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3981244 | उम्र के साथ यौन स्वास्थ्य गंभीर रूप से घट जा हय। 40 वर्ष से अधिक उम्र के पुरुषों के लिए, स्तंभन दोष (ईडी) सबसे आम यौन विकार है। यद्यपि ईडी के लिए शारीरिक और मनोवैज्ञानिक जोखिम कारक के पहचान कैल गेलय हय, सुरक्षात्मक कारक के अभी तक निर्धारित नय कैल गेलय हय। अब तक, ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि पर अपन संशोधित प्रभाव के संबंध में अंतःस्रावी और मनोसामाजिक कारकों के समानांतर रूप से कोई अध्ययन नए कियल गलय हा। 40 से 75 वर्ष के बीच के 271 स्व-रिपोर्टिंग स्वस्थ पुरुष यौन कार्य पर मनोमीट्रिक डेटा अउर संभावित मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक के एगो सेट, अउर स्टेरॉयड हार्मोन अउर प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के विश्लेषण के लेल लार के नमूना दुनु प्रदान कलई। प्रतिभागियों के लगभग 35% ने ईडी के कम से कम एक हल्के रूप की सूचना दी। ईडी के साथ प्रत्यक्ष संघों के धारणा के लिए सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, संबंध की गुणवत्ता, अंतरंगता प्रेरणा के लिए पहचाना गेलय हल लेकिन स्टेरॉयड हार्मोन या प्रोइन्फ्लेमेटरी मार्कर के लिए नए। उम्र और ईडी के बीच संबंध के लिए मॉडरेशन विश्लेषण ने टेस्टोस्टेरोन (टी), डेहाइड्रोएपिआंड्रोस्टेरोन (डीएचईए), कथित सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, अंतरंगता प्रेरणा, और इंटरल्यूकिन -6 के लिए एक नकारात्मक प्रभाव (सभी पी < .05; एफ 2 > .17) के लिए सकारात्मक प्रभाव दिखाया। ईडी के साथे और बिना वृद्ध पुरुषों के बीच समूह अंतर टी, डीएचईए, और मनोमेट्रिक उपायों जैसे कि कथित सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, जीवन से संतुष्टि, और अंतरंगता प्रेरणा (सभी पी < .05; डी > .3) के लिए उभरा। मनोसामाजिक और अंतःस्रावी पैरामीटर दुनु उम्र और यौन स्वास्थ्य के बीच संबंध के नियंत्रित कलई। ईडी के खिलाफ मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक के रूप में सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, अंतरंगता प्रेरणा और संबंध गुणवत्ता के धारणा सामने आयलय। उच्च टी और डीएचईए और कम इंटरल्यूकिन - 6 स्तर भी ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि के खिलाफ बफर कैलकय। |
3981613 | मानव ऊतक, जैव इंजीनियरिंग, एक्सेंटोट्रान्सप्लांट और जीनोम संपादन के प्रसंस्करण और संस्कृति में हालिया प्रगति के जौरे, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) मानव कैंसर के अध्ययन के लेल नया अवसर के एगो श्रृंखला प्रस्तुत करई छलई। इजा हम iPSC मॉडलिंग के मुख्य लाभ और सीमाओं पर चर्चा करते हैं, और कैसे विधि कैंसर के अन्य रोगी-व्युत्पन्न मॉडल के साथ परस्पर संबंध रखो हय, जैसे कि ऑर्गोनाइड्स, ऑर्गन-ऑन-चिप्स और रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनोग्राफ्ट्स (PDXs) । हम ओ अवसर पर प्रकाश डालई हई जे आईपीएससी मॉडल मौजूदा प्रणाली अउर पशु मॉडल द्वारा पेश कैल गेल से परे प्रदान कर सकई हई अउर येई तकनीक के व्यापक रूप से अपनाबे के दिशा में भविष्य के सुधार के लेल वर्तमान चुनौती अउर महत्वपूर्ण क्षेत्र के प्रस्तुत करई हई। |
3981729 | फाइटोपैथोजेनिक बैक्टीरिया द्वारा स्रावित TAL (ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर-जैसे) प्रभावक, टैंडम पुनरावृत्तियों के एक केंद्रीय डोमेन के माध्यम से मेजबान डीएनए अनुक्रम के पहचानो हय। प्रत्येक पुनरावृत्ति में 33 से 35 संरक्षित अमीनो एसिड होवो हय और स्थिति 12 और 13 पर दो हाइपरवैरिएबल अवशेषों [पुनरावृत्ति चर डाइरेसिड्यू (आरवीडी) के रूप में जानल जा हय] के उपयोग करके एक विशिष्ट आधार जोड़ी के लक्षित करो हय। इजा, हम डीएनए-मुक्त और डीएनए-बाधित दोनों स्थितियों में 11.5-पुनरावृत्ति टीएएल प्रभावक के क्रिस्टल संरचना के रिपोर्ट करो हय। प्रत्येक TAL दोहराव में दो हेलिक्स होवो हय जे एक लघु RVD- युक्त लूप द्वारा जोडल होवो हय। 11.5 दोहराव एक दाएं हाथ के, सुपरहेलिकल संरचना बनावे हई जे डीएनए डुप्लेक्स के अर्थ स्ट्रैंड के साथे ट्रैक करई हई, आरवीडी के जौरे प्रमुख नाली से संपर्क करई छलई। 12 वां अवशेष आरवीडी लूप के स्थिर कर हई, जबकि 13 वां अवशेष आधार-विशिष्ट संपर्क करई हई। TAL प्रभावकों द्वारा DNA मान्यता के समझना जैव प्रौद्योगिकीय अनुप्रयोगों के साथ DNA-बाध्यकारी प्रोटीन के तर्कसंगत डिजाइन के सुविधा प्रदान कर सको हय। |
3984231 | हृदय विफलता के तरफ अग्रसर मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एमआई) के बाद प्रतिकूल रीमॉडेलिंग सूजन के असंतुलित समाधान द्वारा संचालित होवो हय। मैक्रोफेज सेल पोस्ट-आईएम सूजन के एक महत्वपूर्ण नियंत्रण हय, काहेकी मैक्रोफेज उपप्रकार सूजन के बढ़ावा देवे और चोट (एम 1 फेनोटाइप) के विस्तार करे या सूजन के दबावे और निशान के गठन के बढ़ावा देवे के लिए मध्यस्थों के स्राव करो हय। हम पहिले देख चुकले ह कि केवॉलिन - 1 (कैव 1), एगो झिल्ली मचान प्रोटीन के अनुपस्थिति, चूहों में प्रतिकूल हृदय रीमॉडेलिंग से जुड़ल हई, लेकिन जिम्मेदार तंत्र के स्पष्ट कैल जाए के बाकी हई। हम यहां जंगली प्रकार के C57BL6 / J (WT) और Cav1 ((tm1Mls / J) (Cav1 ((-/-)) चूहों के उपयोग करके मैक्रोफेज के सक्रियण में Cav1 के भूमिका के पता लगावई हई। इकोकार्डियोग्राफी द्वारा, हृदय समारोह WT और Cav1 ((- / -)) माउस के बीच 3 दिन के बाद MI में तुलनीय हलय। कैव 1 के अनुपस्थिति में, इंफार्क्टेड जोन में पता लगावल गेल M2 मैक्रोफेज (आर्गीनाज़- 1 पॉजिटिव) के आश्चर्यजनक रूप से उच्च प्रतिशत रहई। एकरा विपरीत, कैव 1 स्टेफॉल्डिंग डोमेन के वापस जोड़के डब्ल्यूटी चूहे में एमआई के बाद सीएवी 1 फ़ंक्शन के बहाल करे से एम 2 सक्रियण प्रोफ़ाइल कम हो गेलय। एकरा अलावा, Cav1 शून्य मैक्रोफेज के दत्तक हस्तांतरण d3 पोस्ट- MI पर WT माउस में d14 पोस्ट- MI पर प्रतिकूल हृदय रीमॉडेलिंग के बढ़ा देलकय। इन विट्रो अध्ययन में पता चललई कि आईएल - 4 उत्तेजना के जवाब में कैव 1 शून्य मैक्रोफेज में अधिक स्पष्ट एम 2 प्रोफाइल सक्रियण रहई। निष्कर्ष में, Cav1 विलोपन एमआई के बाद दुर्भावनापूर्ण मरम्मत प्रक्रिया के एक सरणी के बढ़ावा देवो हय, जेकरा मे बढ़ल टीजीएफ- β सिग्नलिंग, बढ़ल एम 2 मैक्रोफेज घुसपैठ और एम 1 / एम 2 संतुलन के विसंगति शामिल हय। हमार डेटा ई भी सुझाव देई हई कि भड़काऊ प्रतिक्रिया चरण के दौरान सीएवी 1 फ़ंक्शन के विनियमित करे वाला चिकित्सीय हस्तक्षेप द्वारा हृदय रीमोडेलिंग में सुधार कैल जा सकई हई। |
4020950 | एक्सोसोम एंडोसोमल मूल के एक्स्ट्रासेल्युलर वेसिकल्स हय जे इंटरसेल्युलर संचार के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में उभरा हय। कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिका और फाइब्रोब्लास्ट सहित सभी प्रमुख हृदय कोशिका प्रकार-एक्सोसोम जारी करो हय जे सेलुलर कार्यों के मॉड्यूलर करो हय। मानव हृदय पूर्वज कोशिका (सीपीसी) से जारी एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव होवो हय और मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद हृदय कार्य के अपन मूल कोशिका द्वारा प्राप्त कैल जाय वाला हद तक तुलनीय बनावो हय। कार्डियक प्रोजेनटर सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव माइक्रोआरएनए में समृद्ध होवो हय, विशेष रूप से एमआईआर -146 ए -3 पी में। संचारित एक्सोसोम दूरस्थ इस्केमिक पूर्व-सर्त के मध्यस्थता करो हय। एकर अलावा, ऊ वर्तमान में डायग्नोस्टिक मार्कर के रूप में जांच कियल जा रहल हय। इ खोज कि कोशिका-व्युत्पन्न अलौकिक संकेतक अंगक कोशिका के स्टेम कोशिका के पैराक्रिन प्रभाव के मध्यस्थता करो हय, इ सुझाव देवो हय कि कोशिका-मुक्त रणनीति कोशिका प्रत्यारोपण के प्रतिस्थापित कर सको हय। इ समीक्षा सीपीसी-व्युत्पन्न एक्सोसोम के कार्डियोप्रोटेक्टिव गतिविधियों पर ध्यान केंद्रित करते हुए कार्डियोवैस्कुलर फिजियोलॉजी में एक्सोसोम के उभरती भूमिका के चर्चा करो हय। |
4036038 | पुरुष में स्वस्थ बुढ़ापे पर शोध उम्र से संबंधित हार्मोनल परिवर्तन पर तेजी से केंद्रित छलई। टेस्टोस्टेरोन (टी) में गिरावट के मुख्य रूप से जांच कियल जा हय, जबकि अन्य सेक्स स्टेरॉयड (डीहाइड्रोएपिंड्रोस्टेरोन [डीएचईए], एस्ट्रैडियोल [ई 2], प्रोजेस्टेरोन [पी]) में उम्र से संबंधित परिवर्तन के ज्यादातर उपेक्षित कियल जा हय। पुरुष में उम्र बढ़ने के प्रक्रिया के दर्शावो वाला एक एकीकृत हार्मोन पैरामीटर के अभी तक पहचानलई नए गेल हई। 40 से 75 वर्ष के बीच के 271 स्व-रिपोर्टिंग स्वस्थ पुरुष हार्मोन विश्लेषण के लेल मनोमीट्रिक डेटा अउर लार के नमूना दुनु प्रदान कलई। उम्र और सेक्स स्टेरॉयड के बीच सहसंबंध विश्लेषण चार सेक्स स्टेरॉयड (टी, डीएचईए, ई 2, और पी) के लिए नकारात्मक संघों के पता लगयलकय। दस लार विश्लेषण सहित मुख्य घटक विश्लेषण मुख्य रूप से चार सेक्स स्टेरॉयड हार्मोन के विचलन के एकीकृत करे वाला एक मुख्य घटक के पहचान कैलकय। चार सेक्स स्टेरॉयड सहित बाद के मुख्य घटक विश्लेषण गिरावट स्टेरॉयड हार्मोन (डीएसएच) के मुख्य घटक के निकाललई। उम्र और डीएसएच के बीच संबंध के मॉडरेशन विश्लेषण में मनोसामाजिक कारक जैसे अवसाद, पुरानी तनाव और कथित सामान्य स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण मॉडरेशन प्रभाव के पता चललई। निष्कर्ष में, ई परिणाम आगे के सबूत प्रदान करो हय कि बुढ़ापे के साथ पुरुष में सेक्स स्टेरॉयड में गिरावट होवो हय और कि एकीकृत हार्मोन पैरामीटर डीएसएच और एकर परिवर्तन के दर के पुरुषों में स्वस्थ बुढ़ापे के लिए बायोमार्कर के रूप में उपयोग कियल जा सको हय। एकरा अलावा, उम्र और डीएसएच के नकारात्मक संघ मनोसामाजिक कारक द्वारा नियंत्रित कैल जाई हई। |
4138659 | मैक्रोपिनोसाइटोसिस एगो अत्यधिक संरक्षित एंडोसाइटिक प्रक्रिया हई जेकरा द्वारा एक्स्ट्रासेल्युलर तरल पदार्थ अउर ओकर सामग्री के मैक्रोपिनोसोम के रूप में जानल जाए वाला बड़का, विषम पंखुड़ी के माध्यम से कोशिका में आंतरिककृत कैल जाई हई। ऑन्कोजेनिक रास प्रोटीन मैक्रोपिनोसाइटोसिस के उत्तेजित करे के लेल दिखाएल गेल हई लेकिन बदलल फेनोटाइप में येई अवशोषण तंत्र के कार्यात्मक योगदान अज्ञात बनल हई। इहां हम देखई छियई कि रास-परिवर्तित कोशिका कोशिका में बाह्य प्रोटीन के परिवहन करे के लेल मैक्रोपिनोसाइटोसिस के उपयोग करई हई। आंतरिककृत प्रोटीन प्रोटियोलाइटिक अपघटन से गुजरई हई, जेकरा से ग्लूटामाइन सहित अमीनो एसिड प्राप्त होई हई जे केंद्रीय कार्बन चयापचय में प्रवेश कर सकई हई। तदनुसार, विकास के लिए मुक्त एक्स्ट्रासेल्युलर ग्लूटामाइन पर रास-परिवर्तित कोशिका के निर्भरता प्रोटीन के मैक्रोपिनोसाइटिक सेवन द्वारा दबाया जा सको हय। मैक्रोपिनोसाइटोसिस के साथ सुसंगत, ट्यूमर में पोषक तत्व के अवशोषण के एक महत्वपूर्ण मार्ग के प्रतिनिधित्व करो हय, एकर फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन रास- ट्रांसफॉर्म्ड पैंक्रियाटिक ट्यूमर एक्सेंनोग्राफ्ट के विकास के जोखिम में डालो हय। ई परिणाम मैक्रोपिनोसाइटोसिस के एगो तंत्र के रूप में पहचानई हई जेकरा द्वारा कैंसर कोशिका अपन अद्वितीय चयापचय आवश्यकता के समर्थन करई हई अउर कैंसर विरोधी चिकित्सा के डिजाइन में येई प्रक्रिया के संभावित शोषण के इंगित करई छलई। |
4162857 | आरएनए प्रसंस्करण प्रतिलेखन के साइट के निकटता में कैल जाई हई, जे प्रतिलेखन अउर पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच एगो नियामक लिंक के सुझाव देइ हई। एगो इन विट्रो ट्रांसक्रिप्शन/स्प्लाइसिंग परख के उपयोग कैके, हम प्रदर्शित करई हई कि कुशल जीन अभिव्यक्ति के लेल आरएनए पॉलीमरेज़ II (पोल II) ट्रांसक्रिप्शन अउर प्री-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के एगो संघ के आवश्यकता होई हई। पोल II-संश्लेषित आरएनए जेकरा मे कार्यात्मक स्प्लिस साइट होई हई, परमाणु क्षरण से संरक्षित छलई, संभवतः काहेकी स्प्लिसिंग मशीनरी के स्थानीय एकाग्रता न्यूक्लियाज़ के जौरे बातचीत पर एकर संबंध सुनिश्चित करे के लेल पर्याप्त रूप से उच्च छलो। एकर अलावा, ट्रांसक्रिप्शन के प्रक्रिया नया संश्लेषित प्री-एमआरएनए के वैकल्पिक स्प्लाइसिंग के प्रभावित करई हई। काहेकी दोसर आरएनए पॉलीमेराज़ न्यूक्लियाज़ से समान सुरक्षा प्रदान नए करो हय, और ओकर आरएनए उत्पाद बदलल स्प्लाइसिंग पैटर्न प्रदर्शित करो हय, ट्रांसक्रिप्शन और आरएनए प्रसंस्करण के बीच संबंध आरएनए पोल II-विशिष्ट हय। हम प्रस्तावित करई हई कि पोल II द्वारा प्रतिलेखन अउर पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच संबंध नवजात पूर्व-एमआरएनए के एगो विस्तारित आधा जीवन अउर उचित प्रसंस्करण के गारंटी देई हई। |
4270992 | प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणु और सीडी 4 या सीडीएस सह-संवेदक के बीच परस्पर क्रिया इंट्राथिमिक टी-सेल चयन में एक प्रमुख भूमिका निभबई हई। परिपक्व टी कोशिका पर, इ दुगो ग्लाइकोप्रोटीन में से प्रत्येक टी-सेल रिसेप्टर द्वारा एमएचसी अणु मान्यता में वर्ग-विशिष्ट पूर्वाग्रह के जौरे जुड़ल हय। सीडी 4+ टी कोशिका एमएचसी वर्ग II अणु के साथे एंटीजन के प्रतिक्रिया करो हय और सीडी 8+ टी कोशिका एमएचसी वर्ग I अणु के साथे एंटीजन के प्रतिक्रिया करो हय। सीडी 4 / एमएचसी वर्ग II अणु और सीडी 8 / एमएचसी वर्ग I अणु के बीच भौतिक बातचीत के कोशिका आसंजन परख द्वारा प्रदर्शित कैल गेल हई, और वर्ग I पर सीडीएस के लेल एगो बाध्यकारी साइट के पहचान कैल गेल हई।6,7 इहां हम प्रदर्शित करई हई कि एमएचसी वर्ग IIβ-चेन β2 डोमेन के एगो क्षेत्र, एमएचसी वर्ग I α3 डोमेन में संरचनात्मक रूप से सीडीएस-बाध्यकारी लूप के अनुरूप हई, माउस अउर मानव दुनु सीडी4 के जौरे कार्य के लेल महत्वपूर्ण छलई। |
4303075 | विकास के दौरान सेलुलर विभेदीकरण और वंश प्रतिबद्धता के मजबूत और अपरिवर्तनीय प्रक्रिया मानल जा हय। हाल के काम से पता चललई हे कि माउस और मानव फाइब्रोब्लास्ट के चार ट्रांसक्रिप्शन कारक के संयोजन के साथ प्लुरिपोटेंट स्थिति में फेर से प्रोग्राम कैल जा सकई हई। इ इ सवाल के उठैलकय कि क्या ट्रांसक्रिप्शन कारक सीधे अन्य परिभाषित दैहिक कोशिका भाग्य के प्रेरित कर सको हय, और न केवल एक असमान राज्य। हम परिकल्पना कैलके कि तंत्रिका-वंश-विशिष्ट प्रतिलेखन कारक के संयोजक अभिव्यक्ति सीधे फाइब्रोब्लास्ट के न्यूरॉन्स में परिवर्तित कर सकई हई। उन्नीस उम्मीदवार जीन के पूल से शुरू करते हुए, हम केवल तीन कारकों, एस्क्ल 1, ब्रिन 2 (जिसे पु 3 एफ 2 भी कहल जा हय) और एमआईटी 1 आई के संयोजन के पहचान कैलकय, जे माउस भ्रूण और पोस्टनेटल फाइब्रोब्लास्ट के कार्यात्मक न्यूरॉन्स में तेजी से और कुशलता से परिवर्तित करे के लिए पर्याप्त हय। इ प्रेरित न्यूरोनल (आईएन) कोशिका कैगो न्यूरॉन-विशिष्ट प्रोटीन के व्यक्त करो हय, एक्शन क्षमता उत्पन्न करो हय और कार्यात्मक सिनेप्स बनावो हय। गैर-न्यूरल वंश से आई एन कोशिका के पीढ़ी के तंत्रिका विकास, न्यूरोलॉजिकल रोग मॉडलिंग अउर पुनर्जनन चिकित्सा के अध्ययन के लेल महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकई हई। |
4303939 | नॉन-अल्कोहलिक फैटी लिवर डिजीज (एनएएफएलडी) मेटाबोलिक सिंड्रोम के यकृत अभिव्यक्ति हय और पश्चिमी दुनिया में पुरानी यकृत रोग के प्रमुख कारण हय। एनएएफएलडी वाला बीस प्रतिशत व्यक्ति में सिरोसिस, पोर्टल हाइपरटेंशन और हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा के जौरे जुड़ा हुआ पुरानी यकृत सूजन (गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस, एनएएसएच) विकसित होवो हय, फिर भी एनएएफएलडी से एनएएसएच में प्रगति के कारण अस्पष्ट बनल रहो हय। इजा, हम देखवई हई कि एनएलआरपी 6 अउर एनएलआरपी 3 इंफ्लेमासोम अउर प्रभावक प्रोटीन आईएल -18 एनएएफएलडी/एनएएसएच प्रगति के जौरे-जौरे आंत माइक्रोबायोटा के मॉडुलेशन के माध्यम से मेटाबोलिक सिंड्रोम के कैगो पहलू के नकारात्मक रूप से नियंत्रित करई हई। विभिन्न माउस मॉडल से पता चललय हा कि इंफ्लेमासोम- कमी से जुड़े परिवर्तन आंत के माइक्रोबायोटा के विन्यास में तीव्र यकृत स्टेटोसिस और पोर्टल परिसंचरण में टीएलआर 4 और टीएलआर 9 एगोनिस्ट के प्रवाह के माध्यम से सूजन के साथे जुड़ल हय, जेकरा से यकृत ट्यूमर- नेक्रोसिस कारक (टीएनएफ) -α अभिव्यक्ति में वृद्धि होवो हय जे नैश प्रगति के प्रेरित करो हय। एकर अलावा, जंगली प्रकार के चूहों के साथ इंफ्लेमासोम-कम चूहों के सह-आवास के परिणामस्वरूप यकृत स्टेटोसिस और मोटापा के वृद्धि होवो हय। इ प्रकार, दोषपूर्ण एनएलआरपी 3 और एनएलआरपी 6 इंफ्लेमेसोम सेंसिंग द्वारा उत्पादित आंत के माइक्रोबायोटा और मेजबान के बीच बदलल इंटरैक्शन, एकाधिक चयापचय सिंड्रोम-संबंधित असामान्यता के प्रगति के दर के नियंत्रित कर सको हय, जे पहले से संबंधित प्रणालीगत ऑटो-इन्फ्लेमेटरी और चयापचय विकार के रोगजनन में माइक्रोबायोटा के केंद्रीय भूमिका पर प्रकाश डालो हय। |
4306711 | मानव माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम 13 प्रोटीन के संश्लेषण में विशेषज्ञ हय, जे ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन सिस्टम के मौलिक घटक हय। माइटोरिबोसोम बायोजेनेसिस के मार्ग, प्रक्रिया के कम्पार्टमेंटेशन, और शामिल कारक काफी हद तक अज्ञात हय। इजा, हम डीईएडी-बॉक्स प्रोटीन डीडीएक्स 28 के मिटोरिबोसोम बड़ी उप-इकाई (एमटी-एलएसयू) के बायोजेनेसिस के लिए आवश्यक आरएनए ग्रैन्यूल घटक के रूप में पहचाने हैं। DDX28 16S rRNA और mt- LSU के साथ बातचीत करो हय। HEK293T कोशिका में RNAi- मध्यस्थता वाला DDX28 साइलेंसिंग माइटोकॉन्ड्रियल mRNA स्थिरता या 16S rRNA प्रसंस्करण या संशोधन के प्रभावित नए करो हय। हालांकि, इ 16S आरएनए और एमटी-एलएसयू प्रोटीन के स्तर में कमी, एमटी-एलएसयू असेंबली में कमी, गहराई से कम माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन संश्लेषण, और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन कॉम्प्लेक्स के इकट्ठा करे में विफलता के कारण बनो हय। हमार निष्कर्ष डीडीएक्स 28 के माइटोरिबोसोम एमटी-एलएसयू बायोजेनेसिस के प्रारंभिक चरण के दौरान आवश्यक के रूप में पहचानो हय, एक प्रक्रिया जे मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल न्यूक्लियोइड के पास होवो हय, आरएनए कणों द्वारा परिभाषित डिब्बे में। |
4311206 | अग्न्याशय के इंसुलिन-उत्पादक बीटा-कोशिका के लंबा जीवनकाल होवो हय, इ प्रकार से स्वस्थ परिस्थिति में ऊ जीवन भर में थोड़ा दोहरावो हय। फिर भी, ऊ बढ़ल चयापचय मांग के बाद या चोट (यानी, बीटा-सेल हानि) के बाद बढ़ल आत्म-डुप्लिकेशन दिखावो हय। इ ज्ञात नए हय कि क्या वयस्क स्तनधारी मधुमेह के रूप में चरम, कुल बीटा-सेल हानि के बाद नया बीटा-कोशिका के अलग (पुनर्जन्म) कर सको हय। ई पूर्ववर्ती चाहे दोसर विषम (गैर-बीटा-सेल) स्रोत से भिन्नता के संकेत देतय। इजा हम डिफ्थेरिया-टॉक्सिन-प्रेरित तीव्र चयनात्मक लगभग-कुल बीटा-सेल क्षरण के एक ट्रांसजेनिक मॉडल में बीटा-सेल पुनर्जनन दिखावो हय। यदि इंसुलिन देल गेलय हल, तओ चूहा जीवित रहलय और समय के साथ बीटा-सेल द्रव्यमान में वृद्धि देखलकय। बीटा- सेल अपशोधन से पहिले ग्लूकागॉन- उत्पादक अल्फा- कोशिका के लेबल करे के लिए वंश- ट्रेसिंग ने पुनर्जन्म बीटा- कोशिका के बड़े अंश के अल्फा- कोशिका से प्राप्त करे के रूप में ट्रैक कैलकय, जेकरा से अग्नाशय के कोशिका के प्लास्टिसिटी के पहले अनदेखी कैल गेलय डिग्री के पता चललय। इ तरह के अंतःस्रावी स्वयंसिद्ध वयस्क कोशिका रूपांतरण के मधुमेह थेरेपी के लिए बीटा-कोशिका के उत्पादन के तरीकों के लिए उपयोग कियल जा सको हय, या तो विट्रो में अंतर सेटिंग्स में या प्रेरित उत्थान में। |
4312169 | ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (GBM) वयस्कों और बच्चों में एगो घातक मस्तिष्क ट्यूमर हई। हालांकि, डीएनए कॉपी संख्या और जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर वयस्क और बाल रोग के मामला के बीच अंतर के संकेत देवो हय। इ अंतर के आधार पर आनुवंशिक घटना के पता लगावे के लिए, हम 48 बाल जीबीएम नमूना के एक्सोम के अनुक्रमण कैलकय। एच३.३- एटीआरएक्स- डीएएक्सएक्स क्रोमेटिन रीमोडेलिंग पथ में दैहिक उत्परिवर्तन के 44% ट्यूमर (21/48) में पहचानल गेलय हल। H3F3A में पुनरावर्ती उत्परिवर्तन, जे प्रतिकृति- स्वतंत्र हिस्टोन 3 संस्करण H3. 3 के एन्कोड करई हई, 31% ट्यूमर में देखल गेल रहई, अउर हिस्टोन पूंछ (K27M, G34R/ G34V) के भीतर दुगो महत्वपूर्ण स्थान पर एमिनो एसिड प्रतिस्थापन के नेतृत्व कलई जे प्रमुख नियामक पोस्ट- अनुवादात्मक संशोधन में शामिल रहई। एटीआरएक्स (α- थैलेसीमिया/ मानसिक मंदता सिंड्रोम एक्स- लिंक्ड) और डीएएक्सएक्स (डेथ- डोमेन एसोसिएट प्रोटीन) में उत्परिवर्तन, पेरिसेन्ट्रिक हेटरोक्रोमेटिन और टेलोमर्स में एच 3. 3 के समावेश के लिए आवश्यक क्रोमेटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स के दो उप- इकाइयों के एन्कोडिंग करते हुए, कुल मिलाके 31% नमूना में, और G34R या G34V H3. 3 उत्परिवर्तन के साथे 100% ट्यूमर में पहचानल गेलय हल। सभी मामलों में 54% में और H3F3A और/ या ATRX उत्परिवर्तन के साथ 86% नमूनों में सोमैटिक TP53 उत्परिवर्तन के पहचान कियल गलय हल। विभिन्न ग्रेड और हिस्टोलॉजी (एन = 784) के ग्लियोमा के एक बड़े समूह के स्क्रीनिंग से पता चललई कि एच 3 एफ 3 ए उत्परिवर्तन जीबीएम के लिए विशिष्ट रहई अउर बच्चा अउर युवा वयस्क में अत्यधिक प्रचलित रहई। एकर अलावा, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 उत्परिवर्तन के उपस्थिति टेलोमेरे के वैकल्पिक लंबाई और विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के साथ दृढ़ता से जुड़ल रहई। इ, हमर ज्ञान के अनुसार, मनुष्य में एक नियामक हिस्टोन में आवर्ती उत्परिवर्तन के उजागर करे वाला पहिला रिपोर्ट हय, और हमर डेटा बतावो हय कि क्रोमेटिन आर्किटेक्चर के दोष बाल और युवा वयस्क जीबीएम रोगजनन के आधार हय। |
4313478 | अधिकांश यूकेरियोटिक जीन गैर-कोडिंग इंट्रॉन द्वारा बाधित होवो हय जेकरा अनुवाद योग्य एमआरएनए के उत्पादन करे के लिए प्री-मैसेंजर आरएनए से सटीक रूप से हटायल जाना चाहि। स्प्लाइसिंग छोटा संरक्षित अनुक्रम द्वारा स्थानीय रूप से निर्देशित होवो हय, लेकिन जीन में आमतौर पर कई संभावित स्प्लाईस साइट होवो हय, और सही साइट के निर्दिष्ट करे वाला तंत्र खराब तरह से समझल जा हय। अधिकांश जीव में, इंट्रोन परिभाषा तंत्र द्वारा पहचाने जाए वाला छोटा इंट्रोन के केवल अनुक्रमिक रूपांतर के आधार पर कुशलता से भविष्यवाणी नए कियल जा सको हय। बहुकोशिकीय यूकेरियोट्स में, एक्सोन परिभाषा के माध्यम से लंबा इंट्रॉन के पहचान कियल जा हय और अधिकांश जीन वैकल्पिक स्प्लाइसिंग के माध्यम से कई एमआरएनए संस्करण के उत्पादन करो हय। गैर-अर्थ-मध्यस्थता एमआरएनए क्षय (एनएमडी) पथ स्तनधारि में अक्सर उत्पादित होए वाला समय से पहिले समाप्ति कोडन वाला वैरिएंट के चुनिंदा रूप से गिराकर, अवलोकन कैल गेल सेट के और आकार दे सकई छलई। इजा हम देखई हई कि सिलिएट पैरामेसियम टेट्रायूरेलिया के छोट इंट्रॉन इंट्रॉन प्रतिधारण के स्थिति में एमआरएनए अनुवाद के समय से पहले समाप्त करे के लेल मजबूत चयनात्मक दबाव में हई, अउर ई कि पौधा, कवक अउर जानवर के छोट इंट्रॉन में समान पूर्वाग्रह देखल जाई छलई। पी. टेट्रायूरेलिया के दू जीन के नीचे गिराके, यूपीएफ 1, एगो प्रोटीन जे एनएमडी में महत्वपूर्ण हई, हम देखबई कि स्प्लिसिंग के आंतरिक दक्षता इंट्रॉन के बीच व्यापक रूप से भिन्न होई हई अउर एनएमडी गतिविधि अनस्प्लिसड एमआरएनए के अंश के महत्वपूर्ण रूप से कम कर सकई हई। परिणाम से पता चलई हई कि वैकल्पिक स्प्लिसिंग के बावजूद, बड़ी इंट्रॉन संख्या वाला प्रजाति सब सार्वभौमिक रूप से उप-उत्तम स्प्लिसिंग दक्षता अउर सटीकता के लेल एनएमडी पर निर्भर करई हई। |
4319174 | ठंढा तापमान के संपर्क में आवे से एडिपस ऊतक मैक्रोफेज के वैकल्पिक सक्रियण के तेजी से बढ़ावा मिलई हई, जे ब्राउन एडिपस ऊतक में थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति अउर सफेद एडिपस ऊतक में लिपोलिसिस के प्रेरित करे के लेल कैटेकोलामाइन स्राव करई हई। वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के अनुपस्थिति ठंड के लिए चयापचय अनुकूलन के प्रभावित कैलकय, जबकि आईएल - 4 के प्रशासन ने थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति, फैटी एसिड गतिशीलता और ऊर्जा व्यय के बढ़ा देलकय, सभे मैक्रोफेज-निर्भर तरीके से। इ प्रकार, हम स्तनधारी के महत्वपूर्ण तनाव प्रतिक्रिया, ठंड के प्रतिक्रिया के ऑर्केस्ट्रेशन में वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के लिए एक भूमिका के खोज कैलकय हा। सभे होमियोथर्म अपन मुख्य शरीर के तापमान के बनाए रखे के लेल थर्मोजेनेसिस के उपयोग करई हई, ई सुनिश्चित करई हई कि सेलुलर कार्य अउर शारीरिक प्रक्रिया ठंडी वातावरण में जारी रह सकई हई। थर्मोजेनेसिस के प्रचलित मॉडल में, जब हाइपोथैलेमस ठंडी तापमान के महसूस करो हय, तओ इ सहानुभूतिपूर्ण निर्वहन के ट्रिगर करो हय, जेकरा परिणामस्वरूप भूरे वसा ऊतक और सफेद वसा ऊतक में नॉरएड्रेनालाईन के रिहाई होवो हय। β- 3) -एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करके, नॉरएड्रेनालाईन सफेद एडिपोसाइट्स में लिपोलिसिस के प्रेरित करो हय, जबकि इ पीपीएआर- γ कोएक्टिवेटर 1 ए (पीपीएआरजीसी 1 ए), अनकूपलिंग प्रोटीन 1 (यूसीपी 1) और एसिल- सीओए सिंथेटेस लॉन्ग- चेन फैमिली मेंबर 1 (एसीएसएल 1) जैसे थर्मोजेनिक जीन के अभिव्यक्ति के उत्तेजित करो हय, ब्राउन एडिपोसाइट्स में। हालांकि, इ इफेरेन्ट लूप में शामिल सभी कोशिका प्रकार के सटीक प्रकृति अच्छी तरह से स्थापित नए हय। इजा हम चूहों में अनुकूली थर्मोजेनेसिस में वैकल्पिक मैक्रोफेज सक्रियण के इंटरल्यूकिन -4 (आईएल -4) -उत्तेजित कार्यक्रम के लिए एक अप्रत्याशित आवश्यकता के रिपोर्ट करो हय। |
4319844 | टेलोमेरेस के वैकल्पिक विस्तार (एएलटी) टेलोमेरेस-स्वतंत्र टेलोमेरेस रखरखाव तंत्र हय जे कैंसर के एक उपसमुच्चय में होवो हय। टेलोमेरेस-पॉजिटिव कोशिका अउर उनकर मानव टीईआरसी नॉकआउट-व्युत्पन्न एएलटी मानव कोशिका लाइन के विश्लेषण करके, हम देखई हई कि एएलटी कोशिका में अधिक नाजुक टेलोमेरे हई जे टेलोमेरे प्रतिकृति समस्या के प्रतिनिधित्व करई हई। एएलटी-संबद्ध प्रतिकृति दोष आरएडी 52-निर्भर, लेकिन आरएडी 51-स्वतंत्र तरीका से टेलोमर्स में माइटोटिक डीएनए संश्लेषण (मिडास) के ट्रिगर करो हय। टेलोमेरिक मिडास एक रूढ़िवादी डीएनए संश्लेषण प्रक्रिया हय, जे संभावित रूप से ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति द्वारा मध्यस्थता कैल जा हय, जैसन कि सैकरॉमाइसेस सेरेविसिया में टाइप II एएलटी उत्तरजीवी हय। साइक्लिन ई, जी-क्वाड्रूप्लेक्स, या आर-लूप गठन के एक्टोपिक ऑन्कोजेनिक अभिव्यक्ति द्वारा प्रेरित प्रतिकृति तनाव एएलटी मार्ग के सुविधा प्रदान करो हय और एएलटी कैंसर के एक पहचान टेलोमेर क्लस्टरिंग के कारण होवो हय। TIMELESS/TIPIN कॉम्प्लेक्स टेलोमेरिक क्लस्टरिंग और टेलोमेरिक MiDAS के दबाबई हई, जबकि SMC5/6 कॉम्प्लेक्स एकरा बढ़ावा देइ हई। सारांश में, एएलटी कोशिका में अधिक टेलोमेर प्रतिकृति दोष होवो हय जेकर परिणामस्वरूप टेलोमर्स में लगातार डीएनए क्षति प्रतिक्रिया होवो हय, जेकरा से टेलोमेरिक मिडास (स्वतंत्र मिटोटिक टेलोमेरिक संश्लेषण) के जुड़ाव होवो हय जे डीएनए प्रतिकृति तनाव द्वारा ट्रिगर होवो हय, कैंसर में जीनोमिक डुप्लिकेशन के एक संभावित चालक होवो हय। |
4320111 | कशेरुकिय में घड़ी जीन के अभिव्यक्ति व्यापक हय और शास्त्रीय घड़ी संरचना तक ही सीमित नए हय। जेब्राफिश में क्लॉक जीन के अभिव्यक्ति कई ऊतकों में इन विवो और संस्कृति में एक मजबूत सर्कैडियन दोलन दिखावो हय, जे दर्शावो हय कि परिधीय अंगों में अंतर्गर्भीय ऑसिलेटर मौजूद हय। सर्कैडियन घड़ियन के एगो परिभाषित विशेषता ई हई कि ऊ स्थानीय समय पर सेट चाहे प्रेरित कैल जा सकई हई, आमतौर पर पर्यावरणीय प्रकाश-अंधेरा चक्र द्वारा। एगो महत्वपूर्ण प्रश्न ई हई कि क्या परिधीय ऑसिलेटर्स के केंद्रीय पेसमेकर जैसे आंख से सिग्नल द्वारा स्थानीय समय पर ले जाएल जाई हई चाहे ऊ स्वयं सीधे प्रकाश-प्रतिक्रिया करई हई। इहां हम देखई छियई कि ज़ेब्राफिश के परिधीय अंग घड़ी संस्कृति में प्रकाश-अंधेरा चक्र द्वारा निर्धारित कैल गेल हई। हम ई भी दिखावो कि ज़ेब्राफिश-व्युत्पन्न कोशिका रेखा में एक सर्कैडियन ऑसिलेटर होवो हय, जे सीधे प्रकाश से प्रेरित होवो हय। |
4320424 | KRAS ऑन्कोजेन उत्पाद के कैंसर विरोधी दवा खोज में एक प्रमुख लक्ष्य मानल जा हय। हालांकि, KRAS सिग्नलिंग के साथ प्रत्यक्ष हस्तक्षेप अभी तक नैदानिक रूप से उपयोगी दवा के ओर अग्रसर नए कैलकय हय। फ़ार्नेसिलेटेड केआरएएस द्वारा सही स्थानीयकरण और सिग्नलिंग प्रीनाइल-बाइंडिंग प्रोटीन पीडीईδ द्वारा नियंत्रित होवो हय, जे साइटोप्लाज्म में एकर प्रसार के सुविधा प्रदान करके केआरएएस के स्थानिक संगठन के बनाए रखो हय। इजा हम रिपोर्ट करो हय कि छोटे अणु के माध्यम से स्तनधारी पीडीईδ के केआरएएस के बंधन में हस्तक्षेप करे से एंडोमेम्ब्रेन में एकर स्थानीयकरण के बदलके ऑन्कोजेनिक आरएएस सिग्नलिंग के दबावे के एक नया अवसर प्रदान करो हय। जैव रासायनिक स्क्रीनिंग और बाद के संरचना- आधारित हिट अनुकूलन ने KRAS- PDEδ बातचीत के अवरोधक उत्पन्न कैलकय जे नैनोमोलर आत्मीयता के साथे PDEδ के प्रेनील- बाध्यकारी जेब से चुनिंदा रूप से बांधो हय, ऑन्कोजेनिक RAS सिग्नलिंग के रोको हय और मानव अग्न्याशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा कोशिका के इन विट्रो और इन विवो प्रसार के दबावो हय जे ऑन्कोजेनिक KRAS पर निर्भर हय। हमार निष्कर्ष नया दवा खोज प्रयास के प्रेरित कर सको हय जेकर उद्देश्य ऑन्कोजेनिक आरएएस के लक्षित करे वाला दवा के विकास हय। |
4323425 | फोलिक्यूलर बी- सेल लिंफोमा 1- 3 में टी 14; 18 गुणसूत्र ब्रेकपॉइंट से बीसीएल- 2 के अलग कैल गेल रहई। बीसीएल- 2 में विभिन्न प्रकार के एपोप्टोटिक मौत के रोके के द्वारा कोशिका के अस्तित्व के बढ़ाबे के अद्वितीय ऑन्कोजेनिक भूमिका हकय। बीसीएल -२ से संबंधित प्रोटीन के एगो उभरते हुए परिवार दुगो अत्यधिक संरक्षित क्षेत्र के साझा करई हई जेकरा 14-20 के रूप में संदर्भित कैल जाई हई। 1). एगो एकरा मे Bax शामिल हय जे Bcl-2 के साथ हेटरोडायमेरिज़ेशन करो हय और जब अतिरंजित Bcl-214 के मुकाबला करो हय। हम इहा रिपोर्ट करो हय कि बीसीएल -२ के साइट-विशिष्ट उत्परिवर्तन दो डोमेन के उपन्यास डाइमेरिज़ेशन मोटिफ़ के रूप में स्थापित करो हय। BH1 डोमेन में Gly 145 या BH2 डोमेन में Trp 188 के प्रतिस्थापन ने इंटर- ल्यूकिन - 3 की कमी, γ- विकिरण और ग्लूकोकोर्टिकोइड- प्रेरित एपोप्टोसिस में Bcl- 2 के मृत्यु- दमनकारी गतिविधि के पूरी तरह से समाप्त कर देलकय। उत्परिवर्तन जे बीसीएल - 2 के कार्य के प्रभावित कैलकय, ओकरा बैक्स के साथ एकर हेटरोडायमेराइजेशन में भी बाधा डाललकय, फिर भी बीसीएल - 2 होमो-डायमेराइजेशन के अनुमति देलकय। ई परिणाम बीएच 1 अउर बीएच 2 डोमेन के लेल एगो कार्यात्मक भूमिका स्थापित करई हई अउर सुझाव देई हई कि बीसीएल - 2 बैक्स के जौरे हेटरोडायमेराइजेशन के माध्यम से अपन कार्य करई छलई। |
4324278 | सैकरोमाइसेस सेरेविसिया में रैपामाइसिन-संवेदनशील टीओआर सिग्नलिंग पथ नाइट्रोजन और कार्बन जैसे पोषक तत्व के जवाब में एक कोशिका-वृद्धि कार्यक्रम के सक्रिय करो हय। TOR1 और TOR2 किनाज़ (TOR) संरक्षित TAP42 प्रोटीन के माध्यम से साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन संश्लेषण और अपघटन के नियंत्रित करो हय। टीओआर द्वारा फॉस्फोरिलाइजेशन पर, टीएपी 42 टाइप 2 ए और टाइप - 2 ए से संबंधित फॉस्फेटासेस के बांधो हय और संभवतः रोके हय; हालांकि, ऊ तंत्र जेकर द्वारा टीओआर परमाणु घटना के नियंत्रित करो हय जैसे कि भुखमरी-विशिष्ट प्रतिलेखन के वैश्विक दमन अज्ञात हय। इजा हम देखई हई कि टीओआर नाइट्रोजन सीमा पर व्यक्त जीन के प्रतिलेखन के रोकई हई। साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन यूआरई 2 के जौरे जीएटीए ट्रांसक्रिप्शन कारक जीएलएन 3 के संघ के बढ़ावा देके। यूआरई 2 के लिए जीएलएन 3 के बंधन के लिए जीएलएन 3 के टीओआर-निर्भर फॉस्फोरिलाइजेशन के आवश्यकता होवो हय। जीएलएन 3 के फास्फोरिलाइजेशन और साइटोप्लाज्मिक प्रतिधारण भी टीओआर प्रभावक टीएपी 42 पर निर्भर हय, और टाइप - 2 ए-संबंधित फास्फेटस एसआईटी 4 द्वारा विरोधी होवो हय। टीओआर साइटोप्लाज्मिक 14 - 3 - 3 प्रोटीन बीएमएच 2 के प्रतिलेखन सक्रियकर्ता एमएसएन 2 और एमएसएन 4 के बाध्यकारी के उत्तेजित करके कार्बन- स्रोत- विनियमित जीन के अभिव्यक्ति के रोकता हय। इ प्रकार, टीओआर सिग्नलिंग पथ साइटोप्लाज्म में कई प्रतिलेखन कारक के अलग करके व्यापक रूप से पोषक तत्व चयापचय के नियंत्रित करो हय। |
4325137 | मुरिन भ्रूण स्टेम सेल (ईएस) सीधे प्रारंभिक भ्रूण1,2 से स्थापित प्लुरिपोटेंट सेल लाइन हय जे सामान्य भ्रूण में पुनः शामिल होवे के बाद जर्म-सेल वंश सहित सभे वयस्क ऊतकों के लिए विभेदित संतान के योगदान कर सको हय। ऊ ट्रांसजेनिक जानवर के पीढ़ी के लिए एक सेलुलर वेक्टर दुनहु प्रदान करो हय4 और प्रारंभिक विकास में विभेदीकरण प्रक्रिया के नियंत्रित करे वाला पॉलीपेप्टाइड कारकों के पहचान के लिए एक उपयोगी प्रणाली हय5। विशेष रूप से, भैंस चूहा के यकृत कोशिका से अनुकूलित माध्यम में एगो पॉलीपेप्टाइड कारक, ईएस सेल विभेदीकरण निरोधक गतिविधि (डीआईए) होवो हय, जे विशेष रूप से ईएस कोशिका के सहज विभेदीकरण के इन विट्रो में दबा देवो हय, जेकरा से हेटरोलॉग फीडर कोशिका के अनुपस्थिति में एकरस स्टेम सेल आबादी के रूप में उनकर विकास के अनुमति मिलो हय। कार्यात्मक गैमेट के जन्म देवे के क्षमता सहित ईएस कोशिका बहुसंभवता, डीआईए 7 के स्रोत के रूप में भैंस चूहे के यकृत मीडिया में लंबे समय तक संस्कृति के बाद संरक्षित हय। इजा, हम रिपोर्ट करो हय कि शुद्ध डीआईए संरचना और कार्य में हाल ही में पहचानल गेल रक्तस्रावी नियामक कारक डीए कोशिका के लिए मानव इंटरल्यूकिन8,9 और ल्यूकेमिया अवरोधक कारक10 से संबंधित हय। डीआईए और मानव इंटरल्यूकिन डीए / ल्यूकेमिया अवरोधक कारक के प्रारंभिक भ्रूण और हेमोपोएटिक स्टेम सेल सिस्टम दुनु में अलग-अलग जैविक गतिविधियों के साथ संबंधित बहुक्रियाशील नियामक कारकों के रूप में पहचाना गेलय हय। |
4325398 | अग्नाशय के कैंसर एगो अत्यधिक घातक घातक कैंसर हई जेकरा लेल कुछ प्रभावी चिकित्सा छलई। हम प्रारंभिक (चरण I और II) छिटपुट अग्न्याशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा के संभावित रूप से अर्जित नैदानिक समूह (एन = 142) में जीनोमिक विचलन के परिभाषित करे के लिए एक्सोम अनुक्रमण और प्रति संख्या विश्लेषण कलकई। 99 सूचनात्मक ट्यूमर के विस्तृत विश्लेषण में 2,016 गैर-मौन उत्परिवर्तन और 1,628 प्रति-संख्या भिन्नता के साथ पर्याप्त विषमता के पता चललई। हम 16 महत्वपूर्ण रूप से उत्परिवर्तित जीन के परिभाषित करई हई, ज्ञात उत्परिवर्तन (केआरएएस, टीपी 53, सीडीकेएन 2 ए, एसएमएडी 4, एमएलएल 3, टीजीएफबीआर 2, एआरआईडी 1 ए अउर एसएफ 3 बी 1) के पुष्टि करई हई, अउर क्रोमेटिन संशोधन (ईपीसी 1 अउर एआरआईडी 2), डीएनए क्षति मरम्मत (एटीएम) अउर दोसर तंत्र (जेआईएम 2, एमएपी 2 के 4, एनएएलसीएन, एसएलसी 16 ए 4 अउर एमएजीईए 6) में शामिल अतिरिक्त जीन सहित उपन्यास उत्परिवर्तित जीन के पता लगाबई हई। इन विट्रो कार्यात्मक डेटा और पशु मॉडल के साथ एकीकृत विश्लेषण ने कैंसरजनन में इ आनुवंशिक विचलन के संभावित भूमिका के लिए सहायक साक्ष्य प्रदान कैलकय। पुनरावर्ती रूप से उत्परिवर्तित जीन के पथ-आधारित विश्लेषण ने अग्नाशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा में कोर सिग्नलिंग पथ में क्लस्टरिंग के पुनरावृत्ति कैलकय, और प्रत्येक पथ में नया उत्परिवर्तित जीन के पहचान कैलकय। हम ऐसन ही जीन में लगातार और विविध दैहिक विचलन के पहचान कैलकय जेकरा पारंपरिक रूप से एक्सोन मार्गदर्शन के भ्रूण नियामक के रूप में वर्णित कैल गेलय हय, विशेष रूप से एसएलआईटी/आरओबीओ सिग्नलिंग, जे पैनक्रियाटिक कैंसर के मुरिन स्लीपिंग ब्यूटी ट्रांसपोसन-मध्यस्थता दैहिक उत्परिवर्तन मॉडल में भी स्पष्ट हलय, पैनक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस में एक्सोन मार्गदर्शन जीन के संभावित भागीदारी के लिए आगे सहायक साक्ष्य प्रदान करो हय। |
4326318 | ऊतक पुनर्जनन क्षमता में गिरावट उम्र बढ़ने के एक पहचान है और ऊतक-विशिष्ट स्टेम कोशिका में उम्र से संबंधित परिवर्तन के कारण हो सको हय। नॉच सिग्नलिंग के नुकसान के कारण कंकाल के मांसपेशी स्टेम सेल (उपग्रह कोशिका) गतिविधि में कमी के परिणामस्वरूप वृद्ध मांसपेशी के पुनर्जनन में कमी होवो हय। सीईबीपी-α और क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग फैक्टर ब्रह्म (बीआरएम) के शामिल करे वाला एक परिसर के गठन के कारण यकृत के पूर्ववर्ती कोशिका प्रसार में कमी वृद्ध यकृत के पुनर्जनन क्षमता के बाधित करो हय। इ ऊतकों से वृद्ध पूर्वज कोशिका पर प्रणालीगत कारकों के प्रभाव के जांच करे के लिए, हम युवा और पुराने चूहों (हेटेरोक्रोनिक पैराबियोसिस) के बीच पैराबायोटिक जोड़े (यानी, एक साझा परिसंचरण प्रणाली) के स्थापना कैलकय, पुराने चूहों के युवा सीरम में मौजूद कारकों के संपर्क में रखलकय। विशेष रूप से, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस ने नॉच सिग्नलिंग के सक्रियण के साथे-साथ वृद्ध उपग्रह कोशिका के प्रजनन और पुनर्जनन क्षमता के बहाल कैलकय। युवा सीरम के लिए पुराने चूहों से उपग्रह कोशिकाओं के जोखिम ने नॉच लिगैंड (डेल्टा) के अभिव्यक्ति में वृद्धि की, नॉच सक्रियण में वृद्धि की, और इन विट्रो में प्रजनन में वृद्धि की। एकर अलावा, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस वृद्ध हेपेटोसाइट प्रसार के बढ़ा देलई अउर युवा जानवर में देखल गेल स्तर तक सीईबीपी-α परिसर के पुनर्स्थापित कर देलई। इ परिणाम से पता चललय कि पूर्वज कोशिका गतिविधि में उम्र से संबंधित गिरावट प्रणालीगत कारक द्वारा संशोधित कियल जा सको हय जे उम्र के साथे बदलो हय। |
4335423 | दशकों के शोध के बावजूद, स्तनधारी भ्रूण में पहला हेमेटोपोएटिक कोशिका उत्पन्न करे वाला कोशिका के पहचान अज्ञात हय। वास्तव में, चाहे रक्त कोशिका मेसोडर्मल कोशिका, मेसेंकिमल पूर्वज, द्वि-शक्तिशाली एंडोथेलियल-हेमेटोपोएटिक पूर्ववर्ती या हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका से उत्पन्न होवो हय, विवादास्पद बनल रहो हय। भ्रूण रक्त निर्माण के साइट पर एंडोथेलियल और रक्त कोशिका के निकटता, साथे ही उनकर समान जीन अभिव्यक्ति, एंडोथेलियम के रक्त उत्पन्न करे के परिकल्पना के जन्म देले हई। हालांकि, प्रौद्योगिकी के कमी के कारण एकल-कोशिका स्तर पर लगातार रक्त कोशिका के उभरने के निरीक्षण करना असंभव रहले हा, और हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के अस्तित्व विवादित बनल रहो हय। इजा, नया इमेजिंग और सेल-ट्रैकिंग विधियों के उपयोग करके, हम दिखावो हय कि भ्रूण के एंडोथेलियल कोशिका हेमोजेनिक हो सको हय। एंडोथेलियल सेल और रक्त कॉलोनियों के उत्पन्न करे वाला माउस मेसोडर्मल कोशिका के निरंतर दीर्घकालिक एकल-कोशिका अवलोकन द्वारा, रक्त कोशिका के जन्म देवे वाला हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के पता लगावल संभव हलय। जीवंत एंडोथेलियल और हेमेटोपोएटिक कोशिका के आकृति विज्ञान और कई आणविक और कार्यात्मक मार्कर के एक साथ पता लगाके पहचानल गेलय हल। एंडोथेलियम से नवजात रक्त कोशिका के अलग होए से सीधा रूप से असममित कोशिका विभाजन से जुड़ल ना होई हई, अउर हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के पहले से ही एंडोथेलियल मार्कर के व्यक्त करे वाला कोशिका से निर्दिष्ट कैल जाई छलई। इ परिणाम स्तनधारी रक्त के विकासात्मक उत्पत्ति और भ्रूण के स्टेम सेल से हेमटोपोएटिक स्टेम सेल के संभावित पीढ़ी के हमारी समझ में सुधार करो हय। |
4336849 | क्लोरोक्वीन के परजीवी के एसिड वेसिकल्स में जमा करके और ओकर कार्य में हस्तक्षेप करके फाल्सीपेरम मलेरिया के खिलाफ कार्य करे के लेल मानल जाई हई1 -4. क्लोरोक्वीन के प्रतिरोधी परजीवी दवा के अपरिवर्तित रूप में तेजी से बाहर निकालई हई, जोनसे vesicles5 में संचय के स्तर कम हो जाई छलई। इ खोज कि वेरापामिल आंशिक रूप से विट्रो में क्लोरोक्वाइन प्रतिरोध के उलट देवो हय, इ प्रस्ताव के नेतृत्व कैलकय कि एटीपी- संचालित पी- ग्लाइकोप्रोटीन पंप में स्तनधारि बहु- प्रतिरोधी (एमडीआर) ट्यूमर सेल लाइन में समान शामिल हो सको हय। वास्तव में, प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम में कम से कम दो एमडीआर-जैसे जीन शामिल हय, 7, 8, जेकरा मे से एक के क्लोरोक्वीन प्रतिरोधी (सीक्यूआर) फेनोटाइप प्रदान करे के सुझाव देल गेलय हय, 7, 9, 10. इ निर्धारित करे के लिए कि क्या इ में से कोई भी जीन क्लोरोक्वीन प्रतिरोध से जुड़ल हय, हम सीक्यूआर और पी. फाल्सीपेरम के क्लोन के क्लोरोक्वीन-संवेदनशील (सीक्यूएस) के बीच एक आनुवंशिक क्रॉस कियल गलय। 16 स्वतंत्र पुनर्मूल्यांकन संतान के जांच से संकेत मिललय कि तेजी से इफ्लक्स फेनोटाइप के एक जीन या जीन के एक निकट से संबंधित समूह द्वारा नियंत्रित कियल जा हय। लेकिन, तेजी से उत्सर्जन, सीक्यूआर फेनोटाइप और एमडीआर-जैसे पी. फाल्सीपेरम जीन या उन जीन के प्रवर्धन के बीच कोई संबंध नए हलय। इ डेटा इंगित करो हय कि क्लोरोक्वाइन एफ़्लक्स और प्रतिरोध के नियंत्रित करे वाला आनुवंशिक स्थान ज्ञात एमडीआर जैसन जीन से स्वतंत्र हय। |
4340358 | कोशिका और आणविक तंत्र जे हमरा ठंढा महसूस करे में सक्षम बनाबई हई, उ अच्छा तरह से समझ में न अइलई। इ प्रक्रिया में अंतर्दृष्टि मेन्थोल जैसे फार्माकोलॉजिकल एजेंट के उपयोग से आलय हा, जे एक ठंडा करे वाला संवेदना उत्पन्न करो हय। ईहां हम त्रिकोणीय संवेदी न्यूरॉन्स से एगो मेंथॉल रिसेप्टर के लक्षण अउर क्लोन बनायले हई जे ठंडी से ठंढा सीमा में थर्मल उत्तेजना द्वारा भी सक्रिय होई हई। ई ठंढा- और मेंथोल-संवेदनशील रिसेप्टर, सीएमआर 1, उत्तेजक आयन चैनल के टीआरपी परिवार के सदस्य हई, अउर हम प्रस्तावित करई हई कि ई सोमैटोसेंसरि सिस्टम में ठंढा उत्तेजना के ट्रांसड्यूसर के रूप में कार्य करई हई। ई निष्कर्ष, गर्मी-संवेदनशील चैनल वीआर 1 अउर वीआरएल -1 के हमार पिछला पहचान के जौरे, ई दर्शाबई हई कि टीआरपी चैनल व्यापक सीमा पर तापमान के पता लगाबई हई अउर स्तनधारी परिधीय तंत्रिका तंत्र में थर्मल उत्तेजना के प्रमुख सेंसर छलई। |
4345315 | CIAS1 जीन में मिसेंस उत्परिवर्तन तीन ऑटोइंफ्लेमेटरी डिसऑर्डर के कारण बनो हय: फैमिली कोल्ड ऑटोइंफ्लेमेटरी सिंड्रोम, मकल-वेल्स सिंड्रोम और नवजात-शुरुआत के बहु-प्रणाली सूजन रोग। CIAS1 के उत्पाद क्रायोपायरीन (जिसे Nalp3 भी कहल जा हय), NOD-LRR प्रोटीन परिवार के सदस्य हय जेकरा इंट्रासेल्युलर होस्ट रक्षा सिग्नलिंग मार्ग के सक्रिय करे से जोडल गेलय हा। क्रायोपिरिन एक मल्टी-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनवो हय जेकरा "इन्फ्लेमासोम" कहल जा हय, जेकरा मे एपोप्टोसिस-असोसिएटेड स्पैक-लाइक प्रोटीन (एएससी) और कैस्पेस -१ होवो हय, और कैस्पेस -१ सक्रियण और प्रो-इंटरल्यूकिन (आईएल) -१-बीटी के प्रसंस्करण के बढ़ावा देवो हय (रेफ। 4). इजा हम क्रायोपायरीन कमी के प्रभाव के सूजन कार्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर देखाई देई हई। बैक्टीरियल आरएनए और इमिडाज़ोक्विनोलिन यौगिक आर 837 और आर 848 के जवाब में कैस्पेस - 1 सक्रियण और आईएल -1 बीटी और आईएल - 18 उत्पादन के लिए क्रायोपायरीन और एएससी आवश्यक हय। एकरा विपरीत, ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर-α और IL- 6 के स्राव के साथे-साथ NF- kB और माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनासेस (MAPKs) के सक्रियण क्रायॉपिरिन की कमी से अप्रभावित हलय। एकरा अलावा, हम देखबई हई कि टोल-जैसे रिसेप्टर्स अउर क्रायोपायरीन अलग-अलग इंट्रासेल्युलर मार्ग के माध्यम से आईएल -1 बीटी अउर आईएल -18 के स्राव के नियंत्रित करई हई। ई परिणाम बैक्टीरियल आरएनए-मध्यस्थता कैस्पेस- 1 के सक्रियण के माध्यम से मेजबान रक्षा में क्रायोपायरीन के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका के प्रकट करो हय, और ऑटोइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम के रोगजनन के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करो हय। |
4345757 | दुनिया के आबादी के भीतर मोटापा अब इतना आम हो गेल हई कि ई कुपोषण अउर संक्रामक रोग के जगह खराब स्वास्थ्य के सबसे महत्वपूर्ण योगदानकर्ता के रूप में लेबे शुरू कर रहल हई। विशेष रूप से, मोटापा मधुमेह, कोरोनरी हृदय रोग, कैंसर के कुछ रूप, और नींद-श्वास संबंधी विकार से जुड़ल हय। मोटापा के 30 किलोग्राम मीटर (-2) या एकरा से अधिक के बॉडी-मास इंडेक्स (ऊंचाई के वर्ग द्वारा विभाजित वजन) द्वारा परिभाषित कैल जाई हई, लेकिन ई अधिक वजन के अधिक मामूली डिग्री से जुड़ल मोटापा अउर मृत्यु दर के ध्यान में ना रखई हई, न ही इंट्रा-एब्डॉमिनल वसा के हानिकारक प्रभाव के। मोटापे के वैश्विक महामारी आनुवंशिक अतिसंवेदनशीलता, उच्च-ऊर्जा वाला खाद्य पदार्थ के बढ़ल उपलब्धता अउर आधुनिक समाज में शारीरिक गतिविधि के आवश्यकता के कम करे के संयोजन से उत्पन्न होई हई। मोटापा के अब केवल कुछ व्यक्ति पर असर करे वाला कॉस्मेटिक समस्या के रूप में ना मानल जाए के चाहि, बल्कि एगो महामारी के रूप में, जे वैश्विक कल्याण के लेल खतरा पैदा करई छलो। |
4346731 | एक उपकला के विकास और रखरखाव के लिए विकास और कोशिका मृत्यु के बारीक संतुलित दर के आवश्यकता होवो हय। हालांकि, यांत्रिक और जैव रासायनिक तंत्र जे ऊतक विकास के उचित प्रतिक्रिया नियंत्रण सुनिश्चित करो हय, जे जब अनियमित होवो हय तओ ट्यूमरजेनेसिस में योगदान करो हय, कम समझल जा हय। इजा हम फ्लाई नॉटम के मॉडल सिस्टम के रूप में भीड़-प्रेरित कोशिका विस्थापन के एक उपन्यास प्रक्रिया के पहचान करे के लिए उपयोग करो हय जे अच्छी तरह से आदेशित कोशिका पैकिंग के विकास के सुनिश्चित करे के लिए विकास के संतुलित करो हय। ऊतक के भीड़-भाड़ वाला क्षेत्र में, कोशिका के एक अनुपात कोशिका-कोशिका जंक्शन के एक क्रमिक नुकसान और उनके पड़ोसियों द्वारा निचोड़े जाने से पहले, एपिकल क्षेत्र के एक प्रगतिशील नुकसान से गुजरता हय। डीलैमिनेशन के इ पथ के एपिथेलियल मैकेनिक्स के एक सरल कम्प्यूटेशनल मॉडल द्वारा दोहरायल जा हय, जेकरा मे स्टोचैस्टिक सेल हानि अतिसंवेदनशीलता के दूर करो हय कहेकी सिस्टम संतुलन के ओर प्रवृत्त होवो हय। हम देखई हई कि डीलैमिनेशन के ई प्रक्रिया एपोप्टोसिस-मध्यस्थता वाला सेल एक्सट्रूज़न से यांत्रिक रूप से अलग हई अउर कोशिका मृत्यु के पहिला संकेत से पहिले होई हई। समग्र रूप से, इ विश्लेषण एगो सरल तंत्र के प्रकट करई हई जे विकास में भिन्नता के खिलाफ उपकला के बफर करई हई। चूंकि जीवित कोशिका विभाजन एपिथेलियल हाइपरप्लाज़िया और कोशिका आक्रमण के बीच एक तंत्रात्मक लिंक के गठन करो हय, इ कैंसर के विकास के प्रारंभिक चरण के हमारी समझ के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव डाले के संभावना हय। |
4347374 | वायरल प्रतिकृति के आमतौर पर जन्मजात इंट्रासेल्युलर रक्षा लाइन के दूर करे के आवश्यकता होवो हय, एक कार्य जे आमतौर पर विशेष वायरल जीन उत्पादों द्वारा पूरा कियल जा हय। मानव प्रतिरक्षा हानि वायरस (एचआईवी) के विरियन संक्रामकता कारक (वीआईएफ) प्रोटीन के एपोबेक 3 जी (एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए- एडिटिंग एंजाइम, उत्प्रेरक पॉलीपेप्टाइड- जैसे 3 जी; जेकरा सीईएम15 के रूप में भी जानल जा हय) के एंटीवायरल गतिविधि के मुकाबले वायरल उत्पादन के देर से चरण के दौरान आवश्यक होवो हय, एक प्रोटीन विशेष रूप से मानव टी लिम्फोसाइट्स में व्यक्त होवो हय। जब APOBEC3G के उपस्थिति में उत्पादित होवो हय, तओ विफ-दोषपूर्ण वायरस गैर-संक्रामक होवो हय। एपीओबीईसी 3 जी एपीओबीईसी 1 से निकटता से संबंधित हय, एक आरएनए-संपादित परिसर के केंद्रीय घटक जे एपीओबी मैसेंजर आरएनए में साइटोसिन अवशेष के डीमाइन कर हय। एपीओबीईसी परिवार के सदस्य में डीसी डीमाइनेशन के माध्यम से शक्तिशाली डीएनए उत्परिवर्तक गतिविधि भी होवो हय; हालांकि, इ ज्ञात नए हय कि क्या एपीओबीईसी 3 जी के संपादन क्षमता के एचआईवी निषेध के लिए कोई प्रासंगिकता हय। इहा, हम देखवई हई कि ई करो हय, जैसन कि APOBEC3G नवजात रेट्रोवायरल डीएनए में जी-टू-ए हाइपरम्यूटेशन के ट्रिगर करे के लिए रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के दौरान अपन एंटीवायरल प्रभाव डालो हय। हम ईहो पाएलई कि एपीओबीईसी3जी एचआईवी के अलावा रेट्रोवायरस के एगो विस्तृत श्रृंखला पर कार्य कर सकई हई, ई सुझाव देके कि संपादन द्वारा हाइपरम्यूटेशन रोगजनकों के ई महत्वपूर्ण समूह के खिलाफ एगो सामान्य जन्मजात रक्षा तंत्र हई। |
4361990 | एमाइलॉइड β-पेप्टाइड के प्रगतिशील मस्तिष्क जमाव अल्जाइमर रोग के एक प्रारंभिक और अपरिवर्तनीय विशेषता हय। β-पेप्टाइड β-एमाइलॉइड पूर्ववर्ती प्रोटीन (βAPP) 1, एगो झिल्ली-व्यापी ग्लाइकोप्रोटीन से प्रोटियोलाइटिक विभाजन द्वारा जारी कैल जाई हई जे अधिकांश स्तनधारी कोशिका में व्यक्त कैल जाई छलई। βAPP के सामान्य स्राव में β- पेप्टाइड क्षेत्र2-3 में एक विभाजन शामिल हय, जेकरा मे घुलनशील एक्सट्रामेम्ब्रानोस भाग4,5 जारी करो हय और झिल्ली में 10K सी- टर्मिनल टुकड़ा बनाए रखो हय। काहेकी इ स्राव पथ β- एमाइलॉइड गठन के रोकई हई, हम एगो वैकल्पिक प्रोटियोलाइटिक प्रसंस्करण पथ के तलाश कलई जे पूर्ण लंबाई के β एपीपी से β- पेप्टाइड-असर वाला टुकड़ा उत्पन्न कर सकई हई। βAPP एंटीबॉडी के साथ जीवित मानव एंडोथेलियल कोशिका के ऊष्मायन से कोशिका सतह से परिपक्व βAPP के पुनः आंतरिककरण और एंडोसोम / लाइसोसोम के लिए एकर लक्ष्यीकरण के पता चललई। सेल-सतह बायोटिनिलेशन के बाद, कोशिका के अंदर पूर्ण लंबाई के बायोटिनिलेटेड β एपीपी के पुनः प्राप्त कैल गेलय हल। lysosomes के शुद्धिकरण सीधे परिपक्व βAPP के उपस्थिति और β-पेप्टाइड युक्त प्रोटियोलाइटिक उत्पादों के एक व्यापक सरणी के प्रदर्शन कैलकय। हमार परिणाम βAPP के लेल एगो दोसर प्रसंस्करण मार्ग के परिभाषित करई हई अउर सुझाव देई हई कि ई अल्जाइमर रोग में एमिलॉइड-असर वाला टुकड़ा के उत्पादन के लेल जिम्मेदार हो सकई हई। |
4362729 | कोशिका वृद्धि, द्रव्यमान और आकार में वृद्धि, एक अत्यधिक विनियमित सेलुलर घटना हय। Akt/mTOR (रैपामाइसिन के स्तनधारी लक्ष्य) सिग्नलिंग पथ के प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रण में एगो केंद्रीय भूमिका होई हई अउर येहिलेल कोशिका, ऊतक अउर जीव के विकास होई छलई। एगो शारीरिक संदर्भ के एगो हड़ताली उदाहरण जेकरा लेल तेजी से कोशिका के विकास के आवश्यकता होई हई, चोट के जवाब में ऊतक के मरम्मत छलई। इजा हम इ दिखावो हय कि केराटिन 17, एक मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन घायल स्तरीकृत एपिथेलिया में तेजी से प्रेरित होवो हय, अनुकूलक प्रोटीन 14-3-3σ से बंधकर कोशिका विकास के नियंत्रित करो हय। माउस त्वचा केराटिनोसाइट्स में केराटिन 17 के कमी हय (रेफ। 4) प्रोटीन अनुवाद में कमी के दर्शाबई हई अउर छोट आकार के हई, जे कम एक्ट / एमटीओआर सिग्नलिंग गतिविधि के जौरे सहसंबंधित छलई। अन्य सिग्नलिंग किनासेस के सामान्य गतिविधि होवो हय, जे इ दोष के विशिष्टता के इंगित करो हय। केराटिन 17 के एमआईएन- टर्मिनल हेड डोमेन में स्थित दो एमिनो एसिड अवशेष 14-3-3σ के नाभिक से साइटोप्लाज्म में सीरम-निर्भर स्थानांतरण के लिए और एमटीओआर गतिविधि और कोशिका विकास के समवर्ती उत्तेजना के लिए आवश्यक हय। इ निष्कर्ष प्रोटीन संश्लेषण के विनियमित करके कोशिका विकास और आकार के प्रभावित करे में मध्यवर्ती फिलामेंट साइटोस्केलेटन के लिए एक नया और अप्रत्याशित भूमिका के प्रकट करो हय। |
4363526 | डीएनए के साथ जटिल एचएनएफ -3 / कांटा के सिर डीएनए-मान्यता मोटिफ के त्रि-आयामी संरचना के 2.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा निर्धारित कैल गेलय हय। ई α/β प्रोटीन बी-डीएनए के एगो मोनोमर के रूप में, डीएनए रीढ़ के हड्डी के जौरे बातचीत के माध्यम से अउर प्रत्यक्ष अउर पानी-मध्यस्थता प्रमुख अउर मामूली नाली आधार संपर्क दुनहु के माध्यम से बांधई हई, जोनसे 13 ° मोड़ के प्रेरित करई छई। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर फोल्ड हिस्टोन एच 5 के संरचना के समान हय। एकर एमिनो-टर्मिनल आधा में, तीन α-हेलिक्स एक कॉम्पैक्ट संरचना के अपनाबई हई जे तीसरा हेलिक्स के प्रमुख नाली में प्रस्तुत करई हई। प्रोटीन के शेष भाग में एक मुड़ल, एंटीपैरेलल β-संरचना और यादृच्छिक कॉइल शामिल हय जे मामूली नाली के साथे बातचीत करो हय। |
4364884 | क्रोमोसोमल अस्थिरता (सीआईएन) कैगो ट्यूमर के एगो पहचान हई अउर अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम के उपस्थिति के जौरे सहसंबद्ध छलई। हालांकि, अतिरिक्त सेंट्रोसोम और सीआईएन के बीच एक प्रत्यक्ष यांत्रिक संबंध स्थापित नए कियल गलय हा। इ प्रस्तावित कैल गेलय हय कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम बहुध्रुवीय अनाफेस के बढ़ावा देके सीआईएन उत्पन्न करो हय, एक अत्यधिक असामान्य विभाजन जे तीन या अधिक एन्यूप्लॉइड बेटी कोशिका के उत्पादन करो हय। इजा हम इ प्रदर्शित करे के लिए दीर्घकालिक जीवित कोशिका इमेजिंग के उपयोग करो हय कि बहु-केन्द्रक कोशिका वाला कोशिका शायद ही कभी बहुध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरो हय, और इ विभाजन के संतान आमतौर पर अक्षम होवो हय। इ प्रकार, बहुध्रुवीय विभाजन सीआईएन के मनायल गेल दर के व्याख्या नए कर सको हय। एकर विपरीत, हम देखई हई कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम वाला सीआईएन कोशिका नियमित रूप से द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरई हई, लेकिन अनाफैस के दौरान लैगिंग गुणसूत्र के एगो महत्वपूर्ण रूप से बढ़ल आवृत्ति प्रदर्शित करई हई। इ मिटोटिक दोष के अंतर्निहित तंत्र के परिभाषित करे के लिए, हम कोशिका उत्पन्न कैलकय जे केवल अपन सेन्ट्रोसोम संख्या में भिन्न होवो हय। हम प्रदर्शित करई हई कि द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन के दौरान गुणसूत्र विच्छेदन के बढ़ावा देबे के लेल अकेले अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम पर्याप्त छलई। इ अलगाव त्रुटियां एक क्षणिक बहुध्रुवीय धुरी मध्यवर्ती से गुजरे वाला कोशिका के परिणाम हय जेकरा मे सेन्ट्रोसोम क्लस्टरिंग और अनाफैस से पहले मेरोटेलिक किनेटोकोर-माइक्रोट्यूबुल अटैचमेंट त्रुटियां जमा होवो हय। इ निष्कर्ष अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम और सीआईएन, ठोस ट्यूमर के दो सामान्य विशेषताओं के बीच एक प्रत्यक्ष यांत्रिक लिंक प्रदान करो हय। हम प्रस्तावित करई हई कि ई तंत्र मानव कैंसर में सीआईएन के एगो सामान्य अंतर्निहित कारण हो सकई हई। |
4366738 | यद्यपि हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) के आमतौर पर एक विशेष सूक्ष्म वातावरण, या आला के भीतर रहे के लेल मानल जाई हई, एचएससी आला के अधिकांश प्रकाशित प्रयोगात्मक हेरफेर विभिन्न प्रतिबंधित पूर्वज के कार्य के प्रभावित कैले हई। इ मौलिक प्रश्न उठावो हय कि क्या एचएससी और प्रतिबंधित पूर्वज अलग-अलग, विशिष्ट आला के भीतर रहो हय या कि ऊ एक सामान्य आला साझा करो हय। इजा हम एचएससी और प्रतिबंधित पूर्वज रखरखाव के लिए केमोकिन सीएक्ससीएल 12 के शारीरिक स्रोत के आकलन करो हय। Cxcl12 ((DsRed) नॉक- इन चूहे (Cxcl12 लोकस में पुनर्मिलन DsRed- Express2) से पता चललई कि Cxcl12 मुख्य रूप से परिवेशी स्ट्रॉमल कोशिका द्वारा व्यक्त कैल गेल रहई अउर, निचले स्तर पर, एंडोथेलियल कोशिका, ऑस्टियोब्लास्ट अउर कुछ हेमेटोपोएटिक कोशिका द्वारा। हेमटोपोएटिक कोशिका या नेस्टिन- क्रिए- एक्सप्रेसिव कोशिका से सीएक्ससीएल 12 के सशर्त विलोपन के एचएससी या प्रतिबंधित पूर्वज पर बहुत कम या कोई प्रभाव नए पड़ल रहई। एंडोथेलियल कोशिका से Cxcl12 के हटावे से एचएससी के समाप्त हो जा हय लेकिन मायोलोएरीथ्रोइड या लिम्फोइड पूर्वज नए। पेरीविस्कुलर स्ट्रॉमल कोशिका से Cxcl12 के हटावे से एचएससी और कुछ प्रतिबंधित पूर्वज के समाप्त हो गेलय और इ कोशिका के परिसंचरण में जुटायल गेलय। ऑस्टियोब्लास्ट से Cxcl12 के हटावे से कुछ प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज के समाप्त हो गेलय लेकिन एचएससी या माइलोएरीथ्रोइड पूर्वज के नए, और इ कोशिका के परिसंचरण में जुटायल गेलय। इ प्रकार विभिन्न स्टेम और पूर्वज कोशिका अस्थि मज्जा में अलग-अलग सेलुलर आला में निवास करो हय: एचएससी एक परिवेशी आला पर कब्जा करो हय और प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज एक एंडोस्टेअल आला पर कब्जा करो हय। |
4378885 | जीन अभिव्यक्ति में प्राकृतिक भिन्नता के आधार पर आनुवंशिक तंत्र के समझना चिकित्सा और विकासवादी आनुवंशिकी दुनहु के एक केंद्रीय लक्ष्य हय, और अभिव्यक्ति मात्रात्मक लक्षण लोकी (eQTLs) के अध्ययन इ लक्ष्य के प्राप्त करे के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण बन गलय हा। यद्यपि अब तक के सभी eQTL अध्ययनों में अभिव्यक्ति माइक्रो-एरे के उपयोग करके मैसेंजर RNA स्तरों के परीक्षण कैल गेलय हय, RNA अनुक्रमण में हालिया प्रगति अभूतपूर्व रिज़ॉल्यूशन पर ट्रांसक्रिप्ट भिन्नता के विश्लेषण के सक्षम करो हय। हम 69 लिम्फोब्लास्टॉयड कोशिका लाइन से आर एन ए के अनुक्रमण कैलके, जे कि गैर-संबंधित नाइजीरियाई व्यक्ति से प्राप्त कैल गेल हई जेकरा अंतर्राष्ट्रीय हैपमैप परियोजना द्वारा व्यापक रूप से जीनोटाइप कैल गेल हई। सभे व्यक्ति से डेटा के एकत्र करके, हम इ कोशिका के प्रतिलेखन परिदृश्य के एक मानचित्र उत्पन्न कलई, अननोटेड अनट्रांसक्लूडेड क्षेत्र के व्यापक उपयोग के पहचान करलो अउर 100 से अधिक नया सट्टा प्रोटीन-कोडिंग एक्सोन के पहचान करलो। हैपमैप प्रोजेक्ट के जीनोटाइप के उपयोग करते करते, हम एक हजार से अधिक जीन के पहचान कैले हई जोन पर आनुवंशिक भिन्नता समग्र अभिव्यक्ति स्तर चाहे स्प्लाइसिंग के प्रभावित करई हई। हम प्रदर्शित करई हई कि जीन के पास ईक्यूटीएल आम तौर पर एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति से जुड़ल एगो तंत्र द्वारा कार्य करई हई, अउर ई भिन्नता जे एगो एक्सोन के समावेश के प्रभावित करई हई, आम सहमति स्प्लिस साइट के भीतर अउर आस-पास समृद्ध होई हई। हमारे परिणाम व्यक्तियों के बीच प्रतिलेखन, संलयन और एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति में भिन्नता के संयुक्त विश्लेषण के लिए उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण के शक्ति को दर्शाता है। |
4380004 | अस्थि मज्जा में हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आला बनावे वाला सेलुलर घटक अस्पष्ट हय, जेकरा मे ऑस्टियोब्लास्ट, एंडोथेलियल और पेरीविस्कुलर कोशिका के शामिल करे वाला अध्ययन हय। इजा हम इ दिखावा करो हय कि नेस्टिन अभिव्यक्ति के उपयोग करके पहचाने जाए वाला मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी) एक आवश्यक एचएससी आला घटक हय। नेस्टिन+ एमएससी में हड्डी के मज्जा के कॉलोनी-निर्माण-इकाई फाइब्रोब्लास्टिक गतिविधि होवो हय और गैर-संलग्न "मेसेंसस्फीयर" के रूप में प्रचारित कियल जा सको हय जे स्वयं के नवीनीकृत कर सको हय और सीरियल प्रत्यारोपण में विस्तार कर सको हय। नेस्टिन + एमएससी स्थानिक रूप से एचएससी और एड्रेनेर्जिक तंत्रिका फाइबर के साथे जुड़े होवो हय, और एचएससी रखरखाव जीन के अत्यधिक व्यक्त करो हय। ये जीन, और अन्य ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन के ट्रिगर करो हय, जबरन एचएससी आंदोलन या β3 एड्रेनोरेसेप्टर सक्रियण के दौरान चुनिंदा रूप से डाउनरेगुलेटेड होवो हय। जबकि पैराहोर्मोन प्रशासन अस्थि मज्जा नेस्टिन + कोशिका के संख्या के दोगुना कर देई हई अउर उनकर ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन के बढ़ावा देई हई, इन विवो नेस्टिन + कोशिका के कमी अस्थि मज्जा में एचएससी सामग्री के तेजी से कम करई हई। घातक रूप से विकिरणित चूहों के अस्थि मज्जा में नेस्टिन + एमएससी के पास शुद्ध एचएससी के घर, जबकि इन विवो नेस्टिन + कोशिका के कमी रक्तजनन पूर्वज के अस्थि मज्जा के आवास के महत्वपूर्ण रूप से कम कर देई हई। इ परिणाम दो अलग-अलग दैहिक स्टेम सेल प्रकार के बीच एक अभूतपूर्व साझेदारी के उजागर करो हय और हेटरोटाइपिक स्टेम सेल जोड़े से बनल अस्थि मज्जा में एक अद्वितीय आला के संकेत हय। |
4380287 | ऊतकों में प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस ऊतक-विशिष्ट एंटीजन और इ प्रतिक्रिया के रोके के लिए ऊतक के क्षमता के लिए निर्देशित रोगजनक टी-सेल प्रतिक्रिया के बीच एक नाजुक संतुलन के माध्यम से प्राप्त कैल जा हय। ऊतक अउर प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच संचार के तंत्र जे प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस के स्थापित अउर बनाए रखे के लेल हई, वर्तमान में अज्ञात छलई। नैदानिक साक्ष्य से पता चलई हई कि ऊतकों के भीतर स्व-प्रतिरक्षा के लेल पुरानी चाहे दोहराएल गेल जोखिम पैथोलॉजिकल ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम कर देई हई, संभवतः भड़काऊ क्षति के कम करे अउर कार्य के संरक्षित करे के साधन के रूप में। कैगो मानव अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोग के विशेषता रोग के प्रारंभिक प्रस्तुति के सबसे गंभीर होए के जौरे होई हई, बाद के भड़क कम गंभीरता अउर अवधि के होई छलई। वास्तव में, येई बीमारी अक्सर स्वयंसिद्ध रूप से ठीक हो जाई हई, ऊतक ऑटोएंटीजन अभिव्यक्ति के लगातार बावजूद। एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा चिकित्सा के अभ्यास में, एलर्जीजन चाहे स्व-प्रतिजैविक के त्वचा में बार-बार इंजेक्ट कैल जा हय, प्रत्येक क्रमिक जोखिम के बाद भड़काऊ प्रतिक्रिया में कमी के साथे। यद्यपि इ निष्कर्ष इंगित करो हय कि ऊतक एंटीजन के बार-बार प्रतिक्रिया पर ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम करे के क्षमता प्राप्त करो हय, इ प्रक्रिया जेकरा द्वारा इ होवो हय, अज्ञात हय। इजा हम देखई हई कि परिधीय ऊतक में स्व-प्रतिरक्षा के अभिव्यक्ति पर, थाइमस-व्युत्पन्न नियामक टी कोशिका (ट्रेग कोशिका) सक्रिय हो जाई हई, गुणा करई हई अउर अधिक शक्तिशाली दमनकारी में अंतर करई हई, जे चूहों में अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यूनिटी के समाधान के मध्यस्थता करई हई। भड़काऊ प्रतिक्रिया के समाधान के बाद, सक्रिय टीरेग कोशिका लक्षित ऊतक में बनल रह हय और एंटीजन के पुनः व्यक्त होवे पर बाद के ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम करे के लिए तैयार होवो हय। इ प्रकार, टीरेग कोशिका लक्ष्य ऊतक के " नियामक स्मृति " प्रदान करे के लिए कार्य करो हय। ई निष्कर्ष ई समझे के लिए एक ढांचा प्रदान करो हय कि कैसे Treg कोशिका जब परिधीय ऊतकों में स्व-प्रतिरक्षा के संपर्क में होवो हय, तब प्रतिक्रिया करो हय और तंत्रात्मक अंतर्दृष्टि प्रदान करो हय कि ऊतक कैसे ऑटोइम्यूनोसिटी के नियंत्रित करो हय। |
4380451 | प्लुरिपोटेंसी प्रारंभिक भ्रूण के कोशिका से संबंधित होवो हय जे जीव में सभे ऊतक के उत्पन्न कर सको हय। भ्रूण स्टेम सेल भ्रूण-व्युत्पन्न कोशिका लाइन हय जे बहुक्रियाशीलता के बरकरार रखो हय और ऊतक निर्माण के तंत्र में अनुसंधान के लिए अमूल्य उपकरण के प्रतिनिधित्व करो हय। हाल ही में, माउरीन फाइब्रोब्लास्ट के चार ट्रांसक्रिप्शन कारक (ओक्ट4, सोक्स2, केएलएफ 4 और माईक) के एक्टोपिक अभिव्यक्ति द्वारा सीधे प्लुरिपोटेंसी के लिए पुनर्व्यवस्थित कैल गेलय हय ताकि प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम (आईपीएस) कोशिका के उत्पादन कैल जा सके। येही कारक के उपयोग करके, हम आई पी एस कोशिका के भ्रूण, नवजात और वयस्क मानव प्राथमिक कोशिका से प्राप्त करले हई, जेकरा मे एक स्वस्थ शोध विषय के त्वचा बायोप्सी से अलग त्वचा फाइब्रोब्लास्ट शामिल छलई। मानव आईपीएस कोशिका आकारिकी और जीन अभिव्यक्ति में भ्रूण के स्टेम कोशिका के समान होवो हय और प्रतिरक्षा-कमजोरी वाला चूहों में टेराटोमा बनावे के क्षमता में होवो हय। ई डेटा प्रदर्शित करई हई कि परिभाषित कारक मानव कोशिका के प्लुरिपोटेंसी के लेल पुनर्प्रोग्राम कर सकई हई, अउर एगो ऐसन विधि के स्थापना कर सकई हई जेकरा द्वारा रोगी-विशिष्ट कोशिका के संस्कृति में स्थापित कैल जा सकई हई। |
4385779 | साइनोबैक्टीरिया और मनुष्य के रूप में विविध जीव में समन्वित शरीर विज्ञान के लिए सर्कैडियन (~24 घंटे) घड़ियाँ मौलिक रूप से महत्वपूर्ण हय। यूकेरियोटिक कोशिका में आणविक सर्कैडियन क्लॉकवर्क के सभे वर्तमान मॉडल ट्रांसक्रिप्शन-ट्रांसलेशन फीडबैक लूप पर आधारित हय। घड़ी के तंत्र में गैर-प्रलेखन तंत्र के स्तनधारी प्रणालि में अध्ययन करनाई मुश्किल हो गेल हई। हम मानव लाल रक्त कोशिका के उपयोग करके उपन्यास परीक्षण विकसित करके येई समस्या के टाललई, जेकर कोई नाभिक (या डीएनए) ना हई अउर येहिलेल प्रतिलेखन ना कर सकई छलई। हमार परिणाम से पता चलई हई कि मनुष्य में सर्कैडियन दोलन के लेल प्रतिलेखन के आवश्यकता ना होई हई, अउर ई कि गैर-प्रतिलेखन संबंधी घटना सेलुलर सर्कैडियन लय के बनाए रखे के लेल पर्याप्त प्रतीत होई हई। लाल रक्त कोशिका के उपयोग करते हुए, हम पइलिअइ कि पेरोक्सिरेडॉक्सिन, अत्यधिक संरक्षित एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन, ∼24-घंटे के रेडॉक्स चक्र से गुजरई हई, जे निरंतर परिस्थिति में कै दिन तक बनल रहई हई (यानी, बाहरी संकेत के अभाव में) । एकर अलावा, इ लय अंतःक्रियात्मक हय (अर्थात, पर्यावरणीय उत्तेजना द्वारा ट्यून करने योग्य) और तापमान-तुलनीय, सर्कैडियन लय के दुनहु प्रमुख विशेषता हय। हम अनुमान लगवा हई कि हमार खोज अधिक परिष्कृत सेलुलर घड़ी मॉडल के सुविधा प्रदान करतई, संभावित रूप से सभे यूकेरियोटिक कोशिका में प्रतिलेखन और गैर-प्रतिलेखन दोलन के परस्पर निर्भरता के उजागर करतई। |
4387484 | कापोसी के सारकोमा-संबंधित हर्पेसवायरस (KSHV/HHV8) एगो गामा -२ हर्पेसवायरस हो जे कापोसी के सारकोमा और प्राथमिक उत्सर्जन बी-सेल लिम्फोमा (PELs) के रोगजनन में शामिल हो। KSHV कापोसी के सारकोमा और पीईएल के घातक और पूर्वज कोशिका के संक्रमित करो हय, इ अनुमानित ऑन्कोजेन और जीन के एन्कोड करो हय जे एंजियोजेनेसिस के उत्तेजित करके कापोसी के सारकोमा रोगजनन के कारण बन सको हय। KSHV के एक खुले रीडिंग फ्रेम (ORF 74) द्वारा एन्कोड कैल गेलई जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर केपोसी के सारकोमा घाव अउर पीईएल में व्यक्त कैल जाई हई अउर एगो घटक (एगोनिस्ट-स्वतंत्र) तरीका से कोशिका प्रसार से जुड़ल सिग्नलिंग मार्ग के उत्तेजित करई हई। इहां हम देखई हई कि ई KSHV G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर द्वारा सिग्नलिंग कोशिका परिवर्तन अउर ट्यूमरजेनिसिटी के तरफ ले जाई हई, अउर संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, एगो एंजियोजेनेसिस अउर कापोसी के-स्पिंडल-सेल ग्रोथ फैक्टर द्वारा मध्यस्थ एगो एंजियोजेनिक फेनोटाइप में बदलाव के प्रेरित करई हई। हम पाबऽ ही कि ई रिसेप्टर दू प्रोटीन किनासेस, जेएनके/एसएपीके और पी38एमएपीके के सक्रिय कर सकई हई, सिग्नलिंग कैस्केड के ट्रिगर करके जैसन कि सूजन साइटोकिन्स द्वारा प्रेरित होई हई जे एंजियोजेनेसिस एक्टिवेटर अउर कापोसी के सारकोमा कोशिका अउर बी कोशिका के लेल माइटोजेन हई। हम निष्कर्ष निकाललई कि केएसएचवी जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर एगो वायरल ऑन्कोजेन हई जे केएसएचवी-मध्यस्थता ऑन्कोजेनेसिस में परिवर्तन अउर एंजियोजेनेसिस के प्रेरित करे के लेल सेल सिग्नलिंग मार्ग के शोषण कर सकई हई। |
4387494 | उद्देश्य तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) एगो विषम रोग हई जेकर परिणाम खराब होई हई। एएमएल के क्लिनिकल उपचार में, प्रमुख हिस्टोन मॉड्यूलेटर के लक्षित करे वाला विशिष्ट दवा के उपयोग नए कियल जा हय, भले ही सबूत बढ़ल हय कि हिस्टोन संशोधन के डिसरेगुलेशन एएमएल में योगदान करो हय। इजा, हम जांच कैलकय कि क्या KDM6B के लक्षित करे से, ट्राइ-मेथिलेटेड हिस्टोन H3 लाइसिन 27 (H3K27me3) के डेमेथिलाज में एएमएल के लिए चिकित्सीय क्षमता हय। एएमएल रोगी अउर एएमएल कोशिका लाइन के प्राथमिक कोशिका के इलाज के लेल एगो केडीएम 6 बी- विशिष्ट अवरोधक, जीएसके-जे 4 के इन विट्रो अउर इन विवो में लागू कैल गेल रहई। एएमएल के उपचार के लिए केडीएम6बी के रोके के अंतर्निहित तंत्र के प्रकट करे के लिए आरएनए- अनुक्रमण कियल गलय हल। परिणाम इ देखल गेलय कि एएमएल में केडीएम 6 बी के एमआरएनए अभिव्यक्ति अप-नियंत्रित हलय और खराब उत्तरजीविता के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध हलय। GSK- J4 के साथ उपचार ने H3K27me3 के वैश्विक स्तर के बढ़ा देलकय और प्राथमिक AML कोशिकाओं और AML कोशिका लाइनों के प्रजनन और कॉलोनी- निर्माण क्षमता के कम कर देलकय। GSK- J4 उपचार ने कासुमी - 1 कोशिका में महत्वपूर्ण रूप से सेल एपोप्टोसिस और सेल- चक्र गिरफ्तारी प्रेरित कैलकय, और साइटोसिन अरबीनोसाइड के साथ एक सामंजस्यपूर्ण प्रभाव प्रदर्शित कैलकय। विशेष रूप से, GSK- J4 के इंजेक्शन ने मानव AML ज़ेनोग्रैफ्ट माउस मॉडल में रोग के प्रगति के विवो में कम कर देलकय। GSK- J4 के साथ उपचार के परिणामस्वरूप मुख्य रूप से डीएनए प्रतिकृति और कोशिका चक्र से संबंधित मार्गों के डाउन- विनियमन होलय, साथ ही महत्वपूर्ण कैंसर-प्रोमोटिंग HOX जीन के अभिव्यक्ति के समाप्त कर दलकय। चिप-क्यूपीसीआर येई एचओएक्स जीन के प्रतिलेखन प्रारंभ साइट में एच 3 के 27 एम 3 के बढ़ल संवर्धन के मान्य कलको। सारांश में, हमार निष्कर्ष बताबई हई कि जीएसके-जे 4 के साथ केडीएम 6 बी के लक्षित करे से एएमएल के उपचार के लेल एगो चिकित्सीय क्षमता होई हई। |
4388082 | एक ड्रोसोफिला कूप में, अंडाणु हमेशा सोलह रोगाणु कोशिका के समूह के बीच एक पिछली स्थिति पर कब्जा करो हय। यद्यपि भ्रूण के पिछला-पिछला धुरी के बाद के गठन के लिए इ कोशिका व्यवस्था के महत्व अच्छी तरह से प्रलेखित हय, अंडाशय के पिछला स्थान के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्र अज्ञात हलय। इजा हम देखई हई कि समरूप आसंजन अणु डीई-कैडेरिन ओसाइट स्थिति के मध्यस्थता करई हई। कूप बायोजेनेसिस के दौरान, डीई-कैडेरिन जर्मलाइन (ओओसाइट सहित) और आसपास के कूप कोशिका में व्यक्त होवो हय, डीई-कैडेरिन के उच्चतम एकाग्रता ओओसाइट और posterior कूप कोशिका के बीच इंटरफेस पर पायल जा हय। मोज़ेक विश्लेषण से पता चलई हई कि सही ओसाइट स्थानीयकरण के लेल जर्मलाइन अउर कूप कोशिका दुनु में डीई-कैडेरिन के आवश्यकता होई हई, ई दर्शाबई हई कि इ प्रक्रिया में जर्मलाइन-सोमा इंटरैक्शन शामिल हो सकई हई। एगो चिमेरिक फोलिक्यूलर एपिथेलियम के जौरे कूप में ओओसाइट के व्यवहार के विश्लेषण करके, हम पाते हियई कि ओओसाइट के स्थिति डीई-कैडेरिन-अभिव्यक्ति वाला कूप कोशिका के स्थिति द्वारा निर्धारित कैल जाई हई, जोनमे ओओसाइट खुद के चयनात्मक रूप से जोड़ई हई। डीई-कैडेरिन सकारात्मक कूप कोशिका में, ओओसाइट प्राथमिकता से ऊ कोशिका से संपर्क करो हय जे डीई-कैडेरिन के उच्च स्तर के व्यक्त करो हय। इ डेटा के आधार पर, हम प्रस्ताव करो हय कि जंगली-प्रकार के कूप में ओओसाइट डीई-कैडेरिन के विभिन्न सांद्रता द्वारा संचालित एक छँटाई प्रक्रिया में, पछाड़ी के कूप कोशिका के संपर्क के लिए अपन बहन रोगाणु कोशिका के साथ सफलतापूर्वक प्रतिस्पर्धा करो हय। इ, हमर ज्ञान के अनुसार, एगो कोशिका-सॉर्टिंग प्रक्रिया के पहिला इन विवो उदाहरण हई जे कैडेरीन द्वारा मध्यस्थता कैल गेल अंतर आसंजन पर निर्भर करई हई। |
4389252 | साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) सीटीएल और लक्ष्य के बीच गठित इम्यूनोलॉजिकल सिनेप्स पर विशेष स्रावात्मक लिसोसोम- "लिटिक ग्रैन्युल" नामक सामग्री के छोड़के वायरल रूप से संक्रमित और ट्यूमरजेनिक कोशिका के नष्ट करो हय। लक्ष्य कोशिका के संपर्क में, सीटीएल के माइक्रोट्यूबल ऑर्गनाइजिंग सेंटर लक्ष्य के ओर ध्रुवीकृत होवो हय और कणिकाएं माइक्रोट्यूबल के साथे माइनुस-एंड दिशा में ध्रुवीकृत माइक्रोट्यूबल ऑर्गनाइजिंग सेंटर के ओर बढ़ो हय। हालांकि, स्राव के अंतिम चरण स्पष्ट नए हय। इजा हम देखई हई कि सीटीएल के स्राव के लेल एक्टिन चाहे प्लस-एंड माइक्रोट्यूब्यूलो मोटर्स के आवश्यकता ना होई हई, बल्कि एकर बजाय सेन्ट्रोसोम इम्यूनोलॉजिकल सिनैप्स के केंद्रीय सुपरमोलेक्यूलर सक्रियण क्लस्टर में प्लाज्मा झिल्ली के तरफ बढ़ई हई अउर संपर्क करई हई। एक्टिन और IQGAP1 को सिनेप्स से हटा दिया जाता है, और कणिकाएं सीधे प्लाज्मा झिल्ली में पहुंच जाती हैं। इ डेटा से पता चलई हई कि सीटीएल एगो अगोदर से रिपोर्ट न कैल गेल तंत्र के उपयोग करते छलो, जे कि इम्यूनोलॉजिकल सिनैप्स में स्रावकारी दानेदार के वितरित करे के लेल, सेन्ट्रोसोम डिलीवरी द्वारा नियंत्रित दानेदार स्राव के जौरे प्लाज्मा झिल्ली में। |
4391121 | आधा सदी पहिले, क्रोनिक ग्रैनुलोमेटोस रोग (सीजीडी) के पहिला बेर एगो बीमारी के रूप में वर्णित कैल गेल रहई जे संक्रमण से बचले रखे के बच्चा के क्षमता के घातक रूप से प्रभावित करई छलई। तब से विभिन्न मील के पत्थर के खोज कैल गेल हई, रोगिय के ल्यूकोसाइट्स के रोगाणु के मारने के अपर्याप्त क्षमता से लेकर अंतर्निहित आनुवंशिक असामान्यता तक। इ विरासत में मिलल विकार में, फागोसाइट्स में एनएडीपीएच ऑक्सीडेस गतिविधि के कमी होवो हय और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति उत्पन्न नए करो हय, सबसे उल्लेखनीय रूप से सुपरऑक्साइड आयन, जे आवर्ती बैक्टीरियल और फंगल संक्रमण के कारण होवो हय। सीजीडी वाला रोगी क्रोनिक भड़काऊ स्थिति से भी पीड़ित होवो हय, सबसे प्रमुख रूप से खोखले आंत में ग्रैनुलोमा गठन होवो हय। बढ़ल माइक्रोबियल रोगजनकता के सटीक तंत्र अस्पष्ट रहल हई, अउर बेसी त अतिरंजित भड़काऊ प्रतिक्रिया के कारण। इ हम दिखावा करो हय कि किनुरेनिन पथ के साथे ट्रिप्टोफेन चयापचय में एक सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण घातक फुफ्फुसीय एस्परगिलोसिस के साथे सीजीडी चूहों में अवरुद्ध हय, जेकरा कारण अनियंत्रित वीजी 1+ जीडी टी-सेल प्रतिक्रियाशीलता, इंटरल्यूकिन (आईएल) -17 के प्रमुख उत्पादन, दोषपूर्ण नियामक टी-सेल गतिविधि और तीव्र भड़काऊ फेफड़ा के चोट हो जा हय। यद्यपि IL- 17 न्यूट्रलाइजेशन या γδ टी- सेल संकुचन द्वारा लाभकारी प्रभाव प्रेरित होवो हय, हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप के पूर्ण उपचार और उलट के प्रतिस्थापन थेरेपी द्वारा प्राप्त कैल जा हय। प्रभावी थेरेपी, जेकरा मे पुनर्संयोजक इंटरफेरॉन- γ (आईएफएन- γ) के सह- प्रशासन शामिल हय, डाउनस्ट्रीम इम्यूनोएक्टिव मेटाबोलाइट्स के उत्पादन के बहाल करो हय और नियामक वी 4+ γδ और फॉक्सपी 3+ αβ टी कोशिका के उभरने के सक्षम करो हय। येहिलेल, विरोधाभासी रूप से, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति के कमी ट्राइप्टोफेन अपचय के एगो अनुचित किनुरेनिन मार्ग के माध्यम से, एनएडीपीएच ऑक्सीडेस कमी से जुड़ल हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप में योगदान करई छलई। फिर भी, सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण के नीचे के मार्ग के पुनः सक्रिय करके इ स्थिति के उलट कैल जा सको हय। |
4392608 | साइटोसाइन्स के मेथिलिकेशन स्तनधारी जीनोम में एक आवश्यक एपिजेनेटिक संशोधन हय, फिर भी मेथिलिकेशन पैटर्न के नियंत्रित करे वाला नियम काफी हद तक अनसुलझे रहलय हा। इ प्रक्रिया में अंतर्दृष्टि प्राप्त करे लागी, हम स्टेम सेल और न्यूरोनल पूर्वज में बेस-जोड़ी-रिज़ॉल्यूशन माउस मेथिलोम उत्पन्न कैलकय। उन्नत मात्रात्मक विश्लेषण ने 30% के औसत मेथिलेशन के साथ कम-मेथिलेटेड क्षेत्रों (एलएमआर) के पहचान कैलकय। ई सीपीजी-गरीब डिस्टल नियामक क्षेत्र के प्रतिनिधित्व करई हई जैसन कि स्थान, डीएनएज़ I अतिसंवेदनशीलता, प्रवर्धक क्रोमेटिन मार्क्स के उपस्थिति अउर रेपर परीक्षण में प्रवर्धक गतिविधि द्वारा प्रमाणित छलई। एलएमआर डीएनए-बाइंडिंग कारक द्वारा कब्जा कर लेल जाई हई अउर उनकर बाइंडिंग एलएमआर बनाबे के लेल आवश्यक अउर पर्याप्त छलई। न्यूरोनल और स्टेम सेल मेथिलोम के तुलना इ निर्भरता के पुष्टि करो हय, काहेकी सेल-प्रकार-विशिष्ट एलएमआर कोशिका-प्रकार-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा कब्जा कर ले हय। इ अध्ययन माउस के लिए मेथिलोम संदर्भ प्रदान करो हय और इ दिखावो हय कि डीएनए-बाध्यकारी कारक स्थानीय रूप से डीएनए मेथिलेशन के प्रभावित करो हय, जे सक्रिय नियामक क्षेत्रों के पहचान के सक्षम करो हय। |
4394525 | नोसिसेप्टर संवेदी न्यूरॉन्स संभावित रूप से हानिकारक उत्तेजना के पता लगावे के लिए विशिष्ट हय, दर्द के संवेदना के शुरू करके और रक्षात्मक व्यवहार के उत्तेजित करके जीव के रक्षा करो हय। बैक्टीरियल संक्रमण अज्ञात आणविक तंत्र द्वारा दर्द पैदा करो हय, हालांकि ओकरा प्रतिरक्षा सक्रियण के लिए माध्यमिक मानल जा हय। इजा हम देखावो हय कि बैक्टीरिया सीधे नोसिसेप्टर्स के सक्रिय करो हय, और टीएलआर 2, माईडी 88, टी कोशिका, बी कोशिका और न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट्स के माध्यम से मध्यस्थता कैल गेल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया चूहों में स्टैफिलोकोकस ऑरियस-प्रेरित दर्द के लिए आवश्यक नए हय। चूहों में यांत्रिक और थर्मल हाइपरल्जिया ऊतक सूजन या प्रतिरक्षा सक्रियता के बजाय जीवित बैक्टीरियल लोड के साथ सहसंबद्ध हय। बैक्टीरिया नोसिसेप्टर न्यूरॉन्स में कैल्शियम प्रवाह और क्रिया क्षमता के प्रेरित करो हय, आंशिक रूप से बैक्टीरियल एन-फॉर्मिलेटेड पेप्टाइड्स और छिद्र-निर्माण करने वाला विषाक्त α-हेमोलिसीन के माध्यम से, अलग-अलग तंत्र के माध्यम से। Nav1.8- वंश के न्यूरॉन्स के विशिष्ट अपहरण, जेकरा मे नोसिसेप्टर्स शामिल हय, बैक्टीरियल संक्रमण के दौरान दर्द के समाप्त कर दलकय, लेकिन साथ ही स्थानीय प्रतिरक्षा घुसपैठ और सूखा लिम्फ नोड के लिम्फैडोनोपैथी में वृद्धि कैलकय। इ प्रकार, बैक्टीरियल रोगजनक संवेदी न्यूरॉन्स के सीधे सक्रिय करके दर्द पैदा करो हय जे सूजन के मॉड्यूल करो हय, मेजबान-रोगजनक बातचीत में तंत्रिका तंत्र के लिए एक अप्रत्याशित भूमिका। |
4396105 | छोट जीटीपीएज के-आरए में दैहिक उत्परिवर्तन मानव कैंसर में पाएल जाए वाला सबसे आम सक्रियण घाव हई, अउर आम तौर पर मानक चिकित्सा के खराब प्रतिक्रिया के जौरे जुड़ल होई हई। जीटीपी/जीडीपी के लेल एकर पिकोमोलर आत्मीयता अउर ज्ञात एलोस्टेरिक नियामक साइट के अनुपस्थिति के कारण येई ऑन्कोजेन के सीधे लक्षित करे के प्रयास में कठिनाइ के सामना कैल गेल हई। ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीटीपी हाइड्रोलिसिस के बिगड़कर रास परिवार के प्रोटीन के कार्यात्मक सक्रियण होवो हय। GTPase गतिविधि द्वारा कम विनियमन के साथ, Ras के न्यूक्लियोटाइड राज्य सापेक्ष न्यूक्लियोटाइड आत्मीयता और एकाग्रता पर अधिक निर्भर हो जा हय। ई जीटीपी के जीडीपी पर लाभ प्रदान करई हई अउर सक्रिय जीटीपी-बाउंड रास के अनुपात के बढ़ाबई हई। इजा हम छोटे अणु के विकास के रिपोर्ट करो हय जे एक सामान्य ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्ती, के-आरएएस ((जी12सी) के लिए अपरिवर्तनीय रूप से बांधो हय। ये यौगिक बाध्यता के लिए उत्परिवर्तित सिस्टीन पर निर्भर करो हय और इलिए जंगली-प्रकार के प्रोटीन के प्रभावित नए करो हय। क्रिस्टलोग्राफिक अध्ययन एगो नया जेब के गठन के प्रकट करई हई जे रास के पिछला संरचना में स्पष्ट ना हई, प्रभावक बाध्यकारी स्विच- II क्षेत्र के नीचे। K-Ras ((G12C) के लिए इ अवरोधकों के बाध्यकारी स्विच- I और स्विच- II दोनों के बाधित करो हय, जीटीपी पर GDP के पक्ष में देशी न्यूक्लियोटाइड वरीयता के भंग करो हय और राफ के लिए बाध्यकारी के कम करो हय। हमर डेटा रास पर एगो नया एलोस्टेरिक नियामक साइट के संरचना-आधारित सत्यापन प्रदान करई हई जे एगो उत्परिवर्ती-विशिष्ट तरीका से लक्षित हो सकई हई। |
4398832 | कोशिका चक्र में सबसे स्पष्ट घटना मेटाफेज में गुणसूत्र के संरेखण हय। क्रोमोसोम संरेखण स्पिंडल माइक्रोट्यूबल्स के लिए किनेटोकॉर्स के द्वि-उन्मुख अनुलग्नक के गठन के माध्यम से वफादार अलगाव के बढ़ावा देवो हय। विशेष रूप से, प्रारंभिक माइटोसिस (प्रोमेटाफेज) में कई किनेटोकोर-माइक्रोट्यूब्यूल (के-एमटी) अनुलग्नक त्रुटियां मौजूद हय, और ऊ त्रुटियों के निरंतरता एन्यूप्लोइड मानव ट्यूमर कोशिका में गुणसूत्र मिस-पृथक के प्रमुख कारण हय जे लगातार पूरे गुणसूत्र के गलत-पृथक करो हय और गुणसूत्र अस्थिरता प्रदर्शित करो हय। त्रुटि-मुक्त माइटोसिस सुनिश्चित करे के लेल प्रोमेटाफेज में केतना मजबूत त्रुटि सुधार हासिल कैल जाई हई, ई अज्ञात बनल रहई। इजा हम देखवई हई कि प्रोमेटाफेज कोशिका में के-एमटी अनुलग्नक मेटाफेज कोशिका के तुलना में काफी कम स्थिर हई। मेटाफेज में अधिक स्थिर के-एमटी अनुलग्नकों में स्विच करे के लिए प्रोमेटाफेज में साइक्लिन ए के प्रोटिओसोम-निर्भर विनाश के आवश्यकता होवो हय। लगातार साइक्लिन ए अभिव्यक्ति संरेखित गुणसूत्र वाला कोशिका में भी के-एमटी स्थिरीकरण के रोकई हई। एकर विपरीत, के-एमटी साइक्लिन-ए-अपूर्ण कोशिका में समय से पहिले स्थिर हो जा हय। नतीजतन, साइक्लिन ए के कमी वाला कोशिका गुणसूत्र के गलत अलगाव के उच्च दर प्रदर्शित करो हय। इ प्रकार, के-एमटी अनुलग्नक के स्थिरता सभी गुणसूत्रों के बीच एक समन्वित फैशन में निर्णायक रूप से बढ़ो हय काहेकी कोशिका प्रोमेटाफेज से मेटाफेज में संक्रमण करो हय। साइक्लिन ए एगो सेलुलर वातावरण बनाबई हई जे प्रोमेटाफेज में किनेटोकोर से माइक्रोट्यूबल डिटचमेंट के बढ़ावा देइ हई ताकि कुशल त्रुटि सुधार अउर वफादार गुणसूत्र अलगाव सुनिश्चित हो सके। |
4399268 | रीढ़ के मांसपेशीय एट्रोफी न्यूरोलॉजिकल रोग के सबसे आम विरासत में मिलल रूप में से एगो हई जे शिशु मृत्यु दर के तरफ ले जाई हई। रोगी में निचला मोटर न्यूरॉन्स के चयनात्मक हानि होई हई जेकर परिणामस्वरूप मांसपेशिय के कमजोरी, लकवा अउर अक्सर मृत्यु होई छलई। यद्यपि रोगी फाइब्रोब्लास्ट के रीढ़ के मांसपेशीय एट्रोफी के अध्ययन करे के लिए व्यापक रूप से उपयोग कैल गेल हई, मोटर न्यूरॉन्स के एगो अद्वितीय शरीर रचना अउर शरीर विज्ञान छलो जे रोग प्रक्रिया के प्रति उनकर कमजोरता के आधार हो सकई हई। इजा हम रीढ़ के मांसपेशी क्षय से पीड़ित बच्चा से लेल गेल त्वचा फाइब्रोब्लास्ट नमूना से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के पीढ़ी के रिपोर्ट करई हई। येई कोशिका संस्कृति में मजबूत रूप से विस्तार करलो, रोग जीनोटाइप के बनाए रखलई अउर मोटर न्यूरॉन्स उत्पन्न कलई जे बच्चा के अप्रभावित माता से प्राप्त होए के तुलना में चयनात्मक घाटा के दर्शाबई। इ दिखावे वाला पहिला अध्ययन हय कि मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के उपयोग आनुवंशिक रूप से विरासत में मिलल रोग में देखल गेल विशिष्ट विकृति के मॉडल करे के खातिर कैल जा सको हय। येई प्रकार, ई रोग तंत्र के अध्ययन करे, नया दवा यौगिक के जांच करे अउर नया चिकित्सा के विकास करे के लेल एगो आशाजनक संसाधन के प्रतिनिधित्व करई छलई। |
4399311 | एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम द्वारा शुरू कैल गेलय एक भड़काऊ प्रतिक्रिया संक्रमण और चयापचय संबंधी विकार सहित मेजबान " खतरा " के विभिन्न स्थितियों द्वारा ट्रिगर कैल जा हय। पिछला अध्ययन से पता चललई कि एनएलआरपी 3 इंफ्लेमेसोम गतिविधि ऑटोफैजी द्वारा नकारात्मक रूप से और एक अनियंत्रित ऑर्गेनेल से प्राप्त प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (आरओएस) द्वारा सकारात्मक रूप से विनियमित होई हई। इजा हम देखई हई कि माइटोफैजी/ऑटोफैजी ब्लॉक क्षतिग्रस्त, आरओएस-जनरेटिंग माइटोकॉन्ड्रिया के संचय के तरफ ले जाई हई, अउर ई बदले में एनएलआरपी 3 इंफ्लेमासोम के सक्रिय करई हई। आराम से एनएलआरपी 3 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम संरचना में स्थानीयकृत होवो हय, जबकि इंफ्लेमासोम सक्रियण पर एनएलआरपी 3 और एकर एडाप्टर एएससी दुनु पेरिन्यूक्लियर अंतरिक्ष में पुनर्वितरित होवो हय जहां ऊ एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम और माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल क्लस्टर के साथ सह-स्थानीय होवो हय। विशेष रूप से, आरओएस उत्पादन और इन्फ्लेमासोम सक्रियण दुनहु दबा दिहल जा हय जब वोल्टेज-निर्भर एनीयन चैनल के रोकावट द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि अनियमित होवो हय। ई इंगित करो हय कि एनएलआरपी 3 इंफ्लेमेसोम माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के महसूस करो हय और सूजन के रोग के साथे माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के लगातार संबंध के व्याख्या कर सको हय। |
4402497 | जन्मजात प्रतिरक्षा वायरस के संक्रमण के नियंत्रण के लेल आवश्यक हई अउर रोगजनक-संबद्ध आणविक पैटर्न (पीएएमपी) के रूप में जानल जाए वाला वायरल मैक्रोमोलेक्यूलर मोटिफ के मेजबान मान्यता के माध्यम से ट्रिगर कैल जाई हई। हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) एगो आरएनए वायरस हई जे लीवर में प्रतिकृति करई हई, अउर दुनिया भर में 200 मिलियन लोग के संक्रमित करई छलो। संक्रमण को सेल्युलर आरआईजी- I हेलिकैस द्वारा ट्रिगर कैल गेलय यकृत प्रतिरक्षा द्वारा नियंत्रित कैल जा हय। RIG- I PAMP RNA के बांधो हय और इंटरफेरॉन-α/ β और एंटीवायरल/ इंटरफेरॉन- उत्तेजित जीन (ISGs) के अभिव्यक्ति के प्रेरित करे के लिए इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 सक्रियण के संकेत देवो हय जे संक्रमण के सीमित करो हय। इजा हम एचसीवी जीनोम 3 गैर-अनुवादित क्षेत्र के पॉलीयूरिडिन मोटिफ अउर एकर प्रतिकृति मध्यवर्ती के आरआईजी-आई के पीएएमपी सब्सट्रेट के रूप में पहचानई हई, अउर देखई हई कि आरएनए वायरस के जीनोम में मौजूद ई अउर समान होमपोलीयूरिडिन चाहे होमपोलीरिबोएडेनिन मोटिफ मानव अउर माउरीन कोशिका में आरआईजी-आई मान्यता अउर प्रतिरक्षा ट्रिगर के मुख्य विशेषता छलई। PAMP RNA पर 5′ टर्मिनल ट्राइफॉस्फेट RIG-I बाइंडिंग के लिए आवश्यक हलय लेकिन पर्याप्त नए हलय, जे मुख्य रूप से होमोपोलीमर रिबोन्यूक्लियोटाइड संरचना, रैखिक संरचना और लंबाई पर निर्भर हलय। एचसीवी पीएएमपी आरएनए ने जिगर में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरित करे के लिए आरआईजी- आई- आश्रित सिग्नलिंग के प्रोत्साहित कैलकय, और एचसीवी संक्रमण के दबावे के लिए इंटेरफेरोन और आईएसजी अभिव्यक्ति के ट्रिगर कैलकय। इ परिणाम एचसीवी और अन्य आरएनए वायरस के जीनोम के भीतर विशिष्ट होमोपोलीमरिक आरएनए मोटिफ के आरआईजी-आई के पीएएमपी सब्सट्रेट के रूप में परिभाषित करके एक वैचारिक प्रगति प्रदान करो हय, और पीएएमपी-आरआईजी-आई इंटरैक्शन के इम्यूनोजेनिक विशेषता के प्रदर्शित करो हय जेकरा टीका और इम्यूनोथेरेपी दृष्टिकोण के लिए एक प्रतिरक्षा सहायक के रूप में उपयोग कियल जा सको हय। |
4404433 | जैव चिकित्सा अनुसंधान में गैर-मानव प्राइमेट पशु मॉडल के रूप में उपयोग के लिए आम मार्मोसेट (कैलिथ्रिक्स जैकस) तेजी से आकर्षक हो रहले हय। एक प्राइमेट के लिए एकर अपेक्षाकृत उच्च प्रजनन दर हय, जे एकरा ट्रांसजेनिक संशोधन के लिए संभावित रूप से उपयुक्त बनावो हय। यद्यपि गैर-मानव ट्रांसजेनिक प्राइमेट के उत्पादन करे के कैगो प्रयास कैल गेल हई, जीवित शिशु के दैहिक ऊतकों में ट्रांसजेन अभिव्यक्ति के उद्देश्य विश्लेषण जैसे रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन चाहे वेस्टर्न ब्लॉट के जौरे पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन द्वारा प्रदर्शित ना कैल गेल हई। इजा हम देखई हई कि सुक्रोज के घोल में एगो स्व-निष्क्रिय लेन्टीवायरल वेक्टर के इंजेक्शन के परिणामस्वरूप मार्मोसेट भ्रूण में ट्रांसजेनिक आम मार्मोसेट होई हई जे कई अंग में ट्रांसजेन के व्यक्त करई हई। विशेष रूप से, हम ट्रांसजेन के रोगाणुरेखा संचरण प्राप्त कैले हई, अउर ट्रांसजेनिक संतान सामान्य रूप से विकसित होएल हई। ट्रांसजेनिक मार्मोसेट के सफल निर्माण मानव रोग के लेल एगो नया पशु मॉडल प्रदान करई हई, जोनमे मनुष्य के जौरे निकट आनुवंशिक संबंध के बड़का लाभ होई छलई। ई मॉडल जैव चिकित्सा अनुसंधान के कैगो क्षेत्र में मूल्यवान साबित होई हई। |
4405194 | सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर, सेल फ्यूजन, या वंश-विशिष्ट कारक के अभिव्यक्ति के विभिन्न सोमैटिक सेल प्रकार में सेल-फैट परिवर्तन के प्रेरित करे के लेल दिखाएल गेल हई। हम हाल ही में देखले हई कि तीन ट्रांसक्रिप्शन कारक, Brn2 (जेकरा Pou3f2 के रूप में भी जानल जाई हई), Ascl1 अउर Myt1l के संयोजन के मजबूर अभिव्यक्ति माउस फाइब्रोब्लास्ट के कार्यात्मक प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिका में कुशलता से परिवर्तित कर सकई हई। इहां हम देखई छियई कि ट्रांसजेन सक्रिय होए के 6 दिन बाद मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से वही तीन कारक कार्यात्मक न्यूरॉन्स उत्पन्न कर सकई हई। जब मूल हेलिक्स-लूप-हेलिक्स ट्रांसक्रिप्शन कारक न्यूरोडी 1 के साथ जोड़ा जा हय, तओ इ कारक भ्रूण और प्रसवोत्तर मानव फाइब्रोब्लास्ट के आई एन कोशिका में परिवर्तित कर सको हय जे विशिष्ट न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी के प्रदर्शित करो हय और एकाधिक न्यूरोनल मार्कर के व्यक्त करो हय, यहां तक कि बहिर्जात ट्रांसक्रिप्शन कारक के डाउनरेगुलेशन के बाद भी। महत्वपूर्ण रूप से, मानव आई एन कोशिका के विशाल बहुमत कार्रवाई क्षमता उत्पन्न करे में सक्षम रहई अउर कैगो सिनैप्टिक संपर्क प्राप्त करे के लेल परिपक्व हो गेलई जब प्राथमिक माउस कॉर्टिकल न्यूरॉन्स के जौरे सह-संस्कृत कैल गेल रहई। हमार डेटा बताबई हई कि गैर-न्यूरल मानव दैहिक कोशिका के जौरे-जौरे प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के वंश-निर्धारित ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा सीधे न्यूरॉन्स में बदलल जा सकई हई। इ विधियों के इन विट्रो रोग मॉडलिंग या पुनर्योजी चिकित्सा में भविष्य के अनुप्रयोगों के लिए रोगी-विशिष्ट मानव न्यूरॉन्स के मजबूत पीढ़ी के सुविधा प्रदान कर सको हय। |
4406819 | बैक्टीरियल टाइप VI स्राव प्रणाली (T6SS) एक बड़ा बहु-घटक, गतिशील मैक्रोमोलेक्यूलर मशीन हय जेकर कई ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के पारिस्थितिकी में महत्वपूर्ण भूमिका होवो हय। T6SS विषाक्त प्रभावक अणु के एक विस्तृत श्रृंखला के स्थानांतरण के लिए जिम्मेदार हय, जे शिकारी कोशिका के प्रोकैरियोटिक के साथे-साथ यूकेरियोटिक शिकार कोशिका के मारे के अनुमति देवो हय। T6SS ऑर्गेनेल कार्यात्मक रूप से बैक्टीरियोफेज के अनुबंधित पूंछ के समान हय और मानल जा हय कि ऊ शुरू में VgrG स्पाइक नामक एक ट्रिमेरिक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथे कोशिका में प्रवेश करके कोशिका पर हमला करो हय। न त T6SS ऑर्गेनेल के सटीक प्रोटीन संरचना और न ही प्रभावक चयन और वितरण के तंत्र ज्ञात हय। इजा हम रिपोर्ट कर हई कि PAAR (प्रोलीन-अलैनिन-अलैनिन-आर्जिनाइन) पुनरावृत्ति सुपरफैमिली के प्रोटीन VgrG स्पाइक पर एक तेज शंकुआकार विस्तार बनाव हई, जे स्पाइक के प्रभावक डोमेन के संलग्न करे में आगे शामिल छलई। वीजीआर जैसन भागीदार के लिए बंधल दो पीएएआर-रिपीट प्रोटीन के क्रिस्टल संरचना दिखावो हय कि इ प्रोटीन टी 6 एस एस स्पाइक कॉम्प्लेक्स के टिप के तेज करो हय। हम प्रदर्शित करई हई कि PAAR प्रोटीन T6SS-मध्यस्थता स्राव अउर विब्रो कोलेराई अउर एसीनेटोबैक्टर बेली द्वारा लक्षित कोशिका के मारे के लेल आवश्यक छलई। हमार परिणाम T6SS ऑर्गेनेल के एगो नया मॉडल के संकेत देई हई जोनमे VgrG-PAAR स्पाइक कॉम्प्लेक्स के कई प्रभावकों से सजाएल गेल हई जे एकल संकुचन-संचालित स्थानांतरण घटना में एक साथ लक्ष्य कोशिका में वितरित कैल जाई छलई। |
4409524 | गर्भावस्था में, ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण अउर गर्भाशय सर्पिल धमनी के रीमोडेलिंग मातृ संवहनी प्रतिरोध के कम करे अउर गर्भाशय ग्रीवा रक्त प्रवाह के बढ़ाबे के लेल महत्वपूर्ण छलई। लंबे समय से प्रे-इक्लम्पसिया, गर्भावस्था के एक प्रमुख जटिलता में खराब सर्पिल धमनी रीमॉडेलिंग के शामिल कैल गेल हई, लेकिन अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट बनल रहई छलई। कोरीन (एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड-कन्वर्टिंग एंजाइम के रूप में भी जानल जा हय) एक कार्डियक प्रोटिआज़ हय जे एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड (एएनपी) के सक्रिय करो हय, एक कार्डियक हार्मोन जे रक्तचाप के विनियमित करे में महत्वपूर्ण हय। अप्रत्याशित रूप से, गर्भवती गर्भाशय में कोरिन अभिव्यक्ति के पता लगायल गेलय हल। इजा हम ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण अउर सर्पिल धमनी के रीमॉडेलिंग के बढ़ावा देवे में कोरिन अउर एएनपी के एगो नया कार्य के पहचान करई छलई। हम देखबई कि गर्भवती माउस में कोरिन- या एएनपी-कमजोरी उच्च रक्तचाप अउर प्रोटीनियुरिया विकसित करई हई, जे प्री-एक्लम्पसिया के विशेषता छलई। इ चूहों में, ट्रॉफॉब्लास्ट आक्रमण और गर्भाशय सर्पिल धमनी के रीमोडेलिंग स्पष्ट रूप से बाधित हलय। एकरा अनुरूप, एएनपी आक्रमणकारी मैट्रिएगल्स में मानव ट्रॉफब्लास्ट के शक्तिशाली रूप से उत्तेजित कैलकय। प्री- एक्लैम्पसिया के रोगिय में, गर्भाशय के कोरिन मैसेंजर आरएनए और प्रोटीन के स्तर सामान्य गर्भावस्था के तुलना में महत्वपूर्ण रूप से कम रहई। एकरा अलावा, हम प्री-एक्लम्प्टिक रोगी में कोरीन जीन उत्परिवर्तन के पहचान कैले हई, जे प्रो-एएनपी के संसाधित करे में कोरीन गतिविधि के कम कर देले हई। इ परिणाम इंगित करो हय कि कोरिन और एएनपी मातृ- भ्रूण इंटरफ़ेस पर शारीरिक परिवर्तन के लिए आवश्यक हय, इ सुझाव देवो हय कि कोरिन और एएनपी फ़ंक्शन में दोष प्री-एक्लैम्पसिया में योगदान कर सको हय। |
4410181 | माइटोकॉन्ड्रिया में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन के माध्यम से ऊर्जा उत्पादन में एक प्रमुख भूमिका होवो हय, जे माइटोकॉन्ड्रियल (एमटी) डीएनए द्वारा एन्कोड कैल गेलय महत्वपूर्ण जीन के अभिव्यक्ति पर निर्भर करो हय। एमटीडीएनए में उत्परिवर्तन सीमित उपचार विकल्प के साथे घातक या गंभीर रूप से दुर्बल करे वाला विकार के कारण बन सको हय। क्लिनिकल अभिव्यक्तियां उत्परिवर्तन प्रकार और हेटरोप्लाज्मी (यानी, प्रत्येक कोशिका के भीतर उत्परिवर्तित और जंगली-प्रकार के एमटीडीएनए के सापेक्ष स्तर) के आधार पर भिन्न होवो हय। इजा हम एमटीडीएनए रोग के रोगी से आनुवंशिक रूप से सुधारल प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (पीएससी) उत्पन्न कैलकय। कई प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) लाइन के आम हेटरोप्लाज्मिक उत्परिवर्तन वाला मरीज से प्राप्त कैल गेल रहई, जोनमे 3243 ए> जी, माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफेलोमायोपैथी अउर स्ट्रोक-जैसे एपिसोड (एमईएलएएस), अउर 8993 टी> जी अउर 13513 जी> ए, ली सिंड्रोम में शामिल रहई। आइसोजेनिक MELAS और Leigh सिंड्रोम iPS सेल लाइन के उत्पन्न कैल गेल रहई जोनमे विशेष रूप से वाइल्ड-टाइप चाहे उत्परिवर्तित mtDNA शामिल रहई, प्रजनन फाइब्रोब्लास्ट में हेटरोप्लाज्मिक mtDNA के सहज अलगाव के माध्यम से। एकरा अलावा, सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर (एससीएनटी) ने सुधारित ली-एनटी 1 पीएससी उत्पन्न करे के लिए होमप्लाज्मिक 8993 टी> जी फाइब्रोब्लास्ट से उत्परिवर्तित एमटीडीएनए के प्रतिस्थापन के सक्षम कैलकय। यद्यपि ली-एनटी 1 पीएससी में दाता ओसाइट वाइल्ड-टाइप एमटीडीएनए (मानव हैप्लोटाइप डी 4 ए) शामिल हलय जे ली सिंड्रोम रोगी हैप्लोटाइप (एफ 1 ए) से कुल 47 न्यूक्लियोटाइड साइट पर भिन्न हलय, ली-एनटी 1 कोशिका में एम्ब्रियो-व्युत्पन्न पीएससी के समान ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइल प्रदर्शित कैल गेलय हल जे वाइल्ड-टाइप एमटीडीएनए के ले जा हय, जे सामान्य परमाणु-से-माइटोकॉन्ड्रियल इंटरैक्शन के संकेत हय। एकर अलावा, आनुवंशिक रूप से बचावल गेल रोगी पीएससी में उत्परिवर्तित कोशिका में देखल गेल ऑक्सीजन खपत और एटीपी उत्पादन में कमी के तुलना में सामान्य चयापचय कार्य प्रदर्शित कैल गेल रहई। हम निष्कर्ष निकाललई कि दुनहु पुनर्प्रोग्रामिंग दृष्टिकोण विशेष रूप से जंगली-प्रकार के एमटीडीएनए वाला पीएससी के व्युत्पन्न करे के लेल पूरक रणनीति प्रदान करई हई, जे व्यक्तिगत आईपीएस कोशिका लाइन में हेटरोप्लाज्मिक एमटीडीएनए के सहज अलगाव चाहे एससीएनटी द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन के माध्यम से होमोप्लाज्मिक एमटीडीएनए-आधारित रोग में होई हई। |
4414481 | कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) जीव के एक विस्तृत स्पेक्ट्रम में जीवन काल बढ़ा हय और स्तनधारि के जीवन काल के लम्बा करे के लिए एकमात्र ज्ञात शासन हय। हम खमीर Saccharomyces cerevisiae के अंकुरित करे में सीआर के एगो मॉडल स्थापित कलई। इ प्रणाली में, ग्लूकोज के सीमित करके या ग्लूकोज-संवेदी चक्रीय-एएमपी-निर्भर किनाज़ (पीकेए) के गतिविधि के कम करके जीवनकाल बढ़ाएल जा सको हय। कम पीकेए गतिविधि वाला उत्परिवर्ती में जीवन काल के विस्तार के लेल सर 2 अउर एनएडी (निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) के आवश्यकता होई हई। इ अध्ययन में हम जांचई हई कि जीवनकाल के विस्तार के लेल सीआर कैसे सर 2 के सक्रिय करई हई। इजा हम देखई हई कि माइटोकॉन्ड्रियल ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र के प्रति कार्बन चयापचय के संचरण अउर सांस में एकर संबद्ध वृद्धि इ प्रक्रिया में केंद्रीय भूमिका निभई हई। हम चर्चा करबई कि जानवर में सीआर के लेल ई चयापचय रणनीति कैसे लागू कैल जा सकई हई। |
4414547 | बेहतर अनुक्रमण तकनीक आम बीमारी में दुर्लभ आनुवंशिक भिन्नता के भूमिका के जांच करे के लेल अभूतपूर्व अवसर प्रदान करई हई। हालांकि, अध्ययन डिजाइन, डेटा विश्लेषण और प्रतिकृति के संबंध में काफी चुनौतियां हैं। 1,150 नमूना में डीएनए के मरम्मत में शामिल 507 जीन के पूल-नेक्स्ट-जनरेशन अनुक्रमण के उपयोग करते हुए, प्रोटीन-ट्रंकेटिंग वेरिएंट (पीटीवी) पर केंद्रित एक विश्लेषणात्मक रणनीति और 13,642 व्यक्तियों में बड़े पैमाने पर अनुक्रमण केस-नियंत्रण प्रतिकृति प्रयोग, यहां हम देखावो कि पी 53-इंड्यूसिबल प्रोटीन फॉस्फेटस पीपीएम 1 डी में दुर्लभ पीटीवी स्तन कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के प्रवृत्ति से जुड़ल हय। पीपीएम1डी पीटीवी उत्परिवर्तन 7, 781 में से 25 में से 1 में मौजूद हलय, 5, 861 नियंत्रणों में से 1 (पी = 1. 12 × 10- 5) में, स्तन कैंसर के साथे 6, 912 व्यक्तियों में 18 उत्परिवर्तन (पी = 2. 42 × 10- 4) और डिम्बग्रंथि कैंसर के साथे 1, 121 व्यक्तियों में 12 उत्परिवर्तन (पी = 3. 10 × 10- 9) सहित। विशेष रूप से, पहचानल गेल PPM1D PTVs लिम्फोसाइट डीएनए में मोज़ेक हलय और जीन के अंतिम एक्सोन, कार्बोक्सी-टर्मिनल से फॉस्फेटस उत्प्रेरक डोमेन में 370-बेस-जोड़ी क्षेत्र के भीतर क्लस्टर कैल गेलय हल। कार्यात्मक अध्ययन से पता चलई हई कि उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप आयनकारी विकिरण के जोखिम के जवाब में p53 के बढ़ल दमन होई हई, ई सुझाव देई हई कि उत्परिवर्तित एलील अतिसक्रिय PPM1D आइसोफॉर्म के एन्कोड करई हई। इ प्रकार, हालांकि उत्परिवर्तन प्रोटीन के समय से पहले काट देई हई, उनकर परिणामस्वरूप सामान्य रूप से इ वर्ग के संस्करण से जुड़ल सरल हानि-ऑफ-फंक्शन प्रभाव ना होई हई, बल्कि एकरा बजाय संभवतः लाभ-ऑफ-फंक्शन प्रभाव होई छलई। हमार परिणाम स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर के जोखिम के पता लगावे और प्रबंधन के लिए निहितार्थ हय। अधिक सामान्य रूप से, इ डेटा सामान्य स्थिति में दुर्लभ और मोज़ेक आनुवंशिक रूप के भूमिका में नया अंतर्दृष्टि प्रदान करो हय, और उनकर पहचान में अनुक्रमण के उपयोग करो हय। |
4416964 | परिभाषित कारक के जौरे दैहिक कोशिका से पुनर्प्रोग्राम कैल गेल प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी), ऑटोलॉगस कोशिका के नवीकरणीय स्रोत के रूप में पुनर्जनन चिकित्सा के लेल बहुत बड़ा वादा करई हई। जबकि आम तौर पर इ मानल जा हय कि इ ऑटलॉगस कोशिका के प्राप्तकर्ता द्वारा प्रतिरक्षा-सहिष्णुता होवे के चाहि जेकरा से आईपीएससी प्राप्त कैल जा हय, ओकर प्रतिरक्षा क्षमता के दृढ़ता से जांच नए कियल गेलय हा। हम इ दिखावे हई कि, जबकि इनब्रेडेड सी 57 बीएल / 6 (बी 6) माउस से प्राप्त भ्रूण स्टेम सेल (ईएससी) बी 6 माउस में कोनो स्पष्ट प्रतिरक्षा अस्वीकृति के बिना कुशलता से टेराटोमा बना सकई हई, 129/एसवीजे माउस से एलोजेनिक ईएससी बी 6 माउस में तेजी से अस्वीकृति के कारण टेराटोमा बनाबे में विफल होई हई। बी6 माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) के आईपीएससी में या तओ रेट्रोवायरल दृष्टिकोण (वीआईपीएससी) या एक नया एपिसोमल दृष्टिकोण (ईआईपीएससी) द्वारा फेर से प्रोग्राम कैल गेलय हल जे कि जीनोमिक एकीकरण के कारण नए होवो हय। बी 6 ईएससी के विपरीत, बी 6 वीआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा ज्यादातर बी 6 प्राप्तकर्ता द्वारा प्रतिरक्षा- अस्वीकार कर देल गेल रहई। एकर अलावा, बी6 ईआईपीएससी द्वारा गठित अधिकांश टेराटोमा टी सेल घुसपैठ के साथे बी6 चूहे में प्रतिरक्षाजनक हलय, और टेराटोमा के एक छोटे अंश में स्पष्ट ऊतक क्षति और प्रतिगमन देखल गेलय हल। बी 6 ईएससी और ईआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा के वैश्विक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण ने कई जीन के बार-बार ईआईपीएससी से प्राप्त टेराटोमा में अतिप्रदर्शन के खुलासा कैलकय, और ऐसन कई जीन उत्पाद के बी 6 चूहों में बी 6 ईआईपीएससी-व्युत्पन्न कोशिका के प्रतिरक्षा में सीधे योगदान देवे के लिए दिखायल गेलय हल। इ निष्कर्ष इंगित करो हय कि, ईएससी के डेरिवेटिव के विपरीत, आईपीएससी से अलग होएल कुछ कोशिका में असामान्य जीन अभिव्यक्ति सिंजेनिक प्राप्तकर्ता में टी-सेल-निर्भर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरित कर सको हय। येई कारण, रोगी-विशिष्ट आईपीएससी से प्राप्त चिकित्सीय रूप से मूल्यवान कोशिका के प्रतिरक्षा के मूल्यांकन येई स्वंयसेवक कोशिका के रोगी में कोनो भी नैदानिक अनुप्रयोग से पहिले कैल जाए के चाहि। |
4417558 | कोशिका के सतह पर मौजूद निर्देशात्मक संकेत के एक्टिन साइटोस्केलेटन पर अपन सटीक प्रभाव के कैसे होतय, इ कम समझल जा हय। सेमाफोरिन इ निर्देशात्मक संकेत के सबसे बड़ परिवार में से एगो हई अउर कोशिका आंदोलन, नेविगेशन, एंजियोजेनेसिस, इम्यूनोलॉजी अउर कैंसर पर ओकर प्रभाव के लेल व्यापक रूप से अध्ययन कैल जाई छलई। सेमाफोरिन / कोलाप्सिन के विशेषता आंशिक रूप से न्यूरोनल प्रक्रिया में एक्टिन साइटोस्केलेटल गतिशीलता के तेजी से बदले के उनकर क्षमता के आधार पर हलय, लेकिन सेमाफोरिन रिसेप्टर्स और ओकर सिग्नलिंग पथ के पहचान में काफी प्रगति के बावजूद, ओकरा साइटोस्केलेटल तत्व के सटीक नियंत्रण से जोड़ने वाला अणु अज्ञात हय। हाल ही में, एंजाइम के माइकल परिवार के अत्यधिक असामान्य प्रोटीन के प्लेक्सिन के साइटोप्लाज्मिक भाग के साथे जुड़ल पावल गेलय हय, जे बड़े सेल-सतह सेमाफोरिन रिसेप्टर हय, और एक्सोन मार्गदर्शन, सिनैप्टोजेनेसिस, डेंड्रिटिक प्रूनिंग और अन्य सेल आकारिकीय परिवर्तन के मध्यस्थता करो हय। माइकल एंजाइम कमी-ऑक्सीकरण (रेडॉक्स) एंजाइमेटिक प्रतिक्रिया के पूरा करो हय और प्रोटीन में पायल जाए वाला डोमेन भी होवो हय जे कोशिका आकारिकी के नियंत्रित करो हय। हालांकि, मॉर्फोलॉजिकल परिवर्तन के मध्यस्थता में माइकल या एकर रेडॉक्स गतिविधि के भूमिका के बारे में कुछ भी ज्ञात नए हय। इजा हम रिपोर्ट कर हई कि माइकल सीधे सेमाफोरिन अउर उनकर प्लेक्सिन रिसेप्टर्स के एक्टिन फिलामेंट (एफ-एक्टिन) गतिशीलता के सटीक नियंत्रण के जौरे जोड़ई हई। हम पइलिअइ कि सेमाफोरिन-प्लेक्सिन-मध्यस्थता एफ-एक्टिन पुनर्गठन के लिए माइकल आवश्यक और पर्याप्त दुनहु हई। येही तरह, हम माइकल प्रोटीन के शुद्ध कैले हई अउर पाएले हई कि ई सीधे एफ-एक्टिन के बांधई हई अउर व्यक्तिगत अउर बंडल एक्टिन फिलामेंट दुनु के अलग करई छलो। हम ईहो पाइलइ कि माइकल अपन रेडॉक्स गतिविधि के उपयोग एफ- एक्टिन गतिशीलता के जीव में और इन विट्रो में बदलने के लेल करई हई, जे एक्टिन साइटोस्केलेटल विनियमन में विशिष्ट रेडॉक्स सिग्नलिंग घटना के लेल एगो पहिले से अज्ञात भूमिका के इंगित करई हई। इसलिए माइकल एक उपन्यास एफ-एक्टिन-डिसेम्बलिंग कारक हय जे एक आणविक नली प्रदान करो हय जेकरा माध्यम से एक्टिन पुनर्गठन-एक्सन नेविगेशन सहित कोशिका रूपात्मक परिवर्तन के एक पहचान-स्थलीय-समय पर सेमाफोरिन के जवाब में ठीक से प्राप्त कैल जा सको हय। |
4418070 | नियामक टी (ट्रेग) कोशिका, ट्रांसक्रिप्शन कारक फोर्कहेड बॉक्स पी 3 (फॉक्सपी 3) के अभिव्यक्ति के विशेषता हई, आत्म-विनाशकारी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दबा के प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस के बनाए रखई हई। Foxp3 Treg सेल होमियोस्टेसिस और फ़ंक्शन के नियंत्रित करे वाला देर से कार्य करे वाला विभेदक कारक के रूप में कार्य करो हय, जबकि प्रारंभिक Treg- सेल- वंश प्रतिबद्धता के Akt किनाज़ और ट्रांसक्रिप्शन कारकों के फोर्कहेड बॉक्स O (Foxo) परिवार द्वारा नियंत्रित कैल जा हय। हालांकि, चाहे फोक्सो प्रोटीन Treg सेल होमियोस्टेसिस और फ़ंक्शन के नियंत्रित करे के लिए Treg सेल- प्रतिबद्धता चरण के परे कार्य करे, इ काफी हद तक अस्पष्टीकृत हय। इ हम दिखावा करो हय कि फोक्सो 1 ट्रीग सेल फ़ंक्शन के एक महत्वपूर्ण नियामक हय। ट्रीग कोशिका फोक्सो 1 के उच्च मात्रा व्यक्त करो हय और कम टी-सेल-रिसेप्टर-प्रेरित एक्टिवेशन, फोक्सो 1 फॉस्फोरिलेशन और फोक्सो 1 परमाणु बहिष्कार प्रदर्शित करो हय। फोक्सो 1 के टीरेग- सेल- विशिष्ट विलोपन वाला चूहा में गंभीरता में एगो घातक भड़काऊ विकार विकसित होई हई जे फॉक्सपी 3- कम चूहा में देखल गेल रहई, लेकिन टीरेग कोशिका के नुकसान के बिना। फोक्सो 1 बाइंडिंग साइट के जीनोम-वाइड विश्लेषण में प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन इफिंग सहित ∼300 फोक्सो 1 -बाउंड टारगेट जीन के पता चललई, जे सीधे फॉक्सपी 3 द्वारा विनियमित न होई छई। इ निष्कर्ष से पता चलई हई कि विकासवादी रूप से प्राचीन एक्ट-फॉक्सो 1 सिग्नलिंग मॉड्यूल टीआरईजी कोशिका कार्य के लेल आवश्यक एगो उपन्यास आनुवंशिक कार्यक्रम के नियंत्रित करई हई। |
4418112 | इ में से दो miRNAs (hsa- miR- 590 और hsa- miR- 199a) के परीक्षण के लिए आगे चयनित कियल गलय हल और वयस्क कार्डियोमायोसाइट्स के सेल चक्र पुनः प्रवेश के बढ़ावा देवे के लिए एक्स विवो और नवजात और वयस्क दोनों जानवरों में कार्डियोमायोसाइट प्रसार के बढ़ावा देवे के लिए दिखाल गलय हल। चूहों में मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद, इ मिनीआरएनए उल्लेखनीय कार्डियक पुनर्जनन और कार्डियक कार्यात्मक पैरामीटर के लगभग पूर्ण वसूली के प्रोत्साहित कैलकय। पहचाने गेल miRNA कार्डियोमायोसाइट हानि के परिणामस्वरूप हृदय विकार के उपचार के लिए बहुत आशाजनक हय। स्तनधारि में, भ्रूण के विकास के दौरान हृदय के विस्तार मुख्य रूप से कार्डियोमायोसाइट्स के संख्या में वृद्धि पर निर्भर करो हय। हालांकि, जन्म के तुरंत बाद, कार्डियोमायोसाइट्स के बढ़ना बंद हो जा हय और मौजूदा मायोसाइट्स के हाइपरट्रॉफिक वृद्धि के माध्यम से मायोकार्डियम के आगे विकास होवो हय। वयस्क जीवन के दौरान कार्डियोमायोसाइट्स के न्यूनतम नवीकरण के परिणामस्वरूप, मायोकार्डियल पुनर्जनन के माध्यम से हृदय क्षति की मरम्मत बहुत सीमित हय। इजा हम देखई हई कि चयनित माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) के बाह्य प्रशासन कार्डियोमायोसाइट प्रसार के स्पष्ट रूप से उत्तेजित करई हई अउर हृदय के मरम्मत के बढ़ावा देइ हई। हम मानव मीन आर एन ए के लिए उच्च-सामग्री सूक्ष्मदर्शी, उच्च-प्रवाहशील कार्यात्मक स्क्रीनिंग के प्रदर्शन कलई जे संपूर्ण-जनम मीन आर एन ए लाइब्रेरी के उपयोग करके नवजात कार्डियोमायोसाइट प्रसार के बढ़ावा देले रहई। चालीस miRNAs नवजात माउस और चूहे कार्डियोमायोसाइट्स में डीएनए संश्लेषण और साइटोकिनेसिस दोनों में दृढ़ता से वृद्धि कैलकय। |
4418269 | रीढ़ के हड्डी के प्रतिबिंब संवेदी संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के बीच सिनैप्टिक कनेक्शन द्वारा मध्यस्थता कियल जा हय। इ सर्किट के संगठन विशिष्टता के कई स्तरों के दर्शावो हय। केवल प्रोप्रियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स के कुछ वर्ग मोटर न्यूरॉन्स के साथे प्रत्यक्ष, मोनोसिनेप्टिक कनेक्शन बनावो हय। जे करो हय ऊ मोटर पूल विशिष्टता के नियम द्वारा बाध्य होवो हय: ऊ एक ही मांसपेशी के आपूर्ति करे वाला मोटर न्यूरॉन्स के साथे मजबूत कनेक्शन बनावो हय, लेकिन विरोधी मांसपेशिय के आपूर्ति करे वाला मोटर पूल से बचे के लिए। कनेक्टिविटी के ई पैटर्न शुरू में सटीक हई अउर गतिविधि के अनुपस्थिति में बनल रहई हई, जेकर अर्थ हई कि वायरिंग विशिष्टता संवेदी अउर मोटर न्यूरॉन्स के सतह पर मान्यता अणु के मिलान पर निर्भर करई हई। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के अधिकांश क्षेत्रों के तरह, यहां सूक्ष्म सिनेप्टिक विशिष्टता के निर्धारक के अभी तक परिभाषित नए कियल गलय हा। इ प्रतिबिंब सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता के उत्पत्ति के संबोधित करे के लेल हम संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के सबसेट द्वारा व्यक्त पहचान प्रोटीन के हेरफेर करे के लेल आणविक आनुवंशिक विधि के उपयोग कैले हई। हम इहा दिखावो कि चुनिंदा मोटर न्यूरॉन पूल द्वारा वर्ग 3 सेमाफोरिन सेमा 3 ई के अभिव्यक्ति सहित एक मान्यता प्रणाली, और प्रोप्रियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स द्वारा एकर उच्च-समीकरण रिसेप्टर प्लेक्सिन डी 1 (पीएलएक्सएनडी 1) माउस में संवेदी-मोटर सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता के एक महत्वपूर्ण निर्धारक हय। संवेदी या मोटर न्यूरॉन्स में सेमा3e- Plxnd1 सिग्नलिंग के प्रोफ़ाइल के बदलला से मोनोसिनेप्टिक कनेक्शन के कार्यात्मक और शारीरिक रीवायरिंग होवो हय, लेकिन मोटर पूल विशिष्टता के नए बदलो हय। हमार खोज इ इंगित करो हय कि इ प्रोटोटाइपिक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र सर्किट में मोनोसिनेप्टिक कनेक्टिविटी के पैटर्न एक पहचान कार्यक्रम के माध्यम से निर्मित होवो हय जे रिपेलेंट सिग्नलिंग पर आधारित हय। |
4418878 | एगो ऑन्कोजेनिक राज्य के विकास एगो जटिल प्रक्रिया हई जेकरा मे कैगो स्वतंत्र उत्परिवर्तन के संचय शामिल होई हई जे कोशिका विकास अउर कोशिका भाग्य के नियंत्रण के लेल केंद्रीय कोशिका सिग्नलिंग मार्ग के विकृति के जन्म देई हई। कैगो अध्ययन में डीएनए माइक्रो-अरे-आधारित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर के उपयोग कैले कैंसर उपप्रकार, रोग के पुनरावृत्ति अउर विशिष्ट चिकित्सा के प्रतिक्रिया के परिभाषित करे के क्षमता के प्रदर्शन कैल गेल हई। विभिन्न अध्ययनों ने ऑन्कोजेनिक मार्गों के विश्लेषण के लिए जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के उपयोग के क्षमता के भी प्रदर्शित कैलकय हय। इजा हम देखई हई कि जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर के पहचान कैल जा सकई हई जे कै ऑन्कोजेनिक मार्ग के सक्रियता स्थिति के दर्शावई हई। जब मानव कैंसर के कई बड़े संग्रह में मूल्यांकन कैल जाई हई, त ये जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर ट्यूमर में मार्ग के विनियमन के पैटर्न अउर बीमारी के परिणाम के जौरे नैदानिक रूप से प्रासंगिक संबंध के पहचान करई हई। कैगो मार्ग में हस्ताक्षर-आधारित भविष्यवाणिय के संयोजन करे से मार्ग के विनियमन के समन्वित पैटर्न के पहचान होई हई जे विशिष्ट कैंसर अउर ट्यूमर उपप्रकार के बीच अंतर करई हई। पथ हस्ताक्षर के आधार पर ट्यूमर के क्लस्टरिंग संबंधित रोगी उपसमूह में पूर्वानुमान के और परिभाषित करो हय, इ दर्शावे हय कि ऑन्कोजेनिक पथ विनियमन के पैटर्न ऑन्कोजेनिक फेनोटाइप के विकास के आधार हय और विशिष्ट कैंसर के जीव विज्ञान और परिणाम के प्रतिबिंबित करो हय। कैंसर कोशिका लाइन में पथ विनियमन के भविष्यवाणी के चिकित्सीय एजेंटों के संवेदनशीलता के भविष्यवाणी करे के लिए भी दिखाएल गेलय हय जे पथ के घटकों के लक्षित करो हय। पथ के अनुशासन से मुक्त होवे के संबंध थेरेप्यूटिक के प्रति संवेदनशीलता के जौरे जे पथ के घटक के लक्षित करो हय, लक्षित थेरेप्यूटिक के उपयोग के मार्गदर्शन करे के लिए इ ऑन्कोजेनिक पथ हस्ताक्षर के उपयोग करे के अवसर प्रदान करो हय। |
4421742 | उभरते सबूत से पता चलई हई कि फुफ्फुसीय लोहा के संचय क्रोनिक फेफड़ा के रोग के एगो स्पेक्ट्रम में शामिल छलई। हालांकि, फेफड़ा में लोहा जमा में शामिल तंत्र (एम) और फेफड़ा के रोग के इन विवो रोगजनन में एकर भूमिका अज्ञात हय। इजा हम देखई हई कि मुरिन फेरोपोर्टिन जीन में एक बिंदु उत्परिवर्तन, जे विरासत में मिलल हेमोक्रोमैटोसिस टाइप 4 (Slc40a1C326S) के कारण बनई हई, एल्वीओलर मैक्रोफेज में लौह के स्तर के बढ़ाबई हई, कंडक्टिंग वायुमार्ग अउर फेफड़ों के पार्नचीमा के अस्तर वाला एपिथेलियल कोशिका में, अउर संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिका में। वन्य प्रकार के नियंत्रण के तुलना में समयुग्म Slc40a1C326S/ C326S चूहे में ऑक्सीडेटिव तनाव, कुल फेफड़ों के क्षमता में कमी के साथ प्रतिबंधात्मक फेफड़ों के रोग और कम रक्त ऑक्सीजन संतृप्ति के साथ फुफ्फुसीय लोहा के अधिभार जुड़ा हुआ हय। इ निष्कर्ष फेफड़ा के रोगविज्ञान में लोहा के शामिल करो हय, जेकरा अब तक शास्त्रीय लोहा-संबंधी विकार नय मानल जा हय। |
4421787 | हेमोटोपॉएटिक स्टेम सेल (एचएससी) और ओकर बाद के पूर्वज रक्त कोशिका के उत्पादन करो हय, लेकिन इ उत्पादन के सटीक प्रकृति और गति विज्ञान एक विवादास्पद मुद्दा हय। एक मॉडल में, लिम्फोइड-प्राइम मल्टीपोटेंट प्रोजेनटर (एलएमपीपी) के बाद लिम्फोइड और माइलॉइड उत्पादन शाखा, दुनहु शाखा के बाद डेंड्रिटिक कोशिका के उत्पादन करई छलई। हालांकि, इ मॉडल मुख्य रूप से इन विट्रो क्लोनल एसेस और इन विवो जनसंख्या-आधारित ट्रैकिंग पर आधारित हय, जे इन विवो एकल-कोशिका जटिलता के याद कर सको हय। इजा हम एकल-कोशिका स्तर पर सैकड़ों एलएमपीपी और एचएससी के इन विवो भाग्य के पता लगावे के लिए "सेल्युलर बारकोडिंग" के एक नया मात्रात्मक संस्करण के उपयोग करके येई समस्या से बचे के कोशिश करई हई। इ डेटा प्रदर्शित करो हय कि एलएमपीपी ऊ कोशिका प्रकार में अत्यधिक विषम हय जे ऊ उत्पादन करो हय, लिम्फोइड, माइलॉयड- और डेंड्रिक-सेल-पक्षपाती उत्पादकों के संयोजन में अलग करो हय। एकरा विपरीत, हालांकि हम कुछ एचएससी के एक ज्ञात वंशावली पूर्वाग्रह के देखई हई, अधिकांश सेलुलर आउटपुट एचएससी के एगो छोटी संख्या से प्राप्त होई हई जे प्रत्येक सभे सेल प्रकार के उत्पन्न करई हई। महत्वपूर्ण रूप से, एकल एलएमपीपी से प्राप्त भाई-बहन कोशिका के आउटपुट के इन विवो विश्लेषण से पता चलई हई कि ऊ अक्सर समान भाग्य साझा करई हई, ई सुझाव देई हई कि येई पूर्वज के भाग्य के छाप देल गेल रहई। एकर अलावा, चूंकि इ इंप्रेन्टिंग डेंड्रिटिक-सेल-बायस्ड एलएमपीपी के लिए भी देखल जा हय, डेंड्रिटिक कोशिका के अलग-अलग वंश के आधार पर एक अलग वंश मानल जा सको हय। इ डेटा हेमेटोपोएसिस के एक "ग्रेडेड प्रतिबद्धता" मॉडल के सुझाव देवो हय, जेकरा मे आनुवंशिक और विविध वंशानुक्रम इंप्रेन्टिंग पहले से सोचे से पहले होवो हय। |
4422868 | आंत के कैंसर Wnt- पथ- सक्रियण उत्परिवर्तन जैसे कि एडेनोमेटोस पॉलीपोसिस कोलाई (APC) में शुरू होवो हय। अधिकांश कैंसर के तरह, मूल कोशिका लुप्त हो गेल हई। पहले से स्थापित एलजीआर 5 (ल्यूसीन- समृद्ध- दोहराव वाला, जी- प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर 5) नॉकइन माउस मॉडल में, लंबे समय तक जीवित आंत के स्टेम सेल में एक टैमोक्सीफेन- प्रेरित क्रे रिकॉम्बिनैस व्यक्त कैल गेल रहई। इहां हम देखई छियई कि येई स्टेम सेल में एपीसी के विलोपन से कुछ दिन के भीतर ओकर रूपांतरण होई छई। ट्रांसफॉर्म कैल गेल स्टेम सेल क्रिप्टो बॉटम में स्थित रह जाई हई, जबकि बढ़ैत माइक्रोएडेनोमा के ईंधन प्रदान करई हई। इ माइक्रोएडेनोमा बिना रुकावट के बढ़ोतरी दिखावो हय और 3-5 सप्ताह के भीतर मैक्रोस्कोपिक एडेनोमा में विकसित होवो हय। स्टेम-सेल-व्युत्पन्न एडेनोमा के भीतर Lgr5 + कोशिका के वितरण इंगित करो हय कि प्रारंभिक न्यूओप्लास्टिक घाव में स्टेम सेल / पूर्वज कोशिका पदानुक्रम बनाए रखल जा हय। जब एक अलग क्रे माउस के उपयोग करके अल्पकालिक पारगमन-प्रवर्धक कोशिका में एपीसी के हटा देल जाई हई, त प्रेरित माइक्रोएडेनोमा के विकास जल्दी से रुक जाई छलई। 30 सप्ताह के बाद भी, इ चूहों में बड़े एडेनोमा बहुत दुर्लभ हय। हम निष्कर्ष निकाललई कि स्टेम सेल-विशिष्ट एपीसी के नुकसान के परिणामस्वरूप धीरे-धीरे बढ़ते न्यूप्लाजिया होई हई। |
4423401 | ग्राम-नकारात्मक जीवाणु उत्पाद लिपोपोलिसाक्चराइड द्वारा सक्रिय मैक्रोफेज ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन से ग्लाइकोलाइसिस के लेल अपन कोर चयापचय के स्विच करई हई। इ हम दिखावा करो हय कि 2-डेऑक्सीग्लूकोज के साथ ग्लाइकोलाइसिस के रोकावट लिपोपोलिसाक्चराइड-प्रेरित इंटरल्यूकिन- 1β के दबा देवो हय लेकिन माउस मैक्रोफेज में ट्यूमर-नेक्रोसिस कारक-α के नए। लिपोपोलिसाकेराइड- सक्रिय मैक्रोफेज के एक व्यापक चयापचय मानचित्र ग्लाइकोलाइटिक के अपरेग्यूलेशन और माइटोकॉन्ड्रियल जीन के डाउनरेग्यूलेशन के दर्शाबई हई, जे सीधे बदलल चयापचय के अभिव्यक्ति प्रोफाइल से संबंधित छलई। लिपोपोलिसाक्चराइड ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र मध्यवर्ती सुक्सिनेट के स्तर के दृढ़ता से बढ़ाबई हई। ग्लूटामाइन-निर्भर एनरप्लेरोसिस सुक्सिनेट के मुख्य स्रोत हय, हालांकि जीएबीए (γ-एमिनोब्यूट्रिक एसिड) शंट मार्ग के भी एक भूमिका हय। लिपोपोलिसैकेराइड- प्रेरित सुक्सिनेट हाइपॉक्सी- प्रेरित कारक - 1α के स्थिर करो हय, एक प्रभाव जे 2- डिऑक्सीग्लूकोज द्वारा रोकेला जा हय, इंटरल्यूकिन - 1β के साथ एक महत्वपूर्ण लक्ष्य के रूप में। लिपोपोलिसाकेराइड कैगो प्रोटीन के सुकसीनीलेशन में भी वृद्धि करई हई। येहिलेल हम जन्मजात प्रतिरक्षा सिग्नलिंग में एक चयापचय के रूप में सुक्सिनेट के पहचान करई हई, जे सूजन के दौरान इंटरल्यूकिन- 1β उत्पादन के बढ़ाबई हई। |
4423559 | हर 1,000 जन्म में 1 में पर्यावरणीय और आनुवंशिक विचलन तंत्रिका ट्यूब बंद दोष (एनटीडी) के कारण होवो हय। येई जन्म दोष के लेल माउस अउर मेंढक मॉडल इंगित कैले हई कि वैन गोग जैसन 2 (वैंगल 2, जेकरा स्ट्रैबिस्मस के रूप में भी जानल जाई हई) अउर समतल कोशिका ध्रुवीयता (पीसीपी) सिग्नलिंग के दोसर घटक तंत्रिका पूर्वजों के अभिसरण के बढ़ावा देके तंत्रिका संवहन के नियंत्रित कर सकई हई। इ जेब्राफिश में न्यूरोलेशन के दौरान पीसीपी सिग्नलिंग के लेल एगो नया भूमिका देखाई हई। हम प्रदर्शित कर हई कि गैर-कानोनिकल डब्ल्यूएनटी/पीसीपी सिग्नलिंग एंटेरोपोस्टेरियोरियल अक्ष के साथे तंत्रिका पूर्वज के ध्रुवीकृत कर हई। ई ध्रुवीयता तंत्रिका कील में कोशिका विभाजन के दौरान क्षणिक रूप से खो जा हय लेकिन बेटी के कोशिका के न्यूरोएपिथेलियम में पुनः एकीकृत करे पर फेर से स्थापित कियल जा हय। ज़ेब्राफिश वांगल 2 (ट्राइलोबाइट म्यूटेंट में) के नुकसान तंत्रिका कील कोशिका के ध्रुवीकरण के समाप्त कर देई हई, बेटी के कोशिका के न्यूरोएपिथेलियम में पुनः इंटरकेलेशन के बाधित करई हई, अउर एकर परिणामस्वरूप एक्टोपिक तंत्रिका पूर्वज संचय अउर एनटीडी होई छलई। उल्लेखनीय रूप से, अभिसरण और विस्तार में लगातार दोष के बावजूद, कोशिका विभाजन के अवरुद्ध करे से ट्रिलोबाइट तंत्रिका ट्यूब मॉर्फोजेनेसिस के बचाव होवो हय। इ परिणाम न्यूरोलेशन में युग्मन कोशिका विभाजन और मॉर्फोजेनेसिस में पीसीपी सिग्नलिंग के लिए एक कार्य के प्रकट करो हय और एक पहले से अज्ञात तंत्र के इंगित करो हय जे एनटीडी के आधार हो सको हय। |
4427060 | क्रोहन रोग अउर अल्सरयुक्त कोलाइटिस, दू मुख्य प्रकार के पुरानी भड़काऊ आंत्र रोग, अज्ञात एटियोलॉजी के बहु-कारक स्थिति छलई। क्रोहन रोग के लेल एगो संवेदनशीलता स्थान के गुणसूत्र 16 पर मैप कैल गेल हई। यहां हम क्रोहन के बीमारी के लिए तीन स्वतंत्र संघों के पहचान करे के लिए लिंकेज विश्लेषण के बाद लिंकेज असंतुलन मानचित्रण के आधार पर एक स्थितीय-क्लोनिंग रणनीति के उपयोग कैले हई: एनओडी 2 के एक फ्रेमशिफ्ट संस्करण और दो मिसेंस संस्करण, एपोप्टोसिस नियामक के एपीएएफ -१/सीईडी -४ सुपरफैमिली के एक सदस्य के एन्कोडिंग जे मोनोसाइट्स में व्यक्त कैल जाई छलई। ये NOD2 वेरिएंट प्रोटीन के ल्यूसीन-समृद्ध दोहराव डोमेन या आसन्न क्षेत्र के संरचना के बदल दे हय। NOD2 परमाणु कारक NF-kB के सक्रिय करो हय; इ सक्रिय कार्य कार्बोक्सी-टर्मिनल ल्यूसिन-समृद्ध दोहराव डोमेन द्वारा नियंत्रित होवो हय, जेकर एक निषेधात्मक भूमिका होवो हय और माइक्रोबियल रोगजनकों के घटकों के लिए एक इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर के रूप में भी कार्य करो हय। इ अवलोकन से पता चलई हई कि एनओडी 2 जीन उत्पाद येई घटक के मान्यता के बदलके अउर/या मोनोसाइट में एनएफ-केबी के अत्यधिक सक्रिय करके क्रोहन के बीमारी के प्रति संवेदनशीलता प्रदान करई हई, येई प्रकार क्रोहन के बीमारी के रोगजनक तंत्र के लेल एगो आणविक मॉडल के दस्तावेजीकरण करई हई जेकरा अब आगे जांच कैल जा सकई हई। |
4427392 | कार्यात्मक हृदय मेसोडर्म-व्युत्पन्न वंशों से बनल हय जेकरा मे कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिका और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिका शामिल हय। माउस भ्रूण और माउस भ्रूण स्टेम सेल विभेदन मॉडल में अध्ययन ने इ बात के प्रमाण प्रदान कैलकय हय कि इ तीन वंश एक सामान्य Flk-1 + (किनेज इन्सर्ट डोमेन प्रोटीन रिसेप्टर, जेकरा केडीआर के रूप में भी जानल जा हय) कार्डियोवैस्कुलर पूर्वज से विकसित होवो हय जे मेसोडर्म विनिर्देश में कार्डियोवैस्कुलर वंश के सबसे शुरुआती चरण में से एक के प्रतिनिधित्व करो हय। इ निर्धारित करे के लिए कि क्या मानव कार्डियोजेनेसिस के दौरान एक तुलनीय पूर्वज मौजूद हय, हम मानव भ्रूण स्टेम सेल विभेदन संस्कृतियों में कार्डियोवैस्कुलर वंशों के विकास के विश्लेषण कैलकय। इजा हम देखवई हई कि एक्टिविन ए, हड्डी के मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन 4 (बीएमपी 4), बुनियादी फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (बीएफजीएफ, जेकरा एफजीएफ 2 के रूप में भी जानल जाई हई), संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ, जेकरा वीईजीएफए के रूप में भी जानल जाई हई) अउर डिककोपफ होमोलॉग 1 (डीकेके 1) के संयोजन के साथ सीरम-मुक्त मीडिया में प्रेरण के बाद, मानव भ्रूण-स्टेम-सेल-व्युत्पन्न भ्रूण शरीर केडीआरलोव / सी-केआईटी (सीडी 117) नकारात्मक आबादी उत्पन्न करई हई जे कार्डियक, एंडोथेलियल अउर संवहनी चिकनी मांसपेशी क्षमता के प्रदर्शित करई हई विट्रो में अउर प्रत्यारोपण के बाद, इन विवो में। जब मोनोलेयर संस्कृति में चढ़ाया जा हय, तओ इ केडीआरलो / सी-केआईटीनेग कोशिका 50% से अधिक अनुबंधित कार्डियोमायोसाइट्स से बनल आबादी के उत्पन्न करे के लिए अंतर करो हय। केडीआरलो / सी-केआईटी नेग फ्रैक्शन से प्राप्त आबादी मेथिलसेल्युलोज संस्कृति में चढ़ल होए पर कॉलोनी के जन्म देवो हय जेकरा मे तीनों वंश शामिल होवो हय। सीमित पतलापन अध्ययन अउर कोशिका-मिश्रण प्रयोग के परिणाम येई व्याख्या के समर्थन करई हई कि ई कॉलोनी क्लोन हई, ई दर्शाबई हई कि ऊ एगो हृदय-नसा संबंधी कॉलोनी-बनाने वाला कोशिका से विकसित होई हई। एक साथ, इ निष्कर्ष मानव हृदय संबंधी पूर्वज के पहचान करो हय जे मानव हृदय विकास के सबसे शुरुआती चरण में से एक के परिभाषित करो हय। |
4429118 | सूजन के मध्यस्थ और सेलुलर प्रभावक ट्यूमर के स्थानीय वातावरण के महत्वपूर्ण घटक हय। कुछ प्रकार के कैंसर में, घातक परिवर्तन होवे से पहले भड़काऊ स्थिति मौजूद होवो हय। एकरा विपरीत, अन्य प्रकार के कैंसर में, एगो ऑन्कोजेनिक परिवर्तन एक सूजन वाला सूक्ष्म वातावरण के प्रेरित करई हई जे ट्यूमर के विकास के बढ़ावा देइ हई। एकर उत्पत्ति के बावजूद, ट्यूमर माइक्रोइंटरनेमेंट में गलत सूजन के कैगो ट्यूमर-प्रोमोशनल प्रभाव होई हई। ई घातक कोशिका के प्रसार और जीवित रहे में मदद करई हई, एंजियोजेनेसिस और मेटास्टेसिस के बढ़ावा देइ हई, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के खारिज करई हई, अउर हार्मोन अउर कीमोथेरेप्यूटिक एजेंट के प्रतिक्रिया के बदल देइ हई। इ कैंसर से संबंधित सूजन के आणविक मार्ग के अब उजागर कैल जा रहल हई, जेकर परिणामस्वरूप नया लक्ष्य अणु के पहचान कैल गेल हई जे बेहतर निदान अउर उपचार के लेल नेतृत्व कर सकई हई। |
4429388 | ईएससीआरटी (परिवहन के लेल आवश्यक एंडोसोमल सॉर्टिंग कॉम्प्लेक्स) मार्ग के आवश्यकता कैगो महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रिया में टर्मिनल झिल्ली विखंडन घटना के लेल होई हई, जोनमे एंडोसोमल इंट्रालुमिनल वेसिकल गठन, एचआईवी बड्डींग अउर साइटोकिनेसिस शामिल छलई। वीपीएस 4 एटीपीएज़ ई मार्ग में एगो प्रमुख कार्य करई हई, झिल्ली से जुड़े ईएससीआरटी- III असेंबली के पहचान करके अउर ओकर विघटन के उत्प्रेरित करई हई, संभवतः झिल्ली विखंडन के जौरे। इजा हम देखई हई कि मानव वीपीएस 4 ए अउर वीपीएस 4 बी के माइक्रोट्यूब्यूलो इंटरएक्टिंग अउर ट्रांसपोर्ट (एमआईटी) डोमेन ईएससीआरटी- III प्रोटीन के सीएचएमपी - 1 - 3 वर्ग के कार्बॉक्सी टर्मिनेल पर स्थित संरक्षित अनुक्रम रूपांतर के बांधई हई। वीपीएस 4 ए एमआईटी-सीएचएमपी 1 ए और वीपीएस 4 बी एमआईटी-सीएचएमपी 2 बी परिसरों के संरचना से पता चलई हई कि सी-टर्मिनल सीएचएमपी मोटिफ एगो एम्फीपैथिक हेलिक्स बनवई हई जे वीपीएस 4 एमआईटी डोमेन के टेट्राट्रिकोपेप्टाइड-जैसे दोहराव (टीपीआर) के अंतिम दो हेलिक्स के बीच एगो नाली में बंधई हई, लेकिन एगो कैनोनिकल टीपीआर बातचीत के विपरीत अभिविन्यास में। एमआईटी डोमेन में अलग-अलग जेब सीएचएमपी मोटिफ के तीन संरक्षित ल्यूसीन अवशेष के बांधो हय, और उत्परिवर्तन जे इ अंतःक्रिया के रोको हय, वीपीएस 4 भर्ती के रोको हय, एंडोसोमल प्रोटीन छँटाई में बाधा डालो हय और एचआईवी बुदबुदावे के प्रमुख नकारात्मक वीपीएस 4 निषेध के कम करो हय। इ प्रकार, हमार अध्ययन से पता चलई हई कि कैसे वीपीएस 4 एटीपीएज वायरस, एंडोसोमल वेसिकल्स अउर बेटी कोशिका के रिहाई के लेल आवश्यक झिल्ली विखंडन घटना के सुविधा के लेल अपन सीएचएमपी सब्सट्रेट के पहचान करई हई। |
4429932 | मेटास्टैसिस एगो बहु-चरण प्रक्रिया हई जे अधिकांश कैंसर मृत्यु के लेल जिम्मेदार हई, अउर ई तत्काल सूक्ष्म वातावरण (सेल-सेल चाहे सेल-मैट्रिक्स इंटरैक्शन) अउर विस्तारित ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण (उदाहरण के लेल संवहनीकरण) दुनहु से प्रभावित हो सकई हई। हाइपोक्सिया (कम ऑक्सीजन) नैदानिक रूप से मेटास्टेसिस और खराब रोगी परिणाम के साथ जुड़ल हय, हालांकि अंतर्निहित प्रक्रिया अस्पष्ट हय। माइक्रोएरे अध्ययन से पता चललई कि हाइपोक्सिक मानव ट्यूमर कोशिका में लिसिल ऑक्सीडेस (एलओएक्स) के अभिव्यक्ति बढ़ल हई। विरोधाभासी रूप से, LOX अभिव्यक्ति ट्यूमर दमन और ट्यूमर प्रगति दोनों के साथ जुड़े हुए हय, और ट्यूमरजनन में एकर भूमिका सेलुलर स्थान, कोशिका प्रकार और परिवर्तन स्थिति पर निर्भर होवो हय। इ हम दिखावा करो हय कि LOX अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया-प्रेरित कारक (HIF) द्वारा नियंत्रित होवो हय और मानव स्तन और सिर और गर्दन के ट्यूमर में हाइपोक्सिया से जुड़ल होवो हय। उच्च LOX- अभिव्यक्त करने वाला ट्यूमर वाला रोगी खराब दूर के मेटास्टेसिस-मुक्त और समग्र उत्तरजीविता हय। LOX के रोकावट ओर्थोटोपिक रूप से बढ़ल स्तन कैंसर ट्यूमर वाला चूहों में मेटास्टेसिस के समाप्त करो हय। यांत्रिक रूप से, स्रावित LOX फोकल आसंजन किनाज़ गतिविधि और सेल-टू-मैट्रिक्स आसंजन के माध्यम से हाइपॉक्सिक मानव कैंसर कोशिका के आक्रामक गुण के लिए जिम्मेदार हय। एकर अलावा, मेटास्टेटिक वृद्धि के लेल अनुमेय एक आला बनावे के लेल LOX के आवश्यकता हो सकई हई। हमार निष्कर्ष इंगित करो हय कि हाइपॉक्सी-प्रेरित मेटास्टेसिस के लिए एलओएक्स आवश्यक हय और मेटास्टेसिस के रोकथाम और उपचार के लिए एक अच्छा चिकित्सीय लक्ष्य हय। |
4430962 | कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) परिकल्पना बतावो हय कि न्यूओप्लास्टिक क्लोन के स्टेम सेल गुणों वाला कोशिका के एक दुर्लभ अंश द्वारा विशेष रूप से बनाए रखल जा हय। यद्यपि मानव ल्यूकेमिया में सीएससी के अस्तित्व स्थापित हय, स्तन कैंसर के अलावा ठोस ट्यूमर में सीएससी के लिए बहुत कम सबूत हय। हाल ही में, हम मानव मस्तिष्क के ट्यूमर से CD133+ कोशिका के उप-संख्यक के अलग कैलकय जे स्टेम सेल गुण के प्रदर्शन कैलकय। हालांकि, सीएससी के वास्तविक माप ओकर आत्म-नवीकरण और मूल ट्यूमर के सटीक पुनरावृत्ति के क्षमता हय। इजा हम एगो ज़ेनोग्रैफ्ट एसेस के विकास के रिपोर्ट करई हई जे मानव मस्तिष्क ट्यूमर के शुरुआत करे वाला कोशिका के पहचान करई हई जे ट्यूमर के शुरुआत जीव में करई हई। केवल CD133+ मस्तिष्क ट्यूमर अंश में ऐसन कोशिका होवो हय जे NOD- SCID (गैर- मोटापे से ग्रस्त मधुमेह, गंभीर संयुक्त प्रतिरक्षा हानि) माउस मस्तिष्क में ट्यूमर आरंभ करे में सक्षम होवो हय। 100 CD133+ कोशिका के इंजेक्शन से एगो ट्यूमर के निर्माण होलई जे सीरियल ट्रांसप्लांट कैल जा सकई हई अउर रोगी के मूल ट्यूमर के एक फेनोकोपी रहई, जबकि 105 CD133- कोशिका के इंजेक्शन के प्रत्यारोपण लेकिन ट्यूमर के कारण न होलई। इ प्रकार, मस्तिष्क ट्यूमर के शुरुआत करे वाला कोशिका के पहचान मानव मस्तिष्क ट्यूमर रोगजनन में अंतर्दृष्टि प्रदान करो हय, जे कै ठोस ट्यूमर के आधार के रूप में सीएससी परिकल्पना के मजबूत समर्थन करो हय, और अधिक प्रभावी कैंसर थेरेपी के लिए पहले से अज्ञात सेलुलर लक्ष्य के स्थापना करो हय। |
4432763 | विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) स्वास्थ्य, पोषण अउर सामाजिक कल्याण के आकलन के लेल विभिन्न आयु में नृविज्ञान के उपयोग के पुनर्मूल्यांकन करे के लेल एगो विशेषज्ञ समिति के बुलाईलई। समिति के काम में मानवशास्त्रीय सूचकांक के लिए संदर्भ डेटा के पहचान करना शामिल हलय जब उपयुक्त होवो हय, और डेटा के उपयोग कैसे कैल जाए के चाहि, एकरा पर दिशानिर्देश प्रदान करनाय। भ्रूण के विकास के लेल, समिति एगो मौजूदा लिंग-विशिष्ट बहु-जातीय संदर्भ के सिफारिश कलई। वर्तमान नेशनल सेंटर फॉर हेल्थ स्टैटिस्टिक्स (एनसीएचएस) /डब्ल्यूएचओ संदर्भ के महत्वपूर्ण तकनीकी खामियों और स्तनपान कराए वाला शिशु के विकास के आकलन करे के लेल एकर अपर्याप्तता के देखते, समिति शिशु अउर बच्चा के लेल वजन अउर लंबाई/ऊंचाई के संबंध में एगो नया संदर्भ के विकास के सिफारिश कलई, जे एगो जटिल अउर महंगे उपक्रम होतई। पूर्वस्कूली बच्चों के लिए मध्य-ऊपरी बांह परिधि के उचित व्याख्या के लिए आयु-विशिष्ट संदर्भ डेटा के आवश्यकता होवो हय। किशोर के उम्र के लेल ऊंचाई के मूल्यांकन करे के लेल, समिति वर्तमान एनसीएचएस/डब्ल्यूएचओ संदर्भ के सिफारिश कलई। स्वास्थ्य लक्ष्य निर्धारित करे के लेल एनसीएचएस बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) डेटा के उपयोग, ओकर ऊपरी प्रतिशत वृद्धि अउर तिरछा के जौरे, अवांछनीय हई; हालांकि, ई डेटा के अस्थायी रूप से उच्च बीएमआई अउर उच्च उप-चर्मीय वसा के संयोजन के आधार पर मोटापे के परिभाषित करे के लेल सिफारिश कैल गेल रहई। उप- स्कापुलर और ट्राइसेप्स स्किनफोल्ड मोटाई के लिए संदर्भ डेटा के रूप में एनसीएचएस मान के अनंतिम रूप से अनुशंसित कैल गेल रहई। परिपक्वता स्थिति के लेल किशोर मानवसांख्यिकीय तुलना के समायोजित करे के लेल दिशानिर्देश भी प्रदान कैल गेल रहई। वर्तमान में, वयस्क संदर्भ डेटा के लिए बीएमआई के आवश्यकता नए हय; व्याख्या व्यावहारिक बीएमआई कटऑफ पर आधारित होवे के चाहि। अंत में, समिति नोट कलई कि बुजुर्ग के लेल, विशेष रूप से 80 वर्ष से अधिक उम्र के लेल, कुछ मानक मानवसांख्यिकीय डेटा मौजूद छलई। इ समूह के लिए स्वास्थ्य स्थिति, कार्य और जैविक उम्र के उचित परिभाषा के विकसित कैल जाए के बाकी हय। |
4434951 | पृष्ठभूमि उम्र से संबंधित एपिजेनेटिक परिवर्तन उम्र बढ़ने में शामिल हय। विशेष रूप से, उम्र से जुड़े डीएनए मिथाइलेशन परिवर्तन में तथाकथित उम्र बढ़ने "घड़ी", उम्र बढ़ने के एक मजबूत बायोमार्कर शामिल हय। हालांकि, जबकि आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप जीवन काल के बढ़ा सको हय, एपिजेनोम पर ओकर प्रभाव के विशेषता नय हय। इ ज्ञान के अंतराल के भरने के लिए, हम माउस लिवर में पूरे जीनोम, एकल-न्यूक्लियोटाइड स्तर पर उम्र से जुड़े डीएनए मिथाइलेशन परिवर्तन के परिभाषित कैलकय और दीर्घायु-प्रोत्साहन हस्तक्षेप के प्रभाव के परीक्षण कैलकय, विशेष रूप से एम्स बौना प्रोप 1 डीएफ / डीएफ उत्परिवर्तन, कैलोरी प्रतिबंध और रैपामाइसिन। परिणाम जंगली प्रकार के चूहे में, एक अनुपूरक एड लिबिटम आहार के साथ, लीवर फ़ंक्शन के लिए महत्वपूर्ण उच्च अभिव्यक्ति जीन में सुपर-प्रवर्धकों में उम्र से जुड़े हाइपोमेथिलाशन के समृद्ध कियल गलय हल। हाइपोमेथिलाइज्ड एन्हांसर्स के छिपावे वाला जीन के जीन के लेल समृद्ध कैल गेल रहई जे उम्र के जौरे अभिव्यक्ति के बदलई छलई। हाइपरमिथाइलेशन सीपीजी द्वीपों में समृद्ध हलय जेकरा मे द्विगुणित सक्रिय और दमनकारी हिस्टोन संशोधन हलय और यकृत कैंसर में हाइपरमिथाइलेशन के तरह हलय। उम्र से जुड़े मेथिलिकेशन परिवर्तनों को एम्स बौने और कैलोरी प्रतिबंधित चूहों में और अधिक चयनात्मक रूप से और कम विशिष्ट रूप से रैपामाइसिन के इलाज वाले चूहों में दबाया जाता है। निष्कर्ष उम्र से संबंधित हाइपो- और हाइपरमिथाइलेशन घटना जीनोम के अलग-अलग नियामक विशेषता पर होवो हय। विशिष्ट दीर्घायु-प्रचारक हस्तक्षेप, विशेष रूप से आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप, कुछ उम्र से जुड़े मेथिलिकेशन परिवर्तन के दबाबई हई, येई विचार के अनुरूप कि येई हस्तक्षेप अपन लाभकारी प्रभाव के आंशिक रूप से एपिजेनोम के मॉड्यूलेशन द्वारा लागू करई हई। ई अध्ययन स्वस्थ उम्र बढ़ने अउर दीर्घायु में एपिजेनेटिक योगदान अउर डीएनए मिथाइलेशन घड़ी के आणविक आधार के समझे के लेल एगो नींव छलई। |
4442799 | पृष्ठभूमि सोया प्रोटीन या एकर घटक एथेरोस्क्लेरोटिक कार्डियोवैस्कुलर रोग (सीवीडी) जोखिम कारक कुल होमोसिस्टीन (टीएचसी), सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), और शरीर में अतिरिक्त लोहा के खिलाफ सुरक्षा कर सको हय, जे आमतौर पर रजोनिवृत्ति के साथे बढ़ो हय। उद्देश्य इ अध्ययन के प्राथमिक उद्देश्य रजोनिवृत्ति के बाद के महिला में सीवीडी जोखिम कारक पर सोया प्रोटीन घटक आइसोफ्लेवोन और फाइटैट के स्वतंत्र प्रभाव के निर्धारण करनाई रहई। द्वितीयक उद्देश्य टीएचसी और सीआरपी सांद्रता में योगदान करे वाला कारक (रक्त लिपिड, ऑक्सीडेटिव तनाव सूचकांक, सीरम फेरिटिन, प्लाज्मा फोलेट, प्लाज्मा विटामिन बी -12 और बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) के पहचान करनाई हल। एगो दोहरा-अंध, 6- सप्ताह के अध्ययन में, 47- 72 वर्ष के 55 रजोनिवृत्ति के बाद के महिला के 4 सोया प्रोटीन (40 ग्राम/ दिन) अलगाव उपचार में से 1 के लिए यादृच्छिक रूप से असाइन कैल गेल रहईः मूल फाइटैट और मूल आइसोफ्लेवोन (एन = 14), मूल फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (एन = 13), कम फाइटैट और मूल आइसोफ्लेवोन (एन = 14), या कम फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (एन = 14) । हम लोहे के सूचकांक, टीएचसी, सीआरपी, और बीएमआई के माप कैलकय। परिणाम स्वदेशी फाइटैट के साथ सोया प्रोटीन में टीएचसी (पी = 0.017) ट्रांसफरिन संतृप्ति (पी = 0.027) और फेरीटिन (पी = 0.029) में महत्वपूर्ण रूप से कमी आईलई, जबकि स्वदेशी आइसोफ्लैवोन के साथ सोया प्रोटीन के कोनो चर पर प्रभाव ना पड़लई। प्रारंभिक स्थिति में, बीएमआई टीएचसी (आर = 0. 39, पी = 0. 003) और सीआरपी (आर = 0. 55, पी < 0. 0001) के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध हलय, जबकि एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सीआरपी (आर = - 0. 30, पी = 0. 02) के साथ सहसंबद्ध हलय। एकाधिक प्रतिगमन विश्लेषण से पता चललई कि एलडीएल कोलेस्ट्रॉल अउर बीएमआई टीएचसी में समग्र विचलन में महत्वपूर्ण योगदान देलई (आर 2 = 19. 9%, पी = 0. 003) । निष्कर्ष फाइटैट-समृद्ध भोजन के सेवन और स्वस्थ वजन बनाए रखे से रजोनिवृत्ति के बाद के महिला में एथेरोस्क्लेरोटिक सीवीडी जोखिम कारक कम हो सको हय। |
4444861 | Brca1 और Brca2 जीन में कमी वाला कोशिका में समकक्ष पुनर्मिलन द्वारा डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटला के मरम्मत करे के क्षमता कम हो गेल हई अउर येहिलेल सिस्प्लाटिन अउर पॉली ((एडीपी- रिबोस) पॉलीमरेज़ (पीएआरपी) अवरोधक सहित डीएनए- क्षतिग्रस्त एजेंट के प्रति अतिसंवेदनशील होई हई। इहां हम देखई हई कि एमएलएल 3/4 जटिल प्रोटीन, पीटीआईपी के नुकसान, ब्रका 1 / 2 के कमी वाला कोशिका के डीएनए क्षति से बचाबई हई अउर ब्रका 2 के कमी वाला भ्रूण के स्टेम सेल के घातकता के बचाबई हई। हालांकि, PTIP कमी डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर समान पुनर्मिलन गतिविधि के पुनर्स्थापित नए करो हय। एकर बजाय, एकर अनुपस्थिति MRE11 न्यूक्लियस के भर्ती के रुकी हुई प्रतिकृति कांटा के लिए रोके रखई हई, जे बदले में नवजात डीएनए स्ट्रैंड के व्यापक क्षरण से बचाबई हई। अधिक सामान्य रूप से, PARP अवरोधक और सिस्प्लाटिन प्रतिरोध के अधिग्रहण Brca2- कमी वाला ट्यूमर कोशिका में प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के साथ जुड़ल हय जे Brca2- प्रतिवर्तन उत्परिवर्तन के विकसित नए करो हय। PARP1 और CHD4 सहित कई प्रोटीन के व्यवधान प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के समान अंत बिंदु के तरफ ले जाई हई, ऊष्मा कोशिका केमोथेरेप्यूटिक हस्तक्षेप से बचने अउर दवा प्रतिरोध प्राप्त करे के जटिलता के उजागर करई छलई। |
4445629 | उद्देश्य इ अध्ययन के उद्देश्य पुरानी हृदय विफलता (सीएचएफ) के रोगी में प्लाज्मा कोरिन के पूर्वानुमान मूल्य के निर्धारण करनाई रहई। पृष्ठभूमि हाल के वर्षों में, संचयी साक्ष्य से संकेत मिललय हा कि कोरिन रक्तचाप और हृदय कार्य के नियंत्रित करे में महत्वपूर्ण भूमिका निभावो हय। हम 1,148 लगातार CHF रोगी के एक संभावित कोहोर्ट अध्ययन में शामिल कैलकय और बहुभिन्नरूपी कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण के उपयोग करके प्लाज्मा कोरिन स्तर और नैदानिक पूर्वानुमान के बीच संबंध के पता लगयलकय। परिणाम कम कोरिन स्तर (< 458 पीजी/ एमएल) वाला रोगी में महिला होवे और उच्च रक्तचाप होवे के संभावना अधिक हलय। कम कोरीन के न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन (एनवाईएचए) कार्यात्मक वर्ग में वृद्धि और एन-टर्मिनल प्रो-बी-टाइप नट्रियूरेटिक पेप्टाइड (एनटी-प्रोबीएनपी) के स्तर में वृद्धि, और बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश (एलवीईएफ) में कमी और अनुमानित ग्लॉमरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) के साथ जोड़ल गेलय। बहुभिन्नरूपी कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण से पता चललय कि लॉग कोरीन प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटना (एमएसीई) (खतरनाक अनुपातः 0. 62; 95% आत्मविश्वास अंतरालः 0. 39 से 0. 95) के एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता हलय, जेकरा मे आयु, मधुमेह, एनवाईएचए कार्यात्मक वर्ग, एलवीईएफ, ईजीएफआर और लॉग एनटी- प्रोबीएनपी शामिल हलय। एकरा अलावा, नैदानिक चर के समायोजन और प्रतिकूल पूर्वानुमान के स्थापित बायोमार्कर के बाद लॉग कोरीन कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु (पी = 0. 041) और हृदय विफलता के रीहस्पताल (पी = 0. 015) के लिए एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता भी हलय। Kaplan- Meier उत्तरजीविता वक्र दिखावे कि कम कोरिन मध्यवर्ती के ऊपर और नीचे NT- proBNP स्तर के साथ रोगियों में MACE के एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता हलय। निष्कर्ष हमर अध्ययन से पता चलई हई कि प्लाज्मा कोरिन सीएचएफ के मरीज के लेल एमएसीई के एगो मूल्यवान पूर्वानुमान मार्कर हई, जे स्थापित पारंपरिक जोखिम कारक से स्वतंत्र छलई। |
4446814 | अल्जाइमर रोग सबसे आम न्यूरोडिजेनेरेटिव रोग हई, अउर कोनो तंत्र-आधारित चिकित्सा ना हई। रोग के परिभाषा सेरेब्रल कॉर्टेक्स में प्रचुर मात्रा में न्यूरोफिब्रिलरी घाव और न्यूरिटिक प्लेक के उपस्थिति द्वारा परिभाषित कैल गेल हई। न्यूरोफिब्रिलरी घाव में जोड़े गए हेलिकल और सीधे ताऊ फिलामेंट शामिल होवो हय, जबकि विभिन्न रूपविज्ञान के साथ ताऊ फिलामेंट अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के विशेषता हय। कोई उच्च-रिज़ॉल्यूशन संरचना वाला ट्यू फिलामेंट उपलब्ध नए हय। इजा हम अल्जाइमर रोगवा वाला एगो व्यक्ति के मस्तिष्कवा से 3.4-3.5 Å रिज़ॉल्यूशनवा परी क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) मानचित्रवा और जोड़े वाला पेचदार और सीधा फिलामेंटवा के संबंधित परमाणु मॉडलवा प्रस्तुत कर है। फिलामेंट कोर दो समान प्रोटोफिलामेंट से बनल होवो हय जेकरा मे टैऊ प्रोटीन के अवशेष 306-378 होवो हय, जे एक संयुक्त क्रॉस-बीटीए / बीटीए-हेलिक्स संरचना के अपनावो हय और टैऊ एकत्रीकरण के लिए बीज के परिभाषित करो हय। जोड़े वाला पेचदार और सीधा फिलामेंट्स अपन इंटर-प्रोटोफिलामेंट पैकिंग में भिन्न होवो हय, जे दर्शावो हय कि ऊ अल्ट्रास्ट्रक्चरल पॉलीमॉर्फ्स हय। ई निष्कर्ष प्रदर्शित करई हई कि क्रायो-ईएम रोगी-व्युत्पन्न सामग्री से एमीलोइड फिलामेंट के परमाणु लक्षण के अनुमति देई हई, अउर न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के एगो श्रृंखला के जांच के रास्ता प्रशस्त करई हई। |
4447055 | न्यूरोनल पुनर्जनन और कार्यात्मक प्लास्टिसिटी के सीमित होए के कारण संकुचित रीढ़ के हड्डी के चोट विभिन्न प्रकार के विकलांगता के जन्म देई हई। इ अच्छी तरह से स्थापित हय कि ग्लियाल-व्युत्पन्न कोंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटिओग्लिकन्स (सीएसपीजी) के ग्लियाल निशान और पेरिनेयरोनल नेट के भीतर एक अपरेग्यूलेशन एक्सोनल पुनः विकास और अंकुरण के लिए एक बाधा बनवो हय। प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेटस σ (पीटीपीσ), एकर बहन फॉस्फेटस ल्यूकोसाइट कॉमन एंटीजन-संबंधित (एलएआर) और नोगो रिसेप्टर्स 1 और 3 (एनजीआर) के साथे, हाल ही में सीएसपीजी के निषेधात्मक ग्लाइकोसिलटेड साइड चेन के लिए रिसेप्टर्स के रूप में पहचाना गेलय हय। इजा हम चूहे में पाते ह कि पीटीपीσ के सीएसपीजी-समृद्ध सब्सट्रेट के भीतर ओकरा कस के स्थिर करके विकास शंकु के डिस्ट्रॉफिक स्थिति में परिवर्तित करे में महत्वपूर्ण भूमिका होई हई। हम पीटीपीσ केज डोमेन के एक झिल्ली-पारगम्य पेप्टाइड नकल उत्पन्न कैलकय जे पीटीपीσ से जुड़ो हय और सीएसपीजी-मध्यस्थता अवरोधन से राहत देवो हय। इ पेप्टाइड के हफ्तों तक के प्रणालीगत वितरण ने चोट के स्तर से नीचे रीढ़ के हड्डी के पर्याप्त सेरोटोनर्जिक इनरवेशन के बहाल कैलकय और लोकोमोटोर और मूत्र प्रणाली दोनों के कार्यात्मक वसूली के सुविधा प्रदान कैलकय। घायल वयस्क रीढ़ के हड्डी के भीतर सीएसपीजी के कारण न्यूरॉन्स के विकास-अवरोधित स्थिति के मध्यस्थता में पीटीपीσ के महत्वपूर्ण भूमिका के लिए हमर परिणाम समझ के एक नया परत जोड़ो हय। |
4447785 | सूजन खराब तरह से समझल गेल तंत्र के माध्यम से घायल ऊतकों के पुनर्जनन के बढ़ावा देवो हय, जेकरा मे से कुछ इंटरल्यूकिन (आईएल) -6 परिवार के सदस्य शामिल हय, जेकर अभिव्यक्ति सूजन वाला आंत के रोग और कोलोरेक्टल कैंसर सहित कई बीमारियों में बढ़ल हय। इजा हम चूहों और मानव कोशिका में देखावो कि आईएल -6 साइटोकिन्स के लिए एक सह-रिसेप्टर जीपी 130, वाईएपी और नॉच के सक्रियण के ट्रिगर करो हय, ट्रांसक्रिप्शनल नियामक जे ऊतक के विकास और पुनर्जनन के नियंत्रित करो हय, जीपी 130 प्रभावक एसटीएटी 3 से स्वतंत्र रूप से। YAP और Notch के माध्यम से, आंत के gp130 सिग्नलिंग एपिथेलियल सेल प्रजनन के उत्तेजित करई हई, अपवर्तक विभेदन के कारण बनई हई अउर श्लेष्म क्षरण के प्रतिरोध प्रदान करई छलई। gp130 संबंधित टायरोसिन किनाज़ Src और Yes के साथ जुड़ल हय, जे YAP के फॉस्फोरिलेट करे के लिए रिसेप्टर एंगेजमेंट पर सक्रिय होवो हय और एकर स्थिरीकरण और परमाणु स्थानांतरण के प्रेरित करो हय। ई सिग्नलिंग मॉड्यूल बलगम के चोट पर उपचार के बढ़ावा देवे और बाधा कार्य के बनाए रखे के लिए दृढ़ता से सक्रिय होवो हय। |
4452318 | प्लुरिपोटेंसी के परिभाषित कैल जाई हई एगो कोशिका के तीनों भ्रूण रोगाणु परत के व्युत्पन्न के जौरे अंतर करे के क्षमता द्वाराः एक्टोडर्म, मेसोडर्म अउर एंडोडर्म। प्लुरिपोटेंट कोशिका के भ्रूण के स्टेम सेल के आर्कटाइपियल व्युत्पन्न या दैहिक कोशिका के पुनः प्रोग्रामिंग के माध्यम से कैप्चर कैल जा सको हय। प्रमुख प्रतिलेखन कारक के मजबूर अभिव्यक्ति के माध्यम से सोमैटिक कोशिका के प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) स्थिति प्राप्त करे के लिए प्रेरित कैल जाई हई, अउर माउस में ई कोशिका पूरा कर सकई हई। प्लुरिपोटेंट कोशिका के लेल सभे विकासात्मक परीक्षण में सबसे सख्त आईपीएससी-व्युत्पन्न भ्रूण अउर चूहों के उत्पन्न करके। हालांकि, इ ज्ञात नए हय कि प्लुरिपोटेंट कोशिका के अतिरिक्त वर्ग हय, या पुनर्प्रोग्रामित फेनोटाइप के स्पेक्ट्रम में की शामिल हय। इजा हम iPSC अवस्था के पूर्वनिर्धारित परिभाषा से स्वतंत्र रूप से पुनर्व्यवस्थित कोशिका के पूरी तरह से विशेषता देके सोमैटिक पुनर्व्यवस्थित के वैकल्पिक परिणाम के पता लगावई हई। हम प्रदर्शित कर हई कि पुनर्प्रोग्रामिंग कारक अभिव्यक्ति के स्तर के बनाए रखके, माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट एगो स्थिर, नैनोग-सकारात्मक, वैकल्पिक प्लुरिपोटेंट स्थिति में पहुंचे के लेल अद्वितीय एपिजेनेटिक संशोधन से गुजरे हई। ऐसन करे से, हम साबित कर हई कि प्लुरिपोटेंट स्पेक्ट्रम में कैगो, अद्वितीय कोशिका अवस्था शामिल हो सकई हई। |
4452659 | मैक्रोऑटोफैजी (जेकरा बाद में ऑटोफैजी के रूप में संदर्भित कैल जाई हई) एगो कैटाबोलिक झिल्ली तस्करी प्रक्रिया हई जे विभिन्न प्रकार के सेलुलर घटक के क्षीण कर देई हई अउर मानव रोग से जुड़ल होई हई। यद्यपि व्यापक अध्ययन साइटोप्लाज्मिक सामग्री के ऑटोफैजिक टर्नओवर पर केंद्रित हय, परमाणु घटकों के क्षय में ऑटोफैजी के भूमिका के बारे में बहुत कम जानल जा हय। इजा हम रिपोर्ट कर हई कि ऑटोफैजी मशीनरी स्तनधारि में परमाणु लेमिना घटकों के अपघटन में मध्यस्थता करई हई। ऑटोफैजी प्रोटीन एलसी 3 / एटीजी 8, जे ऑटोफैजी झिल्ली के तस्करी अउर सब्सट्रेट वितरण में शामिल हई, नाभिक में मौजूद छलई अउर सीधे परमाणु लैमिना प्रोटीन लैमिना बी 1 के जौरे बातचीत करई हई, अउर क्रोमैटिन पर लैमिना-संबंधित डोमेन से जुड़ई हई। ई एलसी3-लैमिन बी 1 अंतःक्रिया भुखमरी के दौरान लैमिन बी 1 के डाउनरेगुलेट नए करो हय, लेकिन सक्रिय आरएएस द्वारा जैसे ऑन्कोजेनिक हमले पर एकर अपघटन के मध्यस्थता करो हय। लैमिन बी 1 अपघटन नाभिक-से-साइटोप्लाज्म परिवहन द्वारा प्राप्त कैल जाई हई जे लैमिन बी 1 के लाइसोसोम तक पहुँचाबई हई। ऑटोफैजी या एलसी3- लैमिन बी 1 इंटरैक्शन के रोके से सक्रिय आरएएस- प्रेरित लैमिन बी 1 हानि रोकेला और प्राथमिक मानव कोशिका में ऑन्कोजेन- प्रेरित सेनेसेन्स के कम कर देला। हमार अध्ययन बताबई हई कि ऑटोफैजी के ई नया कार्य कोशिका के ट्यूमरजनन से बचाबे वाला एगो सुरक्षा तंत्र के रूप में कार्य करई हई। |
4454788 | तीव्र सूजन के समाधान के बारे में हमारी समझ में प्रगति ने प्रो-रिज़ॉल्विंग लिपिड मध्यस्थों के एक नए जीनस के खुलासा कैलकय हय जेकरा मे लिपोक्सिन, रिज़ॉल्विन, प्रोटेक्टिन और मैरेसिन परिवार शामिल हय, जेकरा सामूहिक रूप से विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ कहल जा हय। इ मध्यस्थ के सिंथेटिक संस्करण में जब इन विवो प्रशासित कैल जा हय तओ शक्तिशाली जैव क्रिया होवो हय। जानवर के प्रयोग में, मध्यस्थ विरोधी भड़काऊ और उपन्यास समर्थक तंत्र के उत्तेजित करो हय, और माइक्रोबियल निकासी के बढ़ावो हय। यद्यपि ऊ सूजन के समाधान में पहचाना गेल हई, विशेष रूप से प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ संरक्षित संरचना हई जे मेजबान रक्षा, दर्द, अंग सुरक्षा अउर ऊतक रीमॉडेलिंग में भी कार्य करई हई। इ समीक्षा विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थों और ओमेगा -3 आवश्यक फैटी एसिड पथ के तंत्र के कवर करो हय जे हमनही के ओकर शारीरिक कार्यों के समझे में मदद कर सको हय। |
4457160 | अग्नाशय के कैंसर सबसे घातक घातक कैंसर में से एगो बनल रहो हय और स्वास्थ्य के लिए एक प्रमुख बोझ हय। हम 100 अग्न्याशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) के संपूर्ण-जनम अनुक्रमण अउर प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) विश्लेषण कलो। क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था जीन व्यवधान के तरफ ले जाई रहई, जे पैनक्रियाटिक कैंसर (टीपी 53, एसएमएडी 4, सीडीकेएन 2 ए, एआरआईडी 1 ए अउर आरओबीओ 2) में महत्वपूर्ण होए के लेल जानल जाए वाला जीन के प्रभावित करई रहई अउर पैनक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस के नया उम्मीदवार ड्राइवर (केडीएम 6 ए अउर पीआरईएक्स 2) । संरचनात्मक भिन्नता (गुणसूत्र संरचना में भिन्नता) के पैटर्न ने पीडीएसी के संभावित नैदानिक उपयोगिता के साथ 4 उपप्रकार में वर्गीकृत कैलकय: उपप्रकार के स्थिर, स्थानीय रूप से पुनर्व्यवस्थित, बिखरे हुए और अस्थिर कहल गेलय हल। एक महत्वपूर्ण अनुपात में फोकल एम्पलीफिकेशन हलय, जेकरा मे से कई में दवा योग्य ऑन्कोजेन (ईआरबीबी 2, एमईटी, एफजीएफआर 1, सीडीके 6, पीआईके 3 आर 3 और पीआईके 3 सीए) हलय, लेकिन कम व्यक्तिगत रोगी प्रसार पर। डीएनए रखरखाव जीन (बीआरसीए 1, बीआरसीए 2 या पीएएलबी 2) के निष्क्रियता और डीएनए क्षति मरम्मत कमी के उत्परिवर्तन हस्ताक्षर के साथ सह-पृथक जीनोमिक अस्थिरता। प्लेटिनम थेरेपी प्राप्त करे वाला 8 रोगिय में से, दोषपूर्ण डीएनए रखरखाव के इ माप वाला 5 में से 4 व्यक्ति के प्रतिक्रिया मिललई। |
4457834 | सोमैटिक सेल न्यूक्लियस के अंडाशय में स्थानांतरण प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के जन्म दे सको हय जे लगातार भ्रूण स्टेम सेल के बराबर होवो हय, जे ऑटलॉगस सेल रिप्लेसमेंट थेरेपी के लिए वादा रखो हय। यद्यपि ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा दैहिक कोशिका से प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के प्रेरित करे के विधि के व्यापक रूप से बुनियादी शोध में उपयोग कैल जाई हई, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल अउर भ्रूण स्टेम सेल के बीच कैगो अंतर के सूचना देल गेल हई, जे संभावित रूप से उनकर नैदानिक उपयोग के प्रभावित करई छलई। बीमार मानव विषय के वयस्क कोशिका से प्राप्त डिप्लोइड भ्रूण स्टेम-सेल लाइन के चिकित्सीय क्षमता के कारण, हम व्यवस्थित रूप से ब्लास्टोसिस्ट विकास और स्टेम-सेल व्युत्पन्न के दक्षता के प्रभावित करे वाला पैरामीटर के जांच कैलकय हा। इजा हम देखवई हई कि किनाज़ अउर अनुवाद अवरोधक दुनहु के उपयोग सहित ओसाइट सक्रियण प्रोटोकॉल में सुधार, अउर हिस्टोन डाइसेटिलेज़ अवरोधक के उपस्थिति में कोशिका संस्कृति, ब्लास्टोसिस्ट चरण के विकास के बढ़ावा देई हई। विकासात्मक दक्षता अंडाणु दाताओं के बीच भिन्न हलय, और अंडाणु परिपक्वता के लिए आवश्यक हार्मोनल उत्तेजना के दिनों के संख्या से व्युत्क्रम रूप से संबंधित हलय, जबकि गोनाडोट्रोपिन के दैनिक खुराक या मेटाफेज II अंडाणु के कुल संख्या विकासात्मक परिणाम के प्रभावित नए कैलकय। चूंकि कोशिका संलयन के लेल केंद्रित सेंदाई वायरस के उपयोग इंट्रासेल्युलर कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि के प्रेरित कलई, जे समय से पहिले ओओसाइट सक्रियता के कारण बनई हई, हम कैल्शियम-मुक्त माध्यम में पतला सेंदाई वायरस के उपयोग कलई। ई संशोधित परमाणु हस्तांतरण प्रोटोकॉल के उपयोग करके, हम नवजात के दैहिक कोशिका से द्विगुणित बहुसंयोजक स्टेम सेल लाइन के प्राप्त करलो, आउर, पहिला बेर, एगो वयस्क, टाइप 1 मधुमेह के एगो महिला। |
4460880 | एंडोथेलियल कोशिका एंडोथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण से गुजरके कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट के उपसमुच्चय में योगदान करो हय, लेकिन क्या कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट एक एंडोथेलियल सेल भाग्य के अपना सको हय और हृदय चोट के बाद सीधे न्यूवोस्क्युलराइजेशन में योगदान करो हय, इ ज्ञात नए हय। इजा, आनुवंशिक भाग्य मानचित्र तकनीक के उपयोग करके, हम प्रदर्शित करई हई कि तीव्र इस्केमिक हृदय चोट के बाद कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट तेजी से एगो एंडोथेलियल-सेल-जैसे फेनोटाइप के अपनाबई हई। फाइब्रोब्लास्ट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिका देशी एंडोथेलियल कोशिका के शारीरिक और कार्यात्मक विशेषता प्रदर्शित करो हय। हम देखई छियई कि ट्रांसक्रिप्शन कारक पी 53 कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट भाग्य में ऐसन स्विच के नियंत्रित करई हई। कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट में p53 के नुकसान फाइब्रोब्लास्ट- व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिका के गठन के गंभीर रूप से कम कर देई हई, पोस्ट-इन्फार्क्ट वास्कुलर घनत्व के कम कर देई हई अउर कार्डियक फ़ंक्शन के खराब कर देई हई। एकरा विपरीत, कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट में p53 मार्ग के उत्तेजना मेसेनकाइमल-टू-एन्डोथेलियल संक्रमण के बढ़ावे हई, संवहनीता के बढ़ावे हई अउर कार्डियक कार्य में सुधार करई हई। इ अवलोकनों से पता चललय हा कि मेसेनकाइमल-टू-एन्डोथेलियल संक्रमण घायल हृदय के न्यूरोवैस्कुलराइजेशन में योगदान करो हय और कार्डियक मरम्मत के बढ़ावे के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के प्रतिनिधित्व करो हय। |
4462079 | हाल के साक्ष्य से पता चलई हई कि वर्तमान सिफारिश के ऊपर विटामिन डी के सेवन बेहतर स्वास्थ्य परिणाम से जुड़ल हो सकई हई। हालांकि, 25-हाइड्रोक्सीविटामिन डी [25(ओएच) डी] के इष्टतम सीरम सांद्रता परिभाषित नए कियल गलय हा। इ समीक्षा ओई अध्ययन से प्राप्त साक्ष्य के सारांश प्रदान करई हई जोन सिरम 25 ((OH) D के एकाग्रता के लेल सीमा के मूल्यांकन अस्थि खनिज घनत्व (BMD), निचला-अंत के कार्य, दंत स्वास्थ्य, अउर गिरले, फ्रैक्चर अउर कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम के संबंध में कैले हई। सभी अंत बिंदुओं के लिए, 25 ((OH) D के सबसे लाभकारी सीरम सांद्रता 75 nmol/L (30 ng/mL) से शुरू होवो हय, और सबसे अच्छा 90 और 100 nmol/L (36-40 ng/mL) के बीच होवो हय। अधिकांश लोग में, युवा और वृद्ध वयस्कों के लिए क्रमशः 200 और 600 आईयू विटामिन डी / दिन के वर्तमान अनुशंसित सेवन के साथ इ सांद्रता तकले नए पहुंचल जा सको हय। इष्टतम सेवन के अनुमान लगावे के उद्देश्य से 25 ((OH) D के प्राप्त सीरम सांद्रता के साथ विटामिन डी के सेवन के तुलना से हमरा इ सुझाव मिलेलकय कि युवा वयस्कों में हड्डी के स्वास्थ्य के लिए और वृद्ध वयस्कों में अध्ययन कैल गेलय सभी परिणामों के लिए, वर्तमान में अनुशंसित विटामिन डी के सेवन में वृद्धि उचित हय। सभी वयस्कों के लिए > या =1000 आईयू (25 माइक्रोग) [डोजर एरर को सही] विटामिन डी (कोलेकैल्सिफेरॉल) / डी के सेवन के लिए 75 एनएमओएल / एल तक कम से कम 50% आबादी में विटामिन डी सांद्रता लाने के लिए आवश्यक है। संपूर्ण वयस्क आबादी के लिए उच्च खुराक के निहितार्थ के भविष्य के अध्ययन में संबोधित कैल जाए के चाहि। |
4462139 | यूकेरियोटिक जीनोम के तीन-आयामी संरचना में जोड़ा जा हय, जैसे कि स्व-संबद्ध टोपोलॉजिकल डोमेन, जेकर सीमा कोहेसिन और सीसीसीटीसी-बाध्यकारी कारक (सीटीसीएफ) में समृद्ध होवो हय जे लंबी दूरी के बातचीत के लिए आवश्यक हय। स्थानीय क्रोमेटिन अंतःक्रिया क्रोमेटिन फाइबर के उच्च-क्रम के तह के कैसे नियंत्रित करो हय और इ प्रक्रिया में कोहेसिन के कार्य के कम समझल जा हय। इजा हम स्किज़ोसैकरॉमिक्स पोम्बे जीनोम के उच्च-रिज़ॉल्यूशन संगठन के पता लगावे के लिए जीनोम-वाइड क्रोमैटिन कॉन्फ़र्मेशन कैप्चर (Hi-C) विश्लेषण करई हई, जे अपन छोट आकार के बावजूद अन्य यूकेरियोट्स में पाएल जाए वाला मौलिक विशेषता के प्रदर्शित करई हई। जंगली प्रकार अउर उत्परिवर्तित उपभेद के हमार विश्लेषण गुणसूत्र वास्तुकला अउर जीनोम संगठन के प्रमुख तत्व के प्रकट करई छलई। क्रोमोसोम बाहों पर, क्रोमेटिन के छोटे क्षेत्र स्थानीय रूप से ग्लोबुल बनावे के लिए परस्पर क्रिया करो हय। इ विशेषता के खातिर बहिन क्रोमैटिड सामंजस्य में एकर भूमिका से अलग कोहेसिन के कार्य के आवश्यकता होवो हय। कोहेसिन ग्लोबुल सीमा पर समृद्ध होवो हय और एकर हानि स्थानीय ग्लोबुल संरचना और वैश्विक गुणसूत्र क्षेत्रों के विघटन के कारण होवो हय। एकर विपरीत, हेटरोक्रोमेटिन, जे पेरिसेन्ट्रोमेरिक अउर सब्टेलोमेरिक डोमेन सहित विशिष्ट साइट पर कोहेसिन के लोड करई हई, ग्लोबुल गठन के लेल अनुपयोगी छलई लेकिन फिर भी जीनोम संगठन के प्रभावित करई हई। हम देखई हई कि हेटरोक्रोमेटिन सेंट्रोमेरे में क्रोमेटिन फाइबर कॉम्पैक्टशन के मध्यस्थता करई हई अउर सेंट्रोमेरे-प्रोक्सिमल क्षेत्र के भीतर प्रमुख इंटर-आर्म इंटरैक्शन के बढ़ावा देइ हई, जे उचित जीनोम संगठन के लेल महत्वपूर्ण संरचनात्मक प्रतिबंध प्रदान करई हई। हेटरोक्रोमैटिन के नुकसान गुणसूत्रों पर प्रतिबंधों के कम करो हय, जेकरा से इंट्रा और इंटर-गुणसूत्र अंतःक्रिया में वृद्धि होवो हय। एक साथ, हमार विश्लेषण मौलिक जीनोम फोल्डिंग सिद्धांत के उजागर करई हई जे उच्च-क्रम क्रोमोसोम संगठन के संचालित करई हई जे परमाणु कार्यों के समन्वय के लेल महत्वपूर्ण छलई। |
4462419 | माउस भ्रूण स्टेम सेल (ईएस) के ब्लास्टोसिस्ट के आंतरिक कोशिका द्रव्यमान से अलग कैल जाई हई, अउर 2i/LIF शर्त (ईआरके 1 / ईआरके 2 अउर जीएसके 3β सिग्नलिंग के छोटा अणु निरोधक) के साथ ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (एलआईएफ) के जौरे बाह्य उत्तेजना प्रदान कैके एगो सहज आंतरिक कोशिका द्रव्यमान-जैसे विन्यास में इन विट्रो में संरक्षित कैल जा सकई हई। नेव प्लुरिपोटेंसी के हॉलमार्क में एकर डिस्टल एनहांसर द्वारा ओक्ट4 (जेकरा पॉउ 5 एफ 1 के रूप में भी जानल जा हय) ट्रांसक्रिप्शन के चलाना, पूर्व-असक्रियकरण एक्स गुणसूत्र स्थिति के बनाए रखना और डीएनए मिथाइलेशन में वैश्विक कमी और विकासात्मक नियामक जीन प्रमोटर पर एच 3 के 27 एम 3 दमनकारी क्रोमेटिन मार्क जमा में शामिल हय। 2i/LIF के वापस लेवे के बाद, नवजात माउस ईएस कोशिका एक प्राइम प्लुरिपोटेंट स्थिति के ओर बढ़ सको हय जे प्रत्यारोपण के बाद के एपिब्लास्ट के समान हय। यद्यपि मानव ईएस कोशिका naive माउस ईएस कोशिका के साथे कई आणविक विशेषता साझा करो हय, ऊ प्राइमड मुरिन एपिब्लास्ट स्टेम सेल (ईपीएससी) के साथे विभिन्न प्रकार के एपिजेनेटिक गुण भी साझा करो हय। एकरा मे OCT4 अभिव्यक्ति के बनाए रखे के लिए निकटवर्ती संवर्धक तत्व के प्रमुख उपयोग, अधिकांश महिला मानव ईएस कोशिका में X गुणसूत्र निष्क्रियता के लिए स्पष्ट प्रवृत्ति, डीएनए मिथाइलेशन में वृद्धि और H3K27me3 के प्रमुख जमाव और वंश विनियामक जीन पर द्विगुणित डोमेन अधिग्रहण शामिल हय। माउस ई एस कोशिका में विशेषता वाला समकक्ष आणविक और कार्यात्मक विशेषता के साथ मानव आधारभूत स्थिति के सहज प्लुरिपोटेंसी के इन विट्रो में स्थापित करे के व्यवहार्यता के परिभाषित कैल जाए के बाकी हय। इजा हम परिभाषित परिस्थिति के स्थापित करो हय जे पहले से स्थापित प्राइमड मानव ईएस कोशिका से आनुवंशिक रूप से संशोधित मानव भोले प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिका के व्युत्पन्न करे के सुविधा प्रदान करो हय, सोमैटिक कोशिका से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम (आईपीएस) कोशिका पुनर्व्यवस्थापन के माध्यम से या सीधे ब्लास्टोसिस्ट से। इजा मान्य उपन्यास भोली प्लुरिपोटेंट कोशिका आणविक विशेषता अउर कार्यात्मक गुण के बरकरार रखई हई जे माउस भोली ईएस कोशिका के समान छलई, अउर पारंपरिक प्राइम मानव प्लुरिपोटेंट कोशिका से अलग हई। एकरा मे क्रॉस-प्रजाति के चिमेरिक माउस भ्रूण के पीढ़ी में दक्षता शामिल हय जे माउस मोरुला में मानव भोले iPS कोशिका के माइक्रोइंजेक्शन के बाद ऑर्गेनोजेनेसिस से गुजरल हय। सामूहिक रूप से, हमर निष्कर्ष पुनर्जन्म चिकित्सा, रोगी-विशिष्ट आई पी एस सेल रोग मॉडलिंग और विट्रो और इन विवो में प्रारंभिक मानव विकास के अध्ययन के लिए नया मार्ग स्थापित करो हय। |
4462777 | मानव ट्यूमर आमतौर पर उल्लेखनीय संख्या में दैहिक उत्परिवर्तन के आश्रय देवो हय। यदि प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I (एमएचसीआई) अणु पर प्रस्तुत कैल जा हय, तओ इ उत्परिवर्तन के युक्त पेप्टाइड्स संभावित रूप से प्रतिरक्षाजनक हो सको हय कहेकी ओकरा अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा "गैर-स्वयं" नव-प्रतिरक्षा के रूप में पहचाना जाए के चाहि। हाल के काम ने पुष्टि कैलकय हय कि उत्परिवर्तित पेप्टाइड टी-सेल एपिटोप के रूप में कार्य कर सको हय। हालांकि, कुछ उत्परिवर्तित एपिटोप के वर्णन कियल गलय हा काहेकी ओकर खोज के लिए ट्यूमर एक्सोम अनुक्रमण के बाद निर्मित एंटीजन पुस्तकालय के पहचान करे के क्षमता के लिए रोगी के ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग लिम्फोसाइट के श्रमसाध्य स्क्रीनिंग के आवश्यकता होवो हय। हम ओकर सामान्य गुण के विशेषता के द्वारा इम्यूनोजेनिक उत्परिवर्तित पेप्टाइड के खोज के सरल बनावे के मांग कैलकय। हम एगो दृष्टिकोण विकसित कलई जे पूरा एक्ज़ोम अउर ट्रांसक्रिप्टोम अनुक्रमण विश्लेषण के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री के जौरे जोड़ई हई ताकि दू व्यापक रूप से उपयोग कैल जाए वाला माउस ट्यूमर मॉडल में नव-एपिटोप के पहचान कैल जा सके। > 1,300 एमिनो एसिड परिवर्तन के पहचानल गेलय, ∼13% के एमएचसीआई के बांधे के भविष्यवाणी कियल गेलय हल, जेकरा मे से एक छोटा अंश के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा पुष्टि कियल गेलय हल। पेप्टाइड के तब एमएचसीआई से बंधल संरचनात्मक रूप से मॉडलिंग कैल गेल रहई। उत्परिवर्तन जे विलायक-प्रकाशित रहई अउर येहिलेल टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर के लेल सुलभ रहई, के प्रतिरक्षाजनक होए के भविष्यवाणी कैल गेल रहई। चूहा के टीकाकरण दृष्टिकोण के पुष्टि कैलकय, प्रत्येक भविष्यवाणी कियल गेल प्रतिरक्षा पेप्टाइड के साथ चिकित्सीय रूप से सक्रिय टी- सेल प्रतिक्रिया उत्पन्न कैलकय। भविष्यवाणिय से पेप्टाइड-एमएचसीआई डेक्सट्रैमर के उत्पादन भी संभव होलय जेकर उपयोग टीकाकरण से पहले और बाद में एंटी- ट्यूमर टी- सेल प्रतिक्रिया के गतिशीलता और वितरण के निगरानी करे के लिए कियल जा सको हय। इ निष्कर्ष इंगित करो हय कि एक उपयुक्त भविष्यवाणी एल्गोरिथ्म टी-सेल प्रतिक्रिया के फार्माकोडायनामिक निगरानी के साथ-साथ कैंसर के रोगिय के व्यक्तिगत टीका के विकास के लिए एक दृष्टिकोण प्रदान कर सको हय। |
4463588 | उद्देश्य हमार लक्ष्य मोटापे से ग्रस्त किशोर के हृदय-संवहनी फिटनेस, शरीर के वसा प्रतिशत (% बीएफ), और आंतक वसा ऊतक (वीएटी) पर शारीरिक प्रशिक्षण तीव्रता के प्रभाव के निर्धारण करनाई रहई। डिजाइन मोटापे से ग्रस्त 13-16 वर्षीय (एन = 80) के 1) द्वि-साप्ताहिक जीवन शैली शिक्षा (एलएसई), 2) एलएसई + मध्यम-तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण, या 3) एलएसई + उच्च-तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण के लिए सौंपा गेलय हल। हस्तक्षेप 8 महीने तक जारी रहलइ । शारीरिक प्रशिक्षण 5 दिन/सप्ताह के लेल देल गेल रहई, अउर शारीरिक प्रशिक्षण समूह में सभे विषय के लेल लक्ष्य ऊर्जा व्यय 1047 केजे (250 केसीएल) /सत्र रहई। कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस के बहु- चरण ट्रेडमिल परीक्षण, दोहरी ऊर्जा एक्स- रे अवशोषण के साथ% बीएफ, और चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग के साथ वैट के साथ मापा गेलय हल। परिणाम उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण समूह में कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस में वृद्धि, लेकिन मध्यम तीव्रता वाला समूह में नय, केवल एलएसई समूह (पी = 0. 009) में महत्वपूर्ण हलय; तीन समूह के कोई अन्य तुलना महत्वपूर्ण नय हलय। अकेले एलएसई समूह के तुलना में, दुनहु शारीरिक प्रशिक्षण समूह के संयोजन में विषय से बनल एगो समूह जे प्रशिक्षण सत्र में > या = 2 दिन / सप्ताह में भाग लेले रहई, कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस (पी < 0. 001), % बीएफ (पी = 0. 001) अउर वैट (पी = 0. 029) में अनुकूल परिवर्तन देखायल। हम केकरो सबूत न मिललई कि शरीर के संरचना के बढ़ाबे में उच्च-तीव्रता शारीरिक प्रशिक्षण मध्यम-तीव्रता शारीरिक प्रशिक्षण के तुलना में अधिक प्रभावी रहई। निष्कर्ष मोटापे से ग्रस्त किशोर के कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस में शारीरिक प्रशिक्षण, विशेष रूप से उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण द्वारा महत्वपूर्ण रूप से सुधार कैल गेलय हल। शारीरिक प्रशिक्षण भी आंतक और कुल-शरीर दुनहु एडिपोसिटी के कम कैलकय, लेकिन शारीरिक प्रशिक्षण के तीव्रता के कोई स्पष्ट प्रभाव नए हलय। पृष्ठभूमि इ बारे में कम ज्ञात हय कि व्यायाम के तीव्रता हृदय-रक्त वाहिका फिटनेस और शरीर के संरचना के कैसे प्रभावित करो हय, खासकर मोटे किशोर में। |
4463811 | आहार ऊर्जा प्रतिबंध स्तनधारी जीवन काल के प्रयोगात्मक रूप से बढ़ावे के एगो व्यापक रूप से उपयोग कैल जाए वाला साधन छलई। हम इ जगह रिपोर्ट करो हय कि आहार के एक एकल घटक के एकाग्रता में आजीवन कमी, आवश्यक अमीनो एसिड एल-मेथियोनिन, आहार के 0.86 से 0.17% तक पुरुष फिशर 344 चूहे के 30% अधिक जीवनकाल के परिणाम हय। मेथियोनिन प्रतिबंध विकास के पूरा तरह से समाप्त कर देलको, हालांकि भोजन के सेवन वास्तव में शरीर के वजन के आधार पर अधिक हलय। प्रारंभिक जीवन में ऊर्जा खपत के अध्ययन से संकेत मिललई कि 0.17% मेथियोनिन-खाद्य जानवर के ऊर्जा सेवन उनकर आकार के जानवर के लिए सामान्य के करीब रहई, हालांकि प्रति जानवर के खपत बहुत बड़ 0.86% मेथियोनिन-खाद्य चूहे से कम रहई। 0.17% मेथियोनिन खिलायल गेल चूहा के ऊर्जा सेवन में वृद्धि ओकर विकास दर में वृद्धि करे में विफल रहलय, जबकि 0.85% मेथियोनिन-खाया गेल चूहा के 0.17% मेथियोनिन-खाया गेल जानवर के भोजन के सेवन तक सीमित करे से विकास में उल्लेखनीय रूप से कमी नए होलई, इ इंगित करो हय कि खाद्य प्रतिबंध इ प्रयोग में जीवन काल में वृद्धि के कारक नए हलय। मेथियोनिन चयापचय और उपयोग के जैव रासायनिक रूप से अच्छी तरह से परिभाषित पथ इस विशिष्ट आहार प्रतिबंध-संबंधित जीवन काल के विस्तार के पीछे सटीक तंत्र के उजागर करे के क्षमता प्रदान करो हय। |
4464565 | हम मानव कोलन एडेनोकार्सिनोमा सेल लाइन कैको-२ में एपीकाटेचिन और पॉलीफेनोलिक कोकोन अर्क के प्रभाव के अध्ययन करे के लिए एक कार्यात्मक जीनोमिक विश्लेषण कैलकय। क्लोन्टेक द्वारा विशिष्ट मानव हेमेटोलॉजी / इम्यूनोलॉजी सीडीएनए सरणी के उपयोग कैल गेल रहई, जोनमे 406 जीन डुप्लिकेट में रहई। अलग-अलग व्यक्त जीन के उनके अभिव्यक्ति के स्तर के अनुसार वर्गीकृत कैल गेल रहई, जेकर गणना प्रत्येक उपचार के बाद प्राप्त मूल्य के अनुपात के रूप में कैल गेल रहई, नियंत्रण कोशिका के सापेक्ष, पी < 0.05 के सांख्यिकीय महत्व के जौरे (उपरेगुलेटेडः अनुपात > 1. 5; डाउनरेगुलेटेडः अनुपात < 0. 6) । एपिकेटेचिन के साथे उपचार 21 जीन के अभिव्यक्ति में कमी और 24 जीन के अपरेगुलेट कैलकय। कोको पॉलीफेनोलिक अर्क के साथ ऊष्मायन के बाद, 24 जीन कम व्यक्त कैल गेल रहई अउर 28 अत्यधिक व्यक्त कैल गेल रहई। फेरीटिन हेवी पॉलीपेप्टाइड 1 (FTH1), माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनाज़ किनाज़ 1 (MAPKK1), सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (STAT1) के एक्टिवेटर, और टोपोइसोमेरेज़ 1 के लिए अभिव्यक्ति में परिवर्तन एपिकेटेचिन के साथ ऊष्मायन पर, और मायेलॉयड ल्यूकेमिया फैक्टर 2 (MLF2), CCAAT/ एन्हांसर बाइंडिंग प्रोटीन गामा (C/ EBPG), MAPKK1, एटीपी- बाइंडिंग कैसेट, उप- परिवार सी सदस्य 1 (MRP1), STAT1, टोपोइसोमेरेज़ 1, और एक्स-रे रिपेयर कंप्लीटिंग डिफेक्टिव रिपेयर 1 (XRCC1) के लिए कोको पॉलीफेनोलिक एक्सट्रैक्ट के साथ ऊष्मायन पर RT- PCR द्वारा मान्य किया गया था। एमएपीकेके 1, एसटीएटी 1, एमआरपी 1, और टोपोइसोमेरेस 1 के लिए मैसेंजर आरएनए स्तर में परिवर्तन के एपिकेटेचिन या कोकोआ अर्क के साथ ऊष्मायन के बाद पश्चिमी ब्लोटिंग द्वारा प्रोटीन स्तर पर आगे पुष्टि कियल गलय हल। STAT1, MAPKK1, MRP1, और FTH1 जीन के अभिव्यक्ति में परिवर्तन, जे ऑक्सीडेटिव तनाव के लेल सेलुलर प्रतिक्रिया में शामिल छलई, कोको फ्लेवोनोइड के एंटीऑक्सिडेंट गुण के जौरे समझौता करई छलई। एकर अलावा, सी / ईबीपीजी, टोपोइसोमेरेस 1, एमएलएफ 2, और एक्सआरसीसी 1 के अभिव्यक्ति में परिवर्तन आणविक स्तर पर फ्लेवोनोइड्स के कार्रवाई के नया तंत्र के सुझाव देवो हय। |
4467129 | न्यूरोब्लास्टोमा में खराब पूर्वानुमान एमवाईसीएन के आनुवंशिक प्रवर्धन से जुड़ल हय। एमवाईसीएन स्वयं लेट -7 के एक लक्ष्य हय, कई कैंसर में शामिल माइक्रोआरएनए के एक ट्यूमर सप्रेसर परिवार हय। लेट - 7 बायोजेनेसिस के एगो अवरोधक, LIN28B, न्यूरोब्लास्टोमा में अतिव्यापी होवो हय और एमवाईसीएन के विनियमित करे के लिए रिपोर्ट कियल गलय हा। हालांकि, हम इ दिखावो हय कि, लेट -7 के डी-दमन के बावजूद, एमवाईसीएन-एम्पलीफाइड न्यूरोब्लास्टोमा सेल लाइन में एलआईएन 28 बी अनुपयुक्त हय। हम आगे देखावो कि प्रवर्धित रोग में MYCN मैसेंजर RNA स्तर असाधारण रूप से उच्च हय और स्पंज लेट -7 के लिए पर्याप्त हय, जे LIN28B के अनुपयोग्यता के सामंजस्यपूर्ण हय। हम पइलके कि लेट -7 के आनुवंशिक हानि न्यूरोब्लास्टोमा में आम हय, एमवाईसीएन प्रवर्धन के साथ विपरीत रूप से जुड़े हय, और स्वतंत्र रूप से खराब परिणाम के साथ जुड़े हय, न्यूरोब्लास्टोमा में गुणसूत्र हानि पैटर्न के लिए एक तर्कसंगत प्रदान करो हय। हम प्रस्तावित करई हई कि LIN28B, MYCN स्पॉन्गिंग, चाहे आनुवंशिक हानि द्वारा let-7 व्यवधान कैंसर रोगजनन के लेल व्यापक प्रभाव के जौरे न्यूरोब्लास्टोमा विकास के एगो एकीकृत तंत्र छलई। |
4468861 | इम्यून चेकपॉइंट अवरोधक के परिणामस्वरूप प्रभावशाली नैदानिक प्रतिक्रिया होवो हय, लेकिन इष्टतम परिणाम के लिए एक-दूसरे और अन्य चिकित्सा के संयोजन के आवश्यकता होतय। ई गैर-रिडंडेंसी अउर प्रतिरोध के तंत्र के बारे में मौलिक प्रश्न उठावई हई। इजा हम मेटास्टेटिक मेलेनोमा के रोगिय के उपसमुच्चय में एंटी- सीटीएलए 4 एंटीबॉडी (एंटी- सीटीएलए 4) और विकिरण के साथ इलाज कैल गेलय प्रमुख ट्यूमर प्रतिगमन के रिपोर्ट करो हय, और इ प्रभाव के माउस मॉडल में पुनः उत्पन्न कैल गेलय हय। यद्यपि संयुक्त उपचार ने विकिरणित और गैर- विकिरणित ट्यूमर में प्रतिक्रिया में सुधार कैलकय, प्रतिरोध आम हलय। मुर्गी के निष्पक्ष विश्लेषण से पता चललई कि मेलेनोमा कोशिका पर पीडी- एल 1 के अपरेगुलेशन के कारण प्रतिरोध रहई अउर टी- सेल थकावट से जुड़ल रहई। तदनुसार, मेलेनोमा और अन्य कैंसर प्रकार में इष्टतम प्रतिक्रिया के लिए विकिरण, एंटी- सीटीएलए 4 और एंटी- पीडी- एल 1 / पीडी - 1 के आवश्यकता होवो हय। एंटी- सीटीएलए 4 मुख्य रूप से टी- नियामक कोशिका (ट्रेग कोशिका) के रोकता हय, जेकरा से सीडी 8 टी- कोशिका से टीरेग (सीडी 8 / ट्रेग) अनुपात बढ़ जा हय। विकिरण इंट्राट्यूमोरल टी कोशिका के टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) repertoire के विविधता के बढ़ाबई हई। एक साथ, एंटी-सीटीएलए 4 टी कोशिका के विस्तार के बढ़ावा देवो हय, जबकि विकिरण विस्तारित परिधीय क्लोन के टीसीआर प्रदर्शन के आकार देवो हय। पीडी- एल 1 अवरोध के जोड़ले सीडी 8 / ट्रेग अनुपात में अवसाद के कम करे के लिए टी- सेल थकावट के उलट देवो हय और आगे ओलिगोक्लोनल टी- सेल विस्तार के प्रोत्साहित करो हय। माउस के परिणाम के समान, उच्च पीडी-एल 1 के साथे हमर नैदानिक परीक्षण में मेलेनोमा के रोगी विकिरण के जवाब न देलकय, एंटी-सीटीएलए 4, लगातार टी-सेल थकावट के प्रदर्शन कैलकय, और तेजी से प्रगति कैलकय। इ प्रकार, मेलेनोमा कोशिका पर पीडी- एल 1 ट्यूमर के एंटी- सीटीएलए - 4 आधारित थेरेपी से बचे के अनुमति देवो हय, और विकिरण, एंटी- सीटीएलए - 4 और एंटी- पीडी- एल 1 के संयोजन अलग-अलग तंत्र के माध्यम से प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा के बढ़ावा देवो हय। |
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