以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物,选取具有抗肿瘤活性的基团,通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂,研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响,为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据.目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证.生物活性测定结果表明,所有目标化合物均具有抗肿瘤活性,其中,6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC50=(4.09±0.48)μmol/L,对A549细胞的IC50=(17.99±7.20)μmol/L,而对HCT116细胞的IC50=(14.52±4.74)μmol/L;部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性.此外,对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接,对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.
非经典叶酸拮抗剂 吡啶并[3 2-d]嘧啶类衍生物 抗肿瘤活性 二氢叶酸还原酶抑制活性