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3981244 | यौन स्वास्थ्य का उम्र के साथ गंभीर रूप से कम हो रहा है। 40 साल से ज्यादा उम्र के पुरुषो का सबसे ज्यादा यौन विकार इरेक्टाइल डिसफंक्शन (ईडी) है। ई.डी. खातिर शारीरिक अउर मनोवैज्ञानिक जोखिम कारक के पहिचान कीन गयल ह, लेकिन सुरक्षात्मक कारक का अबही तक निर्धारित नाही कीन गयल ह. आज तक, कौनो भी अध्ययन एंडोक्राइन अउर मनोसामाजिक कारक का समानांतर रूप से उम्र से संबंधित ईडी वृद्धि पर उनके संशोधित प्रभाव के संबंध में नहीं देखा गया है। 40 से 75 साल के बीच के दुइ सौ इकहत्तर स्व-रिपोर्टिंग स्वस्थ आदमी यौन कार्य पर मनोमीट्रिक डेटा अउर संभावित मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक का एक सेट, अउर स्टेरॉयड हार्मोन अउर प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के विश्लेषण खातिर लार के नमूना दोनों प्रदान कीन। लगभग 35% प्रतिभागी ईडी का कम से कम एक हल्का रूप का अनुभव कर रहे हैं। ईडी के साथ सीधा जुड़ाव कथित सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, संबंध गुणवत्ता, आत्मीयता प्रेरणा के लिए पहचाना गया लेकिन स्टेरॉयड हार्मोन या प्रो- भड़काऊ मार्कर के लिए नहीं। उम्र और ईडी के बीच संबंध के लिए मॉडरेशन विश्लेषण टेस्टोस्टेरोन (टी), डेहाइड्रोपियंड्रोस्टेरोन (डीएचईए), सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, अंतरंगता प्रेरणा, और इंटरल्यूकिन -6 (सभी पी < .05; एफ 2 > .17) के लिए नकारात्मक प्रभाव का पता चला। ईडी के साथ अउर बिना बुजुर्ग लोगन के बीच समूह अंतर टी, डीएचईए, अउर मनोमीट्रिक माप जइसे कि सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, जीवन से संतुष्टि, अउर आत्मीयता प्रेरणा (सब पी < .05; डी > .3) के लिए उभरा। मनोसामाजिक अउर अंतःस्रावी मापदण्ड दुनु उम्र अउर यौन स्वास्थ्य के बीच संबंध के नियंत्रित करत रहे। सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, आत्मीयता प्रेरणा, अउर सम्बन्ध की गुणवत्ता ईडी के खिलाफ मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारक के रूप मा उभरी। उच्च टी और डीएचईए और कम इंटरल्यूकिन - 6 स्तर भी ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि के खिलाफ बफर। |
3981613 | मानव ऊतक, जैव इंजीनियरिंग, एक्सोट्रान्सप्लांटेशन और जीनोम एडिटिंग की प्रसंस्करण और संस्कृति में हालिया प्रगति के साथ, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (iPSCs) मानव कैंसर के अध्ययन के लिए कई नए अवसर प्रस्तुत करते हैं। इहै बाति पे आइपीएससी मॉडलिंग कय मुख्य लाभ अउर सीमाओं पर चर्चा करत है, अउर ई कि विधि कैंसर कय अन्य रोगी-व्युत्पन्न मॉडल, जइसे कि ऑर्गोनाइड्स, अंग-ऑन-चिप्स अउर रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनोग्राफ्ट्स (पीडीएक्स) के साथ कइसे मेल खात है। हम उन अवसरन पे जोर देत हईन जवन आईपीएससी मॉडल उपलब्ध करा सकत हईन जेसे मौजूदा प्रणालियन अउर जानवरन कय मॉडल उपलब्ध अहय अउर वर्तमान चुनौतियन का सामना करैं अउर भविष्य मा इ तकनीक कय व्यापक रूप से अपनावे पय उतारू अहै। |
3981729 | फाइटोपैथोजेनिक बैक्टीरिया द्वारा स्रावित TAL (ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर-जैसे) प्रभावक, टैंडम पुनरावृत्तियों के एक केंद्रीय डोमेन के माध्यम से मेजबान डीएनए अनुक्रमों का पहचान करते हैं। प्रत्येक पुनरावृत्ति मा 33 से 35 संरक्षित अमीनो एसिड शामिल ह्वे अर एक विशिष्ट आधार जोडी को लक्षित कर दो hypervariable अवशेषों [दो बार चर diresidues (RVDs) के रूप मा जाना जाता है] को उपयोग गरेर स्थिति 12 र 13 मा। यहाँ, हम रिपोर्ट कर रहे हैं क्रिस्टल संरचनाओं का एक 11.5-पुनरावृत्ति TAL प्रभावक का DNA-मुक्त और DNA-बाधित दोनों अवस्थाओं में। प्रत्येक TAL पुनरावृत्ति मा दुई हेलिक्स शामिल छ जो एक छोटो RVD युक्त लूप द्वारा जोडिएको छ। 11.5 पुनरावृत्तियां एक दाहिना हाथ, सुपरहेलिकल संरचना का निर्माण करती हैं जो डीएनए डुप्लेक्स के अर्थ स्ट्रैंड के साथ-साथ मुख्य नाली से संपर्क करने वाले आरवीडी का पालन करती हैं। 12 वीं अवशेष RVD लूप का स्थिर करता है, जबकि 13 वीं अवशेष आधार-विशिष्ट संपर्क बनाता है। टीएएल प्रभावकों द्वारा डीएनए मान्यता को समझना जैव प्रौद्योगिकीय अनुप्रयोगों के साथ डीएनए-बंधन प्रोटीन का तर्कसंगत डिजाइन की सुविधा प्रदान कर सकता है। |
3984231 | हृदयघात (एमआई) के बाद प्रतिकूल रीमॉडेलिंग, जे हृदयघात की ओर अग्रसर है, का कारण सूजन का असंतुलित समाधान है। मैक्रोफेज सेल पोस्ट-आईएम सूजन का एक महत्वपूर्ण नियंत्रण है, काहे से मैक्रोफेज उपप्रकार सूजन को बढ़ावा देने और चोट (एम 1 फेनोटाइप) को बढ़ाने या सूजन को दबाने और निशान गठन (एम 2 फेनोटाइप) को बढ़ावा देने के लिए मध्यस्थों का स्राव करते हैं। हम पहिले देखले हई कि कैवेलिन-1 (कैव1), एगो झिल्ली मचान प्रोटीन क अभाव, चूहों में प्रतिकूल कार्डियक रीमॉडेलिंग से जुड़ा हुआ है, लेकिन जिम्मेदार तंत्र अभी तक स्पष्ट नहीं है। हम इहँवा सी57बीएल6/जे (डब्ल्यूटी) और सीएवी1 (टीएम1एमएलएस/जे) (सीएवी1 (-/-)) चूहे का उपयोग करके मैक्रोफेज के सक्रियण में सीएवी1 की भूमिका का पता लगावत हैं। इकोकार्डियोग्राफी द्वारा, हृदय समारोह WT और Cav1 ((-/ -)) माउस के बीच 3 दिन पोस्ट-MI पर तुलनीय था। कैव1 की अनुपस्थिति में, एम 2 मैक्रोफ़ाग्स (आर्गीनेज़ - 1 पॉजिटिव) का एक आश्चर्यजनक रूप से अधिक प्रतिशत इंफेक्शन वाले क्षेत्र में पाया गया. उलटे, WT माइस मा MI के बाद Cav1 फ़ंक्शन बहाल कैव1 scaffolding डोमेन वापस जोड़कर M2 सक्रियण प्रोफ़ाइल कम कर दिया। ई अतिरिक्त, Cav1 शून्य मैक्रोफ़ाग का WT माउस मा d3 पोस्ट- MI मा एडॉप्टिव ट्रांसफर d14 पोस्ट- MI मा प्रतिकूल कार्डियक रीमोडेलिंग को बढ़ाया। इन विट्रो अध्ययन से पता चला कि आईएल -४ उत्तेजना के जवाब में कैव1 नल मैक्रोफेज मा अधिक स्पष्ट रूप से एम2 प्रोफाइल सक्रियण रहा. निष्कर्ष क रूप मा, Cav1 विलोपन एमआई के बाद गलत समायोजन प्रक्रियाओं की एक सरणी को बढ़ावा देता है, जसमा वृद्धि हुई टीजीएफ- बीटा सिग्नलिंग, बढ़ी हुई एम 2 मैक्रोफेज घुसपैठ और एम 1 / एम 2 संतुलन का विकार शामिल है। हमार डाटा ई भी बतावेला कि दिल के रीमॉडलिंग में सुधार कैफ1 फंक्शन के इलाज से भड़काऊ प्रतिक्रिया चरण के दौरान सुधार कै सका जात है। |
4020950 | एक्सोसोम एंडोसोमल मूल का एक्स्ट्रासेल्युलर वेसिकल्स हैं जो इंटरसेलुलर संचार का प्रमुख मध्यस्थ के रूप में उभरा है। सभी प्रमुख कार्डियक कोशिका प्रकार-कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं, और फाइब्रोब्लास्ट्स- सेलुलर कार्यों को माड्यूल करने वाले एक्सोसोम जारी करते हैं। मानव हृदय पूर्वज कोशिकाओं (CPCs) से जारी एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव होते हैं और मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद हृदय समारोह में सुधार करते हैं, जितना कि उनके मूल कोशिकाओं द्वारा प्राप्त किया जाता है। कार्डियक प्रोजेनटर सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव माइक्रोआरएनए, विशेष रूप से एमआईआर -146 ए - 3 पी से समृद्ध हैं। परिसंचारी एक्सोसोम दूरस्थ इस्केमिक पूर्व-सर्त का मध्यस्थता करते हैं। एकरे अलावा, वर्तमान मँ इ सबइ परख व्यवहार मँ एक प्रकार क "अनुसंधान" (इंग्रजीः revision) कहा जात अहइ। खोज कि सेल-व्युत्पन्न एक्स्ट्रासेल्युलर सिग्नलिंग ऑर्गेनेल स्टेम सेल के पैराक्रिन प्रभावों का मध्यस्थता बताती है कि सेल-मुक्त रणनीतियाँ सेल प्रत्यारोपण का स्थान ले सकती हैं। ई समीक्षा सीपीसी-व्युत्पन्न एक्सोसोम के हृदय-रोग संबंधी क्रिया पर ध्यान केन्द्रित करत हृदय-रोग संबंधी जीव विज्ञान में एक्सोसोम के उभरती भूमिका पर चर्चा करत बा। |
4036038 | पुरुषो मा स्वस्थ बुढ़ापे मा अनुसंधान जादा से जादा उम्र से संबंधित हार्मोनल परिवर्तन मा ध्यान केंद्रित छ। टेस्टोस्टेरोन (टी) गिरावट मुख्य रूप से जांच की जा रही है, जबकि अन्य सेक्स स्टेरॉयड (डीहाइड्रोएपिआंड्रोस्टेरोन [डीएचईए], एस्ट्रैडियोल [ई 2], प्रोजेस्टेरोन [पी]) में उम्र से संबंधित परिवर्तन ज्यादातर उपेक्षित हैं। एक एकीकृत हार्मोन पैरामीटर जवन पुरुषन मा बुढ़ापा प्रक्रिया का दर्सावत है, अभी तक पहिचान नाही भयल बा। 40 से 75 साल के बीच मा 271 स्व-रिपोर्ट स्वस्थ आदमी मनमाप माप डेटा अउर हार्मोन विश्लेषण खातिर लार के नमूना सब प्रदान करिन। उम्र और लिंग स्टेरॉयड के बीच सहसंबंध विश्लेषण चार लिंग स्टेरॉयड (टी, डीएचईए, ई 2, और पी) के लिए नकारात्मक संघों का पता चला। दस लार विश्लेषण सहित मुख्य घटक विश्लेषण मुख्य रूप से चार सेक्स स्टेरॉयड हार्मोन का विचलन एकीकृत एक मुख्य घटक की पहचान की। चार सेक्स स्टेरॉयड सहित बाद के मुख्य घटक विश्लेषण गिरावट स्टेरॉयड हार्मोन (डीएसएच) का मुख्य घटक निकाला। उम्र अउर डीएसएच के बीच संबंध के मॉडरेशन विश्लेषण से पता चला कि मनोसामाजिक कारक जइसे कि अवसाद, पुरानी तनाव अउर सामान्य स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण मॉडरेशन प्रभाव। निष्कर्ष के रूप मा, इ निष्कर्ष निकालल गयल की जैव विविधताएं गैर-संयोज्य है। एकरे अलावा, उम्र अउर डीएसएच का नकारात्मक संघ मनोवैज्ञानिक कारक से प्रभावित होत है। |
4138659 | मैक्रोपिनोसाइटोसिस एक अत्यधिक संरक्षित एंडोसाइटिक प्रक्रिया है,जिसके द्वारा एक्स्ट्रासेल्युलर तरल पदार्थ और इसकी सामग्री को बड़े, विषम पंखुड़ियों के माध्यम से कोशिकाओं में आंतरिक रूप से शामिल किया जाता है, जिन्हें मैक्रोपिनोसोम कहा जाता है। ऑन्कोजेनिक रास प्रोटीन मैक्रोपिनोसाइटोसिस को उत्तेजित करने के लिए दिखाया गया है लेकिन रूपांतरित फेनोटाइप में इस अवशोषण तंत्र का कार्यात्मक योगदान अज्ञात है। इहै देखाइ देत है कि रास-परिवर्तित कोसिकाएं कोसिका में बाह्य प्रोटीन का परिवहन करे खातिर मैक्रोपिनोसाइटोसिस का प्रयोग करत हैं। आंतरिक प्रोटीन प्रोटीन अपघटन से गुजरता है, ग्लूटामाइन सहित अमीनो एसिड पैदा करता है जो केंद्रीय कार्बन चयापचय में प्रवेश कर सकता है। तदनुसार, विकास के लिए मुक्त एक्स्ट्रासेल्युलर ग्लूटामाइन पर Ras- रूपांतरित कोशिकाओं की निर्भरता प्रोटीन के macropinocytic अपटेक द्वारा दबाई जा सकती है। मैक्रोपिनोसाइटोसिस के साथ सामंजस्यपूर्ण रूप से ट्यूमर में पोषक तत्वों का अवशोषण का एक महत्वपूर्ण मार्ग का प्रतिनिधित्व करते हुए, इसकी फार्माकोलॉजिकल रोकावट Ras- रूपांतरित अग्नाशय ट्यूमर xenografts की वृद्धि से समझौता करती है। इ नतीजा मेक्रोपिनोसाइटोसिस क एक तंत्र के रूप मा पहचान करत है जेकरे द्वारा कैंसर कोशिका आपन अद्वितीय चयापचय जरूरतों का समर्थन करत है और कैंसर विरोधी चिकित्सा के डिजाइन मा इ प्रक्रिया का संभावित शोषण का संकेत देत है। |
4162857 | आरएनए प्रोसेसिंग ट्रांसक्रिप्शन के साइट के नजदीक से करल जाला, जवन ट्रांसक्रिप्शन और प्री-एमआरएनए स्प्लाईसिंग के बीच एक नियामक लिंक का सुझाव देत है. एगो इन विट्रो ट्रांसक्रिप्शन/स्प्लाइसिंग परिक्षण का उपयोग करके, हम इ दर्शाइब कि आरएनए पॉलीमरेज़ II (पॉल II) ट्रांसक्रिप्शन और प्री-एमआरएनए स्प्लाइसिंग का एक संघ कुशल जीन अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक है. पोल- II संश्लेषित आरएनए जेमा कार्यात्मक स्प्लाईस साइट्स परमाणु अपघटन से संरक्षित ह्वे, संभवतः क्योंकि स्प्लाईसिंग मशीनरी का स्थानीय एकाग्रता न्यूक्लियस के साथ बातचीत पर एकर संघ सुनिश्चित करे खातिर पर्याप्त मात्रा मा उच्च है। एकरे अलावा, ट्रांसक्रिप्शन क प्रक्रिया नई सिन्थेसिस की गई प्री-एमआरएनए की वैकल्पिक स्प्लाईसिंग का प्रभावित करत है। काहे से कि अन्य आरएनए पॉलीमरेस न्यूक्लियास से समान सुरक्षा प्रदान नहीं करत हैं, अउर उनके आरएनए उत्पाद बदल गए हैं, स्प्लिसिंग पैटर्न का प्रदर्शन करते हैं, ट्रांसक्रिप्शन अउर आरएनए प्रसंस्करण के बीच का लिंक आरएनए पोल II-विशिष्ट है। हम प्रस्तावित कर हई कि पोल II द्वारा प्रतिलेखन और प्री-एमआरएनए स्प्लाईसिंग के बीच का संबंध विस्तारित आधा जीवन और नवजात प्री-एमआरएनए की उचित प्रसंस्करण की गारंटी देता है। |
4270992 | मेजर हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (MHC) अणुओं और CD4 या CDS कोरसेप्टर्स के बीच परस्पर क्रियाओं का इंट्राथिमिक टी-सेल चयन में एक प्रमुख भूमिका है। परिपक्व टी कोशिकाओं पर, ई दुनो ग्लाइकोप्रोटीन टी-सेल रिसेप्टर द्वारा एमएचसी अणु मान्यता में एक वर्ग-विशिष्ट पूर्वाग्रह से जुड़ा हुआ है. CD4+ T कोशिकाएं MHC class II अणुओं के साथ एंटीजन का जवाब देती हैं और CD8+ T कोशिकाएं MHC class I अणुओं के साथ एंटीजन का जवाब देती हैं. सीडी4/एमएचसी वर्ग II अणुअन अउर सीडी8/एमएचसी वर्ग I अणुअन के बीच भौतिक बातचीत को कोशिका आसंजन परख2- 5 द्वारा सिद्ध करल गयल है, अउर कक्षा I पर सीडीएस क खातिर एक बाध्यकारी स्थल क पहचान करल गयल है6,7 इहै दर्शावत है कि एमएचसी वर्ग IIβ-चेन β2 डोमेन का एक क्षेत्र, एमएचसी वर्ग I α3 डोमेन में संरचनात्मक रूप से सीडीएस-बाध्यकारी लूप के समान है, माउस और मानव CD4 दोनों के साथ कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। |
4303075 | विकास के दौरान सेलुलर विभेदीकरण और वंश प्रतिबद्धता को मजबूत अउर अपरिवर्तनीय प्रक्रियाओं के रूप मा माना जात है। हाल के काम से पता चला है कि माउस अउर मानव फाइब्रोब्लास्ट का चार ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स के संयोजन से प्लुरिपोटेंट अवस्था में फिर से प्रोग्राम कइल जा सकत बा. इ सवाल उठाया कि क्या ट्रांसक्रिप्शन कारक अन्य परिभाषित सोमैटिक सेल भाग्य का सीधा रूप से प्रेरित कर सकता है, न कि केवल एक असतत राज्य। हम परिकल्पना कीन कि न्यूरल-वंश-विशिष्ट प्रतिलेखन कारक की संयोजक अभिव्यक्ति सीधे फाइब्रोब्लास्ट्स को न्यूरॉन्स मा बदल सकत है। उन्नीस उम्मीदवार जीन के पूल से शुरू करत, हम केवल तीन कारक का संयोजन चिह्नित किहेन, Ascl1, Brn2 (जेके Pou3f2 भी कहल जात है) और Myt1l, जउन माउस भ्रूण और पोस्टनेटल फाइब्रोब्लास्ट का तेजी से और कुशलता से कार्यात्मक न्यूरॉन्स में परिवर्तित करे खातिर पर्याप्त है in vitro। इ प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिकाएं कई न्यूरॉन-विशिष्ट प्रोटीन व्यक्त करत हैं, क्रिया क्षमता उत्पन्न करत हैं और कार्यात्मक सिनेप्स बनात हैं. गैर-न्यूरल वंश से आईएन कोशिकाओं का निर्माण न्यूरल विकास, न्यूरोलॉजिकल रोग मॉडलिंग और पुनरुत्पादक चिकित्सा के अध्ययन के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकता है। |
4303939 | गैर-अल्कोहल फैटी लिवर रोग (NAFLD) मेटाबोलिक सिंड्रोम का यकृत अभिव्यक्ति है और पश्चिमी दुनिया में पुरानी यकृत रोग का प्रमुख कारण है। बीस प्रतिशत एनएएफएलडी व्यक्ति जीवाणु विकार (नॉन-अल्कोहल स्टेटोहेपेटाइटिस, एनएएसएच) का विकास सिरोसिस, पोर्टल हाइपरटेंशन और हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा से जुड़ा हुआ है, फिर भी एनएएफएलडी से एनएएसएच की प्रगति के कारण अस्पष्ट हैं। इहा, हम देखावत हई की NLRP6 और NLRP3 inflammasomes और प्रभावक प्रोटीन IL-18 नेगेटिव रूप से NAFLD/NASH प्रगति को नियंत्रित करत है, साथ ही साथ आंत माइक्रोबायोटा के मॉडुलन के माध्यम से मेटाबोलिक सिंड्रोम के कई पहलुओं को भी नियंत्रित करत है। अलग-अलग माउस मॉडल बताय देत है कि इंफ्लेमेसोम-अपर्याप्तता से जुड़ी बदली आंत के माइक्रोबायोटा के विन्यास में बढ़े हुए यकृत स्टेटोसिस और पोर्टल परिसंचरण में TLR4 और TLR9 एगोनिस्ट्स की आमद के माध्यम से सूजन से जुड़ी हुई है, जिससे यकृत ट्यूमर-निक्रोसिस फैक्टर (TNF) -α अभिव्यक्ति बढ़ जाती है जो NASH प्रगति को चलाती है। एकर अलावा, inflammasome-deficient चूहों का जंगली प्रकार के चूहों के साथ सह-आवास यकृत steatosis और मोटापे की स्थिति में वृद्धि का परिणाम है। इ प्रकार, आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान के बीच बदली हुई बातचीत, दोषपूर्ण एनएलआरपी 3 और एनएलआरपी 6 सूजन से अनुभूति की वजह से, कई मेटाबोलिक सिंड्रोम से जुड़े असामान्यताओं की प्रगति की दर को नियंत्रित कर सकता है, जो कि अब तक प्रतीत होता है कि असंबद्ध प्रणालीगत ऑटो-सूजन और चयापचय विकारों के रोगजनन में माइक्रोबायोटा की केंद्रीय भूमिका पर प्रकाश डाल रहा है। |
4306711 | मानव माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम 13 प्रोटीन का संश्लेषण मा विशेषज्ञता प्राप्त छ, जो ऑक्सीडेटिव फास्फोरिलाइजेशन सिस्टम का मौलिक घटक छ। माइटोरिबोसोम बायोजेनेसिस का रास्ता, प्रक्रिया का कम्पार्टमेंटेशन, और शामिल कारक काफी हद तक अज्ञात हैं। इँहा, हम डीएड-बॉक्स प्रोटीन DDX28 क मिटोरिबोसोम बड़ी उप-इकाई (mt-LSU) क बायोजेनेसिस क खातिर जरूरी आरएनए ग्रैन्यूल घटक के रूप मा पहचाने हैं। DDX28 16S rRNA अउर mt-LSU के साथ बातचीत करत है. HEK293T कोशिकाओं में RNAi- मध्यस्थ DDX28 साइलेंसिंग माइटोकॉन्ड्रियल mRNA स्थिरता या 16S rRNA प्रसंस्करण या संशोधन को प्रभावित नहीं करता है। हालांकि, इ 16S rRNA और mt-LSU प्रोटीन के कम स्तर, mt-LSU असेंबली में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन संश्लेषण में गहराई से कमी, और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन कॉम्प्लेक्स को इकट्ठा करने में विफलता का कारण बनता है। हमार खोज DDX28 क mitoribosome mt-LSU biogenesis के शुरुआती चरणों के दौरान आवश्यक के रूप मा पहचान करत है, एक प्रक्रिया जवन मुख्य रूप से mitochondrial nucleoids के पास होत है, आरएनए कणों द्वारा परिभाषित कक्ष में। |
4311206 | अग्नाशय के इंसुलिन पैदा करे वाले बीटा कोशिकाओं का लंबा जीवनकाल होता है, जेसे स्वस्थ स्थिति में जीवन भर उ थोड़ा-बहुत ही प्रतिलिपि बनत हैं। बहरहाल, ई बढ़ल मैटाबोलिक डिमांड या चोट (यानी बीटा सेल का नुकसान) के बाद बढ़ल आत्म-डुप्लिकेशन दिखावे हए । इ ज्ञात नाही है कि वयस्क स्तनधारी जानवर बहुत जादा मात्रा मा बीटा-सेल तोड़ने वाले पदार्थ के बजाय बजाय एके अलग कर सकते हैं, हालांकि ई अब उचित नाही है। ई पूर्ववर्ती या अन्य हेटरोलॉग (गैर-बीटा-सेल) स्रोत से भिन्नता का संकेत देत है। इहै हम बीटा-कोशिका पुनरुत्थान का दिखावा करत हई डिफ्थेरिया-जहर से प्रेरित तीव्र चुनिंदा लगभग कुल बीटा-कोशिका विसर्जन का एक ट्रांसजेनिक मॉडल में. अगर इंसुलिन दिया जाये, तौ चूहा जिन्दा रहत हैं अउर बीटा-सेल द्रव्यमान बढ़ जात हैं। बीटा सेल के अपहरण से पहिले ग्लूकागॉन- उत्पादक अल्फा कोशिकाओं का लेबल करने के लिए वंश- ट्रेसिंग ने पुनर्जन्म बीटा कोशिकाओं के बड़े अंशों का अल्फा कोशिकाओं से प्राप्त होने के रूप में पता लगाया, जिससे अग्नाशय कोशिका प्लास्टिसिटी की एक पहले से अनदेखी डिग्री का पता चला। ए तरह क अंतःस्रावी स्वयंसिद्ध वयस्क कोशिका रूपांतरण का मधुमेह थेरेपी के लिए बीटा-कोशिकाओं का उत्पादन करने की विधियों का उपयोग किया जा सकता है, या तो विट्रो में विभेदन सेटिंग्स में या प्रेरित उत्थान में। |
4312169 | ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (GBM) वयस्कों अउर बच्चों मा एक घातक मस्तिष्क ट्यूमर है। हालांकि, डीएनए कॉपी संख्या और जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर वयस्क और बच्चे के मामले के बीच अंतर का संकेत देते हैं। इ भेद के पीछे आनुवंशिक घटनाओं का पता लगाने के लिए, हम 48 बाल जीबीएम नमूनों का एक्सोम अनुक्रमित किया। H3. 3- ATRX- DAXX क्रोमेटिन रीमोडेलिंग पथ मा सोमैटिक उत्परिवर्तन 44% ट्यूमर (21/48) मा पहचाना गयल रहे। H3F3A मा आवर्ती उत्परिवर्तन, जे प्रतिकृति-स्वतंत्र हिस्टोन 3 संस्करण H3. 3 का एन्कोड करत हय, 31% ट्यूमर में देखल गयल, और हिस्टोन पूंछ (K27M, G34R/ G34V) के भीतर दो महत्वपूर्ण पदों पर अमीनो एसिड प्रतिस्थापन का नेतृत्व किया, जो प्रमुख नियामक पोस्ट- अनुवादन संशोधनों में शामिल थे। एटीआरएक्स (α- थैलेसीमिया/ मानसिक मंदता सिंड्रोम एक्स- लिंक्ड) और DAXX (डेथ- डोमेन एसोसिएटेड प्रोटीन) में उत्परिवर्तन, पेरिसेंट्रिक हेटरोक्रोमेटिन और टेलोमर्स पर H3. 3 के समावेश के लिए आवश्यक क्रोमैटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स की दो उप- इकाइयों का एन्कोडिंग, कुल मिलाकर 31% नमूनों में, और G34R या G34V H3. 3 उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर के 100% में पहचाना गया। सभी मामलन मा 54% और H3F3A और/ या ATRX म्यूटेशन वाले 86% नमूनों मा सोमैटिक TP53 म्यूटेशन की पहचान की गई। विभिन्न ग्रेड अउर हिस्टोलॉजीज (n = 784) के ग्लियोमा का एक बड़ा कोहोर्ट के जांच से पता चला कि H3F3A उत्परिवर्तन जीबीएम के लिए विशिष्ट है अउर बच्चों अउर युवा वयस्कों में बहुत व्यापक है। एकर अलावा, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 म्युटेशन की उपस्थिति टेलोमेरेस के वैकल्पिक लंबाई और विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल से काफी हद तक जुड़ी हुई है। ई, हमार जानकारी के हिसाब से, मनुष्यों में नियामक हिस्टोन में आवर्ती उत्परिवर्तन का उजागर करे वाली पहिला रिपोर्ट है, अउर हमार डेटा इ बतावेला कि क्रोमेटीन आर्किटेक्चर के दोष बाल रोग अउर युवा वयस्क जीबीएम रोगजनन के पीछे हैं। |
4313478 | अधिकांश यूकेरियोटिक जीन गैर-कोडिंग इंट्रॉन द्वारा बाधित होत हैं जिन्हें अनुवाद योग्य एमआरएनए का उत्पादन करने के लिए पूर्व-मैसेंजर आरएनए से सटीक रूप से हटाया जाना चाहिए। संयुग्मन स्थानीय रूप से संक्षिप्त संरक्षित अनुक्रमों द्वारा निर्देशित है, लेकिन जीन में आमतौर पर कई संभावित संयुग्मन साइट होते हैं, और सही साइटों का निर्दिष्ट करने वाले तंत्र खराब रूप से समझते हैं। अधिकांश जीवों मा, इंट्रॉन परिभाषा तंत्र द्वारा पहचाना जाने वाले लघु इंट्रॉन का केवल अनुक्रमिक रूपों के आधार पर कुशलता से भविष्यवाणी नहीं की जा सकती है। बहुकोशिकीय यूकेरियोट्स मा, लम्बा इंट्रॉन को एक्सोन परिभाषा के माध्यम से पहचाना जा सकता है और ज्यादातर जीन वैकल्पिक स्प्लाईसिंग के माध्यम से कई एमआरएनए रूपों का उत्पादन करते हैं। गैर-अर्थ-मध्यस्थ mRNA क्षय (NMD) पथ विभेदक के अवलोकन सेट का चयनात्मक रूप से उन लोगों को गिराकर, जो समय से पहले समाप्ति कोडन, जो अक्सर स्तनधारियों में उत्पादित होते हैं, को गिराकर, और अधिक आकार दे सकता है। इहै देखाइ देत है कि सिलिएट पैरामेसियम टेट्रायूरेलिया क छोट इंट्रॉन इंट्रॉन प्रतिधारण की स्थिति में एमआरएनए अनुवाद क समय से पहिले समाप्ति का कारण बनने क खातिर मजबूत चयनात्मक दबाव के तहत है, अउर इहै देखाइ देत है कि पौधों, कवक अउर जानवरन क छोट इंट्रॉन के बीच भी यही पूर्वाग्रह देखल गयल हौवे । दो पी. टेट्रायूरेलिया जीन कोडिंग यूपीएफ 1, एक प्रोटीन जो एनएमडी मा महत्वपूर्ण छ, को खटखटाए से, हम दिखाते हो कि splicing की आंतरिक दक्षता इंट्रॉन के बीच व्यापक रूप से भिन्न है और एनएमडी गतिविधि unspliced mRNAs का अंश काफी कम कर सकती है। नतीजा इ बताय देत है कि, वैकल्पिक स्प्लाइसिंग से स्वतंत्र रूप से, बड़ी इंट्रॉन संख्या वाले प्रजातियां सार्वभौमिक रूप से एनएमडी पर निर्भर हैं, ताकि उप-उत्तम स्प्लाइसिंग दक्षता और सटीकता की भरपाई की जा सके। |
4319174 | ठंडी तापमान क संपर्क मा अडीपस टिश्यू मैक्रोफेज क वैकल्पिक सक्रियण तेजी से बढाय गवा, जउन ब्राउन अडीपस टिश्यू मा थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए कैटेकोलामाइन का स्राव करत हैं और सफेद अडीपस टिश्यू मा लिपोलिसिस। वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के कमी ठंड से चयापचय अनुकूलन के बिगड़ा, जबकि आईएल - 4 के प्रशासन थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति, फैटी एसिड जुटान और ऊर्जा व्यय बढ़ा, सभी एक मैक्रोफेज- आश्रित तरीके से। इ प्रकार, हम वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज के लिए एक महत्वपूर्ण स्तनधारी तनाव प्रतिक्रिया, ठंड का जवाब देने में एक भूमिका का पता लगा है। सभी होमियोथर्म अपने कोर शरीर का तापमान बनाए रखने के लिए थर्मोजेनेसिस का उपयोग करते हैं, यह सुनिश्चित करते हैं कि सेलुलर कार्य और शारीरिक प्रक्रियाएं ठंडे वातावरण में जारी रह सकें। थर्मोजेनेसिस के प्रचलित मॉडल में, जब हाइपोथैलेमस ठंडी तापमान का अनुभव करता है तो यह सहानुभूतिपूर्ण निर्वहन का कारण बनता है, जिसके परिणामस्वरूप भूरे वसा ऊतक और सफेद वसा ऊतक में नॉरएड्रेनालाईन का उत्सर्जन होता है। β) - एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करत हुए, नॉरएड्रेनालाईन सफेद एडिपोसाइट्स में लिपोलिसिस का प्रेरित करता है, जबकि यह थर्मोजेनिक जीन की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है, जैसे कि पीपीएआर-γ कोएक्टिवेटर 1 ए (पीपीएआरजीसी 1 ए), डिसकूपलिंग प्रोटीन 1 (यूसीपी 1) और एसिल- कोए सिंथेटेस लंबी श्रृंखला परिवार के सदस्य 1 (एसीएसएल 1) भूरे एडिपोसाइट्स में। हालांकि, इ भयावह लूप में शामिल सभी कोशिकाओं का सटीक प्रकृति ज्ञात नहीं है. इँहा हम चूहों मा अनुकूली थर्मोजेनेसिस मा वैकल्पिक मैक्रोफेज सक्रियण के इंटरल्यूकिन -4 (आईएल -4) -उत्तेजित कार्यक्रम खातिर एक अप्रत्याशित आवश्यकता रिपोर्ट करत हैं। |
4319844 | टेलोमेरेस का वैकल्पिक लम्बाई (एएलटी) टेलोमेरेस-स्वतंत्र टेलोमेरेस रखरखाव तंत्र है जो कैंसर के एक उपसमूह में होता है। टेलोमेरेस पॉजिटिव कोशिकाओं अउर उनके मानव TERC नॉकआउट-व्युत्पन्न ALT मानव कोशिका लाइनों का विश्लेषण करके, हम इ दिखावा करते हैं कि ALT कोशिकाएं अधिक नाजुक टेलोमर्स का आश्रय देती हैं, जो टेलोमर्स प्रतिकृति की समस्याओं का प्रतिनिधित्व करती हैं। ALT- संबंधित प्रतिकृति दोष RAD52 पर निर्भर, लेकिन RAD51 पर निर्भर नहीं, तरीके से टेलोमर्स पर माइटोटिक डीएनए संश्लेषण (MiDAS) को ट्रिगर करते हैं। टेलोमेरिक मिडास एक संरक्षक डीएनए संश्लेषण प्रक्रिया है, संभावित रूप से ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति द्वारा मध्यस्थ, Saccharomyces cerevisiae में टाइप II ALT उत्तरजीवी के समान है। प्रतिकृति तनाव cyclin E, G-quadruplexes, या R-loop गठन की ectopic oncogenic अभिव्यक्ति द्वारा प्रेरित ALT मार्ग की सुविधा प्रदान करता है और telomere क्लस्टरिंग का कारण बनता है, ALT कैंसर का एक पहचान है। TIMELESS/TIPIN कॉम्प्लेक्स टेलोमर क्लस्टरिंग अउर टेलोमेरिक मिडास का दबावत है, जबकि SMC5/6 कॉम्प्लेक्स इनका बढ़ावा देत है। सारांश मा, ALT कोशिकाओं मा अधिक टेलोमर प्रतिकृति दोष दिखाते हैं जौन टेलोमर मा लगातार डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं का कारण बनता है, जिससे टेलोमेरिक MiDAS (स्वतंत्र मिटोटिक टेलोमर संश्लेषण) की सगाई हो जाती है जो डीएनए प्रतिकृति तनाव से ट्रिगर होती है, कैंसर मा जीनोमिक डुप्लिकेशंस का एक संभावित चालक। |
4320111 | कशेरुकियन् मा घड़ी जीन की अभिव्यक्ति व्यापक रूप से है औ क्लासिकल घड़ी संरचनाओं तक सीमित नाहीं है। जेब्राफिश मा क्लॉक जीन की अभिव्यक्ति कई ऊतकों मा विवो और संस्कृति मा एक मजबूत सर्कैडियन दोलन दिखाते हैं, जो दिखाता है कि परिधीय अंगों मा अंतःस्रावी ऑसिलेटर मौजूद हैं। सर्कैडियन घड़ियन कय एक परिभाषित विशेषता ई अहै कि ऊ स्थानीय समय पे सेट या चलाय सका जात है, आमतौर पय पर्यावरण कय प्रकाश-अंधेरा चक्र द्वारा। एक महत्वपूर्ण सवाल इ है कि क्या परिधीय ऑसिलेटर स्थानीय समय से केंद्रीय पेसमेकर से सिग्नल द्वारा संचालित होते हैं, जैसे कि आंखें या खुद सीधे प्रकाश-प्रतिक्रियाशील होते हैं। इहै देखावत हई कि जेब्राफिश क परिधीय अंग घड़ी क संस्कृति मा प्रकाश-अंधेरे चक्र द्वारा सेट कीन जात है। हम ई भी देखावत हई की जेब्राफिश से निकले वाली कोशिका लाइन में एक सर्कैडियन ऑसिलेटर होला, जवन सीधे प्रकाश से भी प्रेरित होला. |
4320424 | KRAS ऑन्कोजेन उत्पाद कैंसर विरोधी दवा खोज में एक प्रमुख लक्ष्य माना जात है. हालांकि, KRAS सिग्नलिंग के साथ सीधे हस्तक्षेप का अब तक नैदानिक रूप से उपयोगी दवाओं का नेतृत्व नहीं किया है। फार्नेसिलेटेड KRAS द्वारा सही स्थानीयकरण और सिग्नलिंग प्रेनिल-बाइंडिंग प्रोटीन PDEδ द्वारा विनियमित है, जो साइटोप्लाज्म में इसके प्रसार की सुविधा प्रदान करके KRAS के स्थानिक संगठन को बनाए रखता है। इहै रिपोर्ट करत हई कि स्तनधारी PDEδ के KRAS से जुड़ने में हस्तक्षेप छोट अणुओं के माध्यम से एगो नया अवसर प्रदान करत है ताकि एनडोमेम्ब्रेंस पर एकर स्थानीयकरण के बदलकर ऑन्कोजेनिक RAS सिग्नलिंग के दबावे क सके। बायोकेमिकल स्क्रीनिंग और बाद के संरचना आधारित हिट अनुकूलन ने KRAS- PDEδ बातचीत के अवरोधक दिए जो कि नैनोमोलर आत्मीयता के साथ PDEδ के प्रेनील- बाध्यकारी जेब से चुनिंदा रूप से बांधते हैं, ऑन्कोजेनिक RAS सिग्नलिंग को रोकते हैं और इंसानी पैनक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा कोशिकाओं के इन विट्रो और इन विवो प्रसार को दबाते हैं जो ऑन्कोजेनिक KRAS पर निर्भर हैं। हमार खोज नई दवाई खोज प्रयास का प्रेरित कइ सकत है जेकर लक्ष्य कैंसर जनक आरएएस के दवाई के विकास अहै। |
4323425 | BCL- 2 को फोलिकुलर बी- सेल लिम्फोमा 1- 3 मा t(14;18) क्रोमोसोमल ब्रेकपॉइंट से अलग किया गयल रहे. बीसीएल-२ का अनूठा ऑन्कोजेनिक भूमिका है कि एपोप्टोटिक मौत का कई प्रकार का रोका जाकर सेल का अस्तित्व बढ़ाये बीसीएल-२ से संबंधित प्रोटीन का एक उभरता हुआ परिवार दुई अत्यधिक संरक्षित क्षेत्र14-20 साझा करता है, जेका यहाँ बीसीएल-२ होमॉलजी 1 और 2 (बीएच1 और बीएच2) डोमेन (चित्र २) के रूप मा संदर्भित किया गवा है। 1). मा एहमा Bax शामिल बा जवन Bcl-2 के साथ हेटरोडायमेरिज़ेशन करत बा और जब अति व्यक्त होत बा त Bcl-214 का मुकाबला करत बा. हम इहय रिपोर्ट करत हैं कि बीसीएल-२ का साइट-विशिष्ट म्यूटेजेनेसिस दो डोमेन को उपन्यास डाइमेरिज़ेशन मोटिफ़ के रूप मा स्थापित करत है। BH1 डोमेन मा Gly 145 या BH2 डोमेन मा Trp 188 की जगह लेने से इंटर- ल्यूकिन - 3 की कमी, γ- विकिरण और ग्लूकोकोर्टिकोइड प्रेरित एपोप्टोसिस में Bcl-2 की मृत्यु- दमनकारी गतिविधि पूरी तरह से समाप्त हो गई। म्युटेशन जे बीसीएल-२ के फंक्शन के प्रभावित करत रहे ऊ भी बाक्स के साथ एकर हेटरोडायमेराइजेशन के बाधित करत रहे, लेकिन फिर भी बीसीएल-२ होमो-डायमेराइजेशन के अनुमति देत रहे. ई परिणाम बीएच1 अउर बीएच2 डोमेन के खातिर एगो कार्यात्मक भूमिका स्थापित करत हैं अउर ई सुझाव देत हैं कि बीसीएल-2 बैक्स के साथ हेटरोडायमीराइजेशन के माध्यम से आपन कार्य करत है। |
4324278 | सैकरोमाइसेस सेरेविसिया मा रैपामाइसिन-संवेदनशील टीओआर सिग्नलिंग पथ नाइट्रोजन और कार्बन जैसन पोषक तत्वों की प्रतिक्रिया मा एक सेल-विकास कार्यक्रम को सक्रिय करता है। टीओआर1 अउर टीओआर2 किनाज़ (टीओआर) संरक्षित टीएपी42 प्रोटीन के माध्यम से साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन संश्लेषण अउर अपघटन के नियंत्रित करत हैं। टीओआर द्वारा फॉस्फोरिलाइजेशन पर, टीएपी 42 टाइप 2 ए और टाइप - 2 ए से संबंधित फॉस्फेटासेस को बांधता है और संभवतः रोकता है; हालांकि, परमाणु घटनाओं को नियंत्रित करने वाला तंत्र जैसे कि वैश्विक दमन का तंत्र भूखे-विशिष्ट प्रतिलेखन अज्ञात है। इहै देखाइ देत है कि टीओआर नाइट्रोजन सीमा पर व्यक्त जीन के प्रतिलेखन को रोकता है, साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन यूआरई 2 के साथ जीएटीए प्रतिलेखन कारक जीएलएन 3 के संघ को बढ़ावा देकर। GLN3 का URE2 से बंधन GLN3 का TOR- आश्रित फॉस्फोरिलाइजेशन का आवश् यकता है. जीएलएन 3 का फॉस्फोरिलाइजेशन और साइटोप्लाज्मिक प्रतिधारण भी टीओआर प्रभावक टीएपी 42 पर निर्भर करता है, और टाइप - 2 ए से संबंधित फॉस्फेटस एसआईटी 4 द्वारा विरोधी है। टीओआर कार्बन-स्रोत-नियंत्रित जीन क अभिव्यक्ति का रोकता है, साइटोप्लाज्मिक 14-3-3 प्रोटीन बीएमएच 2 से ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर एमएसएन 2 और एमएसएन 4 क बंधन का उत्तेजित करके। इ प्रकार, टीओआर सिग्नलिंग पथ साइटोप्लाज्म मा कई ट्रांसक्रिप्शन कारक को अलग करके पोषक तत्व चयापचय को नियंत्रित करता है। |
4325137 | म्यूरीन भ्रूण स्टेम सेल (ईएस) प्लुरिपोटेंट सेल लाइन हैं, जो सीधे प्रारंभिक भ्रूण1,2 से स्थापित हैं, जो सामान्य भ्रूण में पुनः शामिल होने के बाद जर्म सेल लाइन3 सहित सभी वयस्क ऊतकों में विभेदित संतान का योगदान कर सकते हैं। ई ट्रांसजेनिक जानवरन क पीढ़ी क खातिर एक सेलुलर वेक्टर अउर प्रारंभिक विकास में विभेदन प्रक्रियाओं का नियंत्रित करे वाले पॉलीपेप्टाइड कारकों क पहचान क खातिर एक उपयोगी प्रणाली प्रदान करत हैं। विसेस रूप से, भैंस चूहा के यकृत कोशिका से अनुकूलित माध्यम मा एक पॉलीपेप्टाइड कारक, ईएस कोशिका विभेदन निवारक गतिविधि (डीआईए) होत है, जवन विशेष रूप से ईएस कोशिका के स्वयंसिद्ध विभेदन का इन विट्रो दबा देत है, इ प्रकार गैर विषम फीडर कोशिकाओं की अनुपस्थिति में समरूप स्टेम सेल आबादी के रूप में इनकी वृद्धि की अनुमति देत है। ई.एस. सेल प्लुरिपोटेंशियलिटी, फंक्शनल गैमेटस का जनम देवे की क्षमता सहित, डीआईए7 का स्रोत के रूप में भैंस चूहा के लीवर मीडिया में लम्बी संस्कृति के बाद संरक्षित है। इहा, हम रिपोर्ट कर हई कि शुद्ध डीआईए संरचना और कार्य में हाल ही में पहचानल गयल हैमोपेटिक नियामक कारक डीए कोशिकाओं8,9 और ल्यूकेमिया अवरोधक कारक10 के लिए मानव इंटरलेकिन से संबंधित है। डीआईए और मानव इंटरल्यूकिन डीए/ ल्यूकेमिया अवरोधक कारक के पहिचान एही से संबंधित बहुक्रियाशील नियामक कारक के रूप में करल गयल ह जवन प्रारंभिक भ्रूण और हेमोपोटिक स्टेम सेल सिस्टम दुन्नो में अलग-अलग जैविक गतिविधि के साथ होत ह। |
4325398 | अग्नाशय का कैंसर एक बेहद घातक घातक कैंसर है, जेकर इलाज बहुत कम लोगन द्वारा कीन जात है। हम प्रारंभिक (चरण I और II) छिटपुट अग्न्याशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा के संभावित रूप से अर्जित नैदानिक समूह (n = 142) में जीनोमिक विचलन को परिभाषित करने के लिए एक्सोम अनुक्रमण और प्रतिलिपि संख्या विश्लेषण का प्रदर्शन किया। 99 सूचनात्मक ट्यूमर का विस्तृत विश्लेषण 2,016 गैर-मौन उत्परिवर्तन और 1,628 प्रति-संख्या भिन्नता के साथ पर्याप्त विषमता का पता लगाया। हम 16 महत्वपूर्ण रूप से उत्परिवर्तित जीन का परिभाषित करत हैं, ज्ञात उत्परिवर्तन (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A और SF3B1) की पुष्टि करते हैं, और क्रोमैटिन संशोधन (EPC1 और ARID2), डीएनए क्षति की मरम्मत (एटीएम) और अन्य तंत्र (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 और MAGEA6) में शामिल अतिरिक्त जीन सहित उपन्यास उत्परिवर्तित जीन का पता लगाते हैं। इन विट्रो कार्यात्मक आंकड़ों और पशु मॉडल के साथ एकीकृत विश्लेषण ने कैंसरजनजन में इ आनुवंशिक विचलन की संभावित भूमिका के लिए सहायक साक्ष्य प्रदान किए। पुनरावर्ती रूप से उत्परिवर्तित जीन के पथ-आधारित विश्लेषण ने अग्नाशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा में कोर सिग्नलिंग पथों में क्लस्टरिंग का पुनरावृत्ति किया, और प्रत्येक पथ में नए उत्परिवर्तित जीन की पहचान की। हम पैंक्रियाटिक कैंसर के मुरिन स्लीपिंग ब्यूटी ट्रांसपोजोन-मध्यस्थता वाले सोमैटिक म्यूटेजेनेसिस मॉडल में भी स्पष्ट थे, पैंक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस में एक्सोन मार्गदर्शन जीन की संभावित भागीदारी के लिए आगे सहायक सबूत प्रदान करते हैं। |
4326318 | ऊतक का पुनर्जनन क्षमता का गिरावट उम्र बढ़ने का एक लक्षण है और ऊतक-विशिष्ट स्टेम कोशिकाओं में उम्र से संबंधित परिवर्तन के कारण हो सकता है। नॉच सिग्नलिंग के नुकसान के कारण कंकाल मांसपेशी स्टेम सेल (सैटेलाइट सेल) गतिविधि में कमी के परिणामस्वरूप उम्र बढ़ने वाली मांसपेशी का पुनर्जनन बिगड़ा हुआ है। हेपेटिक प्रोजेनटर सेल प्रजनन में कमी cEBP-α और क्रोमैटिन रीमोडलिंग फैक्टर ब्रामा (Brm) शामिल एक जटिल के गठन के कारण उम्रदराज जिगर की पुनर्जनन क्षमता को रोकता है। इ ऊतक से वृद्ध पूर्वज कोशिकाओं पर प्रणालीगत कारक के प्रभाव का जांच करने के लिए, हम युवा और पुराने चूहों (हेटेरोक्रोनिक पैराबायोसिस) के बीच पैराबायोटिक जोड़े (यानी, एक साझा परिसंचरण प्रणाली) स्थापित किए, पुराने चूहों को युवा सीरम में मौजूद कारकों के संपर्क में लाकर। विसेस रूप से, हेटेरोक्रोनिक पैराबायोसिस ने नॉच सिग्नलिंग के सक्रियण के साथ-साथ वृद्ध उपग्रह कोशिकाओं की प्रजनन और पुनर्जनन क्षमता को भी बहाल कर दिया। पुरान चूहा से उपग्रह कोशिकाओं का युवा सीरम के संपर्क Notch लिगैंड (डेल्टा) की अभिव्यक्ति, बढ़ी हुई Notch सक्रियता, और बढ़ी हुई वृद्धि in vitro बढ़ाया. एकर अलावा, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस उम्र बढ़ने वाले हेपेटोसाइट्स के प्रसार को बढ़ाता है और सीईबीपी-α कॉम्प्लेक्स को युवा जानवरों में देखा जा रहा स्तर पर बहाल करता है. ई परिणाम से पता चलता है कि बुढ़ापे से संबंधित विकृति पुरनका सेल गतिविधि का कारण बन सकता है। |
4335423 | दशकों कय शोध कय बावजूद, स्तनधारी भ्रूण मा पहिला हेमटोपोएटिक कोशिका उत्पन्न करय वाले कोशिका कय पहचान अज्ञात है। वास्तव मा, चाहे रक्त कोशिकाओं मेसोडर्मल कोशिकाओं, मेसेंकिमल पूर्वज, द्वि-शक्तिशाली एंडोथेलियल-हेमटोपोएटिक अग्रदूतों या हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं से उत्पन्न हो, विवादास्पद बनी हुई है। भ्रूण रक्त निर्माण के जगह पर एंडोथेलियल और रक्त कोशिकाओं की निकटता, साथ ही साथ उनके समान जीन अभिव्यक्ति, एंडोथेलियम उत्पन्न रक्त की परिकल्पना का कारण बनी। हालांकि, प्रौद्योगिकी की कमी के कारण एकल-कोशिका स्तर पर लगातार रक्त कोशिका उभरने का अवलोकन करना असंभव रहा है, और हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं का अस्तित्व विवादास्पद बना हुआ है। इहा, नया इमेजिंग अउर सेल-ट्रैकिंग विधियन का प्रयोग कइके, हम देखावत हई कि भ्रूण के एंडोथेलियल कोशिका हेमोजेनिक हो सकत ह. माउस मेसोडर्मल कोशिकाओं का एकल-कोशिका अवलोकन द्वारा एंडोथेलियल कोशिकाओं और रक्त कॉलोनियों का उत्पादन, रक्त कोशिकाओं का जन्म देने वाले हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं का पता लगाना संभव था। जीवित एंडोथेलियल और हेमटोपोएटिक कोशिकाओं की पहचान एक साथ रूप विज्ञान और कई आणविक और कार्यात्मक मार्करों का पता लगाने से की गई थी। एंडोथेलियम से नवजात रक्त कोशिकाओं का पृथक्करण असममित कोशिका विभाजन से सीधे जुड़ा नहीं है, और हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाएं पहले से ही एंडोथेलियल मार्कर व्यक्त करने वाली कोशिकाओं से निर्दिष्ट की जाती हैं। इ नतीजा स्तनधारी रक्त क विकासात्मक उत्पत्ति और भ्रूण क स्टेम कोशिकाओं से हेमटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं की संभावित पीढ़ी की हमारी समझ का सुधार करते हैं। |
4336849 | क्लोरोक्वीन का फैल्सीपेरम मलेरिया के खिलाफ काम करे खातिर परजीवी के एसिड वेसिकल्स में जमा होए से अउर उनके कामकाज में बाधा डाले से सोचा जात है1 -4. क्लोरोक्वीन के प्रति प्रतिरोधी परजीवी दवाई के बिना बदलाव के तेजी से बाहर निकारत है, जेसे बुलबुले में जमाव के स्तर कम होई जात है। इ खोज की कि वेरापामिल आंशिक रूप से विट्रो क्लोरोक्वीन प्रतिरोध को उल्टा करत ह, इ प्रस्ताव पेस कई एटीपी- संचालित पी- ग्लाइकोप्रोटीन पंप शामिल हो सकत ह, जउन स्तनधारी बहु- प्रतिरोधी (एमडीआर) ट्यूमर सेल लाइनों मा समान है। वास्तव मा, प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम मा कम से कम दुई एमडीआर-जैसे जीन शामिल है7,8, जसमा से एक क्लोरोक्वीन प्रतिरोधी (सीक्यूआर) फेनोटाइप7,9,10 प्रदान करने का सुझाव दिया गयल है। इ निर्धारित करे क लिए कि का इ जीन में से कौनो क्लोरोक्वीन प्रतिरोध से जुड़ा हुआ है, हम सीक्यूआर और क्लोरोक्वीन-संवेदनशील (सीक्यूएस) क्लोन के बीच एक आनुवंशिक क्रॉस का प्रदर्शन किया है। 16 स्वतंत्र पुनर्मूल्यांकन संतानन क जांच से पता चला कि तेजी से इफ्लक्स फेनोटाइप का एक एकल जीन या जीन के एक निकट जुड़े समूह द्वारा नियंत्रित किया जात है। लेकिन, तेजी से एफ़्लक्स, सीक्यूआर फेनोटाइप और एमडीआर-जैसे पी. फ़ॉल्सीपेरम जीन या उन जीन का प्रवर्धन के बीच कोई संबंध नहीं था। इ आंकड़े इंगित करत हैं कि क्लोरोक्वाइन एफ़्लक्स अउर प्रतिरोध को नियंत्रित करे वाले आनुवंशिक स्थान ज्ञात एमडीआर-जैसे जीन से स्वतंत्र है। |
4340358 | सेलुलर अउर आणविक तंत्र जउन हमका ठंड का एहसास करावत ह, पूरी तरह से समझ में नाहीं आवा ह। इ प्रक्रिया का अंतर्दृष्टि फार्माकोलॉजिकल एजेंट्स, जैसे मेन्थोल, का उपयोग से आई है, जो एक ठंडा अनुभूति का कारण बनती है। इहा हम त्रिकोणात्मक संवेदी न्यूरॉन्स से एक मेन्थॉल रिसेप्टर का लक्षणित अउर क्लोन करे हई जवन ठण्डा से ठण्डा सीमा में थर्मल उत्तेजना द्वारा भी सक्रिय होई जात है ई ठण्डा- अउर मेंथॉल-संवेदनशील रिसेप्टर, सीएमआर1, उत्तेजक आयन चैनल के टीआरपी परिवार का सदस्य है, अउर हम प्रस्तावित करत हई कि ई सोमैटोसेंसरी सिस्टम में ठण्डा उत्तेजना का ट्रांसड्यूसर के रूप मा काम करत है। इ निष्कर्ष, हमार पूर्व पहचान से गर्मी-संवेदनशील चैनल VR1 अउर VRL-1 के साथ, ई दर्शावत है कि TRP चैनल एक विस्तृत श्रृंखला मा तापमान का पता लगा सकत हैं अउर स्तनधारी पेरिफेरल तंत्रिका तंत्र में थर्मल उत्तेजनाओं का मुख्य संवेदक हैं। |
4345315 | CIAS1 जीन मा मिसेंस उत्परिवर्तन तीन ऑटोइंफ्लेमेटरी विकार का कारण बनता है: फैमिली कोल्ड ऑटोइंफ्लेमेटरी सिंड्रोम, मकल-वेल्स सिंड्रोम और नवजात-शुरुआत बहु-प्रणाली भड़काऊ रोग। क्रिओपिरिन (जेके नलप3 भी कहल जा है), CIAS1 का उत्पाद, NOD-LRR प्रोटीन परिवार का सदस्य है जेके इंट्रासेल्युलर होस्ट डिफेंस सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण से जोड़ा गया है। क्रायोपिरिन एक मल्टी-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनत है जौन इंफ्लेमासोम कहा जात है, जौन एपोप्टोसिस-असोसिएटेड स्पैक-लाइक प्रोटीन (एएससी) और कैस्पेस -1 शामिल है, और कैस्पेस -1 सक्रियण और प्रो-इंटरल्यूकिन (आईएल) -१β (रेफ. ) अउर का? इहै त हम देखावत हई कि क्रायोपिरिन कमी का असर इन्फ्लेमेसोम फंक्शन अउर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर होत है। बैक्टीरियल आरएनए और इमिडाज़ोक्विनोलिन यौगिकों R837 और R848 के जवाब में कैस्पेस - 1 सक्रियण और IL-1β और IL-18 उत्पादन के लिए क्रायोपिरिन और ASC आवश्यक हैं। उलटे, ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर-α अउर IL- 6 का स्राव, साथ ही एनएफ-κB अउर माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनासेस (MAPKs) का सक्रियण क्रिओपिरिन कमी से प्रभावित नाहीं हुआ। एकर अलावा, हम इ दिखावे पे टॉल-जैसे रिसेप्टर्स और क्रायोपायरीन का अलग अलग अंतरकोशिकीय मार्गों से आईएल-१ बीटा और आईएल-१८ का स्राव नियंत्रित करत हैं. ई परिणाम बैक्टीरियल आरएनए-मध्यस्थता कैस्पेस-१ की सक्रियता के माध्यम से मेजबान रक्षा में क्रायोपिरिन की एक महत्वपूर्ण भूमिका का पता लगाता है, और ऑटोइंफ्लेमेटरी सिंड्रोम के रोगजनन के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। |
4345757 | मोटापा अब दुनिया की आबादी के भीतर इतना आम है कि खराब स्वास्थ्य का सबसे महत्वपूर्ण कारण कुपोषण अउर संक्रामक रोग से बदल रहा है। खास तौर से, मोटापा मधुमेह, हृदय रोग, कैंसर के कुछ रूप, अउर नींद-श्वास संबंधी विकार से जुड़ा हुआ है। मोटापा का परिभाषित एक बॉडी-मास इंडेक्स (ऊंचाई का वर्ग से विभाजित वजन) 30 किलोग्राम m2 या अधिक से अधिक है, लेकिन यह अधिक मामूली डिग्री के साथ जुड़े रोगाणुता और मृत्यु दर, या इंट्रा-पेट की चर्बी का हानिकारक प्रभाव नहीं लेता है। मोटापा क वैश्विक महामारी आनुवंशिक अतिसंवेदनशीलता, उच्च ऊर्जा वाले खाद्य पदार्थन की बढ़ी हुई उपलब्धता अउर आधुनिक समाज मा शारीरिक गतिविधि खातिर आवश्यकता क कमी से जुड़ल बा। मोटापा अब केवल कुछ लोगन का प्रभावित करे वाला एक कॉस्मेटिक समस्या के रूप मा नाही बल्कि एक महामारी के रूप मा देखा जा सकत है जवन दुनिया भर मा भलाई खातिर खतरा पैदा करत है। |
4346731 | एक एपिथेलियम क विकास अउर रखरखाव खातिर विकास अउर कोशिका मृत्यु क ठीक संतुलित दर क जरूरत होत ह। हालांकि, यांत्रिक और जैव रासायनिक तंत्र इ सुनिश्चित करत हैं कि रासायनिक वृद्धि का उचित नियंत्रण रहे, जब तक कि रासायनिक वृद्धि का आचरण न हो जाए, तब तक यह उम्मीद की जा सकती है कि पौधा पुनः उत्पन्न होगा। इँहा हम फ्लाई नॉटम का एक मॉडल सिस्टम के रूप मा उपयोग करत हई ताकि भीड़-प्रेरित सेल डिलेमिनेशन की एक नई प्रक्रिया का पहचान की जा सके जउन संतुलन विकास का सुनिश्चित करे खातिर अच्छी तरह से आदेशित सेल पैकिंग का विकास करे। ऊतक के भीड़ वाले क्षेत्रन में, कोशिकाओं का एक अनुपात सेल-सेल जंक्शन का एक सीरियल नुकसान और एपिकल क्षेत्र का एक क्रमिक नुकसान से गुजरता है, इससे पहले कि उनके पड़ोसियों द्वारा निचोड़ा जाए। डीलैमिनेशन का ई रास्ता एपिथेलियल मैकेनिक्स का एगो सरल कम्प्यूटेशनल मॉडल से पुनरावृत्त करल जाला, जवने में स्टोचैस्टिक सेल हानि अतिसंवेदनशीलता से राहत देवेला जब सिस्टम संतुलन की ओर बढ़ता है. हम देखब कि डीलैमिनेशन का ई प्रक्रिया एपोप्टोसिस-मध्यस्थता वाले सेल एक्सट्रूज़न से यंत्रणाई रूप से अलग बा अउर सेल मृत्यु के पहिले संकेत से पहिले बा। कुल मिलाकर, ई विश्लेषण से पता चलता है कि ईस्टर की सटीक तारीख कई बार विवादित रही है। चूंकि जीवित कोशिका का विघटन एपिथेलियल हाइपरप्लाशिया और कोशिका आक्रमण के बीच एक तंत्रात्मक लिंक का गठन करता है, यह कैंसर के विकास के शुरुआती चरणों की हमारी समझ के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव डालेगा। |
4347374 | वायरल प्रतिकृति मा आमतौर पर इ जरूरी होत है कि जन्मजात इंट्रासेल्युलर रक्षा रेखाओं का पार करे, एक कार्य आमतौर पर विशिष्ट वायरल जीन उत्पादों द्वारा पूरा कीन जात है। मानव प्रतिरक्षा कमी वायरस (एचआईवी) का विरियन इंफेक्टिविटी फैक्टर (वीआईएफ) प्रोटीन एपोबेक 3 जी (एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए- एडिटिंग एंजाइम, कैटालिटिक पॉलीपेप्टाइड-जैसे 3 जी; सीईएम15 के रूप में भी जाना जाता है) की एंटीवायरल गतिविधि का मुकाबला करने के लिए वायरल उत्पादन के देर चरण के दौरान आवश्यक है, एक प्रोटीन विशेष रूप से मानव टी लिम्फोसाइट्स में व्यक्त होता है। जब एपोबेक3जी की उपस्थिति में, विफ-दोषपूर्ण वायरस का उत्पादन होता है, तब यह गैर-संक्रामक होता है। APOBEC3G APOBEC1 से घनिष्ठ रूप से संबंधित है, एक आरएनए-संपादित कॉम्प्लेक्स का केंद्रीय घटक जो apoB मैसेंजर आरएनए में एक साइटोसिन अवशेष को डी- एमिन करता है। APOBEC परिवार के सदस्यन मा भी डी.सी. डी-डिमाइनेशन के माध्यम से शक्तिशाली डीएनए म्यूटेटर गतिविधि होत है; हालांकि, एपोबेक 3 जी का संपादन क्षमता एचआईवी अवरोधन के लिए कोई प्रासंगिकता है या नहीं, इ अज्ञात है। इहा, हम देखावत है कि इ करहि, APOBEC3G रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के दौरान आपन एंटीवायरल प्रभाव डालत है ताकि नवजात रेट्रोवायरल डीएनए में जी-टू-ए हाइपरम्यूटेशन को ट्रिगर करे। हम ई भी पाते ह कि APOBEC3G एचआईवी के अलावा कई रिट्रोवायरस पर भी काम कर सकत ह, इ सुझाव देत ह कि संपादन द्वारा हाइपरम्यूटेशन ई रोगजनक के इ महत्वपूर्ण समूह के खिलाफ एक सामान्य जन्मजात रक्षा तंत्र ह। |
4361990 | एमाइलॉइड β-पेप्टाइड का मस्तिष्क पर प्रगतिशील जमाव अल्जाइमर रोग का एक प्रारंभिक और अपरिवर्तनीय विशेषता है। β-पेप्टाइड β-एमीलोइड पूर्ववर्ती प्रोटीन (βAPP) 1, एक झिल्ली- स्पैनिंग ग्लाइकोप्रोटीन से प्रोटीनोलिक विभाजन द्वारा जारी किया जाता है, जो कि अधिकांश स्तनधारी कोशिकाओं में व्यक्त होता है। βएपीपी का सामान्य स्राव में β-पेप्टाइड क्षेत्र2-3 में एक विभाजन शामिल है, घुलनशील एक्सट्रामेम्ब्रानोस भाग4,5 को मुक्त कर रहा है और झिल्ली में 10K सी-टर्मिनल टुकड़ा6 को बनाए रख रहा है। काहे से कि ई स्राव पथ β-amyloid गठन को रोकता है, हम एक वैकल्पिक प्रोटियोलाइटिक प्रसंस्करण पथ की खोज की है जो पूर्ण लंबाई β एपीपी से β-पेप्टाइड-लेने वाले टुकड़े उत्पन्न कर सकता है। βएपीपी एंटीबॉडी के साथ जीवित मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं का ऊष्मायन कोशिका की सतह से परिपक्व βएपीपी का पुनः आंतरिककरण और एंडोसोम / लाइसोसोम पर इसका लक्ष्यीकरण पता चला। सेल-सतह बायोटिनिलेशन के बाद, कोशिकाओं के अंदर पूर्ण लंबाई का बायोटिनिलेटेड βAPP बरामद किया गया। lysosomes का शुद्धिकरण सीधे परिपक्व βAPP की उपस्थिति का प्रदर्शन किया और β- पेप्टाइड युक्त प्रोटीनोलाइटिक उत्पादों की एक विस्तृत सरणी का प्रदर्शन किया। हमार परिणाम बताय देत हैं कि बीटाएपीपी खातिर एगो दूसर प्रोसेसिंग रास्ता बाय जवन अल्जाइमर रोग में एमाइलॉइड-बेयरिंग टुकड़न के उत्पादन खातिर जिम्मेदार हो सकत है। |
4362729 | कोशिका वृद्धि, द्रव्यमान अउर आकार मा वृद्धि, एक अत्यधिक विनियमित सेलुलर घटना होय। प्रोटीन संश्लेषण का नियंत्रण और सेल, ऊतकों और जीवों की वृद्धि में Akt/ mTOR (रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य) सिग्नलिंग मार्ग का एक केंद्रीय भूमिका है। एक शारीरिक संदर्भ का एक चौंका देने वाला उदाहरण है, जिसमे तेजी से सेल वृद्धि की आवश्यकता होती है, ऊतक की मरम्मत का एक चोट के बाद जवाब है। इहै देखाइ देत है कि केराटिन 17, एक मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन जख्मी स्तरीकृत एपिथेलिया में तेजी से प्रेरित, अनुकूलक प्रोटीन 14-3-3σ से बंधन के माध्यम से सेल वृद्धि को नियंत्रित करता है। माउस त्वचा केराटिनॉसाइट्स केराटिन 17 की कमी (रेफ. 4) प्रोटीन अनुवाद मा कमी दिखाय देहे हैं और छोटे आकार का है, जो कम एक्ट/ mTOR सिग्नलिंग गतिविधि से संबंधित है. अन्य सिग्नलिंग किनासेस का सामान्य गतिविधि है, जो इस दोष की विशिष्टता का संकेत देता है। केराटिन 17 के अमीनो- टर्मिनल हेड डोमेन में स्थित दो अमीनो एसिड अवशेष 14-3-3σ का सीरम- आश्रित न्यूक्लियस से साइटोप्लाज्म तक स्थानांतरण, और साथ ही mTOR गतिविधि और कोशिका वृद्धि के लिए आवश्यक हैं। इ निष्कर्ष जौन अबहीं तक खोजा गवा हय, वहिकर उल्लेख सही ढंग से रखे हय, हालांकि इ दावा बहुत ज्यादे गलत हय कि झूठा है । |
4363526 | एचएनएफ-3/फोर्क हेड डीएनए-पहचान मोटिफ का डीएनए के साथ जटिल त्रि-आयामी संरचना 2.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा निर्धारित की गई है। ई α/β प्रोटीन बी-डीएनए कय मोनोमर के रूप मा, डीएनए रीढ़ क हड्डी के साथ बातचीत कय माध्यम से और सीधा और पानी-मध्यस्थता वाले मेजर और माइनर ग्रूव बेस संपर्क कय माध्यम से, 13° मोड़ का प्रेरित करत अहै। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर फोल्ड हिस्टोन एच5 की संरचना से काफी समान है। एकर अमीनो-टर्मिनल आधा मा, तीन α-हेलिक्स एक कॉम्पैक्ट संरचना को अपनाते हैं जो तीसरे हेलिक्स को प्रमुख नाली मा प्रस्तुत करता है। प्रोटीन का बाकी हिस्सा मा एक मुड़ल, एंटीपैरेलल β-संरचना और यादृच्छिक कॉइल शामिल है जो मामूली नाली से बातचीत करत है। |
4364884 | क्रोमोसोमल अस्थिरता (सीआईएन) कई ट्यूमर का एक हॉलमार्क है और अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम की उपस्थिति से संबंधित है। हालांकि, अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम और सीआईएन के बीच एक सीधा यांत्रिक लिंक स्थापित नहीं किया जा सका है। इ प्रस्तावित कीन गवा है कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम मल्टीपोलर अनाफेस, एक अत्यधिक असामान्य डिवीजन का बढ़ावा देकर सीआईएन का निर्माण करत हैं, जवन तीन या अधिक एन्युप्लोइड बेटी कोशिकाओं का उत्पादन करत हैं। इँहा हम लम्बा समय तक जीवित कोशिका क इमेजिंग कय उपयोग करत हईँ देखावे कय खातिर कि कई सेन्ट्रोसोम वाले कोशिका दुर्लभ रूप से बहुध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरत हैं, अउर इ विभाजन कय संतान आम तौर पे निर्जीव होत हैं। इ प्रकार से, बहुध्रुवीय विभाजन सीआईएन का अवलोकन दर का व्याख्या नहीं कर सकता है। एकर विपरीत, हम देखित ह कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम वाले सीआईएन कोशिका नियमित रूप से द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरत ह, लेकिन अनाफैस के दौरान लैगिंग गुणसूत्रों की एक महत्वपूर्ण रूप से बढ़ी हुई आवृत्ति का प्रदर्शन करत ह. इ मिटोटिक दोष के पीछे का तंत्र का परिभाषित करे खातिर, हम कोशिका उत्पन्न करे हन जवन केवल उनके सेन्ट्रोसोम संख्या में भिन्नता करत हैं। हम देखब कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम एक्के से क्रोमोसोम मिससेगरेशन के बढ़ावा देवे खातिर पर्याप्त बा जब बायपोलर सेल डिवीजन होत बा। ई अलगाव त्रुटि एक क्षणिक बहुध्रुवीय धुरी मध्यवर्ती से गुजरे कोसिकाओं का परिणाम है, जौन मेरोटेलिक किनेटोकोर-माइक्रोट्यूब्यूल अनुलग्नक त्रुटि से पहले सेन्ट्रोसोम क्लस्टरिंग और अनाफैस जमा करते हैं। इ निष्कर्ष जौन अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम अउर सीआईएन, ठोस ट्यूमर की दो सामान्य विशेषता क बीच एक सीधा यांत्रिक लिंक प्रदान करत हय। हम प्रस्तावित कीन कि ई तन्त्र मानव कैंसर मा सीआईएन का एक सामान्य अंतर्निहित कारण हो सकत है। |
4366738 | यद्यपि हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आमतौर पर एक विशेष सूक्ष्म वातावरण, या आला के भीतर निवास करने के लिए माना जाता है, एचएससी आला के अधिकांश प्रकाशित प्रयोगात्मक हेरफेर ने विभिन्न प्रतिबंधित पूर्वजों के कार्य को प्रभावित किया है। इ मूल सवाल उठावेला कि का एचएससी अउर प्रतिबंधित पूर्वज अलग-अलग, विशेष रूप से अलग-अलग जगहन पर या अगर उ एक समान जगह रखत हीं। इहा हम एचएससी अउर प्रतिबंधित पूर्वज रखरखाव के लिए केमोकिन CXCL12 के शारीरिक स्रोत का आकलन करत हौवे। Cxcl12(DsRed) नॉक- इन चूहा (Cxcl12 लोकस में पुनः संयोजित DsRed- Express2) से पता चला कि Cxcl12 मुख्य रूप से पेरीवास्कुलर स्ट्रॉमल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त की गई थी और, निम्न स्तर पर, एंडोथेलियल कोशिकाओं, ऑस्टियोब्लास्ट्स और कुछ हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं द्वारा। हेमटोपोएटिक कोशिकाओं या नेस्टिन- क्रिए- एक्सप्रेसिंग कोशिकाओं से Cxcl12 का सशर्त विलोपन HSCs या प्रतिबंधित पूर्वजों पर बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं पड़ा। एंडोथेलियल कोशिकाओं से Cxcl12 का विलोपन HSCs लेकिन माइलोएरीथ्रोइड या लिम्फोइड पूर्ववर्ती नहीं। पेरीविस्कुलर स्ट्रॉमल कोशिकाओं से Cxcl12 का विलोपन HSCs और कुछ प्रतिबंधित पूर्वज कोशिकाओं को समाप्त कर रहा है और इन कोशिकाओं को परिसंचरण में स्थानांतरित कर रहा है। ऑस्टियोब्लास्ट से Cxcl12 का हटावे से कुछ प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज खतम हो गयल लेकिन एचएससी या माइलोएरीथ्रोइड पूर्वज नाहीं, अउर इ कोशिकाओं को परिसंचरण में नहीं लाया गया. इ प्रकार अलग-अलग स्टेम और पूर्वज कोशिकाएं अस्थि मज्जा में अलग-अलग सेलुलर जगह पर रहती हैंः एचएससी एक पेरीवास्कुलर जगह पर कब्जा कर लेती हैं और प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज एक एंडोस्टेअल जगह पर कब्जा कर लेते हैं। |
4378885 | जीन अभिव्यक्ति मा प्राकृतिक भिन्नता के तहत आनुवंशिक तंत्र को समझना चिकित्सा और विकासवादी आनुवंशिकी दुनौ का एक केंद्रीय लक्ष्य हय, और अभिव्यक्ति मात्रात्मक लक्षण लोकी (eQTLs) का अध्ययन इ लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण बन गयल हय। यद्यपि अब तक सभी eQTL अध्ययनों मा एक्सप्रेशन माइक्रो-एर्रे का उपयोग करके मैसेंजर RNA स्तरों का परीक्षण किया गया है, RNA अनुक्रमण में हालिया प्रगति अभूतपूर्व रिज़ॉल्यूशन पर ट्रांसक्रिप्ट भिन्नता का विश्लेषण सक्षम है। हम 69 लिम्फोब्लास्टोइड सेल लाइन से आरएनए का अनुक्रमित करे रहेन जउन गैर-संबंधित नाइजीरियाई व्यक्ति से मिले रहेन जिनका अंतर्राष्ट्रीय हापमैप परियोजना द्वारा व्यापक रूप से जीनोटाइप करल गयल रहे. सभी व्यक्ति से डाटा एकत्रित करके, हम इ कोशिकाओं का ट्रांसक्रिप्शनल परिदृश्य का एक नक्शा उत्पन्न किया, बिना बिना अनुवादित क्षेत्रों का व्यापक उपयोग की पहचान की और 100 से अधिक नए प्रोटीन-कोडिंग एक्सोन की पहचान की। हैपमैप प्रोजेक्ट से जीनोटाइप का उपयोग कइके, हम एक हजार से जादा जीन के पहिचान कईले हई, जवन कि आनुवंशिक भिन्नता कुल अभिव्यक्ति स्तर या स्प्लाईसिंग के प्रभावित करत है। हम देखब कि जीन के पास eQTLs आम तौर पे एक एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति शामिल एक तंत्र द्वारा कार्य करत है, और इ परिवर्तन कि एक एक्सोन का समावेश को प्रभावित करता है आम सहमति स्प्लाईस साइटों के भीतर और पास समृद्ध है। हमार परिणाम व्यक्तियन के बीच ट्रांसक्रिप्शन, स्प्लाईसिंग अउर एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति मा भिन्नता के संयुक्त विश्लेषण खातिर उच्च-प्रवाह अनुक्रमण के शक्ति का चित्रण करत हैं। |
4380004 | अस्थि मज्जा मा हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आला बनावै वाले सेलुलर घटक अस्पष्ट हैं, अध्ययन के साथ ऑस्टियोब्लास्ट्स, एंडोथेलियल और पेरीवास्कुलर कोशिकाएं शामिल हैं। इहै दर्शावत है कि मेसेन्काइमल स्टेम सेल (MSCs), नेस्टिन अभिव्यक्ति का उपयोग करके पहचाना गवा, एक आवश्यक HSC आला घटक का गठन करत है। नेस्टिन+ एमएससी मा हड्डी के मज्जा क कॉलोनी-निर्माण-इकाई फाइब्रोब्लास्टिक गतिविधि होला और गैर-संलग्न "मेसेंसस्फीयर" के रूप मा प्रचारित कीन जा सकत है जवन कि खुद से नवीनीकृत और सीरियल प्रत्यारोपण मा विस्तारित कीन जा सकत है। नेस्टिन+ एमएससीएस एचएससी अउर एड्रेनेर्जिक तंत्रिका तंतुओं के साथ स्थानिक रूप से जुड़ा हुआ है, अउर एचएससी रखरखाव जीन का अत्यधिक व्यक्त करत है। इ जीन, अउर अन्य जे ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन का ट्रिगर करत हैं, ऊ एचएससी के बल पर जुटावे या β3 एड्रेनोरेसेप्टर सक्रियण के दौरान चुनिंदा रूप से डाउनरेगुलेट होत हैं। जबकि पैराहोर्मोन प्रशासन हड्डी के मज्जा के नेस्टिन+ कोशिकाओं की संख्या को दोगुना कर दे अऊर उनके ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन का समर्थन करे, इन विवो नेस्टिन+ कोशिकाओं का घटाव हड्डी के मज्जा में एचएससी सामग्री को तेजी से कम कर दे. शुद्ध HSCs घातक रूप से विकिरणित चूहों की अस्थि मज्जा में नेस्टिन+ MSCs के पास घर, जबकि इन विवो नेस्टिन+ कोशिका की कमी रक्तजनन पूर्वजों की अस्थि मज्जा की स्थिति को काफी कम कर देती है. इ नतीजा दो अलग अलग सोमैटिक स्टेम सेल प्रकार के बीच एक अभूतपूर्व साझेदारी का पता लगावे और हेटेरोटाइपिक स्टेम सेल जोड़े से बने अस्थि मज्जा में एक अद्वितीय जगह का संकेत है। |
4380287 | ऊतक मा प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस ऊतक-विशिष्ट एंटीजनों पर निर्देशित रोगजनक टी-सेल प्रतिक्रियाओं और ऊतक की इन प्रतिक्रियाओं को रोकने की क्षमता के बीच एक नाजुक संतुलन के माध्यम से प्राप्त किया जा रहा है। ऊतक अउर प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच संवाद स्थापित करे अउर प्रतिरक्षा होमियोस्टेस का बनाए रखे खातिर जवन तंत्र है ऊ वर्तमान में अज्ञात है. क्लिनिकल साक्ष्य से पता चलता है कि ऊतकों के भीतर आत्म एंटीजन के लिए पुरानी या बार-बार एक्सपोजर पैथोलॉजिकल ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं का एक कमजोरी का कारण बनता है, संभवतः भड़काऊ क्षति को कम करने और कार्य को बनाए रखने का एक साधन के रूप में। कई मानव अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोग रोग रोग का प्रारंभिक प्रस्तुति सबसे गंभीर होने की विशेषता है, बाद में कम गंभीरता और अवधि के साथ। असल मा, इ बेमारी अक्सर अपने आप ठीक हो जा है, भले ही ऊतक का ऑटोएंटीजन अभिव्यक्ति का निरंतरता हो. एंटीजन विशिष्ट प्रतिरक्षा चिकित्सा के अभ्यास में, एलर्जीजन या स्वयं एंटीजन को बार-बार त्वचा में इंजेक्ट किया जाता है, प्रत्येक लगातार जोखिम के बाद भड़काऊ प्रतिक्रिया का एक कमी के साथ। यद्यपि इ निष्कर्ष जौन देखाइ दिहा गवा बा, ऊ बतावा कै सका जात है कि एंटीजन के बार-बार प्रतिक्रियाओं के बाद मौखिक रूप से ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं का जन्म होत है. इहै देखाइ देत है कि एक परिधीय ऊतक मा स्व प्रतिरक्षा (self antigen) की अभिव्यक्ति पर, थाइमस-व्युत्पन्न नियामक टी कोशिका (Treg cells) सक्रिय हो जात हैं, प्रजनन करत हैं अउर अधिक शक्तिशाली दमनक में अंतर करत हैं, जउन चूहों मा अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यूनिटी के समाधान का मध्यस्थता करत हैं। सूजन प्रतिक्रिया के समाधान के बाद, सक्रिय टीरेग कोशिका लक्षित ऊतक में बनाए रखी जाती हैं और एंटीजन की फिर से अभिव्यक्ति पर बाद की ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को कम करने के लिए तैयार की जाती हैं। इ प्रकार, टीरेग कोशिका लक्ष्य ऊतक मा नियामक स्मृति प्रदान कर क कार्य करत है। इ निष्कर्ष एक नए अध्ययन के अनुसार लगाए गए थे। इ बतावे कि कैरीबियाई लोग डेल्टा-इम्यूनोसिस (डी इ एम) से ग्रस्त थे। |
4380451 | प्लुरिपोटेंसी प्रारंभिक भ्रूण की कोशिकाओं से संबंधित है जो जीव के सभी ऊतकों का उत्पादन कर सकती है। भ्रूण स्टेम सेल भ्रूण-व्युत्पन्न सेल लाइनें हैं जो प्लुरिपोटेंसी बनाए रखती हैं और ऊतक गठन के तंत्र में अनुसंधान के लिए अमूल्य उपकरण का प्रतिनिधित्व करती हैं। हाल ही में, म्यूरीन फाइब्रोब्लास्ट्स को चार ट्रांसक्रिप्शन कारक (Oct4, Sox2, Klf4 और Myc) की ectopic अभिव्यक्ति द्वारा सीधे प्लुरिपोटेंसी के लिए पुनः प्रोग्राम किया गया है ताकि प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम (iPS) कोशिकाएं पैदा हो सकें। इहि कारक क उपयोग कइके, हम iPS कोसिकाओं का भ्रूण, नवजात और वयस्क मानव प्राथमिक कोसिकाओं से प्राप्त करे हयन, जौन में त्वचा फाइब्रोब्लास्ट शामिल हयन, जे एक स्वस्थ शोध विषय की त्वचा बायोप्सी से अलग हयन। मानव iPS कोशिकाएं मॉर्फोलॉजी और जीन अभिव्यक्ति में भ्रूण स्टेम कोशिकाओं से मिलती हैं और प्रतिरक्षा-कमजोरी वाले चूहों में टेराटोमा बनाने की क्षमता में। ई आँकड़ा ई दर्सावत है कि परिभाषित कारक मानव कोशिकाओं का प्लुरिपोटेंसी के लिए पुनः प्रोग्राम कर सकत हैं, अउर एक विधि स्थापित कर सकत हैं जेकरे द्वारा रोगी-विशिष्ट कोशिकाओं का संस्कृति में स्थापित किया जा सकत है। |
4385779 | सर्कैडियन (~24 घंटा) घडी सियानोबैक्टीरिया अउर मनुष्यन जइसन विविध जीवों मा समन्वित फिजियोलॉजी खातिर मौलिक रूप से महत्वपूर्ण ह्वे। यूकेरियोटिक कोशिकाओं मा आणविक सर्कैडियन घडी का सभी वर्तमान मॉडल ट्रांसक्रिप्शन-अनुवाद फीडबैक लूप पर आधारित हैं। घडीय प्रणाली मा गैर-प्रतिकृति तंत्र स्तनधारी प्रणाली मा अध्ययन गर्न कठिन छ। हम इ समस्या का हल करे रहेन कि मानव लाल रक्त कणन क उपयोग करत भए नवा परीक्षण विकसित कीन्ह गवा रहा जेकरे बरे कउनो परमाणु (या डीएनए) नाहीं रहा अउर एह बरे प्रतिलेखन नाही कीन्ह गवा रहा। हमार परिणाम बतावत है कि मनुष्यन में सर्कैडियन दोलन खातिर ट्रांसक्रिप्शन जरूरी नाहीं है, अउर गैर-ट्रांसक्रिप्शन घटना से सेलुलर सर्कैडियन लय के बनाए रखे खातिर काफी होत है। लाल रक्त कण क उपयोग कइके, हम पइस कि पेरोक्सिरेडॉक्सिन, अत्यधिक संरक्षित एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन, ∼24-घंटे का रेडॉक्स चक्र से गुजरत ह, जउन स्थिर परिस्थितियन (यानी, बाहरी संकेतों की अनुपस्थिति में) के तहत कई दिन तक बना रहत ह। एकर अलावा, इ लय पोतय योग्य हय (यानी, पर्यावरणीय उत्तेजनाओं द्वारा ट्यून करने योग्य) और तापमान-प्रतिपूरक, सर्कैडियन लय की दोनो प्रमुख विशेषताएं हय। हम अनुमान लगावत हन कि हमार खोज जादा जटिल सेलुलर घड़ी मॉडल के सुविधा दिही, जवन कि संभावित रूप से सब यूकेरियोटिक कोशिकाओं मा ट्रांसक्रिप्शनल और गैर-ट्रांसक्रिप्शनल दोलन की परस्पर निर्भरता का उजागर करत है। |
4387484 | कापोसी का सारकोमा-संबंधित हर्पेसवायरस (KSHV/HHV8) एक गामा -२ हर्पेसवायरस है जो कापोसी का सारकोमा और प्राथमिक उत्सर्जन बी-सेल लिंफोमा (PELs) के रोगजनन में शामिल है। KSHV कापोसी के सारकोमा अउर पीईएल के घातक अउर पूर्वज कोशिकाओं का संक्रमित करत है, इ अनुमानित ऑन्कोजेन अउर जीन का एन्कोड करत है जवन एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित करके कापोसी के सारकोमा रोगजनन का कारण बन सकत है। KSHV का एक खुला रीडिंग फ्रेम (ORF 74) द्वारा एन्कोड करल गयल G- प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर का व्यक्त Kaposi के सारकोमा घावन में और PEL में करल गयल ह और कोशिका प्रजनन से जुडल सिग्नलिंग मार्गों का एक घटक (एगोनिस्ट-स्वतंत्र) तरीका से उत्तेजित करत ह। इहा हम देखावत हई की इ KSHV G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर द्वारा सिग्नलिंग से कोशिका परिवर्तन और ट्यूमरजेनिसिटी होत है, और एक एंजियोजेनिक फेनोटाइप में स्विच को प्रेरित करत है, जो संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, एक एंजियोजेनिस और कापोसी-स्पिंडल-सेल ग्रोथ फैक्टर द्वारा मध्यस्थता करता है। हम पाते ह कि ई रिसेप्टर दू प्रोटीन किनास, जेएनके/एसएपीके अउर पी38एमएपीके, के सक्रिय कर सकत ह, सिग्नलिंग कैस्केड के ट्रिगर कइके जौन सूजन वाले साइटोकिन्स से प्रेरित होत ह जवन एंजियोजेनेसिस एक्टिवेटर ह अउर कापोसी के सारकोमा कोशिका अउर बी कोशिका खातिर माइटोजेन ह। हम निष्कर्ष पर पहुंचे कि KSHV G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर एक वायरल ऑन्कोजेन है जो कि KSHV-मध्यस्थता वाले ऑन्कोजेनेसिस में परिवर्तन और एंजियोजेनेसिस का प्रेरित करने के लिए सेल सिग्नलिंग मार्गों का शोषण कर सकता है। |
4387494 | उद्देश्य तीव्र मायलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) एक विषम रोग है जेकर खराब परिणाम होत हैं। बढ़त सबूत के बावजूद कि हिस्टोन संशोधन का विकार एएमएल मा योगदान देत है, एएमएल के नैदानिक उपचार मा प्रमुख हिस्टोन मॉड्यूलेटर लक्षित विशिष्ट दवाओं का उपयोग नहीं किया जात है। इहा, हम जांच कीन कि क्या KDM6B, tri-methylated histone H3 lysine 27 (H3K27me3) का डेमेथिलाज़ लक्षित करैं से एएमएल के लिए चिकित्सीय क्षमता है। विधि KDM6B- विशिष्ट अवरोधक, GSK- J4, का उपयोग एएमएल रोगी से प्राथमिक कोशिकाओं अउर एएमएल कोशिका लाइनों का इलाज in vitro और in vivo में कीन गवा रहा। एएमएल के इलाज खातिर केडीएम6बी के रोके के अंतर्निहित तंत्र के पता लगावे खातिर आरएनए- अनुक्रमण करल गइल रहल. परिणाम इहै देखाइ दिहा गवा कि KDM6B क mRNA अभिव्यक्ति AML मा अप-नियंत्रित रहा अउर खराब उत्तरजीविता क साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा रहा । जीएसके-जे4 के साथ इलाज से एच3के27मी3 का वैश्विक स्तर बढ़ गयल और प्राथमिक एएमएल कोशिकाओं और एएमएल कोशिका लाइनों का प्रजनन और कॉलोनी- गठन क्षमता कम हो गयल. जीएसके-जे4 उपचार का महत्वपूर्ण रूप से सेल अपोपोटोसिस और सेल-चक्र की गिरफ्तारी का कारण बनता है कासुमी- 1 कोशिकाओं में, और साइटोसिन अरबीनोसाइड के साथ एक सामंजस्यपूर्ण प्रभाव दिखाता है। विसेस रूप से, GSK- J4 का इंजेक्शन in vivo मानव AML xenograft माउस मॉडल में रोग की प्रगति को कम कर दिया. GSK- J4 के साथ इलाज मुख्य रूप से डीएनए प्रतिकृति और सेल- चक्र से संबंधित मार्गों का डाउन- विनियमन का परिणाम रहा, साथ ही साथ महत्वपूर्ण कैंसर-प्रोमोटिंग HOX जीन की अभिव्यक्ति को भी समाप्त कर दिया। ChIP-qPCR इन HOX जीन के ट्रांसक्रिप्शन शुरू साइटों मा H3K27me3 का बढ़े हुए संवर्धन का मान्य किया. निष्कर्षः हवाई रक्षा का महत्व, इलेक्ट्रॉनिक युद्ध का महत्व कई बार बढ़ रहा है। |
4388082 | एक ड्रोसोफिला कूप मा अंडाणु हमेशा सोलह जर्मलाइन कोशिकाओं का समूह के बीच एक पिछली स्थिति पर कब्जा करदिस है। यद्यपि भ्रूण के आगे-पीछे अक्ष के बाद के गठन खातिर इ कोशिका व्यवस्था के महत्व का अच्छी तरह से प्रलेखित करल गयल ह, अंडाणु के पीछे के स्थान के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्र अज्ञात रहल. इहँवा हम देखावत हई की समलैंगिक आसंजन अणु डीई-कैडेरिन ओसाइट पोजिशनिंग क माध्यम देत है। कूप बायोजेनेसिस के दौरान, डीई-कैडेरिन जर्मलाइन (ओओसाइट सहित) और आसपास के कूप कोशिकाओं में व्यक्त होता है, डीई-कैडेरिन की उच्चतम एकाग्रता ओओसाइट और पछाड़ी कूप कोशिकाओं के बीच अंतरफलक पर पाई जा रही है। मोजाइक विश्लेषण से पता चलता है कि सही ओसाइट स्थानीयकरण के लिए जर्मलाइन और कूप कोशिकाओं दोनों में डीई-कैडेरिन की आवश्यकता होती है, यह दर्शाता है कि इस प्रक्रिया में जर्मलाइन-सोमा इंटरैक्शन शामिल हो सकता है। एगो साइमेरिक फोलिकुलर एपिथेलियम वाले फोलिकुल्स में ओसाइट के व्यवहार का विश्लेषण करके, हम पाते हैं कि ओसाइट की स्थिति डीई-कैडेरिन-एक्सप्रेसिंग फोलिकुलर कोशिकाओं की स्थिति से निर्धारित की जाती है, जिस पर ओसाइट खुद को चयनात्मक रूप से लगाता है। डीई-कैडेरिन पॉजिटिव कूप कोशिकाओं में, ओसाइट प्राथमिकता से उन कोशिकाओं से संपर्क करता है जो डीई-कैडेरिन के उच्च स्तर का व्यक्त करते हैं। ए डाटा के आधार पर, हम प्रस्तावित करत हयन कि वाइल्ड-टाइप फोलिकल्स में ओसाइट सफलतापूर्वक अपने बहिन जर्मलाइन कोशिकाओं के साथ पछाड़ी फोलिकल्स कोशिकाओं से संपर्क के लिए प्रतिस्पर्धा करत ह, डीई-कैडेरिन की अलग-अलग सांद्रता द्वारा संचालित एक छँटाई प्रक्रिया। ई, हमार ज्ञान, कोशिका-सॉर्टिंग प्रक्रिया का पहिला इन-वीवो उदाहरण है जवन कैडेरीन द्वारा मध्यस्थ अंतर आसंजन पर निर्भर करत है. |
4389252 | साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) विषाणु संक्रमित और ट्यूमरजेनिक कोशिकाओं को विशेष रूप से स्रावित lysosomes- "लिटिक दानेदार" नामक सामग्री को सीटीएल और लक्ष्य के बीच गठित प्रतिरक्षा सिनाप्स पर जारी करके नष्ट कर देते हैं। लक्षित कोशिका के साथ संपर्क पर, सीटीएल का माइक्रोट्यूब्युल ऑर्गनाइजिंग सेंटर लक्ष्य की ओर ध्रुवीकृत होता है और कणिकाएं माइक्रोट्यूब्युल के साथ ध्रुवीकृत माइक्रोट्यूब्युल ऑर्गनाइजिंग सेंटर की ओर माइनस-एंड दिशा में चलती हैं। हालांकि, स्राव का अंतिम चरण स्पष्ट नहीं है। इहै देखाइ देत है कि सीटीएल का स्राव खातिर एक्टिन या प्लस-एंड माइक्रोट्यूब्युल मोटर्स क जरूरत नाहीं होत है, बल्कि एकर बजाय सेन्ट्रोसोम इम्यूनोलॉजिकल सिनाप्स के केंद्रीय सुपरमोलेक्यूलर सक्रियण क्लस्टर मा प्लाज्मा झिल्ली की ओर बढ़त है और संपर्क करत है। एक्टिन अउर IQGAP1 सिनैप्स से दूर हो जात है, अउर कणिका सीधे प्लाज्मा झिल्ली तक पहुंचा जात है. ई आंकड़ा बतावेला कि सीटीएल एक पहिले से रिपोर्ट न करल गइल तंत्र के उपयोग करत बाड़े ताकि इम्यूनोलॉजिकल सिंपल में स्राव कणिका के स्राव के साथ प्लाज्मा झिल्ली में सेन्ट्रोसोम डिलीवरी द्वारा नियंत्रित कइल जा सके. |
4391121 | आधा सदी पहिले, क्रोनिक ग्रैनुलोमेटोस रोग (सीजीडी) का पहिले वर्णन एक बीमारी के रूप मा करल गयल रहे जवन कि संक्रमण से बचय के लइकन के क्षमता के घातक रूप से प्रभावित करत रहे। तब से कई मील का पत्थर खोज की गई हैं, रोगियों की अपर्याप्त क्षमता से रोगाणुओं को मारने के लिए अंतर्निहित आनुवंशिक असामान्यताओं के लिए रोगियों की ल्यूकोसाइट्स से। इ आनुवंशिक विकार मा, फागोसाइट्स मा NADPH ऑक्सीडेस गतिविधि की कमी है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति उत्पन्न नहीं करते हैं, सबसे महत्वपूर्ण रूप से सुपरऑक्साइड आयन, आवर्ती बैक्टीरियल और फंगल संक्रमण का कारण बनता है। सीजीडी वाले मरीजन मा पुरानी सूजन क स्थिति भी होत है, सबसे ज्यादा उर्वर आंतों मा ग्रैनुलोमा गठन। बढ़ी हुई सूक्ष्म रोगजनकता का सटीक तंत्र अस्पष्ट रहा है, और अधिक त अतिरंजित भड़काऊ प्रतिक्रिया का कारण है। इहा हम देखावत हई कि किन्नोरेनिन मार्ग के साथ ट्रिप्टोफेन चयापचय में सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण घातक फुफ्फुसीय एस्परगिलोसिस के साथ सीजीडी चूहों में अवरुद्ध है, जेसे अनियंत्रित वीजी 1+ जीडी टी-सेल प्रतिक्रिया, इंटरल्यूकिन (आईएल) -17 का प्रमुख उत्पादन, दोषपूर्ण नियामक टी-सेल गतिविधि और तीव्र भड़काऊ फेफड़ा क्षति होई जात है। यद्यपि IL-17 न्यूट्रलाइजेशन या γδ टी- सेल संकुचन द्वारा लाभकारी प्रभाव का कारण बनता है, हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप का पूर्ण उपचार और उलटापन पथ में अवरोध के लिए एक प्राकृतिक kynurenine डिस्टल के साथ प्रतिस्थापन चिकित्सा द्वारा प्राप्त किया जाता है। प्रभावी थेरेपी, जौन रिकॉम्बिनेंट इंटरफेरॉन-γ (IFN-γ) कय साथ दवाई शामिल है, डाउनस्ट्रीम इम्यूनोएक्टिव मेटाबोलाइट्स कय उत्पादन बहाल करत है अउर नियामक Vγ4+ γδ अउर Foxp3+ αβ T कोशिकाओं का उदय होयक अनुमति देत है। एेसे, विरोधाभासी रूप से, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति क कमी ट्राइप्टोफेन अपघटन क एक विकृत किनोरेनिन मार्ग क माध्यम से, एनएडीपीएच ऑक्सीडेस कमी से जुड़ी हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप मा योगदान देत है। फिर भी, सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण के नीचे के मार्ग का फिर से सक्रिय कइके इ स्थिति का उलटवा जा सकत है। |
4392608 | साइटोसाइन का मेथिलिलेशन स्तनधारी जीनोम में एक आवश्यक एपिजेनेटिक संशोधन है, फिर भी मेथिलिलेशन पैटर्न को नियंत्रित करने वाले नियम काफी हद तक भ्रामक हैं। इ प्रक्रिया मा अंतर्दृष्टि प्राप्त करेक खातिर, हम स्टेम सेल और न्यूरोनल पूर्वज मा बेस-जोड़ी-रिज़ॉल्यूशन माउस मेथिलोम उत्पन्न करेक. उन्नत मात्रात्मक विश्लेषण से कम मेथिलेटेड क्षेत्र (LMRs) का पता चला है, जिनकी औसत मेथिलेशन 30% है। ई CpG- गरीब डिस्टल नियामक क्षेत्रन का प्रतिनिधित्व करत है जैसन कि स्थान, डीएनएस I अतिसंवेदनशीलता, एनहांसर क्रोमेटिन मार्क्स की उपस्थिति और रिपोर्टर assays में एनहांसर गतिविधि द्वारा प्रमाणित है। एलएमआर डीएनए-बाध्यकारी कारक द्वारा कब्जा कर रहे हैं और उनकी बाध्यकारी एलएमआर का निर्माण करने के लिए आवश्यक और पर्याप्त है। न्यूरोनल अउर स्टेम सेल मेथिलोम क तुलना इ निर्भरता क पुष्टि करत है, काहे से की सेल-प्रकार-विशिष्ट एलएमआर सेल-प्रकार-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा कब्जा कर रहे हैं। इ अध्ययन मा माउस खातिर मेथिलोम संदर्भ प्रदान करत है और दिखावा करत है कि डीएनए-बाध्यकारी कारक स्थानीय रूप से डीएनए मेथिलकरण को प्रभावित करत हैं, सक्रिय नियामक क्षेत्रों की पहचान सक्षम करत हैं। |
4394525 | नोसिसेप्टर संवेदी न्यूरॉन्स संभावित रूप से हानिकारक उत्तेजनाओं का पता लगाने के लिए विशिष्ट हैं, दर्द की संवेदना शुरू करके और रक्षात्मक व्यवहार का उत्तेजित करके जीव की रक्षा करते हैं। बैक्टीरियल संक्रमण अज्ञात आणविक तंत्र द्वारा दर्द का उत्पादन करते हैं, हालांकि इम्यून सक्रियण से द्वितीयक माना जाता है। इहा हम देखावत हई की बैक्टीरिया सीधे नोसिसेप्टर्स के सक्रिय करत हई, अउर इ कि टीएलआर2, माईडी88, टी सेल्स, बी सेल्स, अउर न्यूट्रोफिल अउर मोनोसाइट्स के माध्यम से मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया माउस में स्टेफिलोकोकस ऑरियस-प्रेरित दर्द खातिर जरूरी नाही बा। चूहों मा यांत्रिक और थर्मल हाइपरल्जिया ऊतक सूजन या प्रतिरक्षा सक्रियण के बजाय जिंदा बैक्टीरियल लोड से संबंधित है। बैक्टीरिया कैल्शियम प्रवाह अउर नोसिसेप्टर न्यूरॉन्स मा क्रिया क्षमता का प्रेरित करत हैं, आंशिक रूप से बैक्टीरियल एन-फॉर्मिलेटेड पेप्टाइड्स अउर पोरो-फॉर्मिंग टॉक्सिन α-हेमोलिसिन के माध्यम से, अलग-अलग तंत्र के माध्यम से। Nav1.8-lineage न्यूरॉन्स का विशिष्ट अपहरण, जसमा नोसिसेप्टर्स शामिल हैं, बैक्टीरियल संक्रमण के दौरान दर्द को समाप्त कर दिया, लेकिन साथ ही साथ स्थानीय प्रतिरक्षा घुसपैठ और सूखे लिम्फ नोड की लिम्फैडोनोपैथी में वृद्धि हुई। इ प्रकार, बैक्टीरियल रोगजनक सीधे संवेदी न्यूरॉन्स का सक्रिय करके दर्द का उत्पादन करत हैं, जउन सूजन को मापदंडित करत हैं, एक अकल्पित भूमिका तंत्रिका तंत्र के लिए मेजबान-रोगजनक बातचीत में। |
4396105 | छोट जीटीपीएज़ के-रेस में सोमैटिक म्युटेशन मानव कैंसर में पाये जाये वाले सबसे आम सक्रियण घाव हैं, और आमतौर पर मानक चिकित्सा पर खराब प्रतिक्रिया से जुड़े होते हैं. इ ऑन्कोजेन क सीधा लक्षित करे क प्रयास जीटीपी/जीडीपी के खातिर एकर पिकोमोलर आत्मीयता अउर ज्ञात एलोस्टेरिक नियामक साइटों क अनुपस्थिति के कारण कठिनाइयों का सामना करे हौवे। ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीटीपी हाइड्रोलिसिस के बिगड़ने से रास परिवार के प्रोटीन का कार्यात्मक सक्रियण होता है. जीटीपीएज़ गतिविधि द्वारा कम विनियमन के साथ, रास का न्यूक्लियोटाइड राज्य सापेक्ष न्यूक्लियोटाइड आत्मीयता और एकाग्रता पर अधिक निर्भर हो जाता है। ई जीटीपी के जीडीपी से बढ़त लाभ देत है अउर सक्रिय जीटीपी-बाधित रास के अनुपात बढ़ावत है। इँहा हम छोट मोलेक्यूल कय विकास कय रिपोर्ट करत है जवन एक आम ऑन्कोजेनिक म्यूटेंट, K-Ras ((G12C) से अपरिवर्तनीय रूप से जुड़त है । ई यौगिक बंधन खातिर उत्परिवर्तित सिस्टीन पर निर्भर करत हैं और एही नाते जंगली-प्रकार प्रोटीन का प्रभावित नाही करत हैं. क्रिस्टलोग्राफिक अध्ययन से पता चलता है कि एक नई जेब का गठन, जो कि रास के पिछले संरचनाओं में स्पष्ट नहीं है, प्रभावकार बंधन स्विच-II क्षेत्र के नीचे है। इन इनहिबिटरन क के-रेस ((जी12सी) से बंधन स्विच-आई अउर स्विच-आईआई दुनौ कय बाधित करत है, जीटीपी से GDP का समर्थन करय खातिर देशी न्यूक्लियोटाइड वरीयता कय खण्डन करत है और राफ से बंधन कय बिगड़त है। हमार डेटा रास पर एक नया एलोस्टेरिक नियामक साइट का संरचना-आधारित सत्यापन प्रदान करत है जवन कि एक उत्परिवर्ती-विशिष्ट तरीका से लक्षित है. |
4398832 | कोशिका चक्र मा सबसे महत्वपूर्ण घटना मेटाफेज मा गुणसूत्रों का संरेखण होय। क्रोमोसोम संरेखण स्पिंडल माइक्रोट्यूबल्स मा किनेटोकोर के द्वि-उन्मुख अनुलग्नक के गठन के माध्यम से वफादार अलगाव को बढ़ावा देता है। विसेस रूप से, कैनेटोकोर-माइक्रोट्यूबल (के-एमटी) अटैचमेंट त्रुटि प्रारंभिक माइटोसिस (प्रोमेटाफेज) मा मौजूद है, औ इन त्रुटि का दृढ़ता क्रोमोसोम मिस-सेग्रेगेशन का प्रमुख कारण है aneuploid मानव ट्यूमर कोशिकाओं मा जो लगातार पूरे क्रोमोसोम मिस-सेग्रेगेट करते हैं औ क्रोमोसोमल अस्थिरता प्रदर्शित करते हैं। त्रुटि रहित माइटोसिस सुनिश्चित करैं खातिर प्रोमेटाफेज मा कितना मजबूत त्रुटि सुधार हासिल कीन जात है, ई अज्ञात रहत है। इहै देखाइ देत है कि प्रोमेटाफेस कोशिकाओं में के-एमटी अनुलग्नक मेटाफेस कोशिकाओं की तुलना में काफी कम स्थिर है। मेटाफेज मा अधिक स्थिर के-एमटी अनुलग्नक मा स्विच प्रोमेटाफेज मा साइक्लिन ए का प्रोटिओसोम-निर्भर विनाश की आवश्यकता है। लगातार साइक्लिन ए अभिव्यक्ति के-एमटी स्थिरता को रोकता है, भले ही क्रोमोसोम के साथ कोशिकाओं में। उलटे, k-MTs cyclin-A-deficient कोशिकाओं में समय से पहले स्थिर हो जाते हैं. नतीजतन, साइक्लिन ए की कमी से कोशिकाओं में क्रोमोसोम गलत अलगाव की उच्च दर दिखाई देती है। इ प्रकार, के-एमटी अनुलग्नक क स्थिरता सभी गुणसूत्रों के बीच एक समन्वित फैशन मा निर्णायक रूप से बढ़ जात है जब कोशिकाएं प्रोमेटाफैज से मेटाफैज तक पहुंचती हैं। साइक्लिन ए एक सेलुलर वातावरण बनात है जवन कि प्रोमेटाफेस मा किनेटोकोर से माइक्रोट्यूबल डिटेचमेंट को बढ़ावा देत है ताकि कुशल त्रुटि सुधार और वफादार गुणसूत्र अलगाव सुनिश्चित हो सके। |
4399268 | स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी न्यूरोलॉजिकल बीमारी का सबसे आम विरासत वाला रूप है, जवन कि शिशु मृत्यु दर का कारण बनता है। मरीजन मा निचला मोटर न्यूरॉन्स का चयनात्मक नुकसान होत है जेसे मांसपेशियन् की कमजोरी, लकवा और अक्सर मौत होत है। जबकि रोगी फाइब्रोब्लास्ट का रीढ़ क मांसपेशीय एट्रोफी का अध्ययन करे खातिर व्यापक रूप से उपयोग कइल गइल बा, मोटर न्यूरॉन्स में एगो अद्वितीय शरीर रचना अउर शरीर रचना होला जवन रोग प्रक्रिया के प्रति उनकर कमजोरता के आधार हो सकेला. इँहा हम स्पाइनल मसकुलर एट्रोफी से पीड़ित बच्चा से लिया गवा त्वचा फाइब्रोब्लास्ट सैंपल से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल की पीढ़ी का रिपोर्ट करत हई। इ कोशिकाओं संस्कृति में मजबूत रूप से फैल गई, रोग जीनोटाइप बनाए रखा और मोटर न्यूरॉन्स उत्पन्न किए, जो कि बच्चे की अप्रभावित मां से प्राप्त की तुलना में चयनात्मक घाटे का प्रदर्शन करते थे। इ दिखावे वाला पहिला अध्ययन बा कि मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल का उपयोग आनुवंशिक रूप से विरासत में मिलल रोग में देखल गयल विशिष्ट पैथोलॉजी के मॉडल बनावे खातिर कइल जा सकत बा. इ प्रकार से, इ रोग यंत्रणा का अध्ययन करे, नई दवा यौगिकों का परीक्षण करे और नई चिकित्सा पद्धति का विकास करे खातिर एक आशाजनक संसाधन का प्रतिनिधित्व करत है। |
4399311 | एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम द्वारा शुरू की गई एक भड़काऊ प्रतिक्रिया host danger की विभिन्न स्थितियों से ट्रिगर की जाती है, जिसमें संक्रमण और चयापचय संबंधी विकार शामिल हैं। पिछला अध्ययन से पता चला है कि एनएलआरपी 3 इंफ्लेमेसोम गतिविधि का ऑटोफैजी द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जा रहा है और गैर-विशेषण ऑर्गेनेल से प्राप्त प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजाति (आरओएस) द्वारा सकारात्मक रूप से नियंत्रित की जा रही है। इहा हम देखावत है कि माइटोफैजी/ऑटोफैजी ब्लॉक क्षतिग्रस्त, आरओएस-जनरेटिंग माइटोकॉन्ड्रिया का संचय करेके कारण बनत है, अउर इ बदले में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम के सक्रिय करत है। एनएलआरपी 3 आराम से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम संरचनाओं तक स्थानीयकृत होता है, जबकि एनएलआरपी 3 और इसके एडाप्टर एएससी दोनों इंफ्लेमासोम सक्रियण पर पेरिन्यूक्लियर स्पेस में पुनर्वितरित होते हैं जहां वे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम और माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल क्लस्टर के साथ सह-स्थानीयकृत होते हैं। विसेस रूप से, जब माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि को voltage-dependent anion channel को inhibition द्वारा dysregulated गरिन्छ तब ROS generation and inflammasome activation both दबाइन्छ। ई बताय देहि कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन क एहसास करत है और मिटोकोन्ड्रियल क्षति का सूजन रोगन से लगातार जुड़ाव बताय सकत है। |
4402497 | जन्मजात प्रतिरक्षा वायरस संक्रमण के नियंत्रण खातिर जरूरी होला और वायरस के मैक्रोमोलेक्यूलर मकसद के पहचान के माध्यम से ट्रिगर होला, जवन रोगजनक-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) के रूप मा जानल जाला। हेपेटाइटिस सी वायरस (HCV) एक RNA वायरस है जो कि जिगर (लिवर) में कई गुना ज्यादा फैलता है, और दुनिया भर मा 200 मिलियन से अधिक लोगो को संक्रमित करता है। सेलुलर आरआईजी-आई हेलिकैस द्वारा ट्रिगर की गई यकृत प्रतिरक्षा द्वारा संक्रमण नियंत्रित होता है। RIG- I PAMP RNA से बंधा है और इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 सक्रियण का संकेत देता है ताकि इंटरफेरॉन-α/β और एंटीवायरल/ इंटरफेरॉन- उत्तेजित जीन (ISGs) की अभिव्यक्ति हो सके जो संक्रमण को सीमित करते हैं. इहै पता लगावत है कि एचसीवी जीनोम 3 गैर-अनुवादित क्षेत्र का पॉलीयूरिडिन मोटिफ अउर एकर प्रतिकृति मध्यवर्ती आरआईजी-आई का पीएएमपी सब्सट्रेट है, अउर दिखावा कि इ अउर इसी तरह का होमोपोलियूरिडिन या होमोपोलिरिबोएडेनिन मोटिफ आरएनए वायरस के जीनोम में मौजूद ह्यूमन और माउरीन कोशिकाओं में आरआईजी-आई मान्यता और प्रतिरक्षा ट्रिगरिंग की मुख्य विशेषता है। PAMP RNA पर 5′ टर्मिनल ट्राइफॉस्फेट RIG-I बंधन खातिर जरूरी रहे, लेकिन पर्याप्त नाहीं रहे, जवन मुख्य रूप से होमोपोलीमर रिबोन्यूक्लियोटाइड संरचना, रैखिक संरचना अउर लंबाई पर निर्भर करत रहे. एचसीवी पीएएमपी आरएनए ने आरआईजी- आई- आश्रित सिग्नलिंग को उत्तेजित किया ताकि जिगर में एक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का प्रेरित हो, और इंटरफेरोन और आईएसजी अभिव्यक्ति को एचसीवी संक्रमण को दबाए in vitro. इ परिणाम एचसीवी और अन्य आरएनए वायरस के जीनोम के भीतर विशिष्ट होमोपॉलिमर आरएनए मोटिफ के परिभाषित करके एक वैचारिक प्रगति प्रदान करत हैं, जैसा कि आरआईजी-आई का पीएएमपी सब्सट्रेट है, और पीएएमपी-आरआईजी-आई बातचीत के प्रतिरक्षाजनक विशेषता का प्रदर्शन करता है, जेकर उपयोग टीका और प्रतिरक्षा चिकित्सा दृष्टिकोण के लिए एक प्रतिरक्षा सहायक के रूप में की जा सकत है। |
4404433 | जैव चिकित्सा अनुसंधान मा गैर-मानव प्राइमेट पशु मॉडल के रूप मा उपयोग करे खातिर आम मार्मोसेट (कैलिथ्रिक्स जैकस) तेजी से आकर्षक होत जा रहा है। एक प्राइमेट के लिए एकर अपेक्षाकृत उच्च प्रजनन दर अहै, यहिके कारण ई ट्रांसजेनिक संशोधन के लिए संभावित रूप से उपयुक्त अहै। यद्यपि गैर-मानव ट्रांसजेनिक प्राइमेट क उत्पादन करे क कई प्रयास कई गए हैं, जिन्दा शिशुओं के सोमैटिक ऊतकों में ट्रांसजेन अभिव्यक्ति का उद्देश्य विश्लेषण जैसे कि रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन या पश्चिमी धब्बन के साथ पोलीमरेज़ चेन प्रतिक्रिया द्वारा सिद्ध नाही करल गयल हय। इहा हम देखावत है कि सखरोस घोल में एगो सेल्फ-इनेक्टिवेटिंग लेंटिवायरल वेक्टर का इंजेक्शन मार्मोसेट भ्रूण में ट्रांसजेनिक आम मार्मोसेट का परिणाम है जवन कई अंगों में ट्रांसजेन व्यक्त करेला. विशेष रूप से, हम ट्रांसजेन के जर्मलाइन ट्रांसमिशन का हासिल की, अउर ट्रांसजेनिक संतान सामान्य रूप से विकसित हुई। ट्रांसजेनिक मार्मोसेट क सफल निर्माण मानव रोग क खातिर एक नया जानवर मॉडल प्रदान करत है जेकर मनईन के साथ घनिष्ठ आनुवंशिक संबंध का बड़ा फायदा है। इ मॉडल का वैक्यूम पंप बायोमेडिकल रिसर्च के कई क्षेत्रन खातिर उपयोगी होई। |
4405194 | सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर, सेल फ्यूजन, या वंश-विशिष्ट कारकों की अभिव्यक्ति विभिन्न सोमैटिक सेल प्रकारों में सेल-फैट परिवर्तन का कारण बनती है। हम हाल ही मा देखिन ह कि तीन ट्रांसक्रिप्शन कारक, Brn2 (जेके Pou3f2 के रूप मा भी जाना जात ह), Ascl1 अउर Myt1l के संयोजन के मजबूर अभिव्यक्ति मा माउस फाइब्रोब्लास्ट्स का कार्यात्मक प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिकाओं मा कुशलता से परिवर्तित कै सका जात ह। इहा हम देखावत हई की ई तीनो कारक ट्रांसजेन सक्रिय होए के 6 दिन बाद मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से कार्यात्मक न्यूरॉन्स उत्पन्न कर सकत हैं। जब मूल हेलिक्स-लूप-हेलिक्स ट्रांसक्रिप्शन कारक न्यूरोडी 1 के साथ संयुक्त होत ह, त इ कारक भ्रूण और पोस्टनेटल मानव फाइब्रोब्लास्ट्स को भी आईएन कोशिकाओं में परिवर्तित कर सकते हैं, जो कि विशिष्ट न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी दिखा रहे हैं और कई न्यूरोनल मार्कर व्यक्त कर रहे हैं, भले ही एक्सोजेनस ट्रांसक्रिप्शन कारकों का डाउनरेगुलेशन के बाद भी। महत्वपूर्ण रूप से, मानव iN कोशिकाओं का विशाल बहुमत एक्शन क्षमता उत्पन्न करने में सक्षम था और कई माउस कॉर्टेकल न्यूरॉन्स के साथ सह-संस्कृत होने पर सिनाप्टिक संपर्क प्राप्त करने के लिए परिपक्व हो गए थे। हमार डेटा बतावेला कि नॉन-न्यूरल ह्यूमन सोमैटिक सेल, साथ ही प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल, का सीधा न्यूरॉन्स में बदलल जा सकत है वंश-निर्धारित ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स द्वारा। इ विधियन रोगी विशिष्ट मानव न्यूरॉन्स क मजबूत पीढ़ी क सुविधा प्रदान कइ सकत हैं in vitro रोग मॉडलिंग या भविष्य क अनुप्रयोगों के लिए पुनर्जनन चिकित्सा मा। |
4406819 | जीवाणु प्रकार VI स्राव प्रणाली (T6SS) एक बड़ा बहु-घटक, गतिशील macromolecular मशीन है कि कई ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं के पारिस्थितिकी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। टी6एसएस विषाक्त प्रभावक अणुओं की एक विस्तृत श्रृंखला का स्थानान्तरण के लिए जिम्मेदार है, जिससे शिकारी कोशिकाएं प्रोकैरियोटिक के साथ-साथ यूकेरियोटिक शिकार कोशिकाओं को भी मार सकती हैं। टी6एसएस ऑर्गेनेल बैक्टीरियोफेज की संकुचित पूंछ से कार्यात्मक रूप से अनुरूप है और माना जाता है कि शुरू में वीजीआर स्पाइक नामक एक ट्रिमेरिक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ कोशिकाओं में घुसकर कोशिकाओं पर हमला करता है। टी6एसएस ऑर्गेनेल की सटीक प्रोटीन संरचना या प्रभावक चयन और वितरण का तंत्र ज्ञात नहीं है। इहै रिपोर्ट करैं कि PAAR (प्रोलिन-अलैनिन-अलैनिन-आर्गिनिन) पुनरावृत्ति सुपरफैमिली से प्रोटीन VgrG स्पाइक मा एक तेज शंकु विस्तार बनाथै, जवन स्पाइक से प्रभावक डोमेन लगावै मा आगे शामिल है। वीजीआर जैसन साथी से बंधे दो पीएएआर-रिपीट प्रोटीन की क्रिस्टल संरचनाएं दिखाती हैं कि ये प्रोटीन टी6एसएस स्पाइक कॉम्प्लेक्स की नोक को तेज करते हैं। हम देखब कि PAAR प्रोटीन T6SS-मध्यस्थता स्राव अउर विब्रो कोलेराई अउर एसिनेटोबैक्टर बेली द्वारा लक्षित कोशिका के मारय खातिर आवश्यक अहय। हमार परिणाम T6SS अंगिका का एक नया मॉडल का संकेत देत है जवने में VgrG-PAAR स्पाइक कॉम्प्लेक्स कई प्रभावकों से सजाया गया है जवन एक एकल संकुचन-संचालित ट्रांसलोकेशन घटना में लक्ष्य कोशिकाओं में एक साथ वितरित किए जाते हैं। |
4409524 | गर्भावस्था मा, ट्रॉफॉब्लास्ट आक्रमण औ गर्भाशय सर्पिल धमनी का पुनर्निर्माण मातृ संवहनी प्रतिरोध को कम करने औ गर्भाशय ग्रीवा रक्त प्रवाह को बढाने मा महत्वपूर्ण छ। खराब स्पाइरल धमनी रीमॉडेलिंग का प्रे-इक्लम्पसिया, गर्भावस्था की एक बड़ी जटिलता में लंबे समय से शामिल रहा है, लेकिन अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट हैं। कोरीन (एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड-कन्वर्टिंग एंजाइम के रूप मा भी जाना जात है) एक कार्डियक प्रोटिआज़ है जो एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड (एएनपी) को सक्रिय करता है, एक कार्डियक हार्मोन जो रक्तचाप को नियंत्रित करने मा महत्वपूर्ण है। अप्रत्याशित रूप से, गर्भावस्था के दौरान कोरिन अभिव्यक्ति का पता चला। इ जगह हम कोरीन अउर एएनपी क एक नया कार्य क पहचान करत ह जेसे ट्रोफोब्लास्ट आक्रमण अउर सर्पिल धमनी का पुनर्निर्माण होत ह। हम देखले कि गर्भवती मच्छरों में कोरिन या एएनपी कमी हाई ब्लड प्रेशर अउर प्रोटीनियुरिया विकसित होत है, जवन कि प्री-एक्लम्पसिया की विशेषता है. इन चूहों मा, ट्रॉफ़ोब्लास्ट आक्रमण और गर्भाशय सर्पिल धमनी का पुनर्निर्माण स्पष्ट रूप से बिगड़ा हुआ था। एएनपी का प्रभाव मैट्र्रिगेल पर हमला करने वाले मानव ट्रोफोब्लास्ट्स पर भी पड़ा। प्री- एक्लैम्पसिया वाले मरीजन मा, गर्भाशय कोरीन मैसेंजर आरएनए अउर प्रोटीन का स्तर सामान्य गर्भावस्था से काफी कम रहा। एकरे अलावा, हम प्री-एक्लम्प्टिक मरीजन में कोरीन जीन म्यूटेशन के पहिचान कीन हइन, जवन प्रो-एएनपी के प्रसंस्करण में कोरीन गतिविधि में कमी का कारण बनत हइन। ई परिणाम ई दर्सावत है कि कोरिन और एएनपी मातृ- भ्रूण अंतरफलक पर शारीरिक परिवर्तन के लिए आवश्यक है, इ सुझाव देत है कि कोरिन और एएनपी कार्य में दोष प्री-एक्लैम्पसिया मा योगदान दे सकता है। |
4410181 | माइटोकॉन्ड्रिया मा ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन के माध्यम से ऊर्जा उत्पादन मा एक प्रमुख भूमिका है, जो माइटोकॉन्ड्रियल (mt) डीएनए द्वारा एन्कोड की गई महत्वपूर्ण जीन की अभिव्यक्ति पर निर्भर करत है। एमटीडीएनए मा उत्परिवर्तन सीमित उपचार विकल्पों के साथ घातक या गंभीर रूप से दुर्बल विकारों का कारण बन सकता है। म्युटेशन प्रकार और हेटरोप्लाज्मी (यानी, प्रत्येक कोशिका के भीतर म्यूटेट और वाइल्ड-टाइप एमटीडीएनए का सापेक्ष स्तर) के आधार पर नैदानिक अभिव्यक्ति भिन्न होत हैं। इहा हम आनुवंशिक रूप से सुधारल प्लाइरिपोटेंट स्टेम सेल (पीएससी) एमटीडीएनए रोग से पीड़ित मरीजन से उत्पन्न करल । कई प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) लाइनें आम हेटरोप्लाज्मिक उत्परिवर्तन वाले मरीजों से ली गई थीं, जिनमें 3243 ए> जी, माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफलोमायोपैथी और स्ट्रोक-जैसे एपिसोड (एमईएलएएस), और 8993 टी> जी और 13513 जी> ए शामिल थे, जो ली सिंड्रोम में शामिल थे। आइसोजेनिक MELAS और Leigh सिंड्रोम iPS सेल लाइनें उत्पन्न हुईं जिनमे विसिस्ट रूप से वाइल्ड-टाइप या म्यूटेंट mtDNA शामिल थे, प्रजनन फाइब्रोब्लास्ट में heteroplasmic mtDNA के स्वयंसिद्ध अलगाव के माध्यम से। एकरे अलावा, सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर (SCNT) होमप्लाज्मिक 8993T>G फाइब्रोब्लास्ट से उत्परिवर्तित एमटीडीएनए के प्रतिस्थापन सक्षम करेस ताकि सही ली-एनटी1 पीएससी उत्पन्न हो सके. यद्यपि Leigh-NT1 PSCs मा डोनर ओसाइट वाइल्ड-टाइप mtDNA (मानव हापलॉटाइप D4a) शामिल रहा, जो कि Leigh सिंड्रोम रोगी हापलॉटाइप (F1a) से कुल 47 न्यूक्लियोटाइड साइटों पर भिन्न रहा, Leigh-NT1 कोशिकाओं ने भ्रूण-व्युत्पन्न PSCs में समान ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइल प्रदर्शित किए, जो कि वाइल्ड-टाइप mtDNA ले रहे थे, सामान्य न्यूक्लियर-टू-माइटोकॉन्ड्रियल इंटरैक्शन का संकेत देते थे। एकर अलावा, आनुवंशिक रूप से बचावल गयल रोगी पीएससी में सामान्य चयापचय समारोह दिखाई देहे जब उत्परिवर्ती कोशिकाओं में देखल गयल ऑक्सीजन क खपत आउर एटीपी उत्पादन में कमी क तुलना में. हम निष्कर्ष पर पहुंचे कि दोनों रीप्रोग्रामिंग दृष्टिकोण विशेष रूप से जंगली प्रकार के एमटीडीएनए वाले पीएससी के व्युत्पन्न के लिए पूरक रणनीतियों की पेशकश करते हैं, व्यक्तिगत आईपीएस सेल लाइनों में हेटरोप्लाज्मिक एमटीडीएनए के सहज अलगाव या एससीएनटी द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन के माध्यम से होमोप्लाज्मिक एमटीडीएनए-आधारित रोग। |
4414481 | कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) जीवों का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम में जीवन काल का विस्तार करता है और स्तनधारियों का जीवन काल लम्बा करने वाला एकमात्र ज्ञात आहार है। हम ब्लेडिंग यीस्ट Saccharomyces cerevisiae मा CR का एक मॉडल स्थापित कीन। ए प्रणाली मा, जीवन काल ग्लूकोज को सीमित गरेर या ग्लूकोज-संवेदन चक्रवात-एएमपी-निर्भर किनास (पीकेए) को गतिविधि को कम गरेर बढाउन सकिन्छ। कम PKA गतिविधि वाले उत्परिवर्तन में जीवन काल का विस्तार Sir2 और NAD (निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) की आवश्यकता है। इ अध्ययन में हम देखेंगे कि सीआर 2 जी का जीवन काल लम्बा होय त इ कइसे सक्रिय होई जाए। इहै दर्शावा जाय कि माइटोकॉन्ड्रियल ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र की तरफ कार्बन चयापचय का संकेतन अउर सांस लेने मा बढ़ोतरी इ प्रक्रिया मा एक केंद्रीय भूमिका निभात है। हम चर्चा करब कि ई चयापचय रणनीति जानवरन मा सीआर मा कैसे लागू कीन जा सकत हय। |
4414547 | बेहतर अनुक्रमण तकनीक आम बीमारी मा दुर्लभ आनुवंशिक भिन्नता की भूमिका की जांच करैं खातिर अभूतपूर्व अवसर प्रदान करत है। हालांकि, कई रिपोर्ट्स का कहना है की एपल का झुकाव क्लैमशेल डिजाइन की तरफ ज्यादा है. हालांकि, कुछ रिपोर्ट्स का दावा है कि एपल का झुकाव क्लैमशेल डिजाइन की तरफ ज्यादा है. 1,150 नमूना में डीएनए की मरम्मत में शामिल 507 जीन की पूल अगली पीढ़ी अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, प्रोटीन-ट्रंकेटिंग वेरिएंट (पीटीवी) पर केंद्रित एक विश्लेषणात्मक रणनीति और 13,642 व्यक्तियों में एक बड़े पैमाने पर अनुक्रमण केस-नियंत्रण प्रतिकृति प्रयोग, यहां हम दिखाते हैं कि पी53-इंड्यूसिबल प्रोटीन फॉस्फेटस PPM1D में दुर्लभ PTV स्तन कैंसर और डिम्बग्रंथि कैंसर के लिए प्रवृत्ति से जुड़े हैं। PPM1D PTV म्यूटेशन 7,781 केस में से 25 मा 5,861 कंट्रोल (पी = 1. 12 × 10−5) के खिलाफ मौजूद रहे, जिसमें 6,912 स्तन कैंसर वाले व्यक्तियों (पी = 2. 42 × 10−4) में 18 म्यूटेशन और 1,121 अंडाशय कैंसर वाले व्यक्तियों (पी = 3. 10 × 10−9) में 12 म्यूटेशन शामिल थे। विसेस रूप से, सभी पहचाने गए PPM1D PTVs लिम्फोसाइट DNA में मोज़ेक थे और जीन के अंतिम एक्सोन, कार्बोक्सी-टर्मिनल से फॉस्फेटस उत्प्रेरक डोमेन में 370-बेस-जोड़ क्षेत्र के भीतर क्लस्टर थे। कार्यात्मक अध्ययन से पता चलता है कि उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप आयनकारी विकिरण के जोखिम के जवाब में p53 का बढ़ा हुआ दमन होता है, जिससे यह सुझाव मिलता है कि उत्परिवर्ती एलील अति सक्रिय PPM1D आइसोफॉर्म का एन्कोड करते हैं। इ प्रकार, यद्यपि इ परिवर्तन प्रोटीन के असमय काटने का कारण बनत है, इ आमतौर पर ई वर्ग के वैरिएंट से जुड़े सरल हानि-कार्यात्मक प्रभाव का कारण नहीं बनता है, बल्कि ई संभवतः एक फायदेमंद प्रभाव का कारण बनता है। हमार परिणाम छाती अउर अंडाशय क कैंसर के जोखिम का पता लगाने अउर इलाज के लिए हैं। आम तौर पै, इ आंकड़े आम तौर पै हलत क हलत दुर्लभ औरकय मोजाइक आनुवंशिक रूपों की भूमिका पय नए अंतर्दृष्टि देत हैं, अउर उनकर पहचान कय क्रमबद्ध करेकय उपयोग करत हैं। |
4416964 | प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी), परिभाषित कारक के साथ सोमैटिक कोशिकाओं से पुनः प्रोग्राम, ऑटॉलॉगस कोशिकाओं के नवीकरणीय स्रोत के रूप में पुनर्योजी चिकित्सा के लिए बहुत बड़ा वादा है। जबकि इ आम तौर पे माना जात है कि इ ऑटोलॉग कोशिकाएं रोग प्रतिरोधक-सहिष्णु होनी चाहिए, जेकरे से iPSCs प्राप्त होते हैं, उनकी प्रतिरक्षा पर गहन शोध नहीं किया गया है। हम इहौ देखाइ देत है कि, जबकि इनब्रेड C57BL/6 (B6) माउस से निकरी गई भ्रूण स्टेम सेल (ESCs) B6 माइस मा बिना कउनो स्पष्ट प्रतिरक्षा अस्वीकृति के कुशलता से टेराटोमा बना सकत हैं, 129/SvJ माइस से एलोजेनिक ESCs प्राप्तकर्ता द्वारा तेजी से अस्वीकृति के कारण B6 माइस मा टेराटोमा बनाने में विफल रहत हैं। बी6 माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) का आईपीएससी में या तो रेट्रोवायरल दृष्टिकोण (वीआईपीएससी) या एक नया एपिसोमल दृष्टिकोण (ईआईपीएससी) द्वारा पुनः प्रोग्राम किया गया, जो कि जीनोमिक एकीकरण का कारण नहीं बनता है। बी6 ईएससी के विपरीत, बी6 वीआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा ज्यादातर बी6 प्राप्तकर्ता द्वारा प्रतिरक्षा- अस्वीकृत थे। एकर अलावा, बी6 ईआईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा का बहुमत टी सेल घुसपैठ के साथ बी6 चूहों में इम्यूनोजेनिक थे, और स्पष्ट ऊतक क्षति और प्रतिगमन टेराटोमा के एक छोटे अंश में देखा गया था। बी6 ईएससी और एईपीएससी द्वारा गठित टेराटोमा का वैश्विक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण कई जीन का खुलासा किया गया है जो अक्सर एईपीएससी से प्राप्त टेराटोमा में अतिप्रदर्शन करते हैं, और कई ऐसे जीन उत्पाद बी6 चूहों में बी6 एईपीएससी से प्राप्त कोशिकाओं की प्रतिरक्षा में सीधे योगदान करते हैं। इ निष्कर्ष जौन ई बताय देत है कि ई एस सी के डेरिवेटिव के विपरीत, आई पी एस सी से विभेदित कुछ कोशिकाओं में असमान जीन अभिव्यक्ति स्यन्जेनिक रिसीवर में टी-सेल-निर्भर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का प्रेरित कर सकत है. एही से, मरीज-विशिष्ट iPSCs से प्राप्त चिकित्सीय रूप से मूल्यवान कोशिकाओं की प्रतिरक्षा का मूल्यांकन इन ऑटॉलॉगस कोशिकाओं के मरीजों में क्लिनिकल अनुप्रयोग से पहले किया जाना चाहिए. |
4417558 | सेल सतह पर मौजूद निर्देशक संकेतों का एक्टिन साइटोस्केलेटन पर सटीक प्रभाव कम समझा जाता है। सेमाफोरिन इ सब शिक्षाप्रद संकेतों का सबसे बड़ा परिवार है और सेल गति, नेविगेशन, एंजियोजेनेसिस, इम्यूनोलॉजी और कैंसर पर उनके प्रभाव के लिए व्यापक रूप से अध्ययन किया जाता है। सेमाफोरिन/कोलाप्सिन क आंशिक रूप से न्यूरोनल प्रक्रियाओं मा एक्टिन साइटोस्केलेटल गतिशीलता को बदलने की उनकी क्षमता के आधार पर विशेषता रहे, लेकिन सेमाफोरिन रिसेप्टर्स की पहचान और उनके सिग्नलिंग मार्गों में काफी प्रगति के बावजूद, साइटोस्केलेटल तत्वों का सटीक नियंत्रण से उन्हें जोड़ने वाले अणु अज्ञात हैं। हाल ही मा, एंजाइमों के माइकल परिवार के अत्यधिक असामान्य प्रोटीन पाया गयल है कि plexins के साइटोप्लाज्मिक भाग से जुड़ल ह्वे, जे बड़े सेल-सतह semaphorin रिसेप्टर्स ह्वे, और एक्सोन मार्गदर्शन, synaptogenesis, डेंड्रिक छंटाई और अन्य सेल morphological परिवर्तन मा मध्यस्थता करे ह्वे। मीकल एंजाइम कम ऑक्सीकरण (रेडॉक्स) एंजाइमेटिक प्रतिक्रियाओं का प्रदर्शन करते हैं और प्रोटीन में पाए जाने वाले डोमेन भी शामिल हैं जो सेल मॉर्फोलॉजी को नियंत्रित करते हैं। हालांकि, मॉर्फोलॉजिकल परिवर्तनों की मध्यस्थता में Mical या इसकी ऑक्सीकरण-प्रतिरक्षा गतिविधि का कोई भूमिका नहीं निभ रही है। इहै रिपोर्ट करत हई कि माइकल सीधे सेमाफोरिन अउर उनके पलेक्सिन रिसेप्टर्स का एक्टिन फिलामेंट (एफ-एक्टिन) गतिशीलता के सटीक नियंत्रण से जोड़त है। हम पाए हैं कि मिसाइल सेमाफोरिन-प्लेक्सिन-मध्यस्थता वाले एफ-एक्टिन पुनर्गठन के लिए विवो में आवश्यक और पर्याप्त दोनों है। इसी तरह, हम Mical प्रोटीन का शुद्धिकरण करें और पाया कि यह F-actin का सीधा रूप से बांधता है और actin filaments को अलग-अलग रूप से और actin filaments को अलग-अलग रूप से जोड़ता है। हम यह भी पाए कि Mical F-actin dynamics in vivo and in vitro को बदलने के लिए अपनी redox गतिविधि का उपयोग करता है, actin cytoskeletal विनियमन में विशिष्ट redox संकेत घटनाओं के लिए एक पहले से अज्ञात भूमिका का संकेत देता है। एही से माइकल एगो उपन्यास एफ-एक्टिन-डिसेम्बल फैक्टर हया जवन एगो आणविक नली प्रदान करत है जवने के माध्यम से सेक्टिन पुनर्गठन-एक्सन नेविगेशन सहित कोशिका रूपात्मक परिवर्तन क एगो पहचान- सेमाफोरिन क प्रतिक्रिया में स्थानिक-समय पर ठीक से प्राप्त की जा सकत है। |
4418070 | नियामक टी (ट्रेग) कोशिका, ट्रांसक्रिप्शन कारक फोर्कहेड बॉक्स पी3 (फॉक्सपी3) की अभिव्यक्ति द्वारा विशेषता, आत्म-विनाशकारी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबाकर प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस बनाए रखती है। Foxp3 एक देर से कार्य करैं वाले विभेदन कारक के रूप मा कार्य करत है जो Treg सेल होमियोस्टेसिस और कार्य को नियंत्रित करत है, जबकि प्रारंभिक Treg सेल- वंशावली प्रतिबद्धता Akt किनास और ट्रांसक्रिप्शन कारकों के फोर्कहेड बॉक्स O (Foxo) परिवार द्वारा विनियमित कीन जात है। हालांकि, क्या Foxo प्रोटीन Treg सेल होमियोस्टेसिस और समारोह को नियंत्रित करने के लिए Treg सेल प्रतिबद्धता चरण से परे कार्य करता है, काफी हद तक अज्ञात है। इहै त हम देखावत हई कि Foxo1 Treg सेल क कार्य क एक महत्वपूर्ण नियामक है। टी-रेग कोशिकाएं फ़ोक्सो1 की उच्च मात्रा व्यक्त करती हैं और टी-सेल-रिसेप्टर प्रेरित एक्टिवेशन, फ़ोक्सो1 फ़ॉस्फोरिलाइजेशन और फ़ोक्सो1 न्यूक्लियर एक्सक्लूजन में कमी दिखाती हैं। टीरेग सेल- विशिष्ट फोक्सो 1 के विलोपन वाले चूहों मा फॉक्सपी - 3 कमी वाले चूहों मा देखी गई गंभीरता मा समान घातक भड़काऊ विकार विकसित होत हैं, लेकिन टीरेग कोशिकाओं के नुकसान के बिना। फोक्सो 1 बाइंडिंग साइट्स का जीनोम-वाइड विश्लेषण ∼300 फोक्सो 1 बाइंडिंग टारगेट जीन का पता लगाता है, जिसमें प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन इफंग शामिल है, जो सीधे फॉक्सपी 3 द्वारा विनियमित नहीं होता है। इ निष्कर्ष जौन देखाइ दिहा गवा बा, ऊ बहुत ज्यादै प्राचीन Akt-Foxo1 संकेत मोड्यूल से संबंधित अहै, यहै कारन इ परिकल्पना कीन गवा हय कि ट्राइग सेल काम करय के लिए एक नवा आनुवंशिक प्रोग्राम का नियंत्रित कीन जाय। |
4418112 | इ मियार्न से दुइ (hsa- miR- 590 और hsa- miR- 199a) का परीक्षण के लिए और चयनित करल गयल और इ दिखाया गयल कि इ वयस्क कार्डियोमायोसाइट्स क कोशिका चक्र में फिर से प्रवेश क बढ़ावा देत ह अउर नवजात और वयस्क जानवरन दुन्नो में कार्डियोमायोसाइट्स क प्रसार क बढ़ावा देत ह। चूहों मा मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद, इन miRNAs ने दिल की पुनरुत्थान को उत्तेजित किया और दिल के कार्यात्मक मापदंडों की लगभग पूरी वसूली की। पहचानल गयल miRNAs कार्डियक विकार क इलाज क खातिर बड़ा वादा करत ह जवन कार्डियमयोसाइट क नुकसान से संबंधित ह। स्तनधारी जीवों मा भ्रूण विकास के दौरान दिल का बढ़ना मुख्य रूप से कार्डियोमायोसाइट्स की संख्या मा वृद्धि पर निर्भर करत है। हालांकि, जन्म के तुरंत बाद, कार्डियोमायोसाइट्स का प्रसार बंद हो जाता है और मायोकार्डियम का आगे का विकास मौजूदा मायोसाइट्स के हाइपरट्रॉफिक वृद्धि के माध्यम से होता है. वयस्कता के दौरान कार्डियोमायोसाइट्स का न्यूनतम नवीकरण के परिणामस्वरूप, मायोकार्डियल पुनर्जनन के माध्यम से हृदय क्षति की मरम्मत बहुत सीमित है। इहै देखाइ देत है कि चुनिंदा microRNAs (miRNAs) का बाह्य प्रशासन कार्डियोमायोसाइट्स के प्रसार का उत्तेजित करत है और हृदय की मरम्मत का बढ़ावा देता है। हम उच्च सामग्री सूक्ष्मदर्शी, उच्च-प्रवाह फंक्शनल स्क्रीनिंग मानव miRNAs खातिर कीन जउन नवजात कार्डियोमायोसाइट प्रसार का बढ़ावा देत रहे एक संपूर्ण जीनोम miRNA लाइब्रेरी का उपयोग करत हुए। चालीस miRNAs नवजात माउस और चूहे cardiomyocytes में DNA संश्लेषण और cytokinesis दोनों में काफी वृद्धि हुई है। |
4418269 | रीढ़ की हड्डी का प्रतिबिंब संवेदी संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के बीच सिनैप्टिक कनेक्शन द्वारा मध्यस्थता का काम करत है। इ सर्किट के आयोजन कई स्तर पर विशिष्टता दिखावत है। केवल कुछ विशिष्ट श्रेणियों का प्रोपियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स मोटर न्यूरॉन्स के साथ प्रत्यक्ष, मोनोसिनेप्टिक कनेक्शन बनाते हैं। जे मोटर पूल विशिष्टता के नियम से बंधा हैं: ऊ मोटर न्यूरॉन्स के साथ मजबूत कनेक्शन बनावति हैं, जे एक ही मांसपेशी की आपूर्ति करत हैं, लेकिन विरोधी मांसपेशियों की आपूर्ति करने वाले मोटर पूल से बची हैं। कनेक्टिविटी का ई पैटर्न शुरू मा सटीक है और गतिविधि की अनुपस्थिति मा बनाए रखा है, इ बताय दे की वायरिंग विशिष्टता संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स की सतह पर मान्यता अणुओं की मिलान पर निर्भर करता है। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के ज्यादातर क्षेत्रों में, जद्यपि सिरेमिक तंत्रिका तंत्र बहुत कम सक्रिय है, फिर भी, विशिष्ट सिरेमिक तंत्रिका तंत्र का गठन होता है, हालांकि, पिछले कुछ समय से सक्रिय है। इ रिफ्लेक्स सर्किट मा सिनैप्टिक विशिष्टता की उत्पत्ति का पता लगावे खातिर हम संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के उपसमुच्चय द्वारा व्यक्त पहचान प्रोटीन का हेरफेर करे खातिर आणविक आनुवंशिक विधि का उपयोग करे हई। हम इहौ देखाइ देत हई कि एक मान्यता प्रणाली जेमा चुनिंदा मोटर न्यूरॉन पूल द्वारा वर्ग 3 सेमाफोरिन सेमा3 ई की अभिव्यक्ति शामिल ह, अउर एकर उच्च-समीक्षा रिसेप्टर प्लेक्सिन डी 1 (पीएलएक्सएनडी 1) द्वारा प्रोप्रोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स, चूहों मा संवेदी-मोटर सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता का एक महत्वपूर्ण निर्धारक ह। संवेदी या मोटर न्यूरॉन्स मा Sema3e- Plxnd1 सिग्नलिंग प्रोफाइल बदलना monosynaptic कनेक्शन का कार्यात्मक और शारीरिक rewiring मा परिणाम, लेकिन मोटर पूल विशिष्टता मा बदलाव नहीं करता है। हमार खोज ई बतावेला कि मोनोसिनेप्टिक कनेक्टिविटी के पैटर्न ई प्रोटोटाइप केंद्रीय तंत्रिका तंत्र सर्किट में एगो मान्यता कार्यक्रम के माध्यम से निर्मित ह जवन प्रतिवर्ती सिग्नलिंग पर आधारित ह। |
4418878 | एक ऑन्कोजेनिक अवस्था का विकास एक जटिल प्रक्रिया है जसमा कई स्वतंत्र उत्परिवर्तन का संचय शामिल है जो सेल सिग्नलिंग पथों का विनियमन को नियंत्रित करने के लिए केंद्रीय सेल विकास और सेल भाग्य का नियंत्रण करता है। कैंसर उपप्रकार, रोग क पुनरावृत्ति अउर डीएनए माइक्रो-मैरी-आधारित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर क उपयोग कई अध्ययनों मा सिद्ध कीन गयल है। विभिन्न अध्ययनों से पता चला है कि आनुवंशिक अभिव्यक्ति प्रोफाइल का उपयोग ऑनकोजेनिक मार्गों का विश्लेषण करने के लिए की जा सकती है। इहा हम देखावत है कि जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर कय पहिचान कै सका जात है जवन कै विभिन्न्न् ऑन्कोजेनिक रास्तों कय सक्रियण स्थिति का दर्शावत है। जब मानव कैंसर के कई बड़े संग्रहों का मूल्यांकन किया जाता है, तो इ जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर ट्यूमर में मार्ग विकृति के पैटर्न का पहचान करते हैं और रोग के परिणाम के साथ नैदानिक रूप से प्रासंगिक संघों का पता लगाते हैं। कई रासनो पर हस्ताक्षर आधारित भविष्यवाणियो का संयोजन रासनो के विनियमन के समन्वित पैटर्न का पहचान करता है जो विशिष्ट कैंसर और ट्यूमर उपप्रकारो के बीच अंतर करता है। पथ हस्ताक्षर के आधार पर ट्यूमर का क्लस्टरिंग संबंधित रोगी उपसमूहों में पूर्वानुमान को और अधिक परिभाषित करता है, यह दर्शाता है कि ऑन्कोजेनिक पथ निरोधक पैटर्न ऑन्कोजेनिक फेनोटाइप के विकास का आधार है और विशिष्ट कैंसर की जीव विज्ञान और परिणाम को दर्शाता है। कैंसर कोशिका लाइनों मा पथ विकृति की भविष्यवाणी भी चिकित्सीय एजेंटों कि पथ के घटकों लक्षित संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करने के लिए दिखाया जाता है। पथ विकिरण के साथ संबंधन से उपचारात्मक दवाओं के प्रति संवेदनशीलता से पथ के घटक का लक्ष्य लक्ष्य लक्ष्यीकरण का उपयोग करने का अवसर प्रदान करता है इन ऑन्कोजेनिक पथ हस्ताक्षर का उपयोग लक्षित उपचारात्मक दवाओं के उपयोग का मार्गदर्शन करने के लिए। |
4421742 | उभरते हुए सबूत बता रहे हैं कि फेफड़े का लोहा जमा होना कई पुरानी फेफड़े की बीमारियों का कारण बन रहा है। हालांकि, फेफड़ा रोगन के इन विवो रोगजनन मा फेफड़ा मा लोहा जमाव मा शामिल तंत्र (रोग) अउर एकर भूमिका अज्ञात है। इहा हम देखावत है कि मुरिन फेरोपोर्टिन जीन मा एक बिंदु उत्परिवर्तन, जे विरासत में मिला हैमोक्रोमैटोसिस टाइप 4 (Slc40a1C326S) का कारण बनता है, अल्वेओलर मैक्रोफेज मा लोहा का स्तर बढ़ता है, एपिथेलियल कोशिकाएं संवाहक वायुमार्ग और फेफड़ों के परचीमा, और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में। पामोनरी आयरन ओवरलोड ऑक्सीडेटिव तनाव, कम फुफ्फुसीय रोग के साथ कम फुफ्फुसीय क्षमता और समजीवी Slc40a1C326S/ C326S चूहों में कम रक्त ऑक्सीजन संतृप्ति से जुड़ा हुआ है, जबकि जंगली प्रकार के नियंत्रणों की तुलना में। इ निष्कर्ष जौन लौह पेशाब पैथोलॉजी मा पाया ग्यायी, अब तक लौह से संबंधित विकारन कय क्लासिकल विकार नाइ माना गयल हौ। |
4421787 | हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) अउर उनके बाद के पूर्वज रक्त कोशिका पैदा करत हैं, लेकिन इ उत्पादन की सटीक प्रकृति अउर गतिशीलता एक विवादास्पद मुद्दा है। एक मॉडल मा, लिम्फोइड-प्रिमिड मल्टीपोटेंट प्रोजेनटर (एलएमपीपी) के बाद लिम्फोइड और माइलोइड उत्पादन शाखा, दुनो शाखाओं के बाद डेंड्रिक कोशिकाओं का उत्पादन होता है। हालांकि, इ मॉडल मुख्य रूप से इन विट्रो क्लोनल assays और in vivo आबादी-आधारित ट्रैकिंग पर आधारित है, जो in vivo एकल-कोशिका जटिलता से चूक सकता है। इ जगह हम इन मुद्दों से बचेंकय एक नया मात्रात्मक संस्करण का उपयोग करके "सेलुलर बारकोडिंग" का उपयोग करके सैकड़ों एलएमपीपी और एचएससी का एकल-कोशिका स्तर पर इन विवो भाग्य का पता लगाने के लिए करते हैं। ई आंकड़ा दर्शावत है कि एलएमपीपी ऊतक प्रकार में अत्यधिक विषम हैं जवन ऊ उत्पादन करत हैं, लिम्फोइड-माइलोइड-और डेंड्रिक सेल-पक्षपाती उत्पादक के संयोजन में अलग हो रहा है। उलटा, हालांकि हम कुछ एचएससी का एक ज्ञात वंशावली पूर्वाग्रह का अवलोकन करते हैं, अधिकांश सेलुलर आउटपुट एचएससी की एक छोटी संख्या से प्राप्त होता है जो प्रत्येक सेल प्रकार का उत्पादन करता है। महत्वपूर्ण रूप से, एकल एलएमपीपी से प्राप्त भाई-बहन कोशिकाओं के आउटपुट का इन विवो विश्लेषण बताता है कि वे अक्सर एक समान भाग्य साझा करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि इन पूर्वजों का भाग्य छापा गया था। एकर अलावा, जब इ इंप्रेन्टिंग डेंड्राइटिक सेल-पछड़ वाले एलएमपीपी के लिए भी देखल जात है, त डेंड्राइटिक कोशिकाओं के अलग-अलग पूर्वजों के आधार पर एक अलग वंश माना जा सकता है। इ आंकड़े हेमटोपोएसिस का एक ग्रेडेड कमिटमेंट मॉडल का सुझाव देते हैं, जिसमें विरासत का एक विविध वंशावली इंप्रेटिंग पहले से सोचा जा रहा है। |
4422868 | आंत का कैंसर एडनोमेटोस पॉलीपोसिस कोलाई (एपीसी) जैसे जीन में Wnt- पथ- सक्रियण उत्परिवर्तन द्वारा शुरू किया जाता है। जइसे कि ज्यादातर कैंसर कै मामला इनतान के हड्डी मा होई जात हैं, कुछ यक बेमारी से ज्यादा बीमार अहैं। पहिले से स्थापित एलजीआर5 (ल्यूसिन- समृद्ध- दोहराव युक्त जी- प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर 5) नॉकइन माउस मॉडल में, एक टैमॉक्सीफेन- प्रेरित क्रे रिकॉम्बिनैस लंबे समय तक रहने वाले आंत स्टेम कोशिकाओं में व्यक्त होता है। इहै दर्सावत है कि इन स्टेम सेल्स मा एपीसी का डिलीशन कुछ दिन के भीतर इनकै ट्रांसफॉर्मेशन का कारन बनत है। ट्रांसफॉर्मड स्टेम सेल क्रिप्टो बॉटम पर स्थित रहते हैं, जबकि बढ़ते माइक्रोएडेनोमा को ईंधन देते हैं। इ माइक्रोएडेनोमा बिना रुकावट के बढ़त है अउर 3-5 सप्ताह के भीतर मैक्रोस्कोपिक एडेनोमा में विकसित होत है। स्टेम सेल-व्युत्पन्न एडेनोमा के भीतर Lgr5+ कोशिकाओं का वितरण बताता है कि प्रारंभिक न्यूओप्लास्टिक घावों में स्टेम सेल/प्रोजेन्टर सेल पदानुक्रम बनाए रखा जाता है. जब एपीसी का अलग-अलग क्रे माउस का उपयोग करके अल्प-जीवन पारगमन-प्रवर्धक कोशिकाओं में हटाया जाता है, तो प्रेरित माइक्रोएडेनोमा का विकास तेजी से रुक जाता है. 30 सप्ताह बाद भी, ई माउस पे बड़े एडनोमा बहुत कम देखे जाते हैं. हम निष्कर्ष पर पहुंचे कि एपीसी का एक विशिष्ट स्टेम सेल की कमी है, जो कि प्रगतिशील रूप से बढ़ रही है, न्यूरोपैलिटिस। |
4423401 | ग्राम-नकारात्मक जीवाणु उत्पाद लिपोपोलिसैकेराइड द्वारा सक्रिय मैक्रोफेज ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन से ग्लाइकोलिसिस में अपने कोर चयापचय का स्विच करते हैं। इहा हम देखावत है कि 2-डीऑक्सीग्लूकोज के साथ ग्लाइकोलिसिस का रोकावट लिपोपोलिसाक्चराइड-प्रेरित इंटरल्यूकिन- 1β का दबाता है लेकिन माउस मैक्रोफेज में ट्यूमर-नेक्रोसिस फैक्टर-α का नहीं। लिपोपोलिसाक्राइड-सक्रिय मैक्रोफेज का एक व्यापक चयापचय मानचित्र ग्लाइकोलाइटिक का अपरेग्यूलेशन और माइटोकॉन्ड्रियल जीन का डाउनरेग्यूलेशन दिखाता है, जो सीधे बदलते चयापचय के अभिव्यक्ति प्रोफाइल से संबंधित है। लिपोपोलिसैकेराइड ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र मध्यवर्ती सुक्सिनेट का स्तर बढ़ाता है। ग्लूटामाइन-निर्भर एनरप्लेरोसिस सुक्सिनेट का मुख्य स्रोत है, हालांकि जीएबीए (γ-एमिनोब्यूट्रिक एसिड) शंट मार्ग का भी एक भूमिका है। लिपोपोलिसैकेराइड- प्रेरित सुक्सिनेट हाइपॉक्सी- प्रेरित कारक- 1α का स्थिर करता है, एक प्रभाव जो 2- डिऑक्सीग्लूकोज द्वारा बाधित होता है, इंटरल्यूकिन- 1β एक महत्वपूर्ण लक्ष्य के रूप में। लिपोपोलिसैकेराइड कई प्रोटीन का सुकसीनीकरण भी बढ़ाता है। एही से हम सुक्सिनेट क जन्मजात प्रतिरक्षा संकेत क मेटाबोलाइट क रूप मा पहचान करित ह, जवन सूजन के दौरान इंटरल्यूकिन-१β उत्पादन का बढ़ात ह। |
4423559 | हर 1,000 बच्चा पैदा होई जात हैं, ओहमा से 1 बच्चा न्यूरल ट्यूब क्लोजर डिफेक्ट (एनटीडी) से ग्रस्त होत हैं। इ जन्म दोषों के लिए माउस और मेंढक मॉडल ने संकेत दिया है कि वैन गोग-जैसे 2 (वैंग्ल 2, स्ट्राबिस्मस के रूप मा भी जाना जाता है) और सपाट कोशिका ध्रुवीयता (पीसीपी) सिग्नलिंग के अन्य घटक मध्य रेखा मा तंत्रिका पूर्वजों के अभिसरण को बढ़ावा देकर न्यूरोलेशन को नियंत्रित कर सकते हैं। इहै त हम देखावत हई कि पीसीपी सिग्नलिंग के लिए जेब्राफिश मा न्यूरोलेशन के दौरान एक नया भूमिका निभात है। हम देखाय देहे हई कि गैर-मानक Wnt/PCP सिग्नलिंग एन्टरोपोस्टेरियोर अक्ष के साथ तंत्रिका पूर्वज के ध्रुवीकृत करत ह. इ ध्रुवीयता तनिक समय खातिर न्यूरल कील मा कोशिका विभाजन के दौरान खो जात है लेकिन फिर से स्थापित होत है काहे से कि बेटी कोशिका न्यूरोएपिथेलियम में फिर से एकीकृत होत हैं। जेब्राफिश Vangl2 का नुकसान (ट्राइलोबाइट म्यूटेंट्स में) तंत्रिका कील कोशिकाओं का ध्रुवीकरण समाप्त करता है, बेटी कोशिकाओं का न्यूरोएपिथेलियम में पुनः इंटरकेलेशन बाधित करता है, और परिणामस्वरूप एक्टोपिक तंत्रिका पूर्वज जमा और एनटीडी का परिणाम होता है। उल्लेखनीय रूप से, सेल डिवीजन का अवरुद्धन अभिसरण और विस्तार में लगातार दोषों के बावजूद ट्रिलोबाइट तंत्रिका ट्यूब मॉर्फोजेनेसिस का बचाव करता है। ई परिणाम से पता चलता है कि पीसीपी कोशिका विभाजन और न्यूरोलेशन पर मॉर्फोजेनेसिस को जोड़ने में सिग्नलिंग का एक कार्य है और एनटीडी का आधार एक पहले से अज्ञात तंत्र का संकेत दे सकता है। |
4427060 | क्रोहन रोग अउर अल्सरयुक्त कोलाइटिस, क्रोनिक सूजन वाला आंत रोग के दुई मुख्य प्रकार, अज्ञात एटियोलॉजी के बहु-कारक स्थिति ह। क्रोहन रोग खातिर एक संवेदनशीलता स्थान क्रोमोसोम 16 पर मैप करल गयल बा. यहा हम क्रॉन रोग खातिर तीन स्वतंत्र संघन क पहचान करे खातिर लिंकेज विश्लेषण के बाद लिंकेज असंतुलन मानचित्रण के आधार पर एक स्थिति-क्लोनिंग रणनीति का उपयोग कैले हई: एक फ्रेमशिफ्ट संस्करण और NOD2 के दो मिसेंस संस्करण, एपोप्टोसिस नियामकों के Apaf-1/Ced-4 सुपरफैमिली का एक सदस्य का एन्कोडिंग जवन मोनोसाइट्स में व्यक्त होखेला। ई एन ओ डी 2 वेरिएंट प्रोटीन या आसन्न क्षेत्र के ल्यूसिन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन की संरचना का बदल देत हैं. NOD2 न्यूक्लियर फैक्टर NF-kB सक्रिय करै; इ सक्रिय कार्य कार्बॉक्सी-टर्मिनल ल्यूसिन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन द्वारा विनियमित होत है, जेकर एक निवारक भूमिका होत है और माइक्रोबियल रोगजनकों के घटकों के लिए एक इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर के रूप मा भी कार्य करत है। इ अवलोकनों से पता चलता है कि NOD2 जीन उत्पाद इन घटकों की पहचान को बदलकर और/या मोनोसाइट्स में NF-kB को अधिक सक्रिय करके क्रोहन रोग के लिए संवेदनशीलता प्रदान करता है, इस प्रकार क्रोहन रोग के रोगजनक तंत्र का एक आणविक मॉडल दस्तावेज है, जिसकी अब आगे जांच की जा सकती है। |
4427392 | कार्यात्मक हृदय मा कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं सहित अलग-अलग मेसोडर्म-व्युत्पन्न वंश शामिल हैं। माउस भ्रूण और माउस भ्रूण स्टेम सेल विभेदन मॉडल पर अध्ययन से सबूत मिला है कि इ तीन वंश एक सामान्य Flk-1+ (किनेज सम्मिलित डोमेन प्रोटीन रिसेप्टर, जेके Kdr के रूप मा भी जाना जाता है) कार्डियोवैस्कुलर पूर्वज से विकसित होते हैं जो कार्डियोवैस्कुलर वंशों के लिए मेसोडर्म विनिर्देशन में सबसे शुरुआती चरणों में से एक का प्रतिनिधित्व करता है। ई निर्धारित करे खातिर कि का मानव कार्डियोजेनेसिस के दौरान तुलनात्मक पूर्वज मौजूद बा, हम मानव भ्रूण स्टेम सेल विभेदन संस्कृति में कार्डियोवैस्कुलर वंश के विकास का विश्लेषण कइलन. इहै देखावा है कि एक्टिवाइन ए, हड्डी मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन 4 (बीएमपी4), बेसिक फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (बीएफजीएफ, जेके एफजीएफ 2 के रूप मा भी जाना जात है), वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ, जेके वीईजीएफए के रूप मा भी जाना जात है) और डिककोफ होमॉलॉग 1 (डीकेके 1) के संयोजन के साथ सीरम-मुक्त मीडिया में प्रेरण के बाद, मानव भ्रूण स्टेम सेल-व्युत्पन्न भ्रूण शरीर एक केडीआरलोव / सी-केआईटी (सीडी 117) नकारात्मक आबादी उत्पन्न करत है जो कार्डियक, एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी मांसपेशी क्षमता को दिखाता है विट्रो में और, प्रत्यारोपण के बाद, विवो में। जब मोनोलेयर संस्कृति में चढ़ाया जाता है, तब ये KDRlow/C-KITneg कोशिकाएं 50% से अधिक संकुचित कार्डियोमायोसाइट्स से बनी आबादी उत्पन्न करने के लिए विभेदित होती हैं। केडीआरलो/सी-केआईटी नेग फ्रैक्शन से निकरी आबादी जब मेथिलसेलुलोज संस्कृति में चढ़ाई जाती है, तो ऐसी कॉलोनियों का जन्म होता है, जिनमें तीनों वंश शामिल होते हैं। सीमित विसलन अध्ययन अउर कोशिका-मिश्रण प्रयोग से प्राप्त परिणाम इ व्याख्या क समर्थन करत हैं कि इ उपनिवेश क्लोन हैं, इ दर्शावत है कि इ हृदय कोशिका से विकसित होत हैं, जो एक कॉलोनी-निर्माण कोशिका से बनत हैं। एक साथ, इ निष्कर्ष निकालल गयल की की कीटनाशक सप्लायर सप्लायर सप्लायर का एक जीवाणु सजातीय रोगाणु सजातीय रोगाणुओं का एक जीवाणु सजातीय रोगाणुओं का एक जीवाणु सजातीय रोगाणुओं का एक जीवाणु सजातीय रोगाणु सजातीय रोगाणुओं का एक जीवाणु सजातीय रोगाणु सजातीय रोगाणुओं का एक जीवाणु सजातीय रोगाणु सजातीय रोगाणुओं सजातीय रोगाणुओं सजातीय रोगाणुओं से संबंधित है। |
4429118 | सूजन का मध्यस्थ और सेलुलर प्रभावक ट्यूमर के स्थानीय वातावरण का महत्वपूर्ण घटक हैं। कुछ प्रकार के कैंसर मा, घातक बदलाव होए से पहिले सूजन की स्थिति मौजूद होत है। उलटे, अन्य प्रकार के कैंसर मा, एक ऑन्कोजेनिक परिवर्तन सूजन सूक्ष्म पर्यावरण को प्रेरित करत है जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देत है। एकर उत्पत्ति चाहे जेही भी होखे, ट्यूमर माइक्रोइंटरनमेंट में गलत सूजन के कई ट्यूमर-प्रोमोटर प्रभाव होत हैं। इ घातक कोशिकाओं के प्रसार और जीवित रहने में मदद करता है, एंजियोजेनेसिस और मेटास्टेसिस का प्रचार करता है, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का खंडन करता है, और हार्मोन और कीमोथेरेप्यूटिक एजेंटों की प्रतिक्रियाओं को बदलता है। कैंसर से जुड़ी सूजन का आणविक रास्ता अब खोला जा रहा है, जेसे नये लक्ष्य वाले अणु की पहचान की जा सके जेसे बेहतर निदान अउर इलाज कीन जा सके। |
4429388 | ईएससीआरटी (एंडोसोमल सॉर्टिंग कॉम्प्लेक्स ट्रांसपोर्ट खातिर जरूरी) मार्ग कई महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रियाओं में टर्मिनल झिल्ली विखंडन घटनाओं के लिए आवश्यक है, जेमा एंडोसोमल इंट्रालुमिनल वेसिकल गठन, एचआईवी ब्लेडिंग और साइटोकिनेसिस शामिल हैं। वीपीएस4 एटीपीएज़ ई मार्ग मा एक महत्वपूर्ण कार्य को प्रदर्शन कर रहा है, झिल्ली-संबद्ध ईएससीआरटी- III विधानसभाओं को पहचान कर और उनके विघटन को उत्प्रेरित कर रहा है, संभवतः झिल्ली विखंडन के साथ संयोजन में। इहा हम देखावत हई की मानव VPS4A और VPS4B का माइक्रोट्यूबल इंटरएक्टिंग और ट्रांसपोर्ट (MIT) डोमेन ईएससीआरटी-III प्रोटीन के CHMP1-3 वर्ग के कार्बॉक्सी टर्मिनल पर स्थित संरक्षित अनुक्रम रूपांतरों से बंधा हुआ है। वीपीएस4ए एमआईटी-सीएचएमपी1ए और वीपीएस4बी एमआईटी-सीएचएमपी2बी कॉम्प्लेक्स की संरचना बताती है कि सी-टर्मिनल सीएचएमपी मोटिफ एक एम्फीपैथिक हेलिक्स का निर्माण करता है जो वीपीएस4 एमआईटी डोमेन के टेट्राट्रिकोपेप्टाइड-जैसे दोहराव (टीपीआर) के अंतिम दो हेलिक्स के बीच एक नाली में बंधता है, लेकिन एक कैननिकल टीपीआर बातचीत के विपरीत अभिविन्यास में। एमआईटी डोमेन में अलग जेब सीएचएमपी मोटिफ के तीन संरक्षित ल्यूसिन अवशेषों से बंधते हैं, और उत्परिवर्तन जो इन इंटरैक्शन को रोकते हैं, वीपीएस 4 भर्ती को रोकते हैं, एंडोसोमल प्रोटीन छंटाई को कम करते हैं और एचआईवी बुदबुदाने के प्रमुख नकारात्मक वीपीएस 4 अवरोध से राहत देते हैं। इ प्रकार, हमार अध्ययन इ बतावेला कि वीपीएस4 एटीपीएज वैक्सिन के बीजाणुओं, एंडोसोमल व्हेसिकल्स औरु पुत्री कोशिकाओं के विमोचन खातिर मर्मभा विखंडन घटनाओं का सुगम बनावेने के लिए कैसे अपना सिएचएमपी सब्सट्रेट का पहचान करे है । |
4429932 | मेटास्टेसिस एक बहु-चरण प्रक्रिया है जवन अधिकांश कैंसर मौतों के खातिर जिम्मेदार है, और इ तात्कालिक सूक्ष्म पर्यावरण (सेल-सेल या सेल-मैट्रिक्स इंटरैक्शन) और विस्तारित ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण (उदाहरण के लिए वास्कुलरकरण) दुनहु से प्रभावित होई सकत है। हाइपॉक्सिया (कम ऑक्सीजन) मेटास्टेसिस अउर खराब रोगी परिणाम से क्लिनिक रूप से जुड़ा हुआ है, हालांकि अंतर्निहित प्रक्रियाएं अस्पष्ट बनी हुई हैं। माइक्रो- एरे अध्ययन से पता चला है कि हाइपॉक्सिक मानव ट्यूमर कोशिकाओं में lysyl oxidase (LOX) की अभिव्यक्ति बढ़ी है। विडंबना से, LOX अभिव्यक्ति ट्यूमर दमन और ट्यूमर प्रगति दोनों से जुड़ी हुई है, और ट्यूमरजनन में एकर भूमिका सेलुलर स्थान, सेल प्रकार और परिवर्तन की स्थिति पर निर्भर करती है। इहा हम देखावत हई की LOX अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया-प्रेरित कारक (HIF) द्वारा नियंत्रित होई ह अउर ई मानव स्तन और सिर और गर्दन के ट्यूमर में हाइपोक्सिया से जुड़ा हुआ है. उच्च LOX- व्यक्त ट्यूमर वाले मरीजन का दूरस्थ मेटास्टेस-मुक्त अउर समग्र जीवितता खराब है। LOX का रोकावट orthotopically बढ़े स्तन कैंसर ट्यूमर वाले चूहों में मेटास्टेसिस का उन्मूलन करता है. यंत्रणा रूप से, स्रावित LOX फोकल आसंजन किनाज़ गतिविधि और सेल से मैट्रिक्स आसंजन के माध्यम से हाइपॉक्सिक मानव कैंसर कोशिकाओं के आक्रामक गुणों के लिए जिम्मेदार है। एकर अलावा, LOX मेटास्टैटिक वृद्धि खातिर एक जगह अनुमति देवे खातिर आवश्यक हो सकत हय। हमार निष्कर्ष बतावत है कि लोक्स हाइपॉक्सी-प्रेरित मेटास्टेसिस खातिर बहुत जरूरी अहै अउर मेटास्टेसिस के रोकथाम अउर इलाज खातिर एक अच्छा चिकित्सीय लक्ष्य अहै। |
4430962 | कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) परिकल्पना बताती है कि न्यूओप्लास्टिक क्लोन स्टेम सेल गुणों वाले कोशिकाओं के दुर्लभ अंश द्वारा विशेष रूप से बनाए रखे जाते हैं। जबकि मानव ल्यूकेमिया मा CSCs की अस्तित्व स्थापित है, स्तन कैंसर को छोड़कर ठोस ट्यूमर मा CSCs का कम सबूत मौजूद है। हाल ही में, हम विट्रो में मानव मस्तिष्क ट्यूमर से सीडी133+ कोशिका उप-जनसंख्या का अलग-अलग रूप से पृथक करे हैं, जो स्टेम सेल गुण का प्रदर्शन करते हैं। हालांकि, सीएससी का असली माप इनकी क्षमता का आत्म-नवीनीकरण और मूल ट्यूमर का सटीक पुनरावृत्ति है। इँहा हम एक एक्सेंग्रैफ्ट परख के विकास के बारे में रिपोर्ट करत हई जे मानव मस्तिष्क ट्यूमर शुरू करे वाली कोशिका के पहचान करत है जवन ट्यूमर शुरू करे वाले इन विवो को पहचानलस. केवल सीडी133+ मस्तिष्क ट्यूमर अंश मा कोशिकाएं शामिल होत हैं जो नोड-एससीआईडी (गैर- मोटापे से ग्रस्त मधुमेह, गंभीर संयुक्त प्रतिरक्षा हानि) माउस मस्तिष्क मा ट्यूमर की शुरुआत करने में सक्षम होत हैं। जबकि 105 CD133- कोशिकाओं का इंजेक्शन प्रत्यारोपित लेकिन ट्यूमर का कारण नहीं बना। इ प्रकार से, मस्तिष्क ट्यूमर की शुरुआत कोशिकाओं की पहचान मानव मस्तिष्क ट्यूमर रोगजनन में अंतर्दृष्टि प्रदान करती है, कई ठोस ट्यूमर के आधार के रूप में सीएससी परिकल्पना का मजबूत समर्थन करती है, और अधिक प्रभावी कैंसर चिकित्सा के लिए एक पहले से अज्ञात सेलुलर लक्ष्य स्थापित करती है। |
4432763 | विश्व स्वास्थ्य संगठन (WHO) ने एक विशेषज्ञ समिति का गठन किया है ताकि विभिन्न आयु समूहों में से प्रत्येक पर मानव स्वास्थ्य की जांच की जा सके। समिति का काम जहां आवश्यक हो, संदर्भ डेटा का निर्धारण करना अऊर डेटा का उपयोग कैसे करे के बारे में दिशानिर्देश देना. भ्रूण विकास खातिर, समिति मौजूदा लिंग-विशिष्ट बहु-जातीय संदर्भ क सिफारिश कईले बा। राष्ट्रीय स्वास्थ्य सांख्यिकी केंद्र (एनसीएचएस) / डब्ल्यूएचओ के वर्तमान संदर्भ के महत्वपूर्ण तकनीकी कमियों अउर स्तनपान कराये वाले शिशुओं के विकास का आकलन करे खातिर एकर अपर्याप्तता के मद्देनजर समिति, शिशुओं अउर बच्चन खातिर वजन अउर लंबाई/ऊंचाई के बारे मा एक नया संदर्भ के विकास के सिफारिश कईले बिया, जवन कि एक जटिल अउर महंगा उपक्रम होई। पूर्वस्कूली बच्चन के लिए मध्य ऊपरी बांह परिधि की सही व्याख्या उम्र-विशिष्ट संदर्भ डेटा की आवश्यकता होत है। किशोर उम्र के ऊंचाई का मूल्यांकन करने के लिए, समिति वर्तमान NCHS/WHO संदर्भ का अनुशंसा की। एनसीएचएस बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) डेटा का उपयोग, उनके ऊपरी प्रतिशत वृद्धि और तिरछापन के साथ, स्वास्थ्य लक्ष्यों को निर्धारित करने के लिए अवांछनीय है; हालांकि, इन आंकड़ों को अस्थायी रूप से उच्च बीएमआई और उच्च उप-चर्मीय वसा के संयोजन के आधार पर मोटापे की परिभाषा के लिए अनुशंसित किया गया था। एनसीएचएस मान सबस्केप्युलर अउर ट्राइसेप्स स्किनफोल्ड मोटाई खातिर संदर्भ डेटा के रूप मा अस्थायी रूप से अनुशंसित करल गयल रहे. परिपक्वता स्थिति के खातिर किशोर मानव माप तुलना के समायोजन के खातिर गाइडलाइन भी प्रदान की गई थी। वर्तमान मा, वयस्कों के लिए बीएमआई के लिए संदर्भ डेटा की आवश्यकता नहीं है; व्याख्या व्यावहारिक बीएमआई कटऑफ पर आधारित होनी चाहिए। अंत मा समिति नोट कीन कि बुजुर्गन कै बरे, खासकर 80 साल कै उमर वालेन कै बरे, कुछौ नॉर्मेट्रीक आंकड़ा बाय। स्वास्थ्य स्थिति, कार्य, अउर जैविक उम्र के सही परिभाषा इ समूह के लिए विकसित कीन जायी बाकी है। |
4434951 | पृष्ठभूमि उम्र से जुड़े एपिजेनेटिक परिवर्तन उम्र बढ़ने से जुड़े हैं। विशेष रूप से, उम्र से जुड़े डीएनए मेथिलकरण परिवर्तन एक तथाकथित उम्र बढ़ने "घड़ी", उम्र बढ़ने का एक मजबूत बायोमार्कर है। हालांकि, आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप जीवन काल का विस्तार कर सकते हैं, जबकि एपिजेनोम पर उनका प्रभाव अज्ञात है। इ ज्ञान अंतर को भरने के लिए, हम माउस लिवर में पूरे जीनोम, एकल-न्यूक्लियोटाइड स्तर पर उम्र से जुड़े डीएनए मेथिलिकेशन परिवर्तन का परिभाषित किया और दीर्घायु-प्रोत्साहन हस्तक्षेप का प्रभाव का परीक्षण किया, विशेष रूप से एम्स बौना Prop1 df/df उत्परिवर्तन, कैलोरी प्रतिबंध और रैपामाइसिन। परिणाम जंगली प्रकार क चूहों मा एक बिना पूरक ad libitum आहार, उम्र से जुड़े hypomethylation सुपर-प्रवर्धक मा लिवर समारोह के लिए महत्वपूर्ण उच्च अभिव्यक्ति जीन मा समृद्ध थियो। जीन हाइपोमेथिलिटेड एनहांसर का आश्रय देत जीन के लिए समृद्ध करल गयल जवन उम्र के साथ अभिव्यक्ति बदलत हयन. हाइपरमिथाइलेशन सीपीजी द्वीपों पर समृद्ध रहा, द्विध्रुवी सक्रियण और दमन हिस्टोन संशोधनों से चिह्नित रहा और लिवर कैंसर में हाइपरमिथाइलेशन जैसा दिख रहा था। उम्र से जुड़ी मिथाइलेशन बदलाव एम्स बौना और कैलोरी प्रतिबंधित चूहों मा और अधिक चयनात्मक रूप से और कम विशिष्ट रूप से रैपामाइसिन उपचारित चूहों मा दबा दिए गए हैं। निष्कर्षः उम्र से संबंधित हाइपो- और हाइपरमिथाइलेशन घटना जीनोम की अलग-अलग नियामक विशेषताओं पर घटित होती हैं। विशिष्ट दीर्घायु-प्रवर्धन हस्तक्षेप, विशेष रूप से आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप, कुछ उम्र से जुड़े मेथिलिकेशन परिवर्तनों को दबाते हैं, यह विचार के साथ सुसंगत है कि ये हस्तक्षेप, आंशिक रूप से, एपिजेनोम के मॉड्यूलेशन द्वारा, अपने लाभकारी प्रभाव का प्रयोग करते हैं। ई अध्ययन स्वस्थ बुढ़ापे अउर दीर्घायु में एपिजेनेटिक योगदान अउर डीएनए मेथाइलेशन घड़ी के आणविक आधार के समझे खातिर एगो आधार बाटे। |
4442799 | सोया प्रोटीन या एकर घटक एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग (सीवीडी) जोखिम कारक कुल होमोसिस्टीन (टीएचसी), सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), और अतिरिक्त शरीर लोहा के खिलाफ सुरक्षा कर सकता है, जो आमतौर पर रजोनिवृत्ति के साथ बढ़ता है। ए अध्ययन का मुख्य उद्देश्य postmenopausal महिला CVD जोखिम कारक पर सोया प्रोटीन घटक isoflavones और phytate का स्वतंत्र प्रभाव का पता लगाना था। माध्यमिक लक्ष्य कारक (रक्त लिपिड, ऑक्सीडेटिव तनाव सूचकांक, सीरम फेरीटिन, प्लाज्मा फोलेट, प्लाज्मा विटामिन बी- 12 और बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई)) की पहचान करना था, जो tHcy और CRP सांद्रता में योगदान करते हैं। एक डबल-ब्लाइंड, 6- सप्ताह के अध्ययन में, 47- 72 साल की 55 पोस्टमेनोपॉज़ल महिला को यादृच्छिक रूप से 4 सोया प्रोटीन (40 ग्राम/ दिन) आइसोलेट उपचारों में से 1 पर असाइन किया गयाः देशी फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14), देशी फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 13), कम फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14), या कम फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 14) । हम लोहा का सूचकांक, टीएचसी, सीआरपी, अउर बीएमआई मापें। परिणाम सोया प्रोटीन क साथ देशी फाइटैट tHcy (P = 0.017) काफी कम कर दिया है, ट्रांसफरिन संतृप्ति (P = 0.027) और फेरीटिन (P = 0.029) जबकि सोया प्रोटीन क साथ देशी आइसोफ्लावोन का किसी भी चर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। बेसलिन पर, बीएमआई टीएचसी (आर = 0.39, पी = 0.003) और सीआरपी (आर = 0.55, पी < 0.0001) के साथ अत्यधिक सहसंबंधित था, जबकि एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सीआरपी (आर = -0.30, पी = 0.02) के साथ सहसंबंधित था। कई प्रत्यावर्तन विश्लेषण से पता चला कि एलडीएल कोलेस्ट्रॉल और बीएमआई tHcy में समग्र भिन्नता में महत्वपूर्ण योगदान (R2= 19.9%, P=0. 003) । निष्कर्षः फाइट्रेट से भरपूर भोजन का सेवन और स्वस्थ वजन बनाए रखना मेनोपॉज़ल महिलाओ में एथेरोस्क्लेरोटिक सीवीडी जोखिम कारक को कम कर सकता है। |
4444861 | Brca1 और Brca2 जीन मा कमी वाले कोशिकाओं मा homologous पुनर्मिलन द्वारा डीएनए डबल स्ट्रैंड टूटने की मरम्मत करने की क्षमता कम हो ग है और परिणामस्वरूप cisplatin और poly ((ADP- ribose) polymerase (PARP) अवरोधकों सहित डीएनए- क्षतिग्रस्त एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता है। इहा हम देखावत हई की MLL3/4 कॉम्प्लेक्स प्रोटीन, PTIP, का नुकसान Brca1/2-असंतुष्ट कोसिकाओं का डीएनए क्षति से बचावत है और Brca2-असंतुष्ट भ्रूण स्टेम कोसिकाओं की घातकता का बचाव करत है। हालांकि, PTIP कमी डबल-स्ट्रैंड टूटने पर समान पुनर्मिलन गतिविधि बहाल नहीं करती है. एकरे बजाय, एकर अनुपस्थिति एमआरई11 न्यूक्लियाज़ के भर्ती के रोकथाम करत है ताकि प्रतिकृति फ़ोर्क के अवरुद्ध होए, जउन बदले में नवजात डीएनए स्ट्रैंड्स के व्यापक गिरावट से बचावा जात है। ज्यादा आम तौर पर, PARP अवरोधक और cisplatin प्रतिरोध का अधिग्रहण Brca2- कम ट्यूमर कोशिकाओं में प्रतिकृति कांटा सुरक्षा से जुड़ा हुआ है, जो Brca2 प्रतिवर्तन उत्परिवर्तन का विकास नहीं करते हैं. PARP1 अउर CHD4 सहित कई प्रोटीन के विघटन, प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के समान अंत बिंदु तक पहुंचावेला, ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा कीमोथेरेप्यूटिक हस्तक्षेप से बचने अउर दवा प्रतिरोध प्राप्त करे की जटिलता पर प्रकाश डालेला। |
4445629 | उद्देश्य ई अध्ययन का उद्देश्य क्रोनिक हृदय विफलता (CHF) वाले मरीजन में प्लाज्मा कोरिन का पूर्वानुमान मान निर्धारित करना था। पिछली दसा मा, ढेर सबूत इ बताय दिहे ह कि कोरिन रक्तचाप अउर हृदय कार्य के नियंत्रित करे मा एक महत्वपूर्ण भूमिका निभात ह। METHODS हम एक संभावित कोहोर्ट अध्ययन में 1,148 लगातार CHF रोगियों को शामिल किया और प्लाज्मा कोरिन स्तर और क्लिनिकल प्रोगनोस के बीच संबंध का पता लगाया। परिणाम मरीजन मा कम कोरिन स्तर (< 458 पीजी/ एमएल) महिला होने अउर उच्च रक्तचाप होने की संभावना अधिक थी। कम कोरिन न्यू यॉर्क हार्ट एसोसिएशन (NYHA) फंक्शनल क्लास अउर एन-टर्मिनल प्रो-बी-टाइप नैट्रिवेटिक पेप्टाइड (NT-proBNP) स्तर, अउर बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन फ्रैक्शन (LVEF) अउर अनुमानित ग्लूमेरुलर फ़िल्टरेशन दर (eGFR) में कमी से जुड़ल पावल गयल गयल. बहु- चर कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण से पता चला कि लॉग कोरीन प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटनाओं (MACE) (जोखिम अनुपात: 0. 62; 95% विश्वास अंतराल: 0. 39 से 0. 95) का एक स्वतंत्र पूर्वानुमान था, साथ ही साथ उम्र, मधुमेह, NYHA कार्यात्मक वर्ग, LVEF, eGFR, और लॉग NT- proBNP। एकर अलावा, क्लिनिकल चर अउर प्रतिकूल निदान के स्थापित बायोमार्कर के समायोजन के बाद, लॉग कोरीन कार्डियोवैस्कुलर मृत्यु (पी = 0. 041) अउर हृदय विफलता के पुनः अस्पताल में भर्ती (पी = 0. 015) के लिए एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता रहा. काप्लान- मेयर उत्तरजीविता वक्र से पता चला कि कम कोरिन एनटी- प्रोबीएनपी स्तर के ऊपर और नीचे के मरीजन में एमएसीई का एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता रहा. निष्कर्षः हमरे अध्ययन से पता चला कि प्लाज्मा कोरीन मा CHF रोगियों मा MACE का एक मूल्यवान प्रोजेस्टिनल मार्कर है। |
4446814 | अल्जाइमर रोग सबसे आम न्यूरोडिजेनेरेटिव रोग अहै, अउर एहके इलाज के कवनो खास तरीका नाही बा। रोग के परिभाषा से सेरेब्रल कॉर्टेक्स मा प्रचुर मात्रा मा न्यूरोफिलरी घावों और न्यूरिटिक पट्टिकाओं की उपस्थिति द्वारा परिभाषित की जात है। न्यूरोफिलिलर घावन मा जोड़ीदार हेलिकल और सीधा टौ फिलामेंट्स शामिल होत हैं, जबकि अलग-अलग रूपों वाले टौ फिलामेंट्स अन्य न्यूरोडिजेनेरेटिव बीमारियों की विशेषता होत हैं। कोई उच्च रिज़ॉल्यूशन tau फिलामेंट्स का संरचना उपलब्ध नहीं है। इहँवा हम क्रियो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) मानचित्र 3.4-3.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर अउर अल्जाइमर रोग वाले व्यक्ति के दिमाग से जोड़े गए हेलिकल अउर सीधा फिलामेंट्स के संबंधित परमाणु मॉडल प्रस्तुत करत अही। फिलामेंट कोर दो समान प्रोटोफिलामेंट्स से बने होते हैं, जिनमें टैऊ प्रोटीन के 306-378 अवशेष शामिल हैं, जो एक संयुक्त क्रॉस-बीटा/बीटा-हेलिक्स संरचना को अपनाते हैं और टैऊ एकत्रीकरण के लिए बीज परिभाषित करते हैं। जोड़ीदार हेलिकल अउर सीधा फिलामेंट्स उनके इंटर-प्रोटोफिलामेंट पैकिंग मा भिन्न होत हैं, ई दर्शावत है कि ऊ अल्ट्रास्ट्रक्चरल पॉलीमॉर्फ्स हैं। इ निष्कर्ष जौन Cryo-EM पय आधारित अहै, ऊ बतात है कि रोगी से लिया गवा सामग्री से एमाइलॉइड फिलामेंट्स का परमाणु विशेषण प्राप्त होय सका जात है, अउर कई प्रकार कय न्यूरोडिजेनेरेटिव रोगन कय जांच कय रास्ता प्रशस्त करत है। |
4447055 | न्यूरोनल पुनर्जनन अउर कार्यात्मक प्लास्टिसिटी के कारण कन्टूसिव रीढ़ की हड्डी की चोट से कई तरह की विकलांगता होत है। ई अच्छी तरह से स्थापित बा कि ग्लियाल-व्युत्पन्न कंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटिओग्लिकन्स (सीएसपीजी) का ग्लियाल निशान और पेरीन्यूरोनल नेट के भीतर अपरेग्यूलेशन एक्सोनल पुनरुत्थान और अंकुरित होने पर बाधा उत्पन्न करता है। प्रोटीन टायरोसिन फास्फेटस σ (PTPσ), साथ ही साथ एकर बहिन फास्फेटस ल्यूकोसाइट आम एंटीजन-संबंधित (LAR) और nogo रिसेप्टर्स 1 और 3 (NgR), हाल ही में सीएसपीजी की निषेधात्मक ग्लाइकोसिलिटेड साइड चेन के लिए रिसेप्टर्स के रूप में पहचाने गए हैं। इहै पईला मा हम पईला कि पीटीपीσ का विकास कोनों को एक डिस्ट्रॉफिक राज्य मा परिवर्तित करने मा एक महत्वपूर्ण भूमिका है CSPG- समृद्ध सब्सट्रेट के भीतर तंग से स्थिर करके। हम पीटीपीσ क्वीज डोमेन का एक झिल्ली-पारगम्य पेप्टाइड अनुकरण उत्पन्न करते हैं जो पीटीपीσ से बंधता है और सीएसपीजी-मध्यस्थता अवरोध से राहत देता है। इ पेप्टाइड का कई हफ़्ते तक सिस्टमिक डिलिवरी चोट के स्तर से कम रीढ़ की हड्डी में पर्याप्त सेरोटोनर्जिक इनर्वशन बहाल कर दिया और लोकोमोटर और मूत्र पथ प्रणाली दोनों का कार्यात्मक वसूली की सुविधा प्रदान की. हमार परिणाम पीटीपीσ की महत्वपूर्ण भूमिका मा समझ मा एक नया परत जोड़त है चोट लगी वयस्क रीढ़ की हड्डी के भीतर सीएसपीजी की वजह से न्यूरॉन्स की वृद्धि-अवरोधित स्थिति मा मध्यस्थता। |
4447785 | सूजन खराब रूप से समझा जाए वाले तंत्र के माध्यम से घायल ऊतकों का पुनर्जनन बढ़ाता है, जिनमें से कुछ इंटरलेकिन (आईएल) -6 परिवार के सदस्य शामिल हैं, जिनकी अभिव्यक्ति सूजन आंत रोग और कोलोरेक्टल कैंसर सहित कई बीमारियों में बढ़ी हुई है। इहा हम चूहा और मानव कोशिकाओं मा देखाइ देत है कि gp130, IL-6 साइटोकिन्स के लिए एक सह-रिसेप्टर, YAP और Notch, ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों का सक्रियण ट्रिगर करता है, जो ऊतक वृद्धि और पुनर्जनन को नियंत्रित करता है, gp130 प्रभावक STAT3 से स्वतंत्र रूप से। वाईएपी और नॉच के माध्यम से, आंत gp130 सिग्नलिंग उपकला कोशिका प्रजनन को उत्तेजित करता है, अपवर्तक विभेदन का कारण बनता है और श्लेष्म क्षरण के प्रति प्रतिरोध प्रदान करता है। gp130 संबंधित टायरोसिन किनासेस Src और Yes से जुड़ता है, जो YAP को फॉस्फोरिलेट करने के लिए रिसेप्टर एंगेजमेंट पर सक्रिय होता है और इसके स्टेबिलाइजेशन और न्यूक्लियर ट्रांसलोकेशन का कारण बनता है. ई सिग्नलिंग मॉड्यूल ब्लीच चोट पर ब्लीच का चंगाई अउर बाधा कार्य बनाए रखे खातिर दृढ़ता से सक्रिय होई जात है। |
4452318 | प्लुरिपोटेंसी का परिभाषित एक कोशिका की क्षमता से किया जाता है, जो कि तीनो भ्रूण कीटाणु परतों की व्युत्पन्न से भिन्न हो: एक्टोडर्म, मेसोडर्म और एंडोडर्म. प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं का भ्रूण स्टेम कोशिकाओं की आर्कटाइपल व्युत्पन्नता या सोमैटिक सेल रीप्रोग्रामिंग के माध्यम से कैप्चर किया जा सकता है। सोमैटिक कोशिकाओं का प्रमुख प्रतिलेखन कारक की मजबूर अभिव्यक्ति के माध्यम से एक प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (iPSC) स्थिति प्राप्त करने के लिए प्रेरित किया जाता है, और माउस में ये कोशिकाएं पूरी तरह से iPSC- व्युत्पन्न भ्रूण और चूहों का उत्पादन करके प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं के लिए सभी विकासात्मक परीक्षणों का सबसे सख्त पूरा कर सकती हैं। हालांकि, इ नई जानकारी की पुष्टि नहीं की गई है कि क्या मौजूदा टीका डेल्टा -इंजेक्शन का उपयोग कर रहा है, या फिर इसे अलग अलग तरीके से लागू कर रहा है। इहै हम सोमैटिक रीप्रोग्रामिंग कय वैकल्पिक परिणामन कय खोज करत हई, जवन iPSC अवस्था कय पूर्व-कल्पित परिभाषा से स्वतंत्र रीप्रोग्रामड कोशिका कय पूरी तरह से विशेषता देत है। हम देखावत है कि ऊंचे स्तर पर रिप्रोग्रामिंग फैक्टर अभिव्यक्ति स्तर बनाए रखकर, माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट एक स्थिर, नैनो-सकारात्मक, वैकल्पिक प्लुरिपोटेंट स्थिति तक पहुंचने के लिए अद्वितीय एपिजेनेटिक संशोधन से गुजरता है। ऐसा करत हुवत, हम साबित करत हई की प्लुरिपोटेंट स्पेक्ट्रम कई, अद्वितीय सेल अवस्थाओं का समाहित कर सकत है। |
4452659 | मैक्रोऑटोफैजी (जेकरा बाद में ऑटोफैजी के रूप में संदर्भित कईल जाला) एक कैटाबोलिक झिल्ली तस्करी प्रक्रिया होय जवन कै विभिन्न सेलुलर घटक के क्षीण कर देवेला और मानव रोगन से जुड़ा होखेला। यद्यपि व्यापक अध्ययन मा साइटोप्लाज्मिक सामग्री का ऑटोफैजिक टर्नओवर मा ध्यान केंद्रित किया गवा है, परमाणु घटक को कम करने मा ऑटोफैजी की भूमिका के बारे मा बहुत कम जाना जाता है। इहै रिपोर्ट करत हई कि ऑटोफैजी मशीनरी स्तनधारी जानवरन मा परमाणु परत क अवरोधन का मध्यस्थता करत है। ऑटोगैमी प्रोटीन LC3/Atg8, जवन ऑटोगैमी झिल्ली यातायात और सब्सट्रेट वितरण मा शामिल है, नाभिक मा मौजूद है और परमाणु लमिना प्रोटीन लैमिना बी 1 के साथ सीधे बातचीत करत है, और क्रोमैटिन पर लैमिना-संबंधित डोमेन से बंध जात है। ई एलसी3-लैमिन बी1 बातचीत भुखमरी के दौरान लैमिन बी1 के डाउनरेगुलेट नाहीं करत है, लेकिन सक्रिय आरएएस द्वारा ऑन्कोजेनिक आघात पर एकर गिरावट के माध्यम से करत है. लैमिन बी 1 क्षय न्यूक्लियस-टू-साइटोप्लाज्म परिवहन द्वारा प्राप्त किया जाता है जो लैमिन बी 1 को lysosome तक पहुंचाता है। ऑटोफैजी या एलसी3- लैमिन बी 1 बातचीत का रोकथाम सक्रिय आरएएस- प्रेरित लैमिन बी 1 हानि से बचाता है और प्राथमिक मानव कोशिकाओं में ऑन्कोजेन- प्रेरित सेनेसेन्स को कम करता है. हमार अध्ययन से पता चलता है कि ई सब सक्रिय रूप से तार्किक रूप से संभव अहै, खासकर जब से ई सब पर चर्चा कीन जात है। |
4454788 | तीव्र सूजन का समाधान कराये वाले तंत्र की समझ मा प्रगति लेली एक नया जीनस क पता चला है-प्रो-रिज़ॉल्विंग लिपिड मध्यस्थता जेमा लिपोक्सिन, रिज़ॉल्विन, प्रोटेक्टिन और मारसिन परिवार शामिल हैं, सामूहिक रूप से विशेसित प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थता कहा जात है। इन मध्यस्थों का सिंथेटिक संस्करण जब इन विवो प्रशासित होवे तओ शक्तिशाली जैव क्रिया होवे हैं. जानवरन पे परीक्षण कय दौरान, ई मसलन एंटी-इन्फ्लेमेटरी अउर नोवेल प्रो-रिज़ॉल्विंग तंत्र, अउर माइक्रोबियल क्लीयरेंस बढ़ावा गा है। यद्यपि इनका सूजन के समाधान में पहचानल गयल हय, विसेस रूप से प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ संरक्षित संरचनाएं हय जे मेजबान रक्षा, दर्द, अंग सुरक्षा और ऊतक रीमॉडेलिंग में भी काम करत हय। इ समीक्षा मा विसेस प्रो-सॉल्विंग मध्यस्थों औ ओमेगा-3 आवश्यक फैटी एसिड मार्गों का तंत्र शामिल है जवन हमका उनके शारीरिक कार्यन का समझे मा मदद कर सकत है। |
4457160 | अग्नाशय का कैंसर घातक कैंसर का सबसे बड़ा खतरा बनता है, स्वास्थ्य पर भारी बोझ का कारण बनता है। हम 100 पैंक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) का संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण अउर प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) विश्लेषण किहे रहेन। क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था जीन व्यवधान के कारण प्रचलित रहे, पैंक्रियाटिक कैंसर (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A and ROBO2) और पैंक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस (KDM6A and PREX2) के नए उम्मीदवार ड्राइवरों में महत्वपूर्ण जीन को प्रभावित कर रहे थे। संरचनात्मक भिन्नता (गुणसूत्र संरचना मा भिन्नता) के पैटर्न संभावित नैदानिक उपयोगिता के साथ PDACs को 4 उपप्रकार मा वर्गीकृतः उपप्रकार स्थिर, स्थानीय रूप से पुनर्व्यवस्थित, बिखरे हुए और अस्थिर कहे गए थे। एक महत्वपूर्ण अनुपात फोकल प्रवर्धन का आश्रय दिया, जिनमें से कई में ड्रगजेबल ऑन्कोजेन (ERBB2, MET, FGFR1, CDK6, PIK3R3 और PIK3CA) थे, लेकिन कम व्यक्तिगत रोगी प्रसार पर। जीनोमिक अस्थिरता डीएनए रखरखाव जीन (बीआरसीए 1, बीआरसीए 2 या पीएएलबी 2) के निष्क्रियता के साथ-साथ डीएनए क्षति मरम्मत कमी का उत्परिवर्ती हस्ताक्षर के साथ सह-पृथक। प्लेटिनम थेरेपी पावे वाले 8 मरीजन में से, दोषपूर्ण डीएनए रखरखाव के इ माप वाले 5 में से 4 व्यक्ति का जवाब मिला। |
4457834 | सोमैटिक सेल न्यूक्लियस का अंडाणुओं में स्थानांतरण प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल का जन्म दे सकता है जो कि भ्रूण स्टेम सेल के बराबर हैं, ऑटलॉग सेल रिप्लेसमेंट थेरेपी के लिए वादा रखते हैं। यद्यपि सोमैटिक कोशिकाओं से ट्रांसक्रिप्शन कारक द्वारा प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं का प्रेरित करने की विधियां व्यापक रूप से बुनियादी अनुसंधान में उपयोग की जाती हैं, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं और भ्रूण स्टेम कोशिकाओं के बीच कई अंतर बताए गए हैं, संभावित रूप से उनके नैदानिक उपयोग को प्रभावित कर रहे हैं। रोगग्रस्त मानव विषयों की वयस्क कोशिकाओं से प्राप्त डिप्लोइड भ्रूण स्टेम-सेल लाइनों की चिकित्सीय क्षमता के कारण, हम ब्लास्टोसिस्ट विकास की दक्षता और स्टेम-सेल व्युत्पन्नता को प्रभावित करने वाले मापदंडों पर व्यवस्थित रूप से जांच की है। इहै देखाइ देत है कि ओसाइट सक्रियण प्रोटोकॉल मा सुधार, किनेज़ अउर अनुवाद अवरोधक दुनौ के उपयोग सहित, अउर हिस्टोन डाइसेटिलेज़ अवरोधक के उपस्थिति में कोशिका संस्कृति, ब्लास्टोसिस्ट चरण तक विकास को बढ़ावा देत है। विकासात्मक दक्षता अंडाणु दाता के बीच भिन्न होई गयल, अउर अंडाणु परिपक्वता खातिर जरूरी हार्मोनल उत्तेजना के दिन के संख्या से उलटा रूप से संबंधित रहल, जबकि गोनाडोट्रोपिन का दैनिक खुराक या मेटाफेज II अंडाणुओं की कुल संख्या विकासात्मक परिणाम को प्रभावित नहीं कीन। चूंकि सेल संलयन खातिर केंद्रित सेंदाई वायरस का उपयोग इंट्रासेल्युलर कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि का कारण बना, जेसे अंडाणु का समय से पहिले सक्रिय होए, हम कैल्शियम मुक्त माध्यम में पतला सेंदाई वायरस का उपयोग करे हव। इ संशोधित परमाणु हस्तांतरण प्रोटोकॉल का उपयोग करत हुए, हम नवजात शिशु अउर, पहली बार, एक वयस्क, एक महिला से टाइप 1 मधुमेह से सोमैटिक कोशिकाओं से डिप्लोइड प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल लाइनें प्राप्त कीं। |
4460880 | एंडोथेलियल कोशिकाएं एंडोथेलियल से मेसेन्काइमल संक्रमण से गुजरकर कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स के एक उपसमूह में योगदान देती हैं, लेकिन क्या कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स एक एंडोथेलियल सेल भाग्य को अपना सकती हैं और सीधे हृदय की चोट के बाद न्यूवोस्क्युलराइजेशन में योगदान दे सकती हैं, ज्ञात नहीं है। इहा, आनुवंशिक भाग्य मानचित्र तकनीक का उपयोग करत हुए, हम दर्शावत हई की तीव्र इस्केमिक हृदय चोट के बाद हृदय फाइब्रोब्लास्ट तेजी से एगो एन्डोथेलियल-सेल-जैसन फेनोटाइप अपनावत है। फाइब्रोब्लास्ट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाएं देशी एंडोथेलियल कोशिकाओं की शारीरिक और कार्यात्मक विशेषताओं का प्रदर्शन करती हैं. हम देखब कि ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर p53 कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट भाग्य मा ऐसन स्विच को विनियमित करत है। कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स मा p53 का नुकसान फाइब्रोब्लास्ट- व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं का गठन गंभीर रूप से कम करता है, पोस्ट-इन्फार्क्ट वास्कुलर घनत्व को कम करता है और कार्डियक फंक्शन को खराब करता है। उलटे, कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट्स मा p53 मार्ग की उत्तेजना mesenchymal- to- endothelial संक्रमण, vascularity बढाती है और हृदय कार्य मा सुधार करती है। ई अवलोकन बतावेला कि मेसेन्काइमल-एंडोथेलियल संक्रमण घायल दिल के न्यूवोस्क्युलराइजेशन में योगदान करेला और कार्डियक मरम्मत बढ़ावे खातिर संभावित चिकित्सीय लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करेला. |
4462079 | हाल के साक्ष्य से पता चलता है कि विटामिन डी का सेवन वर्तमान सिफारिशों से अधिक बेहतर स्वास्थ्य परिणामों से जुड़ा हो सकता है। हालांकि, 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी [25.. ओएच] का इष्टतम सीरम एकाग्रता परिभाषित नहीं की गई है। इ समीक्षा सीरम 25 ((OH) D सांद्रता खातिर सीमाओं का मूल्यांकन हड्डी खनिज घनत्व (बीएमडी), निचला-अंत कार्य, दंत स्वास्थ्य, अउर गिरने, फ्रैक्चर, अउर कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम के संबंध में अध्ययन से साक्ष्य का सारांश देत है। सभी अंत बिंदुओं के लिए, 25 ((OH) D का सबसे लाभदायक सीरम सांद्रता 75 nmol/L (30 ng/mL) से शुरू होता है, और सबसे अच्छा 90 से 100 nmol/L (36-40 ng/mL) के बीच होता है। ज्यादातर लोगन कय 200 IU विटामिन D/d और 600 IU विटामिन D/d छोट मनईन अउर बुजुर्ग लोगन खातिर अनुशंसित मात्रा कय साथे न मिल सका जात है। इष्टतम सेवन का अनुमान लगावे के उद्देश्य से 25 ((OH) D की सीरम एकाग्रता के साथ विटामिन डी सेवन की तुलना से हम लोगन का सुझाव मिला कि, युवा वयस्कों में हड्डी स्वास्थ्य और बुजुर्ग वयस्कों में सभी अध्ययनित परिणामों के लिए, वर्तमान में विटामिन डी के अनुशंसित सेवन में वृद्धि उचित है। सभी वयस्कों के लिए विटामिन डी (कोलेक्लसिफेरोल) का सेवन > या =1000 आईयू (25 माइक्रोग) [डोजर एरर CORRECTED] विटामिन डी (कोलेक्लसिफेरोल) / दिन 75 nmol/L तक कम से कम 50% आबादी में विटामिन डी की एकाग्रता लाने के लिए आवश्यक है। भविष्य क अध्ययनन मा पूरा वयस्क आबादी पर उच्च खुराक कय प्रभाव डाले कय चाही । |
4462139 | यूकेरियोटिक जीनोम तीन आयामी संरचनाओं मा मोड़ दिए जांद, जैसन कि स्वयं-संबद्ध टोपोलॉजिकल डोमेन, जिनकी सीमाओं को कोहेसिन और सीसीसीटीसी-बाध्यकारी कारक (सीटीसीएफ) मा समृद्ध कियल जांद है, जे लंबी दूरी की बातचीत के लिए जरूरी च। स्थानीय क्रोमैटिन परस्पर क्रियाएं क्रोमैटिन फाइबर के उच्च-क्रम तह को नियंत्रित करे और इस प्रक्रिया में कोहेसिन का कार्य कम समझा जाये। इँहा हम जीनोम-वाइड क्रोमेटिन कन्फर्मैशन कैप्चर (Hi-C) विश्लेषण करत हई Schizosaccharomyces pombe जीनोम के उच्च-रिज़ॉल्यूशन संगठन का पता लगावे खातिर, जवन कि छोट आकार के बावजूद अन्य यूकेरियोट्स में पावल जाए वाला मौलिक विशेषता के प्रदर्सन करत है। जंगली-प्रकार अउर उत्परिवर्ती उपभेदन क हमार विश्लेषण क्रोमोसोम वास्तुकला अउर जीनोम संगठन क प्रमुख तत्वन क खुलासा करत है। क्रोमोसोम बाहों पर, क्रोमैटिन का छोटा क्षेत्र स्थानीय रूप से ग्लोब्यूल बनावे खातिर परस्पर क्रिया करत हय। इ विशेषता के लिए कोहेसिन के एक कार्य की आवश्यकता होत है, जो बहन क्रोमैटिड सामंजस्य में एकर भूमिका से अलग होत है। कोहेसिन ग्लोब्यूल सीमाओं पर समृद्ध है और एकर हानि स्थानीय ग्लोब्यूल संरचनाओं और वैश्विक गुणसूत्र क्षेत्रों का विघटन का कारण बनता है. एकर विपरीत, हेटरोक्रोमेटिन, जवन पेरीसेंट्रोमेरिक अउर सबटेलोमेरिक डोमेन सहित विशिष्ट साइटन पे कोहेसिन लोड करत ह, ग्लोब्यूल गठन खातिर अनुचित अहै, लेकिन फिर भी जीनोम संगठन के प्रभावित करत है। हम देखब कि हेटरोक्रोमेटिन सेंट्रोमर्स पर क्रोमेटिन फाइबर कम्पेक्शन मा मध्यस्थता करत है और सेंट्रोमर्स-प्रोक्सिमल क्षेत्रो के भीतर प्रमुख इंटर-आर्म इंटरैक्शन को बढ़ावा देत है, उचित जीनोम संगठन के लिए संरचनात्मक बाधाओं का प्रदान करत है। हेटरोक्रोमेटिन का नुकसान क्रोमोसोम पर बाधाओं को कम करता है, जिससे इंट्रा- और इंटर-क्रोमोसोमल इंटरैक्शन में वृद्धि होती है. एक साथ, हमार विश्लेषण जीनोम फोल्डिंग के मूलभूत सिद्धांत का खुलासा करत है जवन परमाणु कार्यों का समन्वय करने के लिए उच्च-क्रम क्रोमोसोम संगठन का संचालन करत है। |
4462419 | माउस भ्रूण स्टेम सेल (ईएस) ब्लास्टोसिस्ट के आंतरिक कोशिका द्रव्यमान से अलग करल गयल ह, और 2i/LIF शर्तों के रूप में संदर्भित ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (एलआईएफ) और ईआरके 1 / ईआरके 2 और जीएसके 3β सिग्नलिंग के छोटे अणु अवरोधन के साथ बाह्य उत्तेजना प्रदान करके एक भोला आंतरिक कोशिका द्रव्यमान-जैसे विन्यास में इन विट्रो में संरक्षित करल जा सकत ह। मासूम प्लुरिपोटेंसी के हॉलमार्क मा एकर डिस्टल एनहांसर द्वारा Oct4 (जिसे Pou5f1 के रूप मा भी जाना जात है) ट्रांसक्रिप्शन चलावैं, एक पूर्व निष्क्रिय एक्स क्रोमोसोम स्थिति बनाए रखैं, और डीएनए मेथिलिकेशन मा वैश्विक कमी और विकासात्मक नियामक जीन प्रमोटरों पर H3K27me3 दमनकारी क्रोमेटिन मार्क जमा मा शामिल हैं। 2i/LIF की वापसी पर, माउस ई एस कोशिकाओं का एक प्राइम प्लुरिपोटेंट अवस्था की ओर बढ़ सकता है जो कि प्रत्यारोपण के बाद के एपिब्लास्ट से मिलता जुलता है. यद्यपि मानव ईएस कोशिकाओं मा माउस ईएस कोशिकाओं के साथ कई आणविक विशेषताएं हैं, वे भी प्राइम मुरिन एपिब्लास्ट स्टेम कोशिकाओं (ईपीएससी) के साथ विभिन्न प्रकार के एपिजेनेटिक गुण साझा करते हैं। येमा OCT4 अभिव्यक्ति बनाए रखे क खातिर निकटवर्ती संवर्धक तत्व का प्रमुख उपयोग, ज्यादातर मादा मानव ईएस कोशिकाओं मा X गुणसूत्र निष्क्रियता क खातिर प्रख्यात प्रवृत्ति, डीएनए मेथिलिटेशन मा वृद्धि और H3K27me3 की प्रमुख जमाव और वंश विनियामक जीन पर द्विध्रुवीय डोमेन अधिग्रहण शामिल हैं। माउस ई एस कोशिकाओं मा विशेषता वाले बराबर आणविक और कार्यात्मक विशेषता के साथ विट्रो मा मानव आधारभूत स्थिति को निष्क्रिय प्लुरिपोटेंसी स्थापित करने की व्यवहार्यता को परिभाषित किया जाना बाकी है। इँहा हम परिभाषित परिस्थिति का स्थापित करत हई जवन आनुवंशिक रूप से संशोधित मानव निस्वार्थ प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल के व्युत्पन्न के सुविधा प्रदान करत है पहिले से स्थापित प्राइमड मानव ईएस कोशिकाओं से, सोमैटिक कोशिकाओं से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) सेल रीप्रोग्रामिंग के माध्यम से या सीधे ब्लास्टोसिस्ट से। इहा पर मान्य उपन्यास निष्क्रिय प्लुरिपोटेंट कोशिकाएं आणविक विशेषताओं अउर कार्यात्मक गुणों का बनाए रखती हैं जउन माउस निष्क्रिय ईएस कोशिकाओं के समान हैं, अउर पारंपरिक प्राइम वाले मानव प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं से अलग हैं। एहमा क्रॉस-प्रजाति के चिमेरिक माउस भ्रूण के पीढ़ी मा दक्षता शामिल है जवन माउस मोरुला में मानव निस्वार्थ आईपीएस कोशिकाओं के माइक्रोइंजेक्शन के बाद ऑर्गनोजेनेसिस से गुजर गयल हौवे। सामूहिक रूप से, हमार निष्कर्ष नया रास्ता बनावेला पुनर्जन्म चिकित्सा, रोगी-विशिष्ट iPS सेल रोग का मॉडलिंग और प्रारंभिक मानव विकास का अध्ययन in vitro और in vivo. |
4462777 | मानव ट्यूमर आमतौर पर असाधारण रूप से सोमैटिक उत्परिवर्तन का एक उल्लेखनीय संख्या का आश्रय देते हैं। अगर प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I (MHCI) अणु पेप्टाइड्स पे प्रस्तुत कीन जाय, जवन इ उत्परिवर्तन पेप्टाइड्स पे हो सकत ह, संभावित रूप से प्रतिरक्षाजनक होइ सकत ह काहेकि इ अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा " गैर-स्वयं " नव-प्रतिजनन के रूप में पहचाना जाये चाही। हाल के काम से पुष्टि हुई है कि उत्परिवर्ती पेप्टाइड्स टी-सेल एपिसोड के रूप में काम कर सकते हैं। हालांकि, कुछ म्यूटेंट एपिटोप का वर्णन कई गयल ह, काहेकि ओनके खोज क खातिर ट्यूमर एक्ज़ोम अनुक्रम के बाद निर्मित एंटीजन लाइब्रेरी क पहचान करे क क्षमता खातिर रोगी ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग लिम्फोसाइट्स क कठिन जांच क आवश्यकता होत ह. हम इम्यूनोजेनिक उत्परिवर्तन पेप्टाइड्स की खोज को उनके सामान्य गुणों का वर्णन करके सरल बनाने का प्रयास करे है। हम एक तरीका विकसित किहिन जवन कि पूरा एक्ज़ोम अउर ट्रांसक्रिप्टोम अनुक्रम विश्लेषण के साथ सामूहिक स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ जोड़त है ताकि व्यापक रूप से उपयोग की जाए वाली म्यूरिन ट्यूमर मॉडल में नव-एपिटोप की पहचान की जा सके। >1,300 एमिनो एसिड परिवर्तन का पता चला, ∼13% एमएचसीआई से बंधे क खातिर भविष्यवाणी कीन गवा, जेकर एक छोटा सा अंश द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा पुष्टि कीन गवा रहा. पेप्टाइड्स का एमएचसीआई से संरचनात्मक रूप से बंधावा गयल. विलायक-प्रदर्शित उत्परिवर्तन और यस प्रकार टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर्स के लिए सुलभ थे, का प्रतिरक्षाजनक होने का अनुमान लगाये गए थे. चूहों का टीकाकरण दृष्टिकोण की पुष्टि की, प्रत्येक भविष्यवाणी की गई इम्यूनोजेनिक पेप्टाइड के साथ चिकित्सीय रूप से सक्रिय टी- सेल प्रतिक्रियाएं उत्पन्न हुईं। भविष्यवाणिय भी पेप्टाइड-एमएचसीआई डेक्सट्रैमर की पीढ़ी सक्षम कि टीकाकरण से पहले और बाद में एंटी-ट्यूमर टी-सेल प्रतिक्रिया की गतिज और वितरण की निगरानी करे खातिर इस्तेमाल की जा सकत ह. इ निष्कर्ष जौन देखाइ दिहा गा हय, उ बताय देत है कि एक सही भविष्यवाणि अल्गोरिदम कैंसर पेसेंट के टी-कोस प्रतिक्रियाओं के लिए एक फ़ार्माकोडायनामिक निगरानी खातिर एक दृष्टिकोण का प्रदान कर सकता है। |
4463588 | हमार लक्ष्य रहा कि मोटापे से ग्रस्त किशोर लोगन के कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस, शरीर क चर्बी (%BF), अउर विसेरल एडिपस टिश्यू (VAT) पर शारीरिक प्रशिक्षण तीव्रता का प्रभाव का निर्धारित कीन जाय। डिजाइन मोटापे से ग्रस्त 13 से 16 साल के बच्चन (n = 80) का 1) द्वि-साप्ताहिक जीवनशैली शिक्षा (LSE), 2) LSE + मध्यम तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण, या 3) LSE + उच्च तीव्रता वाला शारीरिक प्रशिक्षण दिया गया। हस्तक्षेप 8 मा मा हुआ। शारीरिक प्रशिक्षण 5 दिन/सप्ताह प्रदान कै गा रहा, अउर शारीरिक प्रशिक्षण समूह मा सबहि विषयवस्तुओं कै लक्षित ऊर्जा व्यय 1047 kJ (250 kcal) /सत्र रहा। कार्डियोवास्कुलर फिटनेस का माप मल्टी स्टेज ट्रेडमिल टेस्ट, %BF डबल- एनर्जी एक्स- रे एब्सॉर्पियोमेट्री, और VAT मैग्नेटिक रेजोनान्स इमेजिंग से किया गया। परिणाम उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण समूह मा, लेकिन मध्यम तीव्रता वाले समूह मा नहीं, हृदय फिटनेस मा वृद्धि केवल LSE समूह मा (P = 0. 009) से काफी अधिक थियो; तीन समूहहरु को अन्य तुलना महत्वपूर्ण थिएनन्। केवल एलएसई समूह की तुलना में, शारीरिक प्रशिक्षण समूह के दोनों समूहों से मिलकर एक समूह, जो > या = 2 दिन / सप्ताह प्रशिक्षण सत्र में भाग लिया, ने कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस (पी < 0.001), % बीएफ (पी = 0.001), और वैट (पी = 0.029) में अनुकूल परिवर्तन दिखाए। हम लोगन का कौनो सबूत नाहीं मिला कि उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण शरीर की संरचना बढ़ावे खातिर मध्यम तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण से जादा कारगर रहा. निष्कर्षः मोटापे से ग्रस्त युवाओं का हृदय स्वास्थ्य, विशेष रूप से उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण से काफी हद तक सुधार हुआ है। शारीरिक प्रशिक्षण भी आंतक और समग्र शरीर वसा का कम कर रहा है, लेकिन शारीरिक प्रशिक्षण की तीव्रता का कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं रहा है। पृष्ठभूमि इ बारे मा कम ही जाना ग है कि व्यायाम की तीव्रता हृदय-रक्त वाहिका फिटनेस और शरीर की संरचना को कैसे प्रभावित करत है, खासकर मोटे किशोरों मा। |
4463811 | आहार ऊर्जा प्रतिबंध स्तनधारी जीवन काल का प्रयोगात्मक रूप से विस्तारित करने का एक व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला साधन रहा है। हम इ रिपोर्ट कय रिपोर्ट करत हैं कि एक जीवाणु मा केवल एक जीवाणु क ध्यान मा कमी पावा गा है । इ एक जीवाणु है जो ८४४ जीवाणुओं मा पाया ग है । मेथियोनिन प्रतिबंध विकास को पूरी तरह से समाप्त कर दिया, हालांकि भोजन का सेवन वास्तव में शरीर के वजन के आधार पर अधिक था। प्रारंभिक जीवन मा ऊर्जा खपत का अध्ययन से पता चला कि 0.17% मेथियोनिन-खाया जानवरों की ऊर्जा की खपत उनके आकार के जानवरों के लिए सामान्य से लगभग सामान्य थी, हालांकि प्रति जानवर खपत बहुत अधिक मात्रा में 0.86% मेथियोनिन-खाया चूहे से कम थी। 0.17% मेथियोनिन खिलाए गए चूहे की ऊर्जा का सेवन बढ़ाना उनके विकास की दर को बढ़ाने में विफल रहा, जबकि 0.85% मेथियोनिन खिलाए गए चूहे का 0.17% मेथियोनिन खिलाए गए जानवरों के भोजन का सेवन सीमित करना विकास को कम नहीं किया, यह दर्शाता है कि इन प्रयोगों में भोजन का प्रतिबंध जीवन काल में वृद्धि का कारक नहीं था। मेथियोनिन चयापचय अउर उपयोग के जैव रासायनिक रूप से अच्छी तरह से परिभाषित मार्ग आहार से संबंधित जीवन काल के विस्तार के पीछे सटीक तंत्र (s) का पता लगाने की क्षमता प्रदान करत हैं। |
4464565 | हम मानव कोलोन एडेनोकार्सिनोमा सेल लाइन कैको-२ मा एपिकेटेचिन अउर पॉलीफेनोलिक कोकोआ अर्क के प्रभाव का अध्ययन करे खातिर एक कार्यात्मक जीनोमिक विश्लेषण कईले बानी। Clontech द्वारा विशिष्ट मानव हेमटोलॉजी/ प्रतिरक्षा cDNA सरणी, डुप्लिकेट में 406 जीन युक्त, का उपयोग किया गया। विभेदित रूप से व्यक्त जीन का उनके अभिव्यक्ति स्तर के अनुसार वर्गीकृत कईल गयल रहे, जेकर गणना प्रत्येक उपचार के बाद प्राप्त मान के अनुपात के रूप में कन्ट्रोल कोशिकाओं के सापेक्ष कईल गयल रहे, जेकर सांख्यिकीय महत्व P < 0.05 (ऊपर विनियमित: अनुपात > 1.5; नीचे विनियमित: अनुपात < 0.6) रहे. एपिकेटेचिन के साथ इलाज 21 जीन की अभिव्यक्ति कम कर 24 जीन का अपरेग्यूलेट कर दिया. कोकोआ पॉलीफेनोलिक अर्क के साथ इनक्यूबेशन के बाद, 24 जीन अंडरएक्सप्रेसस थे और 28 ओवरएक्सप्रेसस थे। फेरीटिन भारी पॉलीपेप्टाइड 1 (FTH1), माइटोजेन सक्रिय प्रोटीन किनास किनास 1 (MAPKK1), सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (STAT1) का सक्रियणकर्ता, और टोपोइसोमेरेस 1 के लिए अभिव्यक्ति में परिवर्तन epicatechin के साथ ऊष्मायन पर, और myeloid ल्यूकेमिया कारक 2 (MLF2), CCAAT/ enhancer binding protein gamma (C/ EBPG), MAPKK1, ATP- binding cassette, subfamily c member 1 (MRP1), STAT1, topoisomerase 1, और एक्स- रे मरम्मत पूरक दोषपूर्ण मरम्मत 1 (XRCC1) के लिए कोको पॉलीफेनोलिक अर्क के साथ ऊष्मायन पर RT- PCR द्वारा मान्य किया गया था। एमएपीकेके१, एसटीएटी१, एमआरपी१, औ टोपोजोमेरेस १ खातिर मैसेंजर आरएनए स्तरों में परिवर्तन, या तो एपिकेटेचिन या कोकोआ अर्क के साथ इनक्यूबेशन के बाद पश्चिमी ब्लोटिंग द्वारा प्रोटीन स्तर पर आगे पुष्टि की गई थी। STAT1, MAPKK1, MRP1, अउर FTH1 जीन क अभिव्यक्ति मा बदलाव, जउन ऑक्सीडेटिव तनाव से सेलुलर प्रतिक्रिया मा शामिल हयन, कोको फ्लेवोनोइड्स के एंटीऑक्सिडेंट गुणों से सहमत हयन। एकर अतिरिक्त, C/EBPG, topoisomerase 1, MLF2, and XRCC1 की अभिव्यक्ति में परिवर्तन फ़्लेवोनोइड्स की आणविक स्तर पर सक्रियता का एक नया रूप है। |
4467129 | न्यूरोब्लास्टोमा मा खराब पूर्वानुमान MYCN का आनुवंशिक प्रवर्धन से जुड़ा हुआ है। MYCN खुद let-7 का लक्ष्य है, एक ट्यूमर सप्रेसर परिवार का माइक्रोआरएनए कई कैंसर में शामिल है। LIN28B, let-7 biogenesis का एक अवरोधक, न्यूरोब्लास्टोमा में अतिप्रदर्शन करता है और MYCN को विनियमित करने के लिए रिपोर्ट किया गया है। इहै देखावा, हालांकि, कि LIN28B MYCN-प्रवर्धित न्यूरोब्लास्टोमा कोशिका लाइनों में डिप्रेशन के बावजूद अनुपयोगी है। हम आगे ई दर्शाई देहे हई कि एम्पलीफाइड बीमारी में MYCN मैसेंजर RNA का स्तर असाधारण रूप से ज्यादा है अउर स्पंज लेट -7 के लिए पर्याप्त है, जवन LIN28B की अनुपयोगिता से मेल खात है। हम पाए कि लेट-7 का आनुवंशिक नुकसान न्यूरोब्लास्टोमा मा आम है, MYCN प्रवर्धन से उलटा जुड़ा हुआ है, और स्वतंत्र रूप से खराब परिणाम से जुड़ा हुआ है, न्यूरोब्लास्टोमा मा गुणसूत्र हानि पैटर्न का तर्क प्रदान करता है। हम प्रस्तावित कि LET-7 LIN28B, MYCN स्पंजिंग, या आनुवंशिक हानि द्वारा गड़बड़ी न्यूरोब्लास्टोमा विकास का एक एकीकृत तंत्र है, कैंसर रोगजनन के लिए व्यापक प्रभाव के साथ। |
4468861 | प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक प्रभावशाली नैदानिक प्रतिक्रियाओं का कारण बनता है, लेकिन इष्टतम परिणाम एक दूसरे के साथ-साथ अन्य चिकित्साओं के संयोजन की आवश्यकता होगी। इ त गैर-रिडंडेंसी अउर प्रतिरोध के बारे मा बुनियादी सवाल उठाता है। हम मेटास्टेटिक मेलेनोमा वाले मरीजन के उपसमूह में एंटी- सीटीएलए4 एंटीबॉडी (एंटी- सीटीएलए4) अउर विकिरण के साथ इलाज की गई प्रमुख ट्यूमर प्रतिगमन की रिपोर्ट करत हैं, अउर इ प्रभाव माउस मॉडल में पुनरुत्पादित कीन गवा है। यद्यपि संयुक्त उपचार विकिरणित अउर गैर विकिरणित ट्यूमर में प्रतिक्रिया में सुधार हुआ, परन्तु प्रतिरोध सामान्य रूप से रहा। चूहों का निष्पक्ष विश्लेषण बताये कि मेलेनोमा कोशिका पर पीडी- एल1 का अपरेग्यूलेशन और टी- सेल थकावट से जुड़ा प्रतिरोध था। एही हिसाब से, मेलेनोमा अउर अन्य कैंसर प्रकार में इष्टतम प्रतिक्रिया खातिर विकिरण, एंटी- CTLA4 अउर एंटी- PD- L1/ PD-1 क आवश्यकता होत है. एंटी- सीटीएलए4 मुख्य रूप से टी- नियामक कोशिकाओं (ट्रेग कोशिकाओं) का रोकावट करता है, जिससे सीडी8 टी- सेल से टी- रेग (सीडी8/ट्रेग) अनुपात बढ़ जाता है। विकिरण इंट्राट्यूमोरल टी कोशिकाओं का टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) रेपर्टोरियम की विविधता बढ़ाता है। साथ ही, एंटी- सीटीएलए4 टी कोशिकाओं का विस्तार बढ़ाता है, जबकि विकिरण विस्तारित परिधीय क्लोन के टीसीआर परफार्मेंस का आकार देता है। पीडी-एल1 ब्लॉक का जोड़ सीडी8 / ट्रेग अनुपात में अवसाद को कम करने के लिए टी-सेल थकावट को उलट देता है और आगे ओलिगोक्लोनल टी-सेल विस्तार को प्रोत्साहित करता है। माउस से मिले परिणाम के समान, हमार क्लिनिकल ट्रायल में मरीज जिनकर मेलेनोमा हाई पीडी-एल1 दिखा रहा है, विकिरण प्लस एंटी-सीटीएलए4 का जवाब नहीं दे रहा, लगातार टी-सेल थकावट का प्रदर्शन कर रहा है, और तेजी से प्रगति कर रहा है। इ प्रकार, मेलेनोमा कोशिकाओं पर पीडी-एल 1 ट्यूमर को एंटी- सीटीएलए -4 आधारित थेरेपी से बचने की अनुमति देता है, और विकिरण, एंटी- सीटीएलए -4 और एंटी- पीडी-एल 1 का संयोजन अलग-अलग तंत्र के माध्यम से प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है। |
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