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3981244 | यौन स्वास्थ्य उम्र के साथ बहुत ही कम हो जाला. 40 साल से अधिक उम्र के पुरुष लोग में इरेक्टाइल डिसफंक्शन (ईडी) सभसे आम यौन विकार हवे। ईडी खातिर शारीरिक आउर मनोवैज्ञानिक जोखिम कारक के पहचान कइल गइल बा, सुरक्षात्मक कारक के अबही तक निर्धारित कइल नइखे गइल. अब तक, कौनो अध्ययन में एंडोक्राइन आउर मनोसामाजिक कारक के समानांतर रूप से ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि पर उनकर संशोधित प्रभाव के बारे में जांच ना कइल गइल बाटे. 40 से 75 साल के बीच के 271 स्व-रिपोर्टिंग स्वस्थ पुरुष यौन कार्य पर मनोमीट्रिक डेटा आउर संभावित मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक के एगो सेट, आउर स्टेरॉयड हार्मोन आउर प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के विश्लेषण खातिर लार के नमूना दुनों प्रदान कइलन. प्रतिभागी लोगन में से लगभग 35% लोग कम से कम ईडी के हल्के रूप के बारे में बतवलें. ईडी के साथ सीधा जुड़ाव के पहचान सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, संबंध गुणवत्ता, अंतरंगता प्रेरणा खातिर कइल गइल रहे लेकिन स्टेरॉयड हार्मोन या प्रो-इन्फ्लेमेटरी मार्कर खातिर ना कइल गइल रहे. उम्र औरु ईडी के बीच संघ के खातिर संयम विश्लेषण ने टेस्टोस्टेरोन (टी), डेहाइड्रोएपिआंड्रोस्टेरोन (डीएचईए), सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, अंतरंगता प्रेरणा, औरु इंटरल्यूकिन -6 (सभी पी <.05; एफ 2 > .17) के खातिर नकारात्मक प्रभाव के प्रकट कईले रहने. ईडी के साथे आ बिना बुजुर्ग लोगन के बीच समूह अंतर टी, डीएचईए, आउर मनोमेट्रिक उपाय जइसे कि सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, जीवन से संतुष्टि, आउर अंतरंगता प्रेरणा (सभी पी < .05; डी > .3) खातिर सामने आइल. मनोसामाजिक आउर अंतःस्रावी मापदंड दुनों उम्र आउर यौन स्वास्थ्य के बीच संबंध के नियंत्रित कइलस. सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, आत्मीयता प्रेरणा, आउर संबंध गुणवत्ता ईडी के खिलाफ मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक के रूप में उभरे. उच्च टी और डीएचईए औरु कम इंटरल्यूकिन -6 स्तर भी ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि के खिलाफ बफर कइलस. |
3981613 | मानव ऊतक के प्रसंस्करण आउर संस्कृति, जैव-इंजीनियरिंग, एक्सेंटोट्रान्सप्लांटेशन आउर जीनोम संपादन में हाल के प्रगति के साथ, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) मानव कैंसर के अध्ययन खातिर कई नया अवसर प्रस्तुत करेला. इ जगह पर आइपीएससी मॉडलिंग के मुख्य लाभ आउर सीमा के चर्चा कइल जाई, आउर इ तरीका कैंसर के अन्य रोगी-व्युत्पन्न मॉडल जइसे कि ऑर्गोनाइड्स, ऑर्गन-ऑन-चिप्स आउर रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनोग्राफ्ट्स (पीडीएक्स) के साथ कइसे जुड़ल बा. हम आइपीएससी मॉडल के अवसर पर प्रकाश डालल चाहत बानी जवन कि मौजूदा सिस्टम आ जानवरन के मॉडल से परे के बा आ वर्तमान में मौजूद चुनौतियन के अउर महत्वपूर्ण क्षेत्र के भविष्य में एह तकनीक के व्यापक रूप से अपनावे खातिर सुधार के जरूरत बा। |
3981729 | फाइटोपैथोजेनिक बैक्टीरिया द्वारा स्रावित टीएएल (ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर-लाइक) प्रभावक, टैंडम पुनरावृत्तियों के केंद्रीय डोमेन के माध्यम से मेजबान डीएनए अनुक्रमों के पहचानेलें. प्रत्येक पुनरावृत्ति में 33 से 35 संरक्षित अमीनो एसिड होला आउर स्थिति 12 आउर 13 पर दु हाइपरवैरिएबल अवशेष [पुनरावृत्ति चर डाइरेसिड्यूस (आरवीडी) के रूप में जानल जाला] के उपयोग करके एगो विशिष्ट आधार जोड़ी के लक्षित करेला. इ जगह, हम डीएनए-मुक्त आउर डीएनए-बंधित दुनों अवस्था में 11.5-पुनरावृत्ति टीएएल प्रभावक के क्रिस्टल संरचना के रिपोर्ट कर रहल बानी. प्रत्येक TAL पुनरावृत्ति में दुगो हेलिक्स होला जे एगो छोट RVD- युक्त लूप द्वारा जुड़ल होला. 11.5 पुनरावृत्ति एगो दाहिना हाथ के, सुपरहेलिकल संरचना बनावेला जवन डीएनए डुप्लेक्स के इंद्रिय स्ट्रैंड के साथे ट्रैक करेला, आरवीडी के साथे प्रमुख खांचे से संपर्क करेला. 12 वाँ अवशेष आरवीडी लूप के स्थिर करेला, जबकि 13 वाँ अवशेष आधार-विशिष्ट संपर्क करेला. टीएएल प्रभावकों द्वारा डीएनए मान्यता के समझे से जैव प्रौद्योगिकी अनुप्रयोगों के साथ डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के तर्कसंगत डिजाइन के सुविधा हो सकेला. |
3984231 | मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एमआई) के बाद प्रतिकूल रीमोडेलिंग दिल के विफलता के नेतृत्व करेला, जवन कि सूजन के असंतुलित समाधान द्वारा संचालित होला. मैक्रोफेज कोशिका पोस्ट-आईएम सूजन के एगो महत्वपूर्ण नियंत्रण होला, काहे से की मैक्रोफेज उपप्रकार सूजन के बढ़ावा देवे आउर चोट के बढ़ावे (एम1 फेनोटाइप) चाहे सूजन के दबावे आउर निशान बनावे के बढ़ावा देवे (एम2 फेनोटाइप) खातिर मध्यस्थों के स्राव करेला. हम पहिले देखले बानी कि केवॉलिन-1 (कैव1), एगो झिल्ली के मचान प्रोटीन के अभाव, चूहा में प्रतिकूल हृदय रीमॉडेलिंग से जुड़ल बा, लेकिन जिम्मेदार तंत्र के स्पष्ट कइल बाकी बा. हम इहा जंगली प्रकार C57BL6/J (WT) औरु Cav1(tm1Mls/J) (Cav1(-/-)) चूहों क उपयोग कईके मैक्रोफेज के सक्रियता में Cav1 क भूमिका क पता लगावेनी. इकोकार्डियोग्राफी द्वारा, कार्डियक फंक्शन WT आउर Cav1 ((-/ -)) माउस के बीच एमआई के बाद 3 दिन में तुलनात्मक रहे. कैव 1 के अभाव में, इंफार्क्टेड जोन में आश्चर्यजनक रूप से अधिक प्रतिशत एम 2 मैक्रोफेज (अर्गीनैस - 1 पॉजिटिव) पावल गइल रहे. एकर उल्टा, WT माउस में MI के बाद Cav1 फंक्शन के बहाल करके Cav1 स्केफोल्डिंग डोमेन के वापस जोड़के M2 सक्रियण प्रोफ़ाइल के कम कर दिहल गइल. एकरे अलावा, कैव1 शून्य मैक्रोफेज के डब्ल्यूटी चूहे में डी3 पोस्ट- एमआई पर एडॉप्टिव ट्रांसफर डी14 पोस्ट- एमआई पर प्रतिकूल कार्डियक रीमोडेलिंग के बढ़ा दिहलस. इन विट्रो अध्ययन में इ पता चलल कि कैव1 शून्य मैक्रोफेज में आईएल - 4 उत्तेजना के जवाब में एगो अधिक स्पष्ट एम 2 प्रोफाइल सक्रियण रहे. निष्कर्ष में, Cav1 विलोपन एमआई के बाद गलत अनुकूलन प्रक्रिया के एगो सरणी के बढ़ावा देवेला, जेमे टीजीएफ- बीटा सिग्नलिंग में वृद्धि, एम 2 मैक्रोफेज घुसपैठ में वृद्धि आउर एम 1 / एम 2 संतुलन के विसंगति शामिल बा. हमार डेटा ई भी बतावेला कि भड़काऊ प्रतिक्रिया चरण के दौरान कैव1 फ़ंक्शन के नियंत्रित करे वाला चिकित्सीय हस्तक्षेप द्वारा कार्डियक रीमोडेलिंग में सुधार कइल जा सकेला. |
4020950 | एक्सोसोम एंडोसोमल मूल के एक्स्ट्रासेल्युलर वेसिकल्स होला जवन इंटरसेल्युलर संचार के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में उभरेला. कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिका, और फाइब्रोब्लास्ट्स सहित सभी प्रमुख कार्डियक कोशिका प्रकार कोशिका के कार्य के नियंत्रित करे वाला एक्सोसोम जारी करेला. मानव हृदय पूर्वज कोशिका (सीपीसी) से जारी एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव होखेला आउर मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद हृदय कार्य के उनकर मूल कोशिका द्वारा प्राप्त करल गइल हद तक तुलनीय रूप से सुधार देवेला. कार्डियक पूर्वज कोशिका से प्राप्त एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव माइक्रोआरएनए, विशेष रूप से एमआईआर -146 ए - 3 पी में समृद्ध होखेला. परिचालित एक्सोसोम दूरस्थ इस्केमिक पूर्व-सर्त के मध्यस्थता करेला. एकरे अलावा, वर्तमान में एकर निदान मार्कर के रूप में जांच कइल जा रहल बाटे. इ खोज कि कोशिका-व्युत्पन्न एक्स्ट्रासेल्युलर सिग्नलिंग ऑर्गेनेल स्टेम कोशिका के पैराक्रिन प्रभाव के मध्यस्थता करेला इ सुझाव देवेला कि कोशिका-मुक्त रणनीति कोशिका प्रत्यारोपण के प्रतिस्थापित कर सकेला. इ समीक्षा सीपीसी-व्युत्पन्न एक्सोसोम के कार्डियोप्रोटेक्टिव गतिविधि पर ध्यान केंद्रित करे के साथ हृदय शारीरिक विज्ञान में एक्सोसोम के उभरती भूमिका के चर्चा करेला. |
4036038 | पुरुष लोगन में स्वस्थ बुढ़ापे पर शोध उम्र से संबंधित हार्मोनल परिवर्तन पर तेजी से ध्यान केंद्रित कइले बाटे. टेस्टोस्टेरोन (टी) में गिरावट के मुख्य रूप से जांच कइल जाला, जबकि दुसर सेक्स स्टेरॉयड (डीहाइड्रोएपिआंड्रोस्टेरोन [डीएचईए], एस्ट्रैडियोल [ई 2], प्रोजेस्टेरोन [पी]) में उम्र से संबंधित बदलाव के ज्यादातर उपेक्षित कइल जाला. पुरुष में उम्र बढ़े के प्रक्रिया के दर्शावे वाला एगो एकीकृत हार्मोन पैरामीटर के पहचान अबहीं ले नइखे भइल. 40 से 75 साल के बीच के 271 स्व-रिपोर्टिंग स्वस्थ पुरुष हार्मोन विश्लेषण खातिर मनोमीट्रिक डेटा आउर लार के नमूना दुनों प्रदान कइलन. आयु आउर लिंग स्टेरॉयड के बीच सहसंबंध विश्लेषण चार लिंग स्टेरॉयड (टी, डीएचईए, ई 2, आउर पी) खातिर नकारात्मक संघन के खुलासा कइलस. दस लार के विश्लेषण के सम्मिलित मुख्य घटक विश्लेषण मुख्य रूप से चार सेक्स स्टेरॉयड हार्मोन के भिन्नता के एकीकृत करे वाला एक मुख्य घटक के पहचान कइलस. बाद में चार सेक्स स्टेरॉयड के मुख्य घटक विश्लेषण में घटत स्टेरॉयड हार्मोन (डीएसएच) के मुख्य घटक निकाले के कोशिश कइल गइल. उम्र आउर डीएसएच के बीच संबंध के मॉडरेशन विश्लेषण में मनोसामाजिक कारक जइसे कि अवसाद, पुरानी तनाव आउर सामान्य स्वास्थ्य खातिर महत्वपूर्ण मॉडरेशन प्रभाव सामने आइल. निष्कर्ष में, इ परिणाम आगे के सबूत प्रदान करेला कि सेक्स स्टेरॉयड बुढ़ापे में पुरुष में गिरावट आवेला आउर कि एकीकृत हार्मोन पैरामीटर डीएसएच आउर एकर परिवर्तन के दर के उपयोग पुरुष में स्वस्थ बुढ़ापे खातिर बायोमार्कर के रूप में कइल जा सकेला. एकरे अलावा, उम्र आउर डीएसएच के नकारात्मक संघ मनोसामाजिक कारक द्वारा नियंत्रित होला. |
4138659 | मैक्रोपिनोसाइटोसिस एगो अत्यधिक संरक्षित एंडोसाइटिक प्रक्रिया होला जेकरे द्वारा एक्स्ट्रासेल्युलर द्रव आउर एकर सामग्री के मैक्रोपिनोसोम के रूप में जानल जाए वाला बड़, विषम व्हेसिकल्स के माध्यम से कोशिका में आंतरिककृत कइल जाला. ऑन्कोजेनिक रास प्रोटीन के मैक्रोपिनोसाइटोसिस के उत्तेजित करे खातिर देखावल गइल बा लेकिन बदलल फेनोटाइप में इ अवशोषण तंत्र के कार्यात्मक योगदान अज्ञात बा. इहा हम देखावत बानी कि रास-परिवर्तित कोसिकाएं कोसिका में बाह्य कोसिका प्रोटीन के परिवहन करे खातिर मैक्रोपिनोसाइटोसिस के उपयोग करेली. आंतरिककृत प्रोटीन प्रोटीन अपघटन से गुजरल, ग्लूटामाइन सहित अमीनो एसिड पैदा करेला जवन केंद्रीय कार्बन चयापचय में प्रवेश कर सकेला. तदनुसार, विकास क खातिर मुक्त एक्स्ट्रासेल्युलर ग्लूटामाइन पे Ras- परिवर्तित कोसिकाओं क निर्भरता प्रोटीन के मैक्रोपिनोसाइटिक सेवन द्वारा दबावल जा सकेला. मैक्रोपिनोसाइटोसिस के अनुरूप ट्यूमर में पोषक तत्व के अवशोषण के एगो महत्वपूर्ण मार्ग के प्रतिनिधित्व करेला, एकर फार्माकोलॉजिकल रोकावट रास-परिवर्तित अग्नाशय ट्यूमर एक्सेंनोग्राफ्ट के विकास के कमजोरी करेला. इ परिणाम मैक्रोपिनोसाइटोसिस के एगो तंत्र के रूप में पहचानलस जेकरे द्वारा कैंसर कोशिका आपन अद्वितीय चयापचय जरूरत के समर्थन करेला आउर कैंसर विरोधी थेरेपी के डिजाइन में इ प्रक्रिया के संभावित शोषण के इंगित करेला. |
4162857 | आरएनए प्रसंस्करण प्रतिलेखन के साइट के निकट निकटता में करल जाला, जवन प्रतिलेखन औरु पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच एगो नियामक लिंक क सुझाव देवेला. इन विट्रो प्रतिलेखन/संयोजन परख के उपयोग करके, हम देखावत बानी कि कुशल जीन अभिव्यक्ति खातिर आरएनए पॉलीमरेस II (पॉल II) प्रतिलेखन आउर प्री-एमआरएनए संयोजन के एगो संघ के आवश्यकता होला. पोल II-संश्लेषित आरएनए में कार्यात्मक स्प्लाईस साइट्स होखेला जवन परमाणु अपघटन से संरक्षित होखेला, संभवतः काहे से कि स्प्लाईसिंग मशीनरी के स्थानीय सांद्रता पर्याप्त रूप से उच्च बा ताकि न्यूक्लियाज़ के साथ बातचीत पर एकर संघ सुनिश्चित हो सके. एकरे अलावा, प्रतिलेखन क प्रक्रिया नया संश्लेषित प्री-एमआरएनए क वैकल्पिक स्प्लाइसिंग के प्रभावित करेला. चूँकि अन्य आरएनए पॉलीमेरास न्यूक्लियास से समान सुरक्षा प्रदान ना करेला, आउर उनकर आरएनए उत्पाद बदलल स्प्लाईसिंग पैटर्न प्रदर्शित करेला, ट्रांसक्रिप्शन आउर आरएनए प्रसंस्करण के बीच संबंध आरएनए पोल II-विशिष्ट होला. हम प्रस्तावित कर तानी कि पोल II द्वारा प्रतिलेखन आउर पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच संबंध विस्तारित आधा जीवन आउर नवजात पूर्व-एमआरएनए के उचित प्रसंस्करण के गारंटी देवेला. |
4270992 | प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणु आउर सीडी 4 या सीडीएस कोरेसेप्टर्स के बीच परस्पर क्रिया इंट्राथिमिक टी-सेल चयन में प्रमुख भूमिका निभावेला1. परिपक्व टी कोशिका पर, इ दुगो ग्लाइकोप्रोटीन में से प्रत्येक टी-सेल रिसेप्टर द्वारा एमएचसी अणु मान्यता में वर्ग-विशिष्ट पूर्वाग्रह से जुड़ल होला. सीडी4+ टी कोशिकाएं एमएचसी वर्ग II अणुओं के साथ एंटीजन के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं और सीडी8+ टी कोशिकाएं एमएचसी वर्ग I अणुओं के साथ एंटीजन के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं. सीडी 4 / एमएचसी क्लास II अणु आउर सीडी 8 / एमएचसी क्लास I अणु के बीच भौतिक संपर्क के कोशिका आसंजन परख द्वारा प्रदर्शित कइल गइल बा2-5, आउर क्लास I पर सीडीएस खातिर एगो बाध्यकारी साइट के पहचान कइल गइल बा6,7 इहाँ हम देखावत बानी कि एमएचसी वर्ग IIβ-चेन β2 डोमेन के एगो क्षेत्र, संरचनात्मक रूप से एमएचसी वर्ग I α3 डोमेन में सीडीएस-बाध्यकारी लूप के अनुरूप बा, जवन माउस आउर मानव दुनों सीडी4 के साथे कार्य खातिर महत्वपूर्ण बा. |
4303075 | विकास के दौरान सेलुलर विभेदीकरण औरु वंश प्रतिबद्धता के मजबूत औरु अपरिवर्तनीय प्रक्रिया मानल जाला. हाल के काम से पता चलल बा कि माउस आउर मानव फाइब्रोब्लास्ट के चार ट्रांसक्रिप्शन कारक के संयोजन के साथ प्लुरिपोटेंट स्थिति में फिर से प्रोग्राम कइल जा सकेला. इ सवाल उठावेला कि का प्रतिलेखन कारक सीधे दुसर परिभाषित दैहिक कोसिका भाग्य के प्रेरित कर सकेला, आउर केवल एगो असमान स्थिति ही ना. हम लोग परिकल्पना कइल कि तंत्रिका-वंश-विशिष्ट प्रतिलेखन कारक के संयोजक अभिव्यक्ति सीधे फाइब्रोब्लास्ट के न्यूरॉन्स में बदल सकेला. उन्नीस उम्मीदवार जीन के एगो पूल से शुरू करत, हम केवल तीन कारक, एस्क्ल 1, ब्रन 2 (जेके पॉउ 3 एफ 2 भी कहल जाला) आउर एमआईटी 1 के संयोजन के पहचान कइलस, जे माउस भ्रूण औरु प्रसव के बाद के फाइब्रोब्लास्ट के कार्यात्मक न्यूरॉन्स में तेजी से औरु कुशलता से परिवर्तित करे क खातिर पर्याप्त होला. इ प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिका बहु न्यूरॉन-विशिष्ट प्रोटीन के व्यक्त करेला, क्रिया क्षमता उत्पन्न करेला आउर कार्यात्मक सिनेप्स बनावेला. गैर-न्यूरल वंश से आईएन कोशिका क पीढ़ी के तंत्रिका विकास, न्यूरोलॉजिकल रोग मॉडलिंग औरु पुनर्जनन चिकित्सा क अध्ययन क खातिर महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकेला. |
4303939 | गैर-अल्कोहल फैटी लिवर डिजीज (NAFLD) मेटाबॉलिक सिंड्रोम के यकृत प्रकटीकरण ह आउर पश्चिमी दुनिया में पुरानी यकृत रोग के प्रमुख कारण ह. बीस प्रतिशत एनएएफएलडी व्यक्ति में जीर्ण यकृत सूजन (गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस, एनएएसएच) होखेला जवन सिरोसिस, पोर्टल उच्च रक्तचाप आउर हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा से जुड़ल होला, फिर भी एनएएफएलडी से एनएएसएच में प्रगति के कारण अस्पष्ट रहेला. इहा, हमनी के देखावल बा कि एनएलआरपी6 और एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम और प्रभावक प्रोटीन आईएल-18 नेगेटिव रूप से एनएएफएलडी/एनएएसएच प्रगति के साथे-साथे आंत के माइक्रोबायोटा के मॉडुलेशन के माध्यम से मेटाबोलिक सिंड्रोम के कई पहलु के नियंत्रित करेला. विभिन्न माउस मॉडल से पता चलता कि आंत के माइक्रोबायोटा के संरचना में इन्फ्लेमेसोम- कमी से जुड़ल परिवर्तन पोर्टेबल परिसंचरण में टीएलआर4 आउर टीएलआर9 एगोनिस्ट के प्रवाह के माध्यम से बढ़ल यकृत स्टेटोसिस आउर सूजन से जुड़ल होला, जे कि यकृत ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -α अभिव्यक्ति के बढ़ावेला जवन कि एनएएसएच प्रगति के चलावेला. एकरे अलावा, इन्फ्लेमासोम-कमल चूहा के जंगली प्रकार के चूहा के साथे रखे से यकृत स्टेटोसिस आउर मोटापा के बिगड़न हो जाला. इ प्रकार, दोषपूर्ण एनएलआरपी3 आउर एनएलआरपी6 इंफ्लेमेसोम सेंसिंग द्वारा उत्पादित आंत के माइक्रोबायोटा आउर मेजबान के बीच बदलल बातचीत, कई मेटाबोलिक सिंड्रोम-संबंधित असामान्यता के प्रगति के दर के नियंत्रित कर सकेला, जे कि अब तक के असंबंधित प्रणालीगत ऑटो-इन्फ्लेमेटरी आउर चयापचय विकार के रोगजनन में माइक्रोबायोटा के केंद्रीय भूमिका के उजागर करेला. |
4306711 | मानव माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम 13 प्रोटीन के संश्लेषण में विसेस रूप से ब्यस्त बा, जवन ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन सिस्टम के मौलिक घटक होला. माइटोरिबोसोम बायोजेनेसिस के रास्ता, प्रक्रिया के खंडन, आउर शामिल कारक काफी हद तक अज्ञात रहेला. इहा, हमनी के डीएडी-बॉक्स प्रोटीन डीडीएक्स28 के मिटोरिबोसोम के बड़ उप-इकाई (एमटी-एलएसयू) के बायोजेनेसिस खातिर जरूरी आरएनए ग्रैन्यूल घटक के रूप में पहचानेनी. डीडीएक्स28 16 एस आरएनए औरु एमटी-एलएसयू के साथ बातचीत करेला. एचईके 293 टी कोशिका में आरएनएआई- मध्यस्थता वाला डीडीएक्स 28 साइलेंसिंग माइटोकॉन्ड्रियल एमआरएनए स्थिरता या 16 एस आरआरएनए प्रसंस्करण या संशोधन के प्रभावित ना करेला. हालांकि, इ 16S rRNA औरु mt-LSU प्रोटीन के स्तर में कमी, mt-LSU असेंबली में विकार, गहरी रूप से कमजोर माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन संश्लेषण, औरु ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन कॉम्प्लेक्स के इकट्ठा करे में असफलता क कारन बनत रहेला. हमार निष्कर्ष डीडीएक्स28 के माइटोरिबोसोम एमटी-एलएसयू बायोजेनेसिस के शुरुआती चरण के दौरान आवश्यक के रूप में पहचानलस, एगो प्रक्रिया जे मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल न्यूक्लियोइड्स के पास, आरएनए कणों द्वारा परिभाषित कक्ष में होला. |
4311206 | अग्नाशय के इंसुलिन पैदा करे वाली बीटा-कोसिका के लम्बा जीवनकाल होला, अइसन कि स्वस्थ परिस्थिति में ई जीवन भर में बहुत कम ही प्रतिलिपि बनावे लीं। फिर भी, ऊ लोग बढ़ल चयापचय मांग के बाद या चोट (यानी, बीटा-कोशिका हानि) के बाद बढ़ल आत्म-डुप्लिकेशन के देखावेला. इ ज्ञात नईखे कि वयस्क स्तनधारी मधुमेह में, चरम, कुल बीटा-कोशिका हानि के बाद नया बीटा-कोसिकाओं के अंतर (पुनरुत्पादन) कर सकेला. इ पूर्ववर्ती या दुसर विषम (गैर-बीटा-कोशिका) स्रोत से विभेदन के संकेत देत रहे. इहा हम डिफ्थेरिया-विषाक्तता-प्रेरित तीव्र चयनात्मक लगभग पूर्ण बीटा-कोशिका उन्मूलन के ट्रांसजेनिक मॉडल में बीटा-कोशिका पुनर्जनन देखावेनी. अगर इंसुलिन दिहल गइल त चूहा जीवित रहेलन आउर समय के साथ बीटा-सेल द्रव्यमान में वृद्धि देखवल गइल. बीटा- कोशिका के अपहरण से पहिले ग्लूकागॉन- उत्पादक अल्फा- कोशिका के लेबल करे खातिर वंशानुक्रम- ट्रेसिंग, पुनर्जन्म भइल बीटा- कोशिका के बड़हन अंश के अल्फा- कोशिका से प्राप्त होखे के रूप में ट्रेस कइलस, जेकरा से अग्नाशय कोशिका के प्लास्टिसिटी के पहिले अनदेखी कइल गइल डिग्री के पता चलल. मधुमेह थेरेपी खातिर बीटा-कोसिका के उत्पादन के तरीका खातिर अइसन अंतःस्रावी स्वयंसिद्ध वयस्क कोशिका रूपांतरण के उपयोग कइल जा सकेला, चाहे अंतर सेटिंग्स में इन विट्रो में या प्रेरित उत्थान में. |
4312169 | ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (जीबीएम) बड़ लोग आ लइकन में होखे वाला एगो घातक ब्रेन ट्यूमर हवे। हालांकि, डीएनए प्रतिलिपि संख्या आउर जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर वयस्क आउर बाल रोग के मामला के बीच अंतर के इंगित करेला. इ अंतर के आधार पर आनुवंशिक घटना के खोज करे खातिर, हम 48 बाल रोग जीबीएम नमूना के एक्सोम के अनुक्रमित कइनी. एच३.३- एटीआरएक्स- डीएएक्सएक्स क्रोमेटिन रीमोडेलिंग मार्ग में दैहिक उत्परिवर्तन के ४४% ट्यूमर में पहचानल गइल रहे (२१/ ४८). एच3एफ3ए में आवर्ती उत्परिवर्तन, जे प्रतिकृति-स्वतंत्र हिस्टोन 3 संस्करण एच3. 3 के एन्कोड करेला, 31% ट्यूमर में देखल गइल रहे, आउर हिस्टोन पूंछ (के27एम, जी34आर/ जी34वी) के भीतर दुगो महत्वपूर्ण स्थान पर अमीनो एसिड प्रतिस्थापन के नेतृत्व कइलस जे प्रमुख नियामक पोस्ट- अनुवादात्मक संशोधन में शामिल रहे. एटीआरएक्स (α- थैलेसीमिया/ मानसिक मंदता सिंड्रोम एक्स- लिंक्ड) औरु डीएएक्सएक्स (डेथ- डोमेन एसोसिएटेड प्रोटीन) में उत्परिवर्तन, पेरिसेन्ट्रिक हेटरोक्रोमेटिन औरु टेलोमर्स में एच3. 3 के समावेश क खातिर आवश्यक क्रोमेटिन रीमोडेलिंग कॉम्प्लेक्स क दु उप- इकाइयों क एन्कोडिंग करे वालन, कुल मिला के 31% नमूना में, औरु G34R या G34V H3. 3 उत्परिवर्तन को छिपावे वालन ट्यूमर के 100% में पहचाने गयल रहे. सगरी मामलन में 54% में सोमैटिक टीपी53 उत्परिवर्तन के पहचान कइल गइल, अउरी H3F3A अउरी/ या एटीआरएक्स उत्परिवर्तन के साथ 86% नमूना में. विभिन्न ग्रेड और हिस्टोलॉजी (n = 784) के ग्लियोमा के एगो बड़ समूह के स्क्रीनिंग से पता चलल कि H3F3A उत्परिवर्तन जीबीएम के खातिर विसेस होला औरु बच्चा औरु युवा वयस्कों में अत्यधिक प्रचलित होला. एकरे अलावा, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 उत्परिवर्तन के उपस्थिति टेलोमेरेस के वैकल्पिक लम्बाई आउर विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल से दृढ़ता से जुड़ल रहे. हमार जानकारी के अनुसार, इ मानव में नियामक हिस्टोन में आवर्ती उत्परिवर्तन के उजागर करे वाला पहिला रिपोर्ट बा, आउर हमार डेटा बतावेला कि क्रोमेटिन आर्किटेक्चर के दोष बाल रोग आउर युवा वयस्क जीबीएम रोगजनन के आधार बा. |
4313478 | जादातर यूकेरियोटिक जीन गैर-कोडिंग इंट्रॉन द्वारा बाधित होखेने जवन के अनुवाद योग्य एमआरएनए क उत्पादन करे क खातिर पूर्व-संदेशवाहक आरएनए से ठीक से हटावे क चाहेला. संयुग्मन स्थानीय रूप से संक्षिप्त संरक्षित अनुक्रमों द्वारा निर्देशित होखेला, लेकिन जीन में आमतौर पे कई संभावित संयुग्मन साइट होखेला, औरु सही साइटों के निर्दिष्ट करे वालन तंत्रों क समझ खराब रहेला. अधिकांश जीव में, इंट्रॉन परिभाषा तंत्र द्वारा पहचाने जाने वाले लघु इंट्रॉन के केवल अनुक्रम के आधार पर कुशलता से भविष्यवाणी नहीं की जा सकती है. बहुकोशिकीय यूकेरियोट्स में, लंबा इंट्रॉन के एक्सोन परिभाषा के माध्यम से पहचानल जाला औरु जादातर जीन वैकल्पिक स्प्लाइसिंग के माध्यम से कई एमआरएनए रूपों क उत्पादन करेला. गैर-अर्थ-मध्यस्थ mRNA क्षय (NMD) मार्ग विभेदक के देखल गइल सेट के चयनात्मक रूप से उनकरे चयनात्मक रूप से गिरावेला, जेमें समय से पहिले समाप्ति कोडन होला, जे स्तनधारियन में अक्सर उत्पादित होखेला. इधर हम देखले कि सिलिएट पैरामेसियम टेट्रायूरेलिया के छोट इंट्रॉन इंट्रॉन प्रतिधारण के स्थिति में एमआरएनए अनुवाद के समय से पहले समाप्त करे खातिर मजबूत चयनात्मक दबाव में होला आउर पौधवन, कवक आउर जानवर के छोट इंट्रॉन में भी इहे पूर्वाग्रह देखल जाला. पी. टेट्रायूरेलिया के दू गो जीन के नीचे गिरा के, जवन कि यूपीएफ1 के एन्कोड करेला, एगो प्रोटीन जवन एनएमडी में महत्वपूर्ण बा, हम देखवनी कि स्प्लिसिंग के आंतरिक दक्षता इंट्रॉन के बीच व्यापक रूप से भिन्न होला आउर एनएमडी गतिविधि महत्वपूर्ण रूप से अनस्प्लिसड एमआरएनए के अंश के कम कर सकेला. परिणाम बतावेला कि वैकल्पिक स्प्लिसिंग के बावजूद, बड़ इंट्रॉन संख्या वाला प्रजाति सब उप-उत्तम स्प्लिसिंग दक्षता आउर सटीकता के भरपाई करे खातिर एनएमडी पर निर्भर करेला. |
4319174 | ठंढा तापमान के संपर्क में आवे से एडीपस टिश्यू मैक्रोफेज के वैकल्पिक सक्रियता के तेजी से बढ़ावा मिलेला, जवन भूरे रंग के एडीपस टिश्यू में थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति आउर सफेद एडीपस टिश्यू में लिपोलिसिस के प्रेरित करे खातिर कैटेकोलामाइन स्राव करेला. वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के अनुपस्थिति ठंड के खातिर चयापचय अनुकूलन के बिगड़लस, जबकि आईएल - 4 के प्रशासन थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति, फैटी एसिड जुटान आउर ऊर्जा व्यय के बढ़ा दिहलस, सभ मैक्रोफेज-निर्भर तरीका से. इ प्रकार, हमनी के एगो महत्वपूर्ण स्तनधारी तनाव प्रतिक्रिया, ठंडी के प्रतिक्रिया के संघनित करे में वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के भूमिका के खोज भइल बा. सब होमियोथर्मस आपन मूल शरीर के तापमान के बनाए रखे खातिर थर्मोजेनेसिस के उपयोग करेला, इ सुनिश्चित करेला कि कोसिका कार्य आउर शारीरिक प्रक्रिया ठंडी वातावरण में जारी रख सकेला. थर्मोजेनेसिस के प्रचलित मॉडल में, जब हाइपोथैलेमस ठंढा तापमान के महसूस करेला त इ सहानुभूतिपूर्ण डिस्चार्ज के ट्रिगर करेला, जेकरे परिणामस्वरूप भूरा एडिपस ऊतक आउर सफेद एडिपस ऊतक में नॉरएड्रेनालाईन के रिहाई होला. β) -3) -एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से काम करके, नॉरएड्रेनालाईन सफेद एडिपोसाइट्स में लिपोलिसिस के प्रेरित करेला, जबकि इ पीपीएआर-γ कोएक्टिवेटर 1 ए (पीपीएआरजीसी 1 ए), अनकूपलिंग प्रोटीन 1 (यूसीपी 1) आउर एसिल- कोए सिंथेटेस लॉन्ग- चेन फैमिली मेंबर 1 (एसीएसएल 1) जैसे थर्मोजेनिक जीन के अभिव्यक्ति के उत्तेजित करेला, भूरे रंग के एडिपोसाइट्स में. हालांकि, इ इफेरेन्ट लूप में सामिल सभी कोसिका प्रकारों क सटीक प्रकृति अच्छी तरह से स्थापित नाही होखेला. इहा हम चूहों में अनुकूली थर्मोजेनेसिस में वैकल्पिक मैक्रोफेज सक्रियता के इंटरल्यूकिन -4 (आईएल -4) -उत्तेजित कार्यक्रम खातिर एगो अप्रत्याशित आवश्यकता के रिपोर्ट करत बानी. |
4319844 | टेलोमेरेस के वैकल्पिक लम्बाई (एएलटी) टेलोमेरेस-स्वतंत्र टेलोमेरेस रखरखाव तंत्र होला जवन कैंसर के उपसमूह में होला. टेलोमेरेस-सकारात्मक कोशिका के विश्लेषण करके आउर उनकर मानव TERC नॉकआउट-व्युत्पन्न ALT मानव कोशिका लाइन के, हम देखवईला कि ALT कोशिका में अधिक नाजुक टेलोमर्स होला जवन टेलोमर्स प्रतिकृति समस्या के प्रतिनिधित्व करेला. एएलटी-संबद्ध प्रतिकृति दोष आरएडी 52- आश्रित, लेकिन आरएडी 51- स्वतंत्र तरीका से टेलोमर्स में माइटोटिक डीएनए संश्लेषण (मिडास) के ट्रिगर करेला. टेलोमेरिक मिडास एगो रूढ़िवादी डीएनए संश्लेषण प्रक्रिया होला, जे संभावित रूप से ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति द्वारा मध्यस्थता कइल जाला, जे सैकरॉमाइसेस सेरेविसिया में टाइप II एएलटी उत्तरजीवी के समान होला साइक्लिन ई, जी-क्वाड्रूप्लेक्स, या आर-लूप गठन के एक्टोपिक ऑन्कोजेनिक अभिव्यक्ति द्वारा प्रेरित प्रतिकृति तनाव एएलटी मार्ग के सुगम बनावेला आउर एएलटी कैंसर के एगो पहचान टेलोमेर क्लस्टरिंग के तरफ ले जाला. TIMELESS/TIPIN कॉम्प्लेक्स टेलोमर क्लस्टरिंग आ टेलोमरिक मिडास के रोकत बा जबकि SMC5/6 कॉम्प्लेक्स एकरा के बढ़ावा देत बा. सारांश में, एएलटी कोशिका में अधिक टेलोमर प्रतिकृति दोष होला जेकर परिणाम टेलोमर में लगातार डीएनए क्षति प्रतिक्रिया होला, जे टेलोमेरिक मिडास (स्वतंत्र मिटोटिक टेलोमर संश्लेषण) के जुड़ाव के तरफ ले जाला जवन डीएनए प्रतिकृति तनाव से ट्रिगर होला, कैंसर में जीनोमिक डुप्लिकेशन के एगो संभावित चालक. |
4320111 | कशेरुकिय में घड़ी जीन क अभिव्यक्ति व्यापक होला औरु क्लासिकल घड़ी संरचना तक ही सीमित नाही होला. जेब्राफिश में घड़ी जीन क अभिव्यक्ति कई ऊतकों में विवो औरु संस्कृति में एगो मजबूत सर्कैडियन दोलन दिखावेला, जवन दर्शावेला कि परिधीय अंगों में अंतर्ग्रहीय ऑसिलेटर मौजूद होखेला. सर्कैडियन घड़ी के एगो परिभाषित बिसेसता ई ह कि ऊ स्थानीय समय पर सेट कइल जा सके ला, आमतौर पर पर्यावरण के प्रकाश-अंधेरा चक्र द्वारा. एगो महत्वपूर्ण सवाल इ बा कि का परिधीय ऑसिलेटर्स के स्थानीय समय खातिर केंद्रीय पेसमेकर जइसे कि आँख से सिग्नल ले जाइल जाला या का उ खुद सीधे प्रकाश-प्रतिक्रिया करेला. इहा हम देखवनी की जेब्राफिश के परिधीय अंग घड़ी सभ के संस्कृति में प्रकाश-अंधेरा चक्र द्वारा निर्धारित कइल जाला. हम इ भी देखावत बानी कि जेब्राफिश से मिलल कोशिका लाइन में एक सर्कैडियन ऑसिलेटर होला, जवन सीधे प्रकाश से भी प्रेरित होला. |
4320424 | KRAS ऑन्कोजेन उत्पाद के कैंसर विरोधी दवा खोज में एगो प्रमुख लक्ष्य मानल जाला. हालांकि, KRAS सिग्नलिंग के साथ प्रत्यक्ष हस्तक्षेप से अभी तक नैदानिक रूप से उपयोगी दवाएं नहीं आईल हव. फार्नेसिलेटेड KRAS द्वारा सही स्थानीयकरण औरु संकेत देवे के प्रनील-बाध्यकारी प्रोटीन PDEδ द्वारा विनियमित करल जाला, जवन साइटोप्लाज्म में एकर प्रसार क सुविधा देके KRAS के स्थानिक संगठन के बनाए रखेला. इहा हमनी के रिपोर्ट बा कि छोट अणु के माध्यम से स्तनधारी पीडीईδ के केआरएएस से बंधे में हस्तक्षेप करे से एंडोमेम्ब्रान के स्थानीयकरण के बदलके ऑन्कोजेनिक आरएएस सिग्नलिंग के दबावे के एगो नया अवसर मिलेला. जैव रासायनिक जांच आउर बाद के संरचना- आधारित हिट अनुकूलन ने KRAS- PDEδ बातचीत के अवरोधक के उत्पादन कइलस जे कि नैनोमोलर आत्मीयता के साथ PDEδ के प्रेनील- बाध्यकारी जेब से चुनिंदा रूप से बंधेला, ऑन्कोजेनिक आरएएस सिग्नलिंग के रोकेला आउर इंसानी पैनक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा कोशिका के इन विट्रो आउर इन विवो प्रसार के दबावेला जवन ऑन्कोजेनिक KRAS पर निर्भर होला. हमनी के खोज नया दवा खोज के प्रयास के प्रेरित कर सकेला जेकर उद्देश्य कैंसर पैदा करे वाला आरएएस के लक्षित करे वाला दवा के विकास कइल बा. |
4323425 | बीसीएल- 2 के फोलिकुलर बी- सेल लिंफोमा 1 - 3 में टी (१४,१८) गुणसूत्र ब्रेकपॉइंट से अलग कइल गइल रहे. बीसीएल- 2 में विभिन्न प्रकार के एपोप्टोटिक मृत्यु के रोके के द्वारा कोशिका के अस्तित्व के बढ़ावे के अद्वितीय ऑन्कोजेनिक भूमिका होला. बीसीएल - 2 -संबंधित प्रोटीन क एगो उभरता हुआ परिवार दु उच्च संरक्षित छेत्रन14-20 क साझा करेला, जेके इहां बीसीएल - 2 समरूपता 1 और 2 (बीएच 1 और बीएच 2) डोमेन के रूप में संदर्भित कईल गयल हौवे (चित्र 2) । 1). के खातिर एमे Bax सामिल बा जवन Bcl-2 के साथ हेटरोडायमेरिज़ेड होला औरु जब अतिप्रस्रोधित होखे त Bcl-214 के मुकाबला करेला. हम इहाँ रिपोर्ट कर तानी कि बीसीएल -२ के साइट-विशिष्ट उत्परिवर्तन दु डोमेन के उपन्यास द्विगुणन मोटिफ के रूप में स्थापित करेला. BH1 डोमेन में Gly 145 या BH2 डोमेन में Trp 188 के प्रतिस्थापन इंटर- ल्यूकिन - 3 कमी, γ- विकिरण औरु ग्लूकोकोर्टिकोइड- प्रेरित एपोप्टोसिस में Bcl- 2 के मृत्यु- दमनकारी गतिविधि के पूरा तरह से समाप्त कर दिहलस. उत्परिवर्तन जवन Bcl-2 क कार्य के प्रभावित करेला, उ भी बाक्स के साथ एकर हेटरोडायमेराइजेशन के बाधित करेला, फिर भी Bcl-2 होमो-डायमेराइजेशन के अनुमति देवेला. इ परिणाम बीएच 1 आउर बीएच 2 डोमेन के खातिर एगो कार्यात्मक भूमिका स्थापित करेला आउर सुझाव देवेला कि बीसीएल - 2 बाक्स के साथ हेटरोडायमेराइजेशन के माध्यम से आपन कार्य करेला. |
4324278 | सैकरोमाइसेस सेरेविसिया में रैपामाइसिन-संवेदनशील टीओआर सिग्नलिंग मार्ग नाइट्रोजन आउर कार्बन जइसन पोषक तत्व के जवाब में एगो कोशिका-वृद्धि कार्यक्रम के सक्रिय करेला. टीओआर1 और टीओआर2 किनासेस (टीओआर) संरक्षित टीएपी42 प्रोटीन के माध्यम से साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन संश्लेषण औरु क्षय के नियंत्रित करेला. टीओआर द्वारा फॉस्फोरिलाइजेशन पर, टीएपी 42 टाइप 2 ए आउर टाइप - 2 ए से संबंधित फॉस्फेटस के बांधले आउर संभवतः रोकेला; हालांकि, तंत्र जेकरे द्वारा टीओआर परमाणु घटना के नियंत्रित करेला जइसे कि वैश्विक दमन भुखमरी-विशिष्ट प्रतिलेखन अज्ञात बा. इहा हम देखवईब कि टीओआर साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन यूआरई 2 के साथ जीएटीए ट्रांसक्रिप्शन कारक जीएलएन 3 के संघ के बढ़ावा देके नाइट्रोजन सीमा पर व्यक्त जीन के प्रतिलेखन के रोकत बा. जीएलएन 3 के यूआरई 2 से बंधे खातिर जीएलएन 3 के टीओआर-निर्भर फॉस्फोरिलाइजेशन के आवश्यकता होला. जीएलएन 3 के फॉस्फोरिलाइजेशन औरु साइटोप्लाज्मिक प्रतिधारण भी टीओआर प्रभावक टीएपी 42 पे निर्भर होला, औरु टाइप - 2 ए से संबंधित फॉस्फेटस एसआईटी 4 द्वारा विरोधी होला. टीओआर साइटोप्लाज्मिक 14 - 3 - 3 प्रोटीन बीएमएच 2 के प्रतिलेखन सक्रियक एमएसएन 2 आउर एमएसएन 4 के बंधन के उत्तेजित करके कार्बन- स्रोत- विनियमित जीन के अभिव्यक्ति के रोकेला. इ प्रकार, टीओआर सिग्नलिंग मार्ग साइटोप्लाज्म में कई ट्रांसक्रिप्शन कारक के अलग करके व्यापक रूप से पोषक तत्व चयापचय के नियंत्रित करेला. |
4325137 | मुरिन भ्रूण स्टेम सेल (ईएस) प्लुरिपोटेंट सेल लाइन होला जवन सीधे प्रारंभिक भ्रूण1,2 से स्थापित होला, जवन सामान्य भ्रूण में पुनः शामिल करे के बाद जर्म-सेल वंश सहित सभी वयस्क ऊतकों में विभेदित संतानन के योगदान कर सकेला. उ ट्रांसजेनिक जानवरन क पीढ़ी क खातिर एगो सेलुलर वेक्टर दुन्नु प्रदान करेला4 औरु प्रारंभिक विकास में विभेदन प्रक्रियाओं के नियंत्रित करे वाले पॉलीपेप्टाइड कारकों क पहचान क खातिर एगो उपयोगी प्रणाली होखेला5. विशेष रूप से, भैंस चूहा के यकृत कोशिका से अनुकूलित माध्यम में एगो पॉलीपेप्टाइड कारक, ईएस कोशिका विभेदन अवरोधक गतिविधि (डीआईए) होला, जवन विशेष रूप से ईएस कोशिका के सहज विभेदन के इन विट्रो दबावेला, इ प्रकार असमान फीडर कोशिका के अभाव में समरूप स्टेम सेल आबादी के रूप में उनकर विकास के अनुमति देवेला. ईएस कोशिका प्लुरिपोटेंशियलटी, जेमे कार्यात्मक गैमेट के जनम देवे के क्षमता शामिल बा, डीआईए7 के स्रोत के रूप में भैंस चूहा के लीवर मीडिया में लंबा समय तक संस्कृति के बाद संरक्षित कइल जाला. इहा, हम रिपोर्ट करेनी कि शुद्ध डीआईए संरचना औरु कार्य में हाल ही में पहचानल गयल हेमोपोएटिक नियामक कारक मानव इंटरल्यूकिन के डीए कोशिका8,9 औरु ल्यूकेमिया निरोधक कारक10 के साथ संबंधित होला. डीआईए आउर मानव इंटरल्यूकिन डीए/ ल्यूकेमिया निरोधक कारक के प्रारंभिक भ्रूण आउर हेमोपोएटिक स्टेम सेल सिस्टम दुनों में अलग-अलग जैविक गतिविधि के साथे संबंधित बहुक्रियाशील नियामक कारक के रूप में पहचाना गयल हव. |
4325398 | अग्नाशय के कैंसर एगो बहुत घातक घातक कैंसर हवे जेकर कुछ प्रभावी उपचार होला. हम प्रारंभिक (चरण I आउर II) छिटपुट पैनक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा के संभावित रूप से संचित नैदानिक समूह (एन = 142) में जीनोमिक विचलन के परिभाषित करे खातिर एक्सोम अनुक्रमण आउर प्रतिलिपि संख्या विश्लेषण कइलें. 99 सूचनात्मक ट्यूमर के विस्तृत विश्लेषण में 2,016 गैर-मूक उत्परिवर्तन और 1,628 प्रति-संख्या भिन्नता के साथ पर्याप्त विषमता पहचाना गया. हम 16 महत्वपूर्ण रूप से उत्परिवर्तित जीन के परिभाषित कर रहल बानी, जवन ज्ञात उत्परिवर्तन (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A और SF3B1) के पुष्टि करेला, औरु क्रोमेटिन संशोधन (EPC1 और ARID2), डीएनए क्षति मरम्मत (एटीएम) औरु दुसर तंत्र (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 और MAGEA6) में सामिल अतिरिक्त जीन सहित उपन्यास उत्परिवर्तित जीन के उजागर करेला. इन विट्रो कार्यात्मक डेटा औरु पशु मॉडल क साथे एकीकृत विश्लेषण ने कैंसरजनन में इ आनुवंसिक विचलन क संभावित भूमिका क खातिर सहायक साक्ष्य प्रदान कईले रहने. बार-बार उत्परिवर्तित जीन के पथ-आधारित विश्लेषण ने अग्नाशय के नलिका के एडेनोकार्सिनोमा में कोर सिग्नलिंग पथों में क्लस्टरिंग के पुनरावृत्ति कइलस, और प्रत्येक पथ में नए उत्परिवर्तित जीन के पहचान कइलस. हम आनुवंसिक रूप से एक्सोन मार्गदर्शन के भ्रूण विनियामक के रूप में वर्णित जीन में लगातार आउर विविध दैहिक विचलन के भी पहचान कइलस, विसेस रूप से SLIT/ROBO सिग्नलिंग, जे कि पैंक्रियाटिक कैंसर के मुरिन स्लीपिंग ब्यूटी ट्रांसपोजोन-मध्यस्थता दैहिक उत्परिवर्तन मॉडल में भी स्पष्ट रहे, जे पैंक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस में एक्सोन मार्गदर्शन जीन के संभावित भागीदारी खातिर आगे समर्थनात्मक साक्ष्य प्रदान करेला. |
4326318 | ऊतक के पुनर्जनन क्षमता में गिरावट उम्र बढ़े के एगो पहचान ह आउर ऊतक-विशिष्ट स्टेम कोशिका में उम्र से संबंधित परिवर्तन के कारण हो सकेला. नॉच सिग्नलिंग के नुकसान के कारण कंकाल के मांसपेशी स्टेम सेल (उपग्रह कोशिका) गतिविधि में कमी के परिणामस्वरूप वृद्ध मांसपेशी के पुनर्जनन में कमी आवेला. हेपेटिक प्रोजेनटर सेल प्रजनन में कमी एगो जटिल के गठन के कारन होला जेमे cEBP-α और क्रोमेटिन रीमोडेलिंग फैक्टर ब्रामा (Brm) शामिल होला, जे बुढ़िया लीवर के पुनर्जनन क्षमता के रोकत बा. इ ऊतक से वृद्ध पूर्वज कोशिका पर प्रणालीगत कारक के प्रभाव के जांच करे खातिर, हम युवा आउर पुरान चूहे (हेटेरोक्रोनिक पैराबायोसिस) के बीच पैराबायोटिक युग्मन (यानी, एगो साझा परिसंचरण प्रणाली) स्थापित कईनी, जेमे पुरान चूहे के युवा सीरम में मौजूद कारक के संपर्क में रखल गइल रहे. विसेस रूप से, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस ने नॉच सिग्नलिंग के सक्रियता के साथ-साथ वृद्ध उपग्रह कोशिकाओं के प्रजनन और पुनर्योजी क्षमता को बहाल किया. पुरान चूहा से उपग्रह कोशिका के युवा सीरम के संपर्क में आवे से नॉच लिगांड (डेल्टा) के अभिव्यक्ति में वृद्धि भइल, नॉच सक्रियता बढ़ गइल, आउर इन विट्रो में प्रजनन में वृद्धि भइल. एकरे अलावा, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस वृद्ध हेपेटोसाइट प्रसार के बढ़ा दिहलस आउर युवा जानवर में देखल गइल स्तर पर cEBP-α कॉम्प्लेक्स के बहाल कइलस. इ परिनाम से पता चलल कि बुढ़ापा से संबंधित पूर्वज कोशिका गतिविधि में कमी उम्र के साथ बदले वाला प्रणालीगत कारक द्वारा समायोजित करल जा सकेला. |
4335423 | कई दशक के शोध के बावजूद, स्तनधारी भ्रूण में पहिला हेमटोपोएटिक कोशिका उत्पन्न करे वाली कोशिका के पहचान अज्ञात बा. वास्तव में, चाहे रक्त कोशिका मेसोडर्मल कोशिका, मेसेंकिमल पूर्वज, द्विशक्ति एंडोथेलियल-हेमटोपोएटिक पूर्ववर्ती या हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका से उत्पन्न होखे, इ विवादास्पद रहेला. भ्रूण रक्त निर्माण के स्थान पर एंडोथेलियल औरु रक्त कोशिकाओं क निकटता, साथ ही उनकर समान जीन अभिव्यक्ति, एंडोथेलियम उत्पन्न रक्त की परिकल्पना क जन्म देले रहे. हालांकि, प्रौद्योगिकी के कमी के कारण एकल-कोशिका स्तर पर लगातार रक्त कोशिका के उभरल देखल असंभव रहल, आउर हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के अस्तित्व विवादित रहल. इहा, नया इमेजिंग आउर सेल-ट्रैकिंग विधियन के उपयोग करके, हम देखवईनी कि भ्रूण के एंडोथेलियल कोशिका हेमोजेनिक हो सकेला. माउस मेसोडर्मल कोशिका के एकल-कोशिका अवलोकन द्वारा एंडोथेलियल कोशिका आउर रक्त कॉलोनियन के उत्पन्न करे वाला निरंतर दीर्घकालिक एकल-कोशिका अवलोकन द्वारा, रक्त कोशिका के जन्म देवे वाला हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के पता लगावल संभव रहे. जीवंत एंडोथेलियल औरु हेमटोपोएटिक कोसिकाओं क पहचान आकृति विज्ञान औरु कई आणविक औरु कार्यात्मक मार्करों के एक साथ पता लगावे से कईल गयल रहे. एंडोथेलियम से नवजात रक्त कोशिका के अलगाव सीधे असममित कोशिका विभाजन से जुड़ल नइखे, आउर हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिका के पहले से ही एंडोथेलियल मार्कर व्यक्त करे वाली कोशिका से निर्दिष्ट कइल जाला. इ परिणाम स्तनधारी रक्त के विकासात्मक उत्पत्ति आउर भ्रूण के स्टेम कोशिका से हेमटोपोएटिक स्टेम कोशिका के संभावित पीढ़ी के बारे में हमनी के समझ के बढ़ावेला. |
4336849 | ई मानल जाला कि क्लोरोक्वीन परजीवी के एसिड वेसिकल्स में जमा हो के आउर उनकर कार्य में हस्तक्षेप करके फाल्सीपेरम मलेरिया के खिलाफ काम करेला1 -4. क्लोरोक्वीन के प्रतिरोधी परजीवी दवा के अपरिवर्तित रूप में तेजी से बाहर निकाल देवेलन, जेकरा से ब्लीस्कूल में संचय के स्तर कम हो जाला5. इ खोज कि वेरापामिल आंशिक रूप से विट्रो में क्लोरोक्वीन प्रतिरोध के उलट देवेला, इ प्रस्ताव के नेतृत्व कइलस कि एफ़्लक्स में एटीपी- संचालित पी- ग्लाइकोप्रोटीन पंप शामिल हो सकेला जवन स्तनधारी बहु- प्रतिरोधी (एमडीआर) ट्यूमर सेल लाइन में समान होखेला. वास्तव में, प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम में कम से कम दु एमडीआर-जैसन जीन होला7,8, जेकरा में से एगो क्लोरोक्वीन प्रतिरोधी (सीक्यूआर) फेनोटाइप7,9,10 प्रदान करे क सुझाव दिहल गइल रहे. इ निर्धारित करे खातिर कि का इ जीन में से कौनो क्लोरोक्वीन प्रतिरोध से जुड़ल बा, हम सीक्यूआर आउर पी. फाल्सीपाराम के क्लोन क्लोरोक्वीन-संवेदनशील (सीक्यूएस) के बीच आनुवंशिक क्रॉस क प्रदर्शन कईनी. 16 स्वतंत्र पुनर्मूल्यांकन संतान क जांच से पता चला कि तेजी से उत्सर्जन फेनोटाइप के एकल जीन या जीन के एक निकट से जुड़े समूह द्वारा नियंत्रित कईल जाला. लेकिन, तेजी से बहने, सीक्यूआर फेनोटाइप औरु एमडीआर-जैसे पी. फाल्सीपेरम जीन या उन जीन क प्रवर्धन के बीच कौनो संबंध नाही रहे. इ आंकड़ा इंगित करेला कि क्लोरोक्वीन एफ़्लक्स औरु प्रतिरोध के नियंत्रित करे वाला आनुवंसिक स्थान ज्ञात एमडीआर-जैसन जीन से स्वतंत्र होला. |
4340358 | कोशिका आ आणविक तंत्र जे हमनी के ठंडी महसूस करे में सक्षम बनावेला उ पूरा तरह से ना समझल जाला. इ प्रक्रिया में अंतर्दृष्टि फार्माकोलॉजिकल एजेंट के उपयोग से आइल बा, जइसे कि मेंथोल, जवन ठंडा करे के अनुभूति पैदा करेला. इहाँ हम त्रिकोणीय संवेदी न्यूरॉन्स से एगो मेंथॉल रिसेप्टर के लक्षणित कइल आ क्लोन कइल जा चुकल बानी जे ठंढा से ठंढा रेंज में थर्मल उत्तेजना द्वारा भी सक्रिय होला. ई ठंढा-आऊंठ-संवेदनशील रिसेप्टर, सीएमआर1, उत्तेजक आयन चैनल के टीआरपी परिवार के सदस्य हवे, आउर हमनी के प्रस्ताव बा कि ई सोमैटोसेंसरी सिस्टम में ठंढा उत्तेजना के ट्रांसड्यूसर के रूप में काम करेला. ई पावल गइल, गर्मी-संवेदनशील चैनल वीआर1 आउर वीआरएल-1 के हमनी के पहिले के पहचान के साथ, ई दर्शावेला कि टीआरपी चैनल व्यापक सीमा पर तापमान के पता लगावेला आउर स्तनधारी परिधीय तंत्रिका तंत्र में थर्मल उत्तेजना के मुख्य सेंसर होला. |
4345315 | CIAS1 जीन में मिसेंस उत्परिवर्तन तीन ऑटोइंफ्लेमेटरी विकार के कारण बन जाला: फैमिली कोल्ड ऑटोइंफ्लेमेटरी सिंड्रोम, मकल-वेल्स सिंड्रोम आउर नवजात-सुरुआत के मल्टीपल-सिस्टम इन्फ्लेमेटरी रोग. क्रिओपिरिन (जेके नाल्प 3 भी कहल जाला), सीआईएएस 1 के उत्पाद, एनओडी-एलआरआर प्रोटीन परिवार के सदस्य होला जवन इंट्रासेल्युलर होस्ट डिफेंस सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियता से जुड़ल रहेला. क्रायोपिरिन एगो मल्टी-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनावेला जेकरा के इंफ्लेमासोम कहल जाला, जेमे एपोप्टोसिस-असोसिएटेड स्पैक-लाइक प्रोटीन (एएससी) आउर कैस्पाज़-१ होला, आउर कैस्पाज़-१ सक्रियता आउर प्रो-इंटरल्यूकिन (आईएल) -१-बीटी के प्रसंस्करण के बढ़ावा देवेला (रेफ. 4). ई इहा हम क्रिओपायरीन कमी के प्रभाव सूजन के कार्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर देखावत बानी. बैक्टीरियल आरएनए औरु इमिडाज़ोक्विनोलिन यौगिक R837 और R848 के जवाब में क्रिओपिरिन औरु ASC कैस्पेस - 1 सक्रियण औरु IL-1β औरु IL-18 उत्पादन क खातिर आवश्यक होखेला. एकरे विपरीत, ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर-α आउर IL- 6 के स्राव के साथे-साथे NF- kB आउर माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनासेस (MAPKs) के सक्रियता क्रिओपायरीन कमी से प्रभावित ना रहे. एकरे अलावा, हम देखवलीं कि टोल-जैसे रिसेप्टर आउर क्रायोपायरीन अलग-अलग इंट्रासेल्युलर मार्ग के माध्यम से आईएल-१बी आउर आईएल-१८ के स्राव के नियंत्रित करेला. इ परिनाम बैक्टीरियल आरएनए-मध्यस्थता कैस्पेस- 1 के सक्रियता के माध्यम से मेजबान रक्षा में क्रायोपिरिन खातिर एगो महत्वपूर्ण भूमिका प्रकट करेला, आउर ऑटोइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम के रोगजनन के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करेला. |
4345757 | दुनिया के आबादी में मोटापा अब एतना आम बा कि ई कुपोषण आ संक्रामक रोग के जगह लेवे लागल बा, जवन कि बेमारी के सबसे बड़ कारण बा. खासतौर पर, मोटापा मधुमेह, कोरोनरी हृदय रोग, कैंसर के कुछ रूप, आउर नींद-श्वास संबंधी विकार से जुड़ल बा. मोटापा के बॉडी-मास इंडेक्स (ऊंचाई के वर्ग से विभाजित वजन) के रूप में परिभाषित कइल जाला जे 30 किलोग्राम मीटर (-2) या ओसे ढेर होला, लेकिन ई जादा वजन के मामूली डिग्री से जुड़ल रोगजनन आउर मृत्यु दर के ध्यान में ना रखेला, ना ही इंट्रा-एब्डॉमिनल फैट के हानिकारक प्रभाव के ध्यान में रखेला. मोटापा के वैश्विक महामारी आनुवंशिक रूप से अतिसंवेदनशीलता, उच्च-ऊर्जा वाला भोजन के बढ़ल उपलब्धता, आ आधुनिक समाज में शारीरिक गतिविधि के कम आवश्यकता के संयोजन से उपजल बा। मोटापा के अब खाली कुछ लोगन के सौंदर्य समस्या के रूप में ना देखल जाए के चाहीं, बल्कि ई एगो अइसन महामारी के रूप में देखल जाए के चाहीं जवन पूरा दुनिया के कल्याण के खतरा में डाल देले बा। |
4346731 | एपिथेलियम के विकास आउर रखरखाव के खातिर विकास आउर कोशिका मृत्यु के बारीकी से संतुलित दर के आवश्यकता होला. हालांकि, यांत्रिक आउर जैव रासायनिक तंत्र जवन ऊतक वृद्धि के उचित प्रतिक्रिया नियंत्रण सुनिश्चित करेला, जवन कि जब अनियमित हो जाला त ट्यूमरजेनेसिस में योगदान करेला, कम समझल जाला. इ जगह हम फ्लाई नॉटम के मॉडल सिस्टम के रूप में इस्तेमाल करत बानी ताकि भीड़ से प्रेरित कोशिका के विस्थापन के एगो नया प्रक्रिया के पहचानल जा सके जे संतुलन में वृद्धि के सुनिश्चित करे खातिर अच्छी तरह से व्यवस्थित कोशिका पैकिंग के विकास के सुनिश्चित करे ला. ऊतक के भीड़-भाड़ वाला क्षेत्र में, कोशिका के एगो अनुपात कोशिका-कोशिका जंक्शन के एक क्रमबद्ध नुकसान आउर उनकर पड़ोसी द्वारा निचोड़े जाए से पहिले, एपिकल क्षेत्र के प्रगतिशील नुकसान से गुजरल जाला. डीलैमिनेशन के इ पथ के एपिथेलियल मैकेनिक्स के एगो सरल कम्प्यूटेशनल मॉडल द्वारा पुनरुत्थान कइल जाला, जउने में स्टोचैस्टिक सेल हानि अतिसंवेदनशीलता के दूर करेला काहे कि सिस्टम संतुलन के तरफ बढ़ेला. हम देखवईब कि डीलैमिनेशन के इ प्रक्रिया एपोप्टोसिस-मध्यस्थता वाला कोशिका बहिर्मुखीकरण से यांत्रिक रूप से अलग बा आउर कोशिका मृत्यु के पहिला संकेत से पहिले होला. कुल मिला के, इ विश्लेषण एगो सरल तंत्र के प्रकट करेला जवन विकास में भिन्नता के खिलाफ उपकला के बफर करेला. चूंकि जीवित कोशिका के विस्थापन एपिथेलियल हाइपरप्लाज़िया आउर कोशिका आक्रमण के बीच एगो तंत्रात्मक संबंध बनावेला, येकर कैंसर विकास के प्रारंभिक चरण के समझ खातिर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़े के संभावना बा. |
4347374 | वायरल प्रतिकृति क खातिर आमतौर पे जरूरी होला कि रक्षा क जन्मजात इंट्रासेल्युलर लाइनों को दूर कईल जाए, एगो कार्य जवन आमतौर पे विसेसीकृत वायरल जीन उत्पादों द्वारा पूरा कईल जाला. मानव प्रतिरक्षा हानि वायरस (एचआईवी) के विरियन संक्रामकता कारक (वीआईएफ) प्रोटीन के एपोबेक 3 जी (एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए- एडिटिंग एंजाइम, कैटालिटिक पॉलीपेप्टाइड- जैसे 3 जी; जेकरा के सीईएम15 भी कहल जाला) के एंटीवायरल गतिविधि के मुकाबला करे खातिर वायरल उत्पादन के अंतिम चरण के दौरान जरूरी होला, एगो प्रोटीन जवन खासतौर से मानव टी लिम्फोसाइट में व्यक्त होला. जब एपोबेक3जी के उपस्थिति में उत्पादित होखेला, तब विफ-दोषपूर्ण वायरस गैर-संक्रामक होला. एपीओबीईसी3जी एपीओबीईसी1 से निकटता से संबंधित होला, जवन आरएनए-संपादन परिसर के केंद्रीय घटक होला जवन एपीओबी मेसेंजर आरएनए में साइटोसिन अवशेष के डी- एमिन करेला. एपोबेक परिवार के सदस्यन में डीसी डीमाइनेशन के माध्यम से शक्तिशाली डीएनए उत्परिवर्तन गतिविधि भी होखेला; हालांकि, एपोबेक3जी के संपादन क्षमता के एचआईवी निषेध खातिर कौनो प्रासंगिकता बा या नाही इ अज्ञात बा. इहा, हम देखावत बानी कि इ करेला, काहे कि APOBEC3G उल्टा प्रतिलेखन के दौरान आपन एंटीवायरल प्रभाव डालेला ताकि नवजात रेट्रोवायरल डीएनए में जी-टू-ए हाइपरम्यूटेशन के ट्रिगर कइल जा सके. हम इ भी पईले कि एपीओबीईसी3जी एचआईवी के अलावा रेट्रोवायरस के एगो विस्तृत श्रृंखला पर कार्य कर सकेला, इ सुझाव देवेला कि संपादन द्वारा अतिपरिवर्तन रोगजनकों के इ महत्वपूर्ण समूह के खिलाफ एक सामान्य जन्मजात रक्षा तंत्र होला. |
4361990 | एमाइलॉइड β-पेप्टाइड के मस्तिष्क में प्रगतिशील जमाव अल्जाइमर रोग के एगो प्रारंभिक आउर अपरिवर्तनीय बिसेसता बाटे. β- पेप्टाइड β- एमिलॉइड पूर्ववर्ती प्रोटीन (βAPP) 1 से प्रोटियोलाइटिक विभाजन द्वारा जारी कइल जाला, जे एगो झिल्ली-फैले वाला ग्लाइकोप्रोटीन होला जवन अधिकांश स्तनधारी कोशिका में व्यक्त होला. βAPP के सामान्य स्राव में β- पेप्टाइड क्षेत्र2-3 में एक विभाजन सामिल होला, जवन विलेय एक्सट्रामेम्ब्रानोस भाग4,5 के छोड़ देवेला आउर झिल्ली में 10K सी- टर्मिनल टुकड़ा6 के बनाए रखेला. चूंकि इ स्राव पथ β- एमिलॉइड गठन के रोकता, हम एगो वैकल्पिक प्रोटियोलाइटिक प्रसंस्करण पथ के खोज कइलस जवन पूर्ण लंबाई के β एपीपी से β- पेप्टाइड-असरित टुकड़ा उत्पन्न कर सकेला. βAPP एंटीबॉडी के साथे जीवित मानव एंडोथेलियल कोशिका के ऊष्मायन से कोशिका के सतह से परिपक्व βAPP के पुनः आंतरिककरण आउर एंडोसोम / लाइसोसोम के लक्षित करे के पता चलल. कोशिका- सतह जैव- टिनिलिटेसन के बाद, कोशिका के अंदर पूरा लंबाई में जैव- टिनिलिटेटेड βएपीपी पावल गइल. लाइसोसोम के शुद्धिकरण से सीधे परिपक्व βएपीपी के उपस्थिति आउर बीटा-पेप्टाइड युक्त प्रोटियोलाइटिक उत्पादों के व्यापक सरणी के प्रदर्शन भईल. हमार परिणाम βAPP खातिर एगो दूसर प्रसंस्करण मार्ग के परिभाषित करेला आउर सुझाव देवेला कि इ अल्जाइमर रोग में एमाइलॉइड-असर वाला टुकड़ा के उत्पन्न करे खातिर जिम्मेदार हो सकेला. |
4362729 | कोशिका वृद्धि, द्रव्यमान औरु आकार में वृद्धि, एगो अत्यधिक विनियमित कोसिका घटना होखेला. प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रण में Akt/mTOR (रैपामाइसिन के स्तनधारी लक्ष्य) सिग्नलिंग मार्ग के केंद्रीय भूमिका होला आउर एही तरह से कोशिका, ऊतक आउर जीव के विकास होला. एगो शारीरिक संदर्भ क एगो चौंकाने वाला उदाहरन जवन की तेजी से कोशिका के विकास क आवश्यकता होखेला, ऊतक के मरम्मत चोट के जवाब में होखेला. इहा हम देखवईब कि केराटिन 17, एगो मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन घायल स्तरीकृत एपिथेलिया में तेजी से प्रेरित होला, जवन कि अनुकूलक प्रोटीन 14-3-3σ से बंधला के माध्यम से कोशिका वृद्धि के नियंत्रित करेला. माउस त्वचा केराटिनोसाइट्स में केराटिन 17 के कमी होला (रेफ. 4) प्रोटीन अनुवाद के कम कर देला आउर छोट आकार के होला, जे कम एक्ट / एमटीओआर सिग्नलिंग गतिविधि के साथे सहसंबंधित होला. अन्य सिग्नलिंग किनासेस में सामान्य गतिविधि होला, इ दोष के विसेसता के इंगित करेला. केराटिन 17 के अमीनो- टर्मिनल हेड डोमेन में स्थित दु अमीनो एसिड अवशेष 14-3-3σ के नाभिक से साइटोप्लाज्म में सीरम- आश्रित स्थानांतरण खातिर आउर mTOR गतिविधि आउर कोशिका वृद्धि के समवर्ती उत्तेजना खातिर आवश्यक होला. इ निष्कर्ष प्रोटीन संश्लेषण के विनियमित करके कोशिका वृद्धि और आकार के प्रभावित करे में मध्यवर्ती फिलामेंट साइटोस्केलेटन के खातिर एगो नया और अप्रत्याशित भूमिका के प्रकट करेला. |
4363526 | एचएनएफ -3 / फोर्क हेड डीएनए-पहचान मोटिफ के त्रि-आयामी संरचना डीएनए के साथ जटिल एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा 2.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर निर्धारित कइल गइल बा. इ α/β प्रोटीन बी-डीएनए के मोनोमर के रूप में, डीएनए रीढ़ के हड्डी के साथ बातचीत के माध्यम से औरु सीधा औरु पानी-मध्यस्थता वाले प्रमुख औरु माइनर नाली आधार संपर्क के माध्यम से बांधता, 13° मोड़ के प्रेरित करेला. प्रतिलेखन कारक गुना हिस्टोन एच5 के संरचना के समान बा. एकर अमीनो-टर्मिनल आधा में, तीन α-हेलिक्स एगो कॉम्पैक्ट संरचना के अपनावेला जे तीसर हेलिक्स के प्रमुख खांचे में प्रस्तुत करेला. प्रोटीन के बाकी हिस्सा में एगो मुड़ल, एंटीपैरेलल β-संरचना औरु यादृच्छिक कॉइल सामिल होखेला जवन मामूली नाली के साथ बातचीत करेला. |
4364884 | गुणसूत्रिक अस्थिरता (सीआईएन) कई ट्यूमर क एगो पहचान ह औरु अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम क उपस्थिति के साथ सहसंबंधित होखेला. हालांकि, अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम औरु सीआईएन के बीच एगो सीधा तंत्रात्मक संबंध स्थापित नाही कईल गयल रहे. इ प्रस्तावित करल गइल बा कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम बहुध्रुवीय अनाफैस के बढ़ावा देके सीआईएन उत्पन्न करेला, एगो अत्यधिक असामान्य विभाजन जवन तीन या ओसे अधिक एन्यूप्लॉइड बेटी कोशिका के उत्पादन करेला. इ जगह पर हम दीर्घकालिक जीवित कोशिका इमेजिंग के उपयोग कई केंद्रक के साथे कोशिका के बहुध्रुवीय कोशिका विभाजन से कम ही गुजरल जाला, आउर इ विभाजन के संतान आमतौर पर अक्षम होला. इ प्रकार, बहुध्रुवीय विभाजन सीआईएन के देखल गइल दर के व्याख्या ना कर सकेला. एकरे विपरीत, हम देखले बानी कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम के साथे सीआईएन कोशिका नियमित रूप से द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरल जाला, लेकिन अनाफैस के दौरान लैगिंग गुणसूत्र के एगो महत्वपूर्ण रूप से बढ़ल आवृत्ति के प्रदर्शित करेला. इ मिटोटिक दोष के पीछे के तंत्र के परिभाषित करे खातिर, हम अइसन कोशिका उत्पन्न कइनी जवन केवल उनके सेन्ट्रोसोम संख्या में भिन्न होला. हम देखवईनी की एक्स्ट्रा सेन्ट्रोसोम अकेले द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन के दौरान गुणसूत्र विच्छेदन के बढ़ावा देवे खातिर पर्याप्त बा. इ अलगाव त्रुटियां एगो क्षणिक बहुध्रुवीय धुरी मध्यवर्ती से गुजरे वालन कोशिकाओं के परिणाम होला जहां सेन्ट्रोसोम क्लस्टरिंग और अनाफैस से पहले मेरोटेलिक किनेटोकोर-माइक्रोट्यूबुल अटैचमेंट त्रुटियां जमा हो जायेली. इ निष्कर्ष अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम औरु सीआईएन, ठोस ट्यूमर क दु सामान्य विसेसताओं के बीच एगो सीधा यांत्रिक लिंक प्रदान करेला. हम प्रस्तावित कर तानी कि इ तंत्र मानव कैंसर में सीआईएन के एगो सामान्य अंतर्निहित कारण हो सकेला. |
4366738 | यद्यपि हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) के आमतौर पर एगो विशेष सूक्ष्म वातावरण, या आला के भीतर रहे के मानल जाला, एचएससी आला के अधिकांश प्रकाशित प्रायोगिक हेरफेर विभिन्न प्रतिबंधित पूर्वज के कार्य के प्रभावित कइले बा. इ मौलिक सवाल उठावता कि का एचएससी आउर प्रतिबंधित पूर्वज अलग-अलग, विसेसीकृत आला के भीतर निवास करेलन चाहे चाहे ऊ लोग एगो सामान्य आला साझा करेलन. इहा हम एचएससी आउर प्रतिबंधित पूर्वज रखरखाव खातिर केमोकिन सीएक्ससीएल 12 के शारीरिक स्रोत के आकलन करिला. Cxcl12 ((DsRed) नॉक- इन चूहे (Cxcl12 लोकस में पुनर्मिलन DsRed- Express2) देखवले कि Cxcl12 मुख्य रूप से परिवेशीय स्ट्रॉमल कोशिका द्वारा व्यक्त कइल गइल रहे आउर कम स्तर पर, एंडोथेलियल कोशिका, ऑस्टियोब्लास्ट आउर कुछ हेमेटोपोएटिक कोशिका द्वारा. हेमटोपोएटिक कोशिकाओं या नेस्टिन- क्रिए- एक्सप्रेसिंग कोशिकाओं से Cxcl12 के सशर्त विलोपन के एचएससी या प्रतिबंधित पूर्वज पर बहुत कम या कौनो प्रभाव ना रहे. एंडोथेलियल कोशिका से Cxcl12 के हटावे से एचएससी के कमी हो जाला लेकिन माइलोएरीथ्राइड या लिम्फोइड पूर्वज ना होलें. पेरीविस्कुलर स्ट्रॉमल कोशिका से Cxcl12 के हटावे से एचएससी आउर कुछ प्रतिबंधित पूर्वज के कम हो गइल आउर इ कोशिका के परिसंचरण में लावल गइल. ऑस्टियोब्लास्ट से Cxcl12 के हटावे से कुछ प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज के कम हो गइल लेकिन एचएससी या माइलोएरीथ्रोइड पूर्वज के ना, आउर इ कोशिका के परिसंचरण में जुटावे के ना कइलस. इ प्रकार अलग-अलग स्टेम औरु पूर्वज कोशिका अस्थि मज्जा में अलग-अलग सेलुलर आला में निवास करेले: एचएससी एगो पेरीवास्कुलर आला पे कब्जा करेले औरु प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज एगो एंडोस्टेअल आला पे कब्जा करेले. |
4378885 | जीन अभिव्यक्ति में प्राकृतिक भिन्नता के अंतर्निहित आनुवंसिक तंत्र के समझल चिकित्सा आउर विकासवादी आनुवंशिकी दुनों के केंद्रीय लक्ष्य हवे, आउर अभिव्यक्ति मात्रात्मक लक्षण स्थान (eQTLs) के अध्ययन इ लक्ष्य के प्राप्त करे खातिर एगो महत्वपूर्ण उपकरण बन गयल हव. हालांकि अब तक के सभी eQTL अध्ययनों ने अभिव्यक्ति सूक्ष्म सरणियों के उपयोग करके संदेशवाहक RNA स्तरों का परीक्षण किया है, RNA अनुक्रमण में हालिया प्रगति अभूतपूर्व रिज़ॉल्यूशन पर प्रतिलेख भिन्नता के विश्लेषण के सक्षम बनाती है. हमनी के 69 लिम्फोब्लास्टॉयड कोशिका लाइन से आरएनए के अनुक्रम कइलस, जे नाइजीरिया के गैर-संबंधित व्यक्ति से मिलल रहे जेकरा के इंटरनेशनल हैपमैप प्रोजेक्ट द्वारा व्यापक रूप से जीनोटाइप कइल गइल रहे. सभ व्यक्ति के डेटा के जोड़ के, हमनी के एह कोशिका के ट्रांसक्रिप्शन के नक्शा तैयार कइल गइल, जे में बिना अनुवादित क्षेत्र के व्यापक उपयोग के पहचान कइल गइल आ 100 से ढेर नया प्रोटीन-कोडिंग एक्सोन के पहचान कइल गइल। हापमैप प्रोजेक्ट के जीनोटाइप के उपयोग करके, हम एक हजार से जादा जीन के पहचान कइनी, जउने में आनुवंशिक भिन्नता समग्र अभिव्यक्ति स्तर चाहे स्प्लाइसिंग के प्रभावित करेला. हम देखवईब कि जीन के पास eQTLs आम तौर पे एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति से जुड़ल एगो तंत्र द्वारा कार्य करेला, औरु इ भिन्नता जे एगो एक्सोन के समावेश के प्रभावित करेला ऊ आम सहमति स्प्लाईस साइट के भीतर औरु ओकरे पास समृद्ध होखेला. हमनी के परिणाम व्यक्तियन के बीच प्रतिलेखन, संलयन आउर एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति में भिन्नता के संयुक्त विश्लेषण खातिर उच्च-प्रवाह अनुक्रमण के शक्ति के दर्शावेला. |
4380004 | अस्थि मज्जा में हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आला बनावे वाला सेलुलर घटक अस्पष्ट बा, अध्ययन के साथ ऑस्टियोब्लास्ट्स, एंडोथेलियल आउर पेरीविस्कुलर कोशिका के शामिल कइल गइल बा. इहा हम इ दर्शावेला कि मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी), के पहचान नेस्टिन अभिव्यक्ति के उपयोग करके कइल जाला, जे एचएससी के एगो आवश्यक घटक ह. नेस्टिन+ एमएससी में हड्डी के मज्जा के कॉलोनी-बनइले वाला इकाई फाइब्रोब्लास्टिक गतिविधि होला आउर गैर-संलग्न "मेसेंसस्फीयर" के रूप में प्रचारित हो सकेला जवन कि धारावाहिक प्रत्यारोपण में आत्म-नवीनीकरण आउर विस्तार कर सकेला. नेस्टिन + एमएससी स्थानिक रूप से एचएससी आउर एड्रेनेर्जिक तंत्रिका फाइबर से जुड़ल होला आउर एचएससी रखरखाव जीन के अत्यधिक व्यक्त करेला. इ जीन, आउर ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन के ट्रिगर करे वाला दुसर, जबरन एचएससी जुटान या बीटी3 एड्रेनोरेसेप्टर सक्रियता के दौरान चयनात्मक रूप से डाउनरेगुलेट कइल जाला. जबकि पैराहोर्मोन प्रशासन हड्डी के मज्जा के नेस्टिन + कोशिका के संख्या के दोगुना करेला आउर उनकर ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन के बढ़ावा देवेला, इन विवो नेस्टिन + कोशिका के कमी हड्डी के मज्जा में एचएससी सामग्री के तेजी से कम करेला. शुद्ध एचएससी घातक रूप से विकिरणित चूहों के अस्थि मज्जा में नेस्टिन + एमएससी के पास घर, जबकि इन विवो नेस्टिन + कोशिका के कमी रक्तजनन पूर्वज के अस्थि मज्जा के आवास के महत्वपूर्ण रूप से कम कर देवेला. इ परिणाम दु अलग अलग सोमैटिक स्टेम सेल प्रकार के बीच एगो अभूतपूर्व साझेदारी के उजागर करेला आउर हेटरोटाइपिक स्टेम सेल जोड़े से बनल अस्थि मज्जा में एगो अद्वितीय आला के संकेत देवेला. |
4380287 | ऊतक में प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस ऊतक-विशिष्ट एंटीजन पर रोगजनक टी-सेल प्रतिक्रिया आउर इ प्रतिक्रिया के रोके खातिर ऊतक के क्षमता के बीच एगो नाजुक संतुलन के माध्यम से प्राप्त कइल जाला. ऊतक आउर प्रतिरक्षा प्रणाली प्रतिरक्षा होमियोस्टेस के स्थापित करे आउर बनाए रखे खातिर संचार करे वाली तंत्र वर्तमान में अज्ञात बा. नैदानिक साक्ष्य बतावेला कि ऊतक के भीतर स्व प्रतिजन के दीर्घकालिक चाहे बार-बार संपर्क में आवे से रोगजनक ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम हो जाला, संभवतः भड़काऊ क्षति के कम करे आउर कार्य के संरक्षित करे के साधन के रूप में. कई मानव अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोग के विशेषता इ ह कि रोग के प्रारंभिक प्रस्तुति सबसे गंभीर होला, बाद के भड़क कम गंभीरता आउर अवधि के होला. वास्तव में, ई रोग अक्सर ऊतक ऑटोएंटीजन अभिव्यक्ति के लगातार बावजूद, सहज रूप से ठीक हो जाले. एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा चिकित्सा के अभ्यास में, एलर्जीजन या स्वयं एंटीजन के त्वचा में बार-बार इंजेक्ट कइल जाला, जेकरा से प्रत्येक क्रमिक जोखिम के बाद भड़काऊ प्रतिक्रिया में कमी आवेला. हालांकि इ पाता इंगित करेला कि ऊतक एंटीजन के बार-बार प्रतिक्रिया पर ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम करे के क्षमता प्राप्त करेला, जवन तंत्र से इ होला उ अज्ञात बा. इहा हम देखवईब कि एक परिधीय ऊतक में स्व प्रतिरक्षा के अभिव्यक्ति पर, थाइमस-व्युत्पन्न नियामक टी कोशिका (ट्रेग कोशिका) सक्रिय हो जायेली, प्रजनन करेली आउर अधिक शक्तिशाली दमनकारी में अंतर करेली, जवन माउस में अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यूनिटी के समाधान के मध्यस्थता करेला. भड़काऊ प्रतिक्रिया के समाधान के बाद, सक्रिय टीरेग कोशिका लक्षित ऊतक में बनल रहेला आउर एंटीजन के पुनः व्यक्त होवे पर बाद के ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के कम करे खातिर तैयार रहेला. इ प्रकार, टीरेग कोशिका लक्ष्य ऊतक के " नियामक स्मृति " प्रदान करे के काम करेला. इ निष्कर्ष इ समझे क खातिर एगो ढांचा प्रदान करेला कि जब परिधीय ऊतकों में स्व प्रतिजन के संपर्क में आवेला त टीरेग कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया देवेली औरु इ बतावेली कि ऊतक ऑटोइम्यूनोसिटी के कैसे नियंत्रित करेला. |
4380451 | बहुसंख्यकत्व प्रारंभिक भ्रूण के कोशिका से संबंधित होला जवन जीव में सब ऊतक उत्पन्न कर सकेला. भ्रूण स्टेम कोशिका भ्रूण-व्युत्पन्न कोशिका रेखा होला जवन बहुसंख्यकता के बरकरार रखले रहेला आउर ऊतक निर्माण के तंत्र में अनुसंधान खातिर अमूल्य उपकरण के प्रतिनिधित्व करेला. हाल ही में, म्यूरीन फाइब्रोब्लास्ट्स के चार ट्रांसक्रिप्शन कारक (ओक्ट4, सोक्स2, केएलएफ4 आउर माईक) के एक्टोपिक अभिव्यक्ति द्वारा सीधे प्लुरिपोटेंसी के खातिर पुनर्व्यवस्थित कइल गइल बा ताकि प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) पैदा हो सके. एही कारक के उपयोग करके, हमनी के आइपीएस कोशिका के भ्रूण, नवजात और वयस्क मानव प्राथमिक कोशिका से प्राप्त कइल गइल बा, जेमे त्वचा फाइब्रोब्लास्ट भी शामिल बा जे स्वस्थ शोध विषय के त्वचा बायोप्सी से अलग कइल गइल बा. मानव आईपीएस कोशिकाएं आकृति विज्ञान औरु जीन अभिव्यक्ति में भ्रूण के स्टेम कोशिकाओं के समान होखेला औरु प्रतिरक्षा-कमजोरी वाले चूहों में टेराटोमा बनाने की क्षमता में होखेला. इ आंकड़ा ई दर्शावेला कि परिभाषित कारक मानव कोशिका के बहुसंयोजकता खातिर फिर से प्रोग्राम कर सकेला, आउर एगो अइसन विधि स्थापित करेला जेकर द्वारा रोगी-विशिष्ट कोशिका के संस्कृति में स्थापित कइल जा सकेला. |
4385779 | सर्कैडियन (~24 घंटा) घड़ी सायनोबैक्टीरिया औरु मनुष्य जइसन विविध जीवों में समन्वित शारीरिक विज्ञान क खातिर मौलिक रूप से महत्वपूर्ण होखेला. यूकेरियोटिक कोशिका में आणविक सर्कैडियन क्लॉकवर्क के सभे वर्तमान मॉडल ट्रांसक्रिप्शन-अनुवाद फीडबैक लूप पर आधारित होला. घड़ी के तंत्र में गैर-प्रलेखन तंत्र स्तनधारी प्रणालियों में अध्ययन करे में मुश्किल रहेला. हम मानव लाल रक्त कोशिका क उपयोग कइके उपन्यास परीक्षण विकसित कइके इ समस्या के दूर कईने, जेकरे पास कौनो नाभिक (या डीएनए) नाही होला आउर इ प्रकार प्रतिलेखन नहीं कर सकेला. हमार परिणाम ई देखावेला कि मनुष्य में सर्कैडियन दोलन खातिर प्रतिलेखन के जरूरत नइखे, आउर ई कि गैर-प्रतिलेखन संबंधी घटना सेलुलर सर्कैडियन लय के बनाए रखे खातिर पर्याप्त प्रतीत होला. लाल रक्त कोशिका के उपयोग करके, हमनी के पाता चलल कि पेरोक्सिरेडॉक्सिन, अत्यधिक संरक्षित एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन, ∼24-घंटे के रेडॉक्स चक्र से गुजरल जाला, जवन निरंतर परिस्थिति में कई दिन तक बनल रहेला (अर्थात, बाहरी संकेत के अभाव में). एकरे अलावा, इ लय अंतःक्रियात्मक (यानी, पर्यावरणीय उत्तेजना द्वारा ट्यून करे योग्य) आउर तापमान-समायोजित होला, दुनों सर्कैडियन लय के प्रमुख विशेषता हवे. हमनी के अनुमान बा कि हमनी के खोज से अधिक परिष्कृत सेलुलर घड़ी मॉडल के सुविधा होई, जवन संभावित रूप से सब यूकेरियोटिक कोशिका में प्रतिलेखनात्मक और गैर-प्रतिलेखनात्मक दोलन के परस्पर निर्भरता पर प्रकाश डालेला. |
4387484 | कापोसी के सारकोमा से जुड़ल हर्पेसवायरस (KSHV/HHV8) एगो गामा-2 हर्पेसवायरस होला जवन कापोसी के सारकोमा के रोगजनन में शामिल होला आउर प्राथमिक उत्सर्जन बी-सेल लिंफोमा (पीईएल) के भी. केएसएचवी कपोसी के सारकोमा आउर पीईएल के घातक आउर पूर्वज कोशिका के संक्रमित करेला, इ अनुमानित ऑन्कोजेन आउर जीन के एन्कोड करेला जवन एंजियोजेनेसिस के उत्तेजित करके कपोसी के सारकोमा रोगजनन के कारण बन सकेला. केएसएचवी के एगो खुला रीडिंग फ्रेम (ओआरएफ 74) द्वारा एन्कोडेड जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर कापोसी के सारकोमा घाव आउर पीईएल में व्यक्त होला आउर एगो घटक (एगोनिस्ट-स्वतंत्र) तरीका से कोशिका प्रजनन से जुड़ल सिग्नलिंग मार्ग के उत्तेजित करेला. इहा हमनी के देखावल जा रहल बा कि इ केएसएचवी जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर द्वारा सिग्नलिंग से कोशिका परिवर्तन आउर ट्यूमरजेनिसिटी होला, आउर संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, एगो एंजियोजेनेसिस आउर कापोसी के-स्पिंडल-सेल ग्रोथ फैक्टर द्वारा मध्यस्थ एगो एंजियोजेनिक फेनोटाइप में बदलाव के प्रेरित करेला. हमनी के पावेला कि ई रिसेप्टर दूगो प्रोटीन किनासेस, जेएनके/एसएपीके आउर पी38एमएपीके के सक्रिय कर सकेला, सिग्नलिंग कैस्केड के ट्रिगर करके जइसे कि सूजन साइटोकिन्स द्वारा प्रेरित कइल जाला जवन एंजियोजेनेसिस एक्टिवेटर आउर कापोसी के सारकोमा कोशिका आउर बी कोशिका खातिर माइटोजेन हवे. हम निष्कर्ष निकालल कि KSHV G-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर एगो वायरल ऑन्कोजेन ह जवन KSHV-मध्यस्थता वाले ऑन्कोजेनेसिस में परिवर्तन और एंजियोजेनेसिस के प्रेरित करे खातिर सेल सिग्नलिंग मार्गों के दोहन कर सकेला. |
4387494 | मकसद तीव्र माइलोइड ल्यूकेमिया (एएमएल) एगो विषम रोग ह जेकर खराब परिणाम होला. एएमएल के क्लिनिकल इलाज में एएमएल के हिस्टोन मॉड्यूलेटर के लक्षित करे वाली दवा के इस्तेमाल ना कइल जाला. इहा, हम जांच कईनी कि का KDM6B के लक्षित करे से, त्रि-मिथाइलेटेड हिस्टोन H3 lysine 27 (H3K27me3) के डेमेथिलाज़, एएमएल खातिर एगो चिकित्सीय क्षमता बाटे. एएमएल रोगीसब अउरी एएमएल कोशिका लाइनसब से प्राथमिक कोसिकासब के इलाज बदे एगो केडीएम6बी- विसिस्ट अवरोधक, जीएसके- जे4 के इन विट्रो अउरी इन विवो में परयोग कयल गईल रहे. एएमएल के इलाज खातिर केडीएम6बी के रोके के अंतर्निहित तंत्र के उजागर करे खातिर आरएनए- अनुक्रमण करल गइल रहे. नतीजा इ देखल गइल कि एएमएल में केडीएम6बी के एमआरएनए अभिव्यक्ति अप-रेगुलेटेड रहे आउर खराब उत्तरजीविता के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबंधित रहे. जीएसके- जे4 के साथे इलाज से एच3के27मी3 के वैश्विक स्तर बढ़ गईल आउर प्राथमिक एएमएल कोशिका आउर एएमएल कोशिका लाइन के प्रजनन आउर कॉलोनी बनावे के क्षमता कम हो गईल. जीएसके- जे 4 उपचार कासुमी- 1 कोशिका में महत्वपूर्ण रूप से कोशिका अपोपोटोसिस औरु कोशिका चक्र के रोक के प्रेरित कईलस, और साइटोसिन अरबीनोसाइड के साथ एगो सामंजस्यपूर्ण प्रभाव देखावल गईल. विसेस रूप से, जीएसके- जे 4 के इंजेक्शन मानव एएमएल एक्सेंओग्रफ्ट माउस मॉडल में रोग के प्रगति के कम कर दिहलस. जीएसके- जे 4 के साथ इलाज के परिणामस्वरूप डीएनए प्रतिकृति औरु कोशिका-चक्र-संबंधित मार्गों के डाउन- विनियमन में मुख्य रूप से परिणाम भईल, साथ ही महत्वपूर्ण कैंसर-प्रोमोटिंग एचओएक्स जीन के अभिव्यक्ति के रद्द कर दियल गईल. चिप-क्यूपीसीआर ने इ एचओएक्स जीन के प्रतिलेखन प्रारंभ साइटों में एच3के27मे3 के बढ़ल संवर्धन के मान्य कइलस. सारांश में, हमार निष्कर्ष इ सुझाव देवेला कि जीएसके-जे 4 के साथ केडीएम6बी के लक्षित करे से एएमएल के इलाज खातिर एगो चिकित्सीय क्षमता होला. |
4388082 | एगो ड्रोसोफिला कूप में अंडाणु हमेशा सोलह रोगाणु कोशिका के समूह के बीच पिछली स्थिति में रहेला. यद्यपि भ्रूण के आगे-पीछे के धुरी के बाद के गठन खातिर इ कोशिका के व्यवस्था के महत्व के बारे में अच्छी तरह से प्रलेखित कइल गइल बा, अंडाणु के पीछे के स्थान के खातिर जिम्मेदार आणविक तंत्र अज्ञात रहे. इहाँ हमनी के देखावल जा रहल बा कि समरूप आसंजन अणु डीई-कैडेरिन ओसाइट स्थिति के मध्यस्थता करेला. कूप बायोजेनेसिस के दौरान, डीई- कैडरिन जर्मलाइन (ओओसाइट सहित) औरु आसपास के कूप कोशिकाओं में व्यक्त कईल जाला, डीई- कैडरिन क सबसे जादा सांद्रता ओओसाइट औरु पछाड़ी कूप कोशिकाओं के बीच के अंतरफलक पे पावल जाला. मोज़ेक विश्लेषण से पता चलता कि सही ओसाइट स्थानीयकरण खातिर जर्मलाइन औरु कूप कोशिकाओं दुनों में डीई-कैडेरिन के आवश्यकता होखेला, इ दर्शावेला कि इस प्रक्रिया में जर्मलाइन-सोमा परस्पर क्रिया सामिल हो सकेला. एगो चिमेरिक फोलिकुलर एपिथेलियम के साथे कूप में ओओसाइट के व्यवहार के विश्लेषण करके, हम पावेला कि ओओसाइट के स्थिति डीई-कैडेरिन-अभिव्यक्ति कूप कोशिका के स्थिति द्वारा निर्धारित कइल जाला, जेकरा से ओओसाइट खुद के चयनात्मक रूप से जोड़ लेला. डीई-कैडेरिन पॉजिटिव कूप कोशिका के बीच, ओसाइट प्राथमिकता से ऊ कोशिका के संपर्क करेला जवन डीई-कैडेरिन के उच्च स्तर के व्यक्त करेला. इ आंकड़ा के आधार पर, हम प्रस्तावित करेनी कि जंगली-प्रकार के कूप में ओसाइट सफलतापूर्वक आपन बहिन रोगाणुरेखा कोशिका के साथ पछाड़ी कूप कोशिका के संपर्क में आवे खातिर प्रतिस्पर्धा करेला, एगो छँटाई प्रक्रिया जे डीई-कैडेरिन के अलग-अलग सांद्रता द्वारा संचालित होला. इ, हमार ज्ञान के अनुसार, एगो कोशिका-सॉर्टिंग प्रक्रिया के पहिला इन विवो उदाहरण बा जे एगो कैडेरीन द्वारा मध्यस्थ अंतर आसंजन पर निर्भर करेला. |
4389252 | साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) सीटीएल औरु लक्ष्य के बीच गठित प्रतिरक्षा संबंधी सिनैप्स में विशेष स्राव लिजोसोम- "लिटिक ग्रैन्युल" नामक सामग्री के छोड़के वायरल रूप से संक्रमित औरु ट्यूमोजेनिक कोशिकाओं के नष्ट कर देवेला. लक्ष्य कोशिका के संपर्क में आवे पर, सीटीएल के माइक्रोट्यूबल आयोजन केंद्र लक्ष्य की ओर ध्रुवीकृत हो जाला औरु कणिकाएं ध्रुवीकृत माइक्रोट्यूबल आयोजन केंद्र की ओर माइनस-एंड दिशा में माइक्रोट्यूबल के साथ आगे बढ़ेंली. हालांकि, स्राव के अंतिम चरण स्पष्ट नइखे. इहा हमनी के देखावल बा कि सीटीएल के स्राव खातिर एक्टिन या प्लस-एंड माइक्रोट्यूबल मोटर्स के जरुरत ना होला, बल्कि एकर बजाय सेन्ट्रोसोम इम्यूनोलॉजिकल सिनैप्स के केंद्रीय सुपरमोलेक्यूलर सक्रियण क्लस्टर में प्लाज्मा झिल्ली के संपर्क में आवेला. एक्टिन औरु आईक्यूजीएपी 1 के सिनैप्स से हटा दिहल जाला, औरु कणिका के सीधे प्लाज्मा झिल्ली में पहुँचावल जाला. इ आंकड़ा देखावइत बा कि सीटीएल एगो पहिले से रिपोर्ट न कयल गयल तंत्र के उपयोग करत बा जे से इम्यूनोलॉजिकल सिनाप्स में स्राव क देला, जेकरा से सेन्ट्रोसोम द्वारा नियंत्रित क देला. |
4391121 | आधा सदी पहिले, क्रोनिक ग्रैनुलोमेटोस रोग (सीजीडी) के पहिला बेर एगो अइसन बीमारी के रूप में बतावल गइल रहे जवन कि संक्रमण से बचल रहे के बच्चा के क्षमता के घातक रूप से प्रभावित करेला. तब से कई मील के पत्थर के खोज कइल गइल बा, रोगियन के ल्यूकोसाइट्स के रोगाणु के मार देवे के अपर्याप्त क्षमता से ले के अंतर्निहित आनुवंशिक असामान्यता तक. इ विरासत में मिलल विकार में, फागोसाइट्स में एनएडीपीएच ऑक्सीडेस गतिविधि के कमी होला औरु प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियन क उत्पादन नाही करेला, सबसे विसेस रूप से सुपरऑक्साइड एनीयन, जेसे आवर्ती बैक्टीरियल औरु फंगल संक्रमण होखेला. सीजीडी वाला रोगी भी पुरानी भड़काऊ स्थिति से पीड़ित होला, सबसे प्रमुख रूप से खोखले आंत में ग्रैन्युलोमा गठन होला. बढ़ल माइक्रोबियल रोगजनकता के सटीक तंत्र अस्पष्ट रहे, आउर जादा इ बात के कारण कि अतिरंजित भड़काऊ प्रतिक्रिया. इहा हम देखवईनी की केनुरेनिन मार्ग के साथ ट्रिप्टोफेन चयापचय में सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण घातक फुफ्फुसीय एस्परगिलोसिस के साथ सीजीडी चूहे में अवरुद्ध होखेला, जेसे अनियंत्रित वीγ1+ γδ टी-सेल प्रतिक्रियाशीलता, इंटरल्यूकिन (आईएल) -17 के प्रमुख उत्पादन, दोषपूर्ण नियामक टी-सेल गतिविधि औरु तीव्र भड़काऊ फुफ्फुसीय चोट होखेला. हालांकि IL- 17 न्यूट्रलाइजेशन या γδ टी- सेल संकुचन द्वारा लाभकारी प्रभाव आवेला, हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप के पूर्ण उपचार आउर उलटा प्रतिस्थापन थेरेपी के माध्यम से प्राप्त करल जाला. प्रभावी थेरेपी, जेमे रिकॉम्बिनेंट इंटरफेरॉन-γ (IFN-γ) के सह-प्रशासन सामिल बा, डाउनस्ट्रीम इम्यूनोएक्टिव मेटाबोलाइट्स के उत्पादन के बहाल करेला आउर नियामक Vγ4+ γδ आउर Foxp3+ αβ टी कोशिका के उभरले के अनुमति देवेला. एही खातिर, विडंबना के रूप में, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियन के कमी ट्राइप्टोफैन अपचय के एगो विकृत किनुरेनिन मार्ग के माध्यम से एनएडीपीएच ऑक्सीडेस कमी से जुड़ल अति-सूजन फेनोटाइप में योगदान करेला. फिर भी, सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण के नीचे के मार्ग के पुनः सक्रिय कइके इ स्थिति के उलटल जा सकेला. |
4392608 | साइटोसाइन्स क मेथिलिकेशन स्तनधारी जीनोम में एगो आवश्यक एपिजेनेटिक संशोधन होला, फिर भी मेथिलिकेशन पैटर्न के नियंत्रित करे वाला नियम काफी हद तक मायावी रहेला. इ प्रक्रिया में अंतर्दृष्टि प्राप्त करे खातिर, हम स्टेम सेल आउर न्यूरोनल पूर्वज में बेस-जोड़ी-रिज़ॉल्यूशन माउस मेथिलोम उत्पन्न कइलस. उन्नत मात्रात्मक विश्लेषण में कम-मेथिलेटेड क्षेत्र (एलएमआर) के औसत मेथिलेशन 30% के साथ पहचाना गइल. इ सभ सीपीजी-गरीब डिस्टल नियामक छेत्र के प्रतिनिधित्व करेला जइसन कि स्थान, डीएनएस I अतिसंवेदनशीलता, प्रवर्धक क्रोमेटिन मार्क्स के उपस्थिति आउर रेपर परख में प्रवर्धक गतिविधि द्वारा प्रमाणित कइल गइल रहे. एलएमआर डीएनए-बाध्यकारी कारक द्वारा कब्जा कइल जाला आउर एमएमआर बनावे खातिर उनकर बाध्यकारी आवश्यक आउर पर्याप्त होला. न्यूरोनल आउर स्टेम-सेल मेथिलोम के तुलना इ निर्भरता के पुष्टि करेला, काहे से की कोशिका-प्रकार-विशिष्ट एलएमआर कोशिका-प्रकार-विशिष्ट प्रतिलेखन कारक द्वारा कब्जा कर लिहल जाला. इ अध्ययन माउस खातिर मेथिलोम संदर्भ प्रदान करेला आउर इ दर्शावेला कि डीएनए-बाध्यकारी कारक स्थानीय रूप से डीएनए मेथिलेशन के प्रभावित करेला, जे सक्रिय नियामक क्षेत्र के पहचान के सक्षम करेला. |
4394525 | नोसिसेप्टर संवेदी न्यूरॉन्स संभावित रूप से हानिकारक उत्तेजना के पता लगावे खातिर विसेसीकृत होला, दर्द के संवेदना के सुरुआत करके आउर रक्षात्मक व्यवहार के प्रेरित करके जीव के सुरक्षा करेला. बैक्टीरियल संक्रमण अज्ञात आणविक तंत्र द्वारा दर्द पैदा करेला, हालांकि इम्यून सक्रियता के खातिर माध्यमिक मानल जाला. इहा हमनी के देखावल जा रहल बा कि बैक्टीरिया सीधे नोसिसेप्टर के सक्रिय करेला, आउर टीएलआर2, माईडी88, टी कोशिका, बी कोशिका, आउर न्यूट्रोफिल आउर मोनोसाइट के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया माउस में स्टैफिलोकोकस ऑरियस से प्रेरित दर्द खातिर आवश्यक नइखे. चूहा में यांत्रिक आउर थर्मल हाइपरएल्जेसिया ऊतक सूजन या प्रतिरक्षा सक्रियता के बजाय जीवित जीवाणु भार से संबंधित होला. बैक्टीरिया नोसिसेप्टर न्यूरॉन्स में कैल्शियम प्रवाह आउर क्रिया क्षमता के प्रेरित करेला, आंशिक रूप से बैक्टीरियल एन-फॉर्मिलेटेड पेप्टाइड्स आउर छिद्र-निर्माण विषाक्तता α-हेमोलिसीन के माध्यम से, अलग-अलग तंत्र के माध्यम से. Nav1.8- वंश के न्यूरॉन्स के विसेस अपहरण, जेमे नोसिसेप्टर्स सामिल हवे, बैक्टीरियल संक्रमण के दौरान दर्द के समाप्त कर देवेला, लेकिन साथ में स्थानीय प्रतिरक्षा घुसपैठ आउर नाली लिम्फ नोड के लिम्फैडेनोपैथी में वृद्धि करेला. इ प्रकार, बैक्टीरियल रोगजनक सूजन के नियंत्रित करे वाला संवेदी न्यूरॉन्स के सीधे सक्रिय करके दर्द पैदा करेला, मेजबान-रोगजनक अंतःक्रिया में तंत्रिका तंत्र खातिर एगो अप्रत्याशित भूमिका. |
4396105 | छोट जीटीपीएज के-रास में सोमैटिक उत्परिवर्तन मानव कैंसर में पावल जाए वाला सबसे आम सक्रिय करे वाला घाव होला, आउर आम तौर पर मानक थेरेपी के खराब प्रतिक्रिया से जुड़ल होला. इ ऑन्कोजेन के सीधे लक्षित करे के प्रयास में जीटीपी/जीडीपी खातिर एकर पिकोमोलर आत्मीयता आउर ज्ञात एलोस्टेरिक नियामक साइट के अभाव के कारण कठिनाइ के सामना करे पड़ल रहे. ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीटीपी हाइड्रोलिसिस के बिगड़ने से रास परिवार के प्रोटीन के कार्यात्मक सक्रियण हो जाला. जीटीपीज़ गतिविधि द्वारा विनियमन में कमी के साथे, रास के न्यूक्लियोटाइड अवस्था सापेक्ष न्यूक्लियोटाइड आत्मीयता आउर एकाग्रता पर अधिक निर्भर हो जाला. ई जीटीपी के जीडीपी के तुलना में फायदा देला आ जीटीपी से जुड़ल सक्रिय रास के अनुपात बढ़ावेला। इ जगह पर हम छोट अणु के विकास के रिपोर्ट करेनी जवन एगो आम ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्ती के के-रैस (जी12सी) से अपरिवर्तनीय रूप से जुड़ल रहेला. ई यौगिक बंधन खातिर उत्परिवर्तित सिस्टीन पर निर्भर करेला आउर येही खातिर जंगली-प्रकार के प्रोटीन के प्रभावित ना करेला. क्रिस्टलोग्राफिक अध्ययन एगो नया जेब के गठन के खुलासा करेला जवन कि प्रभावक बाध्यकारी स्विच-II क्षेत्र के नीचे रास के पहिले के संरचना में स्पष्ट ना होला. इ सब अवरोधक के के-रेस (जी12सी) से बंधल रहे से स्विच- I औरु स्विच- II दुनो के बाधित करेला, जीटीपी के ऊपर जीडीपी के पक्ष में देशी न्यूक्लियोटाइड प्राथमिकता के भंग करेला औरु राफ से बंधन के बिगड़ता. हमनी के डेटा रास पर एगो नया एलोस्टेरिक नियामक साइट के संरचना-आधारित सत्यापन प्रदान करेला जवन कि उत्परिवर्तन-विशिष्ट तरीका से लक्षित होखेला. |
4398832 | कोशिका चक्र में सबसे प्रमुख घटना मेटाफेज में गुणसूत्र के संरेखण होला. क्रोमोसोम संरेखण स्पिंडल माइक्रोट्यूबल्स के खातिर किनेटोकोर के द्वि-उन्मुख अनुलग्नक के गठन के माध्यम से वफादार अलगाव के बढ़ावा देवेला. विसेस रूप से, कैनेटोकोर-माइक्रोट्यूबल (के-एमटी) अनुलग्नक त्रुटियां प्रारंभिक माइटोसिस (प्रोमेटाफेज) में मौजूद होखेली, आउर ऊ त्रुटियन के दृढ़ता क्रोमोसोम मिस-सेग्रेगेशन के प्रमुख कारण होखेला एन्युप्लोइड मानव ट्यूमर कोशिका में जवन लगातार पूरे क्रोमोसोम के गलत-सेग्रेगेट करेली आउर क्रोमोसोमल अस्थिरता प्रदर्शित करेली. त्रुटि-मुक्त माइटोसिस सुनिश्चित करे खातिर प्रोमेटाफेज में केतना मजबूत त्रुटि सुधार हासिल होला ई अज्ञात बा. इहा हम देखावत बानी की प्रोमेटाफैस कोशिका में के-एमटी अनुलग्नक मेटाफैस कोशिका के तुलना में काफी कम स्थिर होखेला. मेटाफेज में अधिक स्थिर के-एमटी अनुलग्नक में बदलाव प्रोटिओसोम-निर्भर साइक्लिन ए के प्रोमेटाफेज में विनाश के आवश्यकता होखेला. लगातार साइक्लिन ए अभिव्यक्ति के-एमटी स्थिरता के रोकत बा, भले ही क्रोमोसोम के साथे कोशिका में. एकरे विपरीत, के-एमटी साइक्लिन-ए-अभाव वाला कोसिका में जल्दी से स्थिर हो जाले. नतीजतन, साइक्लिन ए के कमी वाला कोशिका में गुणसूत्र के गलत अलगाव के उच्च दर होला. इ प्रकार, के-एमटी अनुलग्नक क स्थिरता सभी गुणसूत्रों के बीच समन्वित फैशन में निर्णायक रूप से बढ़ेला काहे से की कोशिकाएं प्रोमेटाफैस से मेटाफैस में संक्रमण करेली. साइक्लिन ए एगो सेलुलर वातावरण बनावेला जवन कि प्रोमेटाफेज में किनेटोकोर से माइक्रोट्यूबल डिटेचमेंट के बढ़ावा देवेला ताकि कुशल त्रुटि सुधार आउर वफादार गुणसूत्र अलगाव सुनिश्चित कइल जा सके. |
4399268 | रीढ़ क मांसपेशीय एट्रोफी तंत्रिका संबंधी रोग के सबसे सामान्य विरासत में मिलल रूप में से एगो होला जवन शिशु मृत्यु दर के तरफ ले जाला. रोगी लोग में निचला मोटर न्यूरॉन्स के चयनात्मक नुकसान होला जेकर परिणाम मांसपेशिय में कमजोरी, लकवा आउर अक्सर मौत हो जाला. यद्यपि रोगी फाइब्रोब्लास्ट क रीढ़ क मांसपेशीय एट्रोफी क अध्ययन करे क खातिर व्यापक रूप से उपयोग कईल गयल हव, मोटर न्यूरॉन्स में एगो अद्वितीय शरीर रचना विज्ञान औरु सरीर विज्ञान होला जवन रोग प्रक्रिया के प्रति उनकर भेद्यता के आधार हो सकेला. इहा हम स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी से पीड़ित बच्चा से लेवल गइल त्वचा फाइब्रोब्लास्ट के नमूना से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के पीढ़ी के बारे में रिपोर्ट करत बानी. इ कोशिका सभ संस्कृति में मजबूत रूप से विस्तारित भइल, रोग जीनोटाइप के बनाए रखलस आउर मोटर न्यूरॉन्स उत्पन्न कइलस जवन कि बच्चा के अप्रभावित माई से प्राप्त कोशिका के तुलना में चयनात्मक घाटा देखवलस. इ दिखावे वाला पहिला अध्ययन ह कि मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल क उपयोग आनुवंशिक रूप से विरासत में मिलल रोग में देखल गइल विसिस्ट विकृति विज्ञान के मॉडल करे क खातिर करल जा सकेला. एह तरह से, इ रोग तंत्र के अध्ययन करे, नया दवा यौगिक के जांच करे आउर नया थेरेपी विकसित करे खातिर एगो आशाजनक संसाधन के प्रतिनिधित्व करेला. |
4399311 | एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम द्वारा शुरू कईल गईल एगो भड़काऊ प्रतिक्रिया के संक्रमण औरु चयापचय संबंधी विकार सहित मेजबान " खतरा " के विभिन्न स्थितियों द्वारा ट्रिगर कईल जाला. पहिले के अध्ययन में ई सुझावल गइल रहे कि एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम गतिविधि ऑटोफैजी द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित होला आउर एगो अनचेकटेड ऑर्गेनेल से प्राप्त प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (आरओएस) द्वारा सकारात्मक रूप से नियंत्रित होला. इ जगह पर हमनी के देखावल जा रहल बा कि माइटोफैजी/ऑटॉफैजी के अवरुद्ध करे से क्षतिग्रस्त, आरओएस-जनरेटिंग माइटोकॉन्ड्रिया के संचय होला, आ ई बदले में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम के सक्रिय करेला. आराम क समय एनएलआरपी 3 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम संरचना में स्थानीयकृत होखेला, जबकि इंफ्लेमासोम सक्रिय होए पर एनएलआरपी 3 औरु एकर एडाप्टर एएससी दुनो पेरिन्यूक्लियर अंतरिक्ष में पुनर्वितरित होखेने जहां उ एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम औरु माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल क्लस्टर के साथ सह-स्थानीयकृत होखेने. विसेस रूप से, आरओएस पीढ़ी आउर इन्फ्लेमासोम सक्रियता दुनों दबा दिहल जाले जब माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि वोल्टेज-निर्भर एनीयन चैनल के रोके से अनियमित हो जाला. इ इंगित करेला कि एनएलआरपी 3 इंफ्लेमेसोम माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के महसूस करेला आउर सूजन के रोग के साथ माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के लगातार संघ के व्याख्या कर सकेला. |
4402497 | जन्मजात प्रतिरक्षा वायरस संक्रमण के नियंत्रण खातिर आवश्यक होला आउर रोगजनक-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) के रूप में जानल जाए वाला वायरल मैक्रोमोलेक्यूलर मोटिफ के मेजबान मान्यता के माध्यम से ट्रिगर कइल जाला. हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) एगो आरएनए वायरस ह जवन लीवर में प्रतिकृति करेला, और दुनिया भर में 200 मिलियन लोगन के संक्रमित करेला. सेलुलर आरआईजी- I हेलिकैस द्वारा ट्रिगर कइल गइल यकृत प्रतिरक्षा द्वारा संक्रमण के नियंत्रित कइल जाला. RIG- I PAMP RNA के बांधेला और इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 सक्रियण के संकेत देवेला ताकि इंटरफेरॉन- α/ β और एंटीवायरल/ इंटरफेरॉन- उत्तेजित जीन (ISG) के अभिव्यक्ति प्रेरित करे जे संक्रमण के सीमित करेला. इहा हम एचसीवी जीनोम 3 गैर-अनुवादित क्षेत्र के पॉलीयूरिडिन मोटिफ आउर एकर प्रतिकृति मध्यवर्ती के आरआईजी-आई के पीएएमपी सब्सट्रेट के रूप में पहचानल जाला, आउर इ दर्शावेला कि इ आउर आरएनए वायरस के जीनोम में मौजूद समान होमोपोलीयूरिडिन या होमोपोलीरिबोएडेनिन मोटिफ मानव आउर मुरिन कोशिका में आरआईजी-आई मान्यता आउर प्रतिरक्षा ट्रिगरिंग के मुख्य विशेषता हवे. 5′ टर्मिनल ट्राइफॉस्फेट पेमप आरएनए पे आरआईजी-आई बंधन क खातिर जरूरी रहे लेकिन पर्याप्त नाही रहे, जवन मुख्य रूप से होमोपोलीमरिक राइबोन्यूक्लियोटाइड संरचना, रैखिक संरचना और लंबाई पे निर्भर रहे. एचसीवी पीएएमपी आरएनए ने जिगर में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरित करे खातिर आरआईजी- आई- आश्रित सिग्नलिंग के उत्तेजित कइलस, आउर एचसीवी संक्रमण के दबावे खातिर इन विट्रो इंटरफेरोन आउर आईएसजी अभिव्यक्ति के ट्रिगर कइलस. इ परिणाम एचसीवी औरु दुसर आरएनए वायरस क जीनोम के भीतर विशिष्ट होमोपोलीमेरिक आरएनए मकसद के आरआईजी-आई के पीएएमपी सब्सट्रेट के रूप में परिभाषित करके वैचारिक प्रगति प्रदान करेला, औरु पीएएमपी-आरआईजी-आई अंतःक्रिया के प्रतिरक्षाजनक विसेषता के दर्शावेला जेकर उपयोग टीका औरु प्रतिरक्षा चिकित्सा दृष्टिकोण क खातिर एगो प्रतिरक्षा सहायक के रूप में कईल जा सकेला. |
4404433 | सामान्य मार्मोसेट (कैलिथ्रिक्स जैकस) जैव चिकित्सा अनुसंधान में गैर-मानव प्राइमेट पशु मॉडल के रूप में उपयोग खातिर तेजी से आकर्षक हो रहल बा. एगो प्राइमेट क खातिर इकरे अपेक्षाकृत उच्च प्रजनन दर होखेला, जेसे इ ट्रांसजेनिक संशोधन क खातिर संभावित रूप से उपयुक्त होखेला. यद्यपि गैर-मानव ट्रांसजेनिक प्राइमेट के उत्पादन करे क कई प्रयास कईल गयल हव, जीवित शिशुओं के दैहिक ऊतकों में ट्रांसजेन अभिव्यक्ति के उद्देश्य विश्लेषण जैसे कि रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन चाहे पश्चिमी धब्बन के साथ पोलीमरेज़ श्रृंखला प्रतिक्रिया द्वारा प्रदर्शित नाही कईल गयल रहे. इहा हम देखवईब कि सखरोस के घोल में एगो स्व-निष्क्रिय लेन्टीवायरल वेक्टर के मार्मोसेट भ्रूण में इंजेक्शन के परिणामस्वरूप ट्रांसजेनिक सामान्य मार्मोसेट होले जवन कई अंगों में ट्रांसजेन के व्यक्त करेला. विशेष रूप से, हम ट्रांसजेन के जर्मलाइन संचरण प्राप्त कइनी, आउर ट्रांसजेनिक संतान सामान्य रूप से विकसित भइल. ट्रांसजेनिक मार्मोसेट के सफल निर्माण मानव रोग खातिर एगो नया पशु मॉडल प्रदान करेला जेकर मनुष्यों के साथ घनिष्ठ आनुवंशिक संबंध के महान लाभ होखेला. इ मॉडल जैव चिकित्सा अनुसंधान के कई क्षेत्र में मूल्यवान होई. |
4405194 | दैहिक कोसिका के नाभिक के स्थानांतरण, कोसिका संलयन, चाहे वंश-विशिष्ट कारक के अभिव्यक्ति विभिन्न दैहिक कोसिका प्रकार में कोसिका-भाग्य परिवर्तन के प्रेरित करे खातिर देखावल गइल बाटे. हाल ही में हमनी के देखल गइल बा कि तीन ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर, Brn2 (जेके Pou3f2 के रूप में भी जानल जाला), Ascl1 आउर Myt1l के संयोजन के मजबूर अभिव्यक्ति माउस फाइब्रोब्लास्ट के कार्यात्मक प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिका में कुशलता से बदल सकेला. इहा हम देखवईब कि ट्रांसजेन सक्रिय होखे के 6 दिन बाद मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से समान तीन कारक कार्यात्मक न्यूरॉन्स उत्पन्न कर सकेला. जब बुनियादी हेलिक्स-लूप-हेलिक्स ट्रांसक्रिप्शन कारक न्यूरोडी 1 के साथ जोड़ल जाला, तब इ कारक भ्रूण औरु प्रसव के बाद के मानव फाइब्रोब्लास्टों के आईएन कोशिकाओं में भी परिवर्तित कर सकेला जवन विशिष्ट न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी दिखावल जाला औरु कई न्यूरोनल मार्करों के व्यक्त करेला, भले ही बाह्य ट्रांसक्रिप्शन कारक के डाउनरेगुलेशन के बाद भी. महत्वपूर्ण रूप से, मानव आईएन कोशिका के विशाल बहुमत एक्शन क्षमता उत्पन्न करे में सक्षम रहे आउर कई माउस कॉर्टिकल न्यूरॉन्स के साथे सह-संस्कृति होए पर सिनैप्टिक संपर्क प्राप्त करे खातिर परिपक्व हो गइल. हमार डेटा ई दर्शावेला कि गैर-न्यूरल मानव दैहिक कोशिका, साथ ही प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल, के वंश-निर्धारक प्रतिलेखन कारक द्वारा सीधे न्यूरॉन्स में बदलल जा सकेला. इ विधियन रोगी-विशिष्ट मानव न्यूरॉन्स के इन विट्रो रोग मॉडलिंग या पुनर्जनन चिकित्सा में भविष्य के अनुप्रयोग के खातिर मजबूत पीढ़ी के सुविधा प्रदान कर सकेला. |
4406819 | जीवाणु प्रकार VI स्राव प्रणाली (टी6एसएस) एगो बड़ बहुघटक, गतिशील मैक्रोमोलेक्यूलर मशीन होला जवन कई ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के पारिस्थितिकी में महत्वपूर्ण भूमिका निभावेला. टी6एसएस विषाक्त प्रभावक अणु के एगो विस्तृत श्रृंखला के स्थानांतरण के खातिर जिम्मेदार होला, जवन कि शिकारी कोशिका के प्रोकैरियोटिक के साथे-साथे यूकेरियोटिक सिकार कोशिका के मार देवे के अनुमति देवेला. टी6एसएस ऑर्गेनेल कार्यात्मक रूप से बैक्टीरियोफेज के संकुचित पूंछ के समान होला औरु इ मानल जाला कि इ कोशिका पे हमला करेले, शुरू में ओके वीजीआरजी स्पाइक नामक एक ट्रिमेरिक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ घुसपैठ करेला. टी6एसएस ऑर्गेनेल के सटीक प्रोटीन संरचना चाहे प्रभावक चयन आउर वितरण के तंत्र ज्ञात नइखे. इहा हमनी के रिपोर्ट बा कि PAAR (प्रोलीन-अलैनिन-अलैनिन-आर्जिनाइन) पुनरावृत्ति सुपरफैमिली के प्रोटीन VgrG स्पाइक पर एगो तेज शंकुधारी विस्तार बनावेला, जवन स्पाइक से प्रभावक डोमेन के जोड़ले में आगे शामिल होला. वीजीआर- जैसन भागीदारन से बंधल दुगो पीएएआर- पुनरावृत्ति प्रोटीन के क्रिस्टल संरचना से पता चलल कि इ प्रोटीन टी6एसएस स्पाइक कॉम्प्लेक्स के टिप के तेज करेला. हम देखवलीं कि PAAR प्रोटीन T6SS-मध्यस्थता वाला स्राव आउर विब्रिओ कोलेराई आउर एसिनेटोबैक्टर बेली द्वारा लक्षित कोशिका के मारे खातिर आवश्यक होला. हमार परिणाम T6SS ऑर्गेनेल के एगो नया मॉडल के संकेत देला जेमे VgrG-PAAR स्पाइक कॉम्प्लेक्स के कई प्रभावक से सजावल जाला जेके एके संकुचन-संचालित ट्रांसलोकेशन घटना में लक्ष्य कोशिका में एक साथ पहुँचावल जाला. |
4409524 | गर्भावस्था में, ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण आउर गर्भाशय के सर्पिल धमनी के पुनर्निर्माण मातृ संवहनी प्रतिरोध के कम करे आउर गर्भाशय ग्रीवा के रक्त प्रवाह के बढ़ावे खातिर महत्वपूर्ण होला. खराब स्पाइरल धमनी के पुनर्निर्माण के प्री-इक्लैम्पसिया में, गर्भावस्था के एगो प्रमुख जटिलता में, लंबा समय से शामिल कइल गइल बा लेकिन अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट बनल रहेला. कोरीन (जेके एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड-कन्वर्टिंग एंजाइम के रूप में भी जानल जाला) एगो कार्डियक प्रोटिआज़ होला जवन एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड (एएनपी) के सक्रिय करेला, एगो कार्डियक हार्मोन जवन रक्तचाप के नियंत्रित करे में महत्वपूर्ण होला. अप्रत्याशित रूप से, गर्भवती गर्भाशय में कोरिन अभिव्यक्ति के पता चलल रहे. इ जगह पर हम कोरीन आउर एएनपी के एगो नया कार्य के पहचान कर रहल बानी जे कि ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण आउर सर्पिल धमनी के पुनर्निर्माण के बढ़ावा देवेला. हम देखनी कि कोरीन या एएनपी-अभाव वाली गर्भवती चूहा में उच्च रक्तचाप आउर प्रोटीनियुरिया विकसित भइल, जवन कि प्री-एक्लम्पसिया के विशेषता रहे. इ चूहों में, ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण औरु गर्भाशय के सर्पिल धमनी के पुनर्निर्माण में स्पष्ट रूप से कमी रहे. इ के अनुरूप, एएनपी मैट्रिएगल्स के आक्रमण करे में मानव ट्रॉफॉब्लास्ट के शक्तिशाली रूप से उत्तेजित कइलस. प्री- एक्लेम्पसिया के रोगी में, गर्भाशय के कोरिन मैसेंजर आरएनए आउर प्रोटीन के स्तर सामान्य गर्भावस्था के तुलना में महत्वपूर्ण रूप से कम रहे. एकरे अलावा, हम प्री-इक्लम्प्टिक मरीजन में कोरीन जीन उत्परिवर्तन के पहचान कइले बानी, जे प्रो-एएनपी के संसाधित करे में कोरीन गतिविधि के कम कइलस. इ परिनाम इंगित करेला कि कोरीन औरु एएनपी मातृ- भ्रूण अंतरफलक पे शारीरिक परिवर्तन क खातिर जरूरी होला, इ सुझाव देवेला कि कोरीन औरु एएनपी कार्य में दोष प्री-एक्लम्पसिया में योगदान कर सकेला. |
4410181 | माइटोकॉन्ड्रिया में ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन के माध्यम से ऊर्जा उत्पादन में एगो प्रमुख भूमिका होला, जवन माइटोकॉन्ड्रियल (एमटी) डीएनए द्वारा एन्कोड कइल गइल महत्वपूर्ण जीन के अभिव्यक्ति पर निर्भर करेला. एमटीडीएनए में उत्परिवर्तन सीमित उपचार विकल्पों के साथ घातक या गंभीर रूप से दुर्बल विकार पैदा कर सकेला. नैदानिक अभिव्यक्ति उत्परिवर्तन प्रकार औरु हेटरोप्लाज्मी (यानी, प्रत्येक कोशिका के भीतर उत्परिवर्ती औरु जंगली-प्रकार के एमटीडीएनए के सापेक्ष स्तर) के आधार पे भिन्न होखेला. इहा हमनी के एमटीडीएनए रोग के रोगी से आनुवंशिक रूप से सुधारल प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (पीएससी) उत्पन्न कइलस. कई प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) लाइन सामान्य हेटरोप्लाज्मिक उत्परिवर्तन वाले मरीजन से प्राप्त भईल रहे, जेमें 3243 ए> जी, माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफलोमायोपैथी और स्ट्रोक- लाइक एपिसोड (एमईएलएएस), और 8993 टी> जी और 13513 जी> ए, ली सिंड्रोम में शामिल रहे. आइसोजेनिक MELAS और Leigh सिंड्रोम iPS कोशिका लाइनें उत्पन्न की गई, जिनमें विल्कि वाइल्ड-टाइप या उत्परिवर्तित mtDNA शामिल था, प्रजनन फाइब्रोब्लास्ट में विषम प्लाज्मा mtDNA के सहज अलगाव के माध्यम से। एकरे अलावा, सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर (एससीएनटी) ने सुधारे लिय-एनटी1 पीएससी क उत्पादन करे क खातिर होमोप्लाज्मिक 8993 टी> जी फाइब्रोब्लास्ट से उत्परिवर्तित एमटीडीएनए क प्रतिस्थापन के सक्षम कईने. यद्यपि ली-एनटी1 पीएससी में दाता अंडाणु के जंगली प्रकार के एमटीडीएनए (मानव हापलोटिप डी4ए) रहे जे ली सिंड्रोम रोगी हापलोटिप (एफ1ए) से कुल 47 न्यूक्लियोटाइड साइट पर अलग रहे, ली-एनटी1 कोशिका में एम्ब्रियो-व्युत्पन्न पीएससी में समान ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइल प्रदर्शित भइल रहे, जवन सामान्य परमाणु-से-माइटोकॉन्ड्रियल अंतःक्रिया के संकेत देहलस. एकरे अलावा, आनुवंसिक रूप से बचावल गइल रोगी पीएससी में उत्परिवर्तित कोसिका में देखल गइल ऑक्सीजन खपत आउर एटीपी उत्पादन में कमी के तुलना में सामान्य चयापचय कार्य देखावल गइल रहे. हम इ निष्कर्ष निकाललस कि दुनों पुनर्व्यवस्थितिकरण दृष्टिकोण पीएससी के व्युत्पन्न करे खातिर पूरक रणनीति प्रदान करेला जेमे विशेष रूप से जंगली-प्रकार के एमटीडीएनए होखेला, जे कि व्यक्तिगत आईपीएस कोशिका लाइन में हेटरोप्लाज्मिक एमटीडीएनए के सहज अलगाव या समलैंगिक एमटीडीएनए-आधारित रोग में एससीएनटी द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन के माध्यम से होखेला. |
4414481 | कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) जीव के एगो विस्तृत स्पेक्ट्रम में जीवन काल बढ़ावेला आउर स्तनधारियन के जीवन काल के लम्बा करे खातिर इ एकमात्र प्रथा ह. हम लोग सीआर के एगो मॉडल के स्थापना किण्वित खमीर सेकरॉमाइसेस सेरेविसिया में कइलें. इ प्रणाली में, जीवन काल ग्लूकोज के सीमित करके या ग्लूकोज-संवेदी चक्रीय-एएमपी-निर्भर किनेज (पीकेए) के गतिविधि के कम करके बढ़ाल जा सकेला. कम पीकेए गतिविधि वाले उत्परिवर्तन में जीवन काल के विस्तार खातिर सर2 आउर एनएडी (निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) के आवश्यकता होखेला. इ अध्ययन में हम इ पता लगाइब कि जीवन के लम्बा करे खातिर सीआर सर2 के कइसे सक्रिय करेला. इहाँ हमनी के ई देखावे के बा कि माइटोकॉन्ड्रियल ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र के तरफ कार्बन चयापचय के संचलन आउर सांस लेवे में एकर साथे होखे वाला वृद्धि इ प्रक्रिया में केंद्रीय भूमिका निभावेला. हम चर्चा करब कि जानवरन में सीआर खातिर इ चयापचय रणनीति कइसे लागू हो सकेला. |
4414547 | उन्नत अनुक्रमण तकनीक सामान्य रोग में दुर्लभ आनुवंशिक भिन्नता के भूमिका के जांच करे खातिर अभूतपूर्व अवसर प्रदान करेला. हालांकि, अध्ययन डिजाइन, डेटा विश्लेषण आउर प्रतिकृति के संबंध में काफी चुनौती बा. 1,150 नमूना में डीएनए के मरम्मत में शामिल 507 जीन के पूल-नेक्स्ट-जेनरेशन अनुक्रमण के उपयोग करके, प्रोटीन-ट्रंकेटिंग वेरिएंट (पीटीवी) पर केंद्रित एगो विश्लेषणात्मक रणनीति आउर 13,642 व्यक्ति में बड़े पैमाने पर अनुक्रमण केस-नियंत्रण प्रतिकृति प्रयोग, इहाँ हम देखावत बानी कि पी53-इंड्यूसिबल प्रोटीन फॉस्फेटस पीपीएम1डी में दुर्लभ पीटीवी स्तन कैंसर आउर डिम्बग्रंथि के कैंसर के संभावना से जुड़ल बाटे. पीपीएम1डी पीटीवी उत्परिवर्तन 7,781 में से 25 मामला में 5,861 नियंत्रणों में से 1 के खिलाफ मौजूद रहे (पी = 1. 12 × 10- 5), जिसमें स्तन कैंसर के 6,912 व्यक्तियों में 18 उत्परिवर्तन (पी = 2. 42 × 10- 4) और डिम्बग्रंथि कैंसर के 1,121 व्यक्तियों में 12 उत्परिवर्तन (पी = 3. 10 × 10- 9) शामिल थे. विसेस रूप से, सभ पहचाना गयल PPM1D पीटीवी लिम्फोसाइट डीएनए में मोज़ेक रहे औरु जीन के अंतिम एक्सोन, कार्बोक्सी-टर्मिनल को फॉस्फेटस उत्प्रेरक डोमेन में 370-बेस-जोड़ी क्षेत्र के भीतर क्लस्टर रहे. कार्यात्मक अध्ययन से पता चलेला कि उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप आयनकारी विकिरण के जोखिम के जवाब में p53 के बढ़ल दमन होखेला, इ सुझाव देवेला कि उत्परिवर्ती एलील अतिसक्रिय PPM1D आइसोफॉर्म के एन्कोड करेला. इ प्रकार, हालांकि उत्परिवर्तन प्रोटीन के समय से पहिले काट देवे के कारन बनत रहे, एकर परिणामस्वरूप साधारण रूप से कार्य-हानि के प्रभाव आम तौर पर इ वर्ग के प्रकार से जुड़ल नाही होला, बल्कि संभवतः कार्य-लाभ के प्रभाव होखेला. हमनी के परिणाम स्तन आ डिम्बग्रंथि के कैंसर के जोखिम के पता लगावे आ ओकरा के नियंत्रित करे खातिर महत्व रखत बा. अधिक सामान्य रूप से, इ आंकड़ा सामान्य स्थिति में दुर्लभ आउर मोज़ेक आनुवंशिक रूप के भूमिका में नया अंतर्दृष्टि प्रदान करेला, आउर उनकर पहचान में अनुक्रमण के उपयोग करेला. |
4416964 | प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी), जे कि परिभाषित कारक के साथ दैहिक कोशिका से पुनः प्रोग्राम कइल गइल बा, ऑटोलॉगस कोशिका के नवीकरणीय स्रोत के रूप में पुनरुत्पादक चिकित्सा खातिर बहुत बड़ वादा रखले बा. जबकि इ आम तौर पे मानल जाला कि इ स्वयंसिद्ध कोशिका के प्रतिरक्षा-सहिष्णुता प्राप्तकर्ता द्वारा होखे के चाही जेकरे से आईपीएससी प्राप्त होखेला, उनकर प्रतिरक्षाजनकता के पूरा तरह से जांच नईखे करल गइल. हम इहँवा देखावत बानी कि, जबकि इनब्रेडेड C57BL/6 (B6) माउस से प्राप्त भ्रूण स्टेम सेल (ESCs) B6 माउस में बिना कौनो स्पष्ट प्रतिरक्षा अस्वीकृति के कुशलता से टेराटोमा बना सकेला, 129/SvJ माउस से एलोजेनिक ESCs प्राप्तकर्ता द्वारा तेजी से अस्वीकृति के कारण B6 माउस में टेराटोमा बनावे में विफल रहेला. बी6 माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) के आईपीएससी में या त रेट्रोवायरल दृष्टिकोण (वीआईपीएससी) या एगो नया एपिसोमल दृष्टिकोण (ईआईपीएससी) द्वारा फिर से प्रोग्राम कइल गइल रहे जेकि जीनोमिक एकीकरण के कारण ना होला. बी6 ईएससी के विपरीत, बी6 वीआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा ज्यादातर बी6 प्राप्तकर्ता द्वारा प्रतिरक्षा-प्रतिरोधित रहे. एकरे अलावा, बी6 ईआईपीएससी द्वारा बनल टेराटोमा के बहुमत टी सेल घुसपैठ वाला बी6 चूहे में प्रतिरक्षाजनक रहे, आउर टेराटोमा के एगो छोट अंश में स्पष्ट ऊतक क्षति आउर प्रतिगमन देखल गइल रहे. बी6 ईएससी आउर ईआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा के वैश्विक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण से पता चलल कि कई जीन अक्सर ईआईपीएससी से प्राप्त टेराटोमा में अतिप्रसृत होले, आउर कई अइसन जीन उत्पाद बी6 माउस में बी6 ईआईपीएससी-व्युत्पन्न कोशिका के प्रतिरक्षा में सीधे योगदान देवे खातिर देखावल गइल रहे. इ निष्कर्ष इ दर्शावेला कि, ईएससी के डेरिवेटिव के विपरीत, आईपीएससी से विभेदित कुछ कोशिका में असामान्य जीन अभिव्यक्ति सिन्जेनिक प्राप्तकर्ता में टी-सेल-निर्भर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरित कर सकेला. एही खातिर, रोगी- विशिष्ट iPSC से प्राप्त चिकित्सीय रूप से मूल्यवान कोसिका के प्रतिरक्षा के मूल्यांकन रोगी में इ स्वयंसिद्ध कोसिका के कौनो भी नैदानिक अनुप्रयोग से पहिले करल जाये के चाही. |
4417558 | कोशिका के सतह पे मौजूद निर्देशात्मक संकेतों क एक्टिन साइटोस्केलेटन पे सटीक प्रभाव क रूप में कम ही समझल जाला. सेमाफोरिन इ सब शिक्षाप्रद संकेत के सबसे बड़ परिवार में से एगो होला आउर कोशिका गति, नेविगेशन, एंजियोजेनेसिस, इम्यूनोलॉजी आउर कैंसर पर ओकर प्रभाव खातिर व्यापक रूप से अध्ययन कइल जाला. सेमाफोरिन/कोलाप्सिन के लक्षण न्यूरोनल प्रक्रिया में एक्टिन साइटोस्केलेटल गतिशीलता के काफी हद तक बदले के उनकर क्षमता के आधार पर बतावल गइल रहे, लेकिन सेमाफोरिन रिसेप्टर्स आउर उनकर सिग्नलिंग पथ के पहचान में काफी प्रगति के बावजूद, साइटोस्केलेटल तत्व के सटीक नियंत्रण से उनका के जोड़े वाला अणु अज्ञात बनल रहे. हाल ही में, एंजाइम के माइकल परिवार के अत्यधिक असामान्य प्रोटीन के प्लेक्सिन के साइटोप्लाज्मिक भाग के साथ जुड़ल पावल गइल बा, जे बड़ कोशिका-सतह सेमाफोरिन रिसेप्टर्स ह, आउर एक्सोन मार्गदर्शन, सिनैप्टोजेनेसिस, डेंड्रिटिक छंटाई आउर अन्य कोशिका रूपात्मक परिवर्तन के मध्यस्थता करेला. माइकल एंजाइम कम करे वाला-ऑक्सीकरण (रेडॉक्स) एंजाइमेटिक प्रतिक्रिया करेला आउर प्रोटीन में पावल जाए वाला डोमेन भी होला जवन कोशिका रूप विज्ञान के नियंत्रित करेला. हालांकि, आकृति विज्ञान में परिवर्तन के मध्यस्थता में माइकल या एकर रेडॉक्स गतिविधि के भूमिका के बारे में कुछ भी ज्ञात नइखे. इहा हम रिपोर्ट कर तानी कि माइकल सीधे सेमाफोरिन आउर उनकर प्लेक्सिन रिसेप्टर्स के एक्टिन फिलामेंट (एफ-एक्टिन) गतिशीलता के सटीक नियंत्रण से जोड़त बा. हमनी के पावल गइल कि मिसाइल सेमाफोरिन-प्लेक्सिन-मध्यस्थता एफ-एक्टिन पुनर्गठन खातिर आवश्यक आउर पर्याप्त दुनों ह. एही तरे, हम माइकल प्रोटीन के शुद्ध कइलें आ पावल गइल कि ई सीधे एफ-एक्टिन से जुड़ल बा आ एक्के एक्के एक्टिन फिलामेंट के अलग-अलग आ बंडल कइल एक्के एक्के एक्टिन फिलामेंट के अलग-अलग कर देला। हम इ भी पउलन कि माइकल एफ- एक्टिन गतिशीलता के बदलने के खातिर आपन रेडॉक्स गतिविधि के उपयोग करेला, विवो और इन विट्रो में, एक्टिन साइटोस्केलेटल विनियमन में विशिष्ट रेडॉक्स सिग्नलिंग घटनाओं के लिए पहले से अज्ञात भूमिका के संकेत देवेला. एही से माइकल एगो उपन्यास एफ-एक्टिन-डिसेम्बलिंग कारक हवे जे एगो आणविक नली प्रदान करेला जेकरे माध्यम से सेमाफोरिन के प्रतिक्रिया में स्पेसियोटाइमली एक्स्टिन पुनर्गठन-एक्सन नेविगेशन सहित कोशिका रूपात्मक परिवर्तन के एगो पहचान-सटीक रूप से प्राप्त कइल जा सकेला. |
4418070 | नियामक टी (ट्रेग) कोशिका, जवन ट्रांसक्रिप्शन कारक फोर्कहेड बॉक्स पी3 (फॉक्सपी3) के अभिव्यक्ति द्वारा विशेषता बा, आत्म-विनाशकारी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दबा के प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस के बनाए रखले रहे. फॉक्सपी 3 एगो देर से काम करे वाला विभेदन कारक के रूप में काम करेला जवन कि ट्रीग सेल होमियोस्टेसिस आउर कार्य के नियंत्रित करेला, जबकि प्रारंभिक ट्रीग सेल-लाइनगेज प्रतिबद्धता के एक्ट किनास आउर ट्रांसक्रिप्शन कारक के फोर्कहेड बॉक्स ओ (फॉक्सो) परिवार द्वारा नियंत्रित कइल जाला. हालांकि, चाहे फोक्सो प्रोटीन Treg सेल होमियोस्टेसिस औरु कार्य के नियंत्रित करे क खातिर Treg सेल- प्रतिबद्धता चरण से परे कार्य करे, इ काफी हद तक अनदेखा रहेला. इहा हम देखवईब कि फोक्सो 1 ट्रीग सेल फंक्शन के एगो महत्वपूर्ण नियामक ह. टी-रेग कोशिका फोक्सो 1 के उच्च मात्रा व्यक्त करेला आउर टी-सेल-रिसेप्टर-प्रेरित एक्टिवेशन, फोक्सो 1 फॉस्फोरिलेशन आउर फोक्सो 1 परमाणु बहिष्कार के कम करेला. टीरेग- कोशिका- विसेस फोक्सो 1 के नष्ट होखे वाला चूहा में घातक भड़काऊ विकार विकसित होला जवन कि गंभीरता में फॉक्सपी 3- कम चूहा में देखल गइल समान होला, लेकिन टीरेग कोशिका के बिना. फोक्सो 1 बाइंडिंग साइट के जीनोम-वाइड विश्लेषण में ∼300 फोक्सो 1 बाइंडिंग लक्षित जीन के पता चलल बा, जेमे प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन इफंग शामिल बा, जवन सीधे फॉक्सपी 3 द्वारा विनियमित ना होला. इ निष्कर्ष इ दर्शावेला कि विकासवादी रूप से प्राचीन एक्ट-फॉक्सो1 सिग्नलिंग मॉड्यूल ट्रीग सेल कार्य खातिर अपरिहार्य एगो उपन्यास आनुवंशिक कार्यक्रम के नियंत्रित करेला. |
4418112 | इमिना से दुगो (hsa- miR- 590 और hsa- miR- 199a) के परीछन के खातिर औरु चुनल गईल औरु ई दिखाईल गईल कि इ नवजात औरु वयस्क जानवरों दुनो में वयस्क कार्डियोमायोसाइट्स के कोशिका चक्र पुनः प्रवेश के बढ़ावा देवे औरु कार्डियोमायोसाइट्स के प्रसार के बढ़ावा देवेला. माउस में मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद, इ मिनीआरएनए ने कार्डियक पुनर्जनन औरु कार्डियक कार्यात्मक पैरामीटर क लगभग पूर्ण वसूली के उत्तेजित कईलस. कार्डियोमायोसाइट के नुकसान के परिणामस्वरूप कार्डियक विकृति के उपचार खातिर पहचानल गइल miRNAs बहुत आशाजनक बाटे. स्तनधारियन में, भ्रूण के विकास के दौरान दिल के बढ़ल मुख्य रूप से कार्डियोमायोसाइट संख्या में वृद्धि पर निर्भर करेला. जन्म के तुरंत बाद, कार्डियोमायोसाइट्स के बढ़ल बंद हो जाला आ मौजूदा मायोसाइट्स के हाइपरट्रॉफिक बढ़ला से मायोकार्डियम के बढ़े के प्रक्रिया शुरू हो जाला। वयस्क जीवन के दौरान कार्डियोमायोसाइट्स के न्यूनतम नवीकरण के परिणामस्वरूप, मायोकार्डियल पुनर्जनन के माध्यम से हृदय क्षति के मरम्मत बहुत सीमित बा. इहा हम देखवईनी की चुनिंदा माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) के बाह्य प्रबन्धन कार्डियोमायोसाइट प्रजनन के उत्तेजित करेला औरु हृदय के मरम्मत के बढ़ावा देवेला. हम उच्च-सामग्री सूक्ष्मदर्शीकरण, उच्च-प्रवाह मानव मिक्रोआरएनए के कार्यात्मक जांच कइलें जे पूरा जीनोम मिक्रोआरएनए लाइब्रेरी के उपयोग करके नवजात कार्डियोमायोसाइट प्रजनन के बढ़ावा दिहलस. चालीस miRNAs नवजात माउस औरु चूहे कार्डियोमायोसाइट्स में डीएनए संश्लेषण औरु साइटोकिनेसिस दुनो में मजबूत रूप से वृद्धि कईले रहने. |
4418269 | रीढ़ के हड्डी के प्रतिबिंब संवेदी संवेदी औरु मोटर न्यूरॉन्स के बीच सिनैप्टिक कनेक्शन द्वारा मध्यस्थता करेला. इ सब सर्किट के संगठन कई स्तर के विसिस्टता देखावेला. केवल कुछ विशिष्ट वर्ग के प्रोप्रियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स मोटर न्यूरॉन्स के साथे सीधा, मोनोसिनाप्टिक कनेक्शन बनावेले. जे अइसन करेला ऊ मोटर पूल विसेसता के नियम से बंधल होला: ऊ एक ही मांसपेशी के आपूर्ति करे वाला मोटर न्यूरॉन्स के साथे मजबूत संबंध बनावेला, लेकिन विरोधी मांसपेशी के आपूर्ति करे वाला मोटर पूल से बचेला. जुड़ाव क इ पैटर्न सुरुआत में सटीक होला औरु गतिविधि के अनुपस्थिति में बनाए रखल जाला, जेकर अर्थ होला कि वायरिंग विसिस्टता संवेदी औरु मोटर न्यूरॉन्स के सतह पे पहचान क अणुओं के मिलान पे निर्भर करेला. हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के जादातर छेत्र के जइसन, इ जगह पर ठीक सिनैप्टिक विशिष्टता के निर्धारक के अभी तक परिभाषित करल बाकी बा. इ रिफ्लेक्स सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता के उत्पत्ति के संबोधित करे खातिर हम अनुवांशिक आनुवंशिक विधि के उपयोग संवेदी आउर मोटर न्यूरॉन्स के उप-समूह द्वारा व्यक्त पहचान प्रोटीन के हेरफेर करे खातिर कईले बानी. हम इहाँ देखवईब कि एगो मान्यता प्रणाली जेमे चुनिंदा मोटर न्यूरॉन पूल द्वारा वर्ग 3 सेमाफोरिन सेमा3 ई के अभिव्यक्ति सामिल बा, आउर प्रोप्रियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स द्वारा एकर उच्च-समीकरण रिसेप्टर प्लेक्सिन डी 1 (पीएलएक्सएनडी 1) माउस में संवेदी-मोटर सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता के एगो महत्वपूर्ण निर्धारक बा. संवेदी या मोटर न्यूरॉन्स में सेमा3e- Plxnd1 सिग्नलिंग के प्रोफ़ाइल के बदले से मोनोसिनेप्टिक कनेक्शन के कार्यात्मक आउर शारीरिक रीवायरिंग होला, लेकिन मोटर पूल विशिष्ठता में बदलाव ना करेला. हमार खोज इ बतावेला कि इ प्रोटोटाइपिक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र सर्किट में मोनोसिनेप्टिक कनेक्टिविटी के पैटर्न एगो मान्यता कार्यक्रम के माध्यम से निर्मित होला जवन प्रतिवर्ती संकेत के आधार पर होला. |
4418878 | एगो ऑन्कोजेनिक अवस्था क विकास एगो जटिल प्रक्रिया होला जेमिना कई स्वतंत्र उत्परिवर्तन क संचय सामिल होखेला जवन कोशिका विकास औरु कोशिका भाग्य के नियंत्रण क खातिर केंद्रीय सेल सिग्नलिंग मार्गों के विनियमन के हटा देवेला. कै गो ले अध्ययन में डीएनए माइक्रो-अरे-आधारित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर के उपयोग करके कैंसर उपप्रकार, रोग के पुनरावृत्ति आउर विशिष्ट थेरेपी के प्रतिक्रिया के परिभाषित करे के क्षमता के प्रदर्शन कइल गइल बाटे. विभिन्न अध्ययनों ने ऑन्कोजेनिक मार्गों के विश्लेषण के लिए जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के उपयोग की संभावना भी दिखाई है. इहा हम देखवईब कि जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर के पहचाना जा सकेला जवन कई ऑन्कोजेनिक रास्तन के सक्रियता स्थिति के दर्शावेला. मानव कैंसर क कई बड़ संग्रहन क मूल्यांकन कइला पे, इ जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर ट्यूमर में मार्ग विनियमन के पैटर्न औरु रोग परिणाम के साथ नैदानिक रूप से प्रासंगिक संघों क पहचान करेला. कई रासनो में हस्ताक्षर-आधारित भविष्यवाणी के संयोजन से रासनो के विनियमन के समन्वित पैटर्न के पहचान होला जवन विशिष्ट कैंसर आउर ट्यूमर उपप्रकार के बीच अंतर करेला. पथ हस्ताक्षर के आधार पर ट्यूमर के क्लस्टरिंग संबंधित रोगी उपसमूह में रोगसूचक के आउर परिभाषित करेला, ई दर्शावेला कि ऑन्कोजेनिक पथ विनियमन के पैटर्न ऑन्कोजेनिक फेनोटाइप के विकास के आधार बनावेला आउर विशिष्ट कैंसर के जीव विज्ञान आउर परिणाम के प्रतिबिंबित करेला. कैंसर कोशिका लाइन में पथ विनियमन के भविष्यवाणी भी चिकित्सीय एजेंट के संवेदनशीलता के भविष्यवाणी करे खातिर देखावल जाला जे पथ के घटक के लक्षित करेला. पथ के विनियमन के मार्ग के ऊ घटक के लक्षित करे वाला थेरेपिया के प्रति संवेदनशीलता से जोड़के लक्षित थेरेपिया के उपयोग के मार्गदर्शन करे खातिर इ ऑन्कोजेनिक पथ हस्ताक्षर के उपयोग करे के अवसर प्रदान करेला. |
4421742 | उभरत साक्ष्य बतावेला कि फुफ्फुसीय लोहा जमा कई प्रकार के पुरानी फुफ्फुसीय रोग में शामिल होला. हालांकि, फुफ्फुसीय लोहा जमा में शामिल तंत्र आउर फेफड़ा के रोगजनन में एकर भूमिका अज्ञात बा. इहा हम देखवईनी की मुरिन फेरोपोर्टिन जीन में एगो बिंदु उत्परिवर्तन, जवन कि आनुवंसिक हेमोक्रोमैटोसिस प्रकार 4 (Slc40a1C326S) के कारन बनत ह, एल्वीओलर मैक्रोफेज में लोहा के स्तर के बढ़ावेला, एपिथेलियल कोशिकाएं कंडक्टिंग वायुमार्ग औरु फेफड़ा के परचीमा के अस्तर करेला, औरु संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं में. जंगली प्रकार क नियंत्रण क तुलना में समलस्र्पग Slc40a1C326S/ C326S चूहे में फुफ्फुसीय लोहा क अतिभार ऑक्सीडेटिव तनाव, कुल फुफ्फुसीय क्षमता में कमी के साथे प्रतिबंधक फुफ्फुसीय रोग औरु रक्त ऑक्सीजन संतृप्ति में कमी से जुडल होला. इ निष्कर्ष फेफड़ा के रोग में लौह के निहित करेले, जेकरा के अब तक एगो क्लासिक लौह-संबंधित विकार ना मानल जाला. |
4421787 | हेमोटोपॉएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आउर उनकर बाद के पूर्वज रक्त कोशिका पैदा करेले, लेकिन इ उत्पादन के सटीक प्रकृति आउर गति विज्ञान एगो विवादास्पद मुद्दा बा. एगो मॉडल में, लिम्फोइड-प्रिमेड मल्टीपोटेंट प्रोजेनटर (एलएमपीपी) के बाद लिम्फोइड आउर माइलॉइड उत्पादन शाखा, दुनों शाखा बाद में डेंड्रिटिक कोशिका के उत्पादन करेली. हालांकि, इ मॉडल मुख्य रूप से इन विट्रो क्लोनल परख आउर इन वीवो आबादी-आधारित ट्रैकिंग पर आधारित ह, जवन इन वीवो एकल-कोशिका जटिलता के याद कर सकेला. इ जगह पर हम इ सब समस्या से बचल जा सकित ह, एगो नया मात्रात्मक संस्करण के उपयोग करके "सेल्युलर बारकोडिंग" के उपयोग करके सैकड़ों एलएमपीपी आउर एचएससी के इन विवो भाग्य के एकल-कोशिका स्तर पर ट्रेस करे खातिर कइल जाला. इ आंकड़ा दर्शावेला कि एलएमपीपी ऊ कोशिका प्रकार में अत्यधिक विषम होखेला जवन उ उत्पादित करेला, लिम्फोइड, माइलॉइड- और डेंड्राइटिक-कोशिका-पक्षपाती उत्पादक के संयोजन में अलग होला. उलटे, हालांकि हम कुछ एचएससी क ज्ञात वंशावली पूर्वाग्रह क निरीक्षण करेने, जादातर सेलुलर आउटपुट एचएससी क एगो छोटी संख्या से प्राप्त होखेला जवन प्रत्येक सभी कोशिका प्रकार उत्पन्न करेला. महत्वपूर्ण रूप से, एकल एलएमपीपी से प्राप्त भाई-बहन कोशिका के आउटपुट के इन विवो विश्लेषण से पता चलता कि ऊ अक्सर समान भाग्य साझा करेला, इ सुझाव देवेला कि इ पूर्वज के भाग्य छापल गइल रहे. एकरे अलावा, चूंकि इ इंप्रेटिंग डेंड्राइटिक-सेल-बायस्ड एलएमपीपी के खातिर भी देखल जाला, डेंड्राइटिक कोशिका के अलग-अलग वंश के आधार पर एगो अलग वंश मानल जा सकेला. इ आंकड़ा हेमटोपोएसिस के एगो "ग्रेडेड कमिटमेंट" मॉडल के सुझाव देवेला, जेमे विरासत में मिले वाला आउर विविध वंशानुक्रम के छाप पहिले से सोचे जाले. |
4422868 | आंत के कैंसर Wnt- पथ- सक्रिय करे वाला उत्परिवर्तन द्वारा शुरू कइल जाला, जइसे कि एडेनोमेटोस पॉलीपोसिस कोलाई (APC) में जीन में. जइसे कि बहुते कैंसर में, मूल कोशिका भटकल रही. पहिले से स्थापित एलजीआर 5 (ल्यूसीन- समृद्ध- पुनरावृत्ति युक्त जी- प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर 5) नॉकइन माउस मॉडल में, एगो टैमोक्सीफेन- प्रेरित क्रे रिकॉम्बिनैस लंबा समय तक रहे वाला आंत के स्टेम सेल में व्यक्त कइल गइल रहे. इहा हमनी के देखावल जा रहल बा कि ए स्टेम सेल में एपीसी के हटावे से कुछ दिन में ही एकर परिवर्तन हो जाला. ट्रांसफॉर्म कइल स्टेम सेल क्रिप्टो के निचला हिस्सा में रहेला, जबकि बढ़त माइक्रोएडेनोमा के बढ़ावा देवेला. इ माइक्रोएडेनोमा बिना रुकावट के बढ़त देखावत बा आउर 3-5 सप्ताह के भीतर मैक्रोस्कोपिक एडेनोमा में विकसित हो जाला. स्टेम-सेल-व्युत्पन्न एडेनोमा के भीतर Lgr5+ कोशिका के वितरण इंगित करेला कि प्रारंभिक न्यूओप्लास्टिक घाव में स्टेम सेल / पूर्वज कोशिका पदानुक्रम बनाए रखल जाला. जब एपीसी के एगो अलग क्रैमा माउस के उपयोग करके अल्प-जीवन पारगमन-प्रवर्धक कोशिका में हटा दिहल जाला, त प्रेरित माइक्रोएडेनोमा के विकास तेजी से रुक जाला. 30 सप्ताह के बाद भी, इ चूहे में बड़ एडिनोमा बहुत दुर्लभ होला. हम निष्कर्ष निकालल जा सकित ह कि स्टेम सेल-विशिष्ट एपीसी के नुकसान के परिणामस्वरूप प्रगतिशील रूप से बढ़त न्यूप्लाशिया होला. |
4423401 | ग्राम-नकारात्मक जीवाणु उत्पाद लिपोपोलिसाक्चराइड द्वारा सक्रिय मैक्रोफेज ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन से ग्लाइकोलाइसिस में आपन मुख्य चयापचय के बदल देवेला. इहा हम देखवईनी की 2-डीऑक्सीग्लूकोज के साथ ग्लाइकोलाइसिस के रोके से लिपोपोलिसैकेराइड-प्रेरित इंटरल्यूकिन- 1β के दबावेला लेकिन माउस मैक्रोफेज में ट्यूमर-नेक्रोसिस फैक्टर-α के ना दबावेला. लिपोपोलिसाकेराइड- सक्रिय मैक्रोफेज के एगो व्यापक चयापचय मानचित्र ग्लाइकोलाइटिक के अपरेगुलेशन आउर माइटोकॉन्ड्रियल जीन के डाउनरेगुलेशन दिखावेला, जे सीधे बदलल चयापचय के अभिव्यक्ति प्रोफाइल से संबंधित होला. लिपोपोलिसाक्चराइड ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र मध्यवर्ती सुक्सिनेट के स्तर के बहुते बढ़ावता. ग्लूटामाइन-निर्भर एनरप्लेरोसिस सुक्सिनेट के मुख्य स्रोत हवे, हालांकि जीएबीए (γ-एमिनोब्यूट्रिक एसिड) शंट मार्ग के भी भूमिका होला. लिपोपोलिसैकेराइड- प्रेरित सुक्सिनेट हाइपॉक्सी- प्रेरित कारक - 1α के स्थिर करेला, एगो प्रभाव जे 2- डिऑक्सीग्लूकोज द्वारा बाधित होला, इंटरल्यूकिन - 1β के एगो महत्वपूर्ण लक्ष्य के रूप में. लिपोपोलिसैकेराइड कई प्रोटीन के सुकसीनीलेशन भी बढ़ावेला. एही से हम सुक्सिनेट के जन्मजात प्रतिरक्षा संकेत में एक चयापचय के रूप में पहचानल जा सकेला, जवन सूजन के दौरान इंटरल्यूकिन- 1β उत्पादन के बढ़ावेला. |
4423559 | हर 1,000 जन्म में 1 में पर्यावरणीय आउर आनुवंशिक विचलन तंत्रिका नली बंद करे के दोष (एनटीडी) के जन्म देवेला. इ जन्म दोष के खातिर माउस आउर मेंढक मॉडल इंगित कइले ह कि वैन गोग-जैसन 2 (वैंगल 2, जेकरा के स्ट्राबिस्मस के रूप में भी जानल जाला) आउर सपाट कोशिका ध्रुवीयता (पीसीपी) सिग्नलिंग के अन्य घटक तंत्रिका पूर्वज के मध्य रेखा के अभिसरण के बढ़ावा देके तंत्रिका संचलन के नियंत्रित कर सकेला. इहा हम जेब्राफिश में न्यूरोलेशन के दौरान पीसीपी सिग्नलिंग खातिर एगो नया भूमिका देखावत बानी. हम देखवलीं कि गैर-मानक Wnt/PCP सिग्नलिंग एंटरोपोस्टेरियर अक्ष के साथे तंत्रिका पूर्वज के ध्रुवीकृत करेला. इ ध्रुवीयता तंत्रिका कील में कोशिका विभाजन के दौरान अस्थायी रूप से खो जाला लेकिन बेटी कोशिका के न्यूरोएपिथेलियम में फिर से एकीकृत करे के रूप में फिर से स्थापित कइल जाला. जेब्राफिश Vangl2 के नुकसान (ट्राइलोबाइट म्यूटेंट में) तंत्रिका कील कोशिका के ध्रुवीकरण के समाप्त कर देवेला, बेटी कोशिका के न्यूरोएपिथेलियम में पुनः इंटरकेलेशन के बाधित करेला, आउर एकर परिणामस्वरूप एक्टोपिक तंत्रिका पूर्वज संचय आउर एनटीडी हो जाला. उल्लेखनीय रूप से, कोशिका विभाजन के अवरुद्ध करे से ट्रिलोबाइट तंत्रिका नली के आकारजनन के बचाव होला, भले ही अभिसरण और विस्तार में लगातार दोष हो. इ परिणाम न्यूरोलेशन में युग्मन कोशिका विभाजन औरु मॉर्फोजेनेसिस में पीसीपी संकेत के खातिर एगो कार्य के प्रकट करेला औरु एगो पहले से गैर-मान्यता प्राप्त तंत्र के इंगित करेला जवन एनटीडी के आधार हो सकेला. |
4427060 | क्रोहन रोग आउर अल्सरयुक्त कोलाइटिस, दू मुख्य प्रकार के क्रोनिक भड़काऊ आंत रोग, अज्ञात एटियोलॉजी के बहु-कारक स्थिति ह. क्रोहन रोग खातिर एगो संवेदनशीलता स्थान के गुणसूत्र 16 पर मैप कइल गइल बा. इहाँ हम लोग क्रॉन रोग खातिर तीन गो स्वतंत्र संघ के पहिचान करे खातिर लिंकेज विश्लेषण के बाद लिंकेज असंतुलन मानचित्रण के आधार पर एगो स्थिति-क्लोनिंग रणनीति के उपयोग कइले बानी: एनओडी 2 के एगो फ्रेमशिफ्ट संस्करण आउर दू गो मिसेंस संस्करण, एपोप्टोसिस नियामक के एपीएएफ -१/सीईडी -४ सुपरफैमिली के सदस्य के एन्कोडिंग जवन मोनोसाइट में व्यक्त होला. इ एनओडी2 वेरिएंट प्रोटीन के ल्यूसीन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन या आसन्न क्षेत्र के संरचना के बदल देवेला. एनओडी 2 न्यूक्लियर फैक्टर एनएफ-केबी के सक्रिय करेला; इ सक्रिय कार्य कार्बोक्सी-टर्मिनल ल्यूसिन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन द्वारा नियंत्रित होला, जेकर एगो निषेधात्मक भूमिका होला आउर माइक्रोबियल रोगजनक के अवयव के खातिर एगो इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर के रूप में भी काम करेला. इ अवलोकन से पता चलता कि एनओडी2 जीन उत्पाद इन घटकों की पहचान को बदलकर और/या मोनोसाइट्स में एनएफ-केबी के अति-सक्रिय करके क्रोहन के रोग के प्रति संवेदनशीलता प्रदान करता है, इस प्रकार क्रोहन के रोगजनक तंत्र के लिए एक आणविक मॉडल का दस्तावेजीकरण करता है, जिसकी अब आगे जांच की जा सकती है. |
4427392 | कार्यात्मक हृदय में कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिका औरु संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिका सहित अलग-अलग मेसोडर्म-व्युत्पन्न वंशों से बनल होला. माउस भ्रूण औरु माउस भ्रूण स्टेम सेल विभेदन मॉडल में अध्ययन से इ बात क प्रमाण मिलल हौवे कि इ तीनों वंश एक समान Flk-1+ (किनेज सम्मिलित डोमेन प्रोटीन रिसेप्टर, जेकरा के Kdr के रूप में भी जानल जाला) कार्डियोवैस्कुलर पूर्वज से विकसित होखेला जवन कार्डियोवैस्कुलर वंशों के मेसोडर्म विनिर्देशन में सबसे शुरुआती चरणों में से एक क प्रतिनिधित्व करेला. इ निर्धारित करे खातिर कि का मानव कार्डियोजेनेसिस के दौरान एगो तुलनीय पूर्वज मौजूद बा, हम मानव भ्रूण स्टेम सेल विभेदन संस्कृति में हृदय संबंधी वंश के विकास के विश्लेषण कइलें. इहा हम देखवईब कि एक्टिविन ए, हड्डी के मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन 4 (बीएमपी4), बेसिक फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (बीएफजीएफ, जेकरा के एफजीएफ 2 भी कहल जाला), वास्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ, जेकरा के वीईजीएफए भी कहल जाला) आउर डिककोफ होमॉलॉग 1 (डीकेके 1) के संयोजन के साथ सीरम-मुक्त मीडिया में प्रेरण के बाद, मानव भ्रूण-स्टेम-सेल-व्युत्पन्न भ्रूण शरीर केडीआरलो / सी-केआईटी (((सीडी 117) नकारात्मक आबादी उत्पन्न करेला जवन कार्डियक, एंडोथेलियल आउर वास्कुलर चिकनी मांसपेशी के क्षमता के दिखावेला विट्रो में आउर प्रत्यारोपण के बाद, इन विवो में. जब एके परत वाला संस्कृति में लेप कइल जाला, तब ई केडीआरलो/सी-केआईटीनेग कोशिकाएं 50% से जादा संकुचित कार्डियोमायोसाइट्स से बनल आबादी उत्पन्न करे खातिर अंतर करे लीं. केडीआरलो / सी-केआईटी नेग फ्रैक्शन से प्राप्त आबादी के उपनिवेश पैदा होला जेमे तीनों वंश होखेला जब मेथिलसेल्यूलोज संस्कृति में लेपित होखेला. सीमित पतलाव अध्ययन आउर कोशिका-मिश्रण प्रयोग के परिणाम इ व्याख्या के समर्थन करेला कि इ उपनिवेश क्लोन होला, इ दर्शावेला कि ऊ एगो हृदय-रक्त वाहिका उपनिवेश-निर्माण कोशिका से विकसित होला. एक साथे ई सब खोज मानव हृदय संबंधी पूर्वज के पहचान करेले जे मानव हृदय विकास के सबसे शुरुआती चरण में से एगो के परिभाषित करेला. |
4429118 | सूजन के मध्यस्थता करे वाला आउर सेलुलर प्रभावक ट्यूमर के स्थानीय वातावरण के महत्वपूर्ण घटक होला. कुछ प्रकार के कैंसर में, घातक परिवर्तन होखे से पहिले भड़काऊ स्थिति मौजूद रहेला. उलटे, दोसर प्रकार के कैंसर में, एगो ऑन्कोजेनिक परिवर्तन एगो भड़काऊ सूक्ष्म वातावरण के प्रेरित करेला जवन ट्यूमर के विकास के बढ़ावा देवेला. एकर उत्पत्ति के बावजूद, ट्यूमर माइक्रोइंटरनमेंट में गूदा सूजन के कई ट्यूमर-प्रोमोटिंग प्रभाव होखेला. इ घातक कोसिकाओं के प्रसार औरु अस्तित्व में मदद करेला, एंजियोजेनेसिस औरु मेटास्टेसिस को बढ़ावा देवेला, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को तोड़ता है, औरु हार्मोन औरु केमोथेरेप्यूटिक एजेंटों के प्रतिक्रियाओं को बदलता है. कैंसर से संबंधित सूजन के आणविक मार्ग के अब पता लगावल जा रहल बा, जेकर नतीजा नया लक्ष्य अणु के पहचान कइल बा जेकरा से निदान आउर उपचार में सुधार हो सकेला. |
4429388 | कई महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रिया में एंडोसोमल इंट्रालुमिनल वेसिकल गठन, एचआईवी ब्ल्डिंग आउर साइटोकिनेसिस सहित टर्मिनल झिल्ली विखंडन घटना खातिर ईएससीआरटी (परिवहन खातिर आवश्यक एंडोसोमल सॉर्टिंग कॉम्प्लेक्स) मार्ग के आवश्यकता होला. वीपीएस4 एटीपीएज़िस ई मार्ग में एगो महत्वपूर्ण कार्य करेला जेमे झिल्ली-संबंधित ईएससीआरटी- III असेंबली के पहचान करके आउर संभवतः झिल्ली विखंडन के संयोजन में ओकर विघटन के उत्प्रेरित करेला. इहा हम देखवईनी की मानव VPS4A और VPS4B के माइक्रोट्यूबल इंटरएक्टिंग और ट्रांसपोर्ट (MIT) डोमेन ईएससीआरटी- III प्रोटीन के CHMP1- 3 वर्ग के कार्बॉक्सी टर्मिनेल में स्थित संरक्षित अनुक्रम के रूप में बंधल रहेला. वीपीएस4ए एमआईटी-सीएचएमपी1ए आउर वीपीएस4बी एमआईटी-सीएचएमपी2बी परिसर के संरचना से पता चलेला कि सी-टर्मिनल सीएचएमपी मोटिफ एगो एम्फीपैथिक हेलिक्स बनावेला जे वीपीएस4 एमआईटी डोमेन के टेट्राट्रिकोपेप्टाइड-जैसे दोहराव (टीपीआर) के अंतिम दु हेलिक्स के बीच एगो नाली में बंध जाला, लेकिन एगो वैध टीपीआर बातचीत के विपरीत अभिविन्यास में. एमआईटी डोमेन में अलग जेब सीएचएमपी मोटिफ के तीन संरक्षित ल्यूसिन अवशेष के बांधेलन, आउर इ अंतःक्रिया के रोके वाला उत्परिवर्तन वीपीएस 4 भर्ती के अवरुद्ध करेला, एंडोसोमल प्रोटीन छँटाई के बिगड़ेलन आउर एचआईवी बुदबुदाते के प्रमुख नकारात्मक वीपीएस 4 निषेध के कम करेलन. इ प्रकार, हमार अध्ययन से पता चलल कि कैसे वीपीएस4 एटीपीएज़ वायरस, एंडोसोमल वेसिकल्स औरु बेटी कोशिका के रिहाई के खातिर जरूरी झिल्ली विखंडन घटनाओं के सुविधा के खातिर आपन सीएचएमपी सब्सट्रेट्स के पहचानेला. |
4429932 | मेटास्टैसिस एगो बहु-चरण प्रक्रिया ह जवन ज्यादातर कैंसर के मौत के खातिर जिम्मेदार ह, औरु इ के तत्काल सूक्ष्म वातावरण (कोशिका-कोशिका या कोशिका-मैट्रिक्स परस्पर क्रिया) औरु विस्तारित ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण (उदाहरण के खातिर संवहनीकरण) दुनो से प्रभावित कईल जा सकेला. हाइपोक्सिया (कम ऑक्सीजन) नैदानिक रूप से मेटास्टेसिस औरु खराब रोगी परिणाम के साथ जुडल होला, हालांकि अंतर्निहित प्रक्रियाएं अस्पष्ट रहेला. माइक्रो- एरे अध्ययन से पता चलल बा कि हाइपॉक्सिक मानव ट्यूमर कोशिका में लिसिल ऑक्सीडेस (एलओएक्स) के अभिव्यक्ति बढ़ल बा. विरोधाभासी रूप से, LOX अभिव्यक्ति ट्यूमर दमन आउर ट्यूमर प्रगति दुनों से जुड़ल होला, आउर ट्यूमरजनन में इकरे भूमिका सेलुलर स्थान, कोशिका प्रकार आउर परिवर्तन स्थिति पर निर्भर करेला. इहा हमनी के देखावल जा रहल बा कि LOX अभिव्यक्ति हाइपॉक्सी-इंड्यूसिबल फैक्टर (HIF) द्वारा नियंत्रित होला आउर मानव स्तन आउर सिर आउर गर्दन के ट्यूमर में हाइपॉक्सी से जुड़ल होला. उच्च LOX- अभिव्यक्त करे वाला ट्यूमर के रोगी में दूर के मेटास्टेसिस-मुक्त आउर समग्र अस्तित्व खराब होला. LOX के रोके से ओर्थोटोपिक रूप से बढ़ल स्तन कैंसर ट्यूमर वाला चूहे में मेटास्टेसिस के समाप्त कर देला. यांत्रिक रूप से, स्रावित LOX फोकल आसंजन किनाज़ गतिविधि और सेल से मैट्रिक्स आसंजन के माध्यम से हाइपॉक्सिक मानव कैंसर कोशिका के आक्रामक गुणों के लिए जिम्मेदार है. एकरे अलावा, मेटास्टैटिक वृद्धि खातिर अनुमेय आला बनावे खातिर LOX के आवश्यकता हो सकेला. हमार खोज इ बतावेला कि लोक्स हाइपॉक्सी-प्रेरित मेटास्टेसिस खातिर जरूरी बा आउर मेटास्टेसिस के रोकथाम आउर इलाज खातिर एगो अच्छा चिकित्सीय लक्ष्य बा. |
4430962 | कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) परिकल्पना बतावेला कि न्यूओप्लास्टिक क्लोन स्टेम सेल गुणन वाले कोशिका के दुर्लभ अंश द्वारा विशेष रूप से बनावल जाला. हालांकि मानव ल्यूकेमिया में सीएससी के अस्तित्व स्थापित बा, स्तन कैंसर के अलावा ठोस ट्यूमर में सीएससी खातिर बहुत कम सबूत बा. हाल ही में, हमनी के मानव मस्तिष्क के ट्यूमर से CD133+ कोशिका के उप-संखया के अलग कइलस जवन स्टेम सेल गुण के दिखावेला. हालांकि, सीएससी के वास्तविक माप स्वयं नवीकरण के खातिर उनकर क्षमता आउर मूल ट्यूमर के सटीक पुनरावृत्ति हवे. इजा हम एगो एक्सेंग्रैफ्ट परख के विकास के रिपोर्ट करत बानी जे मानव मस्तिष्क ट्यूमर के पहचान करे ले जवन कि विवो में ट्यूमर के शुरुआत करे वाला कोशिका के पहचान करे ले. केवल सीडी133+ मस्तिष्क ट्यूमर अंश में अइसन कोशिका होला जवन NOD- SCID (गैर- मोटापा डायबिटिक, गंभीर संयुक्त प्रतिरक्षा कमी) माउस के दिमाग में ट्यूमर शुरू करे में सक्षम होला. 100 CD133+ कोशिका के इंजेक्शन से एगो ट्यूमर पैदा भइल जेके सीरियल ट्रांसप्लांट कइल जा सकत रहे आउर ई रोगी के मूल ट्यूमर के फेनोकोपी रहे, जबकि 105 CD133- कोशिका के इंजेक्शन से प्रत्यारोपित लेकिन ट्यूमर पैदा ना भइल. इ प्रकार, मस्तिष्क ट्यूमर के सुरुआत करे वाली कोशिका के पहचान मानव मस्तिष्क ट्यूमर रोगजनन में अंतर्दृष्टि प्रदान करेला, कई ठोस ट्यूमर के आधार के रूप में सीएससी परिकल्पना के मजबूत समर्थन देवेला, आउर अधिक प्रभावी कैंसर थेरेपी खातिर पहिले से अज्ञात सेलुलर लक्ष्य के स्थापना करेला. |
4432763 | विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) एगो विशेषज्ञ समिति के बोलावलस ताकि स्वास्थ्य, पोषण आउर सामाजिक कल्याण के आकलन करे खातिर अलग-अलग उमिर में मानवमिति के उपयोग के पुनर्मूल्यांकन कइल जा सके. समिति के काम में मानवसांख्यिकीय सूचकांक खातिर संदर्भ डेटा के पहचान कइल शामिल रहे, जहाँ उचित रहल, आउर डेटा के उपयोग कइसे कइल जाए के चाही, इ पर दिशानिर्देश प्रदान कइल. भ्रूण के विकास खातिर, समिति मौजूदा लिंग-विशिष्ट बहु-जातीय संदर्भ के सिफारिश कइलस. राष्ट्रीय स्वास्थ्य सांख्यिकी केंद्र (एनसीएचएस) /डब्ल्यूएचओ के वर्तमान संदर्भ के महत्वपूर्ण तकनीकी कमियन के देखत आ स्तनपान कराए वाला शिशु के विकास के आकलन करे खातिर एकर अपर्याप्तता के देखत समिति शिशु आ बच्चा खातिर वजन आ लंबाई/ऊंचाई के संबंध में नया संदर्भ बनावे के सिफारिश कइलस, जवन कि एगो जटिल आ महँग उपक्रम होई। पूर्वस्कूली बच्चा खातिर मध्य-ऊपरी बांह परिधि के सही व्याख्या के उम्र-विशिष्ट संदर्भ डेटा के आवस्यकता होला. किशोर के उमर के आधार पर ऊंचाई के मूल्यांकन करे खातिर समिति वर्तमान एनसीएचएस/डब्ल्यूएचओ संदर्भ के सिफारिश कइलस. स्वास्थ्य लक्ष्य निर्धारित करे खातिर एनसीएचएस बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) डेटा के उपयोग, उनकर ऊपरी प्रतिशत वृद्धि आउर तिरछा के साथ, अवांछनीय हवे; हालांकि, ई डेटा के अस्थायी रूप से उच्च बीएमआई आउर उच्च उपचर्म वसा के संयोजन के आधार पर मोटापा के परिभाषित करे खातिर अनुशंसित कइल गइल रहे. एनसीएचएस मान के अस्थायी रूप से सब्सकॅप्युलर आउर ट्राइसेप्स स्किनफोल्ड मोटाई खातिर संदर्भ डेटा के रूप में अनुशंसित कइल गइल रहे. परिपक्वता स्थिति के खातिर किशोर मानवसांख्यिकीय तुलना के समायोजित करे खातिर दिशानिर्देश भी प्रदान कइल गइल रहे. वर्तमान में, वयस्क लोगन खातिर बीएमआई खातिर संदर्भ डेटा के जरूरत नइखे; व्याख्या व्यावहारिक बीएमआई कटऑफ पर आधारित होवे के चाहीं. अंत में, समिति नोट कइलस कि बुजुर्ग लोगन खातिर, खास करके 80 साल से अधिक उमिर के लोगन खातिर, बहुत कम मानक मानवसांख्यिकीय आंकड़ा मौजूद बा. ए समूह खातिर स्वास्थ्य स्थिति, कार्य, आउर जैविक आयु के समुचित परिभाषा के विकसित करल बाकी बा. |
4434951 | पृष्ठभूमि उम्र से संबंधित एपिजेनेटिक परिवर्तन उम्र बढ़ने में शामिल रहेला. विसेस रूप से, उम्र से जुड़ल डीएनए मेथिलेशन परिवर्तन में एगो तथाकथित उम्र बढ़ने "घड़ी" शामिल होला, जे उम्र बढ़ने क एगो मजबूत बायोमार्कर होला. हालांकि, जबकि आनुवंसिक, आहार आउर दवा हस्तक्षेप जीवन काल के बढ़ा सकेला, एपिजेनोम पर उनकर प्रभाव के विशेषता नइखे. इ ज्ञान के अंतराल के भरने खातिर, हम माउस लीवर में पूरा जीनोम, एकल-न्यूक्लियोटाइड स्तर पर उम्र-संबंधित डीएनए मेथिलिकेशन परिवर्तन के परिभाषित कइलें आउर दीर्घायु-प्रचार करे वाला हस्तक्षेप के प्रभाव के परीक्षण कइलें, विसेस रूप से एम्स बौना प्रोप 1 डीएफ / डीएफ उत्परिवर्तन, कैलोरी प्रतिबंध आउर रैपामाइसिन. परिणाम जंगली प्रकार के चूहे में बिना पूरक एड लिबिटम आहार में, लीवर कार्य खातिर महत्वपूर्ण उच्च व्यक्त जीन में सुपर-प्रवर्धक में उम्र-संबंधित हाइपोमेथिलाइलेशन समृद्ध रहे. हाइपोमेथिलाइज्ड एनहांसर के छिपावे वाला जीन के जीन के खातिर समृद्ध कइल गइल रहे जवन उम्र के साथ अभिव्यक्ति के बदल देवेला. हाइपरमिथाइलेशन सीपीजी द्वीपन में समृद्ध रहे जे द्विगुणित सक्रिय करे वाला आउर दमन करे वाला हिस्टोन संशोधन के साथ चिह्नित रहे आउर यकृत कैंसर में हाइपरमिथाइलेशन के समान रहे. आयु से जुड़ल मिथाइलेशन परिवर्तन एम्स बौना औरु कैलोरी प्रतिबंधित चूहों में औरु अधिक चयनात्मक रूप से औरु कम विशिष्ट रूप से रैपामाइसिन के इलाज कईल गईल चूहों में दबा देवल गयल रहे. आयु-संबंधित हाइपो- और हाइपरमिथाइलेशन घटना जीनोम के अलग-अलग नियामक विशेषताओं पर होखेला. दीर्घायु-प्रचार करे वाला हस्तक्षेप, विसेस रूप से आनुवंशिक, आहार आउर दवा हस्तक्षेप, कुछ आयु-संबंधित मिथाइलेशन परिवर्तन के दबा देवेला, इ विचार के अनुरूप होला कि इ हस्तक्षेप एपिजेनोम के मॉड्यूलेशन द्वारा आंशिक रूप से आपन लाभकारी प्रभाव डालेला. ई अध्ययन स्वस्थ उम्र बढ़े आउर दीर्घायु में एपिजेनेटिक योगदान आउर डीएनए मिथाइलेशन घड़ी के आणविक आधार के समझे खातिर एगो नींव बाटे. |
4442799 | सोया प्रोटीन या एकर घटक एथेरोस्क्लेरोटिक कार्डियोवैस्कुलर बेमारी (सीवीडी) कुल होमोसिस्टीन (टीएचसी), सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), आउर शरीर में जादा लोहा जइसन जोखिम कारक के खिलाफ सुरक्षा कर सकेला, जवन आमतौर पर रजोनिवृत्ति के साथ बढ़ेला. उद्देश्य इ अध्ययन के प्राथमिक उद्देश्य रजोनिवृत्ति के बाद के महिला में सीवीडी जोखिम कारक पर सोया प्रोटीन घटक आइसोफ्लावोन और फाइटैट के स्वतंत्र प्रभाव के निर्धारण करल रहे. माध्यमिक उद्देस्य कारकसब के पहचान करल रहे [रक्त लिपिड, ऑक्सीडेटिव तनाव सूचकांक, सीरम फेरिटिन, प्लाज्मा फोलेट, प्लाज्मा विटामिन बी- 12 अउरी बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) ] जे टीएचसी अउरी सीआरपी सांद्रता में योगदान करत बाटे. एगो डबल-ब्लाइंड, 6- सप्ताह के अध्ययन में, 47- 72 साल के 55 पोस्टमेनोपॉज़ल महिला के बेतरतीब ढंग से 4 सोया प्रोटीन (40 ग्राम/ दिन) आइसोलेट उपचार में से 1 के सौंपल गइल रहेः देशी फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14), देशी फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 13), कम फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14), या कम फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 14) । हम लोहा के सूचकांक, टीएचसी, सीआरपी, अउरी बीएमआई के नापलस. परिणाम सोया प्रोटीन के साथ मूल फाइटैट में टीएचसी (पी = 0.017) ट्रांसफरिन संतृप्ति (पी = 0.027) आउर फेरीटिन (पी = 0.029) में महत्वपूर्ण रूप से कमी आइल, जबकि सोया प्रोटीन के साथ मूल आइसोफ्लावोन के कौनो चर पर कौनो प्रभाव ना पड़ल. प्रारंभिक स्तर पर, बीएमआई टीएचसी (आर = 0.39, पी = 0.003) आउर सीआरपी (आर = 0.55, पी < 0.0001) के साथ उच्च सहसंबंधित रहे, जबकि एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सीआरपी (आर = -0.30, पी = 0.02) के साथ सहसंबंधित रहे. बहु- प्रतिगमन विश्लेषण से पता चलल कि एलडीएल कोलेस्ट्रॉल आउर बीएमआई टीएचसी में कुल भिन्नता में महत्वपूर्ण योगदान कइलन (आर 2 = 19. 9%, पी = 0. 003). निष्कर्ष फाइटैट से भरपूर भोजन के सेवन आउर स्वस्थ वजन के बनाए रखे से रजोनिवृत्ति के बाद के महिला में एथेरोस्क्लेरोटिक सीवीडी जोखिम कारक कम हो सकेला. |
4444861 | Brca1 और Brca2 जीन में कमी वाला कोशिका में समरूप पुनर्मिलन द्वारा डीएनए डबल-स्ट्रैंड टूटला के ठीक करे के क्षमता कम हो गईल बा औरु इकरे परिणामस्वरूप सिस्प्लाटिन औरु पॉली ((एडीपी- रिबोस) पोलीमरेस (पीएआरपी) अवरोधक सहित डीएनए- क्षतिग्रस्त एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशील होखेला. इहा हम देखवईब कि एमएलएल3/4 जटिल प्रोटीन, पीटीआईपी के नुकसान, डीएनए क्षति से ब्रका1/2-अपूर्ण कोशिका के बचावेला औरु ब्रका2-अपूर्ण भ्रूण के स्टेम कोशिका के घातकता के बचावेला. हालांकि, पीटीआईपी कमी डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर समान पुनर्मिलन गतिविधि के बहाल ना करेला. एकरे बजाय, एकर अनुपस्थिति MRE11 न्यूक्लियाज के भर्ती के रुके वाला प्रतिकृति कांटा में रोकेला, जवन बदले में नवजात डीएनए स्ट्रैंड के व्यापक गिरावट से बचावेला. जादा सामान्य रूप से, PARP अवरोधकसब अउरी सिस्प्लेटिन प्रतिरोधकसब के अधिग्रहण Brca2- कम ट्यूमर कोशिकासब में प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के साथ जुड़ल बा जे Brca2 प्रतिगमन उत्परिवर्तनसब के विकास नाही करत बा. PARP1 आउर CHD4 सहित कई प्रोटीन के विघटन, प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के समान अंत बिंदु के तरफ ले जाला, जवन जटिलता के उजागर करेला जेकरे द्वारा ट्यूमर कोशिका रसायन चिकित्सा हस्तक्षेप के टालल जाला आउर दवा प्रतिरोध प्राप्त करेला. |
4445629 | उद्देश्य इ अध्ययन क उद्देश्य क्रोनिक हृदय विफलता (सीएचएफ) वाले मरीजन में प्लाज्मा कोरिन के पूर्वानुमान मूल्य के निर्धारित करल रहे. पृष्ठभूमि हाल के बरस में, ढेर प्रमाण देखावल गइल बा कि कोरीन रक्तचाप अउरी हृदय क्रिया के नियंत्रित करे में महत्वपूर्ण भूमिका निभावेला. विधि हम लोग 1,148 लगातार CHF रोगी के एगो संभावनावादी कोहोर्ट अध्ययन में शामिल कइलस आउर बहुभिन्नरूपी कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण के उपयोग करके प्लाज्मा कोरिन स्तर आउर नैदानिक पूर्वानुमान के बीच संबंध के पता लगवलस. परिणाम कम कोरिन स्तर (< 458 पीजी/ एमएल) वाला रोगी में महिला होखे आउर उच्च रक्तचाप होखे के संभावना अधिक रहे. कम कोरीन के न्यू यॉर्क हार्ट एसोसिएशन (एनवाईएचए) के फंक्शनल क्लास में वृद्धि आउर एन-टर्मिनल प्रो-बी-टाइप नट्रियूरेटिक पेप्टाइड (एनटी-प्रोबीएनपी) के स्तर आउर बायाँ कोंडलिक इजेक्शन अंश (एलवीईएफ) में कमी आउर अनुमानित ग्लॉमरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) के साथ जुड़ल पावल गइल रहे. बहुविकल्पी कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण सुझाव देलस कि लॉग कोरीन प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटना (एमएसीई) (जोखिम अनुपात: 0. 62; 95% विश्वास अंतराल: 0. 39 से 0. 95) के एगो स्वतंत्र भविष्यवक्ता रहे, साथ में आयु, मधुमेह, एनवाईएचए कार्यात्मक वर्ग, एलवीईएफ, ईजीएफआर, आउर लॉग एनटी- प्रोबीएनपी. एकर अलावा, नैदानिक चर के समायोजन के बाद आउर प्रतिकूल पूर्वानुमान के स्थापित बायोमार्कर के बाद, लॉग कोरीन कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु (पी = 0. 041) आउर हृदय विफलता रीहस्पताल (पी = 0. 015) के खातिर एगो महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता भी रहे. कपलान- मेयर उत्तरजीविता वक्र देखावइत रहल कि कम कोरीन एनटी- प्रोबीएनपी स्तर के मध्यवर्ती से ऊपर आउर नीचे के मरीजन में एमएसीई के महत्वपूर्ण भविष्यवानी करे वाला रहे. निष्कर्ष हमनी के अध्ययन से पता चलल कि प्लाज्मा कोरिन, सीएचएफ के रोगी में एमएसीई के एगो मूल्यवान पूर्वानुमान मार्कर ह, जवन कि स्थापित पारंपरिक जोखिम कारक से स्वतंत्र ह. |
4446814 | अल्जाइमर बेमारी सबसे आम न्यूरोडिजेनेरेटिव बेमारी ह, आउर कौनो तंत्र-आधारित थेरेपी नईखे. इ रोग के परिभाषा सेरेब्रल कॉर्टेक्स में प्रचुर मात्रा में न्यूरोफिब्रिलरी घाव आउर न्यूरिटिक प्लेट्स के उपस्थिति द्वारा परिभाषित कइल जाला. न्यूरोफिब्रिलरी घाव में जोड़े में हेलिकल आउर सीधा ताऊ फिलामेंट होला, जबकि अलग-अलग आकार के ताऊ फिलामेंट अन्य न्यूरोडिजेनेरेटिव रोग के विशेषता होला. टेउ फिलामेंट के कौनो उच्च-रिज़ॉल्यूशन संरचना उपलब्ध नइखे. इहाँ हम 3.4-3.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) मानचित्र आउर अल्जाइमर रोग से पीड़ित व्यक्ति के दिमाग से जोड़े गए हेलिकल आउर सीधा फिलामेंट के संबंधित परमाणु मॉडल प्रस्तुत करत बानी. फिलामेंट कोर दू गो समान प्रोटोफिलामेंट से बनल होला जे में टैऊ प्रोटीन के 306-378 अवशेष होला, जे एगो संयुक्त क्रॉस-बीटा/बीटा-हेलिक्स संरचना के अपनावेला आउर टैऊ एकत्रीकरण खातिर बीज के परिभाषित करेला. जोड़ा में बनल हेलिकल आ सीधा फिलामेंट्स के अंतर-प्रोटोफिलामेंट पैकिंग में अंतर होला, जे ई दर्शावेला कि ई अल्ट्रास्ट्रक्चरल पॉलीमॉर्फ्स हवें. इ निष्कर्ष इ दर्शावेला कि क्रायो-ईएम रोगी-व्युत्पन्न सामग्री से एमिलॉइड फिलामेंट्स के परमाणु लक्षण के अनुमति देवेला, आउर न्यूरोडिजेनेरेटिव रोग के एगो श्रृंखला के जांच के रास्ता बनावेला. |
4447055 | चोटिल रीढ़ के हड्डी के चोट से न्यूरोनल पुनर्जनन आउर कार्यात्मक प्लास्टिसिटी के सीमितता के कारण विभिन्न प्रकार के विकलांगता पैदा होला. इ अच्छी तरह से स्थापित बा कि ग्लियाल-व्युत्पन्न कोंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटिओग्लिकन्स (सीएसपीजी) के ग्लियाल निशान आउर पेरिन्यूरोनल नेट के भीतर अपरेग्यूलेशन एक्सोनल पुनः विकास आउर अंकुरित होवे खातिर बाधा पैदा करेला. प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेटस σ (पीटीपीσ), आपन बहिन फॉस्फेटस ल्यूकोसाइट कॉमन एंटीजन-संबंधित (एलएआर) आउर नोगो रिसेप्टर्स 1 आउर 3 (एनजीआर) के साथ, हाल ही में सीएसपीजी के अवरोधक ग्लाइकोसिलटेड साइड चेन खातिर रिसेप्टर्स के रूप में पहचाना गयल रहे. इहाँ हमनी के चूहा में पावेला कि पीटीपीσ के विकास के शंकु के सीएसपीजी-समृद्ध सब्सट्रेट के भीतर कस के स्थिर करके एगो डिस्ट्रॉफिक अवस्था में परिवर्तित करे में महत्वपूर्ण भूमिका होला. हम पीटीपीσ के पाश डोमेन के एगो झिल्ली-पारगम्य पेप्टाइड नकल पैदा कइलस जवन पीटीपीσ से जुड़ल होला आउर सीएसपीजी-मध्यस्थता अवरोधन के दूर करेला. इ पेप्टाइड के हफ्तन के दौरान प्रणालीगत वितरण चोट के स्तर से नीचे रीढ़ के हड्डी के पर्याप्त सेरोटोनर्जिक इनर्वशन के बहाल कइलस आउर लोकोमोटोर आउर मूत्र तंत्र दुनों के कार्यात्मक वसूली के सुविधा दिहलस. हमनी के परिणाम पीटीपीσ के महत्वपूर्ण भूमिका के समझ के एगो नया परत जोड़ेलन जेमें घायल वयस्क रीढ़ के हड्डी के भीतर सीएसपीजी के कारण न्यूरॉन्स के विकास-अवरोधित स्थिति के मध्यस्थता कइल जाला. |
4447785 | सूजन खराब तरह से समझल जाए वाला तंत्र के माध्यम से घायल ऊतक के पुनर्जनन के बढ़ावा देवेला, जेमे से कुछ इंटरल्यूकिन (आईएल) -6 परिवार के सदस्य शामिल रहेला, जेकर अभिव्यक्ति सूजन वाला आंत के रोग आउर कोलोरेक्टल कैंसर सहित कई रोग में बढ़ल रहेला. इहा हम चूहा आउर मानव कोशिका में देखावत बानी कि जीपी 130, आईएल -6 साइटोकिन्स खातिर एगो सह-रिसेप्टर, वाईएपी आउर नॉच के सक्रियता के ट्रिगर करेला, ट्रांसक्रिप्शनल नियामक जवन ऊतक के विकास आउर पुनर्जनन के नियंत्रित करेला, जीपी 130 प्रभावक एसटीएटी 3 से स्वतंत्र रूप से. वाईएपी आउर नॉच के माध्यम से, आंत के जीपी 130 सिग्नलिंग एपिथेलियल सेल प्रजनन के उत्तेजित करेला, अपरंपरागत विभेदन के कारण बनता आउर श्लेष्म क्षरण के प्रतिरोध प्रदान करेला. gp130 संबंधित टायरोसिन किनेसेस Src और Yes के साथ जुड़ल होला, जवन YAP के फॉस्फोरिलेट करे खातिर रिसेप्टर एंगेजमेंट पर सक्रिय होला औरु एकर स्थिरता औरु परमाणु स्थानान्तरण के प्रेरित करेला. ई सिग्नलिंग मॉड्यूल बलगम के चोट पर मजबूत रूप से सक्रिय होला ताकि उपचार के बढ़ावा दिहल जा सके आ बाधा के कार्य बनावल जा सके. |
4452318 | बहुसंख्यकता के परिभाषित करे के एगो कोशिका के क्षमता द्वारा परिभाषित कइल जाला जेमे तीनों भ्रूण के रोगाणु परत के व्युत्पन्न के अंतर करे के होला: एक्टोडर्म, मेसोडर्म आउर एंडोडर्म. प्लुरिपोटेंट कोशिका के भ्रूण स्टेम कोशिका के आर्कटाइपियल व्युत्पन्न या दैहिक कोशिका के पुनः प्रोग्रामिंग के माध्यम से पकड़ल जा सकेला. प्रमुख प्रतिलेखन कारक के मजबूर अभिव्यक्ति के माध्यम से सोमैटिक कोशिका के प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) स्थिति प्राप्त करे खातिर प्रेरित कइल जाला, आउर माउस में इ कोशिका पूरा तरह से आईपीएससी-व्युत्पन्न भ्रूण आउर माउस के उत्पन्न करके प्लुरिपोटेंट कोशिका खातिर विकास संबंधी सभी परीक्षणों में सबसे सख्त पूरा कर सकेला. हालांकि, इ ज्ञात नईखे कि प्लुरिपोटेंट कोशिका के अतिरिक्त वर्ग होला, चाहे पुनर्प्रोग्राम किए गए फेनोटाइप के स्पेक्ट्रम में का सामिल होला. इहा हम लोग आई पी एस सी अवस्था के पूर्व निर्धारित परिभाषा से स्वतंत्र रूप से पुनर्गठित कोसिका के पूर्ण रूप से लक्षणित करके दैहिक पुनर्गठित के वैकल्पिक परिनाम के खोज करब. हम देखवलीं कि उच्च स्तर के पुनर्व्यवस्थित कारक अभिव्यक्ति के बनाए रख के, माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट अद्वितीय एपिजेनेटिक संशोधन से गुजरेला ताकि स्थिर, नैनोग-सकारात्मक, वैकल्पिक बहुसंयोजक स्थिति में पहुंच सके. अइसन करे में, हम इ साबित करब कि बहुसंख्यक स्पेक्ट्रम में कईगो, अद्वितीय कोसिका अवस्था शामिल हो सकेला. |
4452659 | मैक्रोऑटोफैजी (जेकरा के बाद में ऑटोफैजी कहल जाई) एगो कैटाबोलिक झिल्ली तस्करी प्रक्रिया होला जे कई किसिम के सेलुलर घटक के क्षय करेला आ मनुष्य के बेमारी से जुड़ल होला। हालांकि व्यापक अध्ययन साइटोप्लाज्मिक सामग्री के ऑटोफैजिक टर्नओवर पर केंद्रित रहे, परमाणु घटक के क्षय में ऑटोफैजी के भूमिका के बारे में बहुत कम जानकारी बा. इहाँ हमनी के रिपोर्ट बा कि ऑटोफैजी तंत्र स्तनधारी में परमाणु लेमिना घटक के क्षय के मध्यस्थता करेला. ऑटोफैजी प्रोटीन LC3/Atg8, जे ऑटोफैजी झिल्ली के आवाजाही आउर सब्सट्रेट डिलीवरी में शामिल होला, नाभिक में मौजूद होला आउर सीधे परमाणु लैमिना प्रोटीन लैमिना बी 1 के साथ बातचीत करेला, आउर क्रोमैटिन पर लैमिना-संबंधित डोमेन से जुड़ल होला. इ एलसी3-लैमिन बी 1 बातचीत भुखमरी के दौरान लैमिन बी 1 के डाउनरेगुलेट ना करेला, लेकिन सक्रिय आरएएस द्वारा ऑन्कोजेनिक अपमान पर एकर क्षय के मध्यस्थता करेला. लैमिन बी 1 के क्षय न्यूक्लियस-टू-साइटोप्लाज्म परिवहन द्वारा प्राप्त कइल जाला जे लैमिन बी 1 के लाइसोसोम तक पहुँचावेला. ऑटोफैजी या एलसी3- लैमिन बी 1 बातचीत के रोके से सक्रिय आरएएस- प्रेरित लैमिन बी 1 के नुकसान के रोकल जाला औरु प्राथमिक मानव कोसिकाओं में ऑन्कोजेन- प्रेरित बुढ़ापे के कम करेला. हमार अध्ययन बतावेला कि ऑटोफैजी के ई नया काम कोशिका के ट्यूमर से बचावे वाला एगो सुरक्षा तंत्र के रूप में काम करेला. |
4454788 | तीव्र सूजन के समाधान के बारे में हमनी के समझ में प्रगति एगो नया जीनस के खुलासा कइलस जवन कि लिपोक्सिन, रेजोल्विन, प्रोटेक्टिन आउर मैरेसिन परिवार के शामिल करेला, जेकरा के सामूहिक रूप से विशेषीकृत प्रो-रेजोल्विंग मध्यस्थ कहल जाला. इ मध्यस्थों के सिंथेटिक संस्करण में जब इन विवो प्रशासित कइल जाला त शक्तिशाली जैव क्रिया होखेला. जानवरन क प्रयोग में, मध्यस्थ विरोधी भड़काऊ औरु उपन्यास समर्थक-समाधान तंत्र के उत्तेजित करेला, औरु माइक्रोबियल क्लीयरेंस के बढ़ावेला. यद्यपि इनहन के सूजन के समाधान में पहिचान कइल गइल बा, विसेस प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ संरक्षित संरचना हवें जे मेजबान रक्षा, दर्द, अंग सुरक्षा आउर ऊतक पुनर्गठन में भी काम करे लीं. इ समीक्षा में विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थन आउर ओमेगा-3 आवश्यक फैटी एसिड पथ के तंत्र के कवर कइल गइल बा जे हमनी के उनकर शारीरिक कार्य के समझे में मदद कर सकेला. |
4457160 | अग्नाशय के कैंसर अबो भी सबसे घातक कैंसर में से एगो ह आउर ई स्वास्थ्य खातिर एगो प्रमुख बोझ ह। हम 100 पैनक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) के संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण आउर प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) विश्लेषण कइलें. क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था जीन विघटन के तरफ ले जात रहे, जवन पैनक्रियाटिक कैंसर (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A और ROBO2) में महत्वपूर्ण जीन के प्रभावित करत रहे आउर पैनक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस के नया उम्मीदवार ड्राइवर (KDM6A और PREX2) रहे. संरचनात्मक भिन्नता (गुणसूत्र संरचना में भिन्नता) के पैटर्न पीडीएसी के संभावित नैदानिक उपयोगिता के साथ 4 उपप्रकार में वर्गीकृत कइलसः उपप्रकार के स्थिर, स्थानीय रूप से पुनर्व्यवस्थित, बिखरे हुए आउर अस्थिर कहल गइल रहे. एगो महत्वपूर्ण अनुपात फोकल एम्पलीफिकेशन के आश्रय दिहलस, जेकरा में से कई में दवा योग्य ऑन्कोजेन (ईआरबीबी 2, एमईटी, एफजीएफआर 1, सीडीके 6, पीआईके 3 आर 3 आउर पीआईके 3 सीए) रहे, लेकिन कम व्यक्तिगत रोगी प्रसार पर. डीएनए रखरखाव जीन (बीआरसीए 1, बीआरसीए 2 या पीएएलबी 2) के निष्क्रियता औरु डीएनए क्षति मरम्मत कमी क उत्परिवर्ती हस्ताक्षर के साथ जीनोमिक अस्थिरता सह-पृथक. प्लेटिनम थेरेपी प्राप्त 8 रोगियन में से, दोषपूर्ण डीएनए रखरखाव के इ माप के साथ 5 में से 4 व्यक्ति के प्रतिक्रिया मिलल. |
4457834 | सोमैटिक सेल न्यूक्लियस के अंडाणु में स्थानांतरण प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के जनम दे सकेला जवन कि भ्रूण स्टेम सेल के बराबर होला, जवन ऑटोलॉगस सेल रिप्लेसमेंट थेरेपी खातिर वादा करेला. यद्यपि ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा दैहिक कोशिका से प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के प्रेरित करे के तरीका के व्यापक रूप से बुनियादी शोध में उपयोग कइल जाला, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल आउर भ्रूण स्टेम सेल के बीच कई अंतर के सूचना मिलल बा, जे संभावित रूप से उनकर नैदानिक उपयोग के प्रभावित करेला. रोगग्रस्त मानव विषय के वयस्क कोशिका से प्राप्त डिप्लोइड भ्रूण स्टेम-सेल लाइन के चिकित्सीय क्षमता के कारण, हमनी के व्यवस्थित रूप से ब्लास्टोसिस्ट विकास आउर स्टेम-सेल व्युत्पन्न के दक्षता के प्रभावित करे वाला पैरामीटर के जांच कइले बानी. इहा हम देखवईब कि ओसाइट सक्रियण प्रोटोकॉल में सुधार, जेकरा में किनेज आउर अनुवाद अवरोधक दुनो के उपयोग आउर हिस्टोन डेसेटिलेज अवरोधक के उपस्थिति में कोशिका संस्कृति शामिल ह, ब्लास्टोसिस्ट चरण में विकास के बढ़ावा देवेला. विकासात्मक दक्षता अंडाणु दाता के बीच भिन्न रहे, औरु अंडाणु परिपक्वता के खातिर जरूरी हार्मोनल उत्तेजना के दिनन के संख्या से उलटा संबंधित रहे, जबकि गोनाडोट्रोपिन के दैनिक खुराक या मेटाफेज II अंडाणुओं की कुल संख्या विकासात्मक परिणाम के प्रभावित नाही कईले रहे. चूंकि कोशिका संलयन खातिर केंद्रित सेंदाई वायरस के उपयोग से इंट्रासेल्युलर कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि भइल, जेकरा से अंडाणु के समय से पहिले सक्रियता भइल, हम लोग कैल्शियम मुक्त माध्यम में पतला सेंदाई वायरस के उपयोग कइलस. एह संशोधित परमाणु हस्तांतरण प्रोटोकॉल के उपयोग करके, हमनी के नवजात शिशु के सोमैटिक कोशिका से द्विगुणित बहुशक्ति स्टेम सेल लाइन मिलल, आ पहिला बेर, एगो वयस्क, टाइप 1 मधुमेह के महिला से। |
4460880 | एंडोथेलियल कोशिका एंडोथेलियल-टू-मेसेन्काइमल संक्रमण से गुजर के कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट के उपसमुच्चय में योगदान देवेली, लेकिन क्या कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट एंडोथेलियल सेल भाग्य को अपना सकते हैं और सीधे कार्डियक चोट के बाद न्यूवोस्क्युलराइजेशन में योगदान कर सकते हैं, यह ज्ञात नहीं है. इहा, आनुवंसिक भाग्य मानचित्र तकनीक के उपयोग करके, हम देखावत बानी कि तीव्र इस्केमिक हृदय चोट के बाद हृदय फाइब्रोब्लास्ट तेजी से एंडोथेलियल-कोशिका-जैसन फेनोटाइप अपनावेला. फाइब्रोब्लास्ट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिका देशी एंडोथेलियल कोशिका के शारीरिक औरु कार्यात्मक विसेसता के प्रदर्सित करेला. हम देखवलीं कि ट्रांसक्रिप्शन कारक p53 कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट भाग्य में अइसन स्विच के नियंत्रित करेला. कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट में पी53 के नुकसान फाइब्रोब्लास्ट- व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिका के गठन के गंभीर रूप से कम करेला, इंफेक्ट के बाद संवहनी घनत्व के कम करेला आउर कार्डियक कार्य के खराब करेला. उलटे, कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट में p53 मार्ग के उत्तेजना मेसेनकाइमल- से-एंडोथेलियल संक्रमण के बढ़ावेला, संवहनीता के बढ़ावेला आउर कार्डियक कार्य में सुधार करेला. इ अवलोकन से पता चलल बा कि मेसेनकाइमल-से-एंडोथेलियल संक्रमण घायल दिल के न्यूनाणुकरण में योगदान करेला आउर हृदय के मरम्मत के बढ़ावे खातिर संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के प्रतिनिधित्व करेला. |
4462079 | हाल के साक्ष्य बतावेला कि वर्तमान सिफारिश से जादे विटामिन डी के सेवन बेहतर स्वास्थ्य परिणाम से जुड़ल हो सकेला. हालांकि, 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी [25(ओएच) डी] के इष्टतम सीरम सांद्रता परिभाषित नईखे करल गईल बा. इ समीक्षा हड्डी खनिज घनत्व (बीएमडी), निचला-अंत क कार्य, दंत स्वास्थ्य, आउर गिरने, फ्रैक्चर, आउर कोलोरेक्टल कैंसर क जोखिम के संबंध में सीरम 25 ((OH) डी सांद्रता क सीमा के मूल्यांकन करे वाले अध्ययन से प्राप्त साक्ष्य के सारांश देवेला. सभ अंतबिंदु खातिर, 25 ((OH) D के सबसे लाभकारी सीरम सांद्रता 75 nmol/L (30 ng/mL) से शुरू होला, आउर सबसे अच्छा 90 आउर 100 nmol/L (36-40 ng/mL) के बीच होला. जादातर लोगन में, इ सांद्रता वर्तमान में अनुशंसित 200 आउर 600 आईयू विटामिन डी/ दिन के संग क्रमशः युवा आउर बुजुर्ग वयस्कों खातिर प्राप्त ना कइल जा सकेला. इष्टतम सेवन के अनुमान लगावे के उद्देश्य से 25 ((OH) D के सीरम सांद्रता के साथ विटामिन डी के सेवन के तुलना से हमनी के इ सुझाव मिलल कि, युवा वयस्क में हड्डी के स्वास्थ्य खातिर आउर बुजुर्ग वयस्क में अध्ययन कइल गइल सब परिणाम खातिर, वर्तमान में अनुशंसित विटामिन डी के सेवन में वृद्धि उचित बा. कुल वयस्क लोगन खातिर > या =1000 IU (25 माइक्रोग) [डोजर त्रुटि सुधार] विटामिन डी (कोलेकैल्सिफेरॉल) / दिन के सेवन जरूरी बा ताकि कम से कम 50% आबादी में विटामिन डी के सांद्रता 75 nmol/L तक ले जा सके. पूरा वयस्क आबादी खातिर उच्च खुराक के निहितार्थ के भविष्य के अध्ययन में संबोधित कइल जाए के चाहीं. |
4462139 | यूकेरियोटिक जीनोम के त्रि-आयामी संरचना में मोड़ल जाला, जइसे कि स्वयं-संबंधित टोपोलॉजिकल डोमेन, जेकर सीमा कोहेसिन औरु सीसीसीटीसी-बाध्यकारी कारक (सीटीसीएफ) में समृद्ध होखेला जवन की लंबी दूरी क अंतःक्रिया क खातिर जरूरी होखेला. स्थानीय क्रोमैटिन परस्पर क्रिया क्रोमैटिन फाइबर के उच्च-क्रम के तह के कइसे नियंत्रित करेला आउर इ प्रक्रिया में कोहेसिन के कार्य के कम समझल जा ला. इहा हम स्किज़ोसाकारोमाइसेस पोम्बे जीनोम के उच्च-रिज़ॉल्यूशन संगठन के खोज करे खातिर जीनोम-वाइड क्रोमैटिन कन्फॉर्मेशन कैप्चर (Hi-C) विश्लेषण करेला, जवन कि छोट आकार के बावजूद अन्य यूकेरियोट्स में पावल जाए वाला मौलिक विशेषता के प्रदर्शित करेला. जंगली प्रकार के आ उत्परिवर्ती प्रजाति के हमनी के विश्लेषण से गुणसूत्र संरचना आ जीनोम संगठन के प्रमुख तत्व के पता चलल. गुणसूत्र भुजा पे, क्रोमैटिन के छोट क्षेत्र स्थानीय रूप से ग्लोबुल बनावे खातिर परस्पर क्रिया करेला. इ विशेषता के खातिर कोहेसिन के एगो कार्य के जरुरत होला जवन कि बहिन क्रोमैटिड सामंजस्य में एकर भूमिका से अलग होला. कोहेसिन ग्लोबुल सीमा पर समृद्ध होला आउर एकर हानि स्थानीय ग्लोबुल संरचना आउर वैश्विक गुणसूत्र क्षेत्र के विघटन के कारन बन जाला. एकरे विपरीत, हेटरोक्रोमेटिन, जवन पेरीसेंट्रोमेरिक आउर सबटेलोमेरिक डोमेन सहित विशिष्ट साइटों पर कोहेसिन लोड करेला, ग्लोब्यूल गठन खातिर अनुपयोगी होला लेकिन फिर भी जीनोम संगठन के प्रभावित करेला. हम देखवलीं कि हेटरोक्रोमैटिन सेंट्रोमर्स में क्रोमैटिन फाइबर कॉम्पैक्टशन के मध्यस्थता करेला आउर सेंट्रोमर्स-प्रोक्सिमल क्षेत्रन में प्रमुख इंटर-आर्म इंटरैक्शन के बढ़ावा देवेला, जे उचित जीनोम संगठन खातिर महत्वपूर्ण संरचनात्मक बाधा प्रदान करेला. हेटरोक्रोमैटिन के नुकसान गुणसूत्र पर प्रतिबंध के कम करेला, जेकरा से इंट्रा- और इंटर- गुणसूत्र अंतःक्रिया में वृद्धि होला. एक साथे, हमार विश्लेषण मौलिक जीनोम तह सिद्धांत के उजागर करेला जवन उच्च-क्रम क्रोमोसोम संगठन के संचालित करेला जवन परमाणु कार्य के समन्वय खातिर महत्वपूर्ण बा. |
4462419 | माउस भ्रूण स्टेम कोशिका (ईएस) के ब्लास्टोसिस्ट के भीतरी कोशिका द्रव्यमान से अलग कइल जाला, आउर ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (एलआईएफ) के साथ बाह्य उत्तेजना आउर ईआरके 1 / ईआरके 2 आउर जीएसके 3 बीटीए सिग्नलिंग के छोटे अणु अवरोध प्रदान करके एगो सहज आंतरिक कोशिका द्रव्यमान-जैसे विन्यास में इन विट्रो में संरक्षित कइल जा सकेला (जेके 2 आई / एलआईएफ स्थिति कहल जाला). सहज प्लुरिपोटेंसी क हॉलमार्क में एकर डिस्टल एनहांसर द्वारा Oct4 (जेके Pou5f1 के रूप में भी जानल जाला) प्रतिलेखन क संचालन करल, एगो पूर्व-निष्क्रियता X गुणसूत्र स्थिति क बनाए रखेल, औरु डीएनए मेथिलेशन में वैश्विक कमी औरु विकासात्मक नियामक जीन प्रमोटरों पे H3K27me3 दमनकारी क्रोमेटिन मार्क जमाव में सामिल होखेला. 2i/LIF के वापस लेवे पर, नवजात माउस ईएस कोशिका प्रत्यारोपण के बाद के एपिब्लास्ट के समान एक प्राइम प्लुरिपोटेंट स्थिति की ओर बढ़ सकेला. यद्यपि मानव ईएस कोशिकाएँ सामान्य माउस ईएस कोशिकाओं के साथ कई आणविक विशेषता साझा करेली, ऊ प्राइम म्यूरीन एपिब्लास्ट स्टेम कोशिकाओं (ईपीएससी) के साथ विभिन्न प्रकार के एपिजेनेटिक गुण भी साझा करेली. एमे ओसीटी4 अभिव्यक्ति के बनाए रखे खातिर निकटवर्ती संवर्धक तत्व के प्रमुख उपयोग, अधिकांश मादा मानव ईएस कोशिका में एक्स गुणसूत्र निष्क्रियता के स्पष्ट प्रवृत्ति, डीएनए मेथिलिकेशन में वृद्धि आउर एच3के27मे3 के प्रमुख जमाव आउर वंश विनियामक जीन पर द्विगुणित डोमेन अधिग्रहण शामिल बा. माउस ईएस कोशिका में विशेषता वाला बराबर आणविक आउर कार्यात्मक विसेसता के साथ इंसानी आधार अवस्था के सहज प्लुरिपोटेंसी के इन विट्रो में स्थापित करे के व्यवहार्यता के परिभाषित करल बाकी बा. इजा हम परिभाषित परिस्थिति के स्थापित करत बानी जवन पहले से स्थापित मानव ईएस कोशिका से आनुवंशिक रूप से अपरिवर्तित मानव सहज प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के व्युत्पन्न करे के सुविधा प्रदान करेला, सोमैटिक कोशिका से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) के माध्यम से या सीधे ब्लास्टोसिस्ट से. इजा मान्य उपन्यास सहज बहुसंख्यक कोशिका आणविक विशेषता आउर कार्यात्मक गुण के बरकरार रखले रहे जे माउस सहज ईएस कोशिका के समान रहे आउर पारंपरिक प्राइम मानव बहुसंख्यक कोशिका से अलग रहे. एकरा में क्रॉस-प्रजाति के चिमेरिक माउस भ्रूण के पीढ़ी में दक्षता शामिल बा जे माउस मोरुला में मानव सहज आईपीएस कोशिका के माइक्रोइंजेक्शन के बाद ऑर्गेनोजेनेसिस से गुजरल रहे. सामूहिक रूप से, हमनी के निष्कर्ष पुनर्जनन चिकित्सा, रोगी-विशिष्ट आईपीएस कोशिका रोग मॉडलिंग आउर प्रारंभिक मानव विकास के अध्ययन इन विट्रो आउर इन विवो खातिर नया रास्ता स्थापित करेला. |
4462777 | मानव ट्यूमर आमतौर पे उल्लेखनीय संख्या में दैहिक उत्परिवर्तन क आश्रय देवेला. यदि प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I (एमएचसीआई) अणु पे प्रस्तुत कइल जाला, त इ उत्परिवर्तनों वाले पेप्टाइड्स संभावित रूप से प्रतिरक्षाजनक हो सकेला काहे से कि उनका के अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा " गैर-स्वयं" नव-प्रतिजन के रूप में पहचाना जाए के चाहि. हाल के काम में इ पुष्टि भइल बा कि उत्परिवर्तित पेप्टाइड्स टी-सेल एपिटॉप के रूप में काम कर सकेला. हालांकि, कुछ उत्परिवर्ती एपिटोप के वर्णन कइल गइल बा काहे कि उनकर खोज के ट्यूमर एक्सोम अनुक्रमण के बाद बनल एंटीजन पुस्तकालय के पहचाने के उनकर क्षमता खातिर रोगी ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग लिम्फोसाइट के कठिन स्क्रीनिंग के आवश्यकता रहे. हम लोग इम्यूनोजेनिक उत्परिवर्ती पेप्टाइड के खोज के सरल बनावे के कोसिस कइनी, उनकर सामान्य गुणन के बिसेसता देके. हमनी के एगो अइसन तरीका विकसित कइलें जे पूरा एक्सोम आ ट्रांसक्रिप्टोम अनुक्रमण विश्लेषण के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ मिला के दू गो व्यापक रूप से इस्तेमाल होखे वाला मुरिन ट्यूमर मॉडल में नव-एपिटोप के पहचान करे ला। > 1,300 एमिनो एसिड परिवर्तन के पहचान में, ∼13% के एमएचसीआई के बांधे के अनुमान लगावल गइल रहे, जेकरा में से एगो छोट अंश के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा पुष्टि कइल गइल रहे. पेप्टाइड्स के तब एमएचसीआई से बांधल संरचनात्मक रूप से मॉडलिंग कइल गइल रहे. विलायक-प्रकाशित उत्परिवर्तन आउर येही खातिर टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर्स के खातिर सुलभ रहे के भविष्यवाणी इम्यूनोजेनिक रहे. चूहा के टीकाकरण दृष्टिकोण के पुष्टि कइलस, जेकरा में प्रत्येक अनुमानित प्रतिरक्षाजनक पेप्टाइड थेरेप्यूटिक रूप से सक्रिय टी- कोशिका प्रतिक्रिया देवेला. ई भविष्यवानी पेप्टाइड-एमएचसीआई डेक्सट्रैमर के उत्पादन के भी सक्षम बनइलस जेकर उपयोग टीकाकरण से पहिले आउर बाद में एंटी- ट्यूमर टी- सेल प्रतिक्रिया के गति विज्ञान आउर वितरण के निगरानी करे खातिर कइल जा सकेला. इ निष्कर्ष इ दर्शावेला कि एगो उपयुक्त भविष्यवाणी एल्गोरिथ्म टी-सेल प्रतिक्रिया के फार्माकोडायनामिक निगरानी के साथे-साथे कैंसर रोगी में व्यक्तिगत टीका के विकास खातिर एगो दृष्टिकोण प्रदान कर सकेला. |
4463588 | उद्देश्य हमार मकसद मोटापे से ग्रस्त किशोर-किशोरी लोगन के हृदय-संवहनी फिटनेस, शरीर के वसा के प्रतिशत (%BF), आउर आंतक वसा ऊतक (VAT) पर शारीरिक प्रशिक्षण के तीव्रता के प्रभाव के निर्धारण कइल रहे. मोटापा से ग्रस्त 13-16 साल के बच्चा (n = 80) के 1) द्वि-साप्ताहिक जीवनशैली शिक्षा (एलएसई), 2) एलएसई + मध्यम तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण, या 3) एलएसई + उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण दिहल गइल रहे. हस्तक्षेप 8 महीने तक चली. शारीरिक प्रशिक्षण 5 दिन/सप्ताह के दिहल गइल रहे, आउर शारीरिक प्रशिक्षण समूह में सभे विषय खातिर लक्ष्य ऊर्जा व्यय 1047 kJ (250 kcal) /सत्र रहे. कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस के बहु- चरण ट्रेडमिल परीक्षण, % बीएफ के साथ डबल- एनर्जी एक्स- रे अवशोषण, आउर वैट के साथ चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग के साथ नापल गइल रहे. परिणाम उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण समूह में हृदय-रक्त वाहिका फिटनेस में वृद्धि, लेकिन मध्यम तीव्रता वाला समूह में नाहीं, केवल एलएसई समूह (पी = 0. 009) में महत्वपूर्ण रूप से अधिक रहे; तीन समूह के कौनो दुसर तुलना महत्वपूर्ण ना रहे. अकेले एलएसई समूह के तुलना में, दुनों शारीरिक प्रशिक्षण समूह के विषय से बनल एगो समूह जे प्रशिक्षण सत्र में > या = 2 दिन / सप्ताह भाग लिहलस, हृदय फिटनेस (पी < 0. 001), % बीएफ (पी = 0. 001) आउर वैट (पी = 0. 029) में अनुकूल परिवर्तन देखवलस. हमनी के कौनो सबूत ना मिलल कि शरीर के संरचना के बढ़ावे में मध्यम तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण के तुलना में उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण अधिक प्रभावी रहे. निष्कर्ष मोटापे से ग्रस्त किशोर के हृदय-रक्तनल फिटनेस में शारीरिक प्रशिक्षण, खास करके उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण से काफी सुधार भइल रहे. शारीरिक प्रशिक्षण भी आंतक औरु कुल-शरीर वसा में कमी कईने, लेकिन शारीरिक प्रशिक्षण के तीव्रता के कौनो स्पष्ट प्रभाव ना रहे. पृष्ठभूमि इ बात के बारे में कम जानकारी बा कि व्यायाम के तीव्रता हृदय-रक्तवाहिनिय फिटनेस अउरी शरीर के संरचना के कइसे प्रभावित करेला, बिसेस रूप से मोटापे से ग्रस्त किशोर के. |
4463811 | स्तनधारी के जीवन काल के प्रयोगात्मक रूप से बढ़ावे के एगो व्यापक रूप से उपयोग कइल जाए वाला तरीका आहार ऊर्जा प्रतिबंध रहल बा. हमनी के इहाँ ई रिपोर्ट करे के बा कि एगो एकल आहार घटक, आवश्यक अमीनो एसिड एल-मेथियोनिन के एकाग्रता में जीवन भर के कमी, आहार के 0.86 से 0.17% तक, पुरुष फिशर 344 चूहा के 30% अधिक जीवन काल के परिणाम बाटे. मेथियोनिन प्रतिबंध विकास के पूरा तरह से समाप्त कर दिहलस, हालांकि भोजन के सेवन वास्तव में शरीर के वजन के आधार पर अधिक रहे. प्रारंभिक जीवन में ऊर्जा खपत के अध्ययन से पता चलल कि 0.17% मेथियोनिन-खाद्य जानवरन के ऊर्जा सेवन उनके आकार के जानवरन खातिर सामान्य रहे, हालांकि प्रति जानवर के खपत बहुत बड़ 0.86% मेथियोनिन-खाद्य चूहे से कम रहे. 0.17% मेथियोनिन खिलावल गइल चूहा के ऊर्जा सेवन बढ़ावे से उनकर विकास दर में वृद्धि ना भइल, जबकि 0.85% मेथियोनिन खिलावल गइल चूहा के 0.17% मेथियोनिन खिलावल गइल जानवर के भोजन सेवन तक सीमित करे से विकास में काफी कमी ना भइल, इ दर्शावेला कि खाद्य प्रतिबंध इ प्रयोग में जीवन काल में वृद्धि के कारक ना रहे. मेथियोनिन चयापचय आउर उपयोग के जैव रासायनिक रूप से अच्छी तरह से परिभाषित मार्ग इ विशिष्ट आहार प्रतिबंध-संबंधित जीवन काल के विस्तार के आधार पर सटीक तंत्र के उजागर करे के संभावना प्रदान करेला. |
4464565 | हम मानव कोलन एडेनोकार्सिनोमा कोशिका लाइन कैको-२ में एपीकाटेचिन आउर पॉलीफेनोलिक कोकोआ अर्क के प्रभाव के अध्ययन करे खातिर एगो कार्यात्मक जीनोमिक विश्लेषण कइलें. क्लोन्टेक द्वारा विशिष्ट मानव हेमेटोलॉजी/ इम्युनोलॉजी सीडीएनए सरणी क उपयोग कईल गयल रहे, जेमिना 406 जीन डुप्लिकेट में रहे. विभेदित रूप से व्यक्त जीन के उनके अभिव्यक्ति के स्तर के अनुसार वर्गीकृत कइल गइल रहे, जेकर गणना प्रत्येक उपचार के बाद प्राप्त मान के अनुपात के रूप में नियंत्रण कोशिका के सापेक्ष कइल गइल रहे, जेकर सांख्यिकीय महत्व P < 0.05 (उपर विनियमितः अनुपात > 1. 5; नीचे विनियमितः अनुपात < 0. 6) रहे. एपिकेटेचिन के साथे इलाज से 21 जीन के अभिव्यक्ति कम हो गईल आउर 24 जीन के अपरेगुलेट कईल गईल. कोको पॉलीफेनोलिक अर्क के साथे ऊष्मायन के बाद, 24 जीन कम व्यक्त कइल गइल रहे आउर 28 अतिप्रदर्शन कइल गइल रहे. फेरीटिन भारी पॉलीपेप्टाइड 1 (एफटीएच1), माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनास किनास 1 (एमएपीकेके1), सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (एसटीएटी 1) के एक्टिवेटर, और टोपोइसोमेरेस 1 खातिर अभिव्यक्ति में परिवर्तन एपिकेटेचिन के साथ इनक्यूबेशन के बाद, और माइलोइड ल्यूकेमिया फैक्टर 2 (एमएलएफ 2), सीसीएएटी / एन्हांसर बाइंडिंग प्रोटीन गामा (सी / ईबीपीजी), एमएपीकेके 1, एटीपी- बाइंडिंग कैसेट, उप- परिवार सी सदस्य 1 (एमआरपी 1), एसटीएटी 1, टोपोइसोमेरेस 1, और एक्स-रे मरम्मत पूरक दोषपूर्ण मरम्मत 1 (एक्सआरसीसी 1) के लिए आरटी-पीसीआर द्वारा मान्य थे। एपिकेटेचिन या कोकोआ अर्क के साथे इनक्यूबेशन के बाद MAPKK1, STAT1, MRP1, और टोपोइसोमेरेस 1 के मेसेंजर आरएनए स्तर में परिवर्तन के पश्चिमी ब्लोटिंग द्वारा प्रोटीन स्तर पर आगे पुष्टि कइल गइल रहे. STAT1, MAPKK1, MRP1, आउर FTH1 जीन के अभिव्यक्ति में परिवर्तन, जे ऑक्सीडेटिव तनाव के लेल सेलुलर प्रतिक्रिया में शामिल होला, कोको फ्लेवोनोइड्स के एंटीऑक्सिडेंट गुण के साथे समझौता करेला. एकरे अलावा, सी/ ईबीपीजी, टोपोइसोमेरेस 1, एमएलएफ2, आउर एक्सआरसीसी1 के अभिव्यक्ति में परिवर्तन आणविक स्तर पर फ्लेवोनोइड्स के क्रिया के नया तंत्र के सुझाव देवेला. |
4467129 | न्यूरोब्लास्टोमा में खराब पूर्वानुमान एमवाईसीएन के आनुवंशिक प्रवर्धन से जुड़ल बा. एमवाईसीएन खुद लेट -7 के एगो लक्ष्य ह, एगो ट्यूमर सप्रेसर परिवार के माइक्रोआरएनए कई कैंसर में शामिल ह. LIN28B, लेट - 7 बायोजेनेसिस के एगो अवरोधक ह, न्यूरोब्लास्टोमा में अतिप्रदर्शन करेला आउर एमवाईसीएन के नियंत्रित करे खातिर बतावल गइल बा. इहाँ हम देखवईब, हालांकि, कि लेट -7 के डी-दबाव के बावजूद, एमवाईसीएन-एम्पलीफाइड न्यूरोब्लास्टोमा कोशिका लाइन में एलआईएन28बी अनुपयोगी बा. हम आगे देखवईनी कि प्रबलित रोग में MYCN दूत आरएनए स्तर असाधारण रूप से उच्च होला आउर स्पंज लेट -7 के खातिर पर्याप्त होला, जवन कि LIN28B के अनुपयोगिता के मेल खात ह. हमनी के पावल कि लेट-7 के आनुवंशिक हानि न्यूरोब्लास्टोमा में आम बा, जे कि MYCN प्रवर्धन से उलटा रूप से जुड़ल बा, आउर स्वतंत्र रूप से खराब परिणाम से जुड़ल बा, न्यूरोब्लास्टोमा में गुणसूत्र हानि पैटर्न के तर्कसंगतता प्रदान करेला. हम प्रस्तावित कर तानी कि LIN28B, MYCN स्पॉन्गिंग, या आनुवंशिक हानि द्वारा लेट -7 विघटन न्यूरोब्लास्टोमा विकास क एगो एकीकृत तंत्र होला जवन कैंसर रोगजनन क खातिर व्यापक प्रभाव डालेला. |
4468861 | प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक के परिणामस्वरूप प्रभावशाली नैदानिक प्रतिक्रिया होला, लेकिन इष्टतम परिणाम के खातिर एक-दूसरे आउर अन्य थेरेपी के संयोजन के आवश्यकता होई. ई गैर-रिडंडेंसी आउर प्रतिरोध के तंत्र के बारे में मौलिक सवाल उठावता. इहा मेटास्टेटिक मेलेनोमा वाले मरीजन के उपसमुच्चय में एंटी- सीटीएलए4 एंटीबॉडी (एंटी- सीटीएलए4) आउर विकिरण के साथ इलाज कइल गइल प्रमुख ट्यूमर प्रतिगमन के रिपोर्ट कइल गइल बा आउर इ प्रभाव के माउस मॉडल में पुनः उत्पन्न कइल गइल बा. यद्यपि संयुक्त उपचार विकिरणित आउर गैर- विकिरणित ट्यूमर में प्रतिक्रिया में सुधार कइलस, प्रतिरोध सामान्य रहे. चूहा के निष्पक्ष विश्लेषण से पता चलल कि प्रतिरोध मेलेनोमा कोशिका पर पीडी- एल 1 के अपरेगुलेशन के कारन रहे आउर टी- कोशिका के थकावट से जुड़ल रहे. एही अनुसार, मेलेनोमा आउर अन्य कैंसर प्रकार में इष्टतम प्रतिक्रिया खातिर विकिरण, एंटी- सीटीएलए4 आउर एंटी- पीडी- एल 1 / पीडी - 1 के आवश्यकता होला. एंटी- सीटीएलए4 मुख्य रूप से टी- नियामक कोशिका (ट्रेग कोशिका) के रोकेला, जेकरा से सीडी8 टी- कोशिका से टीरेग (सीडी8/ट्रेग) अनुपात बढ़ जाला. विकिरण इंट्राट्यूमोरल टी कोशिका के टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) repertoire के विविधता के बढ़ावेला. एक साथे, एंटी-सीटीएलए4 टी कोशिका के विस्तार के बढ़ावा देवेला, जबकि विकिरण विस्तारित परिधीय क्लोन के टीसीआर परावर्तन के आकार देवेला. पीडी- एल1 अवरोध के जोड़ल सीडी8 / ट्रिग अनुपात में अवसाद के कम करे खातिर टी- सेल थकावट के उलट देवेला आउर आगे ओलिगोक्लोनल टी- सेल विस्तार के प्रोत्साहित करेला. माउस के परिणाम के समान, हमार नैदानिक परीक्षण में रोगियन के मेलेनोमा उच्च पीडी-एल 1 के देखावत रहे, जवन कि विकिरण के प्रति प्रतिक्रिया ना करेला, अउर एंटी-सीटीएलए 4, लगातार टी-सेल थकावट के प्रदर्शन करेला, आउर तेजी से प्रगति करेला. इ प्रकार, मेलेनोमा कोशिका पर पीडी- एल 1 ट्यूमर के एंटी- सीटीएलए -4 आधारित थेरेपी से बचे के अनुमति देवेला, आउर विकिरण, एंटी- सीटीएलए -4 आउर एंटी- पीडी- एल 1 के संयोजन अलग-अलग तंत्र के माध्यम से प्रतिक्रिया आउर प्रतिरक्षा के बढ़ावा देवेला. |
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