以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物, 设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a~6a, 2b~6b和7~10).同时, 在化合物1结构的基础上, 引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP), 设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR, 13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示, 所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性, 其中化合物4b 的抑制活性[IC50=(0.11±0.08) μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05) μmol/L].在体内抗血栓活性测试中, 化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱, 但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当, 这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1, 两者协同产生抗血栓作用所致.
苯并咪唑 凝血酶抑制剂 抗血栓