_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 262
10.9k
|
|---|---|
3981244 | ലൈംഗിക ആരോഗ്യം പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് വളരെ കുറയുന്നു. 40 വയസ്സിനു മുകളിലുള്ള പുരുഷന്മാരിൽ, ഏറ്റവും സാധാരണമായ ലൈംഗിക രോഗമാണ് ഉദ്ധാരണക്കുറവ് (ED). ഇഡിനു ശാരീരികവും മാനസികവുമായ അപകടസാധ്യത ഘടകങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, സംരക്ഷണ ഘടകങ്ങൾ ഇനിയും നിർണ്ണയിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ED ന്റെ വർദ്ധനവില് അവയുടെ മാറ്റം വരുത്തുന്ന സ്വാധീനത്തെ സംബന്ധിച്ച് ഇതുവരെ ഒരു പഠനവും എൻഡോക്രിൻ, സൈക്കോസോഷ്യൽ ഘടകങ്ങളെ സമാന്തരമായി പരിശോധിച്ചിട്ടില്ല. 40 നും 75 നും ഇടയില് പ്രായമുള്ള ആരോഗ്യമുള്ള 271 പുരുഷന്മാര് ലൈംഗിക പ്രവർത്തനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള മാനസികാന്വേഷണ വിവരങ്ങളും, സാധ്യമായ മാനസിക സാമൂഹിക സംരക്ഷണ ഘടകങ്ങളുടെ ഒരു കൂട്ടം വിവരങ്ങളും, സ്റ്റിറോയിഡ് ഹോർമോണുകളുടെയും കോശജ്വലനത്തിന് കാരണമാകുന്ന സൈറ്റോക്കൈനുകളുടെയും വിശകലനത്തിനായി സാലിവ് സാമ്പിളുകളും നല് കിയിട്ടുണ്ട്. പങ്കെടുത്തവരിൽ 35% പേരും കുറഞ്ഞത് ഒരു ചെറിയ ഇഡിഷനെ കുറിച്ചാണ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തത്. പൊതുവായ ആരോഗ്യം, വൈകാരിക പിന്തുണ, ബന്ധങ്ങളുടെ ഗുണനിലവാരം, അടുപ്പമുള്ള പ്രചോദനം എന്നിവയുമായി ED യുമായി നേരിട്ടുള്ള ബന്ധങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, പക്ഷേ സ്റ്റിറോയിഡ് ഹോർമോണുകളോ വീക്കം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന മാർക്കറുകളോ അല്ല. പ്രായം, ഇഡി എന്നിവ തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തെക്കുറിച്ചുള്ള മിതത്വ വിശകലനങ്ങൾ ടെസ്റ്റോസ്റ്റിറോൺ (ടി), ഡെഹൈഡ്രോ എപിയാൻഡ്രോസ്റ്ററോൺ (ഡിഎച്ച്ഇഎ), പൊതുവായ ആരോഗ്യം, വൈകാരിക പിന്തുണ, അടുപ്പമുള്ള പ്രചോദനം, ഇന്റർലൂക്കിൻ -6 എന്നിവയ്ക്ക് അനുകൂലമായ ഫലങ്ങൾ കാണിച്ചു (എല്ലാവരും പി < . 05; എഫ് 2 > . 17). ഇഡി ഉള്ളവരും ഇല്ലാത്തവരുമായ പ്രായമായ പുരുഷന്മാരുടെ കൂട്ടത്തിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ ടി, ഡിഎച്ച്ഇഎ, പൊതുവായ ആരോഗ്യം, വൈകാരിക പിന്തുണ, ജീവിത സംതൃപ്തി, അടുപ്പമുള്ള പ്രചോദനം എന്നിവ പോലുള്ള സൈക്കോമെട്രിക് അളവുകൾ എന്നിവയിൽ പ്രത്യക്ഷപ്പെട്ടു (എല്ലാവരും p < . 05; d > . 3). മാനസിക സാമൂഹികവും എൻഡോക്രിൻ പരാമീറ്ററുകളും പ്രായം, ലൈംഗിക ആരോഗ്യം എന്നിവ തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തെ മിതപ്പെടുത്തി. പൊതുവായ ആരോഗ്യം, വൈകാരിക പിന്തുണ, അടുപ്പമുള്ള പ്രചോദനം, ബന്ധത്തിന്റെ ഗുണനിലവാരം എന്നിവ ഇഡിനെതിരായ മാനസിക-സാമൂഹിക സംരക്ഷണ ഘടകങ്ങളായി ഉയർന്നുവന്നു. ഉയർന്ന ടി, ഡിഎച്ച്ഇഎ, താഴ്ന്ന ഇന്റർലൂക്കിൻ - 6 അളവുകൾ എന്നിവയും പ്രായം ബന്ധപ്പെട്ട ഇഡി വർദ്ധനവിനെ തടഞ്ഞു. |
3981613 | മനുഷ്യ കോശങ്ങളുടെ സംസ്കരണം, സംസ്കാരം, ജൈവ സാങ്കേതിക വിദ്യ, ജെനോ ട്രാൻസ്പ്ലാന്റേഷൻ, ജനിതകസംസ്കരണം എന്നിവയിലെ സമീപകാല പുരോഗതികളോടൊപ്പം, ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (ഐപിഎസ്സി) മനുഷ്യ കാൻസറിനെക്കുറിച്ചുള്ള പഠനത്തിന് നിരവധി പുതിയ അവസരങ്ങൾ നൽകുന്നു. ഐപിഎസ്സി മോഡലിംഗിന്റെ പ്രധാന ഗുണങ്ങളും പരിമിതികളും, രോഗി ഉരുത്തിരിഞ്ഞ മറ്റ് കാൻസർ മോഡലുകളായ ഓർഗാനോയിഡുകൾ, ഓർഗനുകൾ-ഓൺ-ചിപ്പുകൾ, രോഗി ഉരുത്തിരിഞ്ഞ ക്സെൻട്രാപ്റ്റുകൾ (പിഡിഎക്സ്) എന്നിവയുമായി ഈ രീതി എങ്ങനെ ഇടപെടുന്നുവെന്നതും ഞങ്ങൾ ഇവിടെ ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. നിലവിലുള്ള സംവിധാനങ്ങളും മൃഗ മാതൃകകളും നല് കുന്നതില് അപ്പുറം ഐപിഎസ്സി മാതൃകകള് നല് കുന്ന അവസരങ്ങള് ഞങ്ങള് ഉയര് ത്തുന്നു. ഈ സാങ്കേതികവിദ്യയുടെ വിശാലമായ സ്വീകാര്യതയ്ക്കായി ഭാവിയിലെ മെച്ചപ്പെടുത്തലുകള് ക്കുള്ള നിലവിലെ വെല്ലുവിളികളും നിർണായക മേഖലകളും അവതരിപ്പിക്കുന്നു. |
3981729 | ഫൈറ്റോപതൊജെനിക് ബാക്ടീരിയകൾ പുറപ്പെടുവിക്കുന്ന TAL (ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആക്റ്റിവേറ്റർ പോലുള്ള) ഇഫക്ടറുകൾ, ടാൻഡം ആവർത്തികളുടെ ഒരു കേന്ദ്ര ഡൊമെയ്നിലൂടെ ഹോസ്റ്റ് ഡിഎൻഎ സീക്വൻസുകൾ തിരിച്ചറിയുന്നു. ഓരോ ആവർത്തനത്തിലും 33 മുതൽ 35 വരെ സംരക്ഷിത അമിനോ ആസിഡുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ 12 ഉം 13 ഉം സ്ഥാനങ്ങളിൽ രണ്ട് ഹൈപ്പർവേരിയബിൾ അവശിഷ്ടങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് ഒരു നിർദ്ദിഷ്ട അടിസ്ഥാന ജോഡി ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്നു [ആവർത്തന വേരിയബിൾ ഡിറിസിഡ്യൂകൾ (ആർവിഡി) എന്ന് അറിയപ്പെടുന്നു]. ഇവിടെ, ഡിഎൻഎ-സ്വതന്ത്രവും ഡിഎൻഎ-ബന്ധിതവുമായ അവസ്ഥകളിലുള്ള 11.5 ആവർത്തന TAL ഇഫക്ടറിന്റെ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടനകളെക്കുറിച്ച് ഞങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഓരോ TAL ആവർത്തനത്തിലും രണ്ട് ഹെലികോഡുകൾ RVD അടങ്ങിയ ഒരു ഹ്രസ്വ ലൂപ്പ് ഉപയോഗിച്ച് ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു. 11.5 ആവർത്തികൾ വലതു കൈ, സൂപ്പർഹെലിക്കൽ ഘടന രൂപപ്പെടുത്തുന്നു, ഇത് ഡിഎൻഎ ഡ്യുപ്ലെക്സിന്റെ സെൻസ് സ്ട്രാൻഡിലൂടെ ട്രാക്കുചെയ്യുന്നു, പ്രധാന ഗ്രോവുമായി RVD കൾ ബന്ധപ്പെടുന്നു. പന്ത്രണ്ടാമത്തെ അവശിഷ്ടം RVD ലൂപ്പിനെ സ്ഥിരപ്പെടുത്തുന്നു, അതേസമയം പതിമൂന്നാമത്തെ അവശിഷ്ടം അടിസ്ഥാന-നിർദ്ദിഷ്ട സമ്പർക്കം ഉണ്ടാക്കുന്നു. TAL ഇഫക്ടറുകളിലൂടെ ഡിഎൻഎ തിരിച്ചറിയൽ മനസിലാക്കുന്നത് ജൈവ സാങ്കേതിക വിദ്യയിലുള്ള ഡിഎൻഎ-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ യുക്തിസഹമായ രൂപകൽപ്പനയെ സുഗമമാക്കും. |
3984231 | ഹൃദയാഘാതം (MI) മൂലം ഹൃദയാഘാതം സംഭവിച്ചതിന് ശേഷമുള്ള പ്രതികൂലമായ പുനർനിർമ്മാണം, വീക്കം അസന്തുലിതമായി പരിഹരിക്കുന്നതിലൂടെയാണ് നയിക്കുന്നത്. മാക്രോഫേജ് സെൽ പോസ്റ്റ്-ഐഎം വീക്കം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന നിയന്ത്രണമാണ്, കാരണം മാക്രോഫേജ് ഉപതരം വീക്കം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിനും പരിക്ക് വ്യാപിപ്പിക്കുന്നതിനും (എം 1 ഫെനോടൈപ്പ്) അല്ലെങ്കിൽ വീക്കം അടിച്ചമർത്തുന്നതിനും സ്കാർ രൂപീകരണം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിനും (എം 2 ഫെനോടൈപ്പ്) ഇടനിലക്കാരെ വേർതിരിക്കുന്നു. മെംബ്രൻ സ്കാഫോൾഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ കാവേലിൻ -1 (കാവ് 1) ന്റെ അഭാവം എലികളിൽ പ്രതികൂലമായ ഹൃദയ പുനർനിർമ്മാണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ മുമ്പ് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ ഉത്തരവാദിത്തമുള്ള സംവിധാനങ്ങൾ ഇനിയും വ്യക്തമാക്കിയിട്ടില്ല. കാട്ടുതീ C57BL6/J (WT) ഉം Cav1 ((tm1Mls/J) (Cav1 ((-/-)) എലികളും ഉപയോഗിച്ച് മാക്രോഫാഗുകൾ സജീവമാക്കുന്നതിൽ Cav1 ന്റെ പങ്ക് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നു. എംഐക്ക് ശേഷം 3 ദിവസത്തിനു ശേഷം എച്ച്കോകാർഡിയോഗ്രാഫി വഴി ഹൃദയ പ്രവർത്തനം WT, Cav1 ന്റെ മൌസുകൾ തമ്മിൽ താരതമ്യപ്പെടുത്താവുന്നതാണ്. Cav1 ന്റെ അഭാവത്തിൽ, അസ്വസ്ഥമായ മേഖലയിൽ M2 മാക്രോഫാഗുകളുടെ (അർഗിനേസ് - 1 പോസിറ്റീവ്) ഒരു അത്ഭുതകരമായ ഉയർന്ന ശതമാനം കണ്ടെത്തി. മറുവശത്ത്, WT എലികളിൽ MI ന് ശേഷം Cav1 ഫംഗ്ഷൻ പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്നത് Cav1 സ്കാഫോൾഡിംഗ് ഡൊമെയ്ൻ വീണ്ടും ചേർത്ത് M2 ആക്റ്റിവേഷൻ പ്രൊഫൈൽ കുറയ്ക്കുന്നു. കൂടാതെ, Cav1 നൾ മാക്രോഫാഗുകളെ WT എലികളിലേക്ക് ദത്തെടുക്കൽ കൈമാറ്റം d3 പോസ്റ്റ്- MI ന് ശേഷം d14 പോസ്റ്റ്- MI ൽ പ്രതികൂലമായ കാർഡിയാക് റീമോഡലിംഗ് വർദ്ധിപ്പിച്ചു. ഇൻ വിറ്റോ പഠനങ്ങള് കാണിക്കുന്നത്, കാവി 1 നൾ മാക്രോഫേഗുകള് ക്ക് ഐഎല് - 4 ഉത്തേജനത്തിന് മറുപടിയായി കൂടുതല് പ്രകടമായ എം 2 പ്രൊഫൈല് സജീവീകരണം ഉണ്ടായിരുന്നു എന്നാണ്. ഉപസംഹാരമായി, Cav1 ഇല്ലാതാക്കല് MI ന് ശേഷമുള്ള ഒരു കൂട്ടം തെറ്റായ പുനഃസ്ഥാപന പ്രക്രിയകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു, ഇതിൽ TGF- β സിഗ്നലിംഗ് വർദ്ധിപ്പിക്കൽ, M2 മാക്രോഫേജ് അണുബാധ വർദ്ധിപ്പിക്കൽ, M1/ M2 സന്തുലിതാവസ്ഥയുടെ ക്രമക്കേട് എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. നമ്മുടെ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, കോശജ്വലന പ്രതികരണ ഘട്ടത്തിൽ Cav1 പ്രവർത്തനത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന ചികിത്സാ ഇടപെടലിലൂടെ ഹൃദയ പുനർനിർമാണം മെച്ചപ്പെടുത്താൻ കഴിയുമെന്നാണ്. |
4020950 | കോശാന്തര ആശയവിനിമയത്തിന്റെ പ്രധാന ഇടനിലക്കാരായി ഉയർന്നുവന്ന എൻഡോസോമൽ ഉത്ഭവമുള്ള കോശാന്തര കഷണങ്ങൾ ആണ് എക്സോസോമുകൾ. കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകൾ, എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ, ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ എല്ലാ പ്രധാന കാർഡിയാക് സെൽ തരങ്ങളും സെല്ലുലാർ പ്രവർത്തനങ്ങൾ മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യുന്ന എക്സോസോമുകൾ പുറത്തിറക്കുന്നു. മനുഷ്യ ഹൃദ്രോഗ പ്രജനന കോശങ്ങളിൽ (സിപിസി) നിന്ന് പുറത്തിറങ്ങുന്ന എക്സോസോമുകൾ ഹൃദ്രോഗ സംരക്ഷണവും മയോകാർഡിയൽ ഇൻഫ്രാക്റ്റിനുശേഷം ഹൃദ്രോഗ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതും അവരുടെ മാതൃ കോശങ്ങൾ കൈവരിക്കുന്നതിനോട് താരതമ്യപ്പെടുത്താവുന്ന അളവിൽ ആണ്. ഹൃദ്രോഗ മുന് ഗാമി കോശങ്ങളിൽ നിന്നും ഉത്ഭവിച്ച എക്സോസോമുകൾ ഹൃദ്രോഗ സംരക്ഷണ മൈക്രോആർഎൻഎകളാൽ സമ്പുഷ്ടമാണ്, പ്രത്യേകിച്ചും miR- 146a- 3p. വിതരണം ചെയ്യുന്ന എക്സോസോമുകൾ വിദൂര ഇസ്കെമിക് മുൻകരുതലുകൾക്ക് ഇടപെടുന്നു. കൂടാതെ, അവ നിലവിൽ രോഗനിർണയ മാർക്കറുകളായി അന്വേഷിക്കപ്പെടുന്നു. കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലിംഗ് ഓർഗനലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലിംഗ് ഓർഗനലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലിംഗ് ഓർഗനലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നലുകൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നികൾ കോശ-ഉപയോക്തൃ സിഗ്നികൾ കോശ-ഉപയോക്തൃനുകൾ ഈ അവലോകനം ഹൃദയശരീരശാസ്ത്രത്തിൽ എക്സോസോമുകളുടെ ഉയർന്നുവരുന്ന റോളുകളെക്കുറിച്ച് ചർച്ച ചെയ്യുന്നു, സിപിസി-ഡെറിവേറ്റഡ് എക്സോസോമുകളുടെ ഹൃദയ സംരക്ഷണ പ്രവർത്തനങ്ങളിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നു. |
4036038 | പുരുഷന്മാരുടെ ആരോഗ്യകരമായ വാർദ്ധക്യത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണം കൂടുതലായി ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചത് പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഹോർമോൺ മാറ്റങ്ങളിലാണ്. ടെസ്റ്റോസ്റ്റിറോൺ (ടി) കുറയുന്നത് പ്രധാനമായും അന്വേഷിക്കപ്പെടുന്നു, അതേസമയം മറ്റ് ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡുകളിലെ (ഡെഹൈഡ്രോപിയാൻഡ്രോസ്റ്ററോൺ [ഡിഎച്ച്ഇഎ], എസ്ട്രാഡിയോൾ [ഇ 2], പ്രോജെസ്റ്ററോൺ [പി]) പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മാറ്റങ്ങൾ കൂടുതലും അവഗണിക്കപ്പെടുന്നു. പുരുഷന്മാരുടെ വാർദ്ധക്യ പ്രക്രിയയെ പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്ന ഒരു സംയോജിത ഹോർമോൺ പരാമീറ്റർ ഇതുവരെ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടില്ല. 40 നും 75 നും ഇടയില് പ്രായമുള്ള 271 ആരോഗ്യമുള്ള പുരുഷന്മാര് ഹോർമോണ് വിശകലനത്തിനായി സൈക്കോമെട്രിക് ഡാറ്റയും സലിവ് സാമ്പിളുകളും നല്കി. പ്രായം, ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡുകൾ തമ്മിലുള്ള പരസ്പര ബന്ധം വിശകലനം ചെയ്താല് നാല് ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡുകൾ (ടി, ഡിഎച്ച്ഇഎ, ഇ 2, പി) എന്നിവയ്ക്കും നെഗറ്റീവ് ബന്ധം ഉണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി. പത്ത് സലിവറി അനലൈറ്റുകൾ ഉൾപ്പെടുന്ന പ്രധാന ഘടക വിശകലനം നാല് ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡ് ഹോർമോണുകളുടെ വ്യത്യാസത്തെ പ്രധാനമായും ഏകീകരിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന ഘടകം കണ്ടെത്തി. നാല് ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള പ്രധാന ഘടക വിശകലനം, സ്റ്റിറോയിഡ് ഹോർമോണുകളുടെ (ഡിഎസ്എച്ച്) പ്രധാന ഘടകത്തെ വേർതിരിച്ചെടുത്തു. പ്രായം, ഡി. എസ്. എച്ച് എന്നിവ തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തിന്റെ മിതത്വ വിശകലനം, വിഷാദം, വിട്ടുമാറാത്ത സമ്മർദ്ദം, പൊതുവായ ആരോഗ്യനില എന്നിവ പോലുള്ള മാനസിക സാമൂഹിക ഘടകങ്ങളുടെ കാര്യമായ മിതത്വ ഫലങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തി. ഈ ഫലങ്ങള് കൂടുതല് തെളിവ് നല് കുന്നു. പുരുഷന്മാര് ക്ക് പ്രായമാകുമ്പോള് ലൈംഗിക സ്റ്റിറോയിഡുകള് കുറയുന്നുവെന്നും, സംയോജിത ഹോർമോണ് പാരാമീറ്റര് ഡി.എസ്.എച്ച്. യും അതിന്റെ മാറ്റത്തിന്റെ നിരക്കും പുരുഷന്മാരുടെ ആരോഗ്യകരമായ വാർദ്ധക്യത്തിന് ബയോ മാർക്കറുകളായി ഉപയോഗിക്കാമെന്നും. കൂടാതെ, പ്രായം, ഡി.എസ്.എച്ച് എന്നിവയുടെ നെഗറ്റീവ് ബന്ധം മാനസിക സാമൂഹിക ഘടകങ്ങളാൽ മിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. |
4138659 | മാക്രോപിനോസൈറ്റോസിസ് വളരെ സംരക്ഷിതമായ എൻഡോസൈറ്റിക് പ്രക്രിയയാണ്, അതിലൂടെ എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ ദ്രാവകവും അതിന്റെ ഉള്ളടക്കവും മാക്രോപിനോസോമുകൾ എന്നറിയപ്പെടുന്ന വലിയ, വൈവിധ്യമാർന്ന ബീജസങ്കലനങ്ങളിലൂടെ കോശങ്ങളിലേക്ക് ആന്തരികവൽക്കരിക്കപ്പെടുന്നു. ഓങ്കോജനിക് റാസ് പ്രോട്ടീനുകൾ മാക്രോപിനോസൈറ്റോസിസ് ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ പരിവർത്തനം ചെയ്ത ഫെനോടൈപ്പിന് ഈ ആഗിരണം സംവിധാനത്തിന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ സംഭാവന അജ്ഞാതമാണ്. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് റാസ്-പരിവർത്തനം ചെയ്ത കോശങ്ങൾ സെല്ലിലേക്ക് എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടീൻ കൊണ്ടുപോകാൻ മാക്രോപിനോസൈറ്റോസിസ് ഉപയോഗിക്കുന്നു എന്നാണ്. ആന്തരിക പ്രോട്ടീൻ പ്രോട്ടോലിറ്റിക് വിഘടിപ്പനത്തിന് വിധേയമാകുന്നു, ഗ്ലൂട്ടാമിൻ ഉൾപ്പെടെയുള്ള അമിനോ ആസിഡുകൾ കേന്ദ്ര കാർബൺ ഉപാപചയത്തിലേക്ക് പ്രവേശിക്കാൻ കഴിയും. അതനുസരിച്ച്, വളർച്ചയ്ക്കായി സ്വതന്ത്ര എക്സ്റ്റാ സെല്ലുലാർ ഗ്ലൂട്ടാമിനിൽ നിന്ന് റാസ്- പരിവർത്തനം ചെയ്ത കോശങ്ങളുടെ ആശ്രിതത്വം മാക്രോപിനോസൈറ്റിക് പ്രോട്ടീൻ എടുക്കുന്നതിലൂടെ അടിച്ചമർത്താനാകും. ട്യൂമറുകളിലെ പോഷകങ്ങൾ ആഗിരണം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള പ്രധാന മാർഗ്ഗമാണ് മാക്രോപിനോസൈറ്റോസിസ് എന്നതിനനുസരിച്ച്, അതിന്റെ ഫാർമക്കോളജിക്കൽ തടസ്സം Ras- രൂപാന്തരപ്പെടുത്തിയ പാൻക്രിയാറ്റിക് ട്യൂമർ ക്സെൻഗ്രാഫ്റ്റുകളുടെ വളർച്ചയെ ബാധിക്കുന്നു. ഈ ഫലങ്ങള് കാൻസർ കോശങ്ങള് അവരുടെ തനതായ ഉപാപചയ ആവശ്യങ്ങള് പിന്തുണയ്ക്കുന്ന ഒരു സംവിധാനമായി മാക്രോപിനോസൈറ്റോസിസിനെ തിരിച്ചറിയുകയും കാൻസർ ചികിത്സകളുടെ രൂപകല് പനയില് ഈ പ്രക്രിയയുടെ സാധ്യത ചൂണ്ടിക്കാണിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. |
4162857 | ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ സൈറ്റിന് സമീപം തന്നെ ആർഎൻഎ പ്രോസസ്സിംഗ് നടക്കുന്നു, ഇത് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും പ്രീ- എംആർഎൻഎ സ്പ്ലൈസിംഗും തമ്മിലുള്ള നിയന്ത്രണ ബന്ധം സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഒരു ഇൻ വിറ്റോ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ/സ്പ്ലൈസിംഗ് പരിശോധന ഉപയോഗിച്ച്, കാര്യക്ഷമമായ ജീൻ എക്സ്പ്രഷന് വേണ്ടി ആർഎൻഎ പോളിമറേസ് II (പോൾ II) ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും പ്രീ-എംആർഎൻഎ സ്പ്ലൈസിംഗും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം ആവശ്യമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. പോൾ II- സിന്തസിസ് ചെയ്ത ആർഎൻഎകൾ ഫങ്ഷണൽ സ്പ്ലൈസ് സൈറ്റുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നതിനാൽ അവ ന്യൂക്ലിയസ് വിഭജനത്തിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു, കാരണം സ്പ്ലൈസിംഗ് മെഷിനറിയുടെ പ്രാദേശിക സാന്ദ്രത ന്യൂക്ലിയേസുകളുമായുള്ള ഇടപെടലുകളുമായി അതിന്റെ ബന്ധം ഉറപ്പാക്കാൻ പര്യാപ്തമാണ്. കൂടാതെ, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ പ്രക്രിയ പുതുതായി സമന്വയിപ്പിച്ച പ്രീ- mRNA- കളുടെ ബദൽ സ്പ്ലൈസിംഗിനെ സ്വാധീനിക്കുന്നു. മറ്റ് ആർഎൻഎ പോളിമറസുകൾ ന്യൂക്ലിയാസുകളിൽ നിന്ന് സമാനമായ സംരക്ഷണം നൽകാത്തതിനാൽ, അവയുടെ ആർഎൻഎ ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ മാറ്റം വരുത്തിയ സ്പ്ലൈസിംഗ് പാറ്റേണുകൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു, ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും ആർഎൻഎ പ്രോസസ്സിംഗും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം ആർഎൻഎ പോൾ II- പ്രത്യേകമാണ്. പോൾ II ന്റെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനും പ്രീ-എംആർഎൻഎ സ്പ്ലൈസിംഗും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം നീണ്ട അർദ്ധായുസ്സും നവജാത പ്രീ-എംആർഎൻഎകളുടെ ശരിയായ പ്രോസസ്സിംഗും ഉറപ്പാക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. |
4270992 | പ്രധാന ഹിസ്റ്റോ കോംപാറ്റിബിളിറ്റി കോംപ്ലക്സ് (എംഎച്ച്സി) തന്മാത്രകളും സിഡി 4 അല്ലെങ്കിൽ സിഡിഎസ് കോറെസെപ്റ്ററുകളും തമ്മിലുള്ള ഇടപെടലുകൾ ഇൻട്രാറ്റിമിക് ടി-സെൽ സെലക്ഷനിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു1. മുതിർന്ന ടി കോശങ്ങളിൽ, ഈ രണ്ട് ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീനുകളിലും ഓരോന്നും ടി- സെൽ റിസപ്റ്റർ വഴി MHC തന്മാത്ര തിരിച്ചറിയുന്നതിൽ ക്ലാസ്- പ്രത്യേക ബയസുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. സിഡി4+ ടി കോശങ്ങൾ എംഎച്ച്സി ക്ലാസ് II തന്മാത്രകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് ആന്റിജന് പ്രതികരിക്കുന്നു, സിഡി8+ ടി കോശങ്ങൾ എംഎച്ച്സി ക്ലാസ് I തന്മാത്രകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് ആന്റിജന് പ്രതികരിക്കുന്നു. സെൽ അഡെഷൻ ടെസ്റ്റ് 2-5 പ്രകാരം സിഡി 4/ എംഎച്ച്സി ക്ലാസ് II തന്മാത്രകളും സിഡി 8/ എംഎച്ച്സി ക്ലാസ് I തന്മാത്രകളും തമ്മിലുള്ള ശാരീരിക ഇടപെടൽ തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. MHC ക്ലാസ് IIβ-ചെയിൻ β2 ഡൊമെയ്നിന്റെ ഒരു മേഖല, MHC ക്ലാസ് I α3 ഡൊമെയ്നിലെ CDS- ബൈൻഡിംഗ് ലൂപ്പിന് ഘടനാപരമായി സമാനമാണ്, എലിയുടെയും മനുഷ്യന്റെയും CD4 ന്റെ പ്രവർത്തനത്തിന് ഇത് നിർണായകമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ തെളിയിക്കുന്നു. |
4303075 | സെല്ലുലാർ ഡിഫറൻഷ്യേഷനും വംശാവലി പ്രതിബദ്ധതയും വികസന സമയത്ത് ശക്തവും മാറ്റാനാവാത്തതുമായ പ്രക്രിയകളായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. എലിയുടെയും മനുഷ്യന്റെയും ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളെ നാല് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ സംയോജനത്തിലൂടെ പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് അവസ്ഥയിലേക്ക് പുനർനിർമ്മിക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് സമീപകാല പ്രവർത്തനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ഇത് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങൾ മറ്റ് നിർവചിക്കപ്പെട്ട സൊമാറ്റിക് സെൽ വിധികളെ നേരിട്ട് പ്രേരിപ്പിക്കുമോ എന്ന ചോദ്യത്തിന് ഉത്തരം നൽകി, മാത്രമല്ല ഒരു വ്യത്യാസമില്ലാത്ത അവസ്ഥ മാത്രമല്ല. നാഡീവ്യൂഹം-നിർദ്ദിഷ്ട ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ സംയോജിത പ്രകടനം ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളെ നേരിട്ട് ന്യൂറോണുകളാക്കി മാറ്റുമെന്ന് ഞങ്ങൾ അനുമാനിച്ചു. പത്തൊമ്പത് സാധ്യതയുള്ള ജീനുകളുടെ ഒരു കൂട്ടത്തിൽ നിന്ന്, വെറും മൂന്ന് ഘടകങ്ങളുടെ സംയോജനമാണ് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തിയത്, Ascl1, Brn2 (Pou3f2 എന്നും വിളിക്കുന്നു) Myt1l, മൌസ് ഭ്രൂണ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളെ വേഗത്തിലും കാര്യക്ഷമമായും പ്രവർത്തനക്ഷമമായ ന്യൂറോണുകളാക്കി മാറ്റാൻ ഇത് മതിയാകും in vitro. ഈ പ്രേരിത ന്യൂറോണൽ (iN) കോശങ്ങൾ ഒന്നിലധികം ന്യൂറോൺ-നിർദ്ദിഷ്ട പ്രോട്ടീനുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുകയും പ്രവർത്തന സാധ്യതകൾ സൃഷ്ടിക്കുകയും പ്രവർത്തനപരമായ സിനാപ്സുകൾ രൂപപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. ന്യൂറൽ അല്ലാത്ത വംശങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ഐ എൻ കോശങ്ങളുടെ ഉത്പാദനം ന്യൂറൽ വികസനം, ന്യൂറോളജിക്കൽ ഡിസീസ് മോഡലിംഗ്, പുനരുജ്ജീവന വൈദ്യശാസ്ത്രം എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള പഠനങ്ങളിൽ പ്രധാനപ്പെട്ട പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കും. |
4303939 | നോൺ-ആൽക്കഹോളിക് ഫാറ്റി ലിവർ ഡിസീസ് (NAFLD) മെറ്റബോളിക് സിൻഡ്രോമിന്റെ കരൾ പ്രകടനവും പാശ്ചാത്യ ലോകത്ത് വിട്ടുമാറാത്ത കരൾ രോഗത്തിന്റെ പ്രധാന കാരണവുമാണ്. NAFLD ബാധിതരില് 20% പേരില് സിറോസിസ്, പോര്ടല് ഹൈപ്പര് ട്ടന് ഷന് , ഹെപ്പറ്റോസെല്ലുലാര് കര് സിനോമ എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് വിട്ടുമാറാത്ത കരൾ വീക്കം (ആൽക്കഹോളിക് അല്ലാത്ത സ്റ്റെറ്റോഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ്, NASH) വികസിക്കുന്നു. എന്നിട്ടും NAFLD ല് നിന്ന് NASH ലേക്ക് പുരോഗതിയുടെ കാരണങ്ങള് അജ്ഞാതമായി തുടരുന്നു. ഇവിടെ, NLRP6, NLRP3 ഇൻഫ്ലാമസോമുകളും എഫെക്ടർ പ്രോട്ടീൻ IL-18 ഉം NAFLD/NASH പുരോഗതിയെ പ്രതികൂലമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്നും, കുടൽ മൈക്രോബയോട്ടയുടെ മോഡുലേഷൻ വഴി മെറ്റബോളിക് സിൻഡ്രോമിന്റെ ഒന്നിലധികം വശങ്ങൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. വിവിധ മൌസ് മോഡലുകള് വെളിപ്പെടുത്തുന്നത്, മലദ്വാര മൈക്രോബയോട്ടയുടെ ഘടനയില് അണുബാധ- സോം- കുറവ് ബന്ധപ്പെട്ട മാറ്റങ്ങള്, കടുത്ത കരൾ സ്റ്റെറ്റോസിസും, TLR4 - ന്റെയും TLR9 - ന്റെയും അഗോണിസ്റ്റുകള് പോർട്ടല് രക്തചംക്രമണത്തിലേയ്ക്ക് പ്രവേശിക്കുന്നതിലൂടെയുള്ള വീക്കം എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് നാഷ് പുരോഗതിയെ നയിക്കുന്ന കരൾ ട്യൂമര് നെക്രോസിസ് ഫാക്ടര് (TNF) -α പ്രകടനത്തിന് കാരണമാകുന്നു. കൂടാതെ, ഇൻഫ്ലാമസോം കുറവുള്ള എലികളെ കാട്ടുതരം എലികളുമായി ഒരുമിച്ചു പാർപ്പിക്കുന്നത് കരൾ സ്റ്റെറ്റോസിസ്, അമിതവണ്ണം എന്നിവയുടെ വര് ദ്ധനവിന് കാരണമാകുന്നു. അതിനാൽ, ദോഷകരമായ NLRP3 ഉം NLRP6 ഉം ഇൻഫ്ലമേഷ്യോം സെൻസിംഗ് വഴി ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്ന കുടൽ മൈക്രോബയോട്ടയും ഹോസ്റ്റും തമ്മിലുള്ള മാറ്റം വരുത്തിയ ഇടപെടലുകൾ, ഒന്നിലധികം മെറ്റബോളിക് സിൻഡ്രോം ബന്ധപ്പെട്ട തകരാറുകളുടെ പുരോഗതിയുടെ വേഗതയെ നിയന്ത്രിച്ചേക്കാം, ഇതുവരെ ബന്ധമില്ലാത്ത സിസ്റ്റമിക് ഓട്ടോ-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി, മെറ്റബോളിക് ഡിസോർഡേഴ്സിന്റെ രോഗകാരിത്വത്തിൽ മൈക്രോബയോട്ടയുടെ കേന്ദ്ര പങ്ക് എടുത്തുകാണിക്കുന്നു. |
4306711 | ഓക്സിഡേറ്റീവ് ഫോസ്ഫോറൈലേഷൻ സംവിധാനത്തിന്റെ അടിസ്ഥാന ഘടകങ്ങളായ 13 പ്രോട്ടീനുകളുടെ സമന്വയത്തിൽ മനുഷ്യ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ റിബോസോമുകൾ പ്രത്യേകത പുലർത്തുന്നു. മിറ്റോറിബോസോം ബയോജെനിസിസിന്റെ പാത, പ്രക്രിയയുടെ വിഭജനം, ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന ഘടകങ്ങൾ എന്നിവ വലിയ തോതിൽ അജ്ഞാതമാണ്. ഇവിടെ, ഡെഡ്-ബോക്സ് പ്രോട്ടീൻ DDX28 ഒരു ആർഎൻഎ ഗ്രാനുൽ ഘടകമായി ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു, ഇത് മിറ്റോറിബോസോം വലിയ ഉപഘടകത്തിന്റെ (എംടി-എൽഎസ്യു) ബയോജെനിസിസിന് അത്യന്താപേക്ഷിതമാണ്. DDX28 16S rRNA- യോടും mt- LSU- യോടും ഇടപെടുന്നു. HEK293T കോശങ്ങളിലെ RNAi- മധ്യസ്ഥതയിലുള്ള DDX28 നിശബ്ദമാക്കൽ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ mRNA സ്ഥിരതയെയോ 16S rRNA പ്രോസസ്സിംഗിനെയോ പരിഷ്ക്കരണത്തെയോ ബാധിക്കുന്നില്ല. എന്നിരുന്നാലും, ഇത് 16S rRNA, mt- LSU പ്രോട്ടീനുകളുടെ അളവ് കുറയാനും, mt- LSU ന്റെ ഘടനയിൽ തകരാറുണ്ടാകാനും, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് വളരെ കുറയാനും, ഒക്സിഡേറ്റീവ് ഫോസ്ഫൊറൈലേഷൻ കോംപ്ലക്സുകൾ ഘടനയിൽ പരാജയപ്പെടാനും കാരണമാകുന്നു. നമ്മുടെ കണ്ടെത്തലുകള് ഡിഡിഎക്സ്28 മിറ്റോറിബോസോം എംടി-എൽഎസ്യു ബയോജെനിസിസിന്റെ ആദ്യഘട്ടങ്ങളിൽ അവശ്യമാണെന്ന് തിരിച്ചറിയുന്നു, ഇത് പ്രധാനമായും മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ന്യൂക്ലിയോയിഡുകൾക്ക് സമീപം നടക്കുന്ന ഒരു പ്രക്രിയയാണ്, ആർഎൻഎ ഗ്രാനുലികൾ നിർവചിച്ചിരിക്കുന്ന കമ്പാർട്ട്മെന്റിൽ. |
4311206 | പാൻക്രിയാറ്റിക് ഇൻസുലിൻ ഉല് പാദിപ്പിക്കുന്ന ബീറ്റാ സെല്ലുകൾക്ക് ദീർഘായുസ്സുണ്ട്, അതിനാൽ ആരോഗ്യകരമായ സാഹചര്യങ്ങളിൽ അവ ജീവിതകാലം മുഴുവൻ വളരെ കുറച്ച് മാത്രമേ ആവർത്തിക്കൂ. എന്നിരുന്നാലും, വർദ്ധിച്ച ഉപാപചയ ആവശ്യകതയ്ക്ക് ശേഷം അല്ലെങ്കിൽ പരിക്കിന് ശേഷം (അതായത്, ബീറ്റ സെൽ നഷ്ടം) അവ വർദ്ധിച്ച സ്വയം- ഇരട്ടിപ്പിക്കൽ കാണിക്കുന്നു. മുതിർന്ന സസ്തനികൾക്ക് പ്രമേഹത്തിൽ സംഭവിക്കുന്നതുപോലെ തീവ്രമായ, മൊത്തം ബീറ്റ സെൽ നഷ്ടത്തിനുശേഷം പുതിയ ബീറ്റ സെല്ലുകൾ വേർതിരിച്ചറിയാൻ (പുനരുജ്ജീവിപ്പിക്കാൻ) കഴിയുമോ എന്ന് അറിയില്ല. ഇത് മുൻഗാമികളിൽ നിന്നോ മറ്റൊരു ഹെറ്ററോളോജസ് (നോൺ-ബീറ്റ സെൽ) സ്രോതസ്സിൽ നിന്നോ ഉള്ള വ്യത്യാസം സൂചിപ്പിക്കും. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ഡിഫ്തീരിയ-ടോക്സിൻ-പ്രേരിതമായ അക്യൂട്ട് സെലക്ടീവ് ഏതാണ്ട് മൊത്തം ബീറ്റാ സെൽ അബ്ലേഷന്റെ ഒരു ട്രാൻസ്ജെനിക് മോഡലിൽ ബീറ്റാ സെൽ പുനരുജ്ജീവനമാണ്. ഇൻസുലിൻ നൽകിയാല് എലികള് അതിജീവിക്കുകയും കാലക്രമേണ ബീറ്റാ സെല് പിണ്ഡം വര് ദ്ധിക്കുകയും ചെയ്തു. ഗ്ലൂക്കഗോൺ ഉല്പാദിപ്പിക്കുന്ന ആൽഫാ കോശങ്ങളെ ലേബൽ ചെയ്യുന്നതിനുള്ള വംശാവലി ട്രേസിംഗ്, ബീറ്റാ സെൽ അബ്ലേഷന് മുമ്പ്, പുനരുജ്ജീവിപ്പിച്ച ബീറ്റാ കോശങ്ങളുടെ വലിയ ഭാഗങ്ങൾ ആൽഫാ കോശങ്ങളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞതായി കണ്ടെത്തി, പാൻക്രിയാറ്റിക് സെൽ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയുടെ മുമ്പ് അവഗണിക്കപ്പെട്ട ഒരു ബിരുദം വെളിപ്പെടുത്തി. ഇത്തരത്തിലുള്ള ഇന്റർ-എൻഡോക്രിൻ സ്പോൺസന് സെൽ കൺവേര് ഷന് ഡയബറ്റിസ് തെറാപ്പിക്ക് വേണ്ടി ബീറ്റാ സെല്ലുകള് ഉല് പാദിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള രീതികളിലേക്ക് ഉപയോഗപ്പെടുത്താം, ഇൻ വിറ്റോ ഡിഫറൻസേഷന് ക്രമീകരണങ്ങളിലോ അല്ലെങ്കിൽ പ്രേരിത പുനരുജ്ജീവനത്തിലോ. |
4312169 | മുതിർന്നവരിലും കുട്ടികളിലും ഉണ്ടാകുന്ന മാരകമായ ഒരു തലച്ചോറിലെ ട്യൂമറാണ് ഗ്ലിയോബ്ലാസ്റ്റോമ മൾട്ടിഫോം (ജിബിഎം). എന്നിരുന്നാലും, ഡിഎൻഎ കോപ്പി നമ്പറും ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ സിഗ്നേച്ചറുകളും മുതിർന്നവരും കുട്ടികളും തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഈ വ്യത്യാസത്തിന് പിന്നിലെ ജനിതക സംഭവങ്ങളെക്കുറിച്ച് അന്വേഷിക്കാന് , ഞങ്ങള് 48 കുട്ടികളുടെ ജിബിഎം സാമ്പിളുകളുടെ എക്സോമുകള് നിരീക്ഷിച്ചു. H3. 3- ATRX- DAXX ക്രോമറ്റിൻ റീമോഡലിംഗ് പാതയിലെ സൊമാറ്റിക് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ 44% ട്യൂമറുകളിലും (21/48) കണ്ടെത്തി. H3F3A യില് ആവർത്തിച്ചുള്ള മ്യൂട്ടേഷനുകള്, ഇത് റെപ്ലിക്കേഷന് സ്വതന്ത്രമായ ഹിസ്റ്റോണ് 3 വേരിയന് റ് H3. 3 ക്ക് കോഡ് ചെയ്യുന്നു, 31% ട്യൂമറുകളില് നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു, കൂടാതെ ഹിസ്റ്റോണ് വാലിനുള്ളിലെ രണ്ട് നിർണായക സ്ഥാനങ്ങളില് (K27M, G34R/ G34V) അമിനോ ആസിഡ് പകരക്കാര് ക്ക് കാരണമായി. എച്ച് 3. 3 ന്റെ ഉൾപ്പെടുത്തലിന് ആവശ്യമായ പെരിസെൻട്രിക് ഹെറ്ററോക്രോമാറ്റിൻ, ടെലോമറുകൾ എന്നിവയിലെ ക്രോമറ്റിൻ റീമോഡലിംഗ് കോംപ്ലക്സിന്റെ രണ്ട് ഉപഘടകങ്ങളെ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്ന എടിആർഎക്സ് (α- താലസീമിയ / മെന്റൽ റിട്ടാർഡേഷൻ സിൻഡ്രോം എക്സ്- ലിങ്ക്ഡ്) ഉം ഡാക്സ് (ഡെത്ത്- ഡൊമെയ്ൻ അസോസിയേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ) യും ലെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൊത്തത്തിൽ 31% സാമ്പിളുകളിലും G34R അല്ലെങ്കിൽ G34V H3. 3 മ്യൂട്ടേഷൻ ഉള്ള ട്യൂമറുകളിൽ 100% ത്തിലും കണ്ടെത്തി. എല്ലാ കേസുകളിലും 54% സൊമാറ്റിക് ടിപി 53 മ്യൂട്ടേഷനുകളും എച്ച് 3 എഫ് 3 എ കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ എടിആർഎക്സ് മ്യൂട്ടേഷനുകളുള്ള 86% സാമ്പിളുകളിലും കണ്ടെത്തി. വിവിധ ഗ്രേഡുകളിലെയും ഹിസ്റ്റോളജികളിലെയും ഗ്ലിയോമകളുടെ ഒരു വലിയ കൂട്ടത്തിന്റെ (n = 784) സ്ക്രീനിംഗ്, H3F3A മ്യൂട്ടേഷനുകൾ GBM- ന് പ്രത്യേകമാണെന്നും കുട്ടികളിലും യുവാക്കളിലും വളരെ വ്യാപകമാണെന്നും കാണിച്ചു. കൂടാതെ, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ സാന്നിധ്യം ടെലോമീറുകളുടെ വേരിയബിൾ ദൈർഘ്യവും പ്രത്യേക ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രൊഫൈലുകളും തമ്മിൽ ശക്തമായ ബന്ധം പുലർത്തിയിരുന്നു. മനുഷ്യരിലെ റെഗുലേറ്ററി ഹിസ്റ്റോണിലെ ആവർത്തിച്ചുള്ള മ്യൂട്ടേഷനുകളെ ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്ന ആദ്യത്തെ റിപ്പോർട്ടാണിത്. കുട്ടികളിലും ചെറുപ്പക്കാരിലും ജിബിഎം രോഗകാരിക്ക് കാരണമാകുന്നത് ക്രോമാറ്റിൻ ഘടനയിലെ വൈകല്യങ്ങളാണെന്ന് ഞങ്ങളുടെ ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4313478 | മിക്ക യൂക്കറിയോട്ടിക് ജീനുകളും കോഡിംഗ് ചെയ്യാത്ത ഇൻട്രോണുകളാൽ തടസ്സപ്പെടുന്നു, അവ വിവർത്തനം ചെയ്യാവുന്ന എംആർഎൻഎകൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നതിന് പ്രീ-മെസഞ്ചർ ആർഎൻഎകളിൽ നിന്ന് കൃത്യമായി നീക്കം ചെയ്യണം. സ്പ്ലൈസിംഗ് പ്രാദേശികമായി നയിക്കപ്പെടുന്നത് ഹ്രസ്വ സംരക്ഷിത ശ്രേണികളാണ്, പക്ഷേ ജീനുകളിൽ സാധാരണയായി നിരവധി സ്പ്ലൈസ് സൈറ്റുകൾ അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്, ശരിയായ സൈറ്റുകൾ വ്യക്തമാക്കുന്ന സംവിധാനങ്ങൾ മോശമായി മനസ്സിലാക്കപ്പെടുന്നു. മിക്ക ജീവികളിലും, ഇൻട്രോൺ നിർവചന സംവിധാനം തിരിച്ചറിയുന്ന ഹ്രസ്വ ഇൻട്രോണുകൾക്ക് അനുക്രമ മോട്ടീവുകളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ മാത്രം കാര്യക്ഷമമായി പ്രവചിക്കാൻ കഴിയില്ല. മൾട്ടി സെല്ലുലാർ യൂക്കറിയോട്ടുകളിൽ, എക്സോൺ നിർവചനത്തിലൂടെ നീണ്ട ഇൻട്രോണുകൾ തിരിച്ചറിയുകയും മിക്ക ജീനുകളും ബദൽ സ്പ്ലൈസിംഗിലൂടെ ഒന്നിലധികം എംആർഎൻഎ വേരിയന്റുകൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. സസ്തനികളിൽ പതിവായി ഉൽപാദിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന, അകാല അവസാനിപ്പിക്കൽ കോഡോണുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നവയെ തിരഞ്ഞെടുത്ത് തരംതാഴ്ത്തുന്നതിലൂടെ, നോൺസെൻസ്-മീഡിയേറ്റഡ് എംആർഎൻഎ വിഘടന പാത (എൻഎംഡി) നിരീക്ഷിച്ച വേരിയന്റ് സെറ്റുകളെ കൂടുതൽ രൂപപ്പെടുത്താം. സിലിയേറ്റ് പാരാമെസിയം ടെട്രൂറിയയുടെ ചെറിയ ഇൻട്രോണുകൾ ഇൻട്രോൺ നിലനിർത്തൽ സംഭവിച്ചാൽ എംആർഎൻഎ പരിഭാഷയുടെ അകാല അവസാനിപ്പിക്കുന്നതിന് ശക്തമായ തിരഞ്ഞെടുപ്പ് സമ്മർദ്ദത്തിലാണെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നു, സസ്യങ്ങളുടെയും ഫംഗസുകളുടെയും മൃഗങ്ങളുടെയും ഹ്രസ്വ ഇൻട്രോണുകളിൽ സമാനമായ പക്ഷപാതം നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു. എൻഎംഡിയിൽ നിർണായകമായ പ്രോട്ടീൻ UPF1 എന്ന രണ്ട് പി. ടെട്രൌറീലിയ ജീനുകളെ തകർക്കുന്നതിലൂടെ, സ്പ്ലൈസിംഗിന്റെ അന്തർലീനമായ കാര്യക്ഷമത ഇൻട്രോണുകൾക്കിടയിൽ വ്യാപകമായി വ്യത്യാസപ്പെടുന്നുവെന്നും എൻഎംഡി പ്രവർത്തനം അൺസ്പ്ലൈസ്ഡ് എംആർഎൻഎകളുടെ ഭിന്നസംഖ്യയെ ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുമെന്നും ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. ഇതര സ്പ്ലൈസിംഗിനെക്കുറിച്ച് ചിന്തിക്കാതെ, വലിയ ഇൻട്രോൺ നമ്പറുകളുള്ള ജീവിവർഗങ്ങൾ സബ് ഒപ്റ്റിമൽ സ്പ്ലൈസിംഗ് കാര്യക്ഷമതയും കൃത്യതയും നഷ്ടപരിഹാരമായി എൻഎംഡിയെ ആശ്രയിക്കുന്നുവെന്ന് ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4319174 | തണുത്ത താപനിലയിലുള്ള എക്സ്പോഷർ, തവിട്ട് നിറത്തിലുള്ള തടിത്തൊലികളിൽ താപോജനിക് ജീൻ എക്സ്പ്രഷനും വെളുത്ത തടിത്തൊലികളിൽ ലിപ്പോളിസിസും ഉത്തേജിപ്പിക്കാൻ കാറ്റക്കോളാമിനുകൾ പുറപ്പെടുവിക്കുന്ന അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു മാക്രോഫാഗുകളുടെ ബദൽ ആക്റ്റിവേഷനെ വേഗത്തിൽ പ്രോത്സാഹിപ്പിച്ചു. മാക്രോഫാഗ്സ് ആക്റ്റിവേറ്റ് ചെയ്യപ്പെടാത്തതുകൊണ്ട് തണുപ്പിനോടുള്ള ഉപാപചയപരമായ അനുരൂപീകരണം കുറയുന്നു, അതേസമയം ഐഎൽ - 4 നൽകുന്നത് താപനില വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ജീൻ എക്സ്പ്രഷനും ഫാറ്റി ആസിഡ് മൊബിലൈസേഷനും ഊർജ്ജ ചെലവും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, എല്ലാം മാക്രോഫാഗ് ആശ്രിത രീതിയിലാണ്. അങ്ങനെ, തണുപ്പിനോടുള്ള പ്രതികരണമായ സസ്തനികളുടെ പ്രധാന സമ്മർദ്ദ പ്രതികരണത്തിന്റെ സംഘാടനത്തിൽ ബദലായി സജീവമാകുന്ന മാക്രോഫാഗുകളുടെ ഒരു പങ്ക് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. എല്ലാ ഹോമിയോതെർമുകളും തണുത്ത അന്തരീക്ഷത്തിൽ കോശങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനങ്ങളും ശാരീരിക പ്രക്രിയകളും തുടരാൻ കഴിയുമെന്ന് ഉറപ്പുവരുത്തുന്നതിനായി അവരുടെ പ്രധാന ശരീര താപനില നിലനിർത്താൻ തെർമോജെനിസിസ് ഉപയോഗിക്കുന്നു. താപോത്പാദനത്തിന്റെ നിലവിലുള്ള മാതൃകയിൽ, ഹൈപ്പോഥലമസ് തണുത്ത താപനിലകൾ അനുഭവപ്പെടുമ്പോൾ അത് സഹാനുഭൂതി വിസർജ്ജനം ആരംഭിക്കുന്നു, ഇത് ബ്രൌൺ അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യുവിലും വെളുത്ത അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യുവിലും നോറാഡ്രിനാലിൻ പുറത്തുവിടാൻ കാരണമാകുന്നു. β- 3 - അഡ്രിനേർജിക് റിസപ്റ്ററുകളിലൂടെ പ്രവർത്തിക്കുന്ന നോറാഡ്രിനാലിൻ വെളുത്ത അഡിപ്പോസൈറ്റുകളിൽ ലിപ്പോളിസിസ് ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, അതേസമയം PPAR- γ കോആക്റ്റിവേറ്റർ 1a (Ppargc1a), ഡിസ്കോപ്പിംഗ് പ്രോട്ടീൻ 1 (Ucp1) എന്നിവയും ബ്രൌൺ അഡിപ്പോസൈറ്റുകളിൽ ആസിലി- കോഎ സിന്തറ്റേസ് ലോംഗ്- ചെയിൻ ഫാമിലി മെമ്പർ 1 (Acsl1) പോലുള്ള തെർമോജെനിക് ജീനുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഇഫെറന്റ് ലൂപ്പിൽ ഉൾപ്പെടുന്ന എല്ലാ സെൽ തരങ്ങളുടെയും കൃത്യമായ സ്വഭാവം നന്നായി സ്ഥാപിച്ചിട്ടില്ല. ഇവിടെ നാം എലികളിൽ ഇന്റർലൂക്കിൻ -4 (IL-4) - ഉത്തേജിത പ്രോഗ്രാമിനായി അഡാപ്റ്റീവ് തെർമോജെനിസിസിലെ ബദൽ മാക്രോഫേജ് ആക്റ്റിവേഷന്റെ അപ്രതീക്ഷിത ആവശ്യകതയെക്കുറിച്ച് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. |
4319844 | ടെലോമിയറുകളുടെ ബദൽ നീളം കൂട്ടൽ (ALT) ടെലോമിയറുകളെ നിലനിർത്തുന്ന ടെലോമിയറുകളെ ടെലോമിയറസ്- സ്വതന്ത്രമായ ഒരു സംവിധാനമാണ്, ഇത് ഒരു ഉപവിഭാഗം ക്യാൻസറുകളിൽ സംഭവിക്കുന്നു. ടെലോമെറേസ് പോസിറ്റീവ് കോശങ്ങളും അവയുടെ മനുഷ്യ TERC നോക്ക് outട്ട്-ഡെറിവേറ്റഡ് ALT മനുഷ്യ കോശങ്ങളുടെ വരികളും വിശകലനം ചെയ്തുകൊണ്ട്, ALT കോശങ്ങൾ ടെലോമെറുകളുടെ ആവർത്തന പ്രശ്നങ്ങൾ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്ന കൂടുതൽ ദുർബലമായ ടെലോമെറുകളെ ഉൾക്കൊള്ളുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. എൽ. എ. ടി. - അസ്സോസിയേറ്റഡ് റെപ്ലിക്കേഷൻ വൈകല്യങ്ങൾ ടെലോമറുകളിൽ മൈറ്റോട്ടിക് ഡിഎൻഎ സിന്തസിസ് (മിഡാസ്) RAD52- യിൽ ആശ്രയിക്കുന്നതും എന്നാൽ RAD51- ൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായതുമായ രീതിയിൽ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്നു. ടെലോമറിക് മിഡാസ് ഒരു കൺസർവേറ്റീവ് ഡിഎൻഎ സിന്തസിസ് പ്രക്രിയയാണ്, ഇത് ബ്രേക്ക്-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് റെപ്ലിക്കേഷൻ വഴി ഇടപെടുന്നു, സക്കറോമൈസസ് സെറിവിസിയയിലെ ടൈപ്പ് II എൽഎടി അതിജീവിച്ചവരെപ്പോലെ തന്നെ സൈക്ലിൻ ഇ, ജി-ക്വാഡ്രപ്ലെക്സുകൾ അല്ലെങ്കിൽ ആർ-ലൂപ്പ് രൂപീകരണം എന്നിവയുടെ എക്ടോപിക് ഓങ്കോജെനിക് എക്സ്പ്രെഷൻ വഴി ഉണ്ടാകുന്ന റെപ്ലിക്കേഷൻ സ്ട്രെസുകൾ എൽഎടി പാതയെ സുഗമമാക്കുകയും എൽഎടി ക്യാൻസറുകളുടെ ഒരു സവിശേഷതയായ ടെലോമർ ക്ലസ്റ്ററിംഗിന് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നു. ടൈംലെസ്/ടിപിൻ കോംപ്ലക്സ് ടെലോമിയർ ക്ലസ്റ്ററിംഗിനെയും ടെലോമിയർ മിഡാസിനെയും തടയുന്നു, അതേസമയം എസ്എംസി 5/6 കോംപ്ലക്സ് അവയെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. ചുരുക്കത്തിൽ, എഎൽടി കോശങ്ങൾ ടെലോമിയർ റെപ്ലിക്കേഷൻ വൈകല്യങ്ങൾ കൂടുതൽ കാണിക്കുന്നു, ഇത് ടെലോമിയറുകളിൽ സ്ഥിരമായ ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകൾ പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു, ഇത് ടെലോമിയർ മിഡാസ് (സ്വന്തമായ മൈറ്റോട്ടിക് ടെലോമിയർ സിന്തസിസ്) പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്നു, ഇത് ഡിഎൻഎ റെപ്ലിക്കേഷൻ സ്ട്രെസ് മൂലം പ്രവർത്തനക്ഷമമാകുന്നു, ഇത് കാൻസറിലെ ജനിതക തനിപ്പകർപ്പുകളുടെ സാധ്യതയുള്ള ഡ്രൈവറാണ്. |
4320111 | അസ്ഥികൂടങ്ങളിൽ ക്ലോക്ക് ജീനുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ വ്യാപകമാണ്, ഇത് ക്ലാസിക് ക്ലോക്ക് ഘടനകളിൽ മാത്രം പരിമിതപ്പെടുത്തിയിട്ടില്ല. സെബ്രാഫിഷിലെ ക്ലോക്ക് ജീനിന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ ഇൻ വിവോയിലും സംസ്കാരത്തിലും പല ടിഷ്യുകളിലും ശക്തമായ സർകാഡിയൻ ഓസിലേഷൻ കാണിക്കുന്നു, ഇത് എൻഡോജെനസ് ഓസിലേറ്ററുകൾ പെരിഫറൽ അവയവങ്ങളിൽ നിലനിൽക്കുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്നു. സാർകാഡിയൻ ക്ലോക്കുകളുടെ നിർവചന സവിശേഷത, അവയെ പ്രാദേശിക സമയത്തിലേക്ക് സജ്ജീകരിക്കാനോ അല്ലെങ്കിൽ ആകർഷിക്കാനോ കഴിയും എന്നതാണ്, സാധാരണയായി പരിസ്ഥിതി പ്രകാശ-ഇരുണ്ട ചക്രം. ഒരു പ്രധാന ചോദ്യം, പെരിഫറൽ ഓസിലേറ്ററുകൾ പ്രാദേശിക സമയത്തിലേക്ക് കണ്ണുകൾ പോലുള്ള കേന്ദ്ര പേസ് മേക്കറുകളിൽ നിന്നുള്ള സിഗ്നലുകൾ വഴി നയിക്കപ്പെടുന്നുണ്ടോ അല്ലെങ്കിൽ അവ നേരിട്ട് പ്രകാശത്തോട് പ്രതികരിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നതാണ്. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത്, സീബ്രാഫിഷിന്റെ പെരിഫറൽ അവയവ ക്ലോക്കുകൾ വെളിച്ച-ഇരുട്ട് ചക്രങ്ങളാൽ ക്രമീകരിച്ചിരിക്കുന്നതാണ്. സെബ്രാഫിഷ്-നിർമ്മിത സെൽ ലൈനിൽ ഒരു സിക്കാർഡിയൻ ഓസിലേറ്റർ അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്, അത് നേരിട്ട് പ്രകാശം കൊണ്ടുപോകുന്നു. |
4320424 | KRAS ഓങ്കോജെൻ ഉൽപ്പന്നം കാൻസർ വിരുദ്ധ മരുന്നുകളുടെ കണ്ടെത്തലിലെ പ്രധാന ലക്ഷ്യമായി കണക്കാക്കപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, KRAS സിഗ്നലിംഗുമായി നേരിട്ട് ഇടപെടുന്നത് ഇതുവരെ ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗപ്രദമായ മരുന്നുകളിലേക്ക് നയിച്ചിട്ടില്ല. ഫാർനെസിലേറ്റ് ചെയ്ത KRAS ന്റെ ശരിയായ പ്രാദേശികവൽക്കരണവും സിഗ്നലിംഗും പ്രെനൈൽ-ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ PDEδ നിയന്ത്രിക്കുന്നു, ഇത് സൈറ്റോപ്ലാസ്മയിൽ അതിന്റെ വ്യാപനം സുഗമമാക്കുന്നതിലൂടെ KRAS ന്റെ സ്പേഷ്യൽ ഓർഗനൈസേഷൻ നിലനിർത്തുന്നു. സസ്തനികളിലെ പിഡിഇδ-യുടെ കെആർഎഎസുമായി ചെറിയ തന്മാത്രകളുടെ സഹായത്തോടെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നത് എൻഡോമെംബ്രണുകളിലേക്കുള്ള അതിന്റെ പ്രാദേശികവൽക്കരണം മാറ്റിക്കൊണ്ട് ഓങ്കോജെനിക് ആർഎഎസ് സിഗ്നലിംഗ് അടിച്ചമർത്തുന്നതിനുള്ള ഒരു പുതിയ അവസരം നൽകുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ബയോകെമിക്കൽ സ്ക്രീനിംഗും തുടർന്നുള്ള ഘടന അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഹിറ്റ് ഒപ്റ്റിമൈസേഷനും KRAS- PDEδ ഇടപെടലിന്റെ ഇൻഹിബിറ്ററുകളെ നാനോമോളാർ അഫിനിറ്റിയുമായി PDEδ ന്റെ പ്രെനൈൽ- ബൈൻഡിംഗ് പോക്കറ്റിലേക്ക് തിരഞ്ഞെടുത്ത് ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ഓങ്കോജെനിക് RAS സിഗ്നലിംഗ് തടയുകയും ഓങ്കോജെനിക് KRAS ന് ആശ്രയിക്കുന്ന മനുഷ്യ പാൻക്രിയാറ്റിക് ഡക്റ്റൽ അഡെനോകാർസിനോമ കോശങ്ങളുടെ ഇൻ വിറ്റോ, ഇൻ വിവോ പ്രോലിഫറേഷൻ അടിച്ചമർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. നമ്മുടെ കണ്ടെത്തലുകള് പുതിയ മരുന്നുകള് കണ്ടെത്താന് പ്രചോദനം നല് കും. |
4323425 | ഫോളിക്കുലാർ ബി- സെൽ ലിംഫോമ 1- 3 ലെ t(14;18) ക്രോമസോമൽ ബ്രേക്ക് പോയിന്റിൽ നിന്ന് BCL- 2 വേർതിരിച്ചെടുത്തു. വിവിധതരം അപ്പോപ്റ്റോട്ടിക് മരണങ്ങളെ തടയുന്നതിലൂടെ കോശങ്ങളുടെ അതിജീവനത്തെ നീട്ടുന്നതിൽ ബിസിഎൽ- 2 ന് സവിശേഷമായ ഓങ്കോജെനിക് റോൾ ഉണ്ട്4-13. Bcl-2 -നുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രോട്ടീനുകളുടെ ഒരു കുടുംബം ഉയർന്നുവരുന്ന രണ്ട് വളരെ സംരക്ഷിത മേഖലകൾ പങ്കിടുന്നു14-20 ഇവിടെ Bcl-2 ഹൊമോളജി 1 ഉം 2 (BH1 ഉം BH2) ഡൊമെയ്നുകളും (ചിത്രം. 1). ഇതിൽ Bax ഉൾപ്പെടുന്നു, അത് Bcl-2 യുമായി ഹെറ്ററോഡൈമെറിസസ് ചെയ്യുകയും അമിതമായി പ്രകടിപ്പിക്കുമ്പോൾ Bcl-214 നെ പ്രതിരോധിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. Bcl-2 ന്റെ സൈറ്റ്-സ്പെസിഫിക് മ്യൂട്ടജെനെസിസ് രണ്ട് ഡൊമെയ്നുകളെ പുതിയ ഡൈമറൈസേഷൻ മോട്ടീവുകളായി സ്ഥാപിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. BH1 ഡൊമെയിനിലെ Gly145 അല്ലെങ്കിൽ BH2 ഡൊമെയിനിലെ Trp188 എന്നിവയുടെ പകരം വയ്ക്കുന്നത് ഇന്റർ- ലുക്കിൻ - 3 ക്ഷാമം, γ- റേഡിയേഷൻ, ഗ്ലൂക്കോകോർട്ടിക്കോയിഡ്- പ്രേരിത അപ്പോപ്റ്റോസിസ് എന്നിവയിൽ Bcl- 2 ന്റെ മരണ- അടിച്ചമർത്തൽ പ്രവർത്തനം പൂർണ്ണമായും ഇല്ലാതാക്കി. Bcl-2 ന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിച്ച മ്യൂട്ടേഷനുകൾ Bax- മായി അതിന്റെ ഹെറ്ററോഡൈമറൈസേഷനെ തടസ്സപ്പെടുത്തി, എന്നിട്ടും Bcl-2 ഹോമോഡൈമറൈസേഷൻ അനുവദിച്ചു. ഈ ഫലങ്ങൾ BH1, BH2 ഡൊമെയ്നുകൾക്ക് ഒരു പ്രവർത്തനപരമായ പങ്ക് സ്ഥാപിക്കുകയും Bcl-2 Bax- മായി ഹെറ്ററോഡൈമറൈസേഷൻ വഴി പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. |
4324278 | സക്കറോമൈസിസ് സെറിവിസിയയിലെ റാപാമൈസിൻ സെൻസിറ്റീവ് ടിഒആർ സിഗ്നലിംഗ് പാത നൈട്രജൻ, കാർബൺ തുടങ്ങിയ പോഷകങ്ങളോട് പ്രതികരിച്ച് ഒരു സെൽ-വളർച്ചാ പ്രോഗ്രാം സജീവമാക്കുന്നു. TOR1, TOR2 കിനാസുകൾ (TOR) സംരക്ഷിത TAP42 പ്രോട്ടീൻ വഴി സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസും അപചയവും നിയന്ത്രിക്കുന്നു. TOR വഴി ഫോസ്ഫൊറൈലേഷൻ ചെയ്യുമ്പോൾ, TAP42 ടൈപ്പ് 2A, ടൈപ്പ് 2A അനുബന്ധ ഫോസ്ഫാറ്റാസുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുകയും തടയുകയും ചെയ്യുന്നു; എന്നിരുന്നാലും, വിശപ്പുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷന്റെ ആഗോള അടിച്ചമർത്തൽ പോലുള്ള ന്യൂക്ലിയർ സംഭവങ്ങളെ TOR നിയന്ത്രിക്കുന്ന സംവിധാനം അജ്ഞാതമാണ്. നൈട്രജൻ പരിമിതിയിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനെ ടോർ തടയുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. GLN3 URE2 യുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് GLN3 ന്റെ TOR- ആശ്രിത ഫോസ്ഫൊറൈലേഷൻ ആവശ്യമാണ്. GLN3- ന്റെ ഫോസ്ഫോറൈലേഷനും സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് നിലനിർത്തലും TOR എഫെക്ടർ TAP42- നെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ ടൈപ്പ് - 2A- മായി ബന്ധപ്പെട്ട ഫോസ്ഫറ്റേസ് SIT4 അവയെ എതിർക്കുന്നു. സിറ്റോപ്ലാസ്മിക് 14-3-3 പ്രോട്ടീൻ BMH2- യുമായി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ആക്റ്റിവേറ്ററുകളായ MSN2, MSN4 എന്നിവയുടെ ബന്ധനം ഉത്തേജിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് കാർബൺ സ്രോതസ്സ് നിയന്ത്രിത ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തെ TOR തടയുന്നു. അതിനാൽ, സൈറ്റോപ്ലാസ്മയിൽ നിരവധി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളെ വേർതിരിച്ച് ടിഒആർ സിഗ്നലിംഗ് പാത പോഷകങ്ങളുടെ ഉപാപചയത്തെ വ്യാപകമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നു. |
4325137 | എലിയുടെ ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (ഇ.എസ്. സെല്ലുകൾ) ആദ്യകാല ഭ്രൂണത്തിൽ നിന്ന് നേരിട്ട് രൂപംകൊണ്ട പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സെൽ ലൈനുകളാണ്1,2 അവയ്ക്ക് സാധാരണ ഭ്രൂണത്തിലേക്ക് വീണ്ടും സംയോജിപ്പിച്ചതിനുശേഷം ജെർമൻ സെൽ വംശാവലി3 ഉൾപ്പെടെ എല്ലാ മുതിർന്ന ടിഷ്യുക്കളിലേക്കും വ്യത്യാസപ്പെട്ട സന്തതി സംഭാവന ചെയ്യാൻ കഴിയും. ഇവ രണ്ടും ട്രാൻസ്ജെനിക് മൃഗങ്ങളുടെ ഉല്പാദനത്തിനുള്ള ഒരു സെല്ലുലാർ വെക്റ്ററും4 ആദ്യകാല വികസനത്തിലെ ഡിഫറൻസേഷൻ പ്രക്രിയകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന പോളിപെപ്റ്റൈഡ് ഘടകങ്ങളെ തിരിച്ചറിയുന്നതിനുള്ള ഉപയോഗപ്രദമായ സംവിധാനവുമാണ്5. പ്രത്യേകിച്ചും, ബഫല്ലോ എലിയുടെ കരൾ കോശങ്ങളാൽ പരിഷ്ക്കരിച്ച മാധ്യമത്തിൽ ഒരു പോളിപെപ്റ്റൈഡ് ഘടകം അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, ഇ. എസ്. സെൽ ഡിഫറൻഷ്യേഷൻ ഇൻഹിബിറ്ററി ആക്റ്റിവിറ്റി (ഡി. ഐ. എ), ഇത് ഇ. എസ്. സെല്ലുകളുടെ സ്വമേധയാ ഉള്ള ഡിഫറൻഷ്യേഷൻ ഇൻ വിറ്റോയിൽ പ്രത്യേകമായി അടിച്ചമർത്തുന്നു, അങ്ങനെ ഹെറ്ററോളജസ് ഫീഡർ സെല്ലുകളുടെ അഭാവത്തിൽ സമാനമായ സ്റ്റെം സെൽ ജനസംഖ്യകളായി അവയുടെ വളർച്ച അനുവദിക്കുന്നു6. ഡയ7 ന്റെ ഉറവിടമായി എസെ സെല്ലുകളുടെ പ്ലൂറിപോട്ടൻഷ്യാലിറ്റി, ഫങ്ഷണൽ ഗാമെറ്റുകളെ ഉളവാക്കാനുള്ള കഴിവ് ഉൾപ്പെടെ, ബഫല്ലോ എലിയുടെ കരൾ മീഡിയയിൽ ദീർഘകാലം സംസ്കരിച്ചതിനുശേഷം നിലനിർത്തുന്നു. ശുദ്ധീകരിച്ച ഡി.ഐ.എ. ഘടനയിലും പ്രവർത്തനത്തിലും അടുത്തിടെ കണ്ടെത്തിയ ഹെമൊപൊഎറ്റിക് റെഗുലേറ്ററി ഫാക്ടറുകളായ ഡി.എ. സെല്ലുകളുടെ ഹ്യൂമൻ ഇന്റർലൂക്കിൻ8,9 ലും ലുക്കീമിയ ഇൻഹിബിറ്ററി ഫാക്ടർ10 ലും ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ നാം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. അങ്ങനെ, ആദ്യകാല ഭ്രൂണത്തിലും ഹെമൊപൊഎറ്റിക് സ്റ്റെം സെൽ സിസ്റ്റങ്ങളിലും വ്യത്യസ്തമായ ജൈവ പ്രവർത്തനങ്ങളുള്ള ബന്ധപ്പെട്ട മൾട്ടിഫങ്ഷണൽ റെഗുലേറ്ററി ഘടകങ്ങളായി ഡിഎഐയും ഹ്യൂമൻ ഇന്റർലൂക്കിൻ ഡിഎ / ലെഉകെമിയ ഇൻഹിബിറ്ററി ഫാക്ടറും തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്. |
4325398 | പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസർ വളരെ മാരകമായ ഒരു രോഗമാണ്, ഫലപ്രദമായ ചികിത്സകൾ വളരെ കുറവാണ്. ആദ്യകാല (ഘട്ടം I, II) സ്പോറാഡിക് പാൻക്രിയാറ്റിക് ഡക്റ്റൽ അഡെനോകാർസിനോമയുടെ (n = 142) ഭാവിയിൽ നേടിയ ക്ലിനിക്കൽ കൂട്ടത്തിൽ ജനിതക വ്യതിയാനങ്ങൾ നിർവചിക്കുന്നതിന് ഞങ്ങൾ എക്സോം സീക്വൻസിംഗും കോപ്പി നമ്പർ വിശകലനവും നടത്തി. 99 വിവരദായക ട്യൂമറുകളുടെ വിശദമായ വിശകലനം 2, 016 നിശബ്ദമല്ലാത്ത മ്യൂട്ടേഷനുകളും 1,628 കോപ്പി നമ്പർ വ്യതിയാനങ്ങളും ഉള്ള ഗണ്യമായ വൈവിധ്യത്തെ കണ്ടെത്തി. 16 ഗണ്യമായി പരിവർത്തനം ചെയ്ത ജീനുകളെ നാം നിർവചിക്കുന്നു, അറിയപ്പെടുന്ന പരിവർത്തനങ്ങളെ (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A, SF3B1) വീണ്ടും സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു, കൂടാതെ ക്രോമറ്റിൻ പരിഷ്ക്കരണത്തിൽ (EPC1, ARID2), ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകൾ നന്നാക്കൽ (ATM) എന്നിവയിലും മറ്റ് സംവിധാനങ്ങളിലും (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 and MAGEA6) ഉൾപ്പെടുന്ന അധിക ജീനുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള പുതിയ പരിവർത്തനം ചെയ്ത ജീനുകൾ കണ്ടെത്തുന്നു. ഇൻ വിറ്റോ ഫങ്ഷണൽ ഡാറ്റയും മൃഗ മാതൃകകളും ഉപയോഗിച്ച് നടത്തിയ സംയോജിത വിശകലനം ഈ ജനിതക വ്യതിയാനങ്ങൾ കാൻസർ ഉല്പാദനത്തിലെ പങ്കിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന തെളിവുകൾ നൽകി. പാൻക്രിയാറ്റിക് ഡക്റ്റൽ അഡെനോകാർസിനോമയിലെ കോർ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളിലെ ആവർത്തിച്ചുള്ള മ്യൂട്ടേറ്റഡ് ജീനുകളുടെ പാത അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള വിശകലനം ക്ലസ്റ്ററിംഗിനെ പുനരവലോകനം ചെയ്തു, ഓരോ പാതയിലും പുതിയ മ്യൂട്ടേറ്റഡ് ജീനുകൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ആക്സോൺ മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശത്തിന്റെ ഭ്രൂണ നിയന്ത്രണകാരികളായി പരമ്പരാഗതമായി വിവരിച്ചിരിക്കുന്ന ജീനുകളിലെ പതിവുള്ളതും വൈവിധ്യമാർന്നതുമായ സൊമാറ്റിക് വ്യതിയാനങ്ങളും ഞങ്ങൾ തിരിച്ചറിഞ്ഞു, പ്രത്യേകിച്ചും SLIT/ROBO സിഗ്നലിംഗ്, ഇത് എലികളുടെ സ്ലീപ്പിംഗ് ബ്യൂട്ടി ട്രാൻസ്പോസൺ-മീഡിയേറ്റഡ് സൊമാറ്റിക് മ്യൂട്ടജെനെസിസ് മോഡലുകളിലും പ്രകടമായിരുന്നു പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസർ, പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസറോജെനെസിസിൽ ആക്സോൺ മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശ ജീനുകളുടെ സാധ്യതയുള്ള പങ്കാളിത്തത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്ന കൂടുതൽ തെളിവുകൾ നൽകുന്നു. |
4326318 | ടിഷ്യു പുനരുജ്ജീവന ശേഷിയുടെ കുറവ് പ്രായമാകലിന്റെ ഒരു അടയാളമാണ്, ഇത് ടിഷ്യു- പ്രത്യേകമായ സ്റ്റെം സെല്ലുകളിലെ പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മാറ്റങ്ങൾ മൂലമാകാം. നോച്ച് സിഗ്നലിങ് നഷ്ടപ്പെടുന്നതു മൂലം സ്കെലെറ്റൽ മസിലിലെ സ്റ്റെം സെൽ (സാറ്റലൈറ്റ് സെൽ) പ്രവർത്തനത്തിലെ കുറവ്, പ്രായമായ പേശിയുടെ പുനരുജ്ജീവനത്തിൽ തകരാറുണ്ടാക്കുന്നു. cEBP- α ഉം ക്രോമറ്റിൻ റീമോഡലിംഗ് ഫാക്ടർ ബ്രാഹ്മയും (Brm) ഉൾപ്പെടുന്ന ഒരു കോംപ്ലക്സ് രൂപീകരണം മൂലം കരൾ പ്രജനന കോശങ്ങളുടെ വർദ്ധനവ് കുറയുന്നത് പ്രായമായ കരളിന്റെ പുനരുജ്ജീവന ശേഷിയെ തടയുന്നു. ഈ ടിഷ്യുക്കളില് നിന്നുള്ള പ്രായമായ മുന് ഗാമികളായ കോശങ്ങളില് വ്യവസ്ഥാപിതമായ ഘടകങ്ങളുടെ സ്വാധീനം പരിശോധിക്കുന്നതിനായി, ചെറുപ്പക്കാരും പ്രായമായ എലികളും തമ്മിലുള്ള പാരബയോട്ടിക് ജോഡികള് (അതായത്, പങ്കിട്ട രക്തചംക്രമണ സംവിധാനം) ഞങ്ങള് സ്ഥാപിച്ചു (ഹെറ്ററോക്രോണിക് പാരബിയോസിസ്), പ്രായമായ എലികളെ ചെറുപ്പക്കാരായ സെറമിലുള്ള ഘടകങ്ങളോട് തുറന്നുകാട്ടുന്നു. പ്രത്യേകിച്ചും, ഹെറ്ററോക്രോണിക് പാരബയോസിസ് നോച്ച് സിഗ്നലിംഗിന്റെ സജീവമാക്കലും പ്രായമായ സാറ്റലൈറ്റ് സെല്ലുകളുടെ പ്രത്യുൽപാദനവും പുനരുജ്ജീവന ശേഷിയും പുനഃസ്ഥാപിച്ചു. പഴയ എലികളിൽ നിന്നുള്ള സാറ്റലൈറ്റ് സെല്ലുകളുടെ എക്സ്പോഷർ യുവ സെറം വരെ Notch ലിഗാൻഡിന്റെ (ഡെൽറ്റ) എക്സ്പ്രഷൻ വർദ്ധിപ്പിച്ചു, Notch ആക്ടിവേഷൻ വർദ്ധിപ്പിച്ചു, കൂടാതെ ഇൻ വിറ്റോയിൽ വർദ്ധിച്ച വർദ്ധനവ്. കൂടാതെ, ഹെറ്ററോക്രോണിക് പാരബയോസിസ് പ്രായമായ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റ് വർദ്ധനവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും യുവ മൃഗങ്ങളിൽ കാണപ്പെടുന്ന അളവിലേക്ക് cEBP- α കോംപ്ലക്സ് പുന restore സ്ഥാപിക്കുകയും ചെയ്തു. പ്രായം കൂടുന്നതിനനുസരിച്ച് മുന് ഗാമി കോശങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനം കുറയുന്നത് പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് മാറുന്ന വ്യവസ്ഥാപിതമായ ഘടകങ്ങളാൽ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നുവെന്ന് ഈ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4335423 | ദശാബ്ദങ്ങളായി നടത്തിയ ഗവേഷണങ്ങളിലൂടെയും സസ്തനികളുടെ ഭ്രൂണങ്ങളിൽ ആദ്യത്തെ ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് കോശങ്ങൾ ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്ന കോശങ്ങളുടെ സ്വഭാവം അജ്ഞാതമാണ്. മെസോഡെർമൽ സെല്ലുകളിൽ നിന്നോ മെസെൻകൈമൽ പ്രോഗെനറ്ററുകളിൽ നിന്നോ ബൈപോട്ടന്റ് എൻഡോതെലിയൽ-ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് പ്രിസെക്കററുകളിൽ നിന്നോ ഹെമോജെനിക് എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളിൽ നിന്നോ രക്തകോശങ്ങൾ ഉണ്ടാകുമോ എന്നത് ഇപ്പോഴും വിവാദമാണ്. ഭ്രൂണ ഹെമറ്റോപോയസിസ് സൈറ്റുകളിൽ എൻഡോതെലിയൽ, രക്തകോശങ്ങളുടെ സാമീപ്യം, അവയുടെ സമാനമായ ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ എന്നിവ എൻഡോതെലിയം രക്തം ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നതിന്റെ സിദ്ധാന്തത്തിലേക്ക് നയിച്ചു. എന്നിരുന്നാലും, സാങ്കേതികവിദ്യയുടെ അഭാവം കാരണം, സിംഗിൾ സെൽ തലത്തിൽ രക്തകോശങ്ങളുടെ തുടർച്ചയായ ആവിർഭാവം നിരീക്ഷിക്കുന്നത് അസാധ്യമാണ്, കൂടാതെ ഹെമോജെനിക് എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളുടെ സാന്നിധ്യം തർക്കത്തിലായി തുടരുന്നു. ഇവിടെ, പുതിയ ഇമേജിംഗ്, സെൽ ട്രാക്കിംഗ് രീതികൾ ഉപയോഗിച്ച്, ഭ്രൂണത്തിന്റെ എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങൾ ഹെമജെനിക് ആകാമെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളും രക്ത കോളനികളും ഉല് പാദിപ്പിക്കുന്ന എലിയുടെ മെസോഡെർമൽ സെല്ലുകളുടെ തുടർച്ചയായ ദീർഘകാല ഒറ്റ-സെൽ നിരീക്ഷണത്തിലൂടെ, രക്തകോശങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്ന ഹെമോജെനിക് എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ കണ്ടെത്താൻ കഴിഞ്ഞു. ജീവിക്കുന്ന എൻഡോതെലിയൽ, ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് കോശങ്ങളെ ഒരേസമയം രൂപഘടനയും ഒന്നിലധികം തന്മാത്രാ, പ്രവർത്തന മാർക്കറുകളും കണ്ടെത്തുന്നതിലൂടെ തിരിച്ചറിഞ്ഞു. എൻഡോതെലിയത്തിൽ നിന്ന് നവജാത രക്തകോശങ്ങളുടെ വേർപിരിയൽ അസമമായ കോശവിഭജനവുമായി നേരിട്ട് ബന്ധപ്പെട്ടിട്ടില്ല, കൂടാതെ എൻഡോതെലിയൽ മാർക്കറുകൾ ഇതിനകം പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന കോശങ്ങളിൽ നിന്ന് ഹെമോജെനിക് എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങൾ വ്യക്തമാക്കിയിരിക്കുന്നു. ഈ ഫലങ്ങള് സസ്തനികളുടെ രക്തത്തിന്റെ വികാസപരമായ ഉത്ഭവത്തെക്കുറിച്ചും ഭ്രൂണത്തിന്റെ കോശങ്ങളില് നിന്ന് ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് സ്റ്റെം സെല്ലുകളുടെ ഉല്പാദനത്തെക്കുറിച്ചും നമ്മുടെ ധാരണ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു. |
4336849 | പരാന്നഭോജിയുടെ ആസിഡ് ബെസിക്കലുകളില് ശേഖരിക്കപ്പെടുകയും അവയുടെ പ്രവര് ത്തനത്തില് ഇടപെടുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് ഫല് സിപാരം മലേറിയയ്ക്കെതിരെ ക്ലോറോക്വിന് പ്രവര് ത്തിക്കാന് കഴിയുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു. ക്ലോറോക്വിന് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പരാന്നഭോജികൾ മരുന്നിനെ മാറ്റമില്ലാത്ത രൂപത്തിൽ അതിവേഗം പുറന്തള്ളുന്നു, അതുവഴി കട്ടിലുകളിലെ ശേഖരണ നില കുറയുന്നു5. വെറാപാമിൽ ക്ലോറോക്വിൻ പ്രതിരോധത്തെ in vitro 6 ഭാഗികമായി തിരിച്ചെടുക്കുന്നു എന്ന കണ്ടെത്തൽ, മൾട്ടി ഡ്രഗ് റെസിസ്റ്റന്റ് (എംഡിആർ) സസ്തനികളുടെ ട്യൂമർ സെൽ ലൈനുകൾക്ക് സമാനമായ എടിപി- ഡ്രൈവ് ചെയ്ത പി- ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ പമ്പ് ഉൾപ്പെടുന്ന ഒരു എഫ്ഫ്ലക്സ് നിർദ്ദേശത്തിന് കാരണമായി. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാരത്തിൽ കുറഞ്ഞത് രണ്ട് എംഡിആർ പോലുള്ള ജീനുകളാണുള്ളത്7,8, അവയിലൊന്ന് ക്ലോറോക്വിൻ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള (സിക്യുആർ) ഫിനോടൈപ്പ് നൽകുന്നുവെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കപ്പെടുന്നു7,9,10. ഈ ജീനുകളിലേതെങ്കിലും ക്ലോറോക്വിൻ പ്രതിരോധവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണോ എന്ന് നിർണ്ണയിക്കുന്നതിനായി, ഞങ്ങൾ CQR- ഉം ക്ലോറോക്വിൻ-സെൻസിറ്റീവ് (CQS) ക്ലോണുകളും തമ്മിലുള്ള ജനിതക ക്രോസ് നടത്തി. 16 സ്വതന്ത്രമായ പുനഃസംയോജിത സന്തതികളെ പരിശോധിച്ചപ്പോൾ, ദ്രുതഗതിയിലുള്ള എഫ്ഫ്ലക്സ് ഫീനോടൈപ്പ് ഒരു ജീൻ അല്ലെങ്കിൽ അടുത്ത ബന്ധമുള്ള ഒരു കൂട്ടം ജീനുകൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിച്ചു. പക്ഷെ, അതിവേഗ ഇഫ്ലക്സ്, സി.ക്യു.ആർ ഫിനോടൈപ്പ്, എം.ഡി.ആർ പോലുള്ള പി. ഫാൽസിപറം ജീനുകളോ ആ ജീനുകളുടെ ആംപ്ലിഫിക്കേഷനോ തമ്മിൽ ഒരു ബന്ധവും ഇല്ലായിരുന്നു. ക്ലോറോക്വിൻ എഫ്ലക്സ് നിയന്ത്രിക്കുന്ന ജനിതക ലൊക്കസ്, അറിയപ്പെടുന്ന എംഡിആർ പോലുള്ള ജീനുകളിൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമാണെന്നാണ് ഈ വിവരങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്. |
4340358 | തണുപ്പ് അനുഭവിക്കാൻ നമ്മെ പ്രാപ്തരാക്കുന്ന സെല്ലുലാർ, മോളിക്യൂളാർ സംവിധാനങ്ങൾ നന്നായി മനസ്സിലാക്കിയിട്ടില്ല. ഈ പ്രക്രിയയെക്കുറിച്ചുള്ള ഉൾക്കാഴ്ച മെന്റോൾ പോലുള്ള ഫാർമക്കോളജിക്കൽ ഏജന്റുകളുടെ ഉപയോഗത്തിൽ നിന്നാണ് വന്നത്, അത് ഒരു തണുപ്പിക്കൽ വികാരത്തെ ഉളവാക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം ത്രിജെമിനൽ സെൻസറി ന്യൂറോണുകളിൽ നിന്നും മെന്റോൾ റിസപ്റ്റർ ക്ലോൺ ചെയ്തു. തണുത്തതും തണുത്തതുമായ ശ്രേണിയിലെ താപ ഉത്തേജകങ്ങളാൽ അത് സജീവമാകുന്നു. ഈ തണുപ്പും മെന്റോൾ സെൻസിറ്റീവ് റിസപ്റ്ററായ സിഎംആർ 1 ഉത്തേജക അയോൺ ചാനലുകളുടെ ടിആർപി കുടുംബത്തിലെ അംഗമാണ്, ഇത് സോമാറ്റോസെൻസറി സിസ്റ്റത്തിലെ തണുത്ത ഉത്തേജകങ്ങളുടെ ട്രാൻസ്ഡ്യൂസറായി പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. ഈ കണ്ടെത്തലുകള് , ചൂട് സെൻസിറ്റീവ് ചാനലുകളായ VR1, VRL-1 എന്നിവയുടെ മുൻകാല തിരിച്ചറിവുകളോടൊപ്പം, TRP ചാനലുകള് വിശാലമായ ശ്രേണിയിലുള്ള താപനിലകളെ തിരിച്ചറിയുന്നുവെന്നും സസ്തനികളുടെ പെരിഫറൽ നാഡീവ്യവസ്ഥയിലെ താപ ഉത്തേജനത്തിന്റെ പ്രധാന സെൻസറുകളാണെന്നും തെളിയിക്കുന്നു. |
4345315 | CIAS1 ജീനിലെ മിസ്സെൻസ് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൂന്ന് സ്വയംപൊള്ളൽ രോഗങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു: കുടുംബ തണുപ്പിന്റെ സ്വയംപൊള്ളൽ സിൻഡ്രോം, മക്കിൾ- വെൽസ് സിൻഡ്രോം, നവജാത-ആരംഭിച്ച മൾട്ടിപ്ലസ്-സിസ്റ്റം വീക്കം രോഗം. ക്രയോപൈറിൻ (നാൽപി 3 എന്നും വിളിക്കുന്നു), CIAS1 ന്റെ ഉൽപ്പന്നം, NOD- LRR പ്രോട്ടീൻ കുടുംബത്തിലെ ഒരു അംഗമാണ്, ഇത് ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ ഹോസ്റ്റ് പ്രതിരോധ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളുടെ സജീവമാക്കലുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ക്രയോപിരിൻ ഇൻഫ്ലാമസോം എന്നറിയപ്പെടുന്ന ഒരു മൾട്ടി പ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്സ് രൂപപ്പെടുത്തുന്നു, അതിൽ അപ്പോപ്റ്റോസിസുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സ്പെക്ക്-ലൈക്ക് പ്രോട്ടീനും (എഎസ്സി) കാസ്പേസ് -1 ഉം അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ കാസ്പേസ് -1 ആക്റ്റിവേഷനും പ്രോ-ഇന്റർലൂക്കിൻ (ഐഎൽ) -1β പ്രോസസ്സിംഗും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു (റഫ. 4). ഒരു ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ക്രയോപിരിൻ കുറവ്, കോശജ്വലന പ്രവർത്തനത്തിലും രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണങ്ങളിലും ഉണ്ടാക്കുന്ന സ്വാധീനമാണ്. ബാക്ടീരിയയുടെ ആർഎൻഎയ്ക്കും ഇമിഡാസോകിനോളിൻ സംയുക്തങ്ങൾ R837 ഉം R848 ഉം പ്രതികരിക്കുന്നതിന് ക്രയോപൈറിനും ASC ഉം കാസ്പേസ് - 1 ആക്റ്റിവേഷനും IL-1β ഉം IL-18 ഉം ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നതിന് അത്യാവശ്യമാണ്. ഇതിനു വിപരീതമായി, ട്യൂമർ- നെക്രോസിസ് ഫാക്ടർ- α, IL- 6 എന്നിവയുടെ സ്രവണം, NF- kB, മിറ്റോജെൻ- ആക്റ്റിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കിനാസുകൾ (MAPKs) എന്നിവയുടെ സജീവമാക്കൽ എന്നിവയെ ക്രയോപിരിൻ കുറവ് ബാധിച്ചില്ല. കൂടാതെ, ടോൾ പോലുള്ള റിസപ്റ്ററുകളും ക്രയോപിരിനും വ്യത്യസ്ത ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പാതകളിലൂടെ IL-1β, IL-18 എന്നിവയുടെ സ്രവത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. ഈ ഫലങ്ങള് കാസ്പേസ് - 1 ന്റെ ബാക്ടീരിയല് ആർഎന് എ- മധ്യസ്ഥ സജീവീകരണത്തിലൂടെ ഹോസ്റ്റ് പ്രതിരോധത്തില് ക്രയോപിരിന് ഒരു നിർണായക പങ്ക് ഉള്ളതായി വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ സ്വയം വീക്കം സിൻഡ്രോമുകളുടെ രോഗകാരിത്വത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഉൾക്കാഴ്ചയും നൽകുന്നു. |
4345757 | ലോകജനസംഖ്യയിൽ അമിതവണ്ണം ഇപ്പോൾ വളരെ സാധാരണമാണ്. പോഷകാഹാരക്കുറവും പകർച്ചവ്യാധികളും മാറ്റിസ്ഥാപിക്കാൻ തുടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. പ്രത്യേകിച്ചും, അമിതവണ്ണം പ്രമേഹം, കൊറോണറി ഹൃദ്രോഗം, ചിലതരം കാൻസർ, ഉറക്കത്തിലെ ശ്വാസകോശ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങൾ എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. അമിതവണ്ണം 30 കിലോഗ്രാം മീറ്റർ (-2) അല്ലെങ്കിൽ അതിൽ കൂടുതലുള്ള ബോഡി മാസ് ഇൻഡക്സ് (ഭാരം ഉയരത്തിന്റെ ചതുരശ്രയാൽ വിഭജിച്ചിരിക്കുന്നു) ഉപയോഗിച്ച് നിർവചിക്കപ്പെടുന്നു, പക്ഷേ ഇത് അമിതവണ്ണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട രോഗബാധയും മരണവും കണക്കിലെടുക്കുന്നില്ല, അല്ലെങ്കിൽ ആന്തരിക വയറുവേദനയുടെ ദോഷകരമായ ഫലവും. ആഗോളതലത്തില് പൊണ്ണത്തടി പടരുന്നതിന്റെ കാരണം ജനിതകപരമായ ആസക്തിയും, ഊര് ജ്ജം കൂടുതലുള്ള ആഹാരങ്ങളുടെ ലഭ്യതയും, ആധുനിക സമൂഹത്തില് ശാരീരിക പ്രവർത്തനങ്ങൾ കുറയുന്നതുമാണ്. അമിതവണ്ണം എന്നത് ചില വ്യക്തികളെ ബാധിക്കുന്ന ഒരു സൌന്ദര്യ പ്രശ്നമായിട്ടല്ല, മറിച്ച് ആഗോള ക്ഷേമത്തിന് ഭീഷണിയാകുന്ന ഒരു പകർച്ചവ്യാധിയായി കണക്കാക്കണം. |
4346731 | ഒരു ഉപവിഭാഗത്തിന്റെ വികാസവും പരിപാലനവും വളരാനും കോശമരണത്തിനും സമതുലിതമായ നിരക്കുകൾ ആവശ്യമാണ്. എന്നിരുന്നാലും, ടിഷ്യു വളർച്ചയുടെ ശരിയായ ഫീഡ്ബാക്ക് നിയന്ത്രണം ഉറപ്പാക്കുന്ന മെക്കാനിക്കൽ, ബയോകെമിക്കൽ സംവിധാനങ്ങൾ, നിയന്ത്രണം ഇല്ലാതാക്കിയാൽ ട്യൂമർ ജനസിസിന് കാരണമാകുന്നവ, നന്നായി മനസ്സിലാക്കിയിട്ടില്ല. ഇവിടെ നാം ഒരു മോഡൽ സിസ്റ്റമായി ഫ്ളൈ നോട്ടം ഉപയോഗിക്കുന്നു. നല്ല ക്രമത്തിലുള്ള സെൽ പായ്ക്കിംഗിന്റെ വികസനം ഉറപ്പാക്കുന്നതിന് വളർച്ചയെ സന്തുലിതമാക്കുന്ന തിരക്കിട്ട് ഉളവാക്കിയ സെൽ ഡിലമിനേഷന്റെ ഒരു പുതിയ പ്രക്രിയ തിരിച്ചറിയാൻ. ടിഷ്യുവിന്റെ തിരക്കേറിയ പ്രദേശങ്ങളിൽ, ഒരു വിഭാഗം കോശങ്ങൾ സെൽ-സെൽ ജംഗ്ഷനുകളുടെ ഒരു സീരിയൽ നഷ്ടത്തിനും അയൽവാസികൾ അമർത്തുന്നതിന് മുമ്പ് എപ്പിക്കൽ ഏരിയയുടെ ക്രമേണ നഷ്ടത്തിനും വിധേയമാകുന്നു. ഈ ഡെലമിനേഷൻ പാതയെ എപ്പിത്തീലിയൽ മെക്കാനിക്സിന്റെ ലളിതമായ കമ്പ്യൂട്ടേഷണൽ മോഡൽ പുനർനിർമ്മിക്കുന്നു, അതിൽ സ്റ്റോക്കാസ്റ്റിക് സെൽ നഷ്ടം അമിതമായി തടയുന്നു, കാരണം സിസ്റ്റം സന്തുലിതാവസ്ഥയിലേക്ക് നീങ്ങുന്നു. ഈ ഡിലമിനേഷൻ പ്രക്രിയ അപ്പോപ്റ്റോസിസ് ഇടപെടുന്ന സെൽ എക്സ്ട്രൂഷനിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമാണെന്നും സെൽ മരണത്തിന്റെ ആദ്യ ലക്ഷണങ്ങൾക്ക് മുമ്പാണെന്നും ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. മൊത്തത്തിൽ, ഈ വിശകലനം വളർച്ചയിലെ വ്യതിയാനങ്ങൾക്കെതിരെ എപ്പിത്തീലിയയെ ബഫർ ചെയ്യുന്ന ഒരു ലളിതമായ സംവിധാനം വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. കാരണം, ജീവനുള്ള കോശങ്ങളുടെ വിഭജനം എപ്പിത്തീലിയൽ ഹൈപ്പർപ്ലാസിയയും കോശങ്ങളുടെ ആക്രമണവും തമ്മിലുള്ള ഒരു മെക്കാനിസ്റ്റിക് ലിങ്ക് ആണ്, ഇത് കാൻസർ വികസനത്തിന്റെ ആദ്യഘട്ടങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ ധാരണയിൽ പ്രധാനപ്പെട്ട പ്രത്യാഘാതങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കും. |
4347374 | വൈറൽ റെപ്ലിക്കേഷന് സാധാരണയായി ജന്മനാ ഉള്ള കോശത്തിനകത്തെ പ്രതിരോധ ലൈനുകൾ മറികടക്കേണ്ടതുണ്ട്, ഇത് സാധാരണയായി പ്രത്യേക വൈറൽ ജീൻ ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ നിറവേറ്റുന്നു. മനുഷ്യ രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി കുറവ് വൈറസിന്റെ (HIV) വൈരിയൻ ഇൻഫെക്റ്റിവിറ്റി ഫാക്ടർ (Vif) പ്രോട്ടീൻ വൈറൽ ഉൽപാദനത്തിന്റെ അവസാന ഘട്ടങ്ങളിൽ APOBEC3G (അപ്പോലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ B mRNA എഡിറ്റിംഗ് എൻസൈം, കാറ്റലൈറ്റിക് പോളിപെപ്റ്റൈഡ് പോലുള്ള 3G; CEM15 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) യുടെ ആന്റിവൈറൽ പ്രവർത്തനത്തെ പ്രതിരോധിക്കാൻ ആവശ്യമാണ്, ഇത് മനുഷ്യ ടി ലിംഫോസൈറ്റുകളിൽ പ്രത്യേകം പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പ്രോട്ടീൻ ആണ്. APOBEC3G ന്റെ സാന്നിധ്യത്തില് ഉല് പാദിപ്പിക്കപ്പെടുമ്പോള് , വൈഫിക് തകരാറുള്ള വൈറസ് പകർച്ചവ്യാധിയല്ല. APOBEC3G APOBEC1 മായി അടുത്ത ബന്ധമുള്ളതാണ്, APOBEC1 ഒരു RNA എഡിറ്റിംഗ് കോംപ്ലക്സിന്റെ കേന്ദ്ര ഘടകമാണ്, അത് apoB മെസഞ്ചർ RNA യിലെ ഒരു സൈറ്റോസിൻ അവശിഷ്ടത്തെ ഡീമിനേറ്റ് ചെയ്യുന്നു. APOBEC കുടുംബാംഗങ്ങൾക്കും ഡിസി ഡീമിനേഷൻ വഴി ശക്തമായ ഡിഎൻഎ മ്യൂട്ടേറ്റർ പ്രവർത്തനം ഉണ്ട്; എന്നിരുന്നാലും, എച്ച്ഐവി തടയുന്നതിന് APOBEC3G ന്റെ എഡിറ്റിംഗ് സാധ്യതയ്ക്ക് എന്തെങ്കിലും പ്രസക്തിയുണ്ടോ എന്ന് അറിയില്ല. ഇവിടെ, അത് ചെയ്യുമെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു, കാരണം റിവേഴ്സ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനിൽ APOBEC3G അതിന്റെ ആന്റിവൈറൽ പ്രഭാവം പ്രയോഗിക്കുന്നു, ഇത് നവജാത റെട്രോവൈറൽ ഡിഎൻഎയിൽ G-to-A ഹൈപ്പർമ്യൂട്ടേഷൻ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്നു. എച്ച് ഐ വി കൂടാതെ നിരവധി റിട്രോ വൈറസുകളിലും APOBEC3G പ്രവർത്തിക്കുമെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, ഇത് എഡിറ്റിംഗിലൂടെയുള്ള ഹൈപ്പർമ്യൂട്ടേഷൻ ഈ പ്രധാനപ്പെട്ട രോഗകാരികളുടെ ഗ്രൂപ്പിനെതിരായ ഒരു പൊതുവായ സഹജമായ പ്രതിരോധ സംവിധാനമാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4361990 | അല് ജൈമര് രോഗത്തിന്റെ ആദ്യകാലവും മാറ്റമില്ലാത്തതുമായ ഒരു സവിശേഷതയാണ് അമിലോയിഡ് ബീറ്റാ പെപ് ടൈഡിന്റെ തലച്ചോറിലെ പുരോഗമനപരമായ നിക്ഷേപം. മിക്ക സസ്തനികളുടെയും കോശങ്ങളിൽ പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു മെംബ്രൻ സ്പാൻ ചെയ്യുന്ന ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ ആയ β- അമിലോയിഡ് പ്രിസക്കർ പ്രോട്ടീനിൽ നിന്ന് (βAPP) 1 ൽ നിന്ന് പ്രോട്ടീലിറ്റിക് വിഭജനങ്ങളിലൂടെ β- പെപ്റ്റൈഡ് പുറത്തിറക്കുന്നു. βAPP യുടെ സാധാരണ സ്രവത്തിൽ β- പെപ്റ്റൈഡ് മേഖലയിൽ ഒരു വിഭജനം ഉൾപ്പെടുന്നു2- 3, ലയിക്കുന്ന ബാഹ്യ മെംബ്രനസ് ഭാഗം4,5 പുറത്തിറക്കുകയും മെംബ്രനിൽ 10K C- ടെർമിനൽ ഭാഗം നിലനിർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു6. ഈ സെക്രട്ടറി പാത β- അമിലോയിഡ് രൂപീകരണത്തെ തടയുന്നതിനാൽ, പൂർണ്ണ-നീള β APP- ൽ നിന്ന് β- പെപ്റ്റൈഡ് വഹിക്കുന്ന ശകലങ്ങൾ സൃഷ്ടിക്കാൻ കഴിയുന്ന ഒരു ബദൽ പ്രോട്ടിയോലിറ്റിക് പ്രോസസ്സിംഗ് പാത ഞങ്ങൾ തിരഞ്ഞു. ജീവിച്ചിരിക്കുന്ന മനുഷ്യ എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളെ βAPP ആന്റിബോഡികളുമായി ഇൻകുബേറ്റ് ചെയ്തപ്പോൾ കോശ ഉപരിതലത്തിൽ നിന്ന് പക്വതയുള്ള βAPP വീണ്ടും ആന്തരികവൽക്കരിക്കുകയും എൻഡോസോമുകളിലേക്കും ലിസോസോമുകളിലേക്കും ടാർഗെറ്റുചെയ്യുകയും ചെയ്തു. സെൽ- ഉപരിതല ബയോട്ടിൻലൈസേഷനു ശേഷം, സെല്ലുകൾക്കുള്ളിൽ പൂർണ്ണ നീളമുള്ള ബയോട്ടിൻലൈസ്ഡ് βAPP കണ്ടെത്തി. ലിസോസോമുകളുടെ ശുദ്ധീകരണം പക്വതയുള്ള βAPP- യുടെയും β- പെപ്റ്റൈഡ് അടങ്ങിയ പ്രോട്ടിയോലിറ്റിക് ഉൽപ്പന്നങ്ങളുടെയും സാന്നിധ്യം നേരിട്ട് തെളിയിച്ചു. ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങൾ βAPP- യ്ക്കുള്ള ഒരു രണ്ടാം പ്രോസസ്സിംഗ് പാതയെ നിർവചിക്കുന്നു, കൂടാതെ അൽഷിമേഴ്സ് രോഗത്തിൽ അമിലോയിഡ് വഹിക്കുന്ന ശകലങ്ങൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നതിൽ ഇത് ഉത്തരവാദിയായിരിക്കാമെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4362729 | കോശങ്ങളുടെ വളര് ച്ച, പിണ്ഡത്തിലും വലിപ്പത്തിലും ഉള്ള വർദ്ധന, വളരെ നിയന്ത്രിതമായ ഒരു കോശസംഭവമാണ്. പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലും അതുവഴി കോശങ്ങളുടെയും ടിഷ്യുക്കളുടെയും ജീവികളുടെയും വളർച്ചയിലും ആക്ട്/ എംടിഒആർ (മമ്മിയൻ ടാർഗെറ്റ് ഓഫ് റാപാമൈസിൻ) സിഗ്നലിംഗ് പാതയ്ക്ക് ഒരു പ്രധാന പങ്കുണ്ട്. അതിവേഗ കോശവികസനം ആവശ്യപ്പെടുന്ന ഒരു ഫിസിയോളജിക്കൽ സന്ദർഭത്തിന്റെ ശ്രദ്ധേയമായ ഒരു ഉദാഹരണം പരിക്കിന് മറുപടിയായി ടിഷ്യു നന്നാക്കലാണ്. മുറിവേറ്റ സ്റേറ്റൈഫൈഡ് എപ്പിത്തീലിയയിൽ അതിവേഗം ഉത്തേജിപ്പിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു ഇന്റർമീഡിയറ്റ് ഫിലമെന്റ് പ്രോട്ടീൻ കെറാറ്റിൻ 17, അഡാപ്റ്റർ പ്രോട്ടീൻ 14-3-3σ-മായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ സെൽ വളർച്ചയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. എലിയുടെ ചർമ്മത്തിലെ കെരാറ്റിനോസൈറ്റുകൾക്ക് കെരാറ്റിൻ 17 ഇല്ല (ref. 4) പ്രോട്ടീൻ പരിഭാഷ കുറയുകയും അവയുടെ വലിപ്പം കുറയുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് കുറയുന്ന Akt/ mTOR സിഗ്നലിംഗ് പ്രവർത്തനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. മറ്റ് സിഗ്നലിംഗ് കിനാസുകൾക്ക് സാധാരണ പ്രവർത്തനം ഉണ്ട്, ഇത് ഈ വൈകല്യത്തിന്റെ പ്രത്യേകതയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. 14-3-3σ യുടെ സെറം ആശ്രിത പുനർനിർണയത്തിനും, mTOR പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും കോശവികസനത്തിന്റെയും ഒരേസമയം ഉത്തേജിപ്പിക്കലിനും കെരാറ്റിൻ 17 ന്റെ അമിനോ- ടെർമിനൽ ഹെഡ് ഡൊമെയ്നിൽ സ്ഥിതിചെയ്യുന്ന രണ്ട് അമിനോ ആസിഡ് അവശിഷ്ടങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. പ്രോട്ടീൻ സംശ്ലേഷണം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിലൂടെ കോശങ്ങളുടെ വളർച്ചയെയും വലുപ്പത്തെയും സ്വാധീനിക്കുന്നതിൽ ഇന്റർമീഡിയറ്റ് ഫിലമെന്റ് സൈറ്റോസ്കെലറ്റിന് പുതിയതും അപ്രതീക്ഷിതവുമായ ഒരു പങ്ക് ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. |
4363526 | ഡിഎൻഎയുമായി സങ്കീർണ്ണമായ ഒരു എച്ച്എൻഎഫ് -3 / ഫോർക്ക് ഹെഡ് ഡിഎൻഎ-അംഗീകാര മോട്ടീവിന്റെ ത്രിമാന ഘടന 2.5 Å റെസല്യൂഷനിലുള്ള എക്സ്-റേ ക്രിസ്റ്റലോഗ്രാഫി ഉപയോഗിച്ച് നിർണ്ണയിക്കപ്പെട്ടു. ഈ α/β പ്രോട്ടീൻ ഡി.എൻ.എ. നട്ടെല്ലുമായുള്ള പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിലൂടെയും നേരിട്ടുള്ളതും ജല-മധ്യസ്ഥതയിലുള്ളതുമായ പ്രധാന, ചെറിയ ഗ്രോവ് ബേസ് കോൺടാക്റ്റുകളിലൂടെയും ഒരു മോണോമറായി ബി-ഡിഎൻഎയുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് 13 ° വളയത്തിന് കാരണമാകുന്നു. ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ മടക്കുകൾ ഹിസ്റ്റോൺ എച്ച് 5 ന്റെ ഘടനയ്ക്ക് വളരെ സാമ്യമുള്ളതാണ്. അതിന്റെ അമിനോ-ടെർമിനൽ പകുതിയിൽ, മൂന്ന് α-ഹെലിക്സുകൾ ഒരു കോംപാക്റ്റ് ഘടന സ്വീകരിക്കുന്നു, അത് മൂന്നാമത്തെ ഹെലിക്സിനെ പ്രധാന ഗ്രോവിലേക്ക് അവതരിപ്പിക്കുന്നു. പ്രോട്ടീന്റെ ബാക്കി ഭാഗത്ത് ഒരു വളച്ചൊടിച്ച, സമാന്തര-വിരുദ്ധ β-ഘടനയും ചെറിയ ഗ്രൂവുമായി ഇടപഴകുന്ന റാൻഡം കോയിലും ഉൾപ്പെടുന്നു. |
4364884 | ക്രോമസോമൽ അസ്ഥിരത (സി. ഐ. എൻ) പല ട്യൂമറുകളുടെയും ഒരു സവിശേഷതയാണ്, കൂടാതെ അധിക സെന്റ്രോസോമുകളുടെ സാന്നിധ്യവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, അധിക സെന്റോസോമുകളും സിഎൻഐയും തമ്മിലുള്ള നേരിട്ടുള്ള മെക്കാനിസ്റ്റിക് ലിങ്ക് സ്ഥാപിച്ചിട്ടില്ല. അധിക സെന്റോസോമുകൾ മൾട്ടിപോളാർ അനാഫേസ് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ സിഎൻ സൃഷ്ടിക്കുന്നുവെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കപ്പെട്ടു, ഇത് വളരെ അസാധാരണമായ ഒരു വിഭജനമാണ്, ഇത് മൂന്നോ അതിലധികമോ അനെപ്ലോയിഡ് ഡച്ചർ സെല്ലുകൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം ദീർഘകാല ജീവനുള്ള സെൽ ഇമേജിംഗ് ഉപയോഗിക്കുന്നു ഒന്നിലധികം സെന്റ്രോസോമുകളുള്ള സെല്ലുകൾ അപൂർവ്വമായി മൾട്ടിപോളാർ സെൽ ഡിവിഷനുകൾക്ക് വിധേയമാകുമെന്ന് തെളിയിക്കാൻ, ഈ ഡിവിഷനുകളുടെ സന്തതി സാധാരണയായി അസാധ്യമാണ്. അതുകൊണ്ട്, മൾട്ടിപോളാർ ഡിവിഷനുകൾ കണ്ടുവരുന്ന സി. ഐ. എൻ നിരക്കുകൾ വിശദീകരിക്കാനാവില്ല. ഇതിനു വിപരീതമായി, അധിക സെന്റ്രോസോമുകളുള്ള സിഎൻ കോശങ്ങൾ പതിവായി ബൈപോളാർ സെൽ ഡിവിഷനുകൾക്ക് വിധേയമാകുമെന്ന് ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിക്കുന്നു, പക്ഷേ അനാഫേസ് സമയത്ത് ക്രോമസോമുകൾ പിന്നോട്ട് പോകാനുള്ള ആവൃത്തി ഗണ്യമായി വർദ്ധിക്കുന്നു. ഈ മൈറ്റോട്ടിക് വൈകല്യത്തിന് പിന്നിലെ സംവിധാനം നിർവചിക്കുന്നതിന്, സെന്റ്രോസോം എണ്ണത്തിൽ മാത്രം വ്യത്യാസമുള്ള കോശങ്ങൾ ഞങ്ങൾ സൃഷ്ടിച്ചു. ബൈപോളാർ സെൽ ഡിവിഷനില് ക്രോമസോം തെറ്റായ വേർപിരിയലിന് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിന് അധിക സെന്റ്രോസോമുകള് മാത്രം മതിയെന്ന് ഞങ്ങള് തെളിയിക്കുന്നു. സെന്റ്രോസോം ക്ലസ്റ്ററിംഗിനും അനാഫേസിനും മുമ്പ് മെറോറ്റെലിക് കിനെറ്റോകോർ-മൈക്രോട്യൂബുലസ് അറ്റാച്ച്മെന്റ് പിശകുകൾ ശേഖരിക്കുന്ന ഒരു താൽക്കാലിക മൾട്ടിപോളാർ സ്പിൻഡിൽ ഇന്റർമീഡിയറ്റ് വഴി കടന്നുപോകുന്ന കോശങ്ങളുടെ ഫലമാണ് ഈ വേർതിരിക്കൽ പിശകുകൾ. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ അധിക സെന്റോസോമുകളും സിഎൻഐയും തമ്മിലുള്ള നേരിട്ടുള്ള മെക്കാനിസ്റ്റിക് ലിങ്ക് നൽകുന്നു, സോളിഡ് ട്യൂമറുകളുടെ രണ്ട് പൊതു സവിശേഷതകൾ. മനുഷ്യര് ക്ക് ക്യാന് സര് ഉണ്ടാകുന്നതില് ഈ സംവിധാനം ഒരു സാധാരണ കാരണമായിരിക്കാം എന്ന് ഞങ്ങള് കരുതുന്നു. |
4366738 | ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (എച്ച്എസ്സി) ഒരു പ്രത്യേക മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റിലോ നിച്ചിലോ ആണെന്ന് സാധാരണയായി കരുതപ്പെടുന്നുണ്ടെങ്കിലും, എച്ച്എസ്സി നിച്ചിന്റെ ഏറ്റവും പ്രസിദ്ധീകരിച്ച പരീക്ഷണപരമായ കൃത്രിമങ്ങൾ വിവിധ നിയന്ത്രിത മുതിർന്നവരുടെ പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിച്ചു. ഇത് എച്ച്എസ്സികളും നിയന്ത്രിത മാതൃകകളും വ്യത്യസ്തവും പ്രത്യേകവുമായ നിച്ചുകളിലാണോ അതോ അവയ്ക്ക് പൊതുവായ ഒരു നിച്ചുണ്ടോ എന്ന അടിസ്ഥാന ചോദ്യം ഉയർത്തുന്നു. ഇവിടെ നാം HSC- യ്ക്കും പരിമിതമായ മുന് ഗാമികളുടെ പരിപാലനത്തിനും വേണ്ടി CXCL12 എന്ന കീമോകൈനിന്റെ ശാരീരിക സ്രോതസ്സുകളെ വിലയിരുത്തുന്നു. Cxcl12 ((DsRed) ക്ലോക്ക്- ഇൻ എലികളിൽ (Cxcl12 ലോക്കസിലേക്ക് പുനസംയോജിപ്പിച്ച DsRed- Express2) Cxcl12 പ്രധാനമായും പെരിവാസ്കുലർ സ്ട്രോമൽ സെല്ലുകളിലും, താഴ്ന്ന തലങ്ങളിൽ എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളിലും, ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകളിലും ചില ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് സെല്ലുകളിലും പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്നുവെന്ന് കാണിച്ചു. ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് കോശങ്ങളില് നിന്നും നെസ്റ്റിന് ക്രെ- എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന കോശങ്ങളില് നിന്നും Cxcl12 ന്റെ വ്യവസ്ഥാപിതമായ ഇല്ലാതാക്കല് HSC- കളില് അല്ലെങ്കില് പരിമിതമായ പ്രജനന കോശങ്ങളില് യാതൊരു ഫലവും ഉണ്ടായില്ല. എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളിൽ നിന്നും Cxcl12 നീക്കം ചെയ്യൽ, എച്ച്എസ്സി ക്ഷയിപ്പിച്ചെങ്കിലും മൈലോഎറിത്രോയിഡ് അല്ലെങ്കിൽ ലിംഫോയിഡ് പ്രോഗെനറ്ററുകൾ ഇല്ല. പെരിവാസ്കുലർ സ്ട്രോമൽ സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് Cxcl12 നീക്കം ചെയ്യുന്നത് എച്ച്എസ്സികളെയും ചില നിയന്ത്രിത മുന്ഗാമികളെയും ക്ഷയിപ്പിക്കുകയും ഈ സെല്ലുകളെ രക്തചംക്രമണത്തിലേക്ക് സഞ്ചരിക്കുകയും ചെയ്തു. ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ നിന്ന് Cxcl12 നീക്കം ചെയ്യുന്നത് ചില ആദ്യകാല ലിംഫോയിഡ് പ്രോഗെനറ്ററുകളെ ക്ഷയിപ്പിച്ചു, പക്ഷേ എച്ച്എസ്സി അല്ലെങ്കിൽ മൈലോഎറിത്രോയിഡ് പ്രോഗെനറ്ററുകളെ അല്ല, മാത്രമല്ല ഈ കോശങ്ങളെ രക്തചംക്രമണത്തിലേക്ക് സജ്ജമാക്കുകയും ചെയ്തില്ല. വ്യത്യസ്തമായ സ്റ്റെം, പ്രോഗെനറ്റർ സെല്ലുകൾ അസ്ഥി മജ്ജയിലെ വ്യത്യസ്തമായ സെല്ലുലാർ നിച്ചുകളിൽ വസിക്കുന്നുഃ എച്ച്എസ്സികൾ പെരിവാസ്കുലാർ നിച്ചും ആദ്യകാല ലിംഫോയിഡ് പ്രോഗെനറ്ററുകൾ എൻഡോസ്റ്റിയൽ നിച്ചും ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. |
4378885 | ജനിതകപ്രകടനത്തിലെ സ്വാഭാവിക വ്യതിയാനത്തിന് അടിവരയിടുന്ന ജനിതക സംവിധാനങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കുന്നത് മെഡിക്കൽ, പരിണാമ ജനിതകശാസ്ത്രത്തിന്റെ കേന്ദ്ര ലക്ഷ്യമാണ്, കൂടാതെ എക്സ്പ്രഷൻ ക്വാണ്ടിറ്റേറ്റീവ് ട്രീറ്റ് ലോസികൾ (eQTL- കൾ) പഠിക്കുന്നത് ഈ ലക്ഷ്യം കൈവരിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന ഉപകരണമായി മാറിയിരിക്കുന്നു. ഇതുവരെ എല്ലാ eQTL പഠനങ്ങളിലും എക്സ്പ്രഷൻ മൈക്രോഅറേകൾ ഉപയോഗിച്ച് മെസഞ്ചർ ആർഎൻഎ അളവ് പരിശോധിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ആർഎൻഎ സീക്വൻസിംഗിലെ സമീപകാല പുരോഗതികൾ ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റ് വ്യതിയാനത്തിന്റെ വിശകലനം അഭൂതപൂർവമായ റെസല്യൂഷനിൽ സാധ്യമാക്കുന്നു. അന്താരാഷ്ട്ര ഹാപ്മാപ്പ് പദ്ധതിയിലൂടെ വ്യാപകമായി ജനിതകവൈകല്യമുള്ള ബന്ധമില്ലാത്ത നൈജീരിയൻ വ്യക്തികളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ 69 ലിംഫോബ്ലാസ്റ്റിക് സെൽ ലൈനുകളിൽ നിന്ന് ഞങ്ങൾ ആർഎൻഎ സീക്വൻസ് ചെയ്തു. എല്ലാ വ്യക്തികളിലെയും ഡാറ്റ കൂട്ടിച്ചേർത്ത്, ഈ കോശങ്ങളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ലാൻഡ്സ്കേപ്പിന്റെ ഒരു മാപ്പ് ഞങ്ങൾ സൃഷ്ടിച്ചു, വ്യാഖ്യാനിക്കാത്ത പരിഭാഷപ്പെടുത്താത്ത മേഖലകളുടെ വ്യാപകമായ ഉപയോഗവും 100 ലധികം പുതിയ പ്രോട്ടീൻ-കോഡിംഗ് എക്സോണുകളും തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഹാപ്മാപ്പ് പ്രോജക്റ്റില് നിന്നുള്ള ജെനോടൈപ്പുകള് ഉപയോഗിച്ച്, ആയിരത്തിലധികം ജീനുകള് ഞങ്ങള് തിരിച്ചറിഞ്ഞു. അവയില് ജനിതക വ്യതിയാനം മൊത്തത്തിലുള്ള പ്രകടന നിലവാരത്തെ സ്വാധീനിക്കുന്നു. ജീനുകൾക്ക് സമീപമുള്ള eQTL- കൾ പൊതുവെ അലീൽ-നിർദ്ദിഷ്ട എക്സ്പ്രഷനുള്ള ഒരു സംവിധാനത്തിലൂടെ പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്നും ഒരു എക്സോണിന്റെ ഉൾപ്പെടുത്തലിനെ സ്വാധീനിക്കുന്ന വ്യതിയാനം സമവായ സ്പ്ലൈസ് സൈറ്റുകളിൽ ഉള്ളിലും സമീപത്തും സമ്പുഷ്ടമാക്കിയിട്ടുണ്ടെന്നും ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. നമ്മുടെ ഫലങ്ങള് വ്യക്തികളില് ട്രാന് സ്ക്രിപ്ഷന് , സ്പ്ലൈസിംഗ് , അലീല് - സ്പെസിഫിക് എക്സ്പ്രഷന് എന്നിവയിലെ വ്യതിയാനത്തിന്റെ സംയുക്ത വിശകലനത്തിനായി ഉയര് ന്ന തോതിലുള്ള സീക്വന് സിയുടെ ശക്തി ചിത്രീകരിക്കുന്നു. |
4380004 | അസ്ഥി മജ്ജയിലെ ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് സ്റ്റെം സെൽ (എച്ച് എസ് സി) നിച്ച് രൂപീകരിക്കുന്ന സെല്ലുലാർ ഘടകങ്ങൾ വ്യക്തമല്ല, ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റ്, എൻഡോതെലിയൽ, പെരിവാസ്കുലാർ സെല്ലുകൾ എന്നിവയെ ബാധിക്കുന്ന പഠനങ്ങൾ നടക്കുന്നു. നെസ്റ്റിൻ എക്സ്പ്രഷൻ ഉപയോഗിച്ച് തിരിച്ചറിഞ്ഞ മെസെൻകൈമൽ സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (എംഎസ്സി) ഒരു പ്രധാന എച്ച്എസ്സി നിച്ച് ഘടകമാണെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. നെസ്റ്റിൻ+ എംഎസ്സിയിൽ എല്ലിൻറെ കോലോണി രൂപീകരിക്കുന്ന യൂണിറ്റുകളുടെ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റിക് ആക്റ്റിവിറ്റി അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്. നെസ്റ്റിൻ+ എംഎസ്സികൾ എച്ച്എസ്സികളുമായും അഡ്രനെർജിക് നാഡീ നാരുകളുമായും സ്പേഷ്യൽ അസ്സോസിയേറ്റ് ആണ്, കൂടാതെ എച്ച്എസ്സി മെയിന്റനൻസ് ജീനുകൾ വളരെ വ്യക്തമായി പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു. ഈ ജീനുകളും ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റിക് ഡിഫറൻസേഷൻ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്ന മറ്റുള്ളവയും നിർബന്ധിത എച്ച്എസ്സി മൊബിലൈസേഷൻ അല്ലെങ്കിൽ β3 അഡ്രിനോറെസെപ്റ്റർ ആക്റ്റിവേഷൻ സമയത്ത് തിരഞ്ഞെടുത്ത രീതിയിൽ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. പാരാ ഹോർമോൺ നൽകുന്നത് അസ്ഥി മജ്ജയിലെ നെസ്റ്റിൻ+ കോശങ്ങളുടെ എണ്ണം ഇരട്ടിയാക്കുകയും അവയുടെ ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റിക് ഡിഫറൻസേഷൻ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുവെങ്കിലും, ഇൻ വിവോ നെസ്റ്റിൻ+ കോശങ്ങളുടെ ക്ഷാമം അസ്ഥി മജ്ജയിലെ എച്ച്എസ്സി ഉള്ളടക്കം വേഗത്തിൽ കുറയ്ക്കുന്നു. മാരകമായി വികിരണം ചെയ്യപ്പെട്ട എലികളുടെ അസ്ഥികൂടത്തില് നെസ്റ്റിന് + എംഎസ്സിക്ക് സമീപം ശുദ്ധീകരിച്ച എച്ച്എസ്സി സസ്യങ്ങള് കൂടുതലായി കാണപ്പെടുന്നു, അതേസമയം ഇൻ വിവോ നെസ്റ്റിന് + സെല് ക്ഷാമം ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് പ്രോഗെനെറ്ററുകളുടെ അസ്ഥികൂട സസ്യങ്ങള് ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു. ഈ ഫലങ്ങള് രണ്ട് വ്യത്യസ്ത സോമാറ്റിക് സ്റ്റെം സെല് തരങ്ങള് തമ്മിലുള്ള അഭൂതപൂർവമായ പങ്കാളിത്തം വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. കൂടാതെ അസ്ഥികൂടത്തില് ഹെറ്ററോടൈപ്പിക് സ്റ്റെം സെല് ജോഡികളില് നിർമ്മിച്ച ഒരു സവിശേഷമായ നിച്ചയെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4380287 | ടിഷ്യു- സ്പെസിഫിക് ആന്റിജനുകളിലേക്ക് നയിക്കപ്പെടുന്ന രോഗകാരിയായ ടി- സെൽ പ്രതികരണങ്ങളും ഈ പ്രതികരണങ്ങളെ തടയാനുള്ള ടിഷ്യുവിന്റെ കഴിവും തമ്മിലുള്ള അതിലോലമായ സന്തുലിതാവസ്ഥയിലൂടെയാണ് ടിഷ്യുക്കളിലെ രോഗപ്രതിരോധ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ് നേടുന്നത്. രോഗപ്രതിരോധ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ് സ്ഥാപിക്കുന്നതിനും നിലനിർത്തുന്നതിനും ടിഷ്യുവും രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനവും ആശയവിനിമയം നടത്തുന്ന സംവിധാനങ്ങൾ നിലവിൽ അജ്ഞാതമാണ്. ക്ലിനിക്കൽ തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, ടിഷ്യുക്കുകളിലെ സ്വയം ആന്റിജന് നിരന്തരമായതോ ആവർത്തിച്ചുള്ളതോ ആയ എക്സ്പോഷർ, പാത്തോളജിക്കൽ ഓട്ടോഇമ്യൂൺ പ്രതികരണങ്ങളുടെ മന്ദഗതിയിലാക്കലിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഒരുപക്ഷേ വീക്കം കുറയ്ക്കുന്നതിനും പ്രവർത്തനം നിലനിർത്തുന്നതിനുമുള്ള ഒരു മാർഗമായിരിക്കാം. പല മനുഷ്യ അവയവ-നിർദ്ദിഷ്ട ഓട്ടോഇമ്മ്യൂൺ രോഗങ്ങളും രോഗത്തിന്റെ പ്രാരംഭ അവതരണം ഏറ്റവും കഠിനമായതിനാൽ, തുടർന്നുള്ള ഫ്ലേവറുകൾ കുറവ് കഠിനതയും ദൈർഘ്യവുമാണ്. വാസ്തവത്തില്, ഈ രോഗങ്ങള് പലപ്പോഴും സ്വമേധയാ പരിഹരിക്കപ്പെടുന്നു, ടിഷ്യു ഓട്ടോആന്റിജന് എക്സ്പ്രഷന് നിലനിൽക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും. ആന്റിജന് - സ്പെസിഫിക് ഇമ്മ്യൂണോ തെറാപ്പിയുടെ പ്രായോഗികതയില്, അലര് ജന് അല്ലെങ്കിൽ സ്വയം ആന്റിജന് ങ്ങള് ചർമ്മത്തില് ആവർത്തിച്ച് കുത്തിവയ്ക്കുന്നു, ഓരോ തുടര് ച്ചയായ എക്സ്പോഷറിനുശേഷവും വീക്കം കുറയുന്നു. ആന്റിജനുകളോട് ആവർത്തിച്ച് പ്രതികരിക്കുമ്പോൾ ടിഷ്യുകൾക്ക് സ്വയം രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണങ്ങൾ കുറയ്ക്കുന്നതിനുള്ള കഴിവുണ്ടെന്ന് ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഇത് സംഭവിക്കുന്ന സംവിധാനം അജ്ഞാതമാണ്. ഒരു പെരിഫറൽ ടിഷ്യുവിൽ സ്വയം ആന്റിജൻ പ്രകടിപ്പിച്ചതിന് ശേഷം, തിമസ്-ഡെറിവേറ്റഡ് റെഗുലേറ്ററി ടി സെല്ലുകൾ (ട്രെഗ് സെല്ലുകൾ) സജീവമാവുകയും, കൂടുതൽ ശക്തമായ സപ്രെസ്സറുകളായി വർദ്ധിക്കുകയും വ്യത്യാസപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു, അവ എലികളിലെ അവയവ-നിർദ്ദിഷ്ട സ്വയം രോഗപ്രതിരോധശേഷിയുടെ പരിഹാരത്തെ സഹായിക്കുന്നു. കോശപ്രതിരോധം ഇല്ലാതാകുന്നതോടെ, ആക്റ്റിവേറ്റഡ് ട്രെഗ് കോശങ്ങൾ ടാർഗെറ്റ് ടിഷ്യുവിൽ നിലനിർത്തപ്പെടുകയും ആന്റിജൻ വീണ്ടും പ്രകടിപ്പിക്കുമ്പോൾ തുടർന്നുള്ള ഓട്ടോഇമ്യൂൺ പ്രതികരണങ്ങളെ ലഘൂകരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, ടാർഗെറ്റ് ടിഷ്യുക്ക് നിയന്ത്രണ മെമ്മറി നൽകാൻ Treg സെല്ലുകൾ പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ, പെരിഫറൽ ടിഷ്യുവുകളിൽ സെൽഫ് ആന്റിജന് എക്സ്പോഷർ ചെയ്യുമ്പോൾ ടിറിഗ് സെല്ലുകൾ എങ്ങനെ പ്രതികരിക്കുന്നു എന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു ചട്ടക്കൂട് നൽകുന്നു, കൂടാതെ ടിഷ്യുകൾ ഓട്ടോ ഇമ്മ്യൂണിറ്റി എങ്ങനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു എന്നതിനെക്കുറിച്ചുള്ള മെക്കാനിസ്റ്റിക് ഉൾക്കാഴ്ച നൽകുന്നു. |
4380451 | പ്ലൂറിപോറ്റൻസി എന്നത് ആദ്യകാല ഭ്രൂണങ്ങളിലെ കോശങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, അവയ്ക്ക് ജൈവത്തിലെ എല്ലാ ടിഷ്യുക്കളും സൃഷ്ടിക്കാൻ കഴിയും. ഭ്രൂണത്തിന്റെ കോശങ്ങള് കോശങ്ങള് ഉല് പാദിപ്പിക്കുന്ന കോശങ്ങളാണ്. അവയുടെ ശേഷി നിലനിര് ത്തിയുള്ളവയാണ്. അവ ടിഷ്യു രൂപീകരണത്തിന്റെ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള ഗവേഷണത്തിന് വിലമതിക്കാനാവാത്ത ഉപകരണങ്ങളാണ്. അടുത്തിടെ, മൌറിൻ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ നാല് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ (Oct4, Sox2, Klf4, Myc) എക്ടോപിക് എക്സ്പ്രഷൻ വഴി പ്ലൂറിപോറ്റൻസിയിലേക്ക് നേരിട്ട് പുനർനിർമ്മിച്ചു, ഇത് ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (iPS) നൽകുന്നു. ഈ ഘടകങ്ങളെ ഉപയോഗിച്ച്, ഭ്രൂണം, നവജാതശിശു, മുതിർന്ന മനുഷ്യ പ്രൈമറി കോശങ്ങളിൽ നിന്ന് ഐപിഎസ് കോശങ്ങൾ ഞങ്ങൾ നേടിയിട്ടുണ്ട്, ആരോഗ്യമുള്ള ഒരു ഗവേഷണ വിഷയത്തിന്റെ ചർമ്മ ബയോപ്സിയിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുത്ത ചർമ്മ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ ഉൾപ്പെടെ. മനുഷ്യ ഐപിഎസ് കോശങ്ങൾ രൂപഘടനയിലും ജീൻ എക്സ്പ്രഷനിലും ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകളെ പോലെയാണ്. രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി കുറവുള്ള എലികളിൽ ടെറട്ടോമകൾ രൂപപ്പെടുത്താനുള്ള ശേഷിയിലും ഇവയ്ക്ക് സമാനതയുണ്ട്. ഈ വിവരങ്ങള് മനുഷ്യ കോശങ്ങളെ പ്ലൂരിപൊട്ടൻസിയിലേക്ക് പരിഷ്കരിക്കാന് നിര് ദ്ദേശിക്കപ്പെട്ട ഘടകങ്ങള് ക്ക് സാധിക്കുമെന്നും രോഗിക്ക് പ്രത്യേകമായി കോശങ്ങള് സംസ്കാരത്തില് സ്ഥാപിക്കാന് കഴിയുന്ന ഒരു രീതി നിര് ണയിക്കാന് സാധിക്കുമെന്നും കാണിക്കുന്നു. |
4385779 | സയനോബാക്ടീരിയ, മനുഷ്യർ തുടങ്ങിയ വൈവിധ്യമാർന്ന ജീവികളിലെ ഏകോപിത ഫിസിയോളജിക്ക് സിക്കാഡിയൻ (~24 മണിക്കൂർ) ക്ലോക്കുകൾ അടിസ്ഥാനപരമായി പ്രധാനമാണ്. യൂക്കറിയോട്ടിക് കോശങ്ങളിലെ തന്മാത്രാ സിക്കാർഡിയൻ ക്ലോക്കിന്റെ നിലവിലെ എല്ലാ മോഡലുകളും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ-ട്രാൻസ്ലേഷൻ ഫീഡ്ബാക്ക് ലൂപ്പുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ്. മമ്മിയൻ സംവിധാനങ്ങളിൽ പഠിക്കാൻ ബുദ്ധിമുട്ടാണ്. മനുഷ്യന്റെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ഉപയോഗത്തിലൂടെ പുതിയ പരിശോധനകൾ വികസിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് ഈ പ്രശ്നങ്ങൾ ഒഴിവാക്കി. അവയ്ക്ക് ന്യൂക്ലിയസ് (അല്ലെങ്കിൽ ഡിഎൻഎ) ഇല്ല, അതിനാൽ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നടത്താൻ കഴിയില്ല. മനുഷ്യരിലെ സര് ക്കാഡിയന് ആന്ദോളനങ്ങള് ക്ക് ട്രാന് സ് ക്രിപ് ഷന് ആവശ്യമില്ലെന്നും, സെല്ലുലാര് സര് ക്കാഡിയന് താളങ്ങള് നിലനിര് ത്താന് ട്രാന് സ് ക്രിപ് ഷന് അല്ലാത്ത സംഭവങ്ങള് മതിയാകുമെന്നും ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങള് കാണിക്കുന്നു. ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ സഹായത്തോടെ, പെറോക്സിറെഡോക്സിൻ, വളരെ സംരക്ഷിതമായ ആന്റിഓക് സിഡന്റ് പ്രോട്ടീനുകൾ, ഏകദേശം 24 മണിക്കൂർ നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന ഓക്സിഡോക്സിൻ ചക്രങ്ങളിലൂടെ കടന്നുപോകുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, സ്ഥിരമായ സാഹചര്യങ്ങളിൽ (അതായത്, ബാഹ്യ സൂചനകളുടെ അഭാവത്തിൽ) അവ ദിവസങ്ങളോളം നിലനിൽക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഈ താളങ്ങൾ ഉൾക്കൊള്ളാവുന്നവയാണ് (അതായത്, പരിസ്ഥിതി ഉത്തേജകങ്ങളാൽ ട്യൂൺ ചെയ്യാവുന്നവ) കൂടാതെ താപനില-പകർച്ച, സാർകാഡിയൻ താളങ്ങളുടെ രണ്ട് പ്രധാന സവിശേഷതകളും. നമ്മുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ കൂടുതൽ സങ്കീർണ്ണമായ സെല്ലുലാർ ക്ലോക്ക് മോഡലുകൾക്ക് വഴിയൊരുക്കുമെന്നും, എല്ലാ യൂക്കറിയോട്ടിക് കോശങ്ങളിലും ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ, നോൺ-ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ ഓസിലേഷനുകളുടെ പരസ്പര ആശ്രിതത്വം ഉയർത്തിക്കാട്ടുമെന്നും ഞങ്ങൾ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു. |
4387484 | കപ്പോസി സാർകോമയുടെയും പ്രാഥമിക എഫ്യൂഷൻ ബി-സെൽ ലിംഫോമകളുടെയും (പിഇഎൽ) രോഗകാരി എന്ന നിലയിൽ അറിയപ്പെടുന്ന കപ്പോസി സാർകോമ-അസോസിയേറ്റഡ് ഹെർപെസ് വൈറസ് (കെഎസ്എച്ച്വി / എച്ച്എച്ച്വി 8) ഒരു ഗാമ -2 ഹെർപെസ് വൈറസാണ്. കപ്പോസി സാർകോമയുടെയും പിഇഎല്ലിന്റെയും മാരകവും മുന് ഗാമിയുമായ കോശങ്ങളെ കെഎസ്എച്ച്വി ബാധിക്കുന്നു, ഇത് ആൻജിയോജെനെസിസ് ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ കപ്പോസി സാർകോമ രോഗകാരിക്ക് കാരണമാകുന്ന ഓങ്കോജെനുകളും ജീനുകളും എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നു. കെഎസ്എച്ച്വിയുടെ ഒരു തുറന്ന വായനാ ഫ്രെയിം (ഒആർഎഫ് 74) ഉപയോഗിച്ച് എൻകോഡ് ചെയ്തിരിക്കുന്ന ജി- പ്രോട്ടീൻ- കപ്ലെഡ് റിസപ്റ്റർ കപ്പോസിയുടെ സാർകോമ പരിക്കുകളിലും പിഎല്ലിലും പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു, കൂടാതെ കോശപ്രവാഹവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സിഗ്നലിംഗ് പാതകളെ ഒരു ഘടനാപരമായ (അഗോണിസ്റ്റ്- സ്വതന്ത്ര) രീതിയിൽ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ഈ കെഎസ്എച്ച്വി ജി പ്രോട്ടീൻ-കോപ്ലെഡ് റിസപ്റ്റർ സിഗ്നലിംഗ് സെൽ പരിവർത്തനത്തിനും ട്യൂമർജെനിസിറ്റിക്കും കാരണമാകുമെന്നും, വാസ്കുലർ എൻഡോതെലിയൽ ഗ്രോത്ത് ഫാക്ടർ, ഒരു ആൻജിയോജെനിസിസ്, കപ്പോസിയുടെ സ്പിൻഡിൽ സെൽ ഗ്രോത്ത് ഫാക്ടർ എന്നിവയിലൂടെ ഇടപെടുന്ന ഒരു ആൻജിയോജെനിക് ഫെനോടൈപ്പിലേക്ക് മാറുന്നുവെന്നും. ഈ റിസപ്റ്ററിന് രണ്ട് പ്രോട്ടീൻ കിനാസുകളെ സജീവമാക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, JNK/SAPK, p38MAPK, കപ്പോസിയുടെ സാർകോമ കോശങ്ങൾക്കും B കോശങ്ങൾക്കും വേണ്ടി ആൻജിയോജെനിസ് ആക്റ്റിവേറ്ററുകളും മിറ്റോജെനുകളുമായ കോശങ്ങളാൽ ഉളവാക്കപ്പെടുന്ന സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡുകൾ പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്നതിലൂടെ. കെഎസ്എച്ച്വി ജി പ്രോട്ടീൻ-കോപ്ലെഡ് റിസപ്റ്റർ ഒരു വൈറൽ ഓങ്കോജെൻ ആണെന്ന് ഞങ്ങൾ നിഗമനം ചെയ്യുന്നു, കെഎസ്എച്ച്വി ഇടപെടൽ ഓങ്കോജെനിസിൽ പരിവർത്തനവും ആൻജിയോജെനിസും ഉളവാക്കുന്നതിന് സെൽ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളെ ചൂഷണം ചെയ്യാൻ കഴിയും. |
4387494 | ലക്ഷ്യങ്ങള് അക്യൂട്ട് മയലോയിഡ് ലുക്കീമിയ (എ.എം.എൽ.) ഒരു വൈവിധ്യമാർന്ന രോഗമാണ്, അതിന്റെ ഫലങ്ങൾ മോശമാണ്. ഹിസ്റ്റോൺ മോഡിഫിക്കേഷന്റെ ക്രമക്കേട് എഎംഎല്ലിന് കാരണമാകുമെന്ന് തെളിവുകൾ കൂടുതലായി കാണിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, പ്രധാന ഹിസ്റ്റോൺ മോഡുലേറ്ററുകളെ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്ന പ്രത്യേക മരുന്നുകൾ എഎംഎല്ലിന്റെ ക്ലിനിക്കൽ ചികിത്സയിൽ ഉപയോഗിക്കുന്നില്ല. ഇവിടെ, KDM6B എന്ന ത്രി-മെത്തിലേറ്റഡ് ഹിസ്റ്റോൺ H3 ലിസിൻ 27 (H3K27me3) ന്റെ ഡെമെത്തിലേസായ ടാർഗെറ്റിന് AML- ന് ഒരു ചികിത്സാ സാധ്യതയുണ്ടോ എന്ന് ഞങ്ങൾ അന്വേഷിച്ചു. രീതികൾ എ. എം. എൽ രോഗികളിൽ നിന്നും എ. എം. എൽ കോശശങ്ങളുടെയും ഇൻ വിറ്റോയിലും ഇൻ വിവോയിലും ഒരു കെഡിഎം6ബി- പ്രത്യേക ഇൻഹിബിറ്റർ, ജിഎസ്കെ- ജെ4 ഉപയോഗിച്ചു. എ. എം. എ. ചികിത്സയ്ക്കായി കെ. ഡി. എം. 6 ബി തടയുന്നതിന്റെ അടിസ്ഥാന സംവിധാനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നതിനായി ആർഎൻഎ- സീക്വൻസിംഗ് നടത്തി. ഫലങ്ങള് ഇവിടെ നാം നിരീക്ഷിച്ചത് KDM6B യുടെ mRNA എക്സ്പ്രഷന് AML യില് അപ്-റഗുലേറ്റഡ് ആണെന്നും മോശം അതിജീവനവുമായി പോസിറ്റീവായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്നും ആണ്. GSK- J4 ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ ആഗോള തലത്തിലുള്ള H3K27me3 ന്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും പ്രാഥമിക AML കോശങ്ങളുടെയും AML കോശങ്ങളുടെയും കോശങ്ങളുടെയും വർദ്ധനവ് കുറയ്ക്കുകയും കോളനി രൂപീകരണ ശേഷി കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്തു. GSK- J4 ചികിത്സ ഗണ്യമായി കോശ അപ്പോപ്റ്റോസിസ് ഉളവാക്കുകയും കസുമി - 1 കോശങ്ങളിലെ കോശചക്രം തടയുകയും ചെയ്തു, കൂടാതെ സൈറ്റോസിൻ അറബിനോസൈഡുമായി ഒരു സിനർജിസ്റ്റിക് പ്രഭാവം പ്രകടമാക്കി. പ്രത്യേകിച്ചും, GSK- J4 ന്റെ കുത്തിവയ്പ്പ്, അമോക്ലോമൈക്രോബയോട്ടിക് അണുബാധയുടെ രോഗം അണുബാധയുടെ രോഗം കുറയ്ക്കുന്നതിന് സഹായിച്ചു. GSK- J4 ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ പ്രധാനമായും ഡിഎൻഎ റെപ്ലിക്കേഷന്റെയും സെൽ സൈക്കിൾ സംബന്ധമായ പാതകളുടെയും നിയന്ത്രണം കുറയ്ക്കുന്നതിനും കാൻസർ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന HOX ജീനുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ ഇല്ലാതാക്കുന്നതിനും കാരണമായി. ഈ HOX ജീനുകളുടെ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ആരംഭിക്കുന്ന സ്ഥലങ്ങളിൽ H3K27me3 ന്റെ വർദ്ധിച്ച സമ്പുഷ്ടീകരണം ChIP- qPCR സാധൂകരിച്ചു. ചുരുക്കത്തില് , ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകള് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് കെഡിഎം6ബി യില് ജിഎസ്കെ- ജെ4 ഉപയോഗിക്കുന്നത് എഎംഎല് ചികിത്സയ്ക്കായി ഒരു ചികിത്സാ സാധ്യതയുണ്ട് എന്നാണ്. |
4388082 | ഒരു ഡ്രോസോഫില ഫോളിക്കിളിൽ, പതിനാറ് ജെർമലൈൻ സെല്ലുകളുടെ കൂട്ടത്തിൽ ഓസോസിറ്റ് എല്ലായ്പ്പോഴും ഒരു പിൻ സ്ഥാനത്ത് വസിക്കുന്നു. ഭ്രൂണത്തിന്റെ മുൻ-പിന്നിലെ അക്ഷത്തിന്റെ തുടർന്നുള്ള രൂപീകരണത്തിന് ഈ സെൽ ക്രമീകരണത്തിന്റെ പ്രാധാന്യം നന്നായി രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ഓസൈറ്റിന്റെ പിൻവശത്തെ സ്ഥാനനിർണ്ണയത്തിന് ഉത്തരവാദിയായ തന്മാത്രാ സംവിധാനം അജ്ഞാതമായിരുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത്, സമാനതയുള്ള അഡെഷൻ തന്മാത്രയായ ഡി.ഇ. -കാഡെറിൻ ഓസോസൈറ്റ് സ്ഥാനനിർണ്ണയത്തിൽ ഇടപെടുന്നു എന്നാണ്. ഫോളിക്കിൾ ബയോജെനിസിസ് സമയത്ത്, ഡിഇ- കാഡെറിൻ ജെർമലൈനിൽ (ഓസൈറ്റ് ഉൾപ്പെടെ) ചുറ്റുമുള്ള ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളിൽ പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു, ഡിഇ- കാഡെറിൻ ഏറ്റവും ഉയർന്ന സാന്ദ്രത ഓസൈറ്റും പിൻ ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളും തമ്മിലുള്ള ഇന്റർഫേസിൽ കാണപ്പെടുന്നു. ശരിയായ ഒയോസൈറ്റ് പ്രാദേശികവൽക്കരണത്തിനായി ജെർമലൈൻ, ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളിൽ ഡിഇ- കാഡെറിൻ ആവശ്യമാണെന്ന് മോസെയ്ക്ക് വിശകലനം കാണിക്കുന്നു, ഇത് ജെർമലൈൻ- സോമ ഇടപെടലുകൾ ഈ പ്രക്രിയയിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കാമെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഒരു ചിമെറിക് ഫോളിക്കുലാർ എപ്പിത്തീലിയം ഉള്ള ഫോളിക്കലുകളിലെ ഓസോസൈറ്റിന്റെ പെരുമാറ്റം വിശകലനം ചെയ്യുന്നതിലൂടെ, ഡിഇ-കാഡെറിൻ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളുടെ സ്ഥാനത്താൽ ഓസോസൈറ്റിന്റെ സ്ഥാനം നിർണ്ണയിക്കപ്പെടുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തുന്നു, അതിൽ ഓസോസൈറ്റ് സ്വയം തിരഞ്ഞെടുക്കുന്ന രീതിയിൽ അറ്റാച്ചുചെയ്യുന്നു. ഡിഇ- കാഡെറിൻ പോസിറ്റീവ് ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളിൽ, ഡിഇ- കാഡെറിൻ ഉയർന്ന അളവിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന സെല്ലുകളുമായി ഓസോസൈറ്റ് മുൻഗണനയായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുന്നു. ഈ ഡാറ്റയുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ, വന്യതയിലുള്ള ഫോളിക്കിളുകളിൽ, ഡിഇ-കാഡെറിൻ വ്യത്യസ്ത സാന്ദ്രതകളാൽ നയിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു തരംതിരിക്കൽ പ്രക്രിയയിൽ, ഓസോസിറ്റ് അതിന്റെ സഹോദരി ജെർമലൈൻ സെല്ലുകളുമായി പിൻ ഫോളിക്കിൾ സെല്ലുകളുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുന്നതിൽ വിജയകരമായി മത്സരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. നമ്മുടെ അറിവില് , ഒരു കാഡെറിന് ഇടപെടുന്ന ഡിഫറന്ഷ്യല് അഡെഷനെ ആശ്രയിക്കുന്ന ഒരു സെല് -സോര് ട്ടിംഗ് പ്രക്രിയയുടെ ആദ്യത്തെ ഇൻ വിവോ ഉദാഹരണമാണിത്. |
4389252 | സിറ്റോടോക്സിക് ടി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ (സിടിഎൽ) വൈറലായി ബാധിച്ചതും ട്യൂമർജെനിക് കോശങ്ങളും നശിപ്പിക്കുന്നത് സിടിഎല്ലിനും ടാർഗെറ്റിനും ഇടയിൽ രൂപംകൊണ്ട ഇമ്യൂണോളജിക്കൽ സിനാപ്സിൽ പ്രത്യേക സെക്രട്ടറി ലൈസോസോമുകൾ - "ലിറ്റിക് ഗ്രാനുലറ്റുകൾ" എന്ന് വിളിക്കുന്ന ഉള്ളടക്കം പുറപ്പെടുവിക്കുന്നതിലൂടെയാണ്. ടാർഗെറ്റ് സെല്ലുമായി സമ്പർക്കം പുലർത്തുമ്പോൾ, സിടിഎല്ലിന്റെ മൈക്രോട്യൂബുലസ് ഓർഗനൈസിംഗ് സെന്റർ ടാർഗെറ്റിനെതിരെ ധ്രുവീകരിക്കുകയും ഗ്രാനുലറുകൾ മൈക്രോട്യൂബുലുകളിലൂടെ മൈനസ് എൻഡ് ദിശയിൽ ധ്രുവീകരിച്ച മൈക്രോട്യൂബുലസ് ഓർഗനൈസിംഗ് സെന്ററിലേക്ക് നീങ്ങുകയും ചെയ്യുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, സ്രവത്തിന്റെ അവസാന ഘട്ടങ്ങൾ വ്യക്തമായിട്ടില്ല. സെക്രഷന് വേണ്ടി സിടിഎല്ലുകൾക്ക് ആക്റ്റിൻ അല്ലെങ്കിൽ പ്ലസ്-എൻഡ് മൈക്രോട്യൂബുലസ് മോട്ടോറുകൾ ആവശ്യമില്ലെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, പകരം സെൻട്രോസോം ഇമ്യൂണോളജിക്കൽ സിനാപ്സിന്റെ സെൻട്രൽ സൂപ്പർമോലെക്കുലാർ ആക്റ്റിവേഷൻ ക്ലസ്റ്ററിലെ പ്ലാസ്മ മെംബ്രണിലേക്ക് നീങ്ങുകയും ബന്ധപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു. ആക്റ്റിനും ഐക്യുജിഎപി 1 ഉം സിനാപ്സിൽ നിന്ന് മായ്ച്ചുകളയുകയും ഗ്രാനുലുകളെ പ്ലാസ്മ മെംബ്രണിലേക്ക് നേരിട്ട് എത്തിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. സിടിഎല്ലുകൾ മുമ്പ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യാത്ത ഒരു സംവിധാനം ഉപയോഗിച്ച് സെക്രട്ടറി ഗ്രാനുലുകളെ ഇമ്യൂണോളജിക്കൽ സിനാപ്സിലേക്ക് എത്തിക്കുന്നുവെന്നും, സെൻട്രോസോം ഡെലിവറി വഴി ഗ്രാനുൽ സ്രവണം നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നുവെന്നും ഈ ഡാറ്റ കാണിക്കുന്നു. |
4391121 | അരനൂറ്റാണ്ട് മുമ്പ്, രോഗബാധിതരോഗങ്ങളെ അതിജീവിക്കാനുള്ള കുട്ടികളുടെ കഴിവിനെ മാരകമായി ബാധിക്കുന്ന ഒരു രോഗമായി ക്രോണിക് ഗ്രാനുലോമാറ്റസ് ഡിസീസ് (സിജിഡി) ആദ്യമായി വിവരിച്ചു. രോഗികളുടെ ലെഉകൊച്യ്തെസ് രോഗാണുക്കളെ കൊല്ലാനുള്ള അപര്യാപ്തമായ കഴിവ് മുതൽ അടിസ്ഥാന ജനിതക തകരാറുകൾ വരെ വിവിധ നാഴികക്കല്ലുകൾ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഈ പാരമ്പര്യ വൈകല്യത്തിൽ, ഫാഗോസൈറ്റുകൾക്ക് NADPH ഓക്സിഡേസ് പ്രവർത്തനം ഇല്ല, പ്രതിപ്രവർത്തന ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസുകൾ സൃഷ്ടിക്കുന്നില്ല, പ്രത്യേകിച്ചും സൂപ്പർ ഓക്സൈഡ് അയോൺ, ഇത് ആവർത്തിച്ചുള്ള ബാക്ടീരിയ, ഫംഗസ് അണുബാധകൾക്ക് കാരണമാകുന്നു. സിജിഡി ഉള്ള രോഗികൾക്ക് വിട്ടുമാറാത്ത വീക്കം രോഗങ്ങളും ഉണ്ട്, ഏറ്റവും പ്രധാനമായി പൊള്ളയായ വിസറുകളിൽ ഗ്രാനുലോമ രൂപീകരണം. വർദ്ധിച്ച മൈക്രോബയൽ രോഗകാരിത്വത്തിന്റെ കൃത്യമായ സംവിധാനങ്ങൾ വ്യക്തമല്ല, അതിലും കൂടുതൽ അതിശക്തമായ വീക്കം പ്രതികരണത്തിന്റെ കാരണങ്ങൾ. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത്, കിനൂറൈൻ പാതയിലൂടെ ട്രൈപ്റ്റോഫാൻ ഉപാപചയത്തിലെ സൂപ്പർ ഓക്സൈഡ് ആശ്രിത ഘട്ടം മാരകമായ ശ്വാസകോശ അസ്പെർഗില്ലോസിസ് ഉള്ള സിജിഡി എലികളിൽ തടയപ്പെടുന്നു, ഇത് നിയന്ത്രണാതീതമായ Vγ1+ γδ ടി- സെൽ പ്രതിപ്രവർത്തനത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇന്റർലൂക്കിൻ (IL) -17 ന്റെ ആധിപത്യ ഉത്പാദനം, തകരാറുള്ള നിയന്ത്രണ ടി- സെൽ പ്രവർത്തനം, അക്യൂട്ട് ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ശ്വാസകോശ ക്ഷതം. IL- 17 ന്റെ നിഷ്പക്ഷീകരണം അല്ലെങ്കിൽ γδ T- സെൽ ചുരുങ്ങൽ വഴി ഗുണകരമായ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടെങ്കിലും, ഹൈപ്പർ ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫീനോടൈപ്പിനെ പൂർണ്ണമായും സുഖപ്പെടുത്തുകയും തിരുത്തുകയും ചെയ്യുന്നത് പാതയിലെ തടസ്സത്തിന് അകലെയുള്ള ഒരു സ്വാഭാവിക കിനൂറൈൻ ഉപയോഗിച്ച് പകരം വയ്ക്കൽ ചികിത്സയിലൂടെയാണ്. റികോംബിനന്റ് ഇന്റർഫെറോൺ- γ (IFN- γ) ന്റെ ഒരുമിച്ചു നല്കല് ഉൾപ്പെടുന്ന ഫലപ്രദമായ ചികിത്സ, താഴെ വരുന്ന രോഗപ്രതിരോധപ്രവർത്തന ഉപാധികളുടെ ഉല്പാദനം പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും നിയന്ത്രണ Vγ4+ γδ, Foxp3+ αβ T കോശങ്ങളുടെ രൂപം സാധ്യമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, വിരോധാഭാസമെന്നു പറയട്ടെ, ത്രിപ്റ്റോഫാൻ വിസർജ്ജനത്തിന്റെ പ്രവർത്തനരഹിതമായ കിനൂറൈൻ പാതയിലൂടെ, ന്യാപ് ഓക്സിഡേസ് കുറവുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഹൈപ്പർ ഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫിനോടൈപ്പിന് പ്രതിപ്രവർത്തന ഓക്സിജൻ സ്പീഷീസുകളുടെ അഭാവം കാരണമാകുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, സൂപ്പർ ഓക്സൈഡ് ആശ്രിത ഘട്ടത്തിന്റെ താഴെയുള്ള പാത വീണ്ടും സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ ഈ അവസ്ഥയെ മാറ്റാൻ കഴിയും. |
4392608 | സൈറ്റോസൈനുകളുടെ മെത്തിലേഷൻ സസ്തനികളുടെ ജീനോമുകളിൽ ഒരു പ്രധാന എപ്പിജെനെറ്റിക് പരിഷ്ക്കരണമാണ്, എന്നിട്ടും മെത്തിലേഷൻ പാറ്റേണുകളെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന നിയമങ്ങൾ വലിയ തോതിൽ അവ്യക്തമായി തുടരുന്നു. ഈ പ്രക്രിയയെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ അറിയാൻ, നാം മൌസ് മെഥൈലോമുകൾ തുമ്പിക്കൈ കോശങ്ങളിലും ന്യൂറോണൽ പ്രജനനത്തിലും നിർമ്മിച്ചു. 30 ശതമാനത്തിന്റെ ശരാശരി മെഥിലേഷനുമായി കുറഞ്ഞ മെഥിലേറ്റ് ചെയ്ത പ്രദേശങ്ങൾ (എല് എം ആർ) ഉയർന്ന അളവിലുള്ള വിശകലനം വഴി കണ്ടെത്തി. ഇവ CpG- ദരിദ്രമായ ഡിസ്റ്റൽ റെഗുലേറ്ററി മേഖലകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു, സ്ഥാനം, ഡിഎൻഎസ് I ഹൈപ്പർസെൻസിറ്റിവിറ്റി, എൻഹാൻസർ ക്രോമാറ്റിൻ മാർക്കുകളുടെ സാന്നിധ്യം, റിപ്പോർട്ടർ അസ്സുകളിൽ എൻഹാൻസർ പ്രവർത്തനം എന്നിവ തെളിയിക്കുന്നു. എൽ.എം.ആര്.എല് ഡി.എന്.എ. ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഘടകങ്ങളില് അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്. അവയുടെ ബന്ധനം എൽ.എം.ആര്.എല് സൃഷ്ടിക്കുന്നതിന് ആവശ്യകവും മതിയായതുമാണ്. ന്യൂറണല് , സ്റ്റെം സെല് മെഥൈലോമകളുടെ താരതമ്യം ഈ ആശ്രിതത്വം സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു, കാരണം സെല് -ടൈപ്പ് -സ്പെസിഫിക് എല്.എം.ആര്. ഈ പഠനം എലിയുടെ മെഥൈലോം റഫറൻസുകൾ നൽകുകയും ഡിഎൻഎ മെഥൈലേഷനെ പ്രാദേശികമായി സ്വാധീനിക്കുന്ന ഡിഎൻഎ-ബൈൻഡിംഗ് ഘടകങ്ങൾ കാണിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് സജീവ നിയന്ത്രണ മേഖലകളെ തിരിച്ചറിയാൻ സഹായിക്കുന്നു. |
4394525 | നോസിസെപ്റ്റർ സെൻസറി ന്യൂറോണുകൾ അപകടകരമായ ഉത്തേജകങ്ങളെ കണ്ടെത്തുന്നതിന് പ്രത്യേകമായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്തിട്ടുള്ളവയാണ്, വേദനയുടെ സംവേദനം ആരംഭിക്കുകയും പ്രതിരോധ സ്വഭാവം ഉളവാക്കുകയും ചെയ്യുന്നതിലൂടെ അവ ശരീരത്തെ സംരക്ഷിക്കുന്നു. ബാക്ടീരിയ അണുബാധകൾ അജ്ഞാതമായ തന്മാത്രാ സംവിധാനങ്ങളാൽ വേദന ഉണ്ടാക്കുന്നു, എന്നിരുന്നാലും അവ രോഗപ്രതിരോധ സജീവമാക്കലിന് ദ്വിതീയമാണെന്ന് അനുമാനിക്കപ്പെടുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ബാക്ടീരിയകൾ നേരിട്ട് നോസിസെപ്റ്ററുകളെ ആക്ടിവേറ്റ് ചെയ്യുന്നുവെന്നും ടിഎൽആർ 2, മൈഡി 88, ടി സെല്ലുകൾ, ബി സെല്ലുകൾ, ന്യൂട്രോഫിലുകൾ, മോണോസൈറ്റുകൾ എന്നിവയിലൂടെ ഇടപെടുന്ന രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണം എലികളിൽ സ്റ്റെഫൈലോകോക്കസ് ഓറിയസ്-പ്രേരിത വേദനയ്ക്ക് ആവശ്യമില്ലെന്നും ആണ്. എലികളിലെ മെക്കാനിക്കൽ, തെർമൽ ഹൈപ്പർഅൽജീഷ്യ, ടിഷ്യു വീക്കം അല്ലെങ്കിൽ രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനം സജീവമാക്കൽ എന്നിവയേക്കാൾ സജീവമായ ബാക്ടീരിയ ലോഡുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ബാക്ടീരിയകൾ നോസിസെപ്റ്റർ ന്യൂറോണുകളിൽ കാൽസ്യം ഫ്ലക്സും ആക്ഷൻ പോട്ടൻഷ്യലുകളും ഉളവാക്കുന്നു, ഭാഗികമായി ബാക്ടീരിയൽ എൻ-ഫോർമിലേറ്റഡ് പെപ്റ്റൈഡുകളിലൂടെയും സുഷിരങ്ങൾ രൂപപ്പെടുത്തുന്ന വിഷവസ്തു α- ഹെമോലിസിൻ വഴിയും വ്യത്യസ്ത സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ. നാവി1. 8 വംശത്തിലെ ന്യൂറോണുകളുടെ പ്രത്യേകമായ നീക്കം, ഇതിൽ നോസിസെപ്റ്ററുകൾ ഉൾപ്പെടുന്നു, ബാക്ടീരിയ അണുബാധ സമയത്ത് വേദന ഇല്ലാതാക്കുന്നു, പക്ഷേ ഒരേസമയം പ്രാദേശിക രോഗപ്രതിരോധ അണുബാധയും ഡ്രെയിനിംഗ് ലിംഫ് നോഡിന്റെ ലിംഫാഡെനോപ്പതിയും വർദ്ധിക്കുന്നു. അതിനാൽ, ബാക്ടീരിയ രോഗകാരികൾ വേദന ഉണ്ടാക്കുന്നത്, വീക്കം നിയന്ത്രിക്കുന്ന സെൻസറി ന്യൂറോണുകളെ നേരിട്ട് സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെയാണ്, ഹോസ്റ്റ്-പതോഗെൻ ഇടപെടലുകളിൽ നാഡീവ്യവസ്ഥയ്ക്ക് സംശയിക്കാത്ത ഒരു പങ്ക്. |
4396105 | മനുഷ്യ കാൻസറിൽ കാണപ്പെടുന്ന ഏറ്റവും സാധാരണമായ ആക്റ്റിവേറ്റിംഗ് രോഗാണുക്കളാണ് ചെറിയ GTPase K- Ras ലെ സൊമാറ്റിക് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ, സാധാരണയായി അവ സ്റ്റാൻഡേർഡ് തെറാപ്പികളോട് മോശമായ പ്രതികരണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ഈ ഓങ്കോജെനെ നേരിട്ട് ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനുള്ള ശ്രമങ്ങൾ ജിടിപി / ജിഡിപിയുമായുള്ള പിക്കോമോളാർ ആഫിനിറ്റി, അറിയപ്പെടുന്ന അലോസ്റ്ററിക് റെഗുലേറ്ററി സൈറ്റുകളുടെ അഭാവം എന്നിവ കാരണം ബുദ്ധിമുട്ടുകൾ നേരിട്ടു. ഓങ്കോജനിക് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ GTP ഹൈഡ്രോളിസിസ് തകരാറിലാക്കുന്നതിലൂടെ Ras കുടുംബ പ്രോട്ടീനുകളുടെ പ്രവർത്തന സജീവമാക്കലിന് കാരണമാകുന്നു. GTPase ആക്റ്റിവിറ്റി കുറയുന്നതോടെ Ras ന്റെ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് അവസ്ഥ ആപേക്ഷിക ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് അഫിനിറ്റിയെയും സാന്ദ്രതയെയും ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. ഇത് ജിടിപിക്ക് ജിഡിപിയേക്കാൾ ഒരു നേട്ടം നല് കുകയും സജീവമായ ജിടിപി-ബന്ധിത റാസിന്റെ അനുപാതം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഇവിടെ നാം ഒരു സാധാരണ ഓങ്കോജെനിക് മ്യൂട്ടന്റ്, കെ-റാസ് (G12C) യുമായി മാറ്റമില്ലാതെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ചെറിയ തന്മാത്രകളുടെ വികസനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഈ സംയുക്തങ്ങൾ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് പരിവർത്തനം ചെയ്ത സിസ്റ്റീനെ ആശ്രയിക്കുന്നു, അതിനാൽ ഇത് കാട്ടുതരം പ്രോട്ടീനെ ബാധിക്കുന്നില്ല. എഫക്റ്റർ ബൈൻഡിംഗ് സ്വിച്ച്-II മേഖലയ്ക്ക് താഴെയുള്ള റാസിന്റെ മുൻ ഘടനകളിൽ വ്യക്തമല്ലാത്ത ഒരു പുതിയ പോക്കറ്റ് രൂപീകരണം ക്രിസ്റ്റലോഗ്രാഫിക് പഠനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. ഈ ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ കെ- റാസ് (G12C) ലേക്ക് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് സ്വിച്ചിംഗ്- I, സ്വിച്ചിംഗ്- II എന്നിവയെ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു, ഇത് സ്വദേശി ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് മുൻഗണനയെ ജിടിപിയേക്കാൾ GDP നെ അനുകൂലിക്കുകയും Raf ലേക്ക് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനെ തടസ്സപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. നമ്മുടെ ഡാറ്റ റാസിന്റെ പുതിയ അലോസ്ട്രിക് റെഗുലേറ്ററി സൈറ്റിന്റെ ഘടന അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള സാധൂകരണം നൽകുന്നു, അത് ഒരു മ്യൂട്ടന്റ്-നിർദ്ദിഷ്ട രീതിയിൽ ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനാകും. |
4398832 | സെൽ സൈക്കിളിലെ ഏറ്റവും ശ്രദ്ധേയമായ സംഭവം മെറ്റാഫേസിലെ ക്രോമസോമുകളുടെ വിന്യാസമാണ്. ക്രോമസോം വിന്യാസം, സ്പിൻഡിൽ മൈക്രോട്യൂബുലുകളിലേക്ക് ബൈ-ഓറിയന്റഡ് അറ്റാച്ചുമെന്റുകൾ രൂപപ്പെടുന്നതിലൂടെ വിശ്വസ്തമായ വേർതിരിക്കലിനെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. പ്രത്യേകിച്ചും, നിരവധി കിനെറ്റോക്കോർ-മൈക്രോട്യൂബുലസ് (കെ-എംടി) അറ്റാച്ചുമെന്റ് പിശകുകൾ ആദ്യകാല മിറ്റോസിസിൽ (പ്രോമെറ്റാഫേസ്) ഉണ്ട്, കൂടാതെ ഈ പിശകുകളുടെ സ്ഥിരതയാണ് അനെപ്ലോയിഡ് ഹ്യൂമൻ ട്യൂമർ സെല്ലുകളിലെ ക്രോമസോം മിസ്-സെഗറേഷന്റെ പ്രധാന കാരണം, ഇത് മുഴുവൻ ക്രോമസോമുകളും തുടർച്ചയായി തെറ്റായി വേർതിരിക്കുകയും ക്രോമസോമൽ അസ്ഥിരത പ്രദർശിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. പിശകില്ലാത്ത മിറ്റോസിസ് ഉറപ്പുവരുത്തുന്നതിനായി പ്രൊമെറ്റാഫേസിൽ എത്രത്തോളം ശക്തമായ പിശക് തിരുത്തൽ കൈവരിക്കുന്നുവെന്ന് ഇപ്പോഴും അജ്ഞാതമാണ്. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് പ്രൊമെറ്റാഫേസ് കോശങ്ങളിലെ കെ-എംടി അറ്റാച്ചുമെന്റുകൾ മെറ്റാഫേസ് കോശങ്ങളേക്കാൾ വളരെ കുറവാണ്. മെറ്റാഫേസിലെ കൂടുതൽ സ്ഥിരതയുള്ള കെ- എംടി അറ്റാച്ചുമെന്റുകളിലേക്കുള്ള മാറ്റത്തിന് പ്രൊമെറ്റാഫേസിലെ സൈക്ലിൻ എയുടെ പ്രൊട്ടേസോം- ആശ്രിത നാശം ആവശ്യമാണ്. സ്ഥിരമായ സൈക്ലിൻ എ എക്സ്പ്രഷൻ ക്രോമസോമുകൾ സജ്ജീകരിച്ചിരിക്കുന്ന കോശങ്ങളിൽ പോലും കെ-എംടി സ്ഥിരതയെ തടയുന്നു. ഇതിനു വിപരീതമായി, k- MT- കൾ സൈക്ലിൻ- A- കുറവുള്ള കോശങ്ങളിൽ അകാലത്തിൽ സ്ഥിരത കൈവരിക്കുന്നു. അതുകൊണ്ട് സൈക്ലിൻ എ കുറവുള്ള കോശങ്ങൾ ക്രോമസോം തെറ്റായ വേർതിരിക്കലിന്റെ ഉയർന്ന നിരക്കുകൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. അതിനാൽ, കെ-എംടി അറ്റാച്ചുമെന്റുകളുടെ സ്ഥിരത എല്ലാ ക്രോമസോമുകൾക്കിടയിലും ഏകോപിതമായി വർദ്ധിക്കുന്നു, കാരണം കോശങ്ങൾ പ്രൊമാറ്റഫേസിൽ നിന്ന് മെറ്റാഫേസിലേക്ക് മാറുന്നു. പ്രൊമെറ്റാഫേസിലെ കിനറ്റോകോറുകളിൽ നിന്ന് മൈക്രോട്യൂബുലുകളുടെ വേർപിരിയൽ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഒരു സെല്ലുലാർ പരിസ്ഥിതി സൈക്ലിൻ എ സൃഷ്ടിക്കുന്നു, ഇത് കാര്യക്ഷമമായ പിശക് തിരുത്തലും വിശ്വസ്തമായ ക്രോമസോം വേർതിരിക്കലും ഉറപ്പാക്കുന്നു. |
4399268 | നഴ്സറി രോഗങ്ങളുടെ ഏറ്റവും സാധാരണമായ പാരമ്പര്യ രൂപങ്ങളിലൊന്നാണ് നഴ്സറി പേശികളുടെ അപചയം. രോഗികള് ക്ക് താഴ്ന്ന മോട്ടര് ന്യൂറോണുകള് നഷ്ടപ്പെടുന്നു, ഇത് പേശികളുടെ ബലഹീനത, പക്ഷാഘാതം, പലപ്പോഴും മരണം എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുന്നു. രോഗിയുടെ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ നട്ടെല്ലിന്റെ പേശികളുടെ അപചയത്തെക്കുറിച്ച് പഠിക്കാൻ വ്യാപകമായി ഉപയോഗിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകൾക്ക് സവിശേഷമായ ശരീരഘടനയും ശാരീരികശാസ്ത്രവുമുണ്ട്, ഇത് രോഗ പ്രക്രിയയോടുള്ള അവരുടെ ദുർബലതയ്ക്ക് കാരണമാകാം. ഇവിടെ നാം ഒരു മസ്തിഷ്ക മസ്തിഷ്ക അട്രോഫിയ ബാധിച്ച കുട്ടിയുടെ ചർമ്മത്തിലെ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റ് സാമ്പിളുകളിൽ നിന്ന് ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളുടെ ഉത്പാദനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഈ കോശങ്ങള് സംസ്കാരത്തില് ശക്തമായി വികസിക്കുകയും രോഗത്തിന്റെ ജെനോടൈപ്പ് നിലനിര് ത്തുകയും കുട്ടിയുടെ ബാധിത അമ്മയില് നിന്നും ലഭിച്ചവയുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോള് സെലക്ടീവ് കുറവുകള് കാണിക്കുന്ന മോട്ടര് ന്യൂറോണുകള് ഉല്പാദിപ്പിക്കുകയും ചെയ്തു. ജനിതകമായി പാരമ്പര്യമായി ലഭിക്കുന്ന രോഗങ്ങളില് കാണുന്ന പ്രത്യേക രോഗാവസ്ഥകളെ മാതൃകയാക്കാന് മനുഷ്യനിർമ്മിത പ്ലൂറിപൊട്ടന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകള് ഉപയോഗിക്കാന് കഴിയുമെന്ന് തെളിയിക്കുന്ന ആദ്യത്തെ പഠനമാണിത്. രോഗങ്ങളുടെ സംവിധാനം പഠിക്കാനും പുതിയ മരുന്നുകളുടെ സംയുക്തങ്ങൾ പരിശോധിക്കാനും പുതിയ ചികിത്സകൾ വികസിപ്പിക്കാനും ഇത് ഒരു നല്ല ഉറവിടമാണ്. |
4399311 | അണുബാധയും ഉപാപചയ തകരാറുകളും ഉൾപ്പെടെ ഹോസ്റ്റ് അപകടം എന്ന വിവിധ സാഹചര്യങ്ങളിലൂടെയാണ് NLRP3 അണുബാധയുടെ പ്രതികരണം ആരംഭിക്കുന്നത്. മുൻ പഠനങ്ങള് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എൻഎല്ആര്പി3 ഇന്ഫ്ലമസോം ആക്ടിവിറ്റി ഓട്ടോഫാഗി വഴി നെഗറ്റീവായി നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു എന്നും, അപ്രതീക്ഷിതമായി രൂപംകൊണ്ട ഒരു അവയവകോശത്തില് നിന്നും ഉല്ഭവിക്കുന്ന പ്രതിപ്രവർത്തന ഓക്സിജന് സ്പീഷിസുകള് (ആര് ഒഎസ്) പോസിറ്റീവായി നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്നും ആണ്. ഇവിടെ നമ്മൾ കാണിക്കുന്നത് മിറ്റോഫാഗി/ഓട്ടോഫാഗി തടയൽ കേടായ, ROS ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്ന മൈറ്റോകോൺഡ്രിയകളുടെ ശേഖരണത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് NLRP3 വീക്കം സജീവമാക്കുന്നു. വിശ്രമിക്കുന്ന NLRP3 എൻഡോപ്ലാസ്മിക് റെറ്റികുലം ഘടനകളിലേക്ക് പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കുന്നു, അതേസമയം എൻഎൽആർപി 3 ഉം അതിന്റെ അഡാപ്റ്റർ എഎസ്സിയും ഇൻഫ്ലാമസോം ആക്റ്റിവേഷനിൽ പെരിനൂക്ലിയർ സ്പേസിലേക്ക് പുനർവിതരണം ചെയ്യുന്നു, അവിടെ അവ എൻഡോപ്ലാസ്മിക് റെറ്റികുലം, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയ ഓർഗനൽ ക്ലസ്റ്ററുകളുമായി സഹ-പ്രാദേശികവൽക്കരിക്കുന്നു. പ്രത്യേകിച്ചും, വോൾട്ടേജ്- ആശ്രിത ആനിയൻ ചാനലിന്റെ തടസ്സത്താൽ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ പ്രവർത്തനം നിയന്ത്രിക്കപ്പെടാത്തപ്പോൾ ROS ഉൽപാദനവും ഇൻഫ്ലാമസോം ആക്റ്റിവേഷനും അടിച്ചമർത്തപ്പെടുന്നു. ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് എൻഎൽആർപി 3 ഇൻഫ്ലമേഷ്യോം മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ഡിസ്ഫങ്ഷൻ തിരിച്ചറിയുന്നുവെന്നും ഇത് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ കേടുപാടുകൾ പലപ്പോഴും വീക്കം രോഗങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നതിന്റെ വിശദീകരണമാകുമെന്നും ആണ്. |
4402497 | വൈറസ് അണുബാധയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് ജന്മനാ ഉള്ള രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനങ്ങൾ അത്യാവശ്യമാണ്. രോഗകാരികളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട തന്മാത്രാ മാതൃകകൾ (PAMPs) എന്നറിയപ്പെടുന്ന വൈറൽ മാക്രോമോളിക്യുലർ മോട്ടീവുകളുടെ ഹോസ്റ്റ് തിരിച്ചറിയലിലൂടെയാണ് ഇവ പ്രവർത്തനക്ഷമമാകുന്നത്. കരളില് ആവർത്തിക്കുന്ന ഒരു ആർഎൻഎ വൈറസാണ് ഹെപ്പറ്റൈറ്റിസ് സി വൈറസ് (എച്ച് സി വി). ലോകമെമ്പാടുമുള്ള 200 ദശലക്ഷം ആളുകളെ ഇത് ബാധിക്കുന്നു. സെല്ലുലാർ RIG- I ഹെലികേസ് പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുന്ന കരൾ രോഗപ്രതിരോധ പ്രതിരോധങ്ങളാൽ അണുബാധ നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നു. ഇന്റർഫെറോൺ- α/ β, ആന്റിവൈറൽ/ ഇന്റർഫെറോൺ- ഉത്തേജിത ജീനുകളുടെ (ISG) പ്രകടനത്തിന് കാരണമാകുന്ന PAMP RNA- യുമായി RIG- I ബന്ധപ്പെടുകയും ഇന്റർഫെറോൺ റെഗുലേറ്ററി ഫാക്ടർ 3 ആക്ടിവേഷൻ സിഗ്നൽ നൽകുകയും ചെയ്യുന്നു. ഇവിടെ നാം ഹെച്വി ജീനോം 3 നോൺ- ട്രാൻസ്ലേറ്റ് ചെയ്ത മേഖലയിലെ പോളിയുറിഡിൻ മോട്ടിഫും അതിന്റെ റെപ്ലിക്കേഷൻ ഇന്റർമീഡിയറ്റും റിഗ്-ഐയുടെ പാംപ് സബ്സ്ട്രേറ്റായി തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ഇത്, ആർഎൻഎ വൈറസുകളുടെ ജീനോമുകളിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന സമാനമായ ഹോമോപോളിയുറിഡിൻ അല്ലെങ്കിൽ ഹോമോപോളിയുറിബോഅഡെനിൻ മോട്ടീഫുകൾ മനുഷ്യന്റെയും എലിയുടെയും കോശങ്ങളിൽ റിഗ്-ഐ തിരിച്ചറിയലിന്റെയും രോഗപ്രതിരോധ പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും പ്രധാന സവിശേഷതയാണെന്ന് കാണിക്കുന്നു. 5 ടെർമിനൽ ട്രൈഫോസ്ഫേറ്റ് PAMP RNA യിൽ ആവശ്യമാണെങ്കിലും RIG-I- യുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഇത് പര്യാപ്തമല്ല, ഇത് പ്രാഥമികമായി ഹോമോപോളിമർ റിബോ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് ഘടന, ലീനിയർ ഘടന, നീളം എന്നിവയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. HCV PAMP RNA RIG- I- ന് ആശ്രയിക്കുന്ന സിഗ്നലിങ് ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും in vivo കരൾ തകരാറുള്ള രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണം ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും, in vitro HCV അണുബാധയെ അടിച്ചമർത്താൻ ഇന്റർഫെറോണും ISG എക്സ്പ്രഷനും പ്രവർത്തനക്ഷമമാക്കുകയും ചെയ്തു. ഈ ഫലങ്ങള് ഒരു ആശയപരമായ മുന്നേറ്റം നല്കുന്നു, പ്രത്യേക ഹൊമോപൊളിമെറിക് ആർഎൻഎ മോട്ടീഫുകള് എച്ച്സിവി, മറ്റ് ആർഎൻഎ വൈറസുകളുടെ ജനിതകത്തില് RIG- I യുടെ PAMP സബ്സ്ട്രേറ്റായി നിര്വചിക്കുന്നു, കൂടാതെ വാക്സിനും ഇമ്യൂണോടെറാപ്പി സമീപനത്തിനും ഒരു രോഗപ്രതിരോധ സഹായകമായി ഉപയോഗിക്കാവുന്ന PAMP- RIG- I ഇടപെടലിന്റെ രോഗപ്രതിരോധ സവിശേഷതകൾ പ്രകടമാക്കുന്നു. |
4404433 | ബയോമെഡിക്കൽ ഗവേഷണത്തിൽ മനുഷ്യനല്ലാത്ത പ്രൈമറ്റ് മൃഗ മാതൃകയായി ഉപയോഗിക്കുന്നതിന് സാധാരണ മാർമോസെറ്റ് (കാലിട്രിക്സ് ജാക്കസ്) കൂടുതൽ ആകർഷകമാണ്. ഒരു പ്രൈമാറ്റിന് ഇത് താരതമ്യേന ഉയർന്ന പ്രത്യുൽപാദന നിരക്കാണ്, ഇത് ട്രാൻസ്ജെനിക് പരിഷ്ക്കരണത്തിന് അനുയോജ്യമാക്കുന്നു. മനുഷ്യരല്ലാത്ത ട്രാൻസ്ജെനിക് പ്രൈമറ്റുകൾ ഉല്പാദിപ്പിക്കാനുള്ള നിരവധി ശ്രമങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ജീവിച്ചിരിക്കുന്ന ശിശുക്കളുടെ സൊമാറ്റിക് ടിഷ്യുകളിൽ ട്രാൻസ്ജെൻ എക്സ്പ്രഷൻ റിവേഴ്സ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷനോ വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടുകളോ ഉള്ള പോളിമറാസ് ചെയിൻ പ്രതിപ്രവർത്തനം പോലുള്ള വസ്തുനിഷ്ഠമായ വിശകലനങ്ങളാൽ തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് സക്കറോസ് ലായനിയില് സ്വയം നിഷ്ക്രിയമാകുന്ന ലെന് റ്റിവൈറല് വെക്റ്റര് മര് മോഷെറ്റ് ഭ്രൂണങ്ങളില് കുത്തിവച്ചാല് പല അവയവങ്ങളിലും ട്രാന് സ്ജെന് എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ട്രാന് സ്ജെനിക് കോമണ് മര് മോഷെറ്റ്സുകള് ഉണ്ടാകുന്നു എന്നാണ്. ശ്രദ്ധേയമായി, നാം ട്രാൻസ്ജെനിന്റെ ജെർമലൈൻ ട്രാൻസ്മിഷൻ നേടി, ട്രാൻസ്ജെനിക് സന്തതി സാധാരണ വികസിച്ചു. മനുഷ്യരോഗങ്ങള് ക്കായി ഒരു പുതിയ മൃഗ മാതൃകയാണ് ട്രാന് സ് ജനിക് മര് മോഷെറ്റിന്റെ വിജയകരമായ സൃഷ്ടി. മനുഷ്യരോടുള്ള അടുത്ത ജനിതക ബന്ധത്തിന്റെ വലിയ ഗുണം ഇതിനുണ്ട്. ഈ മാതൃക ബയോമെഡിക്കൽ ഗവേഷണത്തിന്റെ പല മേഖലകളിലും വിലപ്പെട്ടതായിരിക്കും. |
4405194 | സൊമാറ്റിക് സെൽ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്ഫർ, സെൽ ഫ്യൂഷൻ, അല്ലെങ്കിൽ വംശനാശം-നിർദ്ദിഷ്ട ഘടകങ്ങളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ എന്നിവ വിവിധ സൊമാറ്റിക് സെൽ തരങ്ങളിൽ സെൽ-ഫേറ്റ് മാറ്റങ്ങൾ ഉണ്ടാക്കുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. Brn2 (Pou3f2 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു), Ascl1 , Myt1l എന്നീ മൂന്ന് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ സംയോജനത്തിന്റെ നിർബന്ധിത ആവിഷ്കാരത്തിന് എലിയുടെ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളെ പ്രവർത്തനക്ഷമമായ ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ന്യൂറണൽ (iN) കോശങ്ങളാക്കി മാറ്റാൻ കഴിയുമെന്ന് ഞങ്ങൾ അടുത്തിടെ നിരീക്ഷിച്ചു. ഇവിടെ നമ്മൾ കാണിക്കുന്നത് അതേ മൂന്ന് ഘടകങ്ങൾ മനുഷ്യ പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് പ്രവർത്തനപരമായ ന്യൂറോണുകൾ സൃഷ്ടിക്കാൻ കഴിയും ട്രാൻസ്ജെൻ ആക്റ്റിവേഷന് ശേഷം 6 ദിവസം കഴിഞ്ഞാൽ. അടിസ്ഥാന ഹെലിക്സ്- ലൂപ്പ്- ഹെലിക്സ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ ന്യൂറോ ഡി 1 യുമായി സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ, ഈ ഘടകങ്ങൾ ഗര് ഭപിണ്ഡത്തിന്റെയും പ്രസവാനന്തര മനുഷ്യ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളെ സാധാരണ ന്യൂറോണൽ മോർഫോളജികൾ കാണിക്കുന്നതും ഒന്നിലധികം ന്യൂറോണൽ മാർക്കറുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതുമായ iN കോശങ്ങളാക്കി മാറ്റാൻ കഴിയും, പുറമേയുള്ള ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ നിയന്ത്രണം കുറച്ചതിനുശേഷവും. പ്രധാനമായി, മനുഷ്യ ഐഎൻ കോശങ്ങളിൽ ബഹുഭൂരിപക്ഷവും പ്രവർത്തന സാധ്യതകൾ സൃഷ്ടിക്കാൻ പ്രാപ്തമായിരുന്നു, കൂടാതെ പലതും പ്രാഥമിക മൌസ് കോർട്ടിക്കൽ ന്യൂറോണുകളുമായി സഹകരിച്ച് വളർത്തിയപ്പോൾ സിനാപ്റ്റിക് കോൺടാക്റ്റുകൾ സ്വീകരിക്കാൻ പക്വത പ്രാപിച്ചു. നമ്മുടെ ഡാറ്റ കാണിക്കുന്നത്, ന്യൂറൽ അല്ലാത്ത മനുഷ്യ സൊമാറ്റിക് കോശങ്ങളും പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളും, വംശ നിർണയ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളിലൂടെ നേരിട്ട് ന്യൂറോണുകളായി പരിവർത്തനം ചെയ്യാനാകുമെന്നാണ്. ഈ രീതികൾ രോഗിയുടെ പ്രത്യേകതകളുള്ള മനുഷ്യ ന്യൂറോണുകളുടെ ശക്തമായ ഉല്പാദനത്തെ ഇൻ വിറ്റോ രോഗ മോഡലിംഗിനോ പുനരുജ്ജീവന വൈദ്യശാസ്ത്രത്തിലെ ഭാവിയിലെ പ്രയോഗങ്ങൾക്കോ സഹായിച്ചേക്കാം. |
4406819 | ബാക്ടീരിയൽ ടൈപ്പ് VI സെക്രഷൻ സിസ്റ്റം (ടി 6 എസ്എസ്) ഒരു വലിയ മൾട്ടി-കോംപോണന്റ്, ഡൈനാമിക് മാക്രോമോളിക്യുലാർ മെഷീനാണ്, ഇത് ഗ്രാം നെഗറ്റീവ് ബാക്ടീരിയകളുടെ പരിസ്ഥിതിയിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. T6SS ഒരു വലിയ തോതിലുള്ള വിഷവസ്തുക്കളുടെ ഫലമായി ഉണ്ടാകുന്ന തന്മാത്രകളുടെ സ്ഥാനമാറ്റം നടത്തുന്നു, ഇത് പ്രേത കോശങ്ങളെ പ്രോക്കയോട്ടിക്, യൂക്കയോട്ടിക് ഇര കോശങ്ങളെ കൊല്ലാൻ അനുവദിക്കുന്നു. T6SS ഓർഗാനൽ ബാക്ടീരിയോഫേജുകളുടെ ചുരുങ്ങിയ വാലുകൾക്ക് സമാനമാണ്, കൂടാതെ VgrG സ്പൈക്ക് എന്ന ട്രൈമറി പ്രോട്ടീൻ കോംപ്ലക്സിൽ തുടക്കത്തിൽ അവയെ തുളച്ചുകയറുന്നതിലൂടെ കോശങ്ങളെ ആക്രമിക്കുമെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു. T6SS അവയവത്തിന്റെ കൃത്യമായ പ്രോട്ടീൻ ഘടനയും എഫക്റ്റർ സെലക്ഷനും ഡെലിവറിയുടെ സംവിധാനങ്ങളും അറിയില്ല. ഇവിടെ ഞങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നത് PAAR (പ്രോലിൻ-അലാനിൻ-അലാനിൻ-ആർഗിനൈൻ) ആവർത്തിക്കുന്ന സൂപ്പർഫാമിലിയിലെ പ്രോട്ടീനുകൾ VgrG സ്പൈക്കിൽ ഒരു മൂർച്ചയുള്ള കോൺ വിപുലീകരണം സൃഷ്ടിക്കുന്നു, ഇത് സ്പൈക്കിലേക്ക് ഇഫക്ടർ ഡൊമെയ്നുകൾ അറ്റാച്ചുചെയ്യുന്നതിൽ കൂടുതൽ പങ്കാളികളാകുന്നു. രണ്ട് PAAR- റിപ്പീറ്റ് പ്രോട്ടീനുകളുടെ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടനകൾ VgrG- പോലുള്ള പങ്കാളികളുമായി ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു, ഈ പ്രോട്ടീനുകൾ T6SS സ്പൈക്ക് കോംപ്ലക്സിന്റെ അഗ്രം മൂർച്ച കൂട്ടുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്നു. T6SS- മധ്യസ്ഥതയിലുള്ള സ്രവത്തിനും വിബ്രിയോ കോളറയും അസിനെറ്റോബാക്ടേർ ബെയ്ലിയും ലക്ഷ്യ സെല്ലുകളെ കൊല്ലുന്നതിന് PAAR പ്രോട്ടീനുകൾ അനിവാര്യമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് T6SS അവയവത്തിന്റെ ഒരു പുതിയ മാതൃകയാണ്, അതിൽ VgrG-PAAR സ്പൈക്ക് കോംപ്ലക്സ് ഒന്നിലധികം ഇഫക്ടറുകളാൽ അലങ്കരിച്ചിരിക്കുന്നു, അവ ഒരേസമയം ടാർഗെറ്റ് സെല്ലുകളിലേക്ക് എത്തിച്ചേരുന്നു, ഒരൊറ്റ സങ്കോചം നയിക്കുന്ന ട്രാൻസ്ലോക്കേഷൻ ഇവന്റിൽ. |
4409524 | ഗര് ഭകാലത്ത്, ട്രോഫോബ്ലാസ്റ്റ് അധിനിവേശവും ഗര് ഭാശയത്തിന്റെ കതിർ രക്തക്കുഴലുകളുടെ പുനർനിർമ്മാണവും മാതൃ രക്തക്കുഴലുകളുടെ പ്രതിരോധം കുറയ്ക്കുന്നതിനും ഗര് ഭാശയത്തിന്റെ രക്തപ്രവാഹം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും പ്രധാനമാണ്. ഗർഭകാലത്തെ പ്രധാന സങ്കീർണതയായ പ്രീ-എക്ലാംപ്സിയയിൽ വൈകല്യമുള്ള സ്പൈറൽ ആർട്ടറി റിമോഡലിംഗ് വളരെക്കാലമായി ഉൾപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ അടിസ്ഥാന സംവിധാനങ്ങൾ വ്യക്തമല്ല. അട്രിയൽ നാട്രിയൂറെറ്റിക് പെപ്റ്റൈഡ് (എഎൻപി) സജീവമാക്കുന്ന ഒരു ഹാർട്ട് പ്രോട്ടേസാണ് കോറിൻ (ആട്രിയൽ നാട്രിയൂറെറ്റിക് പെപ്റ്റൈഡ്- കൺവേർട്ടിംഗ് എൻസൈം എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു). അപ്രതീക്ഷിതമായി, ഗര് ഭിണിയായ ഗര് ഭാശയത്തില് കോറിന് എക്സ്പ്രഷന് കണ്ടെത്തി. ട്രോഫോബ്ലാസ്റ്റ് ആക്രമണവും, കതിർ ധമനിയുടെ പുനർനിർമ്മാണവും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന കോറിൻ, എഎൻപി എന്നിവയുടെ പുതിയ പ്രവർത്തനം ഇവിടെ നാം തിരിച്ചറിയുന്നു. കോറിൻ അല്ലെങ്കിൽ എഎൻപി കുറവുള്ള ഗർഭിണികളായ എലികൾക്ക് ഉയർന്ന രക്തസമ്മർദ്ദവും പ്രോട്ടീനുറിയയും ഉണ്ടെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, പ്രീ-എക്ലാംപ്സിയയുടെ സവിശേഷതകൾ. ഈ എലികളില് ട്രോഫോബ്ലാസ്റ്റ് അധിനിവേശവും ഗര് ഭാശയത്തിന്റെ കതിർ രക്തക്കുഴല് പുനര് രൂപീകരണവും കാര്യമായി കുറഞ്ഞു. അതിനനുസരിച്ച്, മാട്രിജെലുകളെ ആക്രമിക്കുന്ന മനുഷ്യ ട്രോഫോബ്ലാസ്റ്റുകളെ എഎൻപി ശക്തമായി ഉത്തേജിപ്പിച്ചു. പ്രീ- എക്ലാംപ്സിയ രോഗികളിൽ ഗര്ഭാശയ കോറിൻ മെസഞ്ചർ ആർഎൻഎ, പ്രോട്ടീൻ എന്നിവയുടെ അളവ് സാധാരണ ഗർഭധാരണങ്ങളേക്കാൾ വളരെ കുറവാണ്. കൂടാതെ, പ്രീ-എക്ലാംപ്റ്റിക് രോഗികളിൽ കോറിൻ ജീൻ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്, ഇത് പ്രോ-എഎൻപി പ്രോസസ് ചെയ്യുന്നതിൽ കോറിൻ പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കുന്നു. മാതൃ- ഭ്രൂണ ഇന്റര് ഫേസിലെ ഫിസിയോളജിക്കൽ മാറ്റങ്ങള് ക്ക് കോറിനും എഎൻപിയും അനിവാര്യമാണെന്നാണ് ഈ ഫലങ്ങള് സൂചിപ്പിക്കുന്നത്. കോറിന് റെയും എഎൻപിയുടെയും പ്രവർത്തനത്തിലെ വൈകല്യങ്ങള് പ്രീ- എക്ലാംപ്സിയയ്ക്ക് കാരണമാകുമെന്ന് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4410181 | മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ (എംടി) ഡിഎൻഎ എൻകോഡ് ചെയ്ത നിർണായക ജീനുകളുടെ ആവിഷ്കാരത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്ന ഓക്സിഡേറ്റീവ് ഫോസ്ഫോറൈലേഷൻ വഴി ഊർജ്ജ ഉൽപാദനത്തിൽ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയകൾക്ക് ഒരു പ്രധാന പങ്കുണ്ട്. മൈക്രോ- റ്റി. ഡി. എൻ. എയിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മാരകമായതോ ഗുരുതരമായതോ ആയ രോഗങ്ങൾക്ക് കാരണമാകാം, പരിമിതമായ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ. ക്ലിനിക്കൽ പ്രകടനങ്ങൾ മ്യൂട്ടേഷൻ തരത്തെയും ഹെറ്ററോപ്ലാസ്മിയയെയും അടിസ്ഥാനമാക്കി വ്യത്യാസപ്പെടുന്നു (അതായത്, ഓരോ സെല്ലിനുള്ളിലും മ്യൂട്ടന്റ്, വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് എംടിഡിഎൻഎയുടെ ആപേക്ഷിക അളവ്). ഇവിടെ നാം ജനറ്റിക് ആയി ശരിയാക്കിയ പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (പി.എസ്.സി) എം.ടി.ഡി.എൻ.എ രോഗമുള്ള രോഗികളിൽ നിന്ന് സൃഷ്ടിച്ചു. മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ എൻസെഫലോമിയോപ്പതിക്കും സ്ട്രോക്ക് പോലുള്ള എപ്പിസോഡുകൾക്കും (MELAS), ലീ സിൻഡ്രോമിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന 8993T> G, 13513G> A എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുന്ന 3243A> G ഉൾപ്പെടെയുള്ള സാധാരണ ഹെറ്ററോപ്ലാസ്മിക് മ്യൂട്ടേഷനുകളുള്ള രോഗികളിൽ നിന്ന് ഒന്നിലധികം ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെൽ ലൈനുകൾ (iPS) ഉരുത്തിരിഞ്ഞതാണ്. ഐസോജെനിക് മെലസ്, ലീ സിൻഡ്രോം ഐപിഎസ് സെൽ ലൈനുകൾ എന്നിവയിൽ വൈൽഡ്- ടൈപ്പ് അല്ലെങ്കിൽ മ്യൂട്ടന്റ് എംടിഡിഎൻഎ മാത്രമുള്ളവ, വളരുന്ന ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ ഹെറ്ററോപ്ലാസ്മിക് എംടിഡിഎൻഎ സ്വമേധയാ വേർതിരിക്കുന്നതിലൂടെ സൃഷ്ടിക്കപ്പെട്ടു. കൂടാതെ, സൊമാറ്റിക് സെൽ ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്ഫർ (എസ്സിഎൻടി) ഹൊമോപ്ലാസ്മിക് 8993T> G ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിൽ നിന്ന് പരിവർത്തനം ചെയ്ത എംടിഡിഎൻഎയുടെ മാറ്റിസ്ഥാപനം സാധ്യമാക്കി, ഇത് ശരിയാക്കിയ ലീ-എൻടി 1 പിഎസ്സികൾ സൃഷ്ടിച്ചു. ലീ-എൻടി 1 പിഎസ്സിയിൽ ദാതാക്കളുടെ ഓസോസിറ്റ് വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് എംടിഡിഎൻഎ (ഹ്യൂമൻ ഹാപ്ലോടൈപ്പ് ഡി 4 എ) അടങ്ങിയിരുന്നെങ്കിലും, ഇത് ലീ സിൻഡ്രോം രോഗിയുടെ ഹാപ്ലോടൈപ്പിൽ (എഫ് 1 എ) നിന്ന് ആകെ 47 ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് സൈറ്റുകളിൽ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരുന്നു, ലീ-എൻടി 1 സെല്ലുകൾ സാധാരണ ന്യൂക്ലിയർ-ടു-മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ഇടപെടലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്ന വൈൽഡ്-ടൈപ്പ് എംടിഡിഎൻഎ വഹിക്കുന്ന ഭ്രൂണത്തിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ പിഎസ്സിക്ക് സമാനമായ ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റോമിക് പ്രൊഫൈലുകൾ പ്രദർശിപ്പിച്ചു. കൂടാതെ, ജനിതകമായി രക്ഷപ്പെട്ട രോഗികളുടെ പിഎസ്സി സാധാരണ ഉപാപചയ പ്രവർത്തനം പ്രദർശിപ്പിച്ചു, മ്യൂട്ടന്റ് കോശങ്ങളിൽ നിരീക്ഷിച്ച ഓക്സിജൻ ഉപഭോഗവും എടിപി ഉൽപാദനവും കുറഞ്ഞു. ഐപിഎസ് സെൽ ലൈനുകളിൽ ഹെറ്ററോപ്ലാസ്മിക് എംടിഡിഎൻഎ സ്വമേധയാ വേർതിരിക്കുന്നതിലൂടെയോ, ഹോമോപ്ലാസ്മിക് എംടിഡിഎൻഎ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള രോഗങ്ങളിൽ എസ്സിഎൻടി ഉപയോഗിച്ച് മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ മാറ്റിസ്ഥാപിക്കുന്നതിലൂടെയോ, രണ്ട് പുനർപ്രോഗ്രാമിംഗ് സമീപനങ്ങളും വെൽഡ്-ടൈപ്പ് എംടിഡിഎൻഎ മാത്രമുള്ള പിഎസ്സി ഉത്ഭവിക്കുന്നതിനുള്ള പരസ്പര പൂരകമായ തന്ത്രങ്ങൾ വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ നിഗമനം ചെയ്യുന്നു. |
4414481 | കലോറി നിയന്ത്രണം (സിആർ) വിശാലമായ ഒരു സ്പെക്ട്രം ജീവികളുടെ ആയുസ്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല സസ്തനികളുടെ ആയുസ്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരേയൊരു സംവിധാനമാണിത്. നാം ഒരു സി.ആർ. മോഡൽ സക്കറോമൈസിസ് സെറിവിസിയ എന്ന പുഷ്പിക്കുന്ന യീസ്റ്റ് രൂപീകരിച്ചു. ഈ സംവിധാനത്തിൽ, ഗ്ലൂക്കോസ് പരിമിതപ്പെടുത്തുന്നതിലൂടെയോ ഗ്ലൂക്കോസ് സെൻസിംഗ് സൈക്ലിക്-എഎംപി-അടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള കിനേസിന്റെ (പികെഎ) പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെയോ ആയുസ്സ് നീട്ടാൻ കഴിയും. കുറച്ച PKA ആക്റ്റിവിറ്റി ഉള്ള ഒരു മ്യൂട്ടന്റിൽ ആയുർദൈർഘ്യം നീട്ടുന്നതിന് Sir2 ഉം NAD ഉം (നിക്കോട്ടിനാമൈഡ് അഡെനിൻ ഡൈൻ ന്യൂക്ലിയോടൈഡ്) ആവശ്യമാണ്. ഈ പഠനത്തിൽ നാം സി.ആർ.ആര് 2 സജീവമാക്കുന്നത് എങ്ങനെയാണ് ആയുസ്സ് നീട്ടുന്നതെന്ന് പരിശോധിക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത്, മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ട്രൈകാർബോക്സിലിക് ആസിഡ് ചക്രത്തിലേക്കുള്ള കാർബൺ മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ ഷണ്ടിംഗ്, ഒപ്പം ശ്വസനത്തിലെ വർദ്ധനവ് എന്നിവ ഈ പ്രക്രിയയിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ഈ ഉപാപചയ തന്ത്രം മൃഗങ്ങളിലെ CR- ന് എങ്ങനെ ബാധകമാകുമെന്ന് ഞങ്ങൾ ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. |
4414547 | മെച്ചപ്പെട്ട സീക് വൻസിംഗ് സാങ്കേതികവിദ്യകൾ അപൂർവ ജനിതക വ്യതിയാനങ്ങളുടെ പങ്ക് സാധാരണ രോഗങ്ങളിൽ അന്വേഷിക്കുന്നതിനുള്ള അഭൂതപൂർവമായ അവസരങ്ങൾ നൽകുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, പഠന രൂപകല് പന, ഡാറ്റാ വിശകലനം, ആവർത്തിക്കല് എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് ഗണ്യമായ വെല്ലുവിളികളുണ്ട്. 1,150 സാമ്പിളുകളിലെ ഡിഎൻഎയുടെ അറ്റകുറ്റപ്പണികളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട 507 ജീനുകളുടെ അടുത്ത തലമുറ സീക്വൻസിംഗ്, പ്രോട്ടീൻ-ട്രങ്കേറ്റിംഗ് വേരിയന്റുകളിൽ (പിടിവി) ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചുള്ള ഒരു വിശകലന തന്ത്രം, 13,642 വ്യക്തികളിലെ ഒരു വലിയ തോതിലുള്ള സീക്വൻസിംഗ് കേസ്-കൺട്രോൾ റെപ്ലിക്കേഷൻ പരീക്ഷണം എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച്, പി 53 ഇൻഡക്റ്റബിൾ പ്രോട്ടീൻ ഫോസ്ഫാറ്റേസ് പിപിഎം 1 ഡിയിലെ അപൂർവ പിടിവികൾ സ്തനാർബുദത്തിനും അണ്ഡാശയ കാൻസറിനും സാധ്യതയുണ്ടെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നു. PPM1D PTV മ്യൂട്ടേഷനുകൾ 7, 781 കേസുകളിൽ 25 എണ്ണത്തിലും 5, 861 കൺട്രോളുകളിൽ 1 എണ്ണത്തിലും (P = 1. 12 × 10- 5) ഉണ്ടായിരുന്നു, ഇതിൽ 6, 912 പേർക്ക് സ്തനാർബുദം ബാധിച്ച 18 മ്യൂട്ടേഷനുകളും (P = 2. 42 × 10- 4) 1,121 പേർക്ക് അണ്ഡാശയ കാൻസർ ബാധിച്ച 12 മ്യൂട്ടേഷനുകളും (P = 3. 10 × 10- 9) ഉൾപ്പെടുന്നു. ശ്രദ്ധേയമായി, തിരിച്ചറിഞ്ഞ എല്ലാ PPM1D PTV- കളും ലിംഫോസൈറ്റ് ഡിഎൻഎയിലെ മൊസൈക്ക് ആയിരുന്നു, കൂടാതെ ജനിന്റെ അവസാന എക്സോണിലെ 370 ബേസ്- ജോഡി മേഖലയിൽ ക്ലസ്റ്റർ ചെയ്യപ്പെട്ടു, ഫോസ്ഫേറ്റേസ് കറ്റാലിറ്റിക് ഡൊമെയ്നിന്റെ കാർബോക്സി- ടെർമിനൽ. ഫങ്ഷണൽ പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് ഈ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ അയോണിസിംഗ് റേഡിയേഷന് എക്സ്പോഷറിന് മറുപടിയായി p53 ന്റെ വർദ്ധിച്ച അടിച്ചമർത്തലിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് മ്യൂട്ടന്റ് അലീലുകൾ ഹൈപ്പർ ആക്റ്റീവ് PPM1D ഐസോഫോമുകൾ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. അതിനാൽ, മ്യൂട്ടേഷനുകൾ പ്രോട്ടീൻ അകാലത്തിൽ മുറിക്കുന്നതിന് കാരണമാകുമെങ്കിലും, അവ സാധാരണയായി ഈ വർഗ്ഗത്തിലുള്ള വേരിയന്റുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ലളിതമായ പ്രവർത്തന നഷ്ട ഫലത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നില്ല, മറിച്ച് ഒരു നേട്ട-പ്രവർത്തന ഫലമുണ്ടാകാം. നമ്മുടെ ഫലങ്ങള് മുലയൂട്ടല് , അണ്ഡാശയത്തില് കാൻസർ കണ്ടെത്തുന്നതിനും നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനും പ്രയോജനകരമാണ്. പൊതുവായ സാഹചര്യങ്ങളില് അപൂർവവും മോസെയ്ക്ക് ജനിതക വകഭേദങ്ങളും അവയുടെ തിരിച്ചറിയലില് ക്രമീകരണത്തിന്റെ ഉപയോഗവും സംബന്ധിച്ച് പുതിയ ധാരണകള് ഈ വിവരങ്ങള് നല് കുന്നു. |
4416964 | നിർവചിക്കപ്പെട്ട ഘടകങ്ങളുള്ള സൊമാറ്റിക് കോശങ്ങളിൽ നിന്ന് പുനഃപ്രോഗ്രാം ചെയ്ത ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ (ഐപിഎസ്സി) ഓട്ടോലോഗ് കോശങ്ങളുടെ പുതുക്കാവുന്ന സ്രോതസ്സായി പുനരുജ്ജീവന വൈദ്യശാസ്ത്രത്തിന് വലിയ വാഗ്ദാനമാണ്. ഐപിഎസ്സി കള് ഉല് പാദിപ്പിക്കുന്ന സ്വീകര് ത്താവ് ഈ സ്വതസിദ്ധമായ കോശങ്ങള് രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി സഹിഷ്ണുത പുലര് ത്തുന്നുണ്ടെന്ന് പൊതുവെ കരുതപ്പെട്ടിരുന്നിട്ടും അവയുടെ രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി കാര്യമായി പരിശോധിച്ചിട്ടില്ല. C57BL/6 (B6) എലികളിൽ നിന്നും ലഭിക്കുന്ന ഭ്രൂണ വംശജമായ കോശങ്ങൾ B6 എലികളിൽ ടെറാട്ടോമകൾ രൂപപ്പെടുത്താൻ കഴിവുള്ളവയാണെങ്കിലും അവയ്ക്ക് രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി ഇല്ല. B6 എലിയുടെ ഭ്രൂണ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ (MEFs) റിട്രോവൈറൽ സമീപനത്തിലൂടെയോ (ViPSCs) അല്ലെങ്കിൽ ജനിതക സംയോജനത്തിന് കാരണമാകാത്ത ഒരു പുതിയ എപ്പിസോമൽ സമീപനത്തിലൂടെയോ (EiPSCs) iPSC- കളായി പുനർനിർമ്മിച്ചു. B6 ESC- കളിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, B6 ViPSC- കൾ രൂപപ്പെടുത്തിയ ടെറട്ടോമുകൾ B6 സ്വീകർത്താക്കൾക്ക് രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി കൂടുതലായി നിരസിക്കപ്പെട്ടു. കൂടാതെ, B6 EiPSCs മൂലം രൂപംകൊണ്ട ടെറട്ടോമുകളിൽ ഭൂരിഭാഗവും ടി സെൽ അണുബാധയുള്ള B6 എലികളിൽ രോഗപ്രതിരോധശേഷിയുള്ളവയായിരുന്നു, കൂടാതെ ടെറട്ടോമുകളിൽ ഒരു ചെറിയ ഭാഗത്ത് വ്യക്തമായ ടിഷ്യു കേടുപാടുകളും റിഗ്രഷനും നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. B6 ESC- കളും EiPSC- കളും രൂപപ്പെടുത്തിയ ടെറട്ടോമകളുടെ ആഗോള ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ വിശകലനം EiPSC- കളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ ടെറട്ടോമകളിൽ പലപ്പോഴും അമിതമായി പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന നിരവധി ജീനുകൾ വെളിപ്പെടുത്തി, അത്തരം നിരവധി ജീൻ ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ B6 എലികളിൽ B6 EiPSC- ൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ കോശങ്ങളുടെ രോഗപ്രതിരോധശേഷിക്ക് നേരിട്ട് സംഭാവന ചെയ്യുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടു. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, ഇ. എസ്. സി. കളുടെ ഡെറിവേറ്റീവുകളിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായി, ഐ. പി. എസ്. സി. കളിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ച ചില സെല്ലുകളിലെ അസാധാരണമായ ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ സിൻജെനിക് റിസീവറുകളിൽ ടി- സെൽ- ആശ്രിത രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണം ഉളവാക്കും. അതുകൊണ്ട് രോഗിക്ക് പ്രത്യേകമായിട്ടുള്ള ഐപിഎസ്സിയിൽ നിന്നും ലഭിക്കുന്ന ചികിത്സാ പ്രയോജനമുള്ള കോശങ്ങളുടെ രോഗപ്രതിരോധശേഷി ഈ ഓട്ടോലോഗ് കോശങ്ങളുടെ ഏതെങ്കിലും ക്ലിനിക്കൽ പ്രയോഗത്തിന് മുമ്പ് രോഗികളിൽ വിലയിരുത്തണം. |
4417558 | സെൽ ഉപരിതലത്തിൽ നിലനിൽക്കുന്ന നിർദ്ദേശങ്ങൾ ആക്റ്റിൻ സൈറ്റോസ്കെലറ്റിലെ കൃത്യമായ ഫലങ്ങൾ എങ്ങനെ ഉണ്ടാക്കുന്നു എന്നത് മോശമായി മനസ്സിലാക്കപ്പെടുന്നു. സെമാഫോറിനുകൾ ഈ നിർദ്ദേശങ്ങളുടെ ഏറ്റവും വലിയ കുടുംബങ്ങളിലൊന്നാണ്, അവയുടെ സെൽ ചലനം, നാവിഗേഷൻ, ആൻജിയോജെനിസിസ്, ഇമ്മ്യൂണോളജി, കാൻസർ എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള ഫലങ്ങൾക്കായി വ്യാപകമായി പഠിക്കപ്പെടുന്നു. സെമാഫോറിൻ / കൊളാപ്സിൻ എന്നിവയെ ന്യൂറൽ പ്രക്രിയകളിൽ ആക്റ്റിൻ സൈറ്റോസ്കെലെറ്റൽ ചലനാത്മകതയെ ഗണ്യമായി മാറ്റാനുള്ള കഴിവ് അടിസ്ഥാനമാക്കിയാണ് ഭാഗികമായി സ്വഭാവസവിശേഷതകളുള്ളത്, എന്നാൽ സെമാഫോറിൻ റിസപ്റ്ററുകളുടെയും അവയുടെ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളുടെയും തിരിച്ചറിയലിൽ ഗണ്യമായ പുരോഗതി ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും, സൈറ്റോസ്കെലെറ്റൽ ഘടകങ്ങളുടെ കൃത്യമായ നിയന്ത്രണവുമായി അവയെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന തന്മാത്രകൾ അജ്ഞാതമാണ്. അടുത്തിടെ, മൈക്കൽ കുടുംബത്തിലെ എൻസൈമുകളുടെ വളരെ അസാധാരണമായ പ്രോട്ടീനുകൾ വലിയ സെൽ-ഉപരിതല സെമാഫോറിൻ റിസപ്റ്ററുകളായ പ്ലെക്സിൻസിന്റെ സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് ഭാഗവുമായി ബന്ധപ്പെടുന്നതും ആക്സൺ മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശം, സിനാപ്റ്റോജെനിസിസ്, ഡെൻഡ്രിറ്റിക് പ്രൂണിംഗ്, മറ്റ് സെൽ മോർഫോളജിക്കൽ മാറ്റങ്ങൾ എന്നിവയിൽ ഇടപെടുന്നതും കണ്ടെത്തി. മിക്കൽ എൻസൈമുകൾ റിഡക്ഷൻ-ഓക്സിഡേഷൻ (റെഡോക്സ്) എൻസൈമാറ്റിക് പ്രതിപ്രവർത്തനങ്ങൾ നടത്തുന്നു, കൂടാതെ സെൽ മോർഫോളജി നിയന്ത്രിക്കുന്ന പ്രോട്ടീനുകളിൽ കാണപ്പെടുന്ന ഡൊമെയ്നുകളും അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, രൂപശാസ്ത്രപരമായ മാറ്റങ്ങളെ മധ്യസ്ഥമാക്കുന്നതിൽ മൈക്കലിന്റെ പങ്ക് അല്ലെങ്കിൽ അതിന്റെ റെഡോക്സ് പ്രവർത്തനത്തെക്കുറിച്ച് ഒന്നും അറിയില്ല. ഇവിടെ നാം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നത്, ആക്റ്റിൻ ഫിലമെന്റ് (എഫ്-ആക്റ്റിൻ) ചലനാത്മകതയുടെ കൃത്യമായ നിയന്ത്രണവുമായി സെമാഫോറിനുകളെയും അവയുടെ പ്ലെക്സിൻ റിസപ്റ്ററുകളെയും മൈക്കൽ നേരിട്ട് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു എന്നാണ്. സെമാഫോറിൻ-പ്ലെക്സിൻ-മധ്യസ്ഥതയിലുള്ള എഫ്-ആക്റ്റിൻ പുനഃസംഘടനയ്ക്ക് മിക്കൽ ആവശ്യകവും മതിയായതുമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. അതുപോലെ, മൈക്കൽ പ്രോട്ടീൻ ശുദ്ധീകരിച്ച ശേഷം അത് നേരിട്ട് എഫ്-ആക്റ്റിനെ ബന്ധിപ്പിക്കുകയും വ്യക്തിഗതവും കൂട്ടിച്ചേർത്തതുമായ ആക്റ്റിൻ ഫിലമെന്റുകളെ വേർതിരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുവെന്ന് കണ്ടെത്തി. എഫ്- ആക്റ്റിന്റെ ചലനാത്മകതയെ മാറ്റുന്നതിന് മൈക്കൽ അതിന്റെ റെഡോക്സ് ആക്റ്റിവിറ്റി ഉപയോഗിക്കുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, ഇത് ആക്റ്റിൻ സൈറ്റോസ്കെലെറ്റൽ നിയന്ത്രണത്തിലെ പ്രത്യേക റെഡോക്സ് സിഗ്നലിംഗ് ഇവന്റുകൾക്ക് മുമ്പ് അറിയപ്പെടാത്ത ഒരു പങ്ക് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. സെമാഫോറിനുകൾക്ക് മറുപടിയായി സെൽ മോർഫോളജിക്കൽ മാറ്റങ്ങളുടെ ഒരു സവിശേഷതയായ ആക്റ്റിൻ പുനഃസംഘടന കൃത്യമായി സ്പേഷ്യൽ-ടൈംലാർ ആയി നേടാൻ കഴിയുന്ന ഒരു തന്മാത്രാ ചാനൽ നൽകുന്ന ഒരു പുതിയ എഫ്-ആക്റ്റിൻ ഡിസ്അസംബ്ലിംഗ് ഘടകമാണ് മൈക്കൽ. |
4418070 | ഫോർക്ക്ഹെഡ് ബോക്സ് P3 (Foxp3) എന്ന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടറിന്റെ എക്സ്പ്രഷനിലൂടെ സവിശേഷതയുള്ള റെഗുലേറ്ററി ടി (ട്രെഗ്) കോശങ്ങൾ സ്വയം നശിപ്പിക്കുന്ന രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണങ്ങളെ അടിച്ചമർത്തുന്നതിലൂടെ രോഗപ്രതിരോധ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസ് നിലനിർത്തുന്നു. ഫോക്സ്പി 3 ഒരു വൈകി പ്രവർത്തിക്കുന്ന ഡിഫറൻഷ്യേഷൻ ഘടകമായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു, ഇത് ട്രെഗ് സെൽ ഹോമിയോസ്റ്റാസും പ്രവർത്തനവും നിയന്ത്രിക്കുന്നു, അതേസമയം ആദ്യകാല ട്രെഗ് സെൽ- ലൈനിംഗ് പ്രതിബദ്ധത നിയന്ത്രിക്കുന്നത് ആക്റ്റ് കിനേസ്, ഫോർക്ക്ഹെഡ് ബോക്സ് ഒ (ഫോക്സോ) ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ കുടുംബം എന്നിവയാണ്. എന്നിരുന്നാലും, Treg സെൽ ഹോമിയോസ്റ്റാസിസും പ്രവർത്തനവും നിയന്ത്രിക്കാൻ Treg സെൽ- പ്രതിബദ്ധത ഘട്ടത്തിനുപുറമെ Foxo പ്രോട്ടീനുകൾ പ്രവർത്തിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നത് വലിയ തോതിൽ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യപ്പെടാത്തതാണ്. ഇവിടെ നമ്മൾ കാണിക്കുന്നത് ഫോക്സോ 1 ട്രെഗ് സെൽ പ്രവർത്തനത്തിന്റെ ഒരു പ്രധാന റെഗുലേറ്ററാണ്. Treg കോശങ്ങള് കൂടുതല് അളവിലുള്ള Foxo1 പ്രകടിപ്പിക്കുകയും T- കോശ റിസപ്റ്റര് - പ്രേരിതമായ Akt ആക്ടിവേഷന് , Foxo1 ഫോസ്ഫൊറൈലേഷന് , Foxo1 ന്യൂക്ലിയര് ഒഴിവാക്കലിന് കുറവ് കാണിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഫോക്സോ 1 ന്റെ Treg- സെൽ- സ്പെസിഫിക് ഡിലീഷൻ ഉള്ള എലികളിൽ, ഫോക്സ് പി 3 കുറവുള്ള എലികളിൽ കാണപ്പെടുന്നതിന് സമാനമായ ഒരു മാരകമായ വീക്കം ഉണ്ടാകുന്നതാണ്, പക്ഷേ Treg സെല്ലുകളുടെ നഷ്ടമില്ലാതെ. ഫോക്സോ 1 ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന സൈറ്റുകളുടെ ജീനോം-വൈഡ് വിശകലനം ഫോക്സോ 1 ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ∼300 ടാർഗെറ്റ് ജീനുകൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, ഇതിൽ പ്രോ- ഇൻഫ്ലമേറ്ററി സൈറ്റോകൈൻ Ifng ഉൾപ്പെടുന്നു, അവ ഫോക്സ് പി 3 നേരിട്ട് നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി തോന്നുന്നില്ല. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ കാണിക്കുന്നത് പരിണാമപരമായി പുരാതനമായ Akt-Foxo1 സിഗ്നലിംഗ് മൊഡ്യൂൾ Treg സെൽ പ്രവർത്തനത്തിന് അനിവാര്യമായ ഒരു പുതിയ ജനിതക പ്രോഗ്രാം നിയന്ത്രിക്കുന്നു എന്നാണ്. |
4418112 | ഈ miRNA- കളില് രണ്ടെണ്ണം (hsa- miR- 590 ഉം hsa- miR- 199a ഉം) പരിശോധനയ്ക്കായി തെരഞ്ഞെടുക്കുകയും മുതിർന്ന കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളുടെ സെല് സൈക്കിള് റീ- എന്ട്രി എക്സ വിവോ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും നവജാതശിശുക്കളിലും മുതിർന്ന മൃഗങ്ങളിലും കാർഡിയോമയോസൈറ്റ് വ്യാപനം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. മയോകാർഡിയൽ ഇൻഫ്രാക്റ്റിനു ശേഷം ഈ മൈആർഎൻഎകൾ ഹൃദയത്തെ പുനരുജ്ജീവിപ്പിക്കുകയും ഹൃദയത്തിന്റെ പ്രവർത്തനപരമായ പാരാമീറ്ററുകൾ ഏതാണ്ട് പൂർണ്ണമായി വീണ്ടെടുക്കുകയും ചെയ്തു. കാർഡിയോമയോസൈറ്റ് നഷ്ടം മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഹൃദ്രോഗങ്ങളുടെ ചികിത്സയ്ക്കായി കണ്ടെത്തിയ മൈആർഎൻഎകൾ വലിയ വാഗ്ദാനമാണ്. സസ്തനികളിൽ, ഭ്രൂണ വികാസ സമയത്ത് ഹൃദയത്തിന്റെ വലുതാകൽ പ്രധാനമായും കാർഡിയോമയോസൈറ്റ് എണ്ണത്തിലെ വർദ്ധനവിനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. ജനനത്തിനുശേഷം, കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകൾ വർദ്ധിക്കുന്നത് നിർത്തുകയും മയോകാർഡിയത്തിന്റെ കൂടുതൽ വളർച്ച നിലവിലുള്ള മയോസൈറ്റുകളുടെ ഹൈപ്പർട്രോഫിക് വലുതാക്കലിലൂടെ സംഭവിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. മുതിർന്നവരുടെ ജീവിതകാലത്ത് കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളുടെ പുതുക്കൽ വളരെ കുറവായതിനാൽ, മയോകാർഡിയൽ പുനരുജ്ജീവനത്തിലൂടെയുള്ള ഹൃദയ നാശനഷ്ടം നന്നാക്കുന്നത് വളരെ പരിമിതമാണ്. തിരഞ്ഞെടുത്ത മൈക്രോആർഎൻഎകളുടെ (മിആർഎൻഎ) പുറമേയുള്ള ഉപയോഗം കാർഡിയോമയോസൈറ്റ് വർദ്ധനവിനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും ഹൃദയത്തിന്റെ പുനഃസ്ഥാപനത്തിന് സഹായിക്കുകയും ചെയ്യുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. ഞങ്ങൾ ഒരു ഹൈ-ഉള്ളടക്ക മൈക്രോസ്കോപ്പി നടത്തി, ഹൈ-ത്രൂപുട്ട് ഫങ്ഷണൽ സ്ക്രീനിംഗ് മനുഷ്യ മൈആർഎൻഎകൾക്കായി നവജാത കാർഡിയോമയോസൈറ്റ് വർദ്ധനവിനെ പ്രോത്സാഹിപ്പിച്ചു ഒരു മുഴുവൻ ജീനോം മൈആർഎൻഎ ലൈബ്രറി ഉപയോഗിച്ച്. നാൽപത് മൈആർഎൻഎകൾ നവജാത എലികളിലും എലികളിലും കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളിൽ ഡിഎൻഎ സിന്തസിസും സൈറ്റോകിനേസിസും ശക്തമായി വർദ്ധിപ്പിച്ചു. |
4418269 | സെൻസറി അഫെറന്റുകളും മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളും തമ്മിലുള്ള സിനാപ്റ്റിക് കണക്ഷനുകളാണ് സ്പൈനൽ റിഫ്ലെക്സുകളെ നയിക്കുന്നത്. ഈ സർക്യൂട്ടുകളുടെ സംഘടന പല തലത്തിലുള്ള പ്രത്യേകത കാണിക്കുന്നു. ചില പ്രത്യേക തരം പ്രൊപ്രോസെപ്റ്റീവ് സെൻസറി ന്യൂറോണുകൾ മാത്രമാണ് മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളുമായി നേരിട്ട്, മോണോസൈനാപ്റ്റിക് കണക്ഷനുകൾ ഉണ്ടാക്കുന്നത്. മോട്ടോർ പൂൾ സ്പെസിഫിസിറ്റി നിയമങ്ങളാൽ ബന്ധിപ്പിക്കപ്പെട്ടവയാണ് അവ. ഒരേ പേശിയെ വിതരണം ചെയ്യുന്ന മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളുമായി അവ ശക്തമായ ബന്ധം സ്ഥാപിക്കുന്നു, എന്നാൽ എതിരാളികളായ പേശികളെ വിതരണം ചെയ്യുന്ന മോട്ടോർ പൂളുകളെ അവ ഒഴിവാക്കുന്നു. ഈ കണക്റ്റിവിറ്റി മാതൃക തുടക്കത്തിൽ കൃത്യമാണ്, പ്രവർത്തനത്തിന്റെ അഭാവത്തിൽ നിലനിർത്തുന്നു, ഇത് വയറിംഗ് സവിശേഷത സെൻസറി, മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളുടെ ഉപരിതലത്തിലെ തിരിച്ചറിയൽ തന്മാത്രകളുടെ പൊരുത്തത്തെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, കേന്ദ്ര നാഡീവ്യവസ്ഥയുടെ മിക്ക മേഖലകളിലെയും പോലെ, ഇവിടെയും മികച്ച സിനാപ്റ്റിക് സവിശേഷതയുടെ നിർണ്ണായക ഘടകങ്ങൾ ഇനിയും നിർവചിച്ചിട്ടില്ല. ഈ റിഫ്ളക്സ് സർക്യൂട്ടുകളിലെ സിനാപ്റ്റിക് സ്പെസിഫിസിറ്റിയുടെ ഉത്ഭവത്തെ അഭിസംബോധന ചെയ്യുന്നതിനായി, സെൻസറി, മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളുടെ ഉപസെറ്റുകളിലൂടെ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന തിരിച്ചറിയൽ പ്രോട്ടീനുകളെ കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നതിന് ഞങ്ങൾ മോളിക്യുലർ ജനിതക രീതികൾ ഉപയോഗിച്ചു. തിരഞ്ഞെടുത്ത മോട്ടോർ ന്യൂറോൺ പൂളുകൾ ക്ലാസ് 3 സെമാഫോറിൻ സെമാ 3 ഇയുടെ എക്സ്പ്രഷനും പ്രൊപ്രോസെപ്റ്റീവ് സെൻസറി ന്യൂറോണുകൾ അതിന്റെ ഉയർന്ന ആഫിനിറ്റി റിസപ്റ്റർ പ്ലെക്സിൻ ഡി 1 (പിഎൽഎക്സ്എൻഡി 1) ഉം ഉൾപ്പെടുന്ന ഒരു തിരിച്ചറിയൽ സംവിധാനം എലികളിലെ സെൻസറി-മോട്ടോർ സർക്യൂട്ടുകളിലെ സിനാപ്റ്റിക് സവിശേഷതയുടെ നിർണ്ണായക നിർണ്ണായകമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നു. സെൻസറി അല്ലെങ്കിൽ മോട്ടോർ ന്യൂറോണുകളിലെ സെമാ 3 ഇ- പ്ലാക്സ് എൻഡ് 1 സിഗ്നലിംഗ് പ്രൊഫൈലിന്റെ മാറ്റം മോണോസൈനാപ്റ്റിക് കണക്ഷനുകളുടെ പ്രവർത്തനപരവും അനാട്ടമിക് റീവയറിംഗും ഉണ്ടാക്കുന്നു, പക്ഷേ മോട്ടോർ പൂളിന്റെ പ്രത്യേകതയെ മാറ്റുന്നില്ല. നമ്മുടെ കണ്ടെത്തലുകള് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഈ മാതൃകാ കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹം സർക്യൂട്ടിലെ മോണോസൈനാപ്റ്റിക് കണക്ടിവിറ്റിയുടെ മാതൃകകളെല്ലാം പ്രതിരോധ സിഗ്നലിംഗിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ഒരു തിരിച്ചറിയൽ പ്രോഗ്രാമിലൂടെയാണ് നിർമ്മിച്ചിരിക്കുന്നത് എന്നാണ്. |
4418878 | ഒരു ഓങ്കോജെനിക് അവസ്ഥയുടെ വികസനം ഒരു സങ്കീർണ്ണ പ്രക്രിയയാണ്, അതിൽ ഒന്നിലധികം സ്വതന്ത്രമായ മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ ശേഖരണം ഉൾപ്പെടുന്നു, ഇത് സെൽ വളർച്ചയുടെയും സെൽ വിധി നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനും കേന്ദ്രമായ സെൽ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളുടെ നിയന്ത്രണം ഇല്ലാതാക്കുന്നു. ഡിഎൻഎ മൈക്രോഅറേ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ സിഗ്നേച്ചറുകൾ ഉപയോഗിച്ച് കാൻസർ ഉപതരം, രോഗത്തിന്റെ ആവർത്തനം, പ്രത്യേക ചികിത്സകളോടുള്ള പ്രതികരണം എന്നിവ നിർവചിക്കാനുള്ള കഴിവ് ഒന്നിലധികം പഠനങ്ങളിൽ തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. വിവിധ പഠനങ്ങള് ഓന് കോജനിക് പാതകളുടെ വിശകലനത്തിനായി ജീന് എക്സ്പ്രഷന് പ്രൊഫൈലുകള് ഉപയോഗിക്കുന്നതിനുള്ള സാധ്യതയും തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. നിരവധി ഓങ്കോജെനിക് പാതകളുടെ സജീവമാക്കൽ നില പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്ന ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ സിഗ്നേച്ചറുകൾ തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയുമെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. മനുഷ്യരിലെ നിരവധി വലിയ ക്യാൻസർ ശേഖരങ്ങളിൽ വിലയിരുത്തുമ്പോൾ, ഈ ജീൻ എക്സ്പ്രഷൻ സിഗ്നേച്ചറുകൾ ട്യൂമറുകളിലെ പാത ഡെറിഗുലേഷന്റെ മാതൃകകളും രോഗ ഫലങ്ങളുമായി ക്ലിനിക്കൽ പ്രസക്തമായ ബന്ധങ്ങളും തിരിച്ചറിയുന്നു. നിരവധി പാതകളിലുടനീളം സിഗ്നേച്ചർ അധിഷ്ഠിത പ്രവചനങ്ങൾ സംയോജിപ്പിച്ച് പ്രത്യേക കാൻസറുകളും ട്യൂമർ ഉപതരം തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസം തിരിച്ചറിയുന്ന പാത ഡെറിഗുലേഷന്റെ ഏകോപിത മാതൃകകൾ തിരിച്ചറിയുന്നു. ഓങ്കോജെനിക് പാതയുടെ വികാസത്തിന് അടിവരയിടുന്ന ഓങ്കോജെനിക് പാതയുടെ നിയന്ത്രണം ഇല്ലാതാക്കുന്ന രീതികൾ, പ്രത്യേക കാൻസറുകളുടെ ജൈവശാസ്ത്രത്തെയും ഫലത്തെയും പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നതാണെന്ന് തെളിയിക്കുന്നതിലൂടെ, പാത സിഗ്നേച്ചറുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി ട്യൂമറുകൾ ക്ലസ്റ്റർ ചെയ്യുന്നത്, അതത് രോഗികളുടെ ഉപസമുച്ചയങ്ങളിൽ രോഗനിർണയം കൂടുതൽ നിർവചിക്കുന്നു. കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ ലൈനുകളിലെ പാതയുടെ നിയന്ത്രണം ഇല്ലാതാക്കുന്നതിന്റെ പ്രവചനങ്ങൾ, പാതയുടെ ഘടകങ്ങളെ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്ന ചികിത്സാ ഏജന്റുകളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയെ പ്രവചിക്കുന്നതായി കാണിക്കുന്നു. ഈ പാതയുടെ ഘടകങ്ങളെ ലക്ഷ്യമിടുന്ന ചികിത്സകളോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയുമായി പാതയുടെ നിയന്ത്രണം ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ടാർഗെറ്റുചെയ്ത ചികിത്സകളുടെ ഉപയോഗത്തെ നയിക്കാൻ ഈ ഓങ്കോജെനിക് പാത സിഗ്നേച്ചറുകൾ ഉപയോഗിക്കാനുള്ള അവസരം നൽകുന്നു. |
4421742 | ശ്വാസകോശത്തിലെ ഇരുമ്പ് ശേഖരണം പലതരം വിട്ടുമാറാത്ത ശ്വാസകോശ രോഗങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് പുതിയ തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ശ്വാസകോശത്തിലെ ഇരുമ്പ് നിക്ഷേപത്തിലും ശ്വാസകോശ രോഗങ്ങളുടെ ഇൻവിവോ രോഗകാരിത്വത്തിലും അതിന്റെ പങ്ക് അജ്ഞാതമാണ്. എലികളുടെ ഫെറോപോർട്ടിൻ ജീനിലെ ഒരു പോയിന്റ് മ്യൂട്ടേഷൻ, ഇത് പാരമ്പര്യ ഹെമോക്രോമാറ്റോസിസ് ടൈപ്പ് 4 (Slc40a1C326S) കാരണമാകുന്നു, ഇത് അൽവിയോലാർ മാക്രോഫാഗുകളിലെ ഇരുമ്പിന്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, ചാലക ശ്വാസനാളങ്ങളിലെ എപ്പിഥെലിയൽ സെല്ലുകൾ, ശ്വാസകോശ പാരെൻഹിമ, വാസ്കുലാർ സുഗമമായ പേശി സെല്ലുകൾ എന്നിവയിൽ. ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, മൊത്തം ശ്വാസകോശ ശേഷി കുറയുന്ന നിയന്ത്രണ ശ്വാസകോശ രോഗം, സമാനമായ Slc40a1C326S/ C326S എലികളിൽ വൈൽഡ് ടൈപ്പ് നിയന്ത്രണങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ രക്തത്തിലെ ഓക്സിജൻ സാച്ചുറേഷൻ കുറയുന്നു. ഈ കണ്ടെത്തലുകള് ശ്വാസകോശ രോഗാവസ്ഥയില് ഇരുമ്പ് അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്, ഇത് ഇതുവരെ ഇരുമ്പുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഒരു ക്ലാസിക് രോഗമായി കണക്കാക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. |
4421787 | ഹെമറ്റോപോയറ്റിക് സ്റ്റെം സെല്ലുകളും (എച്ച് എസ് സി) അവയുടെ തുടർന്നുള്ള പ്രജനനങ്ങളും രക്തകോശങ്ങൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നു, എന്നാൽ ഈ ഉൽപാദനത്തിന്റെ കൃത്യമായ സ്വഭാവവും ചലനാത്മകതയും ഒരു വിവാദ വിഷയമാണ്. ഒരു മാതൃകയിൽ, ലിംഫോയിഡ്-പ്രൈംഡ് മൾട്ടിപൊട്ടന്റ് മുന് ഗാമിയുടെ (എൽഎംപിപി) ശേഷം ലിംഫോയിഡ്, മൈലോയിഡ് ഉൽപാദന ശാഖ, രണ്ട് ശാഖകളും പിന്നീട് ഡെൻഡ്രിറ്റിക് കോശങ്ങൾ ഉൽപാദിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ മാതൃക പ്രധാനമായും ഇൻ വിറ്റോ ക്ലോണൽ പരിശോധനകളിലും ഇൻ വിവോ ജനസംഖ്യാ അടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള ട്രാക്കിംഗിലും അധിഷ്ഠിതമാണ്, ഇത് ഇൻ വിവോ സിംഗിൾ സെൽ സങ്കീർണ്ണതയെ നഷ്ടപ്പെടുത്താം. ഇവിടെ നാം ഈ പ്രശ്നങ്ങൾ ഒഴിവാക്കുന്നു സെല്ലുലാർ ബാർകോഡിംഗ് ഒരു പുതിയ അളവുകോൽ പതിപ്പ് ഉപയോഗിച്ച് നൂറുകണക്കിന് എൽഎംപിപികളുടെയും എച്ച്എസ്സികളുടെയും ഇൻവിവോ വിധി ഒറ്റ സെൽ തലത്തിൽ ട്രാക്കുചെയ്യാൻ. ഈ ഡാറ്റ LMPP- കൾ അവ ഉല്പാദിപ്പിക്കുന്ന സെൽ തരങ്ങളിൽ വളരെ വൈവിധ്യപൂർണ്ണമാണെന്നും ലിംഫോയിഡ്, മൈലോയിഡ്, ഡെൻഡ്രിറ്റിക് സെൽ-ബയസ്ഡ് നിർമ്മാതാക്കളുടെ സംയോജനങ്ങളായി വേർതിരിക്കപ്പെടുന്നുവെന്നും തെളിയിക്കുന്നു. മറുവശത്ത്, ചില എച്ച്എസ്സികളുടെ അറിയപ്പെടുന്ന വംശാവലി പക്ഷപാതം നാം നിരീക്ഷിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, മിക്ക സെല്ലുലാർ output ട്ട്പുട്ടും ഒരു ചെറിയ എണ്ണം എച്ച്എസ്സികളിൽ നിന്നാണ് ഉരുത്തിരിഞ്ഞത്, അവ ഓരോന്നും എല്ലാ സെൽ തരങ്ങളും സൃഷ്ടിക്കുന്നു. നിർണായകമായി, ഒറ്റ എൽഎംപിപികളിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ സഹോദര കോശങ്ങളുടെ ഔട്ട്പുട്ടിന്റെ ഇൻ വിവോ വിശകലനം കാണിക്കുന്നത് അവ പലപ്പോഴും സമാനമായ വിധി പങ്കിടുന്നുവെന്നാണ്, ഈ പൂർവ്വികരുടെ വിധി മുദ്രയിട്ടിട്ടുണ്ടെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഡെൻഡ്രിറ്റിക് സെൽ-ബയസ്ഡ് എൽഎംപിപി-കൾക്കും ഈ മുദ്രണം നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നതിനാൽ, പ്രത്യേക വംശാവലി അടിസ്ഥാനമാക്കി ഡെൻഡ്രിറ്റിക് സെല്ലുകളെ ഒരു പ്രത്യേക വംശമായി കണക്കാക്കാം. ഈ ഡാറ്റ ഹെമറ്റോപോയസിസിന്റെ ഒരു ഗ്രേഡഡ് കമ്മിറ്റ്മെന്റ് മോഡലിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, അതിൽ പാരമ്പര്യവും വൈവിധ്യപൂർണ്ണവുമായ വംശാവലി ഇംപ്രിൻറിംഗ് മുമ്പ് കരുതിയിരുന്നതിനേക്കാൾ നേരത്തെ സംഭവിക്കുന്നു. |
4422868 | അഡെനോമാറ്റസ് പോളിപോസിസ് കോളി (എപിസി) പോലുള്ള ജീനുകളിലെ Wnt പാത സജീവമാക്കുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകളാണ് കുടൽ കാൻസറിന് തുടക്കം കുറിക്കുന്നത്. മിക്ക ക്യാൻസറുകളിലെയും പോലെ, ഉത്ഭവ കോശവും അവ്യക്തമായി തുടരുന്നു. മുമ്പ് സ്ഥാപിതമായ ഒരു Lgr5 (ലെസീൻ- സമ്പന്നമായ- ആവർത്തിച്ചുള്ള- G- പ്രോട്ടീൻ- കപ്ലെഡ് റിസപ്റ്റർ 5 അടങ്ങിയ) നോക്കിൻ മൌസ് മോഡലിൽ, ദീർഘായുസ്സുള്ള കുടൽ സ്റ്റെം സെല്ലുകളിൽ ഒരു തമോക്സിഫെൻ- ഇൻഡക്റ്റീവ് ക്രെ റിക്രിബിനേസ് പ്രകടിപ്പിക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ഈ കോശങ്ങളിലെ APC ഇല്ലാതാക്കുന്നത് ദിവസങ്ങൾക്കുള്ളിൽ അവയുടെ പരിവർത്തനത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു എന്നാണ്. പരിവർത്തനം ചെയ്ത സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ ക്രൈപ്റ്റയുടെ അടിഭാഗത്ത് തുടരുന്നു, വളരുന്ന മൈക്രോഅഡെനോമയ്ക്ക് ഇന്ധനം നൽകുന്നു. ഈ മൈക്രോഅഡെനോമകൾ തടസ്സമില്ലാതെ വളരുകയും 3-5 ആഴ്ചയ്ക്കുള്ളിൽ മാക്രോസ്കോപിക് അഡെനോമകളായി വികസിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. സ്റ്റെം സെൽ-ഡെറിവേറ്റഡ് അഡെനോമകളിലെ Lgr5+ സെല്ലുകളുടെ വിതരണം സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, ആദ്യകാല ന്യൂപോസ്റ്റിക് ലെഷനുകളിൽ ഒരു സ്റ്റെം സെൽ / പ്രോഗെന്റർ സെൽ ശ്രേണി നിലനിർത്തുന്നു എന്നാണ്. മറ്റൊരു മൌസ് ക്രീം ഉപയോഗിച്ച് ഹ്രസ്വകാല ട്രാൻസിറ്റ് ആംപ്ലിഫൈയിംഗ് സെല്ലുകളിൽ Apc ഇല്ലാതാക്കുമ്പോൾ, പ്രേരിതമായ മൈക്രോഅഡെനോമകളുടെ വളർച്ച വേഗത്തിൽ നിർത്തുന്നു. 30 ആഴ്ച കഴിഞ്ഞാലും, ഈ എലികളിൽ വലിയ അഡെനോമകൾ വളരെ അപൂർവമാണ്. നാം നിഗമനം ചെയ്യുന്നു, സ്റ്റെം സെല്ലിന് പ്രത്യേകമായ APC നഷ്ടം ക്രമേണ വളരുന്ന ന്യൂപോളാസിയയ്ക്ക് കാരണമാകുന്നു. |
4423401 | ഗ്രാം നെഗറ്റീവ് ബാക്ടീരിയൽ ഉൽപ്പന്നമായ ലിപ്പോപോളിസാക്കറൈഡ് സജീവമാക്കിയ മാക്രോഫാഗുകൾ അവരുടെ കോർ മെറ്റബോളിസം ഓക്സിഡേറ്റീവ് ഫോസ്ഫറിലേഷനിൽ നിന്ന് ഗ്ലൈക്കോളൈസിലേക്ക് മാറ്റുന്നു. 2- ഡെഓക്സിഗ്ലൂക്കോസ് ഉപയോഗിച്ച് ഗ്ലൈക്കോളിസിസ് തടയുന്നത് ലിപ്പോപോളിസാക്കറൈഡ്- പ്രേരിത ഇന്റർലൂക്കിൻ - 1βയെ അടിച്ചമർത്തുന്നുവെന്നും എന്നാൽ എലിയുടെ മാക്രോഫാഗുകളിൽ ട്യൂമർ- നെക്രോസിസ് ഫാക്ടർ-α അല്ലെന്നും ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നു. ലിപ്പോപോളിസാക്കറൈഡ് സജീവമാക്കിയ മാക്രോഫാഗുകളുടെ സമഗ്രമായ ഒരു മെറ്റബോളിക് മാപ്പ് ഗ്ലൈക്കോലൈറ്റിക് നിയന്ത്രണവും മൈറ്റോകോൺഡ്രിയൽ ജീനുകളുടെ നിയന്ത്രണവും കാണിക്കുന്നു, ഇത് മാറ്റിമറിച്ച മെറ്റബോളൈറ്റുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ പ്രൊഫൈലുകളുമായി നേരിട്ട് ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ലിപ്പോപോളിസാക്കറൈഡ് ട്രൈകാർബോക്സിലിക് ആസിഡ് സൈക്കിളിലെ ഇന്റർമീഡിയറ്റ് സ്യൂക്സിനേറ്റിന്റെ അളവ് ശക്തമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. ഗ്ലൂട്ടാമൈൻ ആശ്രിത ആനെർപ്ലറോസിസ് സ്യൂക്സിനേറ്റിന്റെ പ്രധാന ഉറവിടമാണ്, എന്നിരുന്നാലും GABA (γ- അമിനോബ്യൂട്ടിറിക് ആസിഡ്) ഷണ്ട് പാതയ്ക്കും ഒരു പങ്കുണ്ട്. ലിപ്പോപോളിസാക്രിഡ്- പ്രേരിതമായ സ്യൂക്സിനേറ്റ് ഹൈപ്പോക്സിയ- പ്രേരിതമായ ഘടകം - 1α സ്ഥിരപ്പെടുത്തുന്നു, 2- ഡീഓക്സിഗ്ലൂക്കോസ് തടയുന്ന ഒരു പ്രഭാവം, ഇന്റർലൂക്കിൻ - 1β ഒരു പ്രധാന ടാർഗെറ്റായി. ലിപ്പോപോളിസാക്കറൈഡ് നിരവധി പ്രോട്ടീനുകളുടെ സക്സിനിലേഷനും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. അതുകൊണ്ട് നാം സൂക്സിനേറ്റ് ഒരു മെറ്റബോലൈറ്റ് ആയി സ്വതസിദ്ധമായ രോഗപ്രതിരോധ സിഗ്നലിംഗിൽ തിരിച്ചറിയുന്നു, ഇത് വീക്കം സമയത്ത് ഇന്റർലൂക്കിൻ- 1β ഉത്പാദനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. |
4423559 | പരിസ്ഥിതിയിലും ജനിതകത്തിലും ഉള്ള വ്യതിയാനങ്ങൾ ഓരോ 1,000 ജനനങ്ങളിൽ ഒന്നിലും നാഡീവ്യൂഹ അടയ്ക്കൽ വൈകല്യങ്ങളിലേക്ക് (എൻ.ടി.ഡി.) നയിക്കുന്നു. ഈ ജന്മ വൈകല്യങ്ങൾക്കുള്ള എലികളുടെയും തവളകളുടെയും മാതൃകകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് വാൻ ഗോഗ് പോലുള്ള 2 (വാങ്ൾ 2, സ്ട്രാബിസ്മസ് എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) കൂടാതെ പ്ലാനർ സെൽ പോളാരിറ്റി (പിസിപി) സിഗ്നലിംഗിന്റെ മറ്റ് ഘടകങ്ങളും ന്യൂറൽ പ്രോഗെനറ്ററുകളുടെ മധ്യരേഖയിലേക്കുള്ള ഒത്തുചേരൽ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിലൂടെ ന്യൂറലേഷൻ നിയന്ത്രിച്ചേക്കാം എന്നാണ്. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് സീബ്രാഫിഷിലെ ന്യൂറലേഷന് സമയത്ത് പിസിപി സിഗ്നലിംഗിന് ഒരു പുതിയ പങ്ക്. കാനോനിക്കല് അല്ലാത്ത Wnt/PCP സിഗ്നലിംഗ് ആന്ററോപോസ്റ്റെറിയര് അക്ഷത്തില് ന്യൂറല് പ്രോഗെനറ്ററുകളെ പോളറൈസ് ചെയ്യുന്നു എന്ന് ഞങ്ങള് തെളിയിക്കുന്നു. ന്യൂറൽ കീലിലെ സെൽ ഡിവിഷനിൽ ഈ ധ്രുവീകരണം താൽക്കാലികമായി നഷ്ടപ്പെടുന്നു, പക്ഷേ മകൾ കോശങ്ങൾ ന്യൂറോഎപ്പിത്തീലിയത്തിലേക്ക് വീണ്ടും സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ ഇത് പുനഃസ്ഥാപിക്കപ്പെടുന്നു. സീബ്രാഫിഷ് വാംഗ് ല് 2 നഷ്ടപ്പെടുന്നത് (ട്രൈലോബൈറ്റ് മ്യൂട്ടന്റുകളിൽ) ന്യൂറൽ കിൽ സെല്ലുകളുടെ ധ്രുവീകരണം ഇല്ലാതാക്കുന്നു, മകൾ സെല്ലുകളുടെ ന്യൂറോഎപിഥെലിയത്തിലേക്ക് വീണ്ടും ഇടപെടൽ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ എക്ടോപിക് ന്യൂറൽ പ്രോഗെനൈറ്റർ ശേഖരണങ്ങളും എൻടിഡികളും കാരണമാകുന്നു. ശ്രദ്ധേയമായി, കോശവിഭജനം തടയുന്നത് ത്രിലോബിറ്റ് ന്യൂറൽ ട്യൂബ് മോർഫോജെനെസിസ് രക്ഷപ്പെടുത്തുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു, കൺവെർജൻസിലും എക്സ്റ്റൻഷനിലും സ്ഥിരമായ വൈകല്യങ്ങൾ ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും. ഈ ഫലങ്ങൾ ന്യൂറലേഷനിൽ കോശവിഭജനവും രൂപവത്കരണവും കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നതിൽ പിസിപി സിഗ്നലിംഗിനുള്ള ഒരു പ്രവർത്തനം വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, കൂടാതെ എൻടിഡികൾക്ക് അടിവരയിടുന്ന മുമ്പ് തിരിച്ചറിയാത്ത ഒരു സംവിധാനത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4427060 | ക്രോൺ രോഗവും അൾസറേറ്റീവ് കോലൈറ്റും, രണ്ട് പ്രധാന തരം വിട്ടുമാറാത്ത കോശജ്വലന രോഗമാണ്, അവ അജ്ഞാതമായ കാരണങ്ങളുള്ള മൾട്ടിഫാക്ടറൽ അവസ്ഥകളാണ്. ക്രോൺസ് രോഗത്തിന് ഒരു സംവേദനക്ഷമത ലൊക്കസ് ക്രോമസോം 16 ലേക്ക് മാപ്പ് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. ഇവിടെ നാം ഒരു സ്ഥാന-ക്ലോണിംഗ് തന്ത്രം ഉപയോഗിച്ചു, ലിങ്കേജ് വിശകലനം അടിസ്ഥാനമാക്കി, ലിങ്കേജ് അസന്തുലിതാവസ്ഥ മാപ്പിംഗ് പിന്തുടർന്ന്, ക്രോൺസ് രോഗത്തിന് മൂന്ന് സ്വതന്ത്ര അസോസിയേഷനുകൾ തിരിച്ചറിയാൻഃ ഒരു ഫ്രെയിംഷിഫ്റ്റ് വേരിയന്റും NOD2 ന്റെ രണ്ട് മിസ്സെൻസ് വേരിയന്റുകളും, മോണോസൈറ്റുകളിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന അപ്പാഫ് -1/ സിഡ് -4 സൂപ്പർഫാമിലി ഓഫ് അപ്പോപ്റ്റോസിസ് റെഗുലേറ്ററുകളുടെ ഒരു അംഗത്തെ എൻകോഡ് ചെയ്യുന്നു. ഈ NOD2 വേരിയന്റുകൾ പ്രോട്ടീന്റെ ല്യൂസിൻ- സമ്പന്നമായ ആവർത്തന ഡൊമെയ്നിന്റെയോ അല്ലെങ്കിൽ സമീപമുള്ള പ്രദേശത്തിന്റെയോ ഘടനയെ മാറ്റുന്നു. NOD2 ന്യൂക്ലിയർ ഫാക്ടർ NF- kB സജീവമാക്കുന്നു; ഈ സജീവമാക്കൽ പ്രവർത്തനം നിയന്ത്രിക്കുന്നത് കാർബോക്സി- ടെർമിനൽ ല്യൂസിൻ- സമ്പന്നമായ ആവർത്തിച്ചുള്ള ഡൊമെയ്ൻ ആണ്, ഇത് ഒരു തടസ്സപ്പെടുത്തൽ പങ്ക് വഹിക്കുന്നു, കൂടാതെ സൂക്ഷ്മജീവികളുടെ രോഗകാരികളുടെ ഘടകങ്ങൾക്കുള്ള ഒരു ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ റിസപ്റ്ററായി പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ഈ നിരീക്ഷണങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് NOD2 ജീൻ ഉൽപന്നം ഈ ഘടകങ്ങളുടെ തിരിച്ചറിയൽ മാറ്റുന്നതിലൂടെയും കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ മോണോസൈറ്റുകളിൽ NF-kB അമിതമായി സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെയും ക്രോൺസ് രോഗത്തിന് സാധ്യത നൽകുന്നു എന്നാണ്. അങ്ങനെ ക്രോൺസ് രോഗത്തിന്റെ രോഗകാരി സംവിധാനത്തിനുള്ള ഒരു തന്മാത്രാ മാതൃക രേഖപ്പെടുത്തുന്നു. ഇപ്പോൾ കൂടുതൽ അന്വേഷണം നടത്താൻ കഴിയും. |
4427392 | കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകൾ, എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ, വാസ്കുലർ സ്മൂത്ത് മസിൽ സെല്ലുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ മെസോഡെർമയിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ വ്യത്യസ്ത വംശാവലികളാണ് ഫങ്ഷണൽ ഹൃത്തിൽ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നത്. എലിയുടെ ഭ്രൂണത്തിലും എലിയുടെ ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെൽ ഡിഫറൻസേഷൻ മോഡലിലും നടത്തിയ പഠനങ്ങൾ ഈ മൂന്ന് വംശങ്ങളും ഒരു സാധാരണ Flk-1+ (കിനേസ് ഇൻസെർട്ട് ഡൊമെയ്ൻ പ്രോട്ടീൻ റിസപ്റ്റർ, Kdr എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) കാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർഡിയോകാർ മനുഷ്യ ഹൃദയസംസ്കരണ സമയത്ത് സമാനമായ ഒരു മുന് ഗാമി ഉണ്ടോ എന്ന് കണ്ടെത്താനായി, മനുഷ്യ ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെൽ ഡിഫറൻസേഷൻ സംസ്കാരങ്ങളിലെ ഹൃദയസംബന്ധമായ വംശങ്ങളുടെ വികസനം ഞങ്ങൾ വിശകലനം ചെയ്തു. ആക്ടിവിൻ എ, അസ്ഥി മോർഫോജെനിറ്റിക് പ്രോട്ടീൻ 4 (BMP4), അടിസ്ഥാന ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റ് വളർച്ചാ ഘടകം (bFGF, FGF2 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു), വാസ്കുലർ എൻഡോതെലിയൽ വളർച്ചാ ഘടകം (VEGF, VEGFA എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) എന്നിവയുടെ സംയോജനത്തോടെ സെറം രഹിത മാധ്യമങ്ങളിൽ ഇൻഡക്ഷൻ ചെയ്ത ശേഷം, മനുഷ്യ ഭ്രൂണ-സ്റ്റീം സെൽ-ഡെറിവേറ്റഡ് എംബ്രിയോയിഡ് ബോഡികൾ ഒരു KDRlow/C-KIT (((CD117) നെഗറ്റീവ് ജനസംഖ്യ സൃഷ്ടിക്കുന്നു. ഇത് കാർഡിയാക്, എൻഡോതെലിയൽ, വാസ്കുലർ സ്മോൾ മസിൽ സാധ്യതകൾ ഇൻ വിറ്റോയിലും, ട്രാൻസ്പ്ലാൻറേഷന് ശേഷം ഇൻ വിവോയിലും പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. മോണോ ലെയർ സംസ്കാരങ്ങളിൽ പ്ലേറ്റ് ചെയ്യുമ്പോൾ, ഈ കെഡിആർലോവ് / സി-കിറ്റ് നെഗറ്റീവ് കോശങ്ങൾ 50% ൽ കൂടുതൽ കൺട്രാക്റ്റ് ചെയ്യുന്ന കാർഡിയോമയോസൈറ്റുകളിൽ നിന്ന് ജനറേറ്റുചെയ്യുന്നതിന് വേർതിരിക്കുന്നു. കെഡിആർലോവ്/സി-കിറ്റ് നെഗറ്റീവ് ഫ്രാക്ഷനിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ ജനസംഖ്യകൾ മെഥൈൽ സെല്ലുലോസ് സംസ്കാരങ്ങളിൽ പൊതിഞ്ഞാൽ മൂന്ന് വംശങ്ങളും അടങ്ങിയ കോളനികൾക്ക് കാരണമാകുന്നു. പരിമിതമായ ലയിപ്പിക്കൽ പഠനങ്ങളും സെൽ-മിക്സിംഗ് പരീക്ഷണങ്ങളും ഈ കോളനികൾ ക്ലോണുകളാണെന്ന വ്യാഖ്യാനത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു, അവ ഒരു കാർഡിയോകോസ്കുലാർ കോളനി രൂപീകരിക്കുന്ന സെല്ലിൽ നിന്ന് വികസിക്കുന്നുവെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. മനുഷ്യ ഹൃദയ വികാസത്തിന്റെ ആദ്യഘട്ടങ്ങളിലൊന്ന് നിർവചിക്കുന്ന ഒരു മനുഷ്യ ഹൃദയസംബന്ധമായ പൂർവ്വികനെ ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ ഒന്നിച്ച് തിരിച്ചറിയുന്നു. |
4429118 | കോശജ്വലനത്തിന്റെ ഇടനിലക്കാരും സെല്ലുലാർ എഫെക്ടറുകളും ട്യൂമറുകളുടെ പ്രാദേശിക പരിസ്ഥിതിയുടെ പ്രധാന ഘടകങ്ങളാണ്. ചിലതരം ക്യാൻസറുകളിൽ, മാരകമായ മാറ്റം സംഭവിക്കുന്നതിന് മുമ്പ് തന്നെ വീക്കം നിലനിൽക്കുന്നു. മറുവശത്ത്, മറ്റു തരത്തിലുള്ള ക്യാൻസറുകളിൽ, ഒരു ഓങ്കോജെനിക് മാറ്റം ട്യൂമറുകളുടെ വികസനം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഒരു വീക്കം മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റ് ഉണ്ടാക്കുന്നു. അതിന്റെ ഉത്ഭവം പരിഗണിക്കാതെ തന്നെ, ട്യൂമർ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റിലെ തീജ്വലിക്കുന്ന വീക്കം ട്യൂമർ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന നിരവധി ഫലങ്ങൾ നൽകുന്നു. ഇത് മാലിന്യ കോശങ്ങളുടെ വളർച്ചയ്ക്കും അതിജീവനത്തിനും സഹായിക്കുന്നു, അഞ്ജിയോജെനിസിസും മെറ്റാസ്റ്റാസും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു, അഡാപ്റ്റീവ് രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണങ്ങളെ തകർക്കുന്നു, ഹോർമോണുകൾക്കും കീമോതെറാപ്പിക് ഏജന്റുകൾക്കുമുള്ള പ്രതികരണങ്ങളെ മാറ്റുന്നു. ഈ കാൻസർ സംബന്ധമായ വീക്കം മൂലമുണ്ടാകുന്ന തന്മാത്രാ പാതകളെക്കുറിച്ച് ഇപ്പോൾ പഠനം നടക്കുന്നുണ്ട്. ഇതിലൂടെ പുതിയ ടാർഗെറ്റ് തന്മാത്രകളെ തിരിച്ചറിയാൻ സാധിക്കുന്നു. ഇത് മെച്ചപ്പെട്ട രോഗനിർണയത്തിനും ചികിത്സയ്ക്കും വഴിയൊരുക്കും. |
4429388 | എൻഡോസോമൽ ഇൻട്രാലുമിനൽ വെസിക്കിൾ രൂപീകരണം, എച്ച്ഐവി ബൂഡിൽ ചെയ്യൽ, സൈറ്റോകിനേസിസ് എന്നിവയുൾപ്പെടെ നിരവധി പ്രധാനപ്പെട്ട ജൈവ പ്രക്രിയകളിൽ ടെർമിനൽ മെംബ്രൻ ഫിഷൻ സംഭവങ്ങൾക്ക് ഇ. എസ്. സി. ആർ. ടി. (ട്രാൻസ്പോർട്ടിന് ആവശ്യമായ എൻഡോസോമൽ സോർട്ടിംഗ് കോംപ്ലക്സ്) പാത ആവശ്യമാണ്. മെംബ്രൻ-അസോസിയേറ്റഡ് ESCRT-III അസംബ്ലികൾ തിരിച്ചറിയുകയും അവയുടെ ഡിസ്അസംബ്ലിംഗ് ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നതിലൂടെ VPS4 ATPases ഈ പാതയിൽ ഒരു പ്രധാന പ്രവർത്തനം നടത്തുന്നു, ഇത് മെംബ്രൻ വിഭജനവുമായി സംയോജിച്ച് സാധ്യമാണ്. മനുഷ്യ VPS4A, VPS4B എന്നിവയുടെ മൈക്രോട്യൂബുൾ ഇന്ററാക്റ്റിംഗ് ആൻഡ് ട്രാൻസ്പോർട്ട് (MIT) ഡൊമെയ്നുകൾ, ESCRT- III പ്രോട്ടീനുകളുടെ CHMP1- 3 ക്ലാസിന്റെ കാർബോക്സി ടെർമിനലുകളിൽ സ്ഥിതിചെയ്യുന്ന സംരക്ഷിത സീക്വൻസ് മോട്ടീവുകളെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നുവെന്ന് ഇവിടെ ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. VPS4A MIT-CHMP1A, VPS4B MIT-CHMP2B കോംപ്ലക്സുകളുടെ ഘടനകൾ സി-ടെർമിനൽ CHMP മോട്ടിഫ് ഒരു ആംഫിപാറ്റിക് ഹെലിക്സ് രൂപപ്പെടുത്തുന്നുവെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, ഇത് VPS4 MIT ഡൊമെയ്നിന്റെ ടെട്രട്രികോപെപ്റ്റൈഡ് പോലുള്ള ആവർത്തനത്തിന്റെ (TPR) അവസാന രണ്ട് ഹെലിക്സുകൾക്കിടയിൽ ഒരു ഗ്രൂവിലേക്ക് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, പക്ഷേ ഒരു കാനോനിക്കൽ ടിപിആർ ഇടപെടലിന് വിപരീത ദിശയിലാണ്. MIT ഡൊമെയ്നിലെ വ്യത്യസ്ത പോക്കറ്റുകൾ CHMP മോട്ടീവിന്റെ മൂന്ന് സംരക്ഷിത ലെസീൻ അവശിഷ്ടങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു, ഈ ഇടപെടലുകൾ തടയുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾ VPS4 റിക്രൂട്ട് ചെയ്യൽ തടയുന്നു, എൻഡോസോമൽ പ്രോട്ടീൻ തരംതിരിക്കൽ കുറയ്ക്കുന്നു, എച്ച്ഐവി മുളയ്ക്കുന്നതിന്റെ ആധിപത്യ- നെഗറ്റീവ് VPS4 തടയൽ ഒഴിവാക്കുന്നു. അങ്ങനെ, വൈറസുകളുടെയും എൻഡോസോമൽ വെസിക്കലുകളുടെയും ഡച്ചർ സെല്ലുകളുടെയും വിമോചനത്തിന് ആവശ്യമായ മെംബ്രൻ ശുദ്ധീകരണ സംഭവങ്ങൾ സുഗമമാക്കുന്നതിന് VPS4 ATPases അവരുടെ CHMP സബ്സ്ട്രേറ്റുകളെ എങ്ങനെ തിരിച്ചറിയുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങളുടെ പഠനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. |
4429932 | മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് എന്നത് ഒരു മൾട്ടി- സ്റ്റെപ്പ് പ്രക്രിയയാണ്, മിക്ക കാൻസർ മരണങ്ങൾക്കും ഇത് കാരണമാകുന്നു, കൂടാതെ ഇത് ഉടനടി മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റ് (സെൽ-സെൽ അല്ലെങ്കിൽ സെൽ-മാട്രിക്സ് ഇടപെടലുകൾ) വിപുലീകൃത ട്യൂമർ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റ് (ഉദാഹരണത്തിന് വാസ്കുലറൈസേഷൻ) എന്നിവയാൽ സ്വാധീനിക്കപ്പെടാം. ഹൈപോക്സിയ (കുറഞ്ഞ ഓക്സിജൻ) മെറ്റാസ്റ്റാസീസും രോഗിയുടെ മോശം ഫലവുമായി ക്ലിനിക്കലായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, എന്നിരുന്നാലും അടിസ്ഥാന പ്രക്രിയകൾ വ്യക്തമല്ല. മനുഷ്യ ട്യൂമർ കോശങ്ങളില് ലിസിലോക്സിഡേസിന്റെ (LOX) എക്സ്പ്രഷൻ കൂടുതലാണെന്ന് മൈക്രോഅറേ പഠനങ്ങള് കാണിക്കുന്നു. വിരോധാഭാസമെന്നു പറയട്ടെ, LOX എക്സ്പ്രഷൻ ട്യൂമർ അടിച്ചമർത്തലുമായും ട്യൂമർ പുരോഗതിയുമായും ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ ട്യൂമർ ജനസിലെ അതിന്റെ പങ്ക് സെല്ലുലാർ ലൊക്കേഷൻ, സെൽ തരം, പരിവർത്തന നില എന്നിവയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ലോക്സ് എക്സ്പ്രഷൻ നിയന്ത്രിക്കുന്നത് ഹൈപ്പോക്സിയ ഇൻഡക്റ്റബിൾ ഫാക്ടർ (എച്ച്ഐഎഫ്) ആണ്, ഇത് മനുഷ്യ സ്തനത്തിലും തലയിലും കഴുത്തിലും ഉള്ള ട്യൂമറുകളിൽ ഹൈപ്പോക്സിയയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. LOX- എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്ന ട്യൂമറുകളുള്ള രോഗികളിൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് രഹിതവും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനവും മോശമാണ്. ഓര് ട്ടോപ്യ്ക് ആയി വളര് ന്ന സ്തന കാൻസർ ട്യൂമറുകളുള്ള എലികളില് ലൊക്സയുടെ തടസ്സം മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് ഇല്ലാതാക്കുന്നു. യാന്ത്രികമായി, ഹൈപോക്സിക് മനുഷ്യ കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ ആക്രമണാത്മക സ്വഭാവത്തിന് സെക്രട്ടേഡ് ചെയ്ത LOX ഉത്തരവാദിയാണ് ഫോക്കൽ അഡെഷൻ കിനേസ് പ്രവർത്തനത്തിലൂടെയും സെൽ ടു മാട്രിക്സ് അഡെഷൻ വഴിയും. കൂടാതെ, മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് വളർച്ചയ്ക്ക് അനുയോജ്യമായ ഒരു നിച്ച് സൃഷ്ടിക്കാൻ LOX ആവശ്യപ്പെടാം. ഹൈപ്പോക്സിയ കാരണമാകുന്ന മെറ്റാസ്റ്റാസുകള് ക്ക് ലോക്സ് അത്യാവശ്യമാണെന്നും മെറ്റാസ്റ്റാസുകള് തടയുന്നതിനും ചികിത്സിക്കുന്നതിനും ഇത് നല്ലൊരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമാണെന്നും ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകള് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4430962 | കാൻസർ സ്റ്റെം സെൽ (സിഎസ്സി) സിദ്ധാന്തം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ന്യൂപോസ്റ്റിക് ക്ലോണുകൾ നിലനിർത്തുന്നത് സ്റ്റെം സെൽ ഗുണങ്ങളുള്ള അപൂർവമായ ഒരു ഭാഗം കോശങ്ങളിലൂടെ മാത്രമാണെന്ന്. മനുഷ്യ ലെഉകെമിയയില് സി. എസ്. സി. കള് ഉണ്ടെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, മുലയൂട്ടല് കാൻസറിനു പുറമെ, സോളിഡ് ട്യൂമറുകളില് സി. എസ്. സി. കള് ഉണ്ടെന്നതിന് വളരെ കുറച്ച് തെളിവുകള് മാത്രമേ ഉള്ളൂ. അടുത്തിടെ, മനുഷ്യ മസ്തിഷ്ക ട്യൂമറുകളിൽ നിന്നും സിഡി133+ സെൽ സബ്പോപ്പുലേഷനെ ഞങ്ങൾ പ്രത്യേകം ഒറ്റപ്പെടുത്തി. എന്നിരുന്നാലും, സി.എസ്.സികളുടെ യഥാർത്ഥ അളവുകോലുകള് അവയുടെ സ്വയം പുതുക്കാനുള്ള കഴിവും യഥാർത്ഥ ട്യൂമറിന്റെ കൃത്യമായ പുനരവലോകനവുമാണ്. മനുഷ്യ മസ്തിഷ്ക ട്യൂമർ ആരംഭിക്കുന്ന കോശങ്ങളെ തിരിച്ചറിയുന്ന ഒരു ക്സെനോഗ്രാഫ്റ്റ് പരിശോധനയുടെ വികസനം ഇവിടെ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. സിഡി133+ തലച്ചോറിലെ ട്യൂമർ ഫ്രാക്ഷനിൽ മാത്രമേ NOD- SCID (അമിതവണ്ണമുള്ള പ്രമേഹരോഗികളല്ലാത്ത, കടുത്ത സംയുക്ത രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി കുറവുള്ള) എലികളുടെ തലച്ചോറുകളിൽ ട്യൂമർ ആരംഭിക്കാൻ കഴിവുള്ള കോശങ്ങൾ അടങ്ങിയിട്ടുള്ളൂ. 100 CD133+ കോശങ്ങൾ മാത്രമുള്ള കുത്തിവയ്പ്പ് ഒരു ട്യൂമർ ഉല്പാദിപ്പിച്ചു, അത് തുടർച്ചയായി ട്രാൻസ്പ്ലാൻറ് ചെയ്യാവുന്നതും രോഗിയുടെ യഥാർത്ഥ ട്യൂമറിന്റെ ഫിനോക്കോപ്പിയായിരുന്നു, അതേസമയം 105 CD133- കോശങ്ങൾ കുത്തിവയ്പ്പ് ചെയ്തെങ്കിലും ഒരു ട്യൂമർ ഉണ്ടാക്കിയില്ല. അങ്ങനെ, മസ്തിഷ്ക ട്യൂമർ ആരംഭിക്കുന്ന കോശങ്ങളുടെ തിരിച്ചറിയൽ മനുഷ്യ മസ്തിഷ്ക ട്യൂമർ രോഗകാരണത്തെക്കുറിച്ചുള്ള ഉൾക്കാഴ്ച നൽകുന്നു, പല സോളിഡ് ട്യൂമറുകൾക്കും അടിസ്ഥാനമായി സിഎസ്സി സിദ്ധാന്തത്തിന് ശക്തമായ പിന്തുണ നൽകുന്നു, കൂടുതൽ ഫലപ്രദമായ കാൻസർ ചികിത്സകൾക്കായി മുമ്പ് തിരിച്ചറിയാത്ത ഒരു സെല്ലുലാർ ടാർഗെറ്റ് സ്ഥാപിക്കുന്നു. |
4432763 | ആരോഗ്യവും പോഷകാഹാരവും സാമൂഹിക ക്ഷേമവും വിലയിരുത്തുന്നതിനായി വിവിധ പ്രായങ്ങളിൽ ആന്ത്രോപോമെട്രി ഉപയോഗിക്കുന്നത് പുനർവിചിന്തനം ചെയ്യുന്നതിനായി ലോകാരോഗ്യ സംഘടന (ഡബ്ല്യുഎച്ച്ഒ) ഒരു വിദഗ്ധ സമിതിയെ വിളിപ്പിച്ചു. ആന്ത്രോപൊമെട്രിക് സൂചികകളുടെ റഫറൻസ് ഡാറ്റ തിരിച്ചറിയുക, ഡാറ്റ എങ്ങനെ ഉപയോഗിക്കണമെന്നതിനെക്കുറിച്ച് മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങൾ നൽകുക എന്നിവ സമിതിയുടെ ചുമതലയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഗര് ഭപിണ്ഡത്തിന്റെ വളര് ച്ചയില് , നിലവിലുള്ള ലിംഗ പ്രത്യേക ബഹു-വംശീയ റഫറന് സ് കമ്മിറ്റി ശുപാര് ശ ചെയ്തു. നിലവിലെ നാഷണല് സെന് ട്ര് ഫോര് ഹെല്ത്ത് സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്സ് (എന് സി എച്ച് എസ്) /ഡബ്ല്യുഎച്ച്ഒ റെഫറന്സിന്റെ കാര്യമായ സാങ്കേതിക പോരായ്മകളും മുലയൂട്ടുന്ന ശിശുക്കളുടെ വളര് ച്ചയെ വിലയിരുത്തുന്നതില് അതിന്റെ അപര്യാപ്തതയും കണക്കിലെടുത്ത്, ശിശുക്കൾക്കും കുട്ടികള്ക്കും ഭാരവും നീളവും ഉയരവും സംബന്ധിച്ച് ഒരു പുതിയ റഫറന്സിന്റെ വികസനം ഒരു സങ്കീർണ്ണവും ചെലവേറിയതുമായ ഒരു സംരംഭമായിരിക്കുമെന്ന് സമിതി ശുപാര് ശ ചെയ്തു. പ്രീ സ്കൂൾ കുട്ടികളുടെ മധ്യഭാഗത്തെ കൈ ചുറ്റളവ് ശരിയായി വ്യാഖ്യാനിക്കുന്നതിന് പ്രായത്തിന് അനുയോജ്യമായ റഫറൻസ് ഡാറ്റ ആവശ്യമാണ്. കൌമാരക്കാരുടെ ഉയരം പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് വിലയിരുത്തുന്നതിന്, നിലവിലുള്ള എൻസിഎച്ച്എസ്/ഡബ്ല്യുഎച്ച്ഒ റഫറൻസ് ശുപാർശ ചെയ്തു. ആരോഗ്യ ലക്ഷ്യങ്ങള് നിര് ണയിക്കുന്നതില് NCHS ബോഡി മാസ് ഇന് ഡെക്സ് (BMI) ഡാറ്റയുടെ ഉപയോഗം, അവയുടെ മുകളിലെ ശതമാനത്തിന്റെ ഉയര് ന്നതും ചീത്തയുമാണ് അഭികാമ്യമല്ല; എന്നിരുന്നാലും, ഉയര് ന്ന BMI ഉം ഉയര് ന്ന സബ്ചുറ്റേണസ് ഫാറ്റിന്റെയും സംയോജനത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കി അമിതവണ്ണം നിര് വചിക്കുന്നതിന് ഈ ഡാറ്റ താല്ക്കാലികമായി ശുപാര് ശ ചെയ്യപ്പെട്ടു. സബ് സ്കാപുലര് , ട്രൈസെപ്സ് സ്കിൻ ഫോൾഡ് കനം എന്നിവയുടെ റഫറൻസ് ഡാറ്റയായി NCHS മൂല്യങ്ങള് താല്ക്കാലികമായി ശുപാർശ ചെയ്തു. കൌമാരക്കാരുടെ ആന് ത്രോപോമെട്രിക് താരതമ്യങ്ങൾ പക്വതയുടെ നിലയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുത്തുന്നതിനുള്ള മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങളും നൽകിയിട്ടുണ്ട്. നിലവിൽ, മുതിർന്നവരുടെ BMI സംബന്ധിച്ച റഫറൻസ് ഡാറ്റയുടെ ആവശ്യമില്ല; വ്യാഖ്യാനം പ്രായോഗിക BMI കട്ട്ഓഫുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതായിരിക്കണം. പ്രായമായവരുടെ കാര്യത്തിൽ, പ്രത്യേകിച്ച് 80 വയസ്സിനു മുകളിലുള്ളവരുടെ കാര്യത്തിൽ, വളരെ കുറച്ച് മാനദണ്ഡപരമായ മനുഷ്യരൂപകണക്കുകൾ മാത്രമേ നിലവിലുള്ളൂവെന്നും സമിതി ചൂണ്ടിക്കാട്ടുന്നു. ഈ വിഭാഗത്തിന് വേണ്ടിയുള്ള ആരോഗ്യനില, പ്രവർത്തനം, ജൈവ പ്രായം എന്നിവയുടെ കൃത്യമായ നിർവചനങ്ങൾ ഇനിയും വികസിപ്പിക്കേണ്ടതുണ്ട്. |
4434951 | പശ്ചാത്തലം പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട എപ്പിജെനിറ്റിക് മാറ്റങ്ങൾ വാർദ്ധക്യവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. പ്രായം കൂടുന്നതോടെ ഉണ്ടാകുന്ന ഡിഎൻഎ മെത്തിലേഷൻ മാറ്റങ്ങൾ പ്രായമാകുന്നതിന്റെ ശക്തമായ ഒരു ബയോ മാർക്കറായ പ്രായമാകൽ "ക്ലോക്ക്" എന്നറിയപ്പെടുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ജനിതക, ഭക്ഷണ, മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾക്ക് ആയുസ്സ് വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയുമെങ്കിലും, എപ്പിജെനോമിലെ അവയുടെ സ്വാധീനം നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. ഈ അറിവ് വിടവ് നികത്താനായി, പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഡിഎൻഎ മെത്തിലേഷൻ മാറ്റങ്ങൾ ഞങ്ങൾ നിർവചിച്ചു, മൌസ് കരളിന് റെ മുഴുവൻ ജീനോം, സിംഗിൾ- ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് തലത്തിൽ ആയുർദൈർഘ്യം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഇടപെടലുകളുടെ സ്വാധീനം പരിശോധിച്ചു, പ്രത്യേകിച്ചും ആമേസ് കുള്ളൻ പ്രൊപ് 1 ഡിഎഫ് / ഡിഎഫ് മ്യൂട്ടേഷൻ, കലോറി നിയന്ത്രണം, റാപാമൈസിൻ. ഫലങ്ങള് അഡ്മിനിസ്ട്രേറ്റഡ് അഡ് ലിബിറ്റം ഭക്ഷണത്തിന് ഭക്ഷണം നല്കിയ വന്യതരം എലികളില്, കരൾ പ്രവർത്തനത്തിന് പ്രധാനമായ ഉയര് ന്ന എക്സ്പ്രസ് ജീനുകളിലെ സൂപ്പര് എൻഹാന്സറുകളില് പ്രായം സംബന്ധിച്ച ഹൈപ്പോമെഥൈലേഷന് വർദ്ധിച്ചു. പ്രായത്തിനനുസരിച്ച് പ്രകടനം മാറുന്ന ജീനുകൾക്കായി ഹൈപ്പോമെത്തിലേറ്റ് എൻഹാൻസറുകൾ അടങ്ങിയ ജീനുകൾ സമ്പുഷ്ടമാക്കിയിരുന്നു. ഹൈപ്പർമെഥൈലേഷൻ സിപിജി ദ്വീപുകളിൽ ബിവാലന്റ് ആക്റ്റിവേറ്റ് ചെയ്യുന്നതും അടിച്ചമർത്തുന്നതുമായ ഹിസ്റ്റോൺ മാറ്റങ്ങൾ അടയാളപ്പെടുത്തിയിരുന്നു, കരൾ കാൻസറിലെ ഹൈപ്പർമെഥൈലേഷനെപ്പോലെ. പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മെഥൈലേഷൻ മാറ്റങ്ങൾ അമേസ് കുള്ളൻ എലികളിലും കലോറി നിയന്ത്രിത എലികളിലും കൂടുതൽ തിരഞ്ഞെടുത്തതും റാപാമൈസിൻ ചികിത്സിച്ച എലികളിൽ പ്രത്യേകമായി അടിച്ചമർത്തപ്പെടുന്നു. ഉപസംഹാരങ്ങള് ജനിതകത്തിന്റെ വ്യത്യസ്ത നിയന്ത്രണ സവിശേഷതകളില് പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ഹൈപ്പോ- ഹൈപ്പര് മെഥൈലേഷൻ സംഭവങ്ങള് സംഭവിക്കുന്നു. ദീർഘായുസ്സ് പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഇടപെടലുകൾ, പ്രത്യേകിച്ച് ജനിതക, ഭക്ഷണ, മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾ, പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ചില മെത്തിലേഷൻ മാറ്റങ്ങളെ അടിച്ചമർത്തുന്നു, ഈ ഇടപെടലുകൾ അവരുടെ ഗുണം പ്രകടമാക്കുന്നു എന്ന ആശയവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു, ഭാഗികമായി, എപ്പിജെനോമിന്റെ മോഡുലേഷൻ വഴി. ആരോഗ്യകരമായ വാർദ്ധക്യത്തിനും ദീർഘായുസ്സിനും എപിജെനിറ്റിക് സംഭാവനയും ഡിഎൻഎ മെത്തിലേഷൻ ക്ലോക്കിന്റെ തന്മാത്രാ അടിസ്ഥാനവും മനസ്സിലാക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു അടിത്തറയാണ് ഈ പഠനം. |
4442799 | പശ്ചാത്തലം സോയ പ്രോട്ടീനോ അതിന്റെ ഘടകങ്ങളോ ആറ്ററോസ്ക്ലെറോറ്റിക് കാർഡിയോകാർഡിയോകുലർ ഡിസീസ് (സിവിഡി) അപകട ഘടകങ്ങളായ മൊത്തം ഹോമോസിസ്റ്റീൻ (ടിഎച്ച്സി), സി- റിയാക്ടീവ് പ്രോട്ടീൻ (സിആർപി), ശരീരത്തിലെ അധിക ഇരുമ്പ് എന്നിവയ്ക്കെതിരെ സംരക്ഷണം നൽകും, അവ സാധാരണയായി ആർത്തവവിരാമത്തോടെ വർദ്ധിക്കുന്നു. ലക്ഷ്യം ഈ പഠനത്തിന്റെ പ്രാഥമിക ലക്ഷ്യം സോയ പ്രോട്ടീൻ ഘടകങ്ങളായ ഐസോഫ്ലാവോണുകളുടെയും ഫൈറ്റേറ്റിന്റെയും സിവിഡി റിസ്ക് ഘടകങ്ങളെക്കുറിച്ച് ആർത്തവവിരാമത്തിനു ശേഷമുള്ള സ്ത്രീകളിൽ നിർണ്ണയിക്കുക എന്നതായിരുന്നു. രക്തത്തിലെ ലിപിഡുകള് , ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് സൂചികകൾ, സെറം ഫെറിറ്റിന് , പ്ലാസ്മ ഫോലേറ്റ്, പ്ലാസ്മ വിറ്റാമിൻ ബി - 12, ബോഡി മാസ് ഇൻഡെക്സ് (ബിഎംഐ) എന്നിവയെ tHcy, CRP എന്നിവയുടെ സാന്ദ്രതയില് കൂടുതല് സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്ന ഘടകങ്ങളെ തിരിച്ചറിയുക എന്നതായിരുന്നു ദ്വിതീയ ലക്ഷ്യം. രൂപകല്പന ഒരു ഡബിൾ ബ്ലൈന് ഡ്, 6 ആഴ്ച പഠനത്തിൽ, 47- 72 വയസ് പ്രായമുള്ള 55 ആർത്തവവിരാമം കഴിഞ്ഞ സ്ത്രീകളെ 4 സോയ പ്രോട്ടീൻ (40 ഗ്രാം/ ദിനം) ഐസോലേറ്റ് ചികിത്സകളിൽ ഒന്നിലേക്ക് ക്രമരഹിതമായി നിയോഗിച്ചുഃ നേറ്റീവ് ഫൈറ്റേറ്റ്, നേറ്റീവ് ഐസോഫ്ളാവോൺ (n = 14), നേറ്റീവ് ഫൈറ്റേറ്റ്, കുറഞ്ഞ ഐസോഫ്ളാവോൺ (n = 13), കുറഞ്ഞ ഫൈറ്റേറ്റ്, കുറഞ്ഞ ഐസോഫ്ളാവോൺ (n = 14), അല്ലെങ്കിൽ കുറഞ്ഞ ഫൈറ്റേറ്റ്, കുറഞ്ഞ ഐസോഫ്ളാവോൺ (n = 14). നാം ഇരുമ്പ് സൂചികകൾ അളന്നു, tHcy, CRP, BMI. ഫലം തദ്ദേശീയ ഫൈറ്റേറ്റ് ഉള്ള സോയ പ്രോട്ടീന് tHcy (P = 0.017), ട്രാൻസ്ഫെറിൻ സാച്ചുറേഷൻ (P = 0.027) ഫെറിറ്റിൻ (P = 0.029) എന്നിവയിൽ കാര്യമായ കുറവ് വരുത്തി, അതേസമയം തദ്ദേശീയ ഐസോഫ്ലാവോണുകളുള്ള സോയ പ്രോട്ടീന് ഒരു വേരിയബിളിലും സ്വാധീനം ചെലുത്തിയിട്ടില്ല. തുടക്കത്തിൽ, ബി. എം. ഐ. ടി. ടി. സി (r = 0. 39, P = 0. 003) ഉം സിആർപി (r = 0. 55, P < 0. 0001) ഉം തമ്മിൽ വളരെ ഉയർന്ന അനുപാതത്തിലായിരുന്നു, അതേസമയം എച്ച്ഡിഎൽ കൊളസ്ട്രോൾ സിആർപി (r = - 0. 30, P = 0. 02) യുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. മൾട്ടിപ്പിൾ റിഗ്രഷൻ വിശകലനം കാണിക്കുന്നത് എൽഡിഎൽ കൊളസ്ട്രോളും ബിഎംഐയും ടിഎച്ച്സിയിലെ മൊത്തത്തിലുള്ള വ്യതിയാനത്തിന് കാര്യമായ സംഭാവന നൽകുന്നു (R2 = 19. 9%, P = 0. 003) എന്നാണ്. ഫൈറ്റേറ്റ് അടങ്ങിയ ആഹാരങ്ങൾ കഴിക്കുന്നതും ആരോഗ്യകരമായ ശരീരഭാരം നിലനിർത്തുന്നതും ആർത്തവവിരാമത്തിനു ശേഷമുള്ള സ്ത്രീകളിൽ അറ്ററോസ്ക്ലെറോസിസ് സിവിഡി അപകടസാധ്യത കുറയ്ക്കും. |
4444861 | Brca1, Brca2 ജീനുകളില് കുറവുള്ള കോശങ്ങള്ക്ക് സമാനമായ പുനഃസംയോജനത്തിലൂടെ ഡിഎന്എ ഇരട്ടസ്ട്രാന്റ് വിഭജനം നന്നാക്കാനുള്ള ശേഷി കുറവാണ്, അതുകൊണ്ട് സിസ്പ്ലാറ്റിന്, പോളി (ADP- റിബോസ്) പോളിമറേസ് (PARP) ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെയുള്ള ഡിഎന്എ- കേടുപാടുകൾ വരുത്തുന്ന ഏജന്റുമാരോട് അതിവേഗം സെൻസിറ്റീവ് ആണ്. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് MLL3/4 കോംപ്ലക്സ് പ്രോട്ടീൻ, PTIP, നഷ്ടപ്പെടുന്നത് Brca1/2- കുറവുള്ള കോശങ്ങളെ ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകളിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുകയും Brca2- കുറവുള്ള ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകളുടെ മരണത്തെ രക്ഷിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, PTIP കുറവ് ഇരട്ട-സ്ട്രിംഗ് ബ്രേക്കുകളിൽ സമാനമായ പുനർസംയോജന പ്രവർത്തനം പുനഃസ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. പകരം, അതിന്റെ അഭാവം MRE11 ന്യൂക്ലിയേസിന്റെ റിക്രൂട്ട്മെന്റിനെ സ്റ്റാളഡ് റെപ്ലിക്കേഷൻ ഫോർക്കുകളിലേക്ക് തടയുന്നു, ഇത് പിറവിയെടുക്കുന്ന ഡിഎൻഎ സ്ട്രാൻഡുകളെ വിപുലമായ വിനാശത്തിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുന്നു. പൊതുവേ, ബ്ര്കാ2 റിവേഴ്സന് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ വികസിപ്പിക്കാത്ത ബ്ര്കാ2 കുറവുള്ള ട്യൂമർ സെല്ലുകളിലെ റെപ്ലിക്കേഷൻ ഫോർക്ക് പരിരക്ഷയുമായി PARP ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെയും സിസ്പ്ലാറ്റിൻ പ്രതിരോധത്തിന്റെയും ഏറ്റെടുക്കൽ ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. PARP1, CHD4 എന്നിവയുൾപ്പെടെ ഒന്നിലധികം പ്രോട്ടീനുകളുടെ തകരാറുകൾ, ആവർത്തിക്കൽ ഫോർക്ക് പരിരക്ഷയുടെ അതേ അന്തിമ പോയിന്റിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ട്യൂമർ കോശങ്ങൾ കീമോതെറാപ്പി ഇടപെടലുകളെ ഒഴിവാക്കുകയും മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം നേടുകയും ചെയ്യുന്ന സങ്കീർണ്ണതയെ ഉയർത്തിക്കാട്ടുന്നു. |
4445629 | ക്രോണിക് ഹൃദ്രോഗം (CHF) ഉള്ള രോഗികളിൽ പ്ലാസ്മ കോറിനിന്റെ പ്രവചന മൂല്യം നിർണ്ണയിക്കുക എന്നതായിരുന്നു ഈ പഠനത്തിന്റെ ലക്ഷ്യം. കഴിഞ്ഞ വർഷങ്ങളിൽ, കോറിൻ രക്തസമ്മർദ്ദവും ഹൃദയപ്രവർത്തനവും നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് തെളിവുകൾ കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നു. രീതികൾ 1, 148 തുടർച്ചയായ CHF രോഗികളെ ഒരു പ്രോസ്പെക്റ്റീവ് കോഹോർട്ട് പഠനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തി, പ്ലാസ്മ കോറിൻ അളവുകളും ക്ലിനിക്കൽ പ്രവചനവും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം മൾട്ടി വാരിയേറ്റ് കോക്സ് റിഗ്രഷൻ വിശകലനം ഉപയോഗിച്ച് പരിശോധിച്ചു. ഫലങ്ങള് കുറഞ്ഞ കോറിൻ അളവിലുള്ള (< 458 pg/ ml) രോഗികള് കൂടുതല് സ്ത്രീകളായിരുന്നു, ഹൈപ്പര് ടന്ഷന് സാധ്യത കൂടുതലായിരുന്നു. ന്യൂയോർക്ക് ഹാർട്ട് അസോസിയേഷന്റെ (NYHA) ഫങ്ഷണൽ ക്ലാസിലും എൻ- ടെർമിനൽ പ്രോ- ബി- ടൈപ്പ് നാട്രിയൂറെറ്റിക് പെപ്റ്റൈഡ് (NT- proBNP) ലെവലുകളിലും ഇടത് വെൻട്രിക്കുലർ എജക്ഷൻ ഫ്രാക്ഷൻ (LVEF) യിലും കണക്കാക്കിയ ഗ്ലോമെറൂലാർ ഫിൽട്ടറേഷൻ നിരക്കിലും (eGFR) കുറവുണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി. മൾട്ടി വാരിയേറ്റ് കോക്സ് റിഗ്രഷൻ വിശകലനം സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, പ്രായം, പ്രമേഹം, NYHA ഫങ്ഷണൽ ക്ലാസ്, LVEF, eGFR, ലോഗ് NT- proBNP എന്നിവയുമായി ചേർന്ന് പ്രധാന കാർഡിയാക് പ്രതികൂല സംഭവങ്ങളുടെ (MACE) (ഹാഷ് റേഷ്യോ: 0. 62; 95% വിശ്വാസ്യതാ ഇടവേള: 0. 39 മുതൽ 0. 95) ഒരു സ്വതന്ത്ര പ്രവചനാതീതമാണ് ലോഗ് കോറിൻ. കൂടാതെ, ക്ലിനിക്കൽ വേരിയബിളുകളും പ്രതികൂലമായ പ്രവചനത്തിന്റെ ബയോ മാർക്കറുകളും ക്രമീകരിച്ച ശേഷം, കാർഡിയോകാർഡിയൽ മരണത്തിനും (p = 0. 041) ഹൃദ്രോഗ പരാജയത്തിനും (p = 0. 015) ഒരു പ്രധാന പ്രവചന ഘടകമായിരുന്നു ലോഗ് കോറിൻ. കാപ്ലന് - മീര് അതിജീവന കർവ് കാണിക്കുന്നത്, കുറഞ്ഞ കോറിന് അളവ് മധ്യനിരയ്ക്ക് മുകളിലും താഴെയുമുള്ള NT- proBNP അളവുകളുള്ള രോഗികളിൽ MACE യുടെ ഒരു പ്രധാന പ്രവചനമാണ്. CHF ഉള്ള രോഗികളിൽ MACE യുടെ വിലയേറിയ പ്രോഗ്നോസ്റ്റിക് മാർക്കറാണ് പ്ലാസ്മ കോറിൻ എന്ന് ഞങ്ങളുടെ പഠനം തെളിയിക്കുന്നു, സ്ഥിരീകരിച്ച പരമ്പരാഗത അപകടസാധ്യത ഘടകങ്ങളിൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായി. |
4446814 | അല് ജൈമര് രോഗം ഏറ്റവും സാധാരണമായ ന്യൂറോഡെജനറേറ്റീവ് രോഗമാണ്, അതിന് സംവിധാനം അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള ചികിത്സകളില്ല. തലച്ചോറിലെ കോർട്ടക്സിൽ ധാരാളം ന്യൂറോഫൈബ്രില്ലറി പരിക്കുകളും ന്യൂറൈറ്റിക് പ്ലാക്കുകളും ഉള്ളതാണ് ഈ രോഗം. ന്യൂറോ ഫൈബ്രില്ലറി പരിക്കുകളിൽ ജോടിയാക്കിയ ഹെലിക്കൽ, നേരായ ട au ഫിലമെന്റുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, അതേസമയം വ്യത്യസ്ത രൂപരേഖകളുള്ള ട au ഫിലമെന്റുകൾ മറ്റ് ന്യൂറോഡെജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളെ സ്വഭാവ സവിശേഷതകളാക്കുന്നു. ടൌ ഫിലമെന്റുകളുടെ ഉയർന്ന റെസല്യൂഷനുള്ള ഘടന ലഭ്യമല്ല. ഇവിടെ നാം ക്രയോ ഇലക്ട്രോൺ മൈക്രോസ്കോപ്പി (ക്രയോ-ഇ.എം) മാപ്പുകൾ അവതരിപ്പിക്കുന്നു 3.4-3.5 Å റെസലൂഷനിലും അൽഷിമേഴ്സ് രോഗമുള്ള ഒരു വ്യക്തിയുടെ തലച്ചോറിൽ നിന്ന് ജോടിയാക്കിയ ഹെലിക്കൽ, നേരായ ഫിലമെന്റുകളുടെ അനുബന്ധ ആറ്റോമിക് മോഡലുകളും. ടൌ പ്രോട്ടീനിന്റെ 306-378 അവശിഷ്ടങ്ങൾ അടങ്ങിയ രണ്ട് സമാനമായ പ്രോട്ടോഫിലമെന്റുകളാണ് ഫിലമെന്റ് കോറുകൾ നിർമ്മിച്ചിരിക്കുന്നത്, അവ സംയോജിത ക്രോസ്-β / β- ഹെലിക്സ് ഘടന സ്വീകരിച്ച് ടൌ അഗ്രഗേഷനായി വിത്ത് നിർണ്ണയിക്കുന്നു. ജോടിയാക്കിയ ഹെലിക്കൽ, നേരായ നാരുകൾ അവയുടെ ഇന്റർ-പ്രോട്ടോഫിലമെന്റ് പാക്കിംഗിൽ വ്യത്യാസപ്പെടുന്നു, അവ അൾട്രാ സ്ട്രക്ചറൽ പോളിമോർഫുകളാണെന്ന് കാണിക്കുന്നു. രോഗിക്ക് ലഭിക്കുന്ന വസ്തുക്കളില് നിന്നും അമിലോയിഡ് ഫിലമെന്റിന്റെ ആറ്റോമിക് സ്വഭാവരൂപീകരണത്തിന് ക്രയോ-ഇ.എം അനുവദിക്കുന്നുവെന്നും, വിവിധതരം ന്യൂറോഡെജനറേറ്റീവ് രോഗങ്ങളുടെ അന്വേഷണത്തിന് വഴിയൊരുക്കുന്നുവെന്നും ഈ കണ്ടെത്തലുകള് തെളിയിക്കുന്നു. |
4447055 | പരിക്ക് മൂലമുള്ള നട്ടെല്ല് മര് ദ്ദത്തിന് പരിമിതമായ ന്യൂറണല് പുനരുജ്ജീവനവും പ്രവർത്തനപരമായ പ്ലാസ്റ്റിറ്റിയും മൂലം പലതരം വൈകല്യങ്ങളുണ്ടാകുന്നു. ഗ്ലിയൽ സ്കാർ, പെരിനെഉരൊനല് നെറ്റ് എന്നിവയ്ക്കുള്ളിലെ ഗ്ലിയൽ- ഡെറിവേറ്റഡ് കോണ്ട്രോയിറ്റിൻ സൾഫേറ്റ് പ്രോട്ടീഗ്ലിക്കാന്സ് (സി. എസ്. പി. ജി) എന്നിവയുടെ ഒരു അപ്റഗുലേഷൻ ആക്സോണൽ പുനരുജ്ജീവനത്തിനും മുളയ്ക്കുന്നതിനും ഒരു തടസ്സം സൃഷ്ടിക്കുന്നുവെന്ന് നന്നായി സ്ഥാപിച്ചിരിക്കുന്നു. പ്രോട്ടീൻ ടൈറോസിൻ ഫോസ്ഫേറ്റേസ് σ (PTPσ), അതിന്റെ സഹോദരി ഫോസ്ഫാറ്റേസ് ലെഉക്കോസൈറ്റ് കോമൺ ആന്റിജനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട (LAR) നോഗോ റിസപ്റ്ററുകൾ 1 ഉം 3 ഉം (NgR) എന്നിവയും CSPG- കളുടെ ഇൻഹിബിറ്ററി ഗ്ലൈക്കോസിലേറ്റഡ് സൈഡ് ചെയിനുകൾക്കുള്ള റിസപ്റ്ററുകളായി അടുത്തിടെ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്. ഇവിടെ നാം എലികളിൽ കാണുന്നത് സി.എസ്.പി.ജി. സമ്പുഷ്ടമായ അടിത്തറകളിൽ അവയെ ശക്തമായി സ്ഥിരപ്പെടുത്തുന്നതിലൂടെ വളർച്ചാ കോണുകളെ ഡിസ്ട്രോഫിക് അവസ്ഥയിലേക്ക് പരിവർത്തനം ചെയ്യുന്നതിൽ പിടിപിസിക്ക് നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു എന്നാണ്. PTPσ- യുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും CSPG- ഇടപെടലിലൂടെ തടയുകയും ചെയ്യുന്ന PTPσ കഷണം ഡൊമെയ്നിന്റെ മെംബ്രൻ-പെർമറ്റബിൾ പെപ്റ്റൈഡ് മിമിറ്റിക് ഞങ്ങൾ സൃഷ്ടിച്ചു. ഈ പെപ്റ്റിഡ് ആഴ്ചകളോളം സിസ്റ്റമിക് ഡെലിവറി ചെയ്യപ്പെട്ടതോടെ, പരിക്ക് സംഭവിച്ച സ്ഥലത്തിന് താഴെയുള്ള നട്ടെല്ല് മജ്ജയുടെ സെറോട്ടോണർജിക് ഇൻർവേഷൻ പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും ലോക്കോമോട്ടോർ, മൂത്രനാളം എന്നിവയുടെ പ്രവർത്തനപരമായ വീണ്ടെടുക്കൽ സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്തു. പരിക്കേറ്റ മുതിർന്നവരുടെ നട്ടെല്ല് മജ്ജയ്ക്കുള്ളിലെ സി. എസ്. പി. ജി. കൾ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ന്യൂറോണുകളുടെ വളർച്ച തടയുന്ന അവസ്ഥയെ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നതിൽ പി. ടി. പി. |
4447785 | വീക്കം പരിക്കേറ്റ ടിഷ്യുക്കളുടെ പുനരുജ്ജീവനത്തെ മോശമായി മനസ്സിലാക്കുന്ന സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു, അവയിൽ ചിലത് ഇന്റർലൂക്കിൻ (ഐഎൽ) -6 കുടുംബാംഗങ്ങളെ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു, ഇതിന്റെ പ്രകടനം കോശജ്വലന രോഗങ്ങളും കൊളോറക്ടൽ ക്യാൻസറും ഉൾപ്പെടെ പല രോഗങ്ങളിലും വർദ്ധിക്കുന്നു. ഇവിടെ നമ്മൾ കാണിക്കുന്നത് എലികളിലും മനുഷ്യ കോശങ്ങളിലും gp130, IL-6 സൈറ്റോകൈനിനുള്ള ഒരു കോ-റിസെപ്റ്റർ, YAP, Notch എന്നിവയുടെ സജീവമാക്കൽ ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷണൽ റെഗുലേറ്ററുകളാണ്, ഇത് ടിഷ്യു വളർച്ചയും പുനരുജ്ജീവനവും നിയന്ത്രിക്കുന്നു, gp130 ഇഫക്റ്റർ STAT3 ൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായി. YAP, Notch എന്നിവയിലൂടെ, കുടൽ gp130 സിഗ്നലിംഗ് എപ്പിത്തീലിയൽ സെൽ പ്രോലിഫറേഷനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, അപാകമായ വ്യത്യാസത്തിന് കാരണമാകുന്നു, കൂടാതെ മ്യൂക്കസ് അഴുകലിനെ പ്രതിരോധിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. gp130 ബന്ധപ്പെട്ട ടൈറോസിൻ കിനാസുകളായ Src, Yes എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെടുന്നു, അവ YAP ഫോസ്ഫൊറൈലേറ്റ് ചെയ്യുന്നതിനായി റിസപ്റ്റർ ഇടപഴകുന്നതിൽ സജീവമാവുകയും അതിന്റെ സ്ഥിരതയും ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്ലോക്കേഷനും പ്രേരിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ സിഗ്നലിംഗ് ഘടകം മ്യൂക്കസ് പരിക്കേറ്റാൽ ശക്തമായി സജീവമാവുകയും രോഗശാന്തി പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും തടസ്സം നിലനിർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. |
4452318 | പ്ലൂറിപോറ്റൻസി എന്നത് ഒരു കോശത്തിന്റെ മൂന്ന് ഭ്രൂണ ജെർമൽ പാളികളുടെയും ഡെറിവേറ്റീവുകളിലേക്ക് വേർതിരിക്കാനുള്ള കഴിവ് നിർവചിക്കുന്നുഃ എക്ടോഡെർം, മെസോഡെർം, എൻഡോഡെർം. പ്ലൂറിപോട്ടന്റ് കോശങ്ങളെ ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകളുടെ ആർക്കൈപ്പൽ ഡെറിവേറ്റിലൂടെയോ സൊമാറ്റിക് സെൽ റീപ്രോഗ്രാമിംഗിലൂടെയോ പിടിച്ചെടുക്കാം. പ്രധാന ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളുടെ നിർബന്ധിത ആവിഷ്കാരത്തിലൂടെ സൊമാറ്റിക് കോശങ്ങളെ പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെൽ (ഐപിഎസ്സി) അവസ്ഥ നേടാൻ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു, കൂടാതെ എലികളിൽ ഈ കോശങ്ങൾക്ക് പൂർണ്ണമായും ഐപിഎസ്സി-ഡെറിവേറ്റഡ് ഭ്രൂണങ്ങളും എലികളും സൃഷ്ടിച്ച് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് കോശങ്ങൾക്കായുള്ള എല്ലാ വികസന പരിശോധനകളിലും ഏറ്റവും കർശനമായത് നിറവേറ്റാൻ കഴിയും. എന്നിരുന്നാലും, പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സെല്ലുകളുടെ അധിക ക്ലാസുകൾ ഉണ്ടോ, അല്ലെങ്കിൽ പുനർപ്രോഗ്രാം ചെയ്ത ഫിനോടൈപ്പുകളുടെ സ്പെക്ട്രം എന്താണെന്ന് അറിയില്ല. ഐപിഎസ്സി അവസ്ഥകളുടെ മുൻകൂട്ടി നിശ്ചയിച്ച നിർവചനങ്ങളിൽ നിന്ന് സ്വതന്ത്രമായി പുനർപ്രോഗ്രാം ചെയ്ത കോശങ്ങളെ പൂർണ്ണമായി വിശേഷിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് സൊമാറ്റിക് പുനർപ്രോഗ്രാമിംഗിന്റെ ബദൽ ഫലങ്ങൾ ഞങ്ങൾ ഇവിടെ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നു. ഉയര് ന്ന റീപ്രോഗ്രാമിംഗ് ഫാക്ടര് എക്സ്പ്രഷന് നില നിലനിര് ത്തുന്നതിലൂടെ, എലിയുടെ ഭ്രൂണ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകള് ഒരു സ്ഥിരതയുള്ള, നാനോ-പോസിറ്റീവ്, ബദല് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് അവസ്ഥയില് എത്താന് അദ്വിതീയമായ എപിജെനെറ്റിക് പരിഷ്കാരങ്ങളിലൂടെ കടന്നുപോകുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങള് തെളിയിക്കുന്നു. അങ്ങനെ ചെയ്യുമ്പോള് , പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്പെക്ട്രം ഒന്നിലധികം, അദ്വിതീയമായ കോശ അവസ്ഥകളെ ഉൾക്കൊള്ളുന്നുവെന്ന് തെളിയിക്കുന്നു. |
4452659 | മാക്രോഓട്ടോഫാഗി (ഇനിമുതൽ ഓട്ടോഫാഗി എന്ന് വിളിക്കുന്നു) ഒരു കാറ്റബോളിക് മെംബ്രൻ ട്രാഫിക് പ്രക്രിയയാണ്, ഇത് വിവിധതരം സെല്ലുലാർ ഘടകങ്ങളെ നശിപ്പിക്കുകയും മനുഷ്യരോഗങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് വസ്തുക്കളുടെ ഓട്ടോഫാഗിക് വിറ്റുവരവിൽ വിപുലമായ പഠനങ്ങൾ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ന്യൂക്ലിയർ ഘടകങ്ങളെ നശിപ്പിക്കുന്നതിൽ ഓട്ടോഫാഗിയുടെ പങ്കിനെക്കുറിച്ച് വളരെക്കുറച്ചേ അറിയൂ. ഇവിടെ നാം ഓട്ടോഫാഗി യന്ത്രം സസ്തനികളിലെ ന്യൂക്ലിയർ ലാമിന ഘടകങ്ങളുടെ തകർച്ചയെ സഹായിക്കുന്നുവെന്ന് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഓട്ടോഫാഗി മെംബ്രൻ ട്രാഫിക്കിംഗിലും സബ്സ്ട്രേറ്റ് ഡെലിവറിയിലും ഉൾപ്പെടുന്ന ഓട്ടോഫാഗി പ്രോട്ടീൻ LC3 / Atg8, ന്യൂക്ലിയസിൽ ഉണ്ട്, കൂടാതെ ന്യൂക്ലിയർ ലാമിന പ്രോട്ടീൻ ലാമിൻ ബി 1 മായി നേരിട്ട് ഇടപഴകുകയും ക്രോമാറ്റിൻ ലെ ലാമിൻ-അസോസിയേറ്റഡ് ഡൊമെയ്നുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ LC3- ലാമിൻ B1 ഇടപെടൽ വിശപ്പടക്കുമ്പോൾ ലാമിൻ B1 നെ കുറയ്ക്കുന്നില്ല, പക്ഷേ ഓങ്കോജെനിക് ആക്രമണങ്ങളിൽ അതിന്റെ വിഘടിപ്പനത്തെ ഇടപെടുന്നു, ഉദാഹരണത്തിന് സജീവമായ RAS. ല്യാമിൻ ബി 1 ന്റെ വിഘടിപ്പനം ന്യൂക്ലിയസ്- ച്യറ്റോപ്ലാസ്മ ഗതാഗതത്തിലൂടെ നേടുന്നു, ഇത് ല്യാമിൻ ബി 1 ല്യോസോമിലേക്ക് എത്തിക്കുന്നു. ഓട്ടോഫാഗി തടയുന്നതോ എൽസി3- ലാമിൻ ബി 1 ഇടപെടലോ സജീവമാക്കിയ RAS- പ്രേരിത ലാമിൻ ബി 1 നഷ്ടം തടയുകയും പ്രാഥമിക മനുഷ്യ കോശങ്ങളിലെ ഓങ്കോജെൻ- പ്രേരിത വാർദ്ധക്യം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. നമ്മുടെ പഠനം സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഓട്ടോഫാഗിയുടെ ഈ പുതിയ പ്രവർത്തനം ഒരു കാവൽ സംവിധാനമായി പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്നാണ്. ട്യൂമർ ജനനത്തിൽ നിന്ന് കോശങ്ങളെ സംരക്ഷിക്കുന്നു. |
4454788 | അക്യൂട്ട് വീക്കം പരിഹരിക്കുന്നതിനുള്ള സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ ധാരണയിലെ പുരോഗതി ലിപ്പോക്സിൻ, റെസോൾവിൻ, പ്രൊട്ടക്റ്റിൻ, മാരെസിൻ കുടുംബങ്ങൾ ഉൾപ്പെടുന്ന ഒരു പുതിയ ലിപിഡ് മീഡിയേറ്റർമാരെ കണ്ടെത്തി, കൂട്ടായി പ്രത്യേക പ്രോ-റെസോൾവിംഗ് മീഡിയേറ്ററുകൾ എന്ന് വിളിക്കുന്നു. ഈ മധ്യസ്ഥന്മാരുടെ സിന്തറ്റിക് പതിപ്പുകൾക്ക് ഇൻവിവോയിൽ നൽകുമ്പോൾ ശക്തമായ ബയോ ആക്ഷൻ ഉണ്ട്. മൃഗങ്ങളിലെ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, മധ്യസ്ഥർ വിരുദ്ധ-വീക്കം, പുതിയ പ്രോ-റെസോൾവിംഗ് സംവിധാനങ്ങൾ എന്നിവ ഉളവാക്കുകയും സൂക്ഷ്മാണുക്കളുടെ ക്ലിയറൻസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. വീക്കം പരിഹരിക്കുന്നതിൽ ഇവയെ തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, പ്രത്യേക പ്രോ-റെസോൾവിംഗ് മീഡിയേറ്ററുകൾ സംരക്ഷിത ഘടനകളാണ്, അവ ഹോസ്റ്റ് പ്രതിരോധം, വേദന, അവയവ സംരക്ഷണം, ടിഷ്യു പുനർനിർമ്മാണം എന്നിവയിലും പ്രവർത്തിക്കുന്നു. ഈ അവലോകനം പരിഹാരത്തിന് സഹായിക്കുന്ന പ്രത്യേക ഇടനിലക്കാരും ഒമേഗ 3 അവശ്യ ഫാറ്റി ആസിഡ് പാതകളും അവയുടെ ശാരീരിക പ്രവർത്തനങ്ങൾ മനസ്സിലാക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു. |
4457160 | പാന് റീയാസിസ് കാൻസർ ഏറ്റവും മാരകമായ മാലിന്യം കൂടിയാണ്. 100 പാൻക്രിയാറ്റിക് ഡക്റ്റൽ അഡെനോകാർസിനോമകളുടെ (പിഡിഎസി) മുഴുവൻ ജീനോം സീക്വൻസിംഗും കോപ്പി നമ്പർ വ്യതിയാനവും (സിഎൻവി) വിശകലനം ചെയ്തു. പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസറിന് പ്രധാനപ്പെട്ടതായി അറിയപ്പെടുന്ന ജീനുകളെ (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A, ROBO2) ബാധിക്കുന്ന ജീനുകളുടെ പുനഃക്രമീകരണം പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസറിനുള്ള പുതിയ സാധ്യതാ ഡ്രൈവറുകളായ (KDM6A, PREX2) ജീനുകളുടെ പുനഃക്രമീകരണം കാരണമാകുന്നു. ഘടനാപരമായ വ്യതിയാനത്തിന്റെ മാതൃകകൾ (ക്രോമസോമൽ ഘടനയിലെ വ്യതിയാനങ്ങൾ) PDAC- കൾക്ക് ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തിനുള്ള 4 ഉപവിഭാഗങ്ങളായി തരം തിരിച്ചിരിക്കുന്നുഃ ഉപവിഭാഗങ്ങളെ സ്ഥിരതയുള്ളവ, പ്രാദേശികമായി പുനഃക്രമീകരിച്ചവ, ചിതറിക്കിടക്കുന്നവ, അസ്ഥിരമായവ എന്ന് വിളിക്കുന്നു. ഒരു പ്രധാന ശതമാനം ഫോക്കൽ ആംപ്ലിഫിക്കേഷനുകൾ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു, അവയിൽ പലതിലും മയക്കുമരുന്ന് ഉപയോഗിക്കാവുന്ന ഓങ്കോജെനുകൾ (ERBB2, MET, FGFR1, CDK6, PIK3R3 and PIK3CA) അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, പക്ഷേ വ്യക്തിഗത രോഗികളുടെ വ്യാപനം കുറവാണ്. ഡിഎൻഎ പരിപാലന ജീനുകളുടെ (BRCA1, BRCA2 അല്ലെങ്കിൽ PALB2) നിഷ്ക്രിയത്വവും ഡിഎൻഎ കേടുപാടുകൾ നന്നാക്കാനുള്ള കുറവുകളുടെ ഒരു മ്യൂട്ടേഷണൽ സിഗ്നേച്ചറും ഉള്ള ജീനോമിക് അസ്ഥിരത. പ്ലാറ്റിനം തെറാപ്പി ലഭിച്ച 8 രോഗികളിൽ, ഡിഎൻഎയുടെ തകരാറുള്ള പരിപാലനത്തിന്റെ ഈ അളവുകളുള്ള 5 പേരിൽ 4 പേർ പ്രതികരിച്ചു. |
4457834 | സൊമാറ്റിക് സെൽ ന്യൂക്ലിയസ് ഓസൈറ്റുകളിലേക്ക് മാറ്റുന്നത് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾക്ക് കാരണമാകാം, അവ സ്ഥിരമായി ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകൾക്ക് തുല്യമാണ്, ഇത് ഓട്ടോലോഗസ് സെൽ റിപ്ലേസ്മെന്റ് തെറാപ്പിക്ക് വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകങ്ങളിലൂടെ സൊമാറ്റിക് സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകൾ ഉളവാക്കുന്നതിനുള്ള രീതികൾ അടിസ്ഥാന ഗവേഷണത്തിൽ വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളും ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെല്ലുകളും തമ്മിലുള്ള നിരവധി വ്യത്യാസങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, ഇത് ക്ലിനിക്കൽ ഉപയോഗത്തെ ബാധിച്ചേക്കാം. രോഗബാധിതരായ മനുഷ്യരിലെ മുതിർന്നവരുടെ കോശങ്ങളിൽ നിന്നും ഉരുത്തിരിഞ്ഞ ഡിപ്ലോയിഡ് ഭ്രൂണ സ്റ്റെം സെൽ ലൈനുകളുടെ ചികിത്സാ സാധ്യത കാരണം, ബ്ലാസ്റ്റോസിസ്റ്റുകളുടെ വികസനത്തിന്റെ കാര്യക്ഷമതയെയും സ്റ്റെം സെൽ ഡെറിവേറ്റേഷനെയും ബാധിക്കുന്ന പരാമീറ്ററുകൾ ഞങ്ങൾ വ്യവസ്ഥാപിതമായി അന്വേഷിച്ചു. ഇവിടെ നാം കാണിക്കുന്നത് ഓസൈറ്റ് ആക്റ്റിവേഷൻ പ്രോട്ടോക്കോളിലെ മെച്ചപ്പെടുത്തലുകൾ, കിനേസ്, ട്രാൻസ്ലേഷൻ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ എന്നിവയുടെ ഉപയോഗവും, ഹിസ്റ്റോൺ ഡീസെറ്റിലേസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ സാന്നിധ്യത്തിൽ സെൽ സംസ്കാരവും ഉൾപ്പെടെ, ബ്ലാസ്റ്റോസിസ്റ്റ് ഘട്ടത്തിലേക്ക് വികസനം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. വികസന കാര്യക്ഷമത ഓയോസൈറ്റ് ദാതാക്കളുടെ ഇടയിൽ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരുന്നു, കൂടാതെ ഓയോസൈറ്റ് പക്വതയ്ക്ക് ആവശ്യമായ ഹോർമോണൽ ഉത്തേജനത്തിന്റെ ദിവസങ്ങളുടെ എണ്ണവുമായി വിപരീതമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നു, അതേസമയം ഗോണഡോട്രോപിൻ ദൈനംദിന ഡോസോ മെറ്റാഫേസ് II ഓയോസൈറ്റുകളുടെ ആകെ എണ്ണമോ വികസന ഫലത്തെ ബാധിച്ചില്ല. സെല്ലുലാർ ഫ്യൂഷന് വേണ്ടി സെന് ഡായി വൈറസ് ഉപയോഗിക്കുന്നത് സെല്ലുലാർ കല് സിയം സാന്ദ്രതയില് വര് ദ്ധനയുണ്ടാക്കുകയും, അകാല ഓസൈറ്റ് സജീവമാക്കലിന് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നതിനാല് , കല് സിയം ഇല്ലാത്ത ഇടത്തില് വെള്ളം ചേര് ത്ത സെന് ഡായി വൈറസ് ഉപയോഗിച്ചു. ഈ പരിഷ്കരിച്ച ന്യൂക്ലിയർ ട്രാൻസ്ഫർ പ്രോട്ടോക്കോൾ ഉപയോഗിച്ച്, നവജാതശിശുവിന്റെ സൊമാറ്റിക് സെല്ലുകളിൽ നിന്നും ഡിപ്ലോയിഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെൽ ലൈനുകൾ ഞങ്ങൾ നേടി, ആദ്യമായി, ഒരു മുതിർന്ന സ്ത്രീയിൽ നിന്നും, ടൈപ്പ് 1 പ്രമേഹമുള്ള ഒരു സ്ത്രീയിൽ നിന്നും. |
4460880 | എൻഡോതെലിയൽ സെല്ലുകൾ എൻഡോതെലിയൽ- ടു- മെസെൻകൈമൽ പരിവർത്തനത്തിന് വിധേയമാകുന്നതിലൂടെ കാർഡിയാക് ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളുടെ ഒരു ഉപസമിതിക്ക് സംഭാവന നൽകുന്നു, എന്നാൽ കാർഡിയാക് ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾക്ക് എൻഡോതെലിയൽ സെൽ വിധി സ്വീകരിക്കാനും ഹൃദയ പരിക്കിന് ശേഷം ന്യൂവാസ്കുലറൈസേഷന് നേരിട്ട് സംഭാവന നൽകാനും കഴിയുമോ എന്ന് അറിയില്ല. ജനിതക വിധി മാപ്പ് ടെക്നിക്കുകൾ ഉപയോഗിച്ച്, ഹൃദ്രോഗ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകൾ അതിവേഗം എൻഡോതെലിയൽ സെൽ പോലുള്ള ഫിനോടൈപ്പ് സ്വീകരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റ്- ഉൽഭവിച്ച എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങൾ സ്വദേശി എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളുടെ അനാട്ടമിക്, പ്രവർത്തന സവിശേഷതകൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. ഹൃദയ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റ് വിധിയിൽ അത്തരം ഒരു സ്വിച്ച് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഫാക്ടർ p53 നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു. ഹൃദയ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിലെ p53 നഷ്ടം ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റിൽ നിന്ന് ഉരുത്തിരിഞ്ഞ എൻഡോതെലിയൽ കോശങ്ങളുടെ രൂപീകരണം ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു, ഹൃദയാഘാതത്തിനു ശേഷമുള്ള വാസ്കുലർ സാന്ദ്രത കുറയുന്നു, ഹൃദയ പ്രവർത്തനം മോശമാക്കുന്നു. ഇതിനു വിപരീതമായി, ഹൃദ്രോഗ ഫൈബ്രോബ്ലാസ്റ്റുകളിലെ p53 പാതയുടെ ഉത്തേജനം മെസെൻകൈമൽ- എൻഡോതെലിയൽ പരിവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും വാസ്കുലാരിറ്റി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ഹൃദയ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ നിരീക്ഷണങ്ങൾ മെസെൻസൈമല് - എൻഡോതെലിയല് പരിവർത്തനം പരിക്കേറ്റ ഹൃദയത്തിന്റെ ന്യൂവാസ്കുലറൈസേഷന് കാരണമാകുമെന്നും ഹൃദയത്തിന്റെ നന്നാക്കലിന് ഉതകുന്ന ഒരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുമെന്നും തെളിയിക്കുന്നു. |
4462079 | നിലവിലെ ശുപാർശകള് ക്കപ്പുറം വിറ്റാമിന് ഡി കഴിക്കുന്നത് മെച്ചപ്പെട്ട ആരോഗ്യ ഫലങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കാമെന്ന് സമീപകാല തെളിവുകള് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, 25- ഹൈഡ്രോക്സിവിറ്റമിൻ ഡി [25 ഒഎച്ച് ഡി] യുടെ പരമാവധി സെറം സാന്ദ്രത നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. അസ്ഥി ധാതു സാന്ദ്രത (BMD), താഴ്ന്ന അരക്കെട്ടിന്റെ പ്രവർത്തനം, പല്ലിന്റെ ആരോഗ്യം, വീഴ്ച, ഒടിവുകൾ, കൊളോറക്ടൽ കാൻസർ എന്നിവയുടെ അപകടസാധ്യത എന്നിവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് സെറം 25 ((OH) D സാന്ദ്രതയുടെ പരിധി വിലയിരുത്തിയ പഠനങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള തെളിവുകൾ ഈ അവലോകനം സംഗ്രഹിക്കുന്നു. എല്ലാ അന്തിമ പോയിന്റുകളിലും, 25 ((OH) D യുടെ ഏറ്റവും ഗുണകരമായ സെറം സാന്ദ്രത 75 nmol/L (30 ng/mL) മുതൽ ആരംഭിക്കുന്നു, ഏറ്റവും മികച്ചത് 90 നും 100 നും ഇടയിലാണ് nmol/L (36-40 ng/mL). മിക്ക ആളുകളിലും, ഈ സാന്ദ്രത യഥാക്രമം 200 ഐ. യു വിറ്റാമിൻ ഡി/ ദിനം, 600 ഐ. യു വിറ്റാമിൻ ഡി/ ദിനം എന്നിങ്ങനെ പ്രായപൂർത്തിയായവരിൽ നിലവിൽ ശുപാർശ ചെയ്യുന്ന അളവിൽ എത്തിച്ചേരാനാവില്ല. വിറ്റാമിൻ ഡി കഴിക്കുന്ന അളവും 25.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . എല്ലാ മുതിർന്നവർക്കും > അല്ലെങ്കിൽ =1000 IU (25 microg) [ഡോസ് പിശക് തിരുത്തുക] വിറ്റാമിൻ D (cholecalciferol) /d എന്ന അളവിൽ വിറ്റാമിൻ D സാന്ദ്രത ജനസംഖ്യയുടെ 50% ൽ 75 nmol/L വരെ എത്തിക്കാന് ആവശ്യമാണ്. മുതിർന്നവരുടെ മൊത്തം ജനസംഖ്യയില് കൂടുതല് ഡോസുകള് നല്കുന്നതിന്റെ പ്രത്യാഘാതങ്ങള് ഭാവി പഠനങ്ങളില് പരിശോധിക്കേണ്ടതാണ്. |
4462139 | യൂക്കറിയോട്ടിക് ജീനോമുകൾ സ്വയം ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ടോപ്പോളജിക്കൽ ഡൊമെയ്നുകൾ പോലുള്ള ത്രിമാന ഘടനകളായി മടക്കിയിരിക്കുന്നു, അവയുടെ അതിർത്തികൾ കോഹെസിൻ, സിസിസിടിസി-ബൈൻഡിംഗ് ഫാക്ടർ (സിസിടിസിഎഫ്) എന്നിവയിൽ സമ്പന്നമാണ്. പ്രാദേശിക ക്രോമറ്റിൻ ഇടപെടലുകൾ ക്രോമറ്റിൻ നാരുകളുടെ ഉയർന്ന ഓർഡർ മടക്കുകളെ എങ്ങനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നുവെന്നും ഈ പ്രക്രിയയിൽ കോഹെസിൻ എങ്ങനെ പ്രവർത്തിക്കുന്നുവെന്നും ഇപ്പോഴും നന്നായി മനസ്സിലായിട്ടില്ല. ഇവിടെ നാം ജീനോം-വൈഡ് ക്രോമറ്റിൻ കോൺഫർമേഷൻ ക്യാപ്ചർ (Hi-C) വിശകലനം നടത്തുന്നു, സ്കിസോസാക്കറോമൈസസ് പോംബെ ജീനോമിന്റെ ഉയർന്ന റെസല്യൂഷൻ ഓർഗനൈസേഷൻ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനായി, അതിന്റെ ചെറിയ വലുപ്പം ഉണ്ടായിരുന്നിട്ടും മറ്റ് യൂകാരിയോട്ടുകളിൽ കാണപ്പെടുന്ന അടിസ്ഥാന സവിശേഷതകൾ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. വന്യവും പരിവർത്തനം ചെയ്യപ്പെട്ടതുമായ വകഭേദങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള നമ്മുടെ വിശകലനം ക്രോമസോം ഘടനയുടെയും ജീനോം സംഘടനയുടെയും പ്രധാന ഘടകങ്ങളെ വെളിപ്പെടുത്തുന്നു. ക്രോമസോം കൈകളിൽ, ക്രോമറ്റിന്റെ ചെറിയ പ്രദേശങ്ങൾ പ്രാദേശികമായി ഇടപഴകുകയും ഗ്ലോബുലുകൾ രൂപപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു. ഈ സവിശേഷതയ്ക്ക് സിസ്റ്റർ ക്രോമാറ്റിഡ് സഹിഷ്ണുതയിൽ അതിന്റെ പങ്കിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായ സഹിഷ്ണുതയുടെ പ്രവർത്തനം ആവശ്യമാണ്. കോഹെസിൻ ഗ്ലോബുൾ പരിധികളിൽ സമ്പുഷ്ടമാണ്, അതിന്റെ നഷ്ടം പ്രാദേശിക ഗ്ലോബുൾ ഘടനകളുടെയും ആഗോള ക്രോമസോം പ്രദേശങ്ങളുടെയും തടസ്സത്തിന് കാരണമാകുന്നു. ഇതിനു വിപരീതമായി, പെരിസെൻട്രോമെറിക്, സബ് ടെലോമെറിക് ഡൊമെയ്നുകൾ ഉൾപ്പെടെയുള്ള നിർദ്ദിഷ്ട സൈറ്റുകളിൽ കോഹെസിൻ ലോഡുചെയ്യുന്ന ഹെറ്ററോക്രോമാറ്റിൻ, ഗ്ലോബുൾ രൂപീകരണത്തിന് ആവശ്യമില്ല, എന്നിരുന്നാലും ജീനോം ഓർഗനൈസേഷനെ ബാധിക്കുന്നു. സെന്റ്രോമെറുകളിൽ ക്രോമറ്റിൻ നാരുകളുടെ കംപാക്സിഷനെ ഹെറ്ററോക്രോമാറ്റിൻ മധ്യസ്ഥത വഹിക്കുന്നുവെന്നും സെന്റ്രോമെർ-പ്രോക്സിമൽ മേഖലകളിൽ പ്രമുഖ ഇന്റർ-ആം ഇടപെടലുകൾ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നുവെന്നും ഞങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് ശരിയായ ജീനോം ഓർഗനൈസേഷന് നിർണായകമായ ഘടനാപരമായ നിയന്ത്രണങ്ങൾ നൽകുന്നു. ഹെറ്ററോക്രോമാറ്റിൻ നഷ്ടപ്പെടുന്നത് ക്രോമസോമുകളിലെ നിയന്ത്രണങ്ങൾ ലഘൂകരിക്കുന്നു, ഇത് ഇൻട്രാ - ഇന്റർ ക്രോമസോമൽ ഇടപെടലുകളുടെ വർദ്ധനവിന് കാരണമാകുന്നു. നമ്മുടെ വിശകലനങ്ങള് ഒരുമിച്ച്, അടിസ്ഥാനപരമായ ജീനോം മടക്കാന് തത്വങ്ങള് വെളിപ്പെടുത്തുന്നു, അത് ആണവപ്രവര് ത്തനങ്ങള് ഏകോപിപ്പിക്കുന്നതിന് അത്യാവശ്യമായ ഉയര് ന്ന ക്രോമസോം സംഘടനയെ നയിക്കുന്നു. |
4462419 | എലിയുടെ ഭ്രൂണ കോശങ്ങൾ ബ്ലാസ്റ്റോസിസ്റ്റുകളുടെ ആന്തരിക കോശ പിണ്ഡത്തിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുക്കുന്നു, കൂടാതെ ലുക്കീമിയ ഇൻഹിബിറ്ററി ഫാക്ടർ (എൽഐഎഫ്) ഉപയോഗിച്ച് എക്സോജെനസ് ഉത്തേജനം നൽകുകയും എർകെ 1 / എർകെ 2 ന്റെയും ജിഎസ്കെ 3 ബി സിഗ്നലിംഗിന്റെയും ചെറിയ തന്മാത്രാ തടസ്സം (എൽഐഎഫ് അവസ്ഥകൾ എന്ന് വിളിക്കുന്നു) നൽകുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് ഒരു നിഷ്ക്രിയ ആന്തരിക കോശ പിണ്ഡം പോലുള്ള കോൺഫിഗറേഷനിൽ ഇൻ വിറ്റോയിൽ സംരക്ഷിക്കാൻ കഴിയും. നൈവേവ് പ്ലൂരിപൊട്ടൻസിയുടെ അടയാളങ്ങളിൽ ഒക്റ്റ് 4 (പൊവ 5 എഫ് 1 എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു) അതിന്റെ ഡിസ്റ്റൽ എൻഹാൻസർ വഴി ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ നടത്തുക, പ്രീ-ഇനക്റ്റിവേഷൻ എക്സ് ക്രോമസോം അവസ്ഥ നിലനിർത്തുക, ഡിഎൻഎ മെത്തിലേഷൻ ആഗോളമായി കുറയ്ക്കൽ, വികസന നിയന്ത്രണ ജീൻ പ്രൊമോട്ടറുകളിൽ എച്ച് 3 കെ 27 എം 3 റിപ്രെസീവ് ക്രോമറ്റൈൻ മാർക്ക് നിക്ഷേപം എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. 2i/LIF പിൻവലിച്ചതിനുശേഷം, നൈവി മൌസ് ഇ. എസ്. കോശങ്ങൾ ഇംപ്ലാന്റേഷന് ശേഷമുള്ള എപ്പിബ്ലാസ്റ്റിന് സമാനമായ ഒരു പ്രൈംഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് അവസ്ഥയിലേക്ക് നീങ്ങാൻ കഴിയും. മനുഷ്യ ഇ. എസ്. കോശങ്ങൾ നിഷ്കളങ്കമായ എലികളുടെ ഇ. എസ്. കോശങ്ങളുമായി നിരവധി തന്മാത്രാ സവിശേഷതകൾ പങ്കിടുന്നുണ്ടെങ്കിലും, അവ പ്രൈം ചെയ്ത മ്യൂറിൻ എപ്പിബ്ലാസ്റ്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളുമായി (ഇപിഎസ്സി) വൈവിധ്യമാർന്ന എപിജെനെറ്റിക് ഗുണങ്ങളും പങ്കിടുന്നു. OCT4 എക്സ്പ്രഷനെ നിലനിർത്തുന്നതിനായി പ്രോക്സിമൽ എൻഹാൻസർ എലമെന്റിന്റെ പ്രധാന ഉപയോഗം, മിക്ക സ്ത്രീ മനുഷ്യ ES കോശങ്ങളിലും X ക്രോമസോം നിർജ്ജീവമാക്കുന്നതിനുള്ള വ്യക്തമായ പ്രവണത, ഡിഎൻഎ മെത്തിലേഷൻ വർദ്ധനവ്, H3K27me3 ന്റെ പ്രമുഖ നിക്ഷേപം, വംശാവലി നിയന്ത്രണ ജീനുകളിൽ ബൈവാലന്റ് ഡൊമെയ്ൻ ഏറ്റെടുക്കൽ എന്നിവ ഇതിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. മൌസ് ഇ. എസ്. കോശങ്ങളില് കാണിച്ചിരിക്കുന്നതിന് തുല്യമായ തന്മാത്രാ, പ്രവർത്തന സവിശേഷതകളുള്ള മനുഷ്യന് അടിസ്ഥാന അവസ്ഥയിലെ നിഷ്ക്രിയ പ്ലൂറിപൊട്ടൻസി ഇൻ വിറ്റോയില് സ്ഥാപിക്കാനുള്ള സാധ്യത ഇനിയും നിര് ണയിക്കാന് ശേഷിക്കുന്നു. ജനിതകമാറ്റം വരുത്തിയിട്ടില്ലാത്ത മനുഷ്യ നൈവി പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെല്ലുകളെ ഇതിനകം സ്ഥാപിതമായ മനുഷ്യ ഇ. എസ് സെല്ലുകളിൽ നിന്ന്, സോമാറ്റിക് സെല്ലുകളിൽ നിന്ന് ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് സ്റ്റെം സെൽ (ഐപിഎസ്) റീപ്രോഗ്രാമിംഗിലൂടെയോ അല്ലെങ്കിൽ ബ്ലാസ്റ്റോസിസ്റ്റുകളിൽ നിന്ന് നേരിട്ട് ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ ഉരുത്തിരിഞ്ഞോ. ഇവിടെ പരിശോധിച്ച പുതിയ നൈവി പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് കോശങ്ങള് മൌസ് നൈവി എസെ കോശങ്ങള് ക്ക് സമാനമായ തന്മാത്രാ സവിശേഷതകളും പ്രവർത്തന സ്വഭാവങ്ങളും നിലനിര് ത്തുന്നു. ഇവ പരമ്പരാഗത മനുഷ്യ നൈവി പ്ലൂറിപോറ്റന്റ് കോശങ്ങളില് നിന്ന് വ്യത്യസ്തമാണ്. മനുഷ്യന് റെ ഐപിഎസ് കോശങ്ങള് എലിയുടെ മൊറലയില് കുത്തിവച്ച ശേഷം അവയവവളര് പ്പനത്തിന് വിധേയമായ മൈക്രോ സ്പീഷിസ് ക്രോസ് ചിമെറിക് എലിയുടെ ഭ്രൂണങ്ങള് സൃഷ്ടിക്കുന്നതില് ഇത് കാര്യക്ഷമത ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. നമ്മുടെ കണ്ടെത്തലുകള് ഒന്നിച്ച്, പുനരുജ്ജീവന വൈദ്യശാസ്ത്രത്തിന് പുതിയ വഴികള് തുറക്കുന്നു, രോഗിക്ക് പ്രത്യേകമായ ഐപിഎസ് സെല് രോഗ മോഡലിംഗ്, ഇൻ വിട്രോയിലും ഇൻ വിവോയിലും മനുഷ്യന്റെ ആദ്യകാല വികസനത്തെക്കുറിച്ചുള്ള പഠനം. |
4462777 | മനുഷ്യ ട്യൂമറുകളിൽ സാധാരണയായി ശ്രദ്ധേയമായ ഒരു സംഖ്യ സൊമാറ്റിക് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഉണ്ട്. പ്രധാന ഹിസ്റ്റോ കോംപാറ്റിബിളിറ്റി കോംപ്ലക്സ് ക്ലാസ് I (MHCI) തന്മാത്രകളിൽ അവതരിപ്പിച്ചാൽ, ഈ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്ന പെപ്റ്റൈഡുകൾ ഇമ്യൂണജെനിക് ആകാം, കാരണം അവയെ അഡാപ്റ്റീവ് രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനം നോ-സെൽഫ് നിയോ-ആന്റിജൻ ആയി അംഗീകരിക്കണം. അടുത്തിടെ നടന്ന പഠനങ്ങള് , പരിവര് ത്തനം സംഭവിച്ച പെപ് റ്റൈഡുകള് ടി- സെല് എപ്പിറ്റോപ്പുകളായി പ്രവര് ത്തിക്കാന് കഴിയുമെന്ന് സ്ഥിരീകരിച്ചു. എന്നിരുന്നാലും, കുറച്ച് മ്യൂട്ടന്റ് എപ്പിറ്റോപ്പുകൾ മാത്രമേ വിവരിച്ചിട്ടുള്ളൂ, കാരണം അവയുടെ കണ്ടെത്തലിന് ട്യൂമർ എക്സോം സീക്വൻസിംഗിന് ശേഷം നിർമ്മിച്ച ആന്റിജൻ ലൈബ്രറികളെ തിരിച്ചറിയാനുള്ള രോഗിയുടെ ട്യൂമർ-ഇൻഫിൽട്രേറ്റിംഗ് ലിംഫോസൈറ്റുകളുടെ അധ്വാനകരമായ സ്ക്രീനിംഗ് ആവശ്യമാണ്. അവരുടെ പൊതുവായ സ്വഭാവങ്ങളെ വിശേഷിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് ഇമ്യൂണജെനിക് മ്യൂട്ടന്റ് പെപ്റ്റൈഡുകളുടെ കണ്ടെത്തൽ ലളിതമാക്കാൻ ഞങ്ങൾ ശ്രമിച്ചു. നാം വികസിപ്പിച്ചെടുത്ത സമീപനം, മുഴുവൻ എക്സോമും ട്രാൻസ്ക്രിപ്റ്റോമും സീക്വൻസിംഗ് വിശകലനം കൂട്ടിച്ചേർത്ത് മാസ് സ്പെക്ട്രോമെട്രിയ ഉപയോഗിച്ച് വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കപ്പെടുന്ന രണ്ട് എലികളുടെ ട്യൂമർ മോഡലുകളിലെ പുതിയ എപ്പിറ്റോപ്പുകളെ തിരിച്ചറിയുന്നു. കണ്ടെത്തിയ 1,300 അമിനോ ആസിഡ് മാറ്റങ്ങളിൽ ∼13% എച്ച്എച്ച്സിഐയെ ബന്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് പ്രവചിക്കപ്പെട്ടു, അതിൽ ഒരു ചെറിയ ഭാഗം മാസ് സ്പെക്ട്രോമെട്രി ഉപയോഗിച്ച് സ്ഥിരീകരിച്ചു. പിന്നീട് എംഎച്ച്സിഐയുമായി ബന്ധിപ്പിച്ച പെപ്റ്റൈഡുകളെ ഘടനാപരമായി മാതൃകയാക്കി. ലായകത്തിനു വിധേയമായിരുന്നതും അതുകൊണ്ട് ടി- സെൽ ആന്റിജൻ റിസപ്റ്ററുകൾക്ക് ലഭ്യമായതുമായ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഇമ്യൂണജെനിക് ആയി പ്രവചിക്കപ്പെട്ടു. എലികളുടെ വാക്സിനേഷൻ ഈ സമീപനം സ്ഥിരീകരിച്ചു, ഓരോ പ്രവചിക്കപ്പെട്ട ഇമ്യൂണജെനിക് പെപ്റ്റിഡും ചികിത്സാ സജീവമായ ടി- സെൽ പ്രതികരണങ്ങൾ നൽകുന്നു. വാക്സിനേഷന് മുമ്പും ശേഷവും ആന്റി- ട്യൂമർ ടി- സെൽ പ്രതികരണത്തിന്റെ ചലനശാസ്ത്രവും വിതരണവും നിരീക്ഷിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കാവുന്ന പെപ്റ്റൈഡ്- എംഎച്ച്സിഐ ഡെക്സ്ട്രാമറുകളുടെ ഉത്പാദനവും പ്രവചനങ്ങൾ പ്രാപ്തമാക്കി. ഈ കണ്ടെത്തലുകള് സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, അനുയോജ്യമായ പ്രവചന അല് ഗോരിതം ടി- സെല് പ്രതികരണങ്ങളുടെ ഫാര് മക്കോഡൈനാമിക് നിരീക്ഷണത്തിനും അതുപോലെ തന്നെ കാൻസർ രോഗികളില് വ്യക്തിഗത വാക്സിനുകളുടെ വികസനത്തിനും ഒരു സമീപനം നല്കാന് കഴിയും എന്നാണ്. |
4463588 | ഭാരം കൂടിയ കൌമാരക്കാരുടെ ഹൃദയശക്തി, ശരീരത്തിലെ കൊഴുപ്പ് ശതമാനം (%BF), വിസറൽ അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു (VAT) എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ നിർണ്ണയിക്കുക എന്നതായിരുന്നു ഞങ്ങളുടെ ലക്ഷ്യം. ഡിസൈന് 13-16 വയസ്സുള്ള ഭാരമേറിയ കുട്ടികളെ (n = 80) 1) രണ്ടാഴ്ച കൂടുമ്പോഴും ലൈഫ് സ്റ്റൈൽ എഡ്യൂക്കേഷൻ (എൽഎസ്ഇ), 2) എൽഎസ്ഇ + മിതമായ തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനം, അല്ലെങ്കിൽ 3) എൽഎസ്ഇ + ഉയർന്ന തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനം എന്നിവയ്ക്ക് നിയോഗിച്ചു. ഇടപെടല് 8 മാസം നീണ്ടുനിന്നു. ശാരീരിക പരിശീലനം ആഴ്ചയിൽ 5 ദിവസം വാഗ്ദാനം ചെയ്യപ്പെട്ടു. ശാരീരിക പരിശീലന ഗ്രൂപ്പുകളിലെ എല്ലാ വിഷയങ്ങളുടെയും ലക്ഷ്യം 1047 kJ (250 kcal) / സെഷൻ ആയിരുന്നു. മൾട്ടി സ്റ്റേജ് ട്രെഡ്മിൽ ടെസ്റ്റ്, ഡ്യുവൽ എനർജി എക്സ്- റേ അബ്സോർപ്റ്റോമെട്രി ഉപയോഗിച്ച് % ബിഎഫ്, മാഗ്നെറ്റിക് റെസൊണൻസ് ഇമേജിംഗ് ഉപയോഗിച്ച് വാറ്റ് എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് കാർഡിയോകാർഡിയോളജിക്കൽ ഫിറ്റ്നസ് അളന്നു. ഫലം ഉയര്ന്ന തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലന ഗ്രൂപ്പിലെ ഹൃദയശാരീരിക ക്ഷമതയിലെ വർദ്ധന, മിതമായ തീവ്രതയുള്ള ഗ്രൂപ്പിലല്ല, LSE മാത്രം ഗ്രൂപ്പിലേതിനേക്കാൾ ഗണ്യമായി കൂടുതലാണ് (P = 0. 009); മറ്റ് 3 ഗ്രൂപ്പുകളുടെ താരതമ്യങ്ങൾ കാര്യമായിരുന്നില്ല. എൽ. എസ്. ഇ. മാത്രമുള്ള സംഘവുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ, ശാരീരിക പരിശീലന ഗ്രൂപ്പുകളിലെ രണ്ട് വിഭാഗങ്ങളിലും പരിശീലന സെഷനുകളിൽ > അല്ലെങ്കിൽ = 2 ദിവസം / ആഴ്ച പങ്കെടുത്തവർ ഉൾപ്പെട്ട ഒരു സംഘം ഹൃദയ ശ്വാസകോശ ഫിറ്റ്നസ് (പി < 0. 001), % ബിഎഫ് (പി = 0. 001), വാറ്റ് (പി = 0. 029) എന്നിവയിൽ അനുകൂലമായ മാറ്റങ്ങൾ കാണിച്ചു. ശരീരഘടന മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതില് മിതമായ തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനത്തെക്കാളും ഉയര് ന്ന തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനം കൂടുതല് ഫലപ്രദമാണെന്ന് തെളിവുകളൊന്നും ഞങ്ങള് കണ്ടെത്തിയില്ല. നിഗമനങ്ങള് അമിതവണ്ണമുള്ള കൌമാരക്കാരുടെ ഹൃദയശാരീരിക ക്ഷമത ശാരീരിക പരിശീലനം, പ്രത്യേകിച്ച് ഉയർന്ന തീവ്രതയുള്ള ശാരീരിക പരിശീലനം വഴി ഗണ്യമായി മെച്ചപ്പെട്ടു. ശാരീരിക പരിശീലനം വിസ്സറൽ, ടോട്ടൽ ബോഡി അഡിപ്പോസിറ്റി എന്നിവ കുറച്ചെങ്കിലും ശാരീരിക പരിശീലനത്തിന്റെ തീവ്രതയുടെ വ്യക്തമായ ഫലമുണ്ടായില്ല. പശ്ചാത്തലം വ്യായാമത്തിന്റെ തീവ്രത ഹൃദയശരീരശക്തിയിലും ശരീരഘടനയിലും എങ്ങനെ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു എന്നതിനെക്കുറിച്ച് വളരെക്കുറച്ചു മാത്രമേ അറിയൂ, പ്രത്യേകിച്ച് അമിതവണ്ണമുള്ള കൌമാരക്കാരിൽ. |
4463811 | സസ്തനികളുടെ ആയുസ്സ് പരീക്ഷണാത്മകമായി നീട്ടുന്നതിനുള്ള വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കപ്പെടുന്ന മാർഗ്ഗമാണ് ഭക്ഷണ ഊർജ്ജ നിയന്ത്രണം. ഭക്ഷണത്തിലെ ഒരു ഘടകമായ അവശ്യ അമിനോ ആസിഡ് എൽ-മെത്തിയോണിന്റെ അളവ് 0.86 ശതമാനത്തിൽ നിന്ന് 0.17 ശതമാനമായി കുറച്ചാൽ ഫിഷർ 344 എലികളുടെ ആൺകോലാടുകളുടെ ആയുസ്സ് 30% വർദ്ധിക്കുമെന്നാണ് ഇവിടെ പറയുന്നത്. മെത്തിയോണിൻ നിയന്ത്രണം വളർച്ചയെ പൂർണ്ണമായും ഇല്ലാതാക്കി, എന്നിരുന്നാലും ശരീരഭാരത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ ഭക്ഷണത്തിന്റെ അളവ് യഥാർത്ഥത്തിൽ കൂടുതലായിരുന്നു. ജീവിതത്തിന്റെ ആദ്യകാലത്തെ ഊർജ്ജ ഉപഭോഗത്തെക്കുറിച്ചുള്ള പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് 0.17% മെത്തിയോണിൻ ഉപയോഗിച്ച് ആഹാരം കഴിച്ച മൃഗങ്ങളുടെ ഊർജ്ജ ഉപഭോഗം അവരുടെ വലുപ്പത്തിലുള്ള മൃഗങ്ങൾക്ക് സാധാരണ നിലയിലാണെന്നാണ്, എന്നിരുന്നാലും ഓരോ മൃഗത്തിന്റെയും ഉപഭോഗം 0.86% മെത്തിയോണിൻ ഉപയോഗിച്ച് ആഹാരം കഴിച്ച വളരെ വലിയ എലികളുടെ ഉപഭോഗത്തേക്കാൾ കുറവാണ്. 0.17% മെത്തിയോണിൻ ഉപയോഗിച്ച് ആഹാരം കഴിച്ച എലികളുടെ ഊർജ്ജ ഉപഭോഗം വർദ്ധിപ്പിച്ചതോടെ അവയുടെ വളർച്ചാ നിരക്ക് വർദ്ധിച്ചില്ല. അതേസമയം 0.85% മെത്തിയോണിൻ ഉപയോഗിച്ച് ആഹാരം കഴിച്ച എലികളെ 0.17% മെത്തിയോണിൻ ഉപയോഗിച്ച് ആഹാരം കഴിക്കുന്ന മൃഗങ്ങളുടെ ഭക്ഷണത്തിന് പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരുന്നതോടെ അവയുടെ വളർച്ച കാര്യമായി കുറയുന്നില്ല. മെത്തിയോണിന്റെ ഉപാപചയവും ഉപയോഗവും സംബന്ധിച്ച് നന്നായി നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടുള്ള ജൈവരസതന്ത്രം ഈ പ്രത്യേക ഭക്ഷണ നിയന്ത്രണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ആയുർദൈർഘ്യത്തിന്റെ കൃത്യമായ സംവിധാനം കണ്ടെത്താനുള്ള സാധ്യത നൽകുന്നു. |
4464565 | മനുഷ്യന്റെ കൊളോൺ അഡെനോകാർസിനോമ സെൽ ലൈനിലെ എപ്പികാടെക്കിന്റെയും പോളിഫെനോലിക് കൊക്കോ എക്സ്ട്രാക്റ്റിന്റെയും പ്രഭാവം പഠിക്കുന്നതിനായി ഞങ്ങൾ ഒരു ഫങ്ഷണൽ ജനിതക വിശകലനം നടത്തി. 406 ജീനുകളുടെ തനിപ്പകർപ്പുകൾ അടങ്ങിയ ക്ലോണ്ടെക്കിന്റെ പ്രത്യേക ഹ്യൂമൻ ഹെമറ്റോളജി / ഇമ്മ്യൂണോളജി സിഡിഎൻഎ ശ്രേണികൾ ഉപയോഗിച്ചു. ഓരോ ചികിത്സയ്ക്കും ശേഷം ലഭിച്ച മൂല്യത്തിന്റെ അനുപാതമായി കണക്കാക്കിയ, നിയന്ത്രണ കോശങ്ങളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, വ്യത്യാസപ്പെട്ട രീതിയിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ജീനുകളെ അവയുടെ എക്സ്പ്രഷൻ നില അനുസരിച്ച് തരം തിരിച്ചിരിക്കുന്നു, P < 0.05 എന്ന സ്ഥിതിവിവരക്കണക്കനുസരിച്ച് (അപ്റഗുലേറ്റഡ്ഃ അനുപാതം > 1.5; ഡൌൺറഗുലേറ്റഡ്ഃ അനുപാതം < 0.6). എപികാടെച്ചിൻ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ 21 ജീനുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ കുറയ്ക്കുകയും 24 ജീനുകളുടെ എക്സ്പ്രഷൻ ഉയർത്തുകയും ചെയ്തു. കക്കോ പോളിഫെനോലിക് സത്തിൽ ഇൻകുബേഷൻ നടത്തിയപ്പോൾ 24 ജീനുകൾ കുറവായിരുന്നു, 28 ജീനുകൾ അമിതമായി പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെട്ടു. ഫെറിറ്റിൻ ഹെവി പോളിപെപ്റ്റിഡ് 1 (FTH1), മിറ്റോജെൻ ആക്റ്റിവേറ്റഡ് പ്രോട്ടീൻ കിനേസ് കിനേസ് 1 (MAPKK1), സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്ഡ്യൂസർ ആൻഡ് ആക്റ്റിവേറ്റർ ഓഫ് ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ 1 (STAT1), എപ്പികാറ്റെക്കിൻ ഉപയോഗിച്ച് ഇൻകുബേഷൻ ചെയ്യുമ്പോൾ ടോപിയോസോമറേസ് 1, മൈലോയിഡ് ലുക്കീമിയ ഫാക്ടർ 2 (MLF2), സിസിഎഎടി / എൻഹാൻസർ ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ ഗാമ (സി / ഇബിപിജി), എംഎപികെ 1, എടിപി- ബൈൻഡിംഗ് കാസറ്റ്, സബ് ഫാമിലി സി അംഗം 1 (എംആർപി 1), STAT1, ടോപിയോസോമറേസ് 1, എക്സ്-റേ റിപ്പയർ കോംപ്ലിമെൻറിംഗ് ഡിഫെക്റ്റീവ് റിപ്പയർ 1 (എക്സ്ആർസിസിസി 1) എന്നിവയ്ക്കുള്ള എക്സ്പിരിഷൻ മാറ്റങ്ങൾ ആർടി- പിസിആർ വഴി സാധൂകരിച്ചു. എപികാടെച്ചിൻ അല്ലെങ്കിൽ കക്കോ എക്സ്ട്രാക്റ്റ് ഉപയോഗിച്ച് ഇൻകുബേഷൻ നടത്തിയ ശേഷം MAPKK1, STAT1, MRP1, ടോപൈസോമെറാസ് 1 എന്നിവയുടെ മെസഞ്ചർ ആർഎൻഎ അളവുകളിലെ മാറ്റങ്ങൾ വെസ്റ്റേൺ ബ്ലോട്ടിംഗ് പ്രകാരം പ്രോട്ടീൻ തലത്തിൽ കൂടുതൽ സ്ഥിരീകരിച്ചു. ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസിന് കോശപ്രതികരണത്തിൽ പങ്കു വഹിക്കുന്ന STAT1, MAPKK1, MRP1, FTH1 ജീനുകളുടെ പ്രകടനത്തിലെ മാറ്റങ്ങൾ, കൊക്കോ ഫ്ലേവനോയിഡുകളുടെ ആന്റിഓക്സിഡന്റ് ഗുണങ്ങളുമായി യോജിക്കുന്നു. കൂടാതെ, C/EBPG, ടോപൈസോമെറേസ് 1, MLF2, XRCC1 എന്നിവയുടെ പ്രകടനത്തിലെ മാറ്റങ്ങൾ തന്മാത്രാ തലത്തിൽ ഫ്ലേവനോയിഡുകളുടെ പ്രവർത്തനത്തിന്റെ പുതിയ സംവിധാനങ്ങളെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. |
4467129 | ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമയുടെ മോശം പ്രവചനം MYCN യുടെ ജനിതക ആംപ്ലിഫിക്കേഷനുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. MYCN തന്നെ let-7 ന്റെ ഒരു ടാർഗെറ്റ് ആണ്, നിരവധി കാൻസറുകളിൽ ഉൾപ്പെട്ടിട്ടുള്ള ട്യൂമർ സപ്രെസർ മൈക്രോആർഎൻഎ കുടുംബം. ലെറ്റ് - 7 ബയോജെനെസിസിന്റെ ഒരു ഇൻഹിബിറ്ററായ LIN28B ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമയിൽ അമിതമായി പ്രകടിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു, ഇത് MYCN നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. എന്നിരുന്നാലും, ലെറ്റ് -7 ന്റെ അടിച്ചമർത്തൽ ഇല്ലാതാക്കിയെങ്കിലും, MYCN- ആംപ്ലിഫൈഡ് ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമ സെൽ ലൈനുകളിൽ LIN28B ഒഴിവാക്കാനാകുമെന്ന് ഞങ്ങൾ ഇവിടെ കാണിക്കുന്നു. MYCN മെസഞ്ചർ RNA ലെവലുകൾ അസാധാരണമായി ഉയർന്നതാണെന്നും സ്പോഞ്ച് ലെറ്റ് -7 ന് ഇത് മതിയാകുമെന്നും ഞങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു, ഇത് LIN28B- യുടെ ഉപയോഗം നിരസിക്കുന്നു. ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമയിൽ ലെറ്റ് -7 ജനിതക നഷ്ടം സാധാരണമാണെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, ഇത് മൈസിഎൻ ആംപ്ലിഫിക്കേഷനുമായി വിപരീതമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ മോശം ഫലങ്ങളുമായി സ്വതന്ത്രമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമയിലെ ക്രോമസോമൽ നഷ്ട മാതൃകകൾക്ക് യുക്തിസഹമായ ഒരു കാരണവും നൽകുന്നു. LIN28B, MYCN സ്പോഞ്ചിംഗ്, അല്ലെങ്കിൽ ജനിതക നഷ്ടം എന്നിവ മൂലം ലെറ്റ് -7 തകരാറുകൾ ന്യൂറോബ്ലാസ്റ്റോമ വികസനത്തിന്റെ ഏകീകൃത സംവിധാനമാണെന്നും കാൻസർ രോഗകാരിക്ക് വിശാലമായ പ്രത്യാഘാതങ്ങളുണ്ടെന്നും ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. |
4468861 | രോഗപ്രതിരോധ പരിശോധന പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ശ്രദ്ധേയമായ ക്ലിനിക്കൽ പ്രതികരണങ്ങൾക്ക് കാരണമാകുന്നു, പക്ഷേ മികച്ച ഫലങ്ങൾ പരസ്പരം മറ്റ് ചികിത്സകളുമായി സംയോജിപ്പിക്കേണ്ടതുണ്ട്. ഇത് പുനരുപയോഗം ചെയ്യാത്തതും പ്രതിരോധം നടത്തുന്നതുമായ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ച് അടിസ്ഥാനപരമായ ചോദ്യങ്ങൾ ഉയർത്തുന്നു. ഇവിടെ, മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് മെലനോമയുള്ള രോഗികളുടെ ഒരു ഉപവിഭാഗത്തിൽ ഒരു ആന്റി- സിടിഎൽഎ 4 ആന്റിബോഡി (ആന്റി- സിടിഎൽഎ 4) ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ചതും വികിരണത്തോടൊപ്പം ഈ പ്രഭാവം മൌസ് മോഡലുകളിൽ പുനർനിർമ്മിച്ചതുമായ പ്രധാന ട്യൂമർ റിഗ്രഷനുകൾ ഞങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. സംയുക്ത ചികിത്സയിലൂടെ, ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- ശ്വസന- എലികളിലെ നിഷ്പക്ഷ വിശകലനങ്ങള് കാണിക്കുന്നത് മെലനോമ കോശങ്ങളിലെ PD- L1 ന്റെ ഉന്നത നിയന്ത്രണം മൂലമാണ് പ്രതിരോധം ഉണ്ടായതെന്നും ടി- സെൽ ക്ഷീണവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണെന്നും. അതനുസരിച്ച്, മെലനോമയിലും മറ്റ് കാൻസർ തരങ്ങളിലും മികച്ച പ്രതികരണം ലഭിക്കുന്നതിന് റേഡിയേഷൻ, ആന്റി- സിടിഎൽഎ 4, ആന്റി- പിഡി- എൽ 1, പിഡി - 1 എന്നിവ ആവശ്യമാണ്. ആന്റി- സിടിഎൽഎ 4 പ്രധാനമായും ടി- റെഗുലേറ്ററി സെല്ലുകളെ (ട്രെഗ് സെല്ലുകൾ) തടയുന്നു, അങ്ങനെ സിഡി 8 ടി സെൽ- ടു- ട്രെഗ് (സിഡി 8 / ട്രെഗ്) അനുപാതം വർദ്ധിക്കുന്നു. റേഡിയേഷൻ ഇൻട്രാ ട്യൂമറൽ ടി സെല്ലുകളുടെ ടി സെൽ റിസപ്റ്റർ (ടിസിആർ) റെപ്പർട്ടറിയുടെ വൈവിധ്യത്തെ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. എക്സ്പാൻഡഡ് പെരിഫറൽ ക്ലോണുകളുടെ ടിസിആർ റെപ്പർട്ടറിയെ വികിരണം രൂപപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, ആന്റി- സിടിഎൽഎ 4 ടി സെല്ലുകളുടെ വികാസത്തെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. PD- L1 തടയൽ കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നത് CD8/ Treg അനുപാതത്തിലെ വിഷാദം ലഘൂകരിക്കുന്നതിന് T- സെൽ ക്ഷീണം മാറ്റുകയും ഒലിഗോക്ലോണൽ T- സെൽ വികാസം പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. എലികളിലെ ഫലങ്ങൾ പോലെ തന്നെ, ഉയർന്ന PD-L1 കാണിക്കുന്ന മെലനോമയുള്ള ഞങ്ങളുടെ ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലിലെ രോഗികൾ റേഡിയേഷനും ആന്റി- CTLA4 നും പ്രതികരിക്കുന്നില്ല, സ്ഥിരമായ ടി- സെൽ ക്ഷീണം കാണിക്കുന്നു, വേഗത്തിൽ പുരോഗമിക്കുന്നു. അങ്ങനെ, മെലനോമ കോശങ്ങളിലെ PD- L1 ട്യൂമറുകൾക്ക് CTLA4- ന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിലുള്ള ചികിത്സയെ മറികടക്കാൻ അനുവദിക്കുന്നു, കൂടാതെ റേഡിയേഷൻ, anti- CTLA4 , anti- PD- L1 എന്നിവയുടെ സംയോജനം പ്രതികരണവും രോഗപ്രതിരോധവും വ്യത്യസ്ത സംവിധാനങ്ങളിലൂടെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നു. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.