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5,836	Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des tumeurs malignes des cellules souches dépendantes de l'âge qui partagent des caractéristiques biologiques de réponse immunitaire adaptative activée et d'hématopoïèse inefficace. Ici, nous rapportons que les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), qui sont classiquement liées à l'immunosuppression, à l'inflammation et au cancer, ont été considérablement développées dans la moelle osseuse des patients atteints de MDS et ont joué un rôle pathogénique dans le développement d'une hématopoïèse inefficace. Ces MDSC clonalement distincts surproduisent des cytokines suppressives hématopoïétiques et fonctionnent comme de puissants effecteurs apoptotiques ciblant les progéniteurs hématopoïétiques autologues. En utilisant plusieurs modèles de cellules transfectées, nous avons constaté que l'expansion de MDSC est entraînée par l'interaction de la molécule pro-inflammatoire S100A9 avec CD33. Ces 2 protéines formaient une paire ligand/récepteur fonctionnelle qui recrutait des composants pour le motif d'inhibition basé sur la tyrosine (ITIM) de l'immunorécepteur CD33, induisant la sécrétion des cytokines suppressives IL-10 et TGF-β par les cellules myéloïdes immatures. Les souris transgéniques S100A9 ont montré une accumulation de MDSC dans la moelle osseuse accompagnée du développement de cytopénies multilignées progressives et d'une dysplasie cytologique. Il est important de noter que la maturation précoce et forcée de la MDSC par un traitement à l'acide tout trans-rétinoïque ou par l'interruption de la signalisation CD33 par la protéine adaptatrice DAP12 basée sur le motif d'activation de l'immunorécepteur actif tyrosine (ITAM-bearing) a sauvé le phénotype hématologique. Ces résultats indiquent que l'expansion primitive de la moelle osseuse du MDSC entraînée par la voie S100A9/CD33 perturbe l'hématopoïèse et contribue au développement du MDS.
7,912	Les éléments ID sont de courts éléments intercalés (SINE) que l'on trouve en nombre élevé de copies dans de nombreux génomes de rongeurs. L'ARN BC1, un transcrit lié à l'ID, est dérivé de la copie unique du gène de l'ARN BC1. Il a été démontré que le gène de l'ARN BC1 est un gène maître pour l'amplification des éléments ID dans les génomes des rongeurs. Les éléments d'ID sont dispersés par un processus appelé rétroposition. Le processus de rétroposition comporte un certain nombre d'étapes réglementaires potentielles. Ces étapes régulatrices peuvent inclure la transcription dans le tissu approprié, la stabilité du transcrit, l'amorçage du transcrit de l'ARN pour la transcription inverse et l'intégration. Cette étude se concentre sur l'amorçage de la transcription de l'ARN pour la transcription inverse. Il a été démontré que les transcrits du gène de l'ARN BC1 sont capables d'amorcer leur propre transcription inverse de manière intramoléculaire et spécifique au site. Cette capacité d'auto-amorçage est une conséquence de la structure secondaire de la région unique 3'. L'observation qu'un gène activement amplifié tout au long de l'évolution des rongeurs produit un ARN capable d'une transcription inverse efficace et auto-amorcée suggère fortement que l'auto-amorçage est au moins une caractéristique établissant le gène de l'ARN BC1 comme un gène maître pour l'amplification des éléments ID.
18,670	La méthylation de l'ADN joue un rôle important dans les processus biologiques de la santé humaine et des maladies. Les progrès technologiques récents permettent d'effectuer une analyse impartiale de la méthylation de l'ADN du génome entier (méthylome) sur des cellules humaines. À l'aide d'un séquençage au bisulfite du génome entier avec une couverture de 24,7 fois (12,3 fois par brin), nous rapportons un méthylome complet (92,62 %) et une analyse des séquences uniques dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain (PBMC) du même individu asiatique dont le génome a été déchiffré dans le projet YH. Les PBMC constituent une source importante pour les tests sanguins cliniques dans le monde entier. Nous avons constaté que 68,4 % des sites CpG et <0,2 % des sites non CpG étaient méthylés, démontrant que la méthylation de la cytosine non CpG est mineure dans la PBMC humaine. L'analyse du méthylome PBMC a révélé un riche paysage épigénomique pour 20 caractéristiques génomiques distinctes, y compris les séquences régulatrices, codantes pour les protéines, non codantes, codant l'ARN et les séquences répétées. L'intégration de nos données sur le méthylome avec la séquence du génome de YH a permis une première évaluation complète de la méthylation spécifique de l'allèle (ASM) entre les deux méthylomes haploïdes de n'importe quel individu et a permis l'identification de 599 régions haploïdes méthylées différentiellement (hDMR) couvrant 287 gènes. Parmi ceux-ci, 76 gènes avaient des hDMRs à moins de 2 kb de leurs sites de départ transcriptionnels, dont >80 % présentaient une expression spécifique de l'allèle (ASE). Ces données démontrent que l'ASM est un phénomène récurrent et qu'il est fortement corrélé à l'ASE dans les PBMC humains. Avec des études similaires récemment publiées, notre étude fournit une ressource complète pour la recherche épigénomique future et confirme la nouvelle technologie de séquençage en tant que paradigme pour les études épigénomiques à grande échelle.
33,370	Les glioblastomes sont des cancers mortels qui présentent une hiérarchie cellulaire fonctionnelle maintenue par des cellules souches de glioblastome (CSG) auto-renouvelables. Les CSG sont régulées par des voies moléculaires distinctes de la tumeur en vrac qui peuvent être des cibles thérapeutiques utiles. Nous avons déterminé que A20 (TNFAIP3), un régulateur de la survie cellulaire et de la voie NF-kappaB, est surexprimé dans les GSC par rapport aux cellules de glioblastome non souche aux niveaux de l'ARNm et des protéines. Pour déterminer la signification fonctionnelle d'A20 dans les GSC, nous avons ciblé l'expression d'A20 avec l'administration médiée par lentiviral d'ARN en épingle à cheveux court (shRNA). L'inhibition de l'expression de A20 a diminué la croissance et la survie de la GSC par des mécanismes associés à une diminution de la progression du cycle cellulaire et à une diminution de la phosphorylation de p65/RelA. Des niveaux élevés d'A20 dans les GSCs ont contribué à la résistance apoptotique : les GSCs étaient moins sensibles à la mort cellulaire induite par le TNFalpha que les cellules de gliome non souches appariées, mais l'inactivation de l'A20 a sensibilisé les GSCs à l'apoptose médiée par le TNFalpha. La diminution de la survie des GSC lors de l'inactivation d'A20 a contribué à la réduction de la capacité de ces cellules à s'auto-renouveler dans les tests de formation de la neurosphère primaire et secondaire. Le potentiel tumorigène des CSG a été diminué avec le ciblage A20, ce qui a entraîné une augmentation de la survie des souris porteuses de xénogreffes de gliome humain. L'analyse in silico d'une base de données génomique de patients atteints de gliome indique que la surexpression et l'amplification de A20 sont inversement corrélées à la survie. Ensemble, ces données indiquent que A20 contribue au maintien du gliome par des effets sur la sous-population de cellules souches de gliome. Bien que des mutations inactivatrices dans A20 dans le lymphome suggèrent que A20 peut agir comme un suppresseur de tumeur, des mutations ponctuelles similaires n'ont pas été identifiées par le séquençage génomique du gliome : en fait, nos données suggèrent que A20 peut fonctionner comme un amplificateur de tumeur dans le gliome en favorisant la survie de la GSC. Les thérapies anticancéreuses A20 doivent donc être considérées avec prudence car les effets seront probablement différents en fonction du type de tumeur.
36,474	Pour exploiter pleinement le potentiel des cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) et des cellules souches pluripotentes induites (CSPh), il faut des méthodes efficaces de modification génétique. Cependant, les techniques permettant de générer des rapporteurs de lignées spécifiques au type cellulaire, ainsi que des outils fiables pour perturber, réparer ou surexprimer les gènes par ciblage génique, sont au mieux inefficaces et ne sont donc pas couramment utilisées. Ici, nous rapportons le ciblage très efficace de trois gènes dans des cellules pluripotentes humaines à l'aide de l'édition du génome médiée par la nucléase à doigts de zinc (ZFN). Tout d'abord, en utilisant des ZFN spécifiques du locus OCT4 (POU5F1), nous avons généré des cellules rapporteures OCT4-eGFP pour surveiller l'état pluripotent des CSEh. Deuxièmement, nous avons inséré un transgène dans le locus AAVS1 pour générer un système de surexpression robuste induit par le médicament dans les CSEh. Enfin, nous avons ciblé le gène PITX3, démontrant que les ZFN peuvent être utilisés pour générer des cellules rapporteures en ciblant des gènes non exprimés dans les CSEh et les CSPhi.
70,490	Les rapports de vraisemblance sont l'une des meilleures mesures de la précision du diagnostic, bien qu'ils soient rarement utilisés, car leur interprétation nécessite une calculatrice pour convertir les « probabilités » et les « probabilités » de maladie. Cet article décrit une méthode plus simple d'interprétation des rapports de vraisemblance, qui évite les calculatrices, les nomogrammes et les conversions en « probabilités » de maladie. Plusieurs exemples illustrent comment le clinicien peut utiliser cette méthode pour affiner les décisions diagnostiques au chevet du patient.
87,758	L'épaisseur commune de l'intima moyen carotidien (CIMT) et l'indice de pression systolique de la cheville (ABPI) sont utilisés comme marqueurs de substitution de l'athérosclérose, et il a été démontré qu'ils sont corrélés avec la rigidité artérielle, mais leur corrélation avec la charge athéroscléreuse globale n'a pas été évaluée auparavant. Nous comparons la TCIM et l'IPAA avec la charge d'athérome mesurée par angiographie par résonance magnétique corps entier (WB-MRA). MÉTHODES 50 patients atteints d'une maladie artérielle périphérique symptomatique ont été recrutés. La TCIM a été mesurée à l'aide d'une échographie, tandis que l'IPA de repos et d'exercice a été effectuée. L'ARM WB a été réalisée dans un scanner IRM 1,5T en utilisant 4 acquisitions de volume avec une dose divisée de gadolinium gadotérate de méglumine (Dotarem, Guerbet, FR). Les données WB-MRA ont été divisées en 31 segments artériels anatomiques, chacun étant noté en fonction du degré de rétrécissement luminal : 0 = normal, 1 = <50 %, 2 = 50-70 %, 3 = 70-99 %, 4 = occlusion vasculaire. Les scores des segments ont été additionnés et à partir de là, un score d'athérome standardisé a été calculé. RÉSULTATS La charge athéroscléreuse était élevée avec un score d'athérome standardisé de 39,5±11. La TCIM commune a montré une corrélation positive avec le score d'athérome de l'ensemble du corps (β 0,32, p = 0,045), mais cela était dû à sa forte corrélation avec le cou et les segments thoraciques (β 0,42, p = 0,01) sans corrélation avec le reste du corps. L'ABPI était corrélé avec le score d'athérome du corps entier (β -0,39, p = 0,012), ce qui était dû à une forte corrélation avec les vaisseaux ilio-fémoraux sans corrélation avec les vaisseaux thoraciques ou du cou. Sur la régression linéaire multiple, aucune corrélation entre la TCIM et la charge globale de l'athérome n'était présente (β 0,13, p = 0,45), tandis que la corrélation entre l'IPA et la charge de l'athérome persistait (β -0,45, p = 0,005). CONCLUSION L'IPA, mais pas la TCIM, est corrélée à la charge globale de l'athérome, mesurée par angiographie par résonance magnétique améliorée par contraste du corps entier dans une population présentant une maladie artérielle périphérique symptomatique. Cependant, cela est principalement dû à une forte corrélation avec la charge de l'athérome ilio-fémoral.
92,308	À l'échelle mondiale, environ 1 % des femmes enceintes sont infectées de manière persistante par le virus de l'hépatite C (VHC). La transmission du VHC de la mère à l'enfant se produit dans 3 à 5 % des grossesses et représente la plupart des nouvelles infections infantiles. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8(+) spécifiques du VHC sont essentiels à l'élimination des infections aiguës par le VHC, mais dans les 60 à 80 % des infections qui persistent, ces cellules s'épuisent fonctionnellement ou sélectionnent les virus mutants qui échappent à la reconnaissance des lymphocytes T. L'augmentation de la réplication du VHC pendant la grossesse suggère que les mécanismes de tolérance immunitaire maternelle peuvent altérer davantage les CTL spécifiques du VHC, limitant ainsi leur pression sélective sur les virus persistants. Pour évaluer cette possibilité, nous avons caractérisé les quasi-espèces virales en circulation pendant et après des grossesses consécutives chez deux femmes. Cela a révélé une perte de certaines mutations d'échappement dans les épitopes de classe I HLA pendant la grossesse, associée à l'émergence de virus plus aptes. La pression sélective CTL a été réimposée après l'accouchement, moment où les mutations d'échappement dans ces épitopes ont de nouveau prédominé chez les quasi-espèces et la charge virale a fortement chuté. Il est important de noter que les virus transmis pendant la période périnatale étaient ceux dont la condition physique était améliorée en raison de la réversion des mutations d'échappement. Nos résultats indiquent que les changements immunorégulateurs de la grossesse réduisent la pression sélective des CTL sur les épitopes du VHC de classe I, facilitant ainsi la transmission verticale des virus avec une capacité réplicative optimisée.
97,884	Le terme spondylarthropathie (SpA) décrit et définit un groupe de maladies articulaires inflammatoires apparentées qui partagent des caractéristiques cliniques caractéristiques et une association unique avec la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I HLA-B27. Cinq sous-groupes peuvent être différenciés : la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, le rhumatisme psoriasique, l'arthrite associée à une maladie inflammatoire de l'intestin et la SpA indifférenciée. Les articulations sacro-iliaques sont impliquées de manière centrale dans la SpA, de manière plus claire et pathognomonique dans la spondylarthrite ankylosante, dans laquelle la plupart des patients sont touchés au début de la maladie. Surmontant certaines des difficultés diagnostiques de la sacro-iliite précoce, il a été démontré que l'imagerie par résonance magnétique dynamique permet de visualiser les changements aigus et chroniques dans les articulations sacro-iliaques. L'inflammation des articulations sacro-iliaques chez les patients atteints de SpA a récemment été examinée plus en détail ; en utilisant l'immunohistologie et l'hybridation in situ, des lymphocytes T, des macrophages et diverses cytokines ont été trouvés dans les infiltrats. Des échantillons de biopsie ont été obtenus par tomodensitométrie guidée, et dans la même étude, un traitement à la corticostéroïde intra-articulaire a été entrepris avec succès. Une étude plus approfondie de ces échantillons de biopsie a montré l'absence d'ADN de bactéries réactives associées à l'arthrite. La pathogenèse de la SpA et la raison du tropisme pour les articulations sacro-iliaques sont encore obscures. La nature de la relation entre le patrimoine génétique de la SpA et le déclenchement initial des infections bactériennes reste à établir. Dans les maladies chroniques, les mécanismes auto-immuns pourraient être plus importants.
104,130	Le tissu osseux subit un renouvellement constant soutenu par les cellules souches. Des études récentes ont montré que les cellules souches mésenchymateuses périvasculaires (CSM) contribuent au renouvellement des os longs. Les os craniofaciaux sont des os plats dérivés d'une origine embryonnaire différente de celle des os longs. L'identité et la niche régulatrice des CSM craniofaciales restent inconnues. Ici, nous identifions les cellules Gli1+ dans le mésenchyme de suture comme la principale population de CSM pour les os craniofaciaux. Ils ne sont pas associés à la vascularisation, donnent naissance à tous les os craniofaciaux chez l'adulte et sont activés lors de la réparation des blessures. Les cellules Gli1+ sont des CSM typiques in vitro. L'ablation des cellules Gli1+ entraîne une craniosynostose et un arrêt de la croissance du crâne, ce qui indique que ces cellules constituent une population de cellules souches indispensable. Les souris Twist1(+/-) atteintes de craniosynostose présentent une réduction des CSM Gli1+ dans les sutures, ce qui suggère que la craniosynostose peut résulter d'une diminution des cellules souches de suture. Notre étude indique que les sutures craniofaciales constituent un créneau unique pour les CSM pour l'homéostasie et la réparation des os craniofaciaux.
116,792	Il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires qui interviennent dans l'épileptogénèse pour développer des thérapies plus efficaces contre l'épilepsie. Nous avons récemment découvert que la voie de signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) est impliquée dans l'épileptogénèse, et que les inhibiteurs de mTOR préviennent l'épilepsie dans un modèle murin du complexe de sclérose tubéreuse. Ici, nous avons étudié le rôle potentiel de mTOR dans un modèle de rat d'épilepsie du lobe temporal initiée par l'état de mal épileptique. Les crises aiguës induites par le kaïnate ont entraîné une activation biphasique de la voie mTOR, comme en témoigne une augmentation de l'expression de phospho-S6 (P-S6). Une augmentation initiale de l'expression de P-S6 a commencé environ 1 h après le début de la crise, a culminé à 3-6 h et est revenue à la ligne de base à 24 h dans l'hippocampe et le néocortex, reflétant une stimulation généralisée de la signalisation mTOR par une activité épileptique aiguë. Après la résolution de l'état de mal épileptique, une deuxième augmentation de P-S6 a été observée dans l'hippocampe uniquement, qui a commencé à 3 jours, a culminé à 5-10 jours et a persisté pendant plusieurs semaines après l'injection de kaïnate, en corrélation avec le développement de l'épileptogénèse chronique dans l'hippocampe. L'inhibiteur de mTOR, la rapamycine, administré avant le kaïnate, a bloqué les phases aiguës et chroniques de l'activation de mTOR induite par le kaïnate et a diminué la mort cellulaire neuronale induite par le kaïnate, la neurogenèse, la germination des fibres moussues et le développement de l'épilepsie spontanée. Le traitement tardif à la rapamycine, après l'arrêt de l'état de mal épileptique, a bloqué la phase chronique de l'activation de mTOR et a réduit la germination des fibres moussues et l'épilepsie, mais pas la neurogenèse ou la mort neuronale. Ces résultats indiquent que la signalisation mTOR médie les mécanismes de l'épileptogénèse dans le modèle de rat kaïné et que les inhibiteurs de mTOR ont des effets antiépileptogènes potentiels dans ce modèle.
120,626	L'obésité est associée à un risque accru de développer une résistance à l'insuline et un diabète de type 2. Chez les personnes obèses, le tissu adipeux libère des quantités accrues d'acides gras non estérifiés, de glycérol, d'hormones, de cytokines pro-inflammatoires et d'autres facteurs impliqués dans le développement de la résistance à l'insuline. Lorsque la résistance à l'insuline s'accompagne d'un dysfonctionnement des îlots pancréatiques β-cellules – les cellules qui libèrent l'insuline – il en résulte une incapacité à contrôler la glycémie. Les anomalies de la fonction des cellules β sont donc essentielles pour définir le risque et le développement du diabète de type 2. Ces connaissances favorisent l'exploration des bases moléculaires et génétiques de la maladie et de nouvelles approches de traitement et de prévention.
123,859	Les podocytes sont essentiels au maintien d'un filtre glomérulaire sain ; Cependant, ils ont été difficiles à étudier dans le rein intact en raison de limitations techniques. Nous rapportons ici le développement de la microscopie multiphotonique en série (MPM) des mêmes glomérules sur plusieurs jours pour visualiser la motilité des podocytes et des cellules épithéliales pariétales (PEC) in vivo. Chez les souris podocine-GFP, les podocytes ont formé des amas multicellulaires sporadiques après une ligature urétérale unilatérale et ont migré dans la capsule pariétale de Bowman. Le suivi de cellules uniques chez des souris podocines-confettis présentant une expression cellulaire spécifique de CFP, GFP, YFP ou RFP a révélé la migration simultanée de plusieurs podocytes. Chez les souris phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK)-GFP, la MPM en série a trouvé une migration PEC-podocytes et des connexions nanotubules. Nos données confirment une nature hautement dynamique plutôt que statique de l'environnement glomérulaire et de la composition cellulaire. L'application future de cette nouvelle approche devrait faire progresser notre compréhension des mécanismes des lésions glomérulaires et de la régénération.
140,874	On pense que la région de contrôle de l'empreinte H19 (ICR) dirige le silençage de l'allèle Igf2 hérité de la mère par le biais d'un isolant de chromatine dépendant du CTCF. Il a été démontré que l'ICR interagit physiquement avec une région de silencieux dans Igf2, région méthylée différentiellement (DMR)1, mais le rôle de CTCF dans cette boucle chromatinienne et si elle restreint l'accès physique des amplificateurs distaux à Igf2 n'est pas connu. Nous avons effectué des analyses systématiques de capture de la conformation des chromosomes dans la région Igf2/H19 sur >160 kb, identifiant les séquences qui interagissent physiquement avec les amplificateurs distaux et l'ICR. Nous avons constaté que, sur le chromosome paternel, les amplificateurs interagissent avec les promoteurs de l'Igf2 mais que, sur l'allèle maternel, cela est empêché par la liaison du CTCF au sein de l'ICR H19. La liaison du CTCF dans l'ICR maternel régule son interaction avec la région d'attachement matricielle (MAR)3 et DMR1 au niveau de l'Igf2, formant ainsi une boucle serrée autour du locus Igf2 maternel, ce qui peut contribuer à son inactivation. La mutation des sites de liaison CTCF dans l'ICR H19 entraîne une perte de liaison CTCF et une méthylation de novo d'un site cible CTCF au sein d'Igf2 DMR1, montrant que CTCF peut coordonner les marques épigénétiques régionales. Cette analyse systématique de capture de la conformation chromosomique d'un cluster d'empreintes révèle que le CTCF joue un rôle essentiel dans la régulation épigénétique de la structure de la chromatine d'ordre supérieur et le silençage génique sur des distances considérables dans le génome.
164,985	Le microenvironnement tumoral (TME) joue un rôle prépondérant dans la croissance des cellules tumorales. En tant que principal composant inflammatoire du TME, les macrophages M2d sont éduqués par le TME de sorte qu'ils adoptent un rôle immunosuppresseur qui favorise les métastases et la progression tumorales. Fra-1 forme des hétérodimères activateurs de la protéine-1 avec des partenaires Jun et pilote la transcription des gènes. On pense que Fra-1 induit considérablement la tumorigenèse et la progression. Cependant, le rôle fonctionnel de Fra-1 dans la génération des macrophages M2d est mal compris à ce jour. Ici, nous démontrons que les cellules de carcinome mammaire 4T1, lorsqu'elles sont co-cultivées avec des cellules macrophages RAW264.7, faussent la différenciation des cellules macrophages RAW264.7 en macrophages M2d. Les cellules 4T1 stimulent la surexpression de novo de Fra-1 dans les cellules RAW264.7, puis Fra-1 se lie au promoteur de l'interleukine 6 (IL-6) pour augmenter la production de la cytokine IL-6 dans les cellules RAW264.7. L'IL-6 agit de manière autocrine pour fausser la différenciation des cellules des macrophages RAW264.7 en macrophages M2d. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives sur la façon d'inverser la tolérance immunitaire induite par les macrophages M2d pour améliorer l'efficacité des approches immunothérapeutiques.
169,264	Une multitude de nanoparticules, telles que l'oxyde de titane (TiO2), l'oxyde de zinc, l'oxyde d'aluminium, l'oxyde d'or, l'oxyde d'argent, l'oxyde de fer et l'oxyde de silice, se trouvent dans de nombreux produits chimiques, cosmétiques, pharmaceutiques et électroniques. Récemment, il a été démontré que les nanoparticules de SiO2 avaient un profil de toxicité inerte et qu'il n'y avait aucune association avec un changement toxicologique irréversible dans des modèles animaux. Par conséquent, l'exposition aux nanoparticules de SiO2 est en augmentation. Les nanoparticules de SiO2 sont couramment utilisées dans de nombreux matériaux, des charges de renforcement pour le béton et autres composites de construction, aux plateformes non toxiques pour des applications biomédicales, telles que l'administration de médicaments et les thérapies. D'autre part, des expériences in vitro récentes ont indiqué que les nanoparticules de SiO2 étaient cytotoxiques. Par conséquent, nous avons étudié ces nanoparticules pour identifier des voies potentiellement toxiques en analysant la couronne protéique adsorbée à la surface des nanoparticules de SiO2 dans le sang et le cerveau du rat. Quatre types de nanoparticules de SiO2 ont été choisis pour l'étude, et la couronne protéique de chaque type a été analysée à l'aide de la technologie de chromatographie liquide et de spectrométrie de masse en tandem. Au total, 115 et 48 protéines plasmatiques du rat ont été identifiées comme étant liées à des nanoparticules de SiO2 chargées négativement de 20 nm et 100 nm, respectivement, et 50 et 36 protéines ont été trouvées pour des nanoparticules de SiO2 enrobées d'arginine de 20 nm et 100 nm, respectivement. Un plus grand nombre de protéines ont été adsorbées sur les nanoparticules de SiO2 de 20 nm que sur les nanoparticules de 100 nm, quelle que soit leur charge. Lorsque les protéines ont été comparées entre les deux charges, un nombre plus élevé de protéines a été trouvé pour les nanoparticules de SiO2 chargées positivement enrobées d'arginine que pour les nanoparticules chargées négativement. Les protéines identifiées comme liées dans la couronne à partir de nanoparticules de SiO2 ont été analysées plus en détail avec ClueGO, un plugin Cytoscape utilisé dans l'ontologie des protéines et pour identifier les voies d'interaction biologiques. Les protéines liées à la surface des nanoparticules peuvent affecter les propriétés fonctionnelles et conformationnelles et les distributions dans des processus biologiques complexes.
188,911	On sait que les cellules dendritiques de classe II riches en complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) présentant un antigène, proviennent de la moelle osseuse. Cependant, la moelle osseuse manque de cellules dendritiques matures, et un nombre important de cellules moins matures proliférantes n'ont pas encore été identifiées. La méthodologie d'induction de la croissance des cellules dendritiques qui a été récemment décrite pour le sang de souris a maintenant été modifiée pour des précurseurs négatifs du CMH de classe II dans la moelle osseuse. Une étape clé consiste à éliminer la majorité des granulocytes non adhérents et nouvellement formés par des lavages doux pendant les 2 à 4 premiers jours de culture. Cela laisse derrière lui des grappes proliférantes qui sont faiblement attachées à un « stroma » plus fermement adhérent. Aux jours 4 à 6, les amas peuvent être délogés, isolés par sédimentation de 1 g et, lors de la reculture, un grand nombre de cellules dendritiques sont libérées. Ces derniers sont facilement identifiables sur la base de leur forme cellulaire distincte, de leur ultrastructure et de leur répertoire d'antigènes, tels qu'ils ont été détectés par un panel d'anticorps monoclonaux. Les cellules dendritiques expriment des niveaux élevés de produits du CMH de classe II et agissent comme de puissantes cellules accessoires pour initier la réaction leucocytaire mixte. Ni les amas ni les cellules dendritiques matures ne sont générés si l'on applique un facteur de stimulation des colonies de macrophages plutôt qu'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages (GM-CSF). Par conséquent, le GM-CSF génère les trois lignées de cellules myéloïdes (granulocytes, macrophages et cellules dendritiques). Étant donné que > 5 x 10(6) cellules dendritiques se développent en 1 semaine à partir de précurseurs dans les grands os des membres postérieurs d'un seul animal, les progéniteurs de la moelle peuvent agir comme une source majeure de cellules dendritiques. Cette caractéristique devrait s'avérer utile pour de futures études moléculaires et cliniques de ce type de cellules à l'état de traces.
195,352	L'excès nutritionnel est un précurseur majeur du diabète de type 2. Il améliore la sécrétion d'insuline, mais atténue les actions métaboliques de l'insuline dans le foie, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Cependant, des preuves contradictoires indiquent un manque de connaissances sur le moment de ces événements au cours du développement de l'obésité et du diabète, ce qui met en évidence une lacune clé dans notre compréhension des maladies métaboliques. Cette perspective passe en revue d'autres points de vue et des résultats récents sur les liens temporels et mécanistes entre l'hyperinsulinémie, l'obésité et la résistance à l'insuline. Bien que beaucoup d'attention ait été portée sur les premières étapes de la cascade de signalisation de l'insuline, la résistance à l'insuline dans l'obésité semble être largement induite en aval de ces étapes. De nouvelles découvertes établissent également un lien entre la résistance à l'insuline et une diaphonie métabolique étendue entre le foie, le tissu adipeux, le pancréas et les muscles squelettiques. Ces avancées et d'autres au cours des 5 dernières années offrent des opportunités passionnantes et des défis de taille pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2.
202,259	Les patients sous dialyse présentent un risque considérablement accru de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. Bien que plusieurs essais aient montré les avantages cardiovasculaires de l'abaissement de la pression artérielle dans la population générale, il existe une incertitude quant à l'efficacité et à la tolérabilité de la réduction de la pression artérielle chez les patients sous dialyse. Nous avons effectué une revue systématique et une méta-analyse pour évaluer l'effet de la réduction de la pression artérielle chez les patients sous dialyse. Nous avons systématiquement recherché dans Medline, Embase et la base de données de la Bibliothèque Cochrane les essais rapportés entre 1950 et novembre 2008, sans restriction de langue. Nous avons extrait un ensemble de données standardisées d'essais contrôlés randomisés sur l'abaissement de la pression artérielle chez des patients sous dialyse qui ont rapporté des résultats cardiovasculaires. La méta-analyse a été réalisée à l'aide d'un modèle à effets aléatoires. Nous avons identifié huit essais pertinents, qui ont fourni des données pour 1679 patients et 495 événements cardiovasculaires. La pression artérielle systolique moyenne pondérée était inférieure de 4,5 mm Hg et la pression artérielle diastolique de 2,3 mm Hg chez les patients activement traités que chez les témoins. Le traitement hypotenseur était associé à des risques plus faibles d'événements cardiovasculaires (RR 0,71, IC à 95 % 0,55-0,92 ; p = 0,009), de mortalité toutes causes confondues (RR 0,80, 0,66-0,96 ; p = 0,014) et de mortalité cardiovasculaire (RR 0,71, 0,50-0,99 ; p = 0,044) que les régimes témoins. Les effets semblent être cohérents dans un éventail de groupes de patients inclus dans les études. Un traitement par des agents qui abaissent la tension artérielle devrait être systématiquement envisagé chez les personnes sous dialyse afin de réduire le taux très élevé de morbidité et de mortalité cardiovasculaires dans cette population.
219,475	Les mécanismes par lesquels une tumeur primaire affecte un organe éloigné sélectionné avant l'arrivée des cellules tumorales restent à élucider. Ce rapport montre que les cellules Gr-1+CD11b+ sont significativement augmentées dans les poumons de souris porteuses d'adénocarcinomes mammaires avant l'arrivée des cellules tumorales. Dans les poumons prémétastatiques, ces cellules myéloïdes immatures diminuent considérablement la production d'IFN-gamma et augmentent les cytokines pro-inflammatoires. De plus, ils produisent de grandes quantités de métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9) et favorisent le remodelage vasculaire. La délétion de MMP9 normalise le système vasculaire aberrant dans le poumon prémétastatique et diminue les métastases pulmonaires. La production et l'activité de MMP9 sont sélectivement limitées aux poumons et aux organes comportant un grand nombre de cellules Gr-1+CD11b+. Nos travaux révèlent un nouveau mécanisme protumoral pour les cellules Gr-1+CD11b+ qui transforme le poumon prémétastatique en un environnement inflammatoire et prolifératif, diminue la protection immunitaire et favorise les métastases par la formation d'un système vasculaire aberrant. Ainsi, l'inhibition des cellules Gr-1+CD11b+ pourrait normaliser l'environnement pulmonaire prémétastatique, améliorer l'immunosurveillance de l'hôte et inhiber les métastases tumorales.
226,488	Les facteurs de croissance de l'activine/ganglion contrôlent un large éventail de processus biologiques, y compris les décisions précoces sur le destin cellulaire, l'organogenèse et l'homéostasie des tissus adultes. Nous donnons ici un aperçu des mécanismes par lesquels la voie de signalisation Activin/Nodal régit la fonction des cellules souches à ces différents stades de développement. Nous décrivons les découvertes récentes qui associent la signalisation Activin/Nodal à des conditions pathologiques, en nous concentrant sur les cellules souches cancéreuses dans la tumorigenèse et leur potentiel en tant que cible pour les thérapies. De plus, nous discuterons des orientations futures et des questions qui restent actuellement sans réponse sur le rôle de la signalisation Activin/Nodal dans l'auto-renouvellement, la différenciation et la prolifération des cellules souches.
266,641	Les lymphocytes T régulateurs sont des régulateurs essentiels de la tolérance immunitaire. La plupart des lymphocytes T sont définis en fonction de l'expression de CD4, CD25 et du facteur de transcription, FoxP3. Cependant, ces marqueurs se sont avérés problématiques pour définir de manière unique ce sous-ensemble spécialisé des lymphocytes T chez l'homme. Nous avons constaté que le récepteur IL-7 (CD127) est régulé à la baisse sur un sous-ensemble de lymphocytes T CD4+ dans le sang périphérique. Nous démontrons que la majorité de ces cellules sont des FoxP3+, y compris celles qui expriment de faibles niveaux ou pas de CD25. Une combinaison de CD4, CD25 et CD127 a donné une population hautement purifiée de cellules T reg, ce qui représente un nombre significativement plus élevé de cellules que celles précédemment identifiées sur la base d'autres marqueurs de surface cellulaire. Ces cellules étaient très suppressives dans les essais de suppresseurs fonctionnels. En fait, les cellules séparées uniquement sur la base de l'expression de CD4 et CD127 étaient anergiques et, bien qu'elles représentaient au moins trois fois le nombre de cellules (y compris les sous-ensembles de cellules T CD25+CD4+ et CD25-CD4+), étaient aussi suppressives que le sous-ensemble « classique » de cellules T CD4+CD25hi. Enfin, nous montrons que CD127 peut être utilisé pour quantifier les sous-ensembles de cellules T reg chez les personnes atteintes de diabète de type 1, soutenant ainsi l'utilisation de CD127 comme biomarqueur pour les cellules T reg humaines.
275,294	Tous les vertébrés, y compris les humains, obtiennent la majeure partie de leurs besoins quotidiens en vitamine D à partir d'une exposition occasionnelle au soleil. Lors de l'exposition au soleil, les photons ultraviolets B solaires (290-315 nm) pénètrent dans la peau où ils provoquent la photolyse du 7-déhydrocholestérol au précholécalciférol. Une fois formé, le précholécalciférol subit un réarrangement thermiquement induit de ses doubles liaisons pour former du cholécalciférol. Une augmentation de la pigmentation de la peau, du vieillissement et de l'application topique d'un écran solaire diminue la production cutanée de cholécalciférol. La latitude, la saison et l'heure de la journée, ainsi que la pollution par l'ozone dans l'atmosphère, influencent le nombre de photons solaires ultraviolets B qui atteignent la surface de la terre et, par conséquent, modifient la production cutanée de cholécalciférol. À Boston, l'exposition au soleil pendant les mois de novembre à février ne produira pas de quantités significatives de cholécalciférol dans la peau. Parce que le verre des vitres absorbe les rayons ultraviolets B, l'exposition à la lumière du soleil à travers les fenêtres en verre n'entraînera aucune production de cholécalciférol. Il est maintenant reconnu que l'insuffisance et la carence en vitamine D sont courantes chez les personnes âgées, en particulier chez celles qui sont infirmes et qui ne sont pas exposées au soleil ou qui vivent à des latitudes qui ne leur fournissent pas de cholécalciférol médié par la lumière du soleil pendant les mois d'hiver. L'insuffisance et la carence en vitamine D exacerbent l'ostéoporose, provoquent l'ostéomalacie et augmentent le risque de fractures squelettiques. L'insuffisance et la carence en vitamine D peuvent être évitées en encourageant une exposition responsable au soleil et/ou la consommation d'un comprimé multivitaminé contenant 10 microgrammes (400 UI) de vitamine D.
285,794	La nouvelle technologie Light Cycler a été adaptée à la détection de l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans les échantillons cliniques. Les sérums de 81 patients ont été testés par Light Cycler PCR, test Amplicor HCV Monitor et PCR interne. Nos données démontrent que Light Cycler est une méthode rapide et fiable pour la détection et la quantification de l'ARN du VHC.
293,661	Les disparités significatives dans le métabolisme entre les cellules tumorales et les cellules normales ont inspiré le développement de thérapies antitumorales basées sur le métabolisme. L'arginine est un acide aminé semi-essentiel car les cellules normales peuvent non seulement synthétiser l'arginine de novo, mais également absorber l'arginine extracellulaire. Plusieurs types de tumeurs présentent des anomalies dans les enzymes du métabolisme de l'arginine et dépendent entièrement de l'arginine extracellulaire pour soutenir les processus biologiques nécessaires. Cette propriété est appelée auxotrophie de l'arginine. Tirant parti de l'auxotrophie caractéristique de l'arginine dans les tumeurs, la privation d'arginine, qui est généralement induite par l'utilisation de l'arginine déiminase (ADI) et de l'arginase I, a été étudiée comme une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer. La privation d'arginine a démontré une efficacité prometteuse contre les tumeurs arginine-auxotrophes. En intégrant les points de vue d'oncologues cliniciens et de scientifiques de laboratoire, cet article passe en revue les aspects importants de la privation d'arginine en tant que traitement anticancéreux prometteur.
306,006	L'activation des lymphocytes T repose sur l'interaction entre le récepteur des lymphocytes T et les ligands d'histocompatibilité peptide-major (pMHC). Les facteurs qui déterminent le pouvoir stimulant d'une molécule de pMHC restent incertains. Nous décrivons les résultats montrant qu'un peptide présentant de nombreuses caractéristiques d'un agoniste faible stimule les lymphocytes T à proliférer plus que le ligand agoniste de type sauvage. Une approche in silico a suggéré que l'incapacité à former le cluster d'activation supramoléculaire central (cSMAC) pourrait être à l'origine de la prolifération accrue. Cette conclusion a été étayée par des expériences qui ont montré que l'amélioration de la formation de cSMAC réduisait la capacité de stimulation du peptide faible. Nos études mettent en évidence le fait qu'une interaction complexe de facteurs détermine la qualité d'un antigène de lymphocytes T.
306,311	L'analyse de la transmission synaptique excitatrice dans le noyau supraoptique hypothalamique du rat a révélé que la clairance du glutamate et, par conséquent, la concentration et la diffusion du glutamate dans l'espace extracellulaire, sont associées au degré de couverture astrocytaire de ses neurones. La réduction de la clairance du glutamate, qu'elle soit induite pharmacologiquement ou associée à une diminution relative de la couverture gliale au voisinage des synapses, a affecté la libération de transmetteurs par la modulation des récepteurs métabotropiques présynaptiques du glutamate. L'enveloppement astrocytaire des neurones contribue donc à la régulation de l'efficacité synaptique dans le système nerveux central.
317,204	Les protéines échevelées (Dvl) sont des composants de signalisation importants de la voie canonique bêta-caténine/Wnt, qui contrôle la prolifération et la structuration cellulaires, et de la voie de polarité cellulaire planaire (PCP), qui coordonne la polarité cellulaire au sein d'une feuille de cellules et dirige également les mouvements convergents des cellules d'extension (CE) qui produisent le rétrécissement et l'allongement du tissu. Trois gènes Dvl de mammifères ont été identifiés et les rôles développementaux de Dvl1 et Dvl2 ont été précédemment déterminés. Ici, nous identifions les fonctions de Dvl3 dans le développement et fournissons des preuves de redondance fonctionnelle entre les trois souris Dvl3(-/-) murines. Les souris Dvl3(-/-) sont mortes périnatalement avec des anomalies de la voie d'éjection cardiaque, y compris une double sortie du ventricule droit et une artériose tronconique persistante. Ces mutants présentaient également des stéréocils mal orientés dans l'organe de Corti, un phénotype qui a été renforcé par la perte supplémentaire d'un seul allèle du composant PCP Vangl2/Ltap (LtapLp/+). Bien que la neurulation semblait normale chez les mutants Dvl3(-/-) et LtapLp/+, Dvl3(+/-) ; Les mutants combinés LtapLp/+ ont présenté une fermeture incomplète du tube neural. Il est important de noter que nous montrons que de nombreux rôles de Dvl3 sont également partagés par Dvl1 et Dvl2. Des phénotypes plus sévères ont été observés chez les mutants Dvl3 avec la déficience d'un autre Dvl, et l'augmentation génétique de la dose de Dvl avec des transgènes Dvl a démontré la capacité des Dvl à se compenser mutuellement pour permettre un développement normal. Il est intéressant de noter que la signalisation canonique globale Wnt semblait largement inchangée chez les mutants doubles Dvl, ce qui suggère que de faibles niveaux de Dvl sont suffisants pour les signaux canoniques fonctionnels de Wnt. En résumé, nous démontrons que Dvl3 est nécessaire au développement de la voie d'éjection cardiaque et décrivons son importance dans la voie PCP pendant la neurulation et le développement de la cochlée. Enfin, nous établissons plusieurs processus de développement dans lesquels les trois Dvl sont fonctionnellement redondants.
323,030	Le complexe cadhérine épithéliale (E-cadhérine)-caténine se lie aux composants du cytosquelette et aux molécules régulatrices et de signalisation pour former une jonction adhérente mature (AJ). Cette structure dynamique relie physiquement les cellules épithéliales voisines, couple les contacts adhésifs intercellulaires au cytosquelette et aide à définir l'axe apical-basal de chaque cellule. Ensemble, ces activités coordonnent la forme, la polarité et la fonction de toutes les cellules d'un épithélium. Plusieurs molécules régulent la formation et l'intégrité de l'AJ, notamment les GTPases de la famille Rho et les protéines de polarité Par. Cependant, ce n'est que récemment, avec le développement de l'imagerie des cellules vivantes, que l'on a commencé à apprécier la mesure dans laquelle l'E-cadhérine est activement retournée aux jonctions. Ce renouvellement contribue à la formation des jonctions et au maintien de l'intégrité épithéliale lors de l'homéostasie et du remodelage tissulaire.
327,319	De nombreuses questions sur l'activité biologique et la disponibilité des petites molécules restent inaccessibles aux chercheurs qui pourraient le plus bénéficier de leurs réponses. Pour réduire l'écart entre la chimio-informatique et la biologie, nous avons développé une suite d'outils d'annotation, d'achat, de cible et d'association de ligands, incorporés dans ZINC et destinés aux chercheurs qui ne sont pas des spécialistes en informatique. La nouvelle version contient plus de 120 millions de composés « médicamenteux » achetables - en fait toutes les molécules organiques qui sont en vente - dont un quart sont disponibles pour une livraison immédiate. ZINC relie les composés achetables à ceux de grande valeur tels que les métabolites, les médicaments, les produits naturels et les composés annotés de la littérature. Les composés peuvent être accessibles par les gènes pour lesquels ils sont annotés, ainsi que par les classes cibles majeures et mineures auxquelles ces gènes appartiennent. Il offre de nouveaux outils d'analyse faciles pour les non-spécialistes, mais avec peu de limitations pour les experts. ZINC conserve ses racines 3D d'origine - toutes les molécules sont disponibles dans des formats biologiquement pertinents et prêts à être amarrés. ZINC est disponible gratuitement chez http://zinc15.docking.org.
341,324	Dans le cadre du Programme national révisé de lutte contre la tuberculose de l'Inde, les patients atteints d'une nouvelle tuberculose pulmonaire à frottis positif sont traités avec un régime trois fois par semaine de médicaments antituberculeux (2H(3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3) [H isoniazide, R rifampicine, Z pyrazinamide et E éthambutol]) pendant 6 mois. Nous avons effectué une analyse rétrospective de l'efficacité et de la tolérabilité de ce régime dans des conditions d'essai clinique chez des patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire à frottis positif nouvellement diagnostiquée. Nous avons analysé rétrospectivement les données sur des patients assignés au régime de contrôle (2H (3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3)) dans deux essais cliniques menés entre 2001 et 2006 à l'Institut national de recherche sur la tuberculose, Chennai, Inde. RÉSULTATS Sur les 268 patients traités avec ce régime, des données pour l'analyse de l'efficacité étaient disponibles pour 249. A la fin du traitement, sur 249 patients, 238 (96 %) avaient un état favorable. L'échec du traitement s'est produit chez les 11 autres : 7 chez qui les organismes étaient initialement sensibles aux médicaments et 4 avec une résistance initiale aux médicaments. Sur les 238 patients qui présentaient un état favorable à la fin du traitement, 14 (6 %) ont présenté une récidive de la tuberculose au cours des 24 mois suivants. Dans l'analyse en intention de traiter, 245 (94 %) des 262 patients présentaient un état favorable à la fin du traitement. Sur les 28 patients présentant une résistance initiale aux médicaments, 24 (86 %) ont eu un pronostic favorable. Seuls 4 de ces 24 patients ont présenté une récidive de la tuberculose en 2 ans de suivi. Parmi les 221 patients initialement infectés par des organismes sensibles aux médicaments, aucune résistance aux médicaments ne s'est développée chez les 7 patients chez qui le traitement a échoué ou chez les 10 qui ont eu une récidive de la tuberculose. De plus, 5 des 7 patients chez qui le traitement a échoué ont continué à excréter des bacilles sensibles au médicament à 6 mois. Des effets indésirables ont été observés chez 38 (14 %) des 262 patients. Seulement 3 (1,1 %) ont nécessité une modification du traitement. CONCLUSION Ce traitement antituberculeux trois fois par semaine pendant 6 mois, lorsqu'il est administré sous surveillance complète, est associé à un taux élevé de résultats favorables du traitement chez les patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire à frottis positif aux expectorations nouvellement diagnostiquée. Il y a peu d'effets indésirables chez ces patients.
343,052	Il a été démontré que la curcumine, un composant majeur du curcuma, présente des activités antioxydantes et anti-inflammatoires. La présente étude a été réalisée pour déterminer si la curcumine est efficace contre l'arthrite induite par le collagène (CIA) chez la souris et l'activation induite par l'IL-1bêta dans les synoviocytes de type fibroblaste (FLS). Les souris DBA/1 ont été immunisées avec du collagène bovin de type II (CII) et traitées avec de la curcumine tous les deux jours pendant 2 semaines après l'immunisation initiale. Pour l'arthrite, nous avons évalué l'incidence de la maladie et utilisé un indice d'arthrite basé sur l'épaisseur de la patte. La prolifération in vitro des lymphocytes T spléniques induits par CII ou concanavaline A a été examinée à l'aide de la production d'IFN-gamma. Les cytokines pro-inflammatoires TNF-alpha et IL-1bêta ont été examinées dans l'articulation de la cheville de souris et les isotypes sériques IgG1 et IgG2a ont été analysés. Les niveaux d'expression de la prostaglandine E(2) (PGE(2)), de la cyclooxygénase-2 (COX-2) et des métalloprotéinases matricielles (MMP) dans les FLS humaines ont également été déterminés. Les résultats ont montré que, par rapport aux souris CIA non traitées, les souris traitées à la curcumine régulaient à la baisse le score clinique d'arthrite, la prolifération des lymphocytes T spléniques, les niveaux d'expression du TNF-alpha et de l'IL-1bêta dans l'articulation de la cheville et les niveaux d'expression d'IgG2a dans le sérum. De plus, en modifiant l'activité de transcription du facteur nucléaire (NF)-kappaB dans les FLS, la curcumine a inhibé la production de PGE(2), l'expression de COX-2 et la sécrétion de MMP. Ces résultats suggèrent que la curcumine peut supprimer efficacement la réponse inflammatoire en inhibant les médiateurs pro-inflammatoires et en régulant les réponses immunitaires humorales et cellulaires.
350,542	La pleurocidine, un peptide antimicrobien (AMP) de 25 mères, est connue pour exercer une activité bactéricide. Cependant, l'activité synergique et le(s) mécanisme(s) de la pleurocidine en combinaison avec les antibiotiques conventionnels, ainsi que l'effet antibiofilm du peptide sont mal compris. L'interaction entre la pleurocidine et les antibiotiques a été évaluée à l'aide d'un test en damier. Pour étudier le(s) mécanisme(s) impliqué(s) dans leur synergie, nous avons détecté la formation de radicaux hydroxyles à l'aide de la fluorescéine 3'-(p-hydroxyphényle), mesuré le rapport NAD(+)/NADH par test de cycle NAD(+), observé un changement dans la viabilité bactérienne avec le piégeur de radicaux hydroxyles thiourea, et étudié les dommages à la membrane cytoplasmique à l'aide d'iodure de propidium. De plus, l'effet antibiofilm de la pleurocidine a été examiné avec la méthode de la plaque de culture tissulaire. RÉSULTATS Toutes les associations de pleurocidine et d'antibiotiques ont montré une interaction synergique contre les souches bactériennes (indice de concentration inhibitrice fractionnée (FICI)≤0,5), à l'exception d'Enterococcus faecium traité avec une combinaison de peptide et d'ampicilline (FICI=0,75). Nous avons identifié que la pleurocidine seule et en combinaison avec des antibiotiques induisait la formation de radicaux hydroxyles. Le stress oxydatif a été causé par une appauvrissement transitoire en NADH et l'ajout de thiourée a empêché la mort bactérienne, en particulier dans le cas du traitement combiné de la pleurocidine et de l'ampicilline montrant des synergies. L'association de la pleurocidine et de l'érythromycine a augmenté la perméabilité de la membrane cytoplasmique bactérienne. De plus, la pleurocidine a montré un puissant effet inhibiteur sur le biofilm préformé des organismes bactériens. En conclusion, la pleurocidine a agi en synergie avec les antibiotiques par la formation de radicaux hydroxyles et le mécanisme membranaire actif, et a exercé une activité antibiofilm. L'effet synergique entre la pleurocidine et les antibiotiques suggère que l'AMP est un agent thérapeutique et un adjuvant potentiel pour la chimiothérapie antimicrobienne.
364,522	La maladie calcifiante de la valve aortique (AV) est connue pour être un processus lié à l'inflammation. La protéine HMGB1 (High-mobility group box-1) et le récepteur 4 de type Toll (TLR4) ont été signalés comme participant à plusieurs maladies inflammatoires. Le but de cette étude était de déterminer si l'axe HMGB1-TLR4 est impliqué dans la maladie AV calcifiante, et d'évaluer l'effet de HMGB1, et ses mécanismes potentiels, sur le changement de phénotype pro-ostéogénique des cellules interstitielles valvulaires (VIC). L'expression de HMGB1 et TLR4 dans les AV calcifiants humains a été évaluée à l'aide de la coloration immunohistochimique et de l'immunoblottage. Des CIV cultivées ont été utilisées comme modèle in vitro. Les CIV ont été stimulées avec HMGB1 pour analyse, avec par rapport à sans TLR4 de petits acides ribonucléiques interférents (siRNA), de c-Jun N-terminal kinase mitogen-activated protein kinase (JNK MAPK) et d'inhibiteurs du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB). Une accumulation accrue de HMGB1 et TLR4 a été observée dans les valves calcifiantes. De plus, nous avons constaté que HMGB1 induisait des niveaux élevés de production de cytokines pro-inflammatoires et favorisait la différenciation ostéoblastique et la calcification des CIV. De plus, HMGB1 a induit la phosphorylation de JNK, MAPK et NF-κB. Cependant, ces effets ont été nettement supprimés par le silençage de TLR4 par l'ARNi. De plus, le blocage de JNK, MAPK et la phosphorylation de NF-κB ont empêché la production de facteurs pro-ostéogéniques induite par HMGB1, et la minéralisation des VIC. CONCLUSIONS La protéine HMGB1 peut favoriser la différenciation ostéoblastique et la calcification des VICs, par la voie de signalisation TLR4-JNK-NF-κB.
368,506	Le récepteur de la neurotrophine p75(NTR) a été impliqué dans de multiples processus biologiques et pathologiques. Bien que des progrès significatifs aient récemment été réalisés dans la compréhension du rôle physiologique de p75(NTR), de nombreux détails et aspects restent à déterminer. Cela s'explique en partie par le fait que les deux modèles de souris knock-out existants (Exons 3 ou 4 supprimés, respectivement) présentent tous deux des caractéristiques qui défient les conclusions définitives. Nous décrivons ici la génération de souris porteuses d'un allèle conditionnel p75(NTR) (p75(NTR-FX)) formé par les exons 4 à 6 flanquants, qui codent pour le domaine transmembranaire et tous les domaines cytoplasmiques, par des sites loxP. Pour valider ce nouvel allèle conditionnel, des mutants p75(NTR) /Wnt1-Cre spécifiques à la crête neurale et des mutants nuls p75(NTR) conventionnels ont été générés. Les deux mutants présentaient des réflexes anormaux des membres postérieurs, ce qui implique que la perte de p75(NTR) dans les cellules dérivées de la crête neurale provoque une neuropathie périphérique similaire à celle observée chez les mutants p75(NTR) conventionnels. Ce nouvel allèle conditionnel p75(NTR) offrira de nouvelles opportunités pour étudier le rôle de p75(NTR) dans des tissus et des cellules spécifiques.
381,602	Les cellules immunitaires favorisent la dissémination métastatique initiale des cellules de carcinome des tumeurs primaires. Contrairement à leurs fonctions bien étudiées dans les premiers stades des métastases, les rôles spécifiques des immunocytes dans la facilitation de la progression à travers les étapes ultérieures critiques de la cascade invasion-métastases restent mal compris. Ici, nous définissons de nouvelles fonctions des neutrophiles dans la promotion de la survie intraluminale et de l'extravasation aux sites de dissémination métastatique. Nous montrons que les neutrophiles CD11b(+)/Ly6G(+) favorisent la formation de métastases via deux mécanismes distincts. Tout d'abord, les neutrophiles inhibent la fonction des cellules tueuses naturelles, ce qui entraîne une augmentation significative du temps de survie intraluminale des cellules tumorales. Par la suite, les neutrophiles fonctionnent pour faciliter l'extravasation des cellules tumorales par la sécrétion d'IL1β et de métalloprotéinases matricielles. Ces résultats identifient les neutrophiles comme des régulateurs clés de la survie et de l'extravasation intraluminales grâce à leur diaphonie avec les cellules hôtes et les cellules de carcinome disséminées. Cette étude fournit des informations importantes sur les contributions systémiques des neutrophiles aux métastases cancéreuses en identifiant comment les neutrophiles facilitent les étapes intermédiaires de la cascade invasion-métastase. Nous démontrons que les neutrophiles suppriment l'activité des cellules tueuses naturelles et augmentent l'extravasation des cellules tumorales. Cancer Discov ; 6(6); 630-49. ©2016 AACR. Cet article est mis en évidence dans l'article Dans ce numéro, p. 561.
409,280	Peu de données ont évalué l'adhésion des médecins aux directives de prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) en fonction de la spécialité du médecin ou des caractéristiques du patient, en particulier le sexe. Une étude en ligne menée auprès de 500 médecins choisis au hasard (300 médecins de soins primaires, 100 obstétriciens/gynécologues et 100 cardiologues) a utilisé un questionnaire standardisé pour évaluer la sensibilisation, l'adoption et les obstacles à ces directives nationales de prévention des MCV par spécialité. Une étude de cas expérimentale a testé la précision des médecins et les déterminants de l'attribution du niveau de risque de MCV et de l'application des lignes directrices chez les patients à risque élevé, intermédiaire ou faible. Les femmes à risque intermédiaire, telles qu'évaluées par le score de risque de Framingham, étaient significativement plus susceptibles d'être classées dans une catégorie à faible risque par les médecins de soins primaires que les hommes ayant des profils de risque identiques (P<0,0001), et les tendances étaient similaires pour les obstétriciens/gynécologues et les cardiologues. L'attribution du niveau de risque a permis de prévoir de manière significative les recommandations pour le mode de vie et la pharmacothérapie préventive. Après ajustement pour l'attribution des risques, l'impact du sexe des patientes sur les soins préventifs n'était pas significatif, sauf pour une diminution de l'aspirine (P<0,01) et une plus grande gestion du poids recommandée (P<0,04) pour les femmes à risque intermédiaire. Les médecins ne se sont pas jugés très efficaces dans leur capacité à aider les patients à prévenir les MCV. Moins de 1 médecin sur 5 savait que plus de femmes que d'hommes meurent chaque année d'une MCV. CONCLUSIONS La perception du risque était le principal facteur associé aux recommandations préventives en matière de MCV. Les disparités entre les sexes dans les recommandations de traitement préventif s'expliquent en grande partie par le risque perçu plus faible malgré un risque calculé similaire pour les femmes par rapport aux hommes. Des interventions éducatives pour les médecins sont nécessaires pour améliorer la qualité des soins préventifs contre les MCV et réduire la morbidité et la mortalité dues aux MCV chez les hommes et les femmes.
427,082	La crête neurale (NC) est une population de cellules souches/progénitrices embryonnaires qui génère un large éventail de lignées cellulaires, y compris des neurones périphériques, des cellules de Schwann myélinisantes et des mélanocytes, entre autres. Cependant, il existe une controverse de longue date quant à savoir si cette vaste perspective développementale reflète la multipuissance in vivo des cellules NC individuelles ou si la NC est composée d'un mélange hétérogène de progéniteurs restreints à la lignée. Ici, nous résolvons cette controverse en effectuant une cartographie in vivo du devenir des cellules NC du tronc unique aux stades prémigratoires et migratoires à l'aide du modèle murin R26R-Confetti. En combinant des analyses clonales quantitatives avec des marqueurs de différenciation définitifs, nous démontrons que la grande majorité des cellules NC individuelles sont multipotentes, avec seulement quelques clones contribuant à des dérivés uniques. Curieusement, la multipotence est maintenue dans les cellules NC migratrices. Ainsi, nos résultats fournissent des preuves définitives de la multipotence in vivo des cellules NC prémigratoires et migratrices chez la souris.
427,865	Les critères de Bologne pour définir une mauvaise réponse ovarienne (POR) pendant la FIV fournissent un modèle utile pour de nouvelles recherches dans ce domaine de la procréation assistée. Cependant, la conception d'études autour des critères de ROP de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie peut être difficile sur le plan méthodologique, car la nouvelle définition inclut diverses sous-populations de ROP présentant des caractéristiques de base diverses et un pronostic clinique inconnu. Lors de la conception des ECR, un biais de résultat potentiel peut être introduit si les femmes de chaque sous-population ne sont pas réparties uniformément entre les groupes d'intervention. Dans le cas d'ECR de petite ou moyenne taille, une méthode de randomisation à séquence unique peut ne pas assurer une répartition équilibrée entre les groupes. Les méthodes de randomisation stratifiée offrent une approche méthodologique alternative. Selon la méthodologie choisie, les caractéristiques et les résultats des patients au sein de chaque groupe d'intervention peuvent être mieux rapportés en fonction des sous-populations pertinentes.
435,529	Il a été démontré que la 2'-O-méthylation médiée par HEN1 est un mécanisme clé pour protéger les microARN végétaux (miARN) et les petits ARN interférents (siARN) ainsi que les ARN animaux interagissant avec les piwi (piARN) contre la dégradation et l'uridylation terminale 3' [1-8]. Cependant, les enzymes uridylant les miARN non méthylés, les siARN ou les piARN chez hen1 sont inconnues. Dans cette étude, un criblage génétique a permis d'identifier une mutation de second site hen1-2 suppressor1-2 (heso1-2) qui supprime partiellement les phénotypes morphologiques de l'allèle hypomorphe hen1-2 et de l'allèle nul hen1-1 chez Arabidopsis. HESO1 code pour une nucléotidyl transférase terminale qui préfère ajouter de l'uridine non matrimoniale à l'extrémité 3' de l'ARN, qui est complètement abolie par la 2'-O-méthylation. heso1-2 affecte le profil des miARN et des siARN à queue U et augmente l'abondance des miARN tronqués et/ou de taille normale chez hen1, ce qui entraîne souvent une augmentation de la quantité totale de miARN et de siARN chez hen1. En revanche, la surexpression de HESO1 chez hen1-2 provoque des défauts morphologiques plus sévères et une accumulation moindre de miARN. Ces résultats démontrent que HESO1 est une enzyme uridylant les miARN et les siARN non méthylés chez hen1. Ces observations suggèrent également que l'uridylation peut déstabiliser les miARN non méthylés par un mécanisme inconnu et entrer en compétition avec les activités de l'exoribonucléase 3' à 5' chez la poule1. Cette étude aura des implications sur l'uridylation des piARN chez hen1 chez les animaux.
439,670	L'objectif de cette étude est d'évaluer et de quantifier le risque de diabète sucré gestationnel (DSG) en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) maternel avant la grossesse. Il s'agit d'une revue systématique d'études observationnelles publiées au cours des 30 dernières années. Quatre bases de données électroniques ont été consultées pour trouver des publications (1977-2007). L'IMC a été choisi comme seule mesure de l'obésité, et tous les critères diagnostiques du DSG ont été acceptés. Les études avec dépistage sélectif du DSG ont été exclues. Il n'y avait aucune restriction de langue. La qualité méthodologique des études primaires a été évaluée. Quelque 1745 citations ont été dépistées, et 70 études (dont deux non publiées) portant sur 671 945 femmes ont été incluses (59 cohortes et 11 cas-témoins). La plupart des études étaient de qualité élevée ou moyenne. Par rapport aux femmes ayant un IMC normal, le rapport de cotes (RC) combiné non ajusté d'une femme en sous-poids développant un DSG était de 0,75 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,69 à 0,82). Le RC pour les femmes en surpoids, modérément obèses et obèses morbides était de 1,97 (IC à 95 % : 1,77 à 2,19), 3,01 (IC à 95 % : 2,34 à 3,87) et 5,55 (IC à 95 % : 4,27 à 7,21), respectivement. Pour chaque augmentation de 1 kg m(-2) de l'IMC, la prévalence du DSG augmentait de 0,92 % (IC à 95 % 0,73 à 1,10). Le risque de DSG est positivement associé à l'IMC avant la grossesse. Cette information est importante lorsqu'il s'agit de conseiller les femmes qui planifient une grossesse.
456,304	Les comportements malsains se produisent souvent en combinaison. Dans cette étude, la relation entre l'éducation et le mode de vie, définie comme un ensemble de comportements à risque, a été analysée dans le but d'évaluer les changements socio-économiques dans plusieurs comportements à risque au fil du temps. MÉTHODES Des données transversales issues des enquêtes belges par entretiens de santé de 1997, 2001 et 2004 ont été analysées. Cette étude est limitée aux personnes âgées de ≥ 15 ans disposant d'informations sur ces comportements liés à la santé et leur éducation (n = 7431, n = 8142 et n = 7459, respectivement). Un indice du mode de vie a été créé sur la base de la somme des quatre comportements malsains : fumeurs par rapport aux non-fumeurs, consommation d'alcool à risque par rapport à la consommation non risquée, sédentarité par rapport à l'activité physique et mauvaise alimentation par rapport à une alimentation saine. L'indice du mode de vie a été dichotomisé en trois catégories : faible (0-2) et élevé (3-4). Pour l'évaluation des inégalités socio-économiques dans les comportements à risque multiples, des mesures sommaires telles que le rapport de cotes (RC) et l'indice relatif d'inégalité (RII) ont été calculées à l'aide d'une régression logistique, stratifiée par sexe. RÉSULTATS Parmi la population adulte, 7,5 % combinaient trois ou quatre comportements malsains. Les hommes peu instruits sont les plus à risque. Par ailleurs, le RC chez les hommes a significativement augmenté, passant de 1,6 en 2001 à 3,4 en 2004 (P = 0,029). L'augmentation du RC chez les femmes a été moins prononcée. Le RII, en revanche, n'a montré aucune pente, ni pour les hommes ni pour les femmes. CONCLUSION Les comportements à risque multiples sont plus fréquents chez les personnes peu instruites. De 2001 à 2004, on constate une polarisation croissante des inégalités socioéconomiques entre les hommes. Par conséquent, les programmes de promotion de la santé devraient se concentrer sur les classes socio-économiques défavorisées et cibler simultanément les comportements à risque.
457,630	Évaluer les tendances mondiales du fardeau de santé des personnes malvoyantes dues à la cataracte en termes d'années de vie corrigées de l'incapacité (DALY) et ses corrélations avec les niveaux nationaux de développement socio-économique. Les chiffres mondiaux, régionaux et nationaux de DALY, le taux brut et le taux normalisé selon l'âge de perte de vision de la cataracte par âge et sexe ont été obtenus à partir de la base de données de l'étude Global Burden of Disease Study 2015. L'indice de développement humain, le produit intérieur brut par habitant et d'autres données au niveau national ont été calculés à partir de bases de données ouvertes internationales. Une analyse de régression a été utilisée pour évaluer les corrélations entre le taux d'AVCI normalisé selon l'âge et les variables socioéconomiques. Résultats Le nombre mondial de DALY de perte de vision pour la cataracte a augmenté de 89,42 %, passant de 2048,18 (IC à 95 % [intervalle de confiance] : 1457,60-2761,80) milliers en 1990 à 3879,74 (IC à 95 % : 2766,07-5232,43) milliers en 2015 (P < 0,001). Les femmes avaient un nombre DALY plus élevé de 315,83 (IC à 95 % : 237,17-394,4) et un taux brut de 38,29 (IC à 95 % : 35,35-41,23) après ajustement pour l'âge et le pays (tous les P < 0,001). Le taux d'AVCI normalisé selon l'âge était plus élevé dans les pays à faible indice de développement humain (IDH), avec 91,03 (IC à 95 % : 73,04-108,75) pour un IDH faible, 81,67 (IC à 95 % : 53,24-108,82) pour un IDH moyen, 55,89 (IC à 95 % : 36,87-69,63) pour un IDH élevé, et 17,10 (IC à 95 % : 13,91-26,84) pour les pays à IDH très élevé (P < 0,01), respectivement. Les taux nationaux d'AVCI normalisés selon l'âge en 2015 étaient associés négativement à l'IDH (R2 = 0,489, P < 0,001) et au produit intérieur brut par habitant (R2 = 0,331, P < 0,001). La régression multiple par étapes a montré que l'IDH était significativement corrélé avec les taux nationaux d'AVCI normalisés selon l'âge en 2015 après ajustement pour d'autres facteurs de confusion (P < 0,001). Conclusions Le fardeau sanitaire mondial de la perte de vision due à la cataracte a augmenté entre 1990 et 2015 malgré les efforts considérables de l'Organisation mondiale de la santé et des initiatives VISION 2020.
461,550	L'élucidation fonctionnelle de variantes et d'éléments génétiques causaux nécessite des technologies précises d'édition du génome. Il a été démontré que le système immunitaire adaptatif procaryote de type II facilite le clivage de l'ADN spécifique au site guidé par l'ARN. Nous avons conçu deux systèmes CRISPR/Cas de type II différents et démontré que les nucléases Cas9 peuvent être dirigées par des ARN courts pour induire un clivage précis au niveau des loci génomiques endogènes dans les cellules humaines et de souris. Cas9 peut également être converti en une enzyme d'entaille pour faciliter la réparation dirigée par homologie avec une activité mutagène minimale. Enfin, plusieurs séquences guides peuvent être codées dans une seule matrice CRISPR pour permettre l'édition simultanée de plusieurs sites dans le génome des mammifères, démontrant ainsi une programmabilité facile et une large applicabilité de la technologie des nucléases guidées par ARN.
469,066	Au cours de la corticogenèse, les neurones pyramidaux (∼80 % des neurones corticaux) émergent de la zone ventriculaire, passent par un stade multipolaire pour devenir bipolaires et se fixer à la glie radiale, puis migrent vers leur position correcte dans le cortex. Lorsque les neurones pyramidaux migrent radialement, ils restent attachés à leur substrat glial lorsqu'ils traversent les zones sous-ventriculaires et intermédiaires, des régions riches en interneurones migrant tangentiellement et en faisceaux de fibres axonales. Nous avons examiné le rôle de la lamellipodine (Lpd), un homologue d'un régulateur clé de la migration et de la polarisation neuronales chez Caenorhabditis elegans, dans la corticogenèse. La déplétion de la Lpd a amené les neurones pyramidaux bipolaires à adopter un mode de migration tangentielle, plutôt que radiale-gliale, sans affecter le destin cellulaire. D'un point de vue mécaniste, la déplétion en Lpd a réduit l'activité de la SRF, un facteur de transcription régulé par des changements dans le rapport entre l'actine polymérisée et l'actine non polymérisée. Par conséquent, la déplétion de la Lpd expose un rôle pour la SRF dans la direction des neurones pyramidaux pour sélectionner une voie de migration radiale le long de la glie plutôt qu'un mode de migration tangentielle.
471,921	La pollution de l'air est un mélange hétérogène et complexe de gaz, de liquides et de particules. Des études épidémiologiques ont démontré un risque accru constant d'événements cardiovasculaires en relation avec l'exposition à court et à long terme aux concentrations actuelles de particules ambiantes. Plusieurs voies mécanistes plausibles ont été décrites, notamment une coagulation/thrombose accrue, une propension aux arythmies, une vasoconstriction artérielle aiguë, des réponses inflammatoires systémiques et la promotion chronique de l'athérosclérose. L'objectif de cette déclaration est de fournir aux professionnels de la santé et aux organismes de réglementation une revue complète de la littérature sur la pollution de l'air et les maladies cardiovasculaires. De plus, les implications de ces résultats par rapport aux politiques de santé publique et de réglementation sont abordées. Des recommandations pratiques pour les prestataires de soins de santé et leurs patients sont présentées. Dans la dernière section, des suggestions pour des recherches futures sont faites afin de répondre à un certain nombre de questions scientifiques restantes.
485,020	L'un des principaux objectifs de la gestion de cas est de coordonner les services dans tous les milieux de traitement et d'intégrer les services de lutte contre la toxicomanie à d'autres types de services offerts dans la communauté, y compris le logement, la santé mentale, les services médicaux et les services sociaux. Cependant, la gestion de cas est un concept mondial qui comprend plusieurs dimensions clés, notamment l'étendue de la couverture de la gestion de cas, le degré de gestion du processus d'aiguillage et le lieu de l'activité de gestion de cas (sur place, hors site ou les deux). Cette étude examine la relation entre des dimensions spécifiques de la gestion de cas et l'utilisation des services de santé et des services sociaux auxiliaires dans le traitement ambulatoire de la toxicomanie. En général, les résultats suggèrent qu'une gestion de cas plus active pendant le processus d'aiguillage et une gestion de cas sur place et à l'extérieur sont les plus conformes à nos prédictions d'une plus grande utilisation des services de santé et des services sociaux auxiliaires par les clients toxicomanes. Cependant, ces effets sont spécifiques aux soins de santé généraux et aux services de santé mentale. La gestion de cas semble avoir peu d'effet sur l'utilisation des services sociaux ou des plans de suivi.
496,873	La vascularite, inflammation de la paroi vasculaire, peut entraîner la destruction de la paroi murale avec hémorragie, formation d'anévrisme et infarctus, ou une hyperplasie intimale médiale et une sténose ultérieure conduisant à une ischémie tissulaire. La peau, en partie en raison de son grand lit vasculaire, de son exposition à des températures froides et de la présence fréquente de stase, est impliquée dans de nombreux syndromes vasculaires distincts et non nommés qui varient de localisés et auto-limités à généralisés et potentiellement mortels avec une maladie multiviscérale. Pour exclure les imitations de vascularite, le diagnostic de vascularite cutanée nécessite la confirmation d'une biopsie où ses signes aigus (nécrose fibrinoïde), ses signes chroniques (endartérite oblitérante) ou ses signes passés (cicatrice acellulaire d'artérite cicatrisée) doivent être reconnus et la présence de signes extravasculaires tels qu'une fibrose à motifs ou des granulomes collagénolytiques notés. Bien que la vascularite puisse être classée par étiologie, de nombreux cas n'ont pas de cause identifiable et un seul agent étiologique peut provoquer plusieurs expressions clinicopathologiques distinctes de la vascularite. Par conséquent, la classification de la vascularite cutanée est mieux abordée morphologiquement en déterminant la taille des vaisseaux et la réponse inflammatoire principale. Ces modèles histologiques sont grossièrement corrélés avec des mécanismes pathogènes qui, lorsqu'ils sont associés à un examen immunofluorescent direct, au statut en anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA) et aux résultats d'un dépistage de la maladie systémique, permettent un diagnostic spécifique et, en fin de compte, un traitement plus efficace. Dans cet article, nous examinons la vascularite cutanée en nous concentrant sur les critères de diagnostic, la classification, l'épidémiologie, l'étiologie, la pathogenèse et l'évaluation du patient atteint de vascularite cutanée.
502,591	Les protéines E2F peuvent activer ou réprimer la transcription. À la suite d'une stimulation mitogénique, les complexes répressifs E2F4-p130-histone désacétylase se dissocient des promoteurs cibles, tandis que les espèces activatrices (E2F1, -2 et -3) s'associent à ceux-ci. Les histones H3 et H4 deviennent simultanément hyperacétylées, mais il n'est pas clair s'il s'agit d'une condition préalable ou d'une conséquence de la liaison E2F. Ici, nous montrons que l'activation des espèces E2F est nécessaire à l'hyperacétylation de la chromatine cible dans les cellules humaines. La surexpression d'un mutant E2F1 dominant-négatif (DN) dans les cellules T98G stimulées par le sérum a bloqué toute liaison E2F, acétylation H4 et, bien que partiellement, acétylation H3. L'activation du gène cible et l'entrée dans la phase S ont également été bloquées par DN E2F1. À l'inverse, l'activation ectopique d'E2F1 a rapidement induit l'acétylation de H3 et H4, démontrant un rôle direct d'E2F dans ces événements. Il a déjà été démontré que E2F1 se lie aux histones acétyltransférases (HATs) p300/CBP et PCAF/GCN5. Entre nos mains, E2F1 exprimé de manière ectopique a également lié le HAT Tip60 non apparenté et a induit le recrutement de cinq sous-unités du complexe Tip60 (Tip60, TRRAP, p400, Tip48 et Tip49) pour cibler les promoteurs in vivo. De plus, le recrutement dépendant de E2F de Tip60 à la chromatine s'est produit à la fin de G(1) après une stimulation sérique. Nous supposons que les activités de plusieurs complexes HAT expliquent l'acétylation, la transcription et l'entrée en phase S dépendantes de l'E2F.
502,797	Les petites molécules qui modulent le destin et la fonction des cellules souches offrent des opportunités importantes qui permettront de réaliser pleinement le potentiel thérapeutique des cellules souches. La conception rationnelle et le criblage de petites molécules ont permis d'identifier des composés utiles pour sonder les mécanismes fondamentaux de l'auto-renouvellement, de la différenciation et de la reprogrammation des cellules souches et ont facilité le développement de thérapies cellulaires et de médicaments thérapeutiques ciblant les cellules souches endogènes et progénitrices pour la réparation et la régénération. Ici, nous discuterons des progrès scientifiques et thérapeutiques récents, ainsi que des nouvelles perspectives et des défis futurs pour l'utilisation d'approches chimiques en biologie des cellules souches et en médecine régénérative.
515,489	De nombreux gènes oncodants pour des protéines sont fortement exprimés dans le foie fœtal murin et humain et réduits au silence dans le foie adulte. Les produits protéiques de ces gènes oncofœtaux hépatiques ont été utilisés comme marqueurs cliniques de la récidive du carcinome hépatocellulaire (CHC) et comme cibles thérapeutiques pour le CHC. Ici, nous avons examiné les profils d'expression des ARN longs non codants (ARNlnc) trouvés dans le foie fœtal et adulte chez la souris. De nombreux ARNlnc hépatiques fœtaux ont été identifiés ; l'un d'entre eux, lncRNA-mPvt1, est un ARN oncofœtal qui favorise la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire et l'expression des propriétés similaires à celles des cellules souches des cellules murines. De manière intéressante, nous avons constaté que l'ARNlnc-hPVT1 humain était régulé à la hausse dans les tissus CHC et que les patients ayant une expression plus élevée de lncRNA-hPVT1 avaient un pronostic clinique sombre. Les effets protumorigènes de lncRNA-hPVT1 sur la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire et les propriétés similaires des cellules souches des cellules HCC ont été confirmés à la fois in vitro et in vivo par des expériences de gain et de perte de fonction. De plus, les données du profil d'expression de l'ARNm ont montré que lncRNA-hPVT1 régulait à la hausse une série de gènes du cycle cellulaire dans les cellules SMMC-7721. En utilisant l'ARN et le spectre de masse, nous avons identifié NOP2 comme une protéine de liaison à l'ARN qui se lie à lncRNA-hPVT1. Nous avons confirmé que lncRNA-hPVT1 régule à la hausse NOP2 en améliorant la stabilité des protéines NOP2 et que la fonction de lncRNA-hPVT1 dépend de la présence de NOP2. CONCLUSION Notre étude démontre que l'expression de nombreux ARNlnc est régulée à la hausse au début du développement hépatique et que le foie fœtal peut être utilisé pour rechercher de nouveaux marqueurs diagnostiques du CHC. LncRNA-hPVT1 favorise la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire et l'acquisition de propriétés similaires à celles des cellules souches dans les cellules HCC en stabilisant la protéine NOP2. La régulation de la voie lncRNA-hPVT1/NOP2 peut avoir des effets bénéfiques sur le traitement du CHC.
516,867	Les organismes eucaryotes unicellulaires représentent les systèmes modèles populaires pour comprendre le vieillissement chez les eucaryotes. Candida albicans, un champignon polymorphe, semble être un autre modèle de vieillissement unicellulaire distinctif en plus de la levure bourgeonnante Saccharomyces cerevisiae et de la levure à fission Schizosaccharomyces pombe. Les deux types de cellules de Candida, la forme levure (blastospore) et la forme hyphe (filamenteuse), ont une durée de vie réplicative similaire. En profitant des changements morphologiques, nous sommes en mesure d'obtenir des cellules d'âges différents. Les vieilles cellules de Candida ont tendance à accumuler du glycogène et des protéines endommagées par l'oxydation. La délétion du gène SIR2 entraîne une diminution de la durée de vie, tandis que l'insertion d'une copie supplémentaire de SIR2 prolonge la durée de vie, indiquant que, comme chez S. cerevisiae, Sir2 régule le vieillissement cellulaire chez C. albicans. Il est intéressant de noter que la délétion de Sir2 n'entraîne pas l'accumulation de molécules d'ADNr extra-chromosomiques, mais influence la rétention des protéines oxydées dans les cellules mères, ce qui suggère que les molécules d'ADNr extra-chromosomiques ne sont peut-être pas associées au vieillissement cellulaire chez C. albicans. Ce nouveau modèle de vieillissement, qui permet d'isoler efficacement à grande échelle les vieilles cellules, pourrait faciliter les caractérisations biochimiques et les études génomiques/protéomiques du vieillissement cellulaire, et aider à vérifier les voies de vieillissement observées chez d'autres organismes, y compris S. cerevisiae.
520,579	Des preuves expérimentales suggèrent que la 1,25-dihydroxyvitamine D et son précurseur, la 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D], pourraient aider à la prévention du cancer colorectal. Nous avons donc examiné le risque en fonction des concentrations plasmatiques de ces métabolites de la vitamine D. Dans une étude cas-témoins emboîtée chez les femmes de l'étude sur la santé des infirmières, nous avons identifié 193 cas de cancer colorectal, âgés de 46 à 78 ans, diagnostiqués jusqu'à 11 ans après le prélèvement sanguin. Deux témoins ont été appariés par cas selon l'année de naissance et le mois de la prise de sang. Les rapports de cotes (RC) pour le risque de cancer colorectal ont été calculés à l'aide d'une régression logistique conditionnelle ajustée en fonction de l'indice de masse corporelle, de l'activité physique, du tabagisme, des antécédents familiaux, de l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif, de l'utilisation d'aspirine et des apports alimentaires. RÉSULTATS Nous avons trouvé une association linéaire inverse significative entre le 25(OH)D plasmatique et le risque de cancer colorectal (P = 0,02). Chez les femmes du quintile supérieur, le RC (intervalle de confiance à 95 %) était de 0,53 (0,27-1,04). Cette association inverse demeurait forte lorsqu'elle était limitée aux femmes de > ou = 60 ans au moment du prélèvement sanguin (P = 0,006), mais n'était pas apparente chez les femmes plus jeunes (P = 0,70). L'avantage d'une concentration plus élevée de 25(OH)D a été observé pour les cancers du côlon distal et du rectum (P = 0,02), mais n'était pas évident pour ceux du côlon proximal (P = 0,81). Contrairement à la 25(OH)D, nous n'avons pas observé d'association entre la 1,25-dihydroxyvitamine D et le cancer colorectal, bien que le risque soit élevé chez les femmes du quintile supérieur si elles se trouvaient également dans la moitié inférieure de la distribution 25(OH)D (OR, 2,52 ; intervalle de confiance à 95 %, 1,04-6,11). CONCLUSION À partir de ces résultats et des preuves à l'appui d'études antérieures, nous concluons que des taux plasmatiques plus élevés de 25(OH)D sont associés à un risque plus faible de cancer colorectal chez les femmes âgées, en particulier pour les cancers du côlon distal et du rectum.
581,832	L'espérance de vie en bonne santé (EVAS) et les années de vie corrigées de l'incapacité (AVCI) fournissent des mesures sommaires de la santé dans toutes les zones géographiques et dans le temps qui peuvent éclairer les évaluations des tendances épidémiologiques et de la performance des systèmes de santé, aider à hiérarchiser les investissements dans la recherche et le développement et suivre les progrès vers les objectifs de développement durable (ODD). Notre objectif était de fournir des EVAS et des AVCI actualisées pour les régions du monde entier et d'évaluer l'évolution de la charge de morbidité avec le développement. Nous avons utilisé les résultats de l'étude mondiale sur la charge de morbidité, les traumatismes et les facteurs de risque de 2015 (GBD 2015) pour la mortalité toutes causes confondues, la mortalité par cause et la charge de morbidité non mortelle pour calculer les EVAS et les AVCI par sexe pour 195 pays et territoires de 1990 à 2015. Nous avons calculé les AVCI en additionnant les années de vie perdues (AVP) et les années de vie vécues avec une incapacité (AVP) pour chaque zone géographique, groupe d'âge, sexe et année. Nous avons estimé l'EVAS à l'aide de la méthode Sullivan, qui s'appuie sur les taux de mortalité et les AVP par habitant selon l'âge. Nous avons ensuite évalué en quoi les niveaux observés d'AVCI et d'EVAS différaient des tendances attendues calculées à l'aide de l'indice sociodémographique (IDS), un indicateur composite construit à partir de mesures du revenu par habitant, du nombre moyen d'années de scolarité et de l'indice synthétique de fécondité. Le nombre total d'AVCI mondiales est resté pratiquement inchangé de 1990 à 2015, la diminution des AVCI des maladies transmissibles, néonatales, maternelles et nutritionnelles (groupe 1) étant compensée par une augmentation des AVCI dues aux maladies non transmissibles (MNT). Une grande partie de cette transition épidémiologique a été causée par des changements dans la croissance et le vieillissement de la population, mais elle a été accélérée par des améliorations généralisées de l'IDS qui étaient également fortement corrélées à l'importance croissante des MNT. Les taux totaux d'AVCI et les taux d'AVCI normalisés selon l'âge dus à la plupart des causes du groupe 1 ont considérablement diminué en 2015, et bien que la charge totale ait augmenté pour la majorité des MNT, les taux d'AVCI normalisés selon l'âge dus aux MNT ont diminué. Néanmoins, les taux d'AVCI normalisés selon l'âge dus à plusieurs MNT à charge élevée (notamment l'arthrose, les troubles liés à la consommation de drogues, la dépression, le diabète, les malformations congénitales et les maladies de la peau, de la bouche et des organes sensoriels) ont augmenté ou sont restés inchangés, ce qui a entraîné une augmentation de leur classement relatif dans de nombreuses zones géographiques. De 2005 à 2015, l'EVAS à la naissance a augmenté en moyenne de 2,9 ans (intervalle d'incertitude à 95 % 2,9-3,0) pour les hommes et de 3,5 ans (3,4-3,7) pour les femmes, tandis que l'EVAS à 65 ans s'est améliorée de 0,85 an (0,78-0,92) et de 1,2 an (1,1-1,3), respectivement. L'augmentation de l'IDS était associée à une EVAS constamment plus élevée et à une proportion un peu plus faible de la vie consacrée à une perte de santé fonctionnelle ; cependant, la hausse de l'IDS était liée à une augmentation de l'incapacité totale. De nombreux pays et territoires d'Amérique centrale et d'Afrique subsaharienne orientale affichaient des taux de charge de morbidité de plus en plus faibles que prévu compte tenu de leur IDS. Dans le même temps, un sous-ensemble de zones géographiques a enregistré un écart croissant entre les niveaux observés et attendus d'AVCI, une tendance principalement due à l'augmentation du fardeau due à la guerre, à la violence interpersonnelle et à diverses MNT. La santé s'améliore à l'échelle mondiale, mais cela signifie que davantage de populations passent plus de temps avec une perte de santé fonctionnelle, une augmentation absolue de la morbidité. La proportion de la vie passée en mauvaise santé diminue quelque peu avec l'augmentation de l'IDS, une compression relative de la morbidité, qui soutient les efforts continus visant à augmenter le revenu personnel, à améliorer l'éducation et à limiter la fécondité. Notre analyse des AVCI et de l'EVAS et de leur relation avec l'IDS constitue un cadre solide permettant d'évaluer le rendement en santé et les progrès des ODD propres à chaque région. Les facteurs de charge de morbidité propres à chaque pays, en particulier pour les causes pour lesquelles les AVCI sont plus élevées que prévu, devraient éclairer les investissements financiers et de recherche, les efforts de prévention, les politiques de santé et les initiatives d'amélioration des systèmes de santé pour tous les pays du continuum de développement. FINANCEMENT Fondation Bill & Melinda Gates.
583,260	Les événements indésirables médicamenteux (EIM) sont les méfaits associés à l'utilisation de médicaments donnés à des doses normales, qui sont cruciaux pour qu'un médicament soit approuvé en utilisation clinique ou continue de rester sur le marché. De nombreux EIM ne sont pas identifiés dans les essais tant que le médicament n'est pas approuvé pour une utilisation clinique, ce qui entraîne une morbidité et une mortalité indésirables. À ce jour, des millions d'ADE ont été signalés dans le monde. Les méthodes permettant d'éviter ou de réduire les EIM sont une question importante pour la découverte et le développement de médicaments. Ici, nous avons rapporté une base de données complète des événements indésirables liés aux médicaments (à savoir MetaADEDB), qui comprenait plus de 520 000 associations médicament-ADE parmi 3059 composés uniques (dont 1330 médicaments) et 13 200 éléments ADE par intégration de données et exploration de texte. Tous les composés et EIM ont été annotés avec les concepts les plus couramment utilisés définis dans les Medical Subject Headings (MeSH). Parallèlement, une méthode de calcul, à savoir le modèle d'inférence de réseau phénotypique (PNIM), a été développée pour prédire les ADE potentiels sur la base de données. L'aire sous la courbe des caractéristiques de fonctionnement (AUC) de réception est supérieure à 0,9 par validation croisée 10 fois, tandis que la valeur AUC était de 0,912 pour un ensemble de validation externe extrait du système de notification des événements indésirables de la FDA des États-Unis, ce qui indiquait que la capacité de prédiction de la méthode était fiable. MetaADEDB est accessible gratuitement à http://www.lmmd.org/online_services/metaadedb/. La base de données et la méthode nous fournissent un outil utile pour rechercher des effets secondaires connus ou prédire des effets secondaires potentiels pour un médicament ou un composé donné.
597,790	Bien que les fonctions des mastocytes aient été classiquement associées à des réponses allergiques, des études récentes indiquent que ces cellules contribuent à d'autres maladies courantes telles que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, l'athérosclérose, l'anévrisme de l'aorte et le cancer. Cette étude présente des preuves que les mastocytes contribuent également à l'obésité et au diabète induits par l'alimentation. Par exemple, le tissu adipeux blanc (WAT) des humains et des souris obèses contient plus de mastocytes que le WAT de leurs homologues maigres. De plus, dans le contexte de souris suivant un régime occidental, la déficience génétiquement induite des mastocytes, ou leur stabilisation pharmacologique, réduit la prise de poids corporel et les niveaux de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de protéases dans le sérum et le WAT, de concert avec une amélioration de l'homéostasie du glucose et de la dépense énergétique. Des études mécanistes révèlent que les mastocytes contribuent à l'angiogenèse musculaire et à l'apoptose cellulaire associée, ainsi qu'à l'activité de la cathepsine. Des expériences de transfert adoptif de mastocytes déficients en cytokines montrent que ces cellules, en produisant de l'interleukine-6 (IL-6) et de l'interféron-gamma (IFN-gamma), contribuent à l'expression de la cystéine, de la protéase, de la cathepsine, de l'apoptose et de l'angiogenèse induites par l'alimentation, favorisant ainsi l'obésité et l'intolérance au glucose induites par l'alimentation. Nos résultats montrant une réduction de l'obésité et du diabète chez les souris traitées avec des agents stabilisateurs des mastocytes cliniquement disponibles suggèrent le potentiel de développer de nouvelles thérapies pour ces troubles métaboliques humains courants.
612,002	Les domaines amino-terminaux extracellulaires (ATD) des sous-unités ionotropes des récepteurs du glutamate forment un composant semi-autonome de tous les récepteurs du glutamate qui réside distal à la membrane et contrôle un ensemble étonnamment diversifié de fonctions réceptrices. Ces fonctions comprennent l'assemblage de sous-unités, le trafic de récepteurs, le contrôle des canaux, la puissance des agonistes et la modulation allostérique. Les nombreuses caractéristiques divergentes des différentes classes de récepteurs ionotropiques du glutamate et des différentes sous-unités au sein d'une classe peuvent provenir d'une régulation différentielle par les domaines amino-terminaux. Les connaissances émergentes sur la structure et la fonction des domaines amino-terminaux examinées ici pourraient permettre de cibler cette région pour la modulation thérapeutique de la signalisation glutamatergique. À cette fin, les antagonistes des récepteurs NMDA qui interagissent avec l'ATD GluN2B sont prometteurs dans des modèles animaux d'ischémie, de douleur neuropathique et de maladie de Parkinson.
623,486	L'élutriation centrifuge a ensuite été utilisée pour isoler les monocytes du sang périphérique humain (HPBM) à partir de cellules enrichies en mononucléoles récoltées comme composant secondaire après la collecte d'échantillons de concentration plaquettaire. Des HPBM ont été détectés dans une ou deux populations composées soit de HPBM totaux, soit de petits et grands monocytes (LM). L'élutriation a été réalisée à 3 500 +/- 5 tr/min pour la séparation des lymphocytes et du HPBM dans du PBS sans Ca++ et Mg++ sans EDTA. Une moyenne de 5,05 +/- 1,50 X 10(8) HPBM ont été récupérés dans le HPBM total avec une pureté de 95 % +/- 3 %. Le SM et le LM ont été obtenus en divisant le HPBM total en deux populations égales avec une pureté HPBM de 92 % +/- 3 % et 93 % +/- 3, respectivement, par coloration à l'estérase non spécifique. Il a été démontré que les milieux d'élutriation n'avaient aucun effet sur la viabilité par exclusion du bleu de trypan. Il a été démontré que les trois populations de HPBM étaient purifiées histochimiquement (manque de réactivité à leu-1 et leu-7) et fonctionnellement (épuisement de l'activité des cellules NK) de la population lymphocytaire. Les populations HPBM ont été enrichies en coloration des marqueurs d'anticorps monoclonaux HLA-Dr, OKM-1, OKM-5, MY-8 et leu M-3. Il n'y avait pas de différence dans le pourcentage de cellules positives entre les populations SM et LM pour l'un ou l'autre des anticorps monoclonaux spécifiques des monocytes. Les trois populations de monocytes ont médié une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps pour les globules rouges humains, le LM médiant plus de lyse (27,0 % +/- 5 %) que le MS (7 % +/- 3 %). (RÉSUMÉ TRONQUÉ À 250 MOTS)
641,786	La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante chez l'enfant engendre un mauvais pronostic, malgré un retraitement intensif, en raison de la résistance intrinsèque aux médicaments. Les voies biologiques qui interviennent dans la résistance sont inconnues. Ici, nous rapportons les profils transcriptomiques des échantillons de moelle osseuse de diagnostic apparié et de rechute de dix personnes atteintes de leucémie lymphoblastique B pédiatrique à l'aide du séquençage de l'ARN. Le séquençage du transcriptome a permis d'identifier 20 nouvelles mutations non synonymes nouvellement acquises, non présentes au moment du diagnostic initial, avec 2 individus porteurs de mutations spécifiques à la rechute dans le même gène, NT5C2, codant pour une 5'-nucléotidase. Le séquençage complet de l'exon NT5C2 a été réalisé dans 61 autres échantillons de rechute, identifiant des mutations supplémentaires dans 5 cas. L'analyse enzymatique des protéines mutantes a montré que les substitutions de bases conféraient une activité enzymatique accrue et une résistance au traitement par analogues nucléosidiques. Cliniquement, tous les individus porteurs de mutations NT5C2 ont rechuté tôt, dans les 36 mois suivant le diagnostic initial (P = 0,03). Ces résultats suggèrent que les mutations de NT5C2 sont associées à la croissance de clones résistants aux médicaments dans la LAL.
649,951	Justification : Les cannabinoïdes endogènes et exogènes agissant par l'intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes CB1 sont impliqués dans le contrôle de diverses fonctions comportementales et neuroendocrines, y compris les réponses émotionnelles et les processus d'apprentissage et de mémoire. Récemment, des souris knock-out déficientes en récepteur cannabinoïde CB1 ont été générées, et ces animaux constituent un excellent outil pour évaluer la neurophysiologie du système cannabinoïde endogène. Objectifs : Établir le rôle du récepteur cannabinoïde CB1 dans plusieurs réponses comportementales liées aux émotions, y compris l'agressivité, l'anxiété, la dépression et les modèles d'apprentissage, en utilisant des souris knock-out CB1. Méthodes : Nous avons évalué les réponses spontanées de souris knock-out CB1 et de témoins de type sauvage sous différents paradigmes comportementaux, y compris la boîte claire/sombre, le stress léger chronique imprévisible, le test résident-intrus et le paradigme de l'évitement actif. Résultats : Nos résultats ont montré que les souris knock-out CB1 présentaient une augmentation de la réponse agressive mesurée dans le test résident-intrus et une réponse de type anxiogène dans la boîte claire/sombre. De plus, une sensibilité plus élevée à présenter des réponses de type dépressif dans la procédure de stress léger chronique imprévisible a été observée chez les souris knock-out CB1, suggérant une susceptibilité accrue à développer un état anhédonique chez ces animaux. Enfin, les souris knock-out CB1 ont montré une augmentation significative des réponses conditionnées produites dans le modèle d'évitement actif, suggérant une amélioration des processus d'apprentissage et de mémoire. Conclusions : Pris ensemble, ces résultats démontrent que les cannabinoïdes endogènes, par l'activation des récepteurs CB1, sont impliqués dans le contrôle du comportement émotionnel et participent aux processus physiologiques d'apprentissage et de mémoire.
654,735	Le gliome est le type le plus courant de tumeurs cérébrales primaires. Les vésicules extracellulaires, sous forme d'exosomes, sont connues pour favoriser la communication cellule-cellule en transportant des protéines et des acides nucléiques dérivés de cellules, y compris divers microARN (miARN). Ici, nous avons examiné le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de gliome récidivant pour les niveaux de miARN liés au cancer, et évalué les valeurs du pronostic en comparant les mesures des niveaux de miR-21 contenus dans le LCR, le sérum et les exosomes. Des échantillons provenant de soixante-dix patients atteints de gliome après une intervention chirurgicale ont été comparés à ceux de patients ayant subi un traumatisme crânien en tant que groupe témoin non tumoral. Les niveaux de miR-21 exosomal dans le LCR des patients atteints de gliome ont été trouvés significativement plus élevés que chez les témoins ; alors qu'aucune différence n'a été détectée dans l'expression de miR-21 exosomal dérivé du sérum. Les niveaux de miR-21 exosomal dérivés du LCR étaient corrélés avec les métastases rachidiennes/ventricules tumorales et la récidive avec la préférence de site anatomique. À partir de 198 échantillons supplémentaires de tissu de gliome, nous avons vérifié que les niveaux de miR-21 étaient associés au grade tumoral du diagnostic et négativement corrélés avec les valeurs médianes de la durée de survie globale du patient. Nous avons ensuite utilisé un inhibiteur lentiviral pour supprimer l'expression de miR-21 dans les cellules U251. Les résultats ont montré que les niveaux des gènes cibles de miR-21 de PTEN, RECK et PDCD4 étaient régulés à la hausse aux niveaux de protéines. Par conséquent, nous avons conclu que les niveaux exosomiques de miR-21 pouvaient être démontrés comme un indicateur prometteur pour le diagnostic et le pronostic du gliome, en particulier avec des valeurs permettant de prédire la récidive tumorale ou les métastases.
663,464	Des études récentes mettent en évidence des corrélations entre la méthylation de l'ADN et l'expression des gènes codant pour des protéines et le vieillissement humain. Les relations entre l'expression des microARN et l'âge et les résultats cliniques liés à l'âge n'ont pas été caractérisées de manière approfondie. Nous avons exploré les associations de l'âge avec l'expression des microARN dans le sang total chez 5221 adultes et identifié 127 microARN qui étaient exprimés différemment selon l'âge à P < 3,3 × 10-4 (corrigé de Bonferroni). La plupart des microARN étaient sous-exprimés chez les individus plus âgés. L'analyse intégrative de l'expression des microARN et des ARNm a révélé des changements dans l'expression des ARNm associés à l'âge, peut-être induits par des microARN associés à l'âge dans des voies impliquant le traitement, la traduction et la fonction immunitaire de l'ARN. Nous avons ajusté un modèle linéaire pour prédire l'âge des microARN qui incorporait les niveaux d'expression de 80 microARN. L'âge des microARN était faiblement corrélé avec l'âge prédit à partir de la méthylation de l'ADN (r = 0,3) et de l'expression de l'ARNm (r = 0,2), ce qui suggère que l'âge des microARN pourrait compléter les modèles de prédiction de l'âge de l'ARNm et épigénétiques. Nous avons utilisé la différence entre l'âge des microARN et l'âge chronologique comme biomarqueur du vieillissement accéléré (Δage) et avons constaté que Δage était associé à la mortalité toutes causes confondues (rapport des risques différence de 1,1 par an, P = 4,2 × 10-5 ajusté en fonction du sexe et de l'âge chronologique). De plus, le Δage était associé aux maladies coronariennes, à l'hypertension, à la pression artérielle et aux niveaux de glucose. En conclusion, nous avons construit un modèle de prédiction de l'âge des microARN basé sur le profilage d'expression des microARN du sang entier. Les microARN associés à l'âge et leurs cibles ont une utilité potentielle pour détecter le vieillissement accéléré et prédire les risques de maladies liées à l'âge.
665,817	La dégénérescence lobaire frontotemporale (DFT) est hétérogène sur les plans clinique et pathologique. Bien qu'associée à des variations de MAPT, GRN et C9ORF72, la pathogenèse de ces formes et d'autres formes non génétiques de FTLD reste inconnue. Des facteurs épigénétiques tels que la régulation des histones par les histones désacétylases (HDAC) peuvent jouer un rôle dans la dérégulation de l'activité transcriptionnelle, censée sous-tendre le processus neurodégénératif. La distribution et l'intensité des HDACs 4, 5 et 6 ont été évaluées de manière semi-quantitative dans des sections immunocolorées du cortex temporal avec hippocampe et du cervelet, à partir de 33 cas pathologiquement confirmés de FTLD et de 27 témoins. Nous avons constaté une intensité significativement plus élevée de l'immunomarquage cytoplasmique pour HDAC4 et HDAC6 dans les cellules granulaires du gyrus denté dans les cas de FTLD en général par rapport aux témoins, et plus particulièrement dans les cas de FTLD tau-Picks par rapport à FTLD tau-MAPT et aux témoins. Aucune différence n'a été notée entre les sous-types FTLD-TDP, ou entre les différentes formes génétiques et non génétiques de FTLD. Aucun changement n'a été observé dans HDAC5 dans aucun des cas FTLD ou témoins. La dérégulation de HDAC4 et/ou HDAC6 pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de FTLD-tau associée aux corps de Pick, bien que leur absence d'immunocoloration implique que de tels changements ne contribuent pas directement à la formation des corps de Pick.
667,451	L'évolution clonale est une caractéristique clé de la progression et de la rechute du cancer. Nous avons étudié l'hétérogénéité intratumorale dans 149 cas de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en intégrant la séquence de l'exome entier et le nombre de copies pour mesurer la fraction de cellules cancéreuses hébergeant chaque mutation somatique. Nous avons identifié les mutations motrices comme étant principalement clonales (par exemple, MYD88, trisomie 12 et del(13q)) ou sous-clonales (par exemple, SF3B1 et TP53), correspondant à des événements plus précoces et plus tardifs dans l'évolution de la LLC. Nous avons échantillonné des cellules leucémiques de 18 patients à deux moments. Dix des douze cas de LLC traités par chimiothérapie (mais un seul sur six sans traitement) ont subi une évolution clonale, impliquant principalement des sous-clones présentant des mutations pilotes (par exemple, SF3B1 et TP53) qui se sont étendues au fil du temps. De plus, la présence d'une mutation sous-clonale était un facteur de risque indépendant de progression rapide de la maladie. Notre étude révèle donc des modèles d'évolution clonale dans la LLC, fournissant des informations sur sa transformation par étapes, et établit un lien entre la présence de sous-clones et des résultats cliniques défavorables.
680,949	Les cellules diploïdes de la levure bourgeonnante produisent des cellules haploïdes par le biais du programme de développement de la sporulation, qui consiste en la méiose et la morphogenèse des spores. Des microréseaux d'ADN contenant presque tous les gènes de levure ont été utilisés pour analyser les changements dans l'expression des gènes pendant la sporulation. Au moins sept modèles temporels distincts d'induction ont été observés. Le facteur de transcription Ndt80 semble être important pour l'induction d'un grand groupe de gènes à la fin de la prophase méiotique. Les séquences consensus connues ou proposées comme responsables de la régulation temporelle ont pu être identifiées uniquement à partir de l'analyse de séquences de gènes exprimés de manière coordonnée. Le modèle d'expression temporelle a fourni des indices sur les fonctions potentielles de centaines de gènes non caractérisés auparavant, dont certains ont des homologues vertébrés qui peuvent fonctionner pendant la gamétogenèse.
704,526	L'amélioration de la conception et de la mise en œuvre de pratiques fondées sur des données probantes dépend du succès des interventions de changement de comportement. Cela nécessite une méthode appropriée pour caractériser les interventions et les relier à une analyse du comportement ciblé. Il existe une pléthore de cadres d'interventions de changement de comportement, mais il n'est pas clair dans quelle mesure ils servent cet objectif. Le présent document évalue ces cadres et élabore et évalue un nouveau cadre visant à surmonter leurs limites. MÉTHODES Une recherche systématique dans les bases de données électroniques et une consultation avec des experts en changement de comportement ont été utilisées pour identifier des cadres d'intervention en matière de changement de comportement. Celles-ci ont été évaluées en fonction de trois critères : l'exhaustivité, la cohérence et un lien clair avec un modèle de comportement global. Un nouveau cadre a été élaboré pour répondre à ces critères. La fiabilité avec laquelle elle pouvait être appliquée a été examinée dans deux domaines du changement de comportement : la lutte antitabac et l'obésité. RÉSULTATS Dix-neuf cadres ont été identifiés, couvrant neuf fonctions d'intervention et sept catégories de politiques qui pourraient permettre ces interventions. Aucun des cadres examinés ne couvrait l'ensemble des fonctions ou des politiques d'intervention, et seule une minorité répondait aux critères de cohérence ou de lien avec un modèle de comportement. Au centre d'un nouveau cadre proposé se trouve un « système de comportement » impliquant trois conditions essentielles : la capacité, l'opportunité et la motivation (ce que nous appelons le « système COM-B »). Celle-ci forme le moyeu d'une « roue du changement de comportement » autour de laquelle sont positionnées les neuf fonctions d'intervention visant à remédier aux déficits dans une ou plusieurs de ces conditions ; Autour de cela, sept catégories de politiques pourraient permettre à ces interventions de se produire. Le BCW a été utilisé de manière fiable pour caractériser les interventions dans le cadre de la stratégie de lutte antitabac de 2010 du ministère anglais de la Santé et des directives du National Institute of Health and Clinical Excellence sur la réduction de l'obésité. Les interventions et les politiques visant à modifier les comportements peuvent être utilement caractérisées au moyen d'un BCW comprenant : un « système de comportement » au centre, entouré de fonctions d'intervention puis de catégories de politiques. Des recherches sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure le BCW peut conduire à une conception plus efficace d'interventions efficaces.
708,425	Le VIH continue de se propager dans le monde, principalement par contact sexuel. Malgré les progrès réalisés dans le domaine des traitements et des soins, il s'est avéré difficile de prévenir la transmission par des vaccins ou des microbicides. Une stratégie prometteuse pour éviter la transmission est le traitement prophylactique avec des médicaments antirétroviraux avant l'exposition au VIH. Des essais cliniques évaluant l'efficacité d'un traitement quotidien avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) ou Truvada (TDF plus emtricitabine) sont en cours. Nous avons émis l'hypothèse qu'un traitement prophylactique intermittent avec des médicaments antiviraux à longue durée d'action serait aussi efficace qu'une dose quotidienne pour bloquer les premiers stades de la réplication virale et prévenir la transmission de la muqueuse. Nous avons testé cette hypothèse en administrant par intermittence du Truvada prophylactique à des macaques, puis en les exposant par voie rectale au virus de l'immunodéficience simien-humaine (SHIV) une fois par semaine pendant 14 semaines. Un schéma simple avec une dose orale de Truvada administrée 1, 3 ou 7 jours avant l'exposition suivie d'une deuxième dose 2 heures après l'exposition était aussi protecteur que l'administration quotidienne d'un médicament, peut-être en raison de la longue persistance intracellulaire des médicaments. De plus, un schéma posologique à deux doses instauré 2 heures avant ou après l'exposition au virus a été efficace, et une protection complète a été obtenue en doublant la concentration de Truvada dans les deux doses. Nous n'avons constaté aucune protection si la première dose était retardée jusqu'à 24 heures après l'exposition, ce qui souligne l'importance de bloquer la réplication initiale dans la muqueuse. Nos résultats montrent qu'un traitement prophylactique intermittent avec un médicament antiviral peut être très efficace pour prévenir l'infection par le SHIV, avec une large fenêtre de protection. Ils renforcent la possibilité d'élaborer des stratégies réalisables et rentables pour prévenir la transmission du VIH chez l'homme.
712,078	La mucoviscidose est causée par des mutations dans le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (codé par Cftr) qui altèrent son rôle de canal chlorure apical qui soutient le transport du bicarbonate. Les personnes atteintes de mucoviscidose présentent un mucus conservé et épaissi qui obstrue les voies respiratoires et obstrue les organes luminaux, ainsi que de nombreuses autres anomalies, notamment l'inflammation des organes affectés, les altérations du métabolisme des lipides et la résistance à l'insuline. Ici, nous montrons que les cellules épithéliales du côlon et le tissu pulmonaire entier de souris déficientes en Cftr présentent un défaut de la fonction du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-gamma, codé par Pparg) qui contribue à un programme pathologique d'expression génique. L'analyse lipidomique des cellules épithéliales du côlon suggère que ce défaut résulte en partie de quantités réduites du ligand endogène PPAR-gamma 15-céto-prostaglandine E(2) (15-céto-PGE(2)). Le traitement des souris déficientes en Cftr avec le ligand synthétique PPAR-gamma rosiglitazone normalise partiellement le profil d'expression génique altéré associé à la déficience en Cftr et réduit la gravité de la maladie. La rosiglitazone n'a pas d'effet sur la sécrétion de chlorure dans le côlon, mais elle augmente l'expression des gènes codant pour les anhydrases carboniques 4 et 2 (Car4 et Car2), augmente la sécrétion de bicarbonate et réduit la rétention de mucus. Ces études révèlent un défaut réversible de la signalisation PPAR-gamma dans les cellules déficientes en Cftr qui peut être corrigé pharmacologiquement pour améliorer la gravité du phénotype de la fibrose kystique chez la souris.
750,781	Peu d'études ont comparé l'état à long terme des pontages entre les patients diabétiques et ceux qui ne le sont pas, et il existe une incertitude quant à savoir si le diabète prédit de manière indépendante de mauvais résultats cliniques après un PAC. Parmi les 1526 patients de l'étude BARI qui ont subi un PAC comme revascularisation initiale, 99 des 292 (34 %) atteints de diabète sucré traité (TDM) (ceux sous insuline ou hypoglycémiants oraux) et 469 des 1234 (38 %) sans TDM ont eu une angiographie de suivi. Les angiogrammes avec l'intervalle le plus long entre la chirurgie initiale et avant toute intervention de greffe percutanée (moyenne de 3,9 ans) ont été examinés. En moyenne, 3,0 greffons ont été placés au pontage aortocoronarien initial chez les patients atteints de TDM (n = 297 ; artère mammaire interne [IMA], 33 %) et 2,9 greffons chez les patients sans TDM (n = 1347 ; IMA, 34 %). Les patients atteints de TDM étaient plus susceptibles que ceux qui n'en avaient pas d'avoir de petits vaisseaux distaux greffés (<1,5 mm) (29 % contre 22 %) et des vaisseaux de mauvaise qualité (9 % contre 6 %). Lors de l'angiographie de suivi, 89 % des greffons IMA étaient exempts de sténoses > soit =50 % chez les patients avec TDM contre 85 % chez les patients sans TDM (P=0,23). Pour les greffes veineuses, les pourcentages correspondants étaient de 71 % contre 75 % (P=0,40). Après ajustement statistique, la TDM n'était pas liée à une sténose du greffon > ou = 50 % (rapport de cotes ajusté, 0,87 ; IC à 95 %, 0,58 à 1,32). CONCLUSIONS Bien que les patients diabétiques aient des vaisseaux distaux plus petits et des vaisseaux jugés de moins bonne qualité, le diabète ne semble pas affecter négativement la perméabilité de l'IMA ou des greffes veineuses sur un suivi moyen de 4 ans. Les différences de survie précédemment observées entre les patients traités par PAC avec et sans diabète peuvent être en grande partie le résultat d'un risque différentiel de mortalité due à des causes non cardiaques.
751,192	Les régions ouvertes de la chromatine sont corrélées avec des éléments régulateurs actifs dans le développement et sont dérégulées dans les maladies. Le complexe BAF (SWI/SNF) est essentiel au développement, et il a été démontré qu'il remodèle la chromatine reconstituée in vitro et contrôle l'accessibilité de quelques régions individuelles in vivo. Cependant, on ne sait toujours pas où et comment le BAF contrôle le paysage chromatien ouvert pour réguler les processus de développement, tels que la différenciation épidermique humaine. En utilisant une nouvelle approche de séquençage ATAC « sur plaque » pour profiler les paysages chromatiniens ouverts avec un faible nombre de cellules adhérentes, nous démontrons que le complexe BAF est essentiel pour maintenir 11,6 % des régions ouvertes de la chromatine dans la différenciation épidermique. Ces régions ouvertes de la chromatine dépendantes du BAF sont hautement spécifiques au type cellulaire et sont fortement enrichies pour les sites de liaison de p63, un facteur de transcription épidermique maître. Les séquences d'ADN des sites de liaison de p63 favorisent intrinsèquement la formation de nucléosomes et sont inaccessibles dans d'autres types de cellules sans p63 pour empêcher l'activation ectopique. Dans les cellules épidermiques, BAF et p63 se recrutent mutuellement pour maintenir 14 853 régions de chromatine ouvertes. Nous démontrons en outre que BAF et p63 positionnent en coopération les nucléosomes à l'écart des sites de liaison de p63 et recrutent la machinerie transcriptionnelle pour contrôler la différenciation tissulaire. BAF présente une grande spécificité dans le contrôle du paysage ouvert de la chromatine au cours de la différenciation épidermique en coopérant avec le facteur de transcription maître p63 pour maintenir les régions ouvertes de la chromatine spécifiques à la lignée.
752,423	Une réduction de l'observance des artères cardiothoraciques (centrales) de grande taille est un facteur de risque indépendant pour le développement de maladies cardiovasculaires avec l'âge. Nous avons déterminé le rôle de l'exercice habituel sur la diminution de la compliance artérielle centrale liée à l'âge en utilisant des approches transversales et interventionnelles. Tout d'abord, nous avons étudié 151 hommes en bonne santé âgés de 18 à 77 ans : 54 étaient sédentaires, 45 étaient actifs de manière récréative et 53 étaient entraînés à des exercices d'endurance. La compliance artérielle centrale (échographie simultanée en mode B et tonométrie par aplanation artérielle sur l'artère carotide commune) était plus faible (P :<0,05) chez les hommes d'âge moyen et plus âgés que chez les hommes jeunes dans les 3 groupes. Il n'y avait pas de différences significatives entre les hommes sédentaires et les hommes actifs à des fins récréatives, quel que soit leur âge. Cependant, la compliance artérielle chez les hommes d'âge moyen et plus âgés entraînés à l'endurance était de 20 % à 35 % plus élevée que dans les 2 groupes moins actifs (P :<0,01). En tant que tels, les différences liées à l'âge dans la compliance artérielle centrale étaient plus faibles chez les hommes entraînés à l'endurance que chez les hommes sédentaires et actifs à des fins récréatives. Deuxièmement, nous avons étudié 20 hommes sédentaires en bonne santé d'âge moyen et plus âgés (53+/-2 ans) avant et après une intervention d'exercice aérobique de 3 mois (principalement la marche). L'exercice régulier a augmenté la compliance artérielle centrale (P :<0,01) à des niveaux similaires à ceux des hommes d'âge moyen et plus âgés entraînés à l'endurance. Ces effets étaient indépendants des changements de masse corporelle, d'adiposité, de pression artérielle ou de consommation maximale d'oxygène. L'exercice régulier d'endurance aérobie atténue les réductions liées à l'âge de la compliance artérielle centrale et rétablit les niveaux chez les hommes auparavant sédentaires, en bonne santé, d'âge moyen et plus âgés. Il peut s'agir d'un mécanisme par lequel l'exercice habituel réduit le risque de maladie cardiovasculaire dans cette population.
778,436	L'activateur transcriptionnel de la levure GAL4 se lie à des sites spécifiques de l'ADN pour activer la transcription des gènes adjacents1–5. Les régions activatrices distinctes de GAL4 sont riches en résidus acides et il a été suggéré que ces régions interagissent avec un autre composant protéique de la machinerie transcriptionnelle (comme la protéine de liaison TATA ou l'ARN polymérase II) tandis que la région de liaison à l'ADN sert à positionner la région d'activation près du gène6,7,8. Nous montrons ici que divers dérivés de GAL4, lorsqu'ils sont exprimés à des niveaux élevés chez la levure, inhibent la transcription de certains gènes dépourvus de sites de liaison GAL4, que des activateurs plus efficaces inhibent plus fortement et que l'inhibition ne dépend pas du domaine de liaison à l'ADN. Nous suggérons que cette inhibition, que nous appelons squelching, reflète le titrage d'un facteur de transcription par la région activatrice de GAL4.
791,050	OBJECTIF Déterminer si une exposition antérieure plus élevée à la pollution atmosphérique particulaire est associée à des symptômes élevés d'anxiété. DESIGN Étude de cohorte observationnelle. SETTING Étude sur la santé des infirmières. PARTICIPANTS : 71 271 femmes inscrites à l'étude sur la santé des infirmières résidant dans l'ensemble des États-Unis contigus qui disposaient d'estimations valides sur l'exposition aux particules pendant au moins une période d'exposition d'intérêt et de données sur les symptômes d'anxiété. Symptômes d'anxiété significativement élevés, définis comme un score de 6 points ou plus sur la sous-échelle de l'anxiété phobique de l'indice Crown-Crisp, administré en 2004. RÉSULTATS Les 71 271 femmes éligibles étaient âgées de 57 à 85 ans (moyenne de 70 ans) au moment de l'évaluation des symptômes d'anxiété, avec une prévalence de symptômes d'anxiété élevée de 15 %. L'exposition aux matières particulaires a été caractérisée à l'aide d'une estimation de l'exposition moyenne aux matières particulaires <2,5 μm de diamètre (PM2,5) et de 2,5 à 10 μm de diamètre (PM2,5-10) au cours du mois, des trois mois, des six mois, d'un an et des 15 années précédant l'évaluation des symptômes d'anxiété, et de la distance résidentielle par rapport à la route principale la plus proche deux ans avant l'évaluation. Une augmentation significative de la probabilité de symptômes d'anxiété élevée a été observée avec une exposition plus élevée aux PM2,5 pendant plusieurs périodes de calcul de la moyenne (par exemple, augmentation du rapport des cotes par 10 μg/m(3) dans les PM2,5 moyennes d'un mois précédent : 1,12, intervalle de confiance à 95 % de 1,06 à 1,19 ; dans les PM2,5 moyennes des 12 mois précédents : 1,15, 1,06 à 1,26). Les modèles comportant plusieurs fenêtres d'exposition suggèrent que les périodes de calcul de la moyenne à court terme sont plus pertinentes que les périodes de calcul de la moyenne à long terme. Il n'y avait pas d'association entre l'anxiété et l'exposition aux PM2,5-10. La proximité résidentielle des routes principales n'était pas liée aux symptômes d'anxiété de manière dose-dépendante. L'exposition aux particules fines (PM2,5) était associée à des symptômes élevés d'anxiété, les expositions plus récentes étant potentiellement plus pertinentes que les expositions plus éloignées. Il est justifié d'effectuer des recherches visant à déterminer si la réduction de l'exposition aux PM2,5 ambiantes réduiraient le fardeau des symptômes d'anxiété cliniquement pertinents au niveau de la population.
797,114	Une étude récente a révélé un mécanisme de retard du vieillissement chez la levure par un composé naturel qui a un impact spécifique sur les processus d'oxydoréduction mitochondriale. Dans ce mécanisme, l'acide biliaire lithoholique ajouté de manière exogène pénètre dans les cellules de levure, s'accumule principalement dans la membrane mitochondriale interne et provoque un remodelage lié à l'âge de la synthèse et du mouvement des phospholipides dans les deux membranes mitochondriales. Un tel remodelage de la dynamique des phospholipides mitochondriaux progresse avec l'âge chronologique d'une cellule de levure et provoque finalement des changements significatifs dans le lipidome de la membrane mitochondriale. Ces changements dans la composition des phospholipides membranaires modifient l'abondance et la morphologie mitochondriales, déclenchant ainsi des changements dans la chronologie liée à l'âge de processus redox définissant la longévité tels que la respiration mitochondriale, le maintien du potentiel de membrane mitochondriale, la préservation de l'homéostasie cellulaire des espèces réactives de l'oxygène produites par les mitochondries et le couplage du transport d'électrons à la synthèse de l'ATP.
803,312	La complexité du cerveau humain a rendu difficile l'étude de nombreux troubles cérébraux dans des organismes modèles, soulignant la nécessité d'un modèle in vitro du développement du cerveau humain. Ici, nous avons développé un système de culture d'organoïdes tridimensionnels dérivé de cellules souches pluripotentes humaines, appelé organoïdes cérébraux, qui développent diverses régions cérébrales discrètes, bien qu'interdépendantes. Il s'agit notamment d'un cortex cérébral contenant des populations de progéniteurs qui organisent et produisent des sous-types de neurones corticaux matures. De plus, il a été démontré que les organoïdes cérébraux récapitulent les caractéristiques du développement cortical humain, à savoir l'organisation caractéristique de la zone progénitrice avec une abondance de cellules souches gliales radiales externes. Enfin, nous utilisons l'interférence ARN et les cellules souches pluripotentes induites spécifiques au patient pour modéliser la microcéphalie, un trouble difficile à récapituler chez la souris. Nous démontrons une différenciation neuronale prématurée dans les organoïdes des patients, un défaut qui pourrait aider à expliquer le phénotype de la maladie. Ensemble, ces données montrent que les organoïdes tridimensionnels peuvent récapituler le développement et la maladie, même dans ce tissu humain le plus complexe.
810,480	Il existe des preuves solides d'une contribution génétique à l'épilepsie, mais il est communément admis que cette contribution génétique est limitée aux épilepsies « généralisées » et que la plupart des formes d'épilepsie « partielle » ne sont pas génétiques. Dans une analyse de liaison d'une seule famille contenant 11 individus atteints, nous avons obtenu des preuves solides de la localisation d'un gène de l'épilepsie partielle. Ce gène de susceptibilité correspond au chromosome 10q, avec un score lod maximal de deux points pour D10S192 de 3,99 à θ=0,0. Tous les individus atteints partagent un seul haplotype pour sept marqueurs contigus étroitement liés ; Le score LOD maximal pour cet haplotype est de 4,83 à θ=0,0. Les recombinants clés placent le locus de susceptibilité dans un intervalle de 10 centimorgan.
831,167	Au cours des dernières années, il y a eu un grand intérêt et un grand nombre de publications sur l'application des techniques de la théorie des graphes dans la construction et l'analyse de réseaux de gènes biologiquement informés à partir d'ensembles de données de lignées cellulaires cancéreuses. Les efforts de recherche actuels ont principalement porté sur une représentation statique et topologique globale du réseau, et n'ont pas étudié l'application des techniques de théorie des graphes aux investigations évolutives du cancer. Un certain nombre de ces études ont utilisé des mesures de la théorie des graphes, telles que le degré, l'intermédiarité et la centralité de proximité, pour identifier les gènes pivots importants dans ces réseaux. Cependant, ceux-ci n'ont pas pleinement étudié l'importance des gènes aux différents stades de la maladie. Des publications antérieures sur le glioblastome humain ont identifié quatre sous-types de glioblastome chez les adultes, sur la base de gènes de signature. Dans l'une de ces publications, Verhaak et al. ont constaté que les sous-types correspondent à une fourchette de survie médiane étroite, de 11,3 mois pour le sous-type le plus agressif à 13,1 mois pour le moins agressif. Dans ce travail, nous présentons une étude évolutive de la théorie des graphes du glioblastome basée sur la catégorisation des données de survie, confirmant les gènes associés à différents temps de survie identifiés à l'aide de métriques établies de la théorie des graphes. Le travail étend l'application des approches de la théorie des graphes aux études évolutives des données de lignées cellulaires cancéreuses.
841,371	OBJECTIF Évaluer la robustesse des réponses des patients à une nouvelle enquête nationale sur l'expérience des patients comme base pour offrir des incitations financières aux médecins. DESIGN : Analyse de la représentativité des répondants à l'enquête auprès des patients généralistes par rapport à ceux qui ont été échantillonnés (5,5 millions de patients inscrits auprès de 8273 cabinets de médecine générale en Angleterre en janvier 2009) et à la population générale. L'analyse du biais de non-réponse a porté sur la relation entre les taux de réponse de la pratique et les scores de l'enquête. L'analyse de la fiabilité de l'enquête a permis d'estimer la proportion de la variance des scores de pratique attribuable aux différences réelles entre les pratiques. RÉSULTATS Le taux de réponse global a été de 38,2 % (2,2 millions de réponses), ce qui est comparable à celui des enquêtes utilisant une méthodologie similaire au Royaume-Uni. Les hommes, les jeunes adultes et les personnes vivant dans des zones défavorisées étaient sous-représentés parmi les répondants. Cependant, pour les questions liées à la rémunération au rendement, il n'y avait pas d'association systématique entre les taux de réponse et les scores du questionnaire. Deux questions qui ont déclenché les paiements aux omnipraticiens étaient des mesures fiables de la performance de la pratique, avec des coefficients de fiabilité moyens au niveau de la pratique de 93,2 % et 95,0 %. Moins de 3 % et 0,5 % des cabinets ont eu moins de réponses que le nombre requis pour atteindre les niveaux de fiabilité conventionnels de 90 % et 70 %. Un changement apporté à la formule de paiement en 2009 a entraîné une augmentation de l'impact moyen de la variation aléatoire des scores des patients sur les paiements aux omnipraticiens par rapport aux paiements effectués en 2007 et 2008. CONCLUSIONS Il existe peu d'éléments probants à l'appui de l'inquiétude de certains médecins généralistes selon laquelle les faibles taux de réponse et le biais de non-réponse sélective ont conduit à une injustice systématique dans les paiements associés aux scores du questionnaire. L'étude soulève des questions relatives à la validité et à la fiabilité des paiements basés sur des enquêtes auprès des patients et fournit des enseignements pour le Royaume-Uni et pour d'autres pays qui envisagent l'utilisation de l'expérience des patients dans le cadre de systèmes de rémunération à la performance.
849,771	Les étiquettes à faible teneur en alcool sont un ensemble d'étiquettes qui portent des descripteurs tels que « faible » ou « plus léger » pour indiquer la teneur en alcool des boissons. Les décideurs politiques et les producteurs s'intéressent de plus en plus aux produits alcoolisés à faible teneur en alcool. Cependant, il y a un manque de données probantes sur la façon dont la population générale perçoit les descripteurs verbaux de la force. La présente recherche examine les perceptions des consommateurs quant à la force ( % ABV) et à l'attrait des produits alcoolisés à l'aide de descripteurs verbaux à faible ou à forte teneur en alcool. Une étude expérimentale intra-sujet dans laquelle les participants ont évalué la force et l'attrait de 18 termes désignant des concentrations faibles (neuf termes), élevées (huit termes) et régulières (un terme) pour (1) le vin ou (2) la bière selon la préférence de consommation. MÉTHODES Mille six cents adultes (796 buveurs de vin et 804 buveurs de bière) échantillonnés à partir d'un panel britannique représentatif à l'échelle nationale. RÉSULTATS Faible, Inférieur, Léger, Plus léger et Réduit ont formé un groupe et ont été classés comme indiquant des produits de concentration inférieure à celle de la normale, mais plus élevée que la grappe avec des intensificateurs composés de Très Faible, Super Faible, Extra Léger et Super Léger. Un regroupement similaire de la force perçue a été observé parmi les descripteurs verbaux élevés. Régulier était le descripteur de force le plus attrayant, les descripteurs verbaux faibles et élevés utilisant des intensificateurs ont été jugés les moins attrayants. CONCLUSIONS La force et l'attrait perçus des produits alcoolisés diminuaient au fur et à mesure que les descripteurs verbaux impliquaient un écart par rapport à Régulier. Les implications de ces résultats sont discutées en termes d'implications politiques pour l'étiquetage de l'alcool à faible concentration et les résultats connexes en matière de santé publique. Déclaration de contribution Que sait-on déjà à ce sujet ? La législation actuelle du Royaume-Uni et de l'UE limite le nombre de descripteurs verbaux de faible concentration et l'alcool par volume (ABV) associé à 1,2 % ABV et moins. Les décideurs politiques et les producteurs s'intéressent de plus en plus à l'extension de la gamme de produits alcoolisés à faible teneur au-delà du plafond actuel de 1,2 % d'alcool fixé par la législation nationale. Il y a un manque de données probantes sur la façon dont la population générale perçoit les descripteurs verbaux de la force des produits alcoolisés (faible et élevée). Qu'est-ce que cette étude apporte ? Les descripteurs verbaux de vin et de bière moins forts forment deux groupes et communiquent efficacement une teneur en alcool réduite. Les modèles Low, Lower, Light, Lighter et Reduced ont été considérés comme plus résistants que les modèles réguliers ( % ABV moyen). Les descripteurs utilisant des intensificateurs (Extra Low, Super Low, Extra Light et Super Light) ont été considérés comme les moins forts. Un regroupement similaire de la force perçue a été observé parmi les descripteurs verbaux élevés. L'attrait des produits alcoolisés diminuait au fur et à mesure que les descripteurs verbaux impliquaient un écart par rapport à Regular.
857,189	La protéine cytotoxique antigène 4 des lymphocytes T (CTLA-4) est un régulateur négatif essentiel des réponses immunitaires, et sa perte provoque une auto-immunité mortelle chez la souris. Nous avons étudié une grande famille dans laquelle cinq individus présentaient un syndrome complexe de dérégulation immunitaire autosomique dominante caractérisé par une hypogammaglobulinémie, des infections récurrentes et de multiples caractéristiques cliniques auto-immunes. Nous avons identifié une mutation non-sens hétérozygote dans l'exon 1 de CTLA4. Le dépistage de 71 patients non apparentés avec des phénotypes cliniques comparables a permis d'identifier cinq familles supplémentaires (neuf individus) avec un site d'épissage non décrit auparavant et des mutations faux-sens dans CTLA4. La pénétrance clinique était incomplète (huit adultes sur un total de 19 porteurs de la mutation CTLA4 génétiquement prouvés ont été considérés comme non affectés). Cependant, l'expression de la protéine CTLA-4 a diminué dans les lymphocytes T régulateurs (cellules Treg) chez les patients et les porteurs de mutations CTLA4. Alors que les cellules Treg étaient généralement présentes en nombre élevé chez ces individus, leur fonction suppressive, la liaison au ligand CTLA-4 et la transendocytose de CD80 étaient altérées. Les mutations de CTLA4 ont également été associées à une diminution du nombre de lymphocytes B circulants. Ensemble, les mutations de CTLA4 entraînant une haploinsuffisance de CTLA-4 ou une altération de la liaison du ligand entraînent une perturbation de l'homéostasie des lymphocytes T et B et un syndrome complexe de dérégulation immunitaire.
881,332	Notre objectif était de tester l'hypothèse selon laquelle les femmes nullipares ayant des antécédents de fausse couche ont un risque accru de dépression en fin de grossesse et à 1, 6 et 12 mois après l'accouchement par rapport aux femmes sans antécédents de fausse couche. Nous avons effectué une analyse secondaire d'une étude de cohorte longitudinale, la First Baby Study, et comparé 448 femmes enceintes ayant des antécédents de fausse couche à 2 343 femmes enceintes sans antécédents de fausse couche sur le risque de dépression probable (score >12 sur l'échelle de dépression postnatale d'Édimbourg). Des modèles de régression logistique ont été utilisés pour estimer les rapports de cotes à chaque point temporel et des équations d'estimation généralisées ont été utilisées pour obtenir des estimations dans l'analyse longitudinale. Les femmes ayant des antécédents de fausse couche n'étaient pas plus susceptibles que les femmes sans antécédents de fausse couche d'obtenir un score dans la fourchette de dépression probable au cours du troisième trimestre ou à 6 ou 12 mois après l'accouchement, mais étaient plus susceptibles à 1 mois après l'accouchement, après ajustement pour les facteurs sociodémographiques (RC 1,66, IC à 95 % 1,03-2,69). Les femmes ayant des antécédents de fausse couche peuvent être plus vulnérables à la dépression au cours du premier mois post-partum que les femmes sans fausse couche antérieure, mais cet effet ne semble pas persister au-delà de cette période. Nous appuyons la sensibilisation à ce problème et recommandons que des recherches soient prévues pour identifier les facteurs de risque qui pourraient exposer une femme ayant des antécédents de fausse couche à un risque plus élevé de dépression.
883,747	Les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2) sécrètent des cytokines de type 2, qui protègent contre les parasites, mais peuvent également contribuer à diverses maladies inflammatoires des voies respiratoires. Nous rapportons ici que l'interleukine 1β (IL-1β) a directement activé les ILC2 humaines et que l'IL-12 a induit la conversion de ces ILC2 activées en ILC1 productrices d'interféron-γ (IFN-γ), qui a été inversée par l'IL-4. La plasticité des ILC s'est manifestée dans les tissus malades de patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère ou de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux, qui présentaient des signatures IL-12 ou IL-4 et l'accumulation d'ILC1 ou ILC2, respectivement. Les éosinophiles étaient une source cellulaire majeure d'IL-4, ce qui a révélé une diaphonie entre les ILC2 producteurs d'IL-5 et les éosinophiles producteurs d'IL-4. Nous proposons que l'IL-12 et l'IL-4 régissent l'identité fonctionnelle de l'ILC2 et que leur déséquilibre entraîne la perpétuation de l'inflammation de type 1 ou de type 2.
885,056	L'activateur de l'ARN des récepteurs stéroïdiens (SRA), le seul coactivateur d'ARN connu, augmente la transactivation par les récepteurs nucléaires (NR). Nous avons identifié SLIRP (SRA stem-loop interacting RNA binding protein) se liant à une sous-structure fonctionnelle de SRA, STR7. SLIRP est exprimé dans les tissus normaux et tumoraux, contient un motif de reconnaissance de l'ARN (RRM), réprime la transactivation NR de manière dépendante de la SRA et de la RRM, augmente l'effet du tamoxifène et module l'association de SRC-1 avec la SRA. SHARP, un corépresseur contenant du RRM, se lie également à STR7, augmentant la répression avec SLIRP. SLIRP colocalise avec SKIP (Chr14q24.3), un autre corégulateur NR, et réduit la signalisation NR potentialisée par SKIP. Le SLIRP est recruté par des promoteurs endogènes (pS2 et métallothionéine), ce dernier de manière dépendante de la SRA, tandis que le recrutement des promoteurs NCoR dépend du SLIRP. La majorité de la SLIRP endogène réside dans les mitochondries. Nos données démontrent que SLIRP module la transactivation de NR, suggèrent qu'il pourrait réguler la fonction mitochondriale et fournissent un aperçu mécaniste des interactions entre SRA, SLIRP, SRC-1 et NCoR.
888,896	La naringénine, un flavonoïde, a des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Nous avons cherché à savoir si la naringénine pouvait atténuer l'inflammation des voies respiratoires induite par les allergènes et son mécanisme possible dans un modèle murin d'asthme. Les souris ont été sensibilisées et stimulées par l'ovalbumine. Certaines souris ont reçu de la naringénine avant la provocation à l'ovalbumine. Nous avons évalué le développement de l'inflammation des voies respiratoires et la réactivité des voies respiratoires. L'interleukine (IL)4, l'IL13, le ligand de chimiokine (motif C-C) (CCL)5 et le CCL11 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et les IgE totales sériques ont été détectés par ELISA. La dégradation d'IkappaBalpha et l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) dans les poumons ont été mesurés par transfert Western. Nous avons également testé l'activité de liaison à NF-kappaB par un test de déplacement de mobilité électrophorétique. Les niveaux d'ARNm d'iNOS, de CCL5 et de CCL11 ont été détectés par PCR en temps réel. La naringénine a atténué l'inflammation des voies respiratoires induite par l'ovalbumine et la réactivité des voies respiratoires chez les souris expérimentales. Les souris traitées à la naringénine présentaient des niveaux plus faibles d'IL4 et d'IL13 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et des IgE totales sériques plus faibles. De plus, la naringénine a inhibé la dégradation pulmonaire d'IkappaBalpha et l'activité de liaison à l'ADN NF-kappaB. Les niveaux de CCL5, CCL11 et iNOS ont également été considérablement réduits. Les résultats ont indiqué que la naringénine peut jouer un rôle protecteur dans le processus de l'asthme. L'inhibition de NF-kappaB et la diminution de l'expression de ses gènes cibles peuvent expliquer ce phénomène.
928,281	La tétraploïdie peut résulter de divers défauts mitotiques ou de clivage dans les cellules de mammifères, et l'hérédité de plusieurs centrosomes induit une aneuploïdie lorsque les cellules tétraploïdes continuent à cycler. L'arrêt du cycle cellulaire tétraploïde est donc potentiellement un contrôle cellulaire critique. Nous rapportons ici que les fibroblastes primaires de l'embryon de rat (REF52) et les fibroblastes du prépuce humain deviennent sénescents dans le tétraploïde G1 après l'échec du clivage cellulaire induit par le médicament ou le petit ARN interférent (siRNA). En revanche, les cellules tumorales REF52 et HCT116 transformées par l'antigène T deviennent rapidement aneuploïdes en continuant à fonctionner après l'échec du clivage. Les cellules primaires tétraploïdes deviennent rapidement quiescentes, comme déterminé par la perte du marqueur de prolifération Ki-67 et de l'indicateur de cycle cellulaire basé sur l'ubiquitination fluorescente/marqueur du cycle cellulaire tardif, la géminine. L'arrêt n'est pas dû à des dommages à l'ADN, car le marqueur de dommages à l'ADN γ-H2AX reste à des niveaux de contrôle après l'induction de la tétraploïdie. Les cellules tétraploïdes arrêtées finissent par devenir sénescentes, comme déterminé par l'activité de la SA-β-galactosidase. L'arrêt tétraploïde dépend de l'expression de p16INK4a, car la suppression de p16INK4a par siRNA contourne l'arrêt tétraploïde, permettant aux cellules primaires de devenir aneuploïdes. Nous concluons que les cellules primaires tétraploïdes peuvent devenir sénescentes sans endommager l'ADN et que l'induction de la sénescence est essentielle à l'arrêt de la tétraploïdie.
935,034	Résumé La classification de la mort cellulaire peut être basée sur des critères morphologiques, biochimiques ou sur les circonstances de son apparition. À l'heure actuelle, les altérations structurelles irréversibles constituent la seule preuve non équivoque de la mort ; Les indicateurs biochimiques de la mort cellulaire qui sont universellement applicables doivent être définis avec précision et les études de la fonction cellulaire ou de la capacité de reproduction ne font pas nécessairement la différence entre la mort et les états dormants à partir desquels la récupération peut être possible. Il s'est également avéré possible de classer la plupart, sinon la totalité, des cellules mourantes dans l'un ou l'autre des deux modèles distincts et distincts de changement morphologique, qui se sont généralement produits dans des circonstances disparates mais caractéristiques individuelles. L'un de ces modèles est le gonflement menant à la rupture des membranes du plasma et des organites et à la dissolution de la structure organisée, appelée « nécrose coagulative ». Il résulte de lésions causées par des agents, tels que les toxines et l'ischémie, affecte les cellules en groupes plutôt que individuellement, et évoque une inflammation exsudative lorsqu'il se développe in vivo. L'autre schéma morphologique est caractérisé par la condensation de la cellule avec maintien de l'intégrité des organites et la formation de protubérances de surface qui se séparent en globules délimités par une membrane ; Dans les tissus, ceux-ci sont phagocytés et digérés par les cellules résidentes, il n'y a pas d'inflammation associée.
935,538	Les protéines de liaison à l'ARN sont au cœur de la régulation post-transcriptionnelle des gènes, coordonnant le traitement, le stockage et la manipulation des ARN cellulaires. Nous montrons ici que GRSF1, précédemment impliqué dans la liaison et la traduction sélective des ARNm de la grippe, cible les mitochondries où il forme des granules qui colocalisent avec des foyers d'ARNmt nouvellement synthétisés à côté des nucléoïdes mitochondriaux. GRSF1 se lie préférentiellement aux ARN transcrits à partir de trois gènes contigus sur le brin léger de l'ADNmt, l'ARNm ND6 et les ARN longs non codants pour cytb et ND5, chacun contenant plusieurs séquences de liaison consensuelles. L'inactivation de GRSF1 par l'ARNi entraîne des altérations de la stabilité de l'ARN mitochondrial, une charge anormale d'ARNm et d'ARNlnc sur le ribosome mitochondrial et une altération de l'assemblage des ribosomes. Il en résulte un défaut spécifique de synthèse des protéines et une incapacité à assembler des quantités normales de complexes de phosphorylation oxydative. Ces données impliquent GRSF1 en tant que régulateur clé de l'expression des gènes mitochondriaux post-transcriptionnels.
952,111	Les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont l'un des composants les plus cruciaux du microenvironnement tumoral qui favorise la croissance et l'invasion des cellules cancéreuses par divers mécanismes. Les CAF font preuve d'une grande hétérogénéité en raison de leurs origines diverses ; cependant, de nombreuses caractéristiques morphologiques et fonctions physiologiques distinctes des FAC ont été identifiées. Il devient évident que l'interaction entre les cellules cancéreuses et les CAF joue un rôle clé dans la progression du cancer, et la compréhension de cette relation mutuelle nous permettrait à terme de traiter les patients atteints de cancer en ciblant les CAF. Dans cette revue, nous discuterons des dernières découvertes sur le rôle des CAF dans la tumorigenèse et les métastases ainsi que de l'implication thérapeutique potentielle des CAF.
970,012	Les mécanismes moléculaires sous-jacents au risque cardiovasculaire élevé associé au froid restent inconnus. Ici, nous montrons que la lipolyse indépendante de l'alimentation déclenchée par le froid augmente significativement les taux plasmatiques de petits restes de lipoprotéines de basse densité (LDL), conduisant à un développement accéléré des lésions athéroscléreuses chez la souris. Dans deux modèles génétiques de souris knock-out (souris souris apolipoprotéine E(-/-) [ApoE(-/-)] et récepteur LDL(-/-) [Ldlr(-/-)]), l'exposition persistante au froid a stimulé la croissance de la plaque athéroscléreuse en augmentant le dépôt de lipides. De plus, une augmentation marquée des cellules inflammatoires et des microvaisseaux associés à la plaque a été détectée chez les souris ApoE(-/-) et Ldlr(-/-) acclimatées au froid, entraînant une instabilité de la plaque. La délétion de la protéine de découplage 1 (UCP1), une protéine mitochondriale clé impliquée dans la thermogenèse dans le tissu adipeux brun (BAT), dans la souche ApoE(-/-) a complètement protégé les souris des lésions athéroscléreuses induites par le froid. L'acclimatation au froid a nettement réduit les taux plasmatiques d'adiponectine, et l'administration systémique d'adiponectine a protégé les souris ApoE(-/-) du développement de la plaque. Ces résultats fournissent des informations mécanistes sur les risques cardiovasculaires associés aux basses températures.
980,196	L'alcool est une cause contributive de blessures non intentionnelles, telles que les accidents de la route. Les recherches antérieures sur l'association entre la consommation d'alcool et les blessures violentes se limitaient à des données d'enquête et à l'inclusion de cas provenant d'un seul centre de traumatologie, sans contrôles adéquats. Au-delà de ces limites, il y avait l'incapacité des chercheurs précédents à saisir de manière exhaustive la plupart des ventes d'alcool. En Ontario, la plupart de l'alcool est vendu dans des points de vente au détail gérés par le gouvernement provincial, et les hôpitaux sont financés par un système de soins de santé provincial. Nous avons évalué le risque d'être hospitalisé en raison d'une agression liée à la vente d'alcool au détail en Ontario. Nous avons effectué une analyse croisée des cas basée sur la population de toutes les personnes âgées de 13 ans et plus hospitalisées pour voies de fait en Ontario entre le 1er avril 2002 et le 1er décembre 2004. La veille de l'hospitalisation de chaque cas de voies de fait, le volume d'alcool vendu dans le magasin le plus proche du domicile de la victime a été comparé au volume d'alcool vendu dans le même magasin 7 jours plus tôt. Une analyse de régression logistique conditionnelle a été utilisée pour déterminer le risque relatif (RR) d'agression associé à 1 000 l de ventes quotidiennes d'alcool en plus. Sur les 3 212 personnes admises à l'hôpital pour voies de fait, près de 25 % étaient âgées de 13 à 20 ans et 83 % étaient des hommes. Au total, 1 150 voies de fait (36 %) ont été commises à l'aide d'une arme tranchante ou contondante, et 1 532 (48 %) ont été commises lors d'une bagarre ou d'une bagarre non armée. Pour chaque tranche de 1 000 litres d'alcool de plus vendue par magasin et par jour, le risque relatif d'être hospitalisé pour agression était de 1,13 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,02-1,26). Le risque était accentué chez les garçons (1,18, IC à 95 % 1,05-1,33), chez les jeunes âgés de 13 à 20 ans (1,21, IC à 95 % : 0,99-1,46) et chez les personnes vivant en milieu urbain (1,19, IC à 95 % : 1,06-1,35). CONCLUSIONS Le risque d'être victime d'une agression grave augmente avec la vente d'alcool, en particulier chez les jeunes hommes urbains. À l'instar de la réduction du risque de conduite avec facultés affaiblies, il faudrait envisager de nouvelles méthodes de prévention de la violence liée à l'alcool.
982,650	Les cellules tumorales survivent aux conditions hypoxiques en induisant l'autophagie. Nous avons étudié le rôle des microARN (miARN) dans la régulation de l'autophagie des cellules de carcinome hépatocellulaire (CHC) dans des conditions hypoxiques. Nous avons utilisé des méthodes de gain et de perte de fonction pour évaluer l'effet des miARN sur l'autophagie dans des lignées cellulaires humaines de CHC (Huh7 et Hep3B) dans des conditions hypoxiques. L'autophagie a été quantifiée par immunoblot, immunofluorescence et microscopie électronique à transmission, et après incubation de cellules avec de la bafilomycine A1. Nous avons utilisé un test de rapporteur de luciférase pour confirmer les associations entre les miARN et leurs cibles. Nous avons analysé la croissance des tumeurs xénogreffes de CHC chez des souris nues. RÉSULTATS miR-375 a été régulé à la baisse dans les cellules et les tissus du CHC ; il inhibe l'autophagie dans des conditions hypoxiques en supprimant la conversion de LC3I en LC3II et donc le flux autophagique. La capacité de miR-375 à inhiber l'autophagie était indépendante de sa capacité à réguler la protéine kinase-1-AKT-3'-phosphoinositide dépendante de la signalisation de la rapamycine, mais impliquait plutôt la suppression d'ATG7, un gène associé à l'autophagie. miR-375 s'est lié directement à un site prédit dans la région non traduite de 3' d'ATG7. La régulation à la hausse du miR-375 ou de l'ATG7 à la baisse a inhibé l'autophagie mitochondriale des cellules CHC, réduit l'élimination des mitochondries endommagées en cas d'hypoxie, augmenté la libération de protéines apoptotiques mitochondriales et réduit la viabilité des cellules CHC. Chez la souris, les tumeurs xénogreffées exprimant miR-375 avaient moins de cellules autophagiques, de plus grandes zones de nécrose et se développaient plus lentement que les tumeurs des cellules HCC exprimant des niveaux inférieurs de miR-375. MIR-375 inhibe l'autophagie en réduisant l'expression d'ATG7 et altère la viabilité des cellules CHC dans des conditions hypoxiques en culture et chez la souris. Les miARN qui inhibent l'autophagie des cellules cancéreuses pourraient être développés comme thérapeutiques.
984,825	La modification post-transcriptionnelle des nucléosides de l'ARN se produit dans tous les organismes vivants. La pseudouridine, le nucléoside modifié le plus abondant dans les ARN non codants, améliore la fonction de l'ARN de transfert et de l'ARN ribosomique en stabilisant la structure de l'ARN. Les ARN messagers n'étaient pas connus pour contenir de la pseudouridine, mais la pseudouridylation artificielle affecte considérablement la fonction de l'ARNm - elle modifie le code génétique en facilitant l'appariement non canonique des bases dans le centre de décodage des ribosomes. Cependant, en l'absence de preuve d'une pseudouridylation naturelle de l'ARNm, sa pertinence physiologique n'était pas claire. Nous présentons ici une analyse complète de la pseudouridylation chez Saccharomyces cerevisiae et les ARN humains à l'aide de Pseudo-seq, une méthode de résolution mononucléotidique à l'échelle du génome pour l'identification de la pseudouridine. Le pseudo-séquençage identifie avec précision les sites de modification connus ainsi que de nombreux nouveaux sites dans les ARN non codants, et révèle des centaines de sites pseudouridylés dans les ARNm. L'analyse génétique nous a permis d'attribuer la plupart des nouveaux sites de modification à l'une des sept pseudouridine synthases conservées, Pus1-4, 6, 7 et 9. Notamment, la majorité des pseudouridines dans l'ARNm sont régulées en réponse à des signaux environnementaux, tels que la privation de nutriments chez la levure et la famine sérique dans les cellules humaines. Ces résultats suggèrent un mécanisme de recâblage rapide et régulé du code génétique par des modifications inductibles de l'ARNm. Nos résultats révèlent des rôles inattendus pour la pseudouridylation et fournissent une ressource pour identifier les cibles des pseudouridine synthases impliquées dans la maladie humaine.
991,137	Le système immunitaire a évolué en augmentant continuellement sa complexité pour donner à l'hôte un avantage sur les agents infectieux. Le développement de la mémoire immunologique engendre une protection durable et allonge la durée de vie de l'hôte. La génération de sous-ensembles de lymphocytes T mémoires avec des propriétés de guidage et fonctionnelles distinctes augmente nos capacités défensives. Cependant, la relation de développement des sous-ensembles de lymphocytes T mémoires fait l'objet d'un débat. Dans cet article d'opinion, à la lumière des développements récents, nous suggérons qu'il est probable que deux lignées distinctes composent la population de lymphocytes T CD8+ mémoires générée en réponse à l'infection.
991,139	Le génotype CC du gène de l'interleukine (IL)-28B.rs12979860 a été associé à la clairance spontanée du virus de l'hépatite C (VHC) et à la réponse au traitement. La distribution et la corrélation d'un polymorphisme mononucléotidique (SNP) IL28B.rs12979860 avec les réponses immunitaires à médiation cellulaire (CMI) spécifiques du VHC chez les travailleurs de la santé égyptiens ne sont pas connues. Nous avons déterminé cette relation chez 402 travailleurs de la santé qui servent une cohorte de patients avec une prévalence du VHC de ~85 %. Nous avons recruté 402 travailleurs de la santé dans quatre groupes : groupe 1 (n = 258), sujets aviremiques séronégatifs ; groupe 2 (n = 25), sujets virémiques séronégatifs ; le groupe 3 (n = 41), sujets dont l'infection par le VHC s'est résolue spontanément ; et le groupe 4 (n = 78), les patients atteints du VHC chronique. Tous les sujets ont été testés pour une réponse CMI spécifique du VHC à l'aide d'un test ELISpot ex-vivo sur l'interféron gamma (IFNγ) avec neuf pools de peptides 15 mères du VHC chevauchant le génotype 4a correspondant à toutes les protéines du VHC. Tous les sujets ont été testés pour IL28B.rs12979860 SNP par PCR en temps réel. Une CMI spécifique du VHC a été mise en évidence chez ~27 % des travailleurs de la santé avirémiques séronégatifs (groupe 1), ce qui suggère une clairance de l'infection après une exposition à de faibles niveaux au VHC. La fréquence de l'homozygotie de l'allèle C IL28B.rs12979860 dans les quatre groupes était de 49 %, 48 %, 49 % et 23 %, tandis que celle de l'allèle T était de 14 %, 16 %, 12 et 19 %, respectivement, ce qui suggère des distributions différentielles entre les sujets ayant des statuts VHC différents. Comme indiqué, IL28B.rs12979860 a prédit l'issue de l'infection par le VHC (p < 0,05), mais nous n'avons trouvé aucune relation entre les génotypes de l'IL28B et l'issue des réponses CMI spécifiques du VHC dans les quatre groupes (p > 0,05). Les données montrent une distribution différentielle du génotype IL28B.rs12979860 parmi les travailleurs de la santé égyptiens ayant un statut VHC différent et n'ont pas permis de prédire l'issue des réponses CMI spécifiques au VHC.
994,800	La ligature des récepteurs des lymphocytes T (TCR) est nécessaire pour la différenciation extrathymique des lymphocytes T régulateurs p3(+) (Foxp3(+). Plusieurs sources de preuves indiquent qu'une faible stimulation TCR favorise l'induction de Foxp3 dans la périphérie ; cependant, il reste à déterminer comment la puissance du ligand TCR influence ce processus. Nous avons caractérisé la densité et l'affinité du ligand TCR favorable à l'induction de Foxp3 et constaté qu'une faible dose d'un agoniste puissant entraînait une induction maximale de Foxp3 in vivo. L'induction initiale de Foxp3 par un peptide agoniste faible pourrait être renforcée par la perturbation des interactions TCR-complexe majeur d'histocompatibilité (pMHC) entre le peptide et le peptide ou par l'altération de la dose peptidique. Cependant, des expériences sur le parcours temporel ont révélé que les cellules Foxp3-positives induites par la stimulation par agoniste faible sont supprimées, ainsi que leurs homologues Foxp3-négatives, tandis que les cellules Foxp3-positives induites par de faibles doses de l'agoniste fort persistent. Nos résultats suggèrent que, ensemble, la puissance, la densité et la durée des interactions du ligand pMHC définissent une quantité cumulative de stimulation TCR qui détermine l'induction périphérique initiale de Foxp3. Cependant, dans la persistance des lymphocytes T Foxp3(+) induits, la puissance et la densité du ligand TCR sont des facteurs non interchangeables qui influencent la voie vers la tolérance périphérique.
997,143	Des applications dans les soins de santé des technologies d'auto-identification, telles que l'identification par radiofréquence (RFID), ont été proposées pour améliorer la sécurité des patients ainsi que le suivi et la traçabilité des équipements médicaux. Cependant, les interférences électromagnétiques (EMI) par RFID sur les dispositifs médicaux n'ont jamais été signalées. OBJECTIF Évaluer et classifier les incidents d'interférences électromagnétiques par RFID sur les équipements de soins critiques. En mai 2006, les interférences électromagnétiques de 2 systèmes RFID (actif 125 kHz et passif 868 MHz) ont été évaluées dans des conditions contrôlées en mai 2006, à proximité de 41 dispositifs médicaux (de 17 catégories, 22 fabricants différents) au Centre médical universitaire de l'Université d'Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas. L'évaluation s'est déroulée selon un protocole d'essai international. Les incidents d'interférences électromagnétiques ont été classés selon une échelle d'événements indésirables des soins intensifs comme dangereux, significatifs ou légers. RÉSULTATS Dans 123 tests EMI (3 par dispositif médical), la RFID a induit 34 incidents EMI : 22 ont été classés comme dangereux, 2 comme significatifs et 10 comme légers. Le signal RFID passif de 868 MHz a induit un nombre d'incidents plus élevé (26 incidents dans 41 tests EMI ; 63 %) par rapport au signal RFID actif de 125 kHz (8 incidents dans 41 tests EMI ; 20 %) ; différence de 44 % (intervalle de confiance à 95 %, 27 %-53 %; P < .001). Le signal RFID passif de 868 MHz a induit des interférences électromagnétiques dans 26 dispositifs médicaux, dont 8 ont également été affectés par le signal RFID actif de 125 kHz (26 dans 41 appareils ; 63 %). La distance médiane entre le lecteur RFID et le dispositif médical dans tous les incidents EMI était de 30 cm (portée de 0,1 à 600 cm). Dans un cadre non clinique contrôlé, la RFID a induit des incidents potentiellement dangereux dans les dispositifs médicaux. La mise en œuvre de la RFID dans l'environnement des soins intensifs devrait nécessiter des tests EMI sur site et des mises à jour des normes internationales.
1,031,534	L'organisateur de Spemann joue un rôle clé dans la structuration dorsale-ventrale (DV) dans l'embryon d'amphibien en sécrétant des protéines diffusibles telles que la chordine, un antagoniste des protéines morphogénétiques osseuses ventralisantes (BMP). Le motif DV est si robuste qu'un embryon d'amphibien dont la moitié ventrale a été retirée chirurgicalement peut se développer en une larve plus petite mais proportionnellement structurée. Ici, nous montrons que cette structure robuste dépend de la dégradation facilitée de la chordine et nécessite l'expression de l'inhibiteur de la chordine-protéinase grésillé du côté opposé. Sizzled, qui est stable et se diffuse largement le long de l'axe DV, stabilise Chordin et étend sa distribution dans la direction ventrale. Cette distribution élargie de Chordin, à son tour, limite la production de Sizzled dépendante de BMP, formant une boucle de rétroaction à l'échelle de l'axe pour façonner l'activité de Chordin. À l'aide de tests de bissection, nous démontrons que la dégradation de Chordin est contrôlée dynamiquement par l'accumulation de Sizzled couplée à la taille de l'embryon. Nous proposons un modèle d'échelle qui permet au motif DV de s'ajuster proportionnellement à la taille de l'axe embryonnaire.
1,032,372	Le silençage épigénétique des gènes liés au système immunitaire est une caractéristique frappante du génome du cancer qui se produit dans le processus de tumorigenèse. Ce phénomène impacte le traitement et la présentation de l'antigène par les cellules tumorales et facilite l'évasion de l'immunosurveillance. Une modulation supplémentaire du microenvironnement tumoral par l'expression altérée des cytokines immunosuppressives altère la fonction des cellules présentatrices d'antigènes et des lymphocytes T cytolytiques. L'inversion potentielle de l'immunosuppression par modulation épigénétique est donc une approche thérapeutique prometteuse et polyvalente pour rétablir la reconnaissance immunitaire endogène et la lyse tumorale. Des études précliniques ont identifié de multiples éléments du système immunitaire qui peuvent être modulés par des mécanismes épigénétiques et entraîner une amélioration de la présentation de l'antigène, de la fonction des lymphocytes T effecteurs et de la dégradation des mécanismes suppresseurs. Des études cliniques récentes utilisent des thérapies épigénétiques avant ou en combinaison avec les thérapies immunitaires pour améliorer les résultats cliniques.
1,049,501	Les pièges extracellulaires neutrophiles (TNE) sont impliqués dans l'auto-immunité, mais la façon dont ils sont générés et leur rôle dans l'inflammation stérile restent incertains. Les complexes immuns ribonucléoprotéiques (CI RNP), inducteurs de NETosis, nécessitent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) mitochondriales pour une stimulation maximale des TNE. Après la stimulation des neutrophiles par RNP IC, les mitochondries deviennent hypopolarisées et se déplacent à la surface cellulaire. La libération extracellulaire d'ADN mitochondrial oxydé est pro-inflammatoire in vitro, et lorsque cet ADN est injecté à des souris, il stimule la signalisation de l'interféron de type I (IFN) par une voie dépendant du capteur d'ADN STING. Les ROS mitochondriaux sont également nécessaires pour la NETosis spontanée des granulocytes de faible densité chez les personnes atteintes de lupus érythémateux disséminé. Cela a également été observé chez les personnes atteintes d'une granulomatose chronique, qui n'ont pas d'activité de la NADPH oxydase mais développent tout de même une auto-immunité et des signatures IFN de type I. L'inhibition des ROS mitochondriales in vivo réduit la gravité de la maladie et les réponses IFN de type I dans un modèle murin de lupus. Ensemble, ces résultats mettent en évidence le rôle des mitochondries dans la génération non seulement de TNE, mais aussi d'ADN mitochondrial oxydé pro-inflammatoire dans les maladies auto-immunes.
1,065,627	La rigidité est une propriété biophysique de la matrice extracellulaire qui module les fonctions cellulaires, notamment la prolifération, l'invasion et la différenciation, et qui peut également affecter les réponses thérapeutiques. La durabilité thérapeutique des traitements anticancéreux reste un problème pour les chimiothérapies et les médicaments ciblés sur les voies, mais les raisons de ce phénomène ne sont pas bien comprises. La progression tumorale s'accompagne de modifications des propriétés biophysiques du tissu, et nous avons demandé si la rigidité matricielle modulait les états sensibles par rapport aux états résistants dans les réponses des cellules cancéreuses du sein amplifiées par HER2 à l'inhibiteur de kinase ciblé par HER2, le lapatinib. L'effet antiprolifératif du lapatinib était inversement proportionnel au module d'élasticité des substrats adhésifs. La régulation négative des coactivateurs de transcription mécanosensibles YAP et TAZ, soit par siRNA, soit avec la vertéporfine, inhibitrice de YAP/TEAD, a éliminé la résistance au lapatinib dépendante du module. La réduction de YAP in vivo chez la souris a également ralenti la croissance des tumeurs implantées amplifiées par HER2, montrant une tendance à l'augmentation de la sensibilité au lapatinib à mesure que YAP diminuait. Ainsi, nous abordons le rôle de la rigidité dans la résistance et l'efficacité d'un traitement ciblé par la voie HER2 via le bras de mécanotransduction de la voie Hippo.

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