以(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(Ⅱ)和1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(Ⅲ)为原料、三乙酰氧基硼氢化钠(Ⅴ)为还原剂、甲苯为溶剂,通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺.采用FTIR、LC-MS、XRD、1HNMR及旋光仪对产物进行了表征和测试.胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为:n(Ⅱ):n(Ⅲ):n(Ⅴ)=1.0:1.0:1.5,反应时间2～3 h.在该条件下,中间体3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷(Ⅳ)的HPLC纯度为98.40％;当n(Ⅱ):n(Ⅲ):n(HBr)=1.0:1.0:3.5、反应时间4 h、析晶温度为0～5℃时,产物总收率为88.33％,HPLC纯度为99.95％,比旋光度[α]D20=–32.5°.
氢溴酸替格列汀 胺化还原 DPP-4抑制剂 千克级合成 工艺改进 医药原料