉगिक पुनर्संयोजन (एचआर) आवश्यक आहे. कॉमन फ्रॅजील साइट (सीएफएस) लोकी विशेषतः प्रतिकृती ताणावर संवेदनशील असतात आणि ट्यूमरमध्ये पॅथॉलॉजिकल पुनर्रचना करतात. या स्थानांवर, प्रतिकृती ताण अनेकदा माइटोसिसमध्ये डीएनए दुरुस्ती संश्लेषण सक्रिय करते. या मिटोटिक डीएनए संश्लेषणासाठी, ज्याला मिडास असे म्हणतात, त्यासाठी एमयूएस 81-ईएमई 1 एंडोन्यूक्लिअस आणि पोल-डेल्टा कॉम्प्लेक्सचे एक नॉन-कॅटालिटिक उप-युनिट, पोलडी 3 आवश्यक आहे. येथे, आम्ही मानवी पेशींमध्ये मिडासला प्रोत्साहन देण्यासाठी एचआर घटकांच्या योगदानाची तपासणी करतो. आम्ही अहवाल देतो की RAD51 आणि BRCA2 हे मिडाससाठी आवश्यक आहेत परंतु एस-चरणात सीएफएस लोकीमध्ये प्रतिकृती ताणला प्रतिकार करण्यासाठी आवश्यक आहेत. याउलट, मिडास आरएडी ५२ वर अवलंबून आहे आणि आरएडी ५२ ची आवश्यकता आहे एमयूएस ८१ आणि पीओएलडी ३ च्या वेळेवर भरतीसाठी सीएफएस मध्ये लवकर मिटोसिस मध्ये. आमचे परिणाम मिडासमध्ये पुढील यंत्रणा अंतर्दृष्टी प्रदान करतात आणि मानवी आरएडी 52 साठी विशिष्ट कार्य परिभाषित करतात. याव्यतिरिक्त, मिडासच्या निवडक प्रतिबंधात प्रतिकृतीत्मक ताणतणावाखाली असलेल्या कर्करोगाच्या पेशींना संवेदनशील बनविण्यासाठी संभाव्य उपचारात्मक धोरण असू शकते. |
5395426 | जखम झाल्यानंतर सेंट्रल नर्वस सिस्टमच्या दुरुस्तीसाठी झेब्राफिश सस्तन प्राण्यांपेक्षा जास्त क्षमता राखते. कशेरुक प्राण्यांच्या विविध प्रजातींमध्ये पुनरुत्पादक प्रतिसादांमध्ये फरक समजून घेणे मानवांमध्ये दुरुस्ती सुधारण्यासाठी यंत्रणांवर प्रकाश टाकू शकते. क्विनोलिनिक ऍसिड हे एक उत्तेजक विष आहे ज्याचा उपयोग हंटिंग्टन रोग आणि स्ट्रोकचे मॉडेलिंग करण्यासाठी कृमींमध्ये मेंदूची हानी करण्यासाठी केला जातो. प्रौढ किड्यांच्या स्ट्रीटममध्ये इंजेक्शन दिल्यावर हे विष उप-कशीच्या झोन न्यूरोजेनेसिस आणि न्यूरोब्लास्ट स्थलांतर इजा करण्यासाठी उत्तेजित करते. मात्र, बहुतेक नवीन न्यूरॉन्स जिवंत राहण्यास अपयशी ठरतात आणि दुखापतीची दुरुस्ती कमी असते. आम्ही किनोलिनिक ऍसिडचा वापर प्रौढ झेब्राफिश टेलेन्सेफेलॉनला जखम करण्यासाठी केला. पुनर्वसन प्रक्रियांचा अभ्यास करण्यासाठी. आम्ही प्रौढ रेडियल ग्लियाल स्टेम सेलच्या सशर्त ट्रान्सजेनिक वंशावळीच्या मॅपिंगचा वापर केला. दुखापतीनंतर निर्माण झालेल्या न्यूरॉन्सचे अस्तित्व आणि एकत्रीकरण शोधण्यासाठी. किनोलिनिक ऍसिडने टेलेंसेफेलिक लेझिओनिंग आणि कमी प्रमाणात वाहक इंजेक्शनमुळे पेशी मृत्यू, मायक्रोग्लियाल घुसखोरी, पेशींचे वाढलेले प्रसार आणि जखमी अर्धगोलातील वाढीव न्यूरोजेनेसिस होते. व्हेक्टर इंजेक्शनच्या तुलनेत क्विनोलिनिक अॅसिड इंजेक्शनच्या वापरामुळे जखमेची दुरुस्ती अधिक पूर्ण झाली. हर्-४ व्यक्त करणाऱ्या रेडियल ग्लियाच्या नशिबाच्या नकाशामध्ये इजा-प्रेरित रेडियल ग्लियाल स्टेम सेलचा विस्तार दिसून आला ज्यामुळे न्यूरॉन्स निर्माण झाले जे इजा करण्यासाठी स्थलांतरित झाले, कमीतकमी ८ आठवडे जगले आणि मागील कमिशनर ओलांडून आणि कॉन्ट्रालेटरल हेमिस्फीयरमध्ये सिनॅप्स बनविणारे लांब पल्ल्याचे प्रोजेक्शन तयार केले. या निष्कर्षांचा असा अंदाज आहे की झेब्राफिशच्या मेंदूच्या किनोलिनिक acidसिड इजामुळे प्रौढ तंत्रिका स्टेम पेशींना उत्तेजित करते जेणेकरून नवीन न्यूरॉन्सच्या दीर्घ-अंतराच्या एकत्रीकरणासह मजबूत पुनरुत्पादन तयार करतात. या मॉडेलमुळे स्तनधार्यांच्या मेंदूच्या दुखापतीवर उपचार करण्यासाठी वापरल्या जाणाऱ्या पुनर्संचयित यंत्रणा स्पष्ट होतील. |
5398179 | एचआयव्ही- १ ची प्रतिकृती सिंड्रोम नसलेल्या आजाराच्या दरम्यान दुय्यम लिम्फोइड ऊतींच्या बी सेल फोलिकल्समध्ये सीडी 4 (((+) टी पेशींमध्ये केंद्रित असते. मर्यादित माहितीवरून असे सूचित होते की जर्मिनल सेंटर (जीसी) मधील टी फॉलीक्युलर हेल्पर पेशी (टीएफएच) चा एक उपसंच एचआयव्ही -१ साठी अत्यंत अनुज्ञेय आहे. जीसी टीएफएच हे एचआयव्ही- १ विषाणू निर्माण करणारे प्रमुख पेशी आहेत की नाही हे in vivo मध्ये निश्चित केले गेले नाही. या अभ्यासात, आम्ही एचआयव्ही-१ जीएफपी रिपोर्टर व्हायरससह स्पिनोकुलेटिंग आणि टॉनसिल पेशींची संस्कृती करून एचआयव्ही-१ जीएफपीच्या अनुमतीची तपासणी केली. फ्लो साइटोमेट्रीच्या वापराने, जीसी टीएफएच (सीएक्ससीआर 5 (((उच्च) पीडी -1 (((उच्च)) आणि सीएक्ससीआर 5 (((+) प्रोग्राम केलेले सेल डेथ -1 (पीडी -1 (((निम्न)) पेशी जीएफपी (((+)) नॉन-जीसी टीएफएच (सीएक्ससीआर 5 (((+) पीडी -1 ((मध्यम)) किंवा एक्स्ट्राफॉलीकुलर (ईएफ) (सीएक्ससीआर 5 (((-)) पेशींपेक्षा जास्त टक्केवारी होती. तथापि, स्पिनोकुलेशनपूर्वी क्रमवारी लावल्यास, जीसी टीएफएच सीएक्ससीआर 5 (((+) पीडी -1 (((कमी) किंवा ईएफ पेशींपेक्षा लक्षणीय प्रमाणात अधिक अनुमत होते, असे सुचविते की उत्पादक संसर्गादरम्यान अनेक जीसी टीएफएच सीएक्ससीआर 5 (((+) पीडी -1 (((कमी) फेनोटाइपमध्ये संक्रमण करतात. एचआयव्ही- १ संसर्ग झालेल्या आणि एड्स नसलेल्या व्यक्तींच्या अंगुलीच्या लिम्फ नोडच्या भागांवर इन सिटू संकरणामुळे जीसीमध्ये एचआयव्ही- १ आरएनए (((+) पेशींची वारंवारता जीसी नसलेल्या कणिकांच्या किंवा ईएफ क्षेत्रांच्या तुलनेत जास्त आढळून आली. एचआयव्ही- १ संक्रमित व्यक्तींच्या लिम्फ नोड पेशींचे जीएफपी रिपोर्टर व्हायरसच्या सुपरइन्फेक्शनने फोलिक्युलर पेशींच्या अनुमतीची पुष्टी केली. लिम्फ नोड इम्यूनोस्टॅनिंगमध्ये 96% CXCR5 ((+) CD4 ((+) पेशी कूपात आढळल्या. एचआयव्ही संक्रमित चार व्यक्तींच्या लिम्फ नोड पेशींमध्ये, सीएक्ससीआर 5 (((+) उपसंच, आरटी पीसीआरद्वारे निर्धारित केल्यानुसार, सीएक्ससीआर 5 (((-) उपसंचपेक्षा 11 ते 66 पट अधिक एचआयव्ही - 1 आरएनए ठेवतात. त्यामुळे, जीसी टीएफएच एचआयव्ही- १ वर अत्यंत अनुमती देणारे आहेत, परंतु एचआयव्ही- १ प्रतिकृती दरम्यान पीडी- १ आणि कमी प्रमाणात सीएक्ससीआर - ५ कमी करतात. या आकडेवारीवरून पुढे असे दिसून येते की, एचआयव्ही- १ संसर्गाच्या तीव्र आणि लक्षणे नसलेल्या संसर्गामध्ये जीसी टीएफएच ही एचआयव्ही- १ निर्माण करणारी प्रमुख पेशी आहे. |
5402581 | पार्श्वभूमी अल्झायमर रोग आणि इतर डिमेंशिया असलेल्या लोकांमध्ये भ्रम, आक्रमकता आणि चिडचिड होण्यासाठी एटिपिकल अँटीसायकोटिक औषधांचा मोठ्या प्रमाणात वापर केला जातो; तथापि, सेरेब्रोव्हास्कुलर प्रतिकूल घटनांचा वाढता धोका, जलद संज्ञानात्मक घट आणि त्यांच्या वापरामुळे मृत्यूची चिंता निर्माण झाली आहे. उद्देश: अनोळखी अँटीसायकोटिक औषधोपचारामुळे डिमेंशिया असलेल्या लोकांमध्ये मृत्यूदर वाढल्याचे पुरावे तपासणे. DATA SOURCES MEDLINE (1966 ते एप्रिल 2005), कोक्रॅन कंट्रोल्ड ट्रायल्स रजिस्टर (2005, अंक 1), मीटिंग्स प्रेझेंटेशन (1997-2004), आणि प्रायोजकांकडून मिळालेली माहिती अशा अनोख्या अँटीसायकोटिक औषधांसाठी (अरिपिप्राझोल, क्लोझापाइन, ओलानझापाइन, क्वेटियापाइन, रिस्पेरिडोन आणि झिप्रासिडोन), डिमेंशिया, अल्झायमर रोग आणि क्लिनिकल ट्रायलसाठी वापरल्या जाणार्या शब्दांचा वापर करून शोधण्यात आला. अल्झायमर रोग किंवा डिमेंशियाच्या रुग्णांवर उपचार करण्यासाठी अमेरिकेत विक्रीत असलेल्या असामान्य अँटीसायकोटिक औषधांच्या प्रकाशित आणि अप्रकाशित यादृच्छिक, प्लेसबो- नियंत्रित, समांतर गट क्लिनिकल चाचण्या लेखकांच्या एकमताने निवडल्या गेल्या. डेटा काढणे चाचण्या, मूलभूत वैशिष्ट्ये, परिणाम, सर्व कारण सोडणे आणि मृत्यू एका पुनरावलोकनकर्त्याने काढले; उपचार प्रदर्शनाची माहिती प्राप्त झाली किंवा अंदाज लावला गेला. दुसऱ्या परीक्षकाकडून डेटाची तपासणी करण्यात आली. डेटा संश्लेषण पंधरा चाचण्या (नऊ अप्रकाशित), साधारणतः १० ते १२ आठवड्यांच्या कालावधीत, ज्यात १६ असामान्य अँटीसायकोटिक औषधांच्या प्लेसबोच्या तुलनेत (अरिपिप्राझोल [n = 3], ओलानझापाइन [n = 5], क्वेटियापाइन [n = 3], रिस्पेरिडोन [n = 5]) या निकषांची पूर्तता केली गेली. एकूण 3353 रुग्णांना औषध आणि 1757 रुग्णांना प्लेसबोच्या अभ्यासात यादृच्छिकरित्या भाग घेण्यात आले. याचे मूल्यांकन मानक पद्धती (यादृच्छिक किंवा निश्चित- परिणाम मॉडेलसह) वापरून करण्यात आले ज्यामध्ये रुग्णांच्या यादृच्छिक आणि उपचारातील एकूण प्रदर्शनावर आधारित सापेक्ष जोखीम आधारित शक्यता गुणोत्तर (ORs) आणि जोखीम फरक गणना करण्यात आले. त्यातील काही विद्यार्थ्यांनी शाळा सोडली. औषधांवर यादृच्छिकरित्या ठरवलेल्या रुग्णांमध्ये मृत्यू अधिक वेळा झाला (118 [3. 5% ] vs 40 [2. 3% ]). मेटा- विश्लेषणानुसार OR १. ५४; ९५% विश्वासार्हता कालावधी [CI], १. ६- २. २३; पी = ०. ०२; आणि जोखीम फरक ०. ०१; ९५% CI, ०.००४- ०. ०२; पी = ०. ०१) होता. संवेदनशीलता विश्लेषणाने वैयक्तिक औषधांसाठी, तीव्रता, नमुना निवड किंवा निदान यामध्ये भिन्नतेचे पुरावे दिले नाहीत. निष्कर्ष अॅटिपिक अँटीसायकोटिक औषधे प्लेसबोच्या तुलनेत मृत्यूच्या लहान प्रमाणात वाढलेल्या जोखमीशी संबंधित असू शकतात. या जोखमीचा विचार औषधांच्या वैद्यकीय गरजेच्या संदर्भात, कार्यक्षमतेच्या पुराव्या, वैद्यकीय सह-रुग्णता आणि पर्यायांची कार्यक्षमता आणि सुरक्षा या संदर्भात केला पाहिजे. जगण्याची शक्यता आणि मृत्यूची कारणे मॉडेलिंग करण्यासाठी वैयक्तिक रुग्ण विश्लेषण आवश्यक आहे. |
5403286 | फॉस्फेटिडायलिनोसिटोल 3-किनेसेस (पीआय 3 के) हे इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंगचे महत्त्वपूर्ण समन्वयक आहेत जे एक्स्ट्रासेल्युलर उत्तेजनांना प्रतिसाद देतात. मानवी कर्करोगामध्ये सर्वात सामान्य घटनांपैकी एक म्हणजे PI3K सिग्नलिंग कॅस्केड्सचे अतिसक्रियकरण. या पुनरावलोकनात, आम्ही सामान्य आणि ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंगमध्ये विशिष्ट PI3K आयसोफॉर्मच्या भूमिकेबद्दलच्या आपल्या ज्ञानाच्या अलीकडील प्रगतीबद्दल, PI3K वर नियंत्रण ठेवण्याचे वेगवेगळे मार्ग आणि क्लिनिकमध्ये या मार्गावर लक्ष्यित होण्याची सध्याची स्थिती आणि भविष्यातील संभाव्यतेबद्दल चर्चा करतो. |
5406411 | एपिडर्मल ग्रोथ फॅक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) हे टिशू डेव्हलपमेंट आणि होमिओस्टॅसिस तसेच कर्करोगाच्या पॅथोजेनेसिसमध्ये गंभीरपणे सहभागी असल्याचे ज्ञात आहे. येथे आम्ही दाखवले की फॉक्सपी 3 (((+) नियामक टी (ट्रेग) पेशी दाहक परिस्थितीत ईजीएफआर व्यक्त करतात. EGF सारख्या वाढीच्या घटकाच्या अॅम्फिरेगुलिन (AREG) सह उत्तेजनाने Treg पेशींचे कार्य लक्षणीयरीत्या वाढविले आणि कोलाईटिस आणि ट्यूमर लसीकरण मॉडेलमध्ये आम्ही दाखवले की AREG प्रभावी Treg पेशी कार्यासाठी महत्वपूर्ण आहे. याव्यतिरिक्त, मास्ट सेल- व्युत्पन्न एआरईजीने इष्टतम टीआरईजी सेल कार्य पूर्णपणे पुनर्संचयित केले. या निष्कर्षांनी EGFR ला स्थानिक रोगप्रतिकारक प्रतिसादाच्या नियमनातील घटक म्हणून प्रकट केले आहे आणि मास्ट पेशी आणि Treg पेशी यांच्यात संबंध स्थापित केला आहे. या रोगप्रतिकारक नियमन यंत्रणेला लक्ष्य करणे कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये ईजीएफआर- लक्ष्यित उपचारांच्या उपचारांच्या यशात योगदान देऊ शकते. |
5409905 | जेलीफिश आणि उंदीर यासारख्या विविध प्रजातींमध्ये भिन्न सोमेटिक सेल प्रकारांमधील नैसर्गिक आंतर-परिवर्तन नोंदवले गेले आहे. काही रीप्रोग्रामिंग इव्हेंटची कार्यक्षमता आणि पुनरुत्पादकता हे न वापरलेले मार्ग आहेत ज्यामध्ये मजबूत सेल रूपांतरण सुनिश्चित करणारी यंत्रणा तपासण्यासाठी. आम्ही अहवाल देतो की संरक्षित एच 3 के 27 मे 3 / मी 2 डेमेथिलेझ, जेएमजेडी -3.1, आणि एच 3 के 4 मेथिल ट्रान्सफरेस सेट 1 कॉम्प्लेक्स हे पोस्टमाइटोटिक कॅनोरहाबिडिटीस एलेगन्स बॅकगॉट पेशींचे मोटर न्यूरॉन्समध्ये इन्व्हॅरिएंट ट्रान्सडिफरन्सिएशन (टीडी) सुनिश्चित करण्यासाठी सहकार्य करतात. एकल-पेशीच्या रिझोल्यूशनमध्ये, मजबूत रूपांतरणासाठी टप्प्याटप्प्याने हिस्टोन-संशोधन क्रियाकलापांची आवश्यकता असते, जेएमजेडी -3.1 च्या आण्विक अपघटन आणि सेल प्लास्टिसिटी आणि टर्मिनल डेस्टिनेशन सिलेक्शनमध्ये भूमिका राखून ठेवणार्या ट्रान्सक्रिप्शन घटकांसह फेज-विशिष्ट परस्परसंवादाद्वारे टीडीच्या स्वतंत्र टप्प्यात कार्यक्षमतेने विभागले जाते. आमच्या परिणामांमध्ये निसर्गामध्ये मजबूत टीडी आणि इन विट्रोमध्ये कार्यक्षम पेशी पुनर्प्रोग्रामिंगमध्ये अंतर्निहित एपिजेनेटिक यंत्रणा यांच्यात समांतरता आहे. |
5415832 | रक्त निर्मिती स्टेम सेल (एचएससी) हाड मज्जातंतू (बीएम) च्या निचेच्या सूचनांवर अवलंबून असतात जेणेकरून त्यांची शांतता टिकवून ठेवली जाऊ शकते आणि शरीराच्या गरजांनुसार रक्त निर्मितीशी जुळवून घेतली जाऊ शकते. बीएमच्या विशिष्ट भागात बदल होणे हे रक्तातील दुर्भावनायुक्त आजारांमध्ये सामान्यपणे आढळते आणि रोग-प्रारंभक ल्युकेमिक स्टेम सेल (एलएससी) च्या अप्रामाणिक कार्यात थेट योगदान देते. येथे, आम्ही सामान्य एचएससी कोनाडाच्या सेल्युलर आणि आण्विक निर्धारकांमधील अलीकडील अंतर्दृष्टीचा आढावा घेतो आणि स्ट्रोमल पेशींमध्ये अनुवांशिक बदल आणि ल्युकेमिया-प्रेरित बीएम कोनाडा रीमॉडेलिंग रक्तातील दुर्भावनापूर्ण आजारांमध्ये कसा योगदान देतो हे वर्णन करतो. याव्यतिरिक्त, आम्ही या निष्कर्षांचा एलएससीच्या विशिष्टतेवर लक्ष्यित नॉन-सेल-स्वायत्त थेरपीवर कसा लागू केला जाऊ शकतो यावर चर्चा करतो. |
5468807 | एआरआयडी1ए, एसडब्ल्यूआय/एसएनएफ क्रोमेटीन- रीमॉडेलिंग कॉम्प्लेक्सचे सबयुनिट एन्कोड करते, हे सर्व मानवी कर्करोगांमध्ये सर्वाधिक वारंवार उत्परिवर्तित एपिजेनेटिक रेग्युलेटर आहे. एआरआयडी 1 ए आणि टीपी 53 म्युटेशन सामान्यतः एकमेकांना अपवादात्मक असतात. या अनुवांशिक वैशिष्ट्याशी संबंधित उपचारात्मक पद्धतींचा शोध अद्याप लागला नाही. येथे, आम्ही दाखवतो की एचडीएसी 6 क्रियाकलाप एआरआयडी 1 ए-परिवर्तित अंडाशय कर्करोगामध्ये आवश्यक आहे. क्लिनिकलदृष्ट्या लागू असलेल्या लहान रेणू इनहिबिटरच्या वापरामुळे एचडीएसी 6 च्या क्रियाकलापाचे प्रतिबंध केल्याने एआरआयडी 1 ए- उत्परिवर्तित ट्यूमर असलेल्या उंदरांचे जगण्याची शक्यता लक्षणीयरीत्या सुधारली. याचे संबंध ARID1A- उत्परिवर्तन झालेल्या, पण वन्य प्रकारच्या नसलेल्या, ट्यूमरच्या वाढीच्या आणि प्रसाराच्या दडपशाहीशी होते. ARID1A- उत्परिवर्तन झालेल्या पेशींमध्ये HDAC6 च्या क्रियाकलापावर अवलंबून असणे ARID1A द्वारे HDAC6 च्या थेट लिप्यंतरण दडपशाहीशी संबंधित आहे. एचडीएसी 6 च्या प्रतिबंधाने एआरआयडी 1 ए- उत्परिवर्तित पेशींच्या एपोप्टोसिसला निवडकपणे प्रोत्साहन दिले. एचडीएसी 6 थेट p53 चे Lys120 डीएसीटीलेट करते, एक प्रो- अपोप्टोटिक पोस्ट- भाषांतरात्मक बदल. अशा प्रकारे, ARID1A म्युटेशन HDAC6 वर रेग्युलेट करून p53 चे अपोप्टोसिस-प्रोमोटिंग फंक्शन इनॅक्टिवेट करते. एकत्रितपणे, हे परिणाम दर्शवतात की एचडीएसी 6 चे फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन एआरआयडी 1 ए- उत्परिवर्तित कर्करोगासाठी एक उपचारात्मक धोरण आहे. |
5483793 | मायलोइड-व्युत्पन्न दमनकारी पेशी (एमडीएससी) द्वारे प्रेरित प्रतिजन-विशिष्ट सीडी 8+ टी-सेल सहिष्णुता ट्यूमर पलायनची मुख्य यंत्रणा आहे. इन व्हिवो मॉडेलचा वापर करून, आम्ही येथे दाखवतो की एमडीएससी थेट टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) -सीडी 8 कॉम्प्लेक्समध्ये टायरोसिनच्या नायट्रेशनद्वारे सीडी 8 व्यक्त करणार्या टी पेशींना विशिष्ट पेप्टाइड-मेजर हिस्टोकॉम्पॅटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (पीएमएचसी) डायमर्सच्या बंधनास व्यत्यय आणतात. या प्रक्रियेमुळे सीडी८ व्यक्त करणाऱ्या टी पेशी pMHC ला बांधू शकत नाहीत आणि विशिष्ट पेप्टाइडला प्रतिसाद देऊ शकत नाहीत, जरी ते विशिष्ट उत्तेजनाला प्रतिसाद देण्याची क्षमता राखतात. थेट सेल-सेल संपर्कात असताना रिअॅक्टिव्ह ऑक्सिजन प्रजाती आणि पेरोक्सिनाइट्राइटच्या अतिउत्पादनाद्वारे एमडीएससीद्वारे टीसीआर-सीडी 8 चे नायट्रिकेशन प्रेरित केले जाते. आण्विक मॉडेलिंगमध्ये नायट्रेशनची विशिष्ट साइट्स सुचविली गेली आहेत जी टीसीआर-सीडी 8 च्या संरचनात्मक लवचिकतेवर आणि पीएमएचसीशी त्याच्या परस्परसंवादावर परिणाम करू शकतात. या आकडेवारीतून कर्करोगामध्ये टी- पेशी सहनशीलतेची पूर्वी अज्ञात यंत्रणा ओळखली गेली आहे जी एमडीएससीच्या संचयनाशी संबंधित अनेक पॅथॉलॉजिकल परिस्थितींशी संबंधित आहे. |
5484763 | क्रोनिक ग्रॅन्युलोमेटोस रोग (सीजीडी), पुनरावृत्ती पायोजेनिक संसर्ग आणि ग्रॅन्युलोमेटोस जळजळ सह रोगप्रतिकारक शक्ती कमी होणे, हे फॅगोसाइट एनएडीपीएच ऑक्सिडेसच्या उपविभागांचे एन्कोडिंग करणाऱ्या 4 जीन्सपैकी कोणत्याही 1 मध्ये अनुवांशिक उत्परिवर्तन करून फॅगोसाइट सुपरऑक्साइड उत्पादनाच्या नुकसानीमुळे उद्भवते. यामध्ये जीपी 91 (फोक्स) आणि पी 22 (फोक्स) यांचा समावेश आहे, जे झिल्ली-समाकलित फ्लेव्होसायटोक्रोम बी आणि साइटोसोलिक उपविभाग पी 47 (फोक्स) आणि पी 67 (फोक्स) तयार करतात. पाचवा उप-युनिट, पी 40 फॉक्स, फॉक्स होमोलॉजी (पीएक्स) डोमेनद्वारे फागोसाइटोसिस-प्रेरित सुपरऑक्साइड निर्मितीमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते जे फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-फॉस्फेट (पीटीडीआयएनएस) शी जोडते. आम्ही एनसीएफ 4 मध्ये ऑटोसोमल रेसिसिव्ह म्युटेशनचा पहिला अहवाल दिला आहे, जी p40 ((फॉक्स)) एन्कोड करते, एका मुलामध्ये ज्याला ग्रॅन्युलोमॅटोस कोलाइटिस होता. त्याच्या न्यूट्रॉफिलमध्ये फागोसाइटोसिस दरम्यान इंट्रासेल्युलर सुपरऑक्साइड निर्मितीमध्ये एक महत्त्वपूर्ण दोष दिसून आला, तर फोर्बोल एस्टर किंवा फॉर्मिल-मेथियोनिल-ल्यूसिल-फेनिलॅलानिन (एफएमएलएफ) द्वारे प्रेरित सुपरऑक्साइडचे एक्स्ट्रासेल्युलर रिलीज प्रभावित झाले नाही. एनसीएफ 4 च्या अनुवांशिक विश्लेषणाने पीएक्स डोमेनमध्ये आर 105 क्यू बदलीची भविष्यवाणी करणारे अगोदर थांबविलेल्या कोडनसह फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन आणि मिससेन्स उत्परिवर्तनसाठी कंपाऊंड हेटरोझिगोसिटी दर्शविली. आई-वडील आणि एक भाऊ निरोगी हेटरोझायगोट वाहक होते. p40 ((फॉक्स) आर 105 क्यू मध्ये PtdIns ((3) पीशी बांधणीची कमतरता होती आणि p40 ((फॉक्स) कमतरता असलेल्या ग्रॅन्युलोसाइट्समध्ये फागोसाइटोसिस-प्रेरित ऑक्सिडेस क्रियाकलाप पुनर्संचयित करण्यात अयशस्वी ठरले, ज्यामुळे फागोसोममधून p40 ((फॉक्स) आर 105 क्यूचे अकाली नुकसान झाले. त्यामुळे, पीटीडीआयएनएस (PtdIns) शी जोडणारा p40 (((फॉक्स)) मानवी न्यूट्रोफिलमध्ये फागोसायटोसिस-प्रेरित ऑक्सिडेन्ट निर्मितीसाठी आवश्यक आहे आणि त्याची अनुपस्थिती रोगाशी संबंधित असू शकते. |
5487448 | जन्मवेळ हा स्तन कर्करोगाच्या वाढीचा एक महत्त्वाचा घटक आहे आणि या प्रक्रियेमध्ये स्तनग्रंथीचा द्रव्यमान हा एक मध्यवर्ती टप्पा असू शकतो. आम्ही जन्माच्या वेळी आकाराच्या मापनाचा संबंध मॅमोग्राफिक घनतेशी केला आहे, जे स्तन ग्रंथीच्या वस्तुमानाचे लक्षण आहे. स्वीडनमधील ८९३ महिलांच्या जनसांख्यिकीय नमुन्यासाठी, आम्ही जन्म नोंदणी व त्यांच्या सर्वात अलीकडील मॅमोग्राफीमधून जन्माच्या आकाराची माहिती घेतली. मध्य-बाजूच्या तिरक दृश्याच्या फिल्म मॅमोग्रामचे डिजिटलायझेशन करण्यात आले आणि मॅमोग्राफिक घनतेच्या संगणकीय-सहाय्यित अर्ध-स्वयंचलित थ्रेशोल्डिंगसाठी क्युमुलस सॉफ्टवेअरचा वापर करण्यात आला. संभाव्य गोंधळात टाकणारे घटक नियंत्रित करण्यासाठी सामान्य रेषेच्या मॉडेलचा वापर करून परिणामांचे विश्लेषण केले गेले. जन्मवेळ (१५. ६% ते १८. ६%) आणि डोक्याची परिमिती (१५. ५% ते २०. ४%) या अत्यंत श्रेणींची तुलना करताना सरासरी टक्केवारीत मॅमोग्राफिक घनता वाढली आणि संबंधित रेषेचा कल सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय होता (पी मूल्य अनुक्रमे ०. ०२ आणि ०. ०७). जेव्हा उच्च आणि कमी मॅमोग्राफिक घनतेसाठी काटाऑफ 50% च्या तुलनेने उच्च मूल्यावर सेट केले गेले तेव्हा हे संघ विशेषतः मजबूत होते. जन्मानंतर 3001 ते 3500 ग्रॅम वजनाच्या स्त्रियांच्या तुलनेत, ज्या स्त्रियांचे जन्मानंतरचे वजन 4000 ग्रॅमपेक्षा जास्त होते, त्यांना उच्च मॅमोग्राफिक घनता (असमानता प्रमाणः 2. 9, 95% विश्वास अंतर 1.1 ते 7. 9) विकसित होण्याचा धोका जवळजवळ 3 पट होता. जन्माच्या लांबीच्या बाबतीत मॅमोग्राफिक घनतेशी कोणताही संबंध दिसून आला नाही, तथापि, हे कमी अचूकपणे मोजले जाते. या परिणामांवरून असे दिसून येते की प्रौढ स्तनांची घनता, स्तनाच्या कर्करोगाच्या जोखमीचा एक शक्तिशाली अंदाज आहे, जन्म आकारात प्रतिबिंबित केल्याप्रमाणे, गर्भाशयातील मुळे आहेत. |
5492542 | अँटीमाइकोटिक सायक्लोपिरॉक्स ओलामिन हे इंट्रासेल्युलर लोह चेलेटर आहे ज्यामध्ये इन विट्रो आणि इन व्हिवो कर्करोग विरोधी क्रिया आहे. आम्ही सायक्लोपिरोक्स ओलामिनचे तोंडी फॉर्म्युलेशन विकसित केले आणि पुनरावृत्ती किंवा रेफ्रेक्टरी हेमॅटॉलॉजिकल मॅलिग्नसी असलेल्या रुग्णांवर या औषधाचा पहिला मानवी टप्पा I अभ्यास केला (चाचणी नोंदणी आयडीः एनसीटी 00990587). 21 दिवसांच्या उपचार चक्रात रुग्णांना दररोज एकदा 5- 80 mg/ m2 तोंडी चक्रपीरॉक्स ओलॅमिनने पाच दिवस उपचार केले गेले. औषधोपचार आणि औषधोपचारविषयक अभ्यास रुग्णांच्या उपसमुहात करण्यात आले. सायक्लोपिरॉक्स ओलॅमिनच्या अर्धवट जीवनाच्या परिणामाच्या परिणामावर, अतिरिक्त कोहोर्टची नोंदणी करण्यात आली आणि त्यांना सायक्लोपिरॉक्स ओलॅमिन 80 mg/ m2 चार वेळा दररोज देण्यात आली. या संपूर्ण चाचणीत साइड इफेक्ट्स आणि क्लिनिकल रिस्पॉन्सवर लक्ष ठेवण्यात आले. २३ रुग्णांना अभ्यास उपचार देण्यात आला. सायक्लोपिरोक्स त्वरीत शोषले गेले आणि अर्धवट कालावधीत ते साफ झाले. प्लाझ्मामध्ये निष्क्रिय सायक्लोपिरोक्स ग्लुकोरोनिड मेटाबोलाइटची सांद्रता सायक्लोपिरोक्सपेक्षा जास्त होती. 10 mg/ m2 पेक्षा जास्त डोसमध्ये सायक्लोपिरॉक्स ऑलॅमिनने दिवसातून एकदा उपचार केलेल्या रुग्णांकडून अलग ठेवण्यात आलेल्या परिघीय रक्त पेशींमध्ये सरवायव्हिन अभिव्यक्तीचे दडपशाही दिसून आली, ज्यामुळे औषधाचे जैविक कार्यक्षमता दिसून येते. दररोज चार वेळा 80 mg/ m2 घेतलेल्या रुग्णांमध्ये डोस मर्यादित करणारे जठरांत्रातील विषारीपणा आढळला आणि दररोज एकदा 40 mg/ m2 घेतल्यास डोस मर्यादित करणारे विषारीपणा आढळला नाही. दोन रुग्णांमध्ये हेमॅटोलॉजिकल सुधारणा दिसून आली. पुनरावृत्ती झालेल्या किंवा रेफ्रेक्टरी हेमॅटॉलॉजिकल मॅलिग्नॉसी असलेल्या रुग्णांमध्ये तोंडी सायक्लोपिरोक्स ओलॅमिनचे एकदा- दररोजचे डोसिंग चांगले सहन केले गेले आणि या रुग्ण लोकसंख्येमध्ये डोसिंग स्कीमचे पुढील ऑप्टिमायझेशन आवश्यक आहे. |
5500086 | माशांमध्ये अँथ्रासायक्लिनचे काही अँटी- न्यूओप्लास्टिक प्रभाव जन्मजात आणि टी- सेल- मध्यस्थीकृत कर्करोगविरोधी रोग प्रतिकारक प्रतिसादाच्या प्रेरणेतून उद्भवतात. येथे आम्ही दाखवतो की एंथ्रासायक्लिनस एंडोसोमल पॅटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर टोल-सारख्या रिसेप्टर 3 (टीएलआर 3) च्या सक्रियतेनंतर दुर्भावनायुक्त पेशींद्वारे टाइप I इंटरफेरॉन (आयएफएन) च्या जलद उत्पादनास उत्तेजन देतात. नियोप्लास्टिक पेशींवर IFN-α आणि IFN-β रिसेप्टर्स (IFNARs) शी बंधनकारक करून, प्रकार I IFN ऑटोक्रिन आणि पॅराक्रिन सर्किट्रीस ट्रिगर करतात ज्यामुळे केमोकिन (C- X- C मोटिफ) लिगँड 10 (CXCL10) चे प्रकाशन होते. Tlr3 किंवा Ifnar कमी असलेल्या ट्यूमरने केमोथेरपीला प्रतिसाद दिला नाही, जोपर्यंत क्रमशः प्रकार I IFN किंवा Cxcl10 कृत्रिमरित्या पुरविला जात नाही. याव्यतिरिक्त, टाइप I आयएफएन- संबंधित स्वाक्षरीने खराब अंदाजाने दर्शविलेल्या स्तनाच्या कर्करोगाच्या रुग्णांच्या अनेक स्वतंत्र कोहोर्ट्समध्ये अँथ्रासायक्लिन- आधारित केमोथेरपीला क्लिनिकल प्रतिसाद दिला. आमच्या डेटावरून असे दिसून आले आहे की अँथ्रासायक्लिन-मध्यस्थीकृत रोगप्रतिकारक प्रतिसाद व्हायरल रोगजनकांद्वारे प्रेरित असलेल्यांचे अनुकरण करतात. आम्ही असा अंदाज लावतो की अशा प्रकारची व्हायरल मिमिक्री यशस्वी केमोथेरपीची ओळख आहे. |
5503194 | विकास दरम्यान, पेशी त्यांच्या संचयनाच्या गतीचे परीक्षण करतात आणि पूर्वनिर्धारित आकाराचे अवयव तयार करण्यासाठी समायोजित करतात. आम्ही येथे दाखवतो की, मध्यवर्ती मज्जासंस्थेतील आवश्यक अडेरन्स जंक्शन जीन अल्फाई-कॅटेनिनचे विशिष्ट विलोपन हे हेजहोग मार्गाच्या असामान्य सक्रियतेस कारणीभूत ठरते, ज्यामुळे पेशींचा चक्र कमी होतो, अपोप्टोसिस कमी होतो आणि कॉर्टिकल हायपरप्लाझिया होतो. आम्ही असा प्रस्ताव मांडतो की अल्फा-ई-कॅटेनिन सेल-घनतेवर अवलंबून असलेल्या अड्रेन्स जंक्शनला विकासात्मक हेजहोग मार्गाशी जोडते आणि हे कनेक्शन विकसित होणाऱ्या सेरेब्रल कॉर्टेक्सच्या आकारास नियंत्रित करणारे नकारात्मक फीडबॅक लूप प्रदान करू शकते. |
5508750 | रोगप्रतिकारक स्मृती ही अनुकूली प्रतिकारशक्तीची एक प्रमुख वैशिष्ट्य आहे आणि लसीकरण धोरणांचे एक महत्त्वाचे ध्येय आहे. येथे आम्ही विविध टी लिम्फोसाइट उपसंच समजून घेण्याच्या प्रगतीवर प्रकाश टाकतो जे संसर्गापासून तीव्र आणि दीर्घकालीन संरक्षण प्रदान करतात. यामध्ये ट्रान्सक्रिप्शन घटकांमधील नवीन अंतर्दृष्टी आणि जीन रेग्युलेशनच्या मुख्य साइट्सपर्यंत त्यांची प्रवेशयोग्यता नियंत्रित करणारे अपस्ट्रीम पायनियर घटक तसेच इफेक्टर आणि मेमरी सबसेटच्या भिन्नतेमध्ये योगदान देणारे चयापचय नियामक; ऊतक-निवासी मेमरी लिम्फोसाइट्सची ओन्टोजेनी आणि परिभाषित वैशिष्ट्ये; आणि सक्रिय टी पेशींनी प्रदर्शित केलेल्या उल्लेखनीय विषमतेची उत्पत्ती यांचा समावेश आहे. एकत्रितपणे, हे निष्कर्ष टी सेल प्रतिसादांमध्ये विविधता नियंत्रित करणारे मूलभूत मार्ग रेखांकित करण्याच्या प्रगतीवर भर देतात परंतु ज्ञानातील अंतर तसेच लसीकरण आणि इम्यूनोथेरेपीद्वारे इच्छित टी सेल प्रतिसादांना तर्कसंगतपणे आकर्षित करण्यासाठी या ज्ञानाच्या अनुप्रयोगात उद्भवणार्या आव्हानांना देखील प्रकट करतात. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.