Tarkade Klubi/jaanuar 2008/Pilk läbi pealuu
PET pole lemmikloom, vaid kõrgtehnoloogiline viis piilumaks inimkeha sisse. Vaid kümmekond aastat laiemas kasutuses olnud tehnoloogia üks juhtivaid spetsialiste maailmas on Tartu Ülikooli lõpetanud mees, end Ameerika ja Inglismaa vahel jagav Juri Gelovani. Parema pildi nimel teevad aga tööd teisedki Eesti teadlased.

Juba aastajagu on Eestil, täpsemalt Põhja-Eesti Regionaalhaiglal olemas oma PET (positronemissioontomograaf). Patsiendid, kes pärast väikese süsti saamist sellesse masinasse lükatakse, kannatavad enamasti vähktõve käes ning PET-skaneering toob tomograafi ekraanile ilusti ja värviliselt selle, kus kasvaja paikneb, kui kaugele ta on arenenud ning kui pahaloomuline ta on.

«PET on tomograafidest kõige tundlikum ja spetsiifilisem,» kiidab Karl Herholz, Manchesteris asuva Wolfson Molecular Imaging Centre’i (WMIC) direktor. «Teatud kasvajaid on selle abil võimalik avastada varem, näiteks leida kopsuvähi puhul, kui kaugele on siirded juba levinud. Teinekord on vastupidi: sa leiad siirded, kuigi ei tea, kus on põhiline kasvaja. PET-uuring võib näidata, et see on kuskil, kust sa otsidagi ei osanud. Lisaks saab infot kasvaja bioloogia kohta.»

Vähivastases sõjas, mida moodne meditsiin juba aastakümneid väikeste edusammudega peab, on PETist saanud usaldusväärne luureüksus. Selle rinde üks staapidest asubki Manchesteris ning Tarkade Klubi käis seal hiljuti külas. Herholzi juhitavas keskuses, mis avati 2005. aastal, on maailma ühed parima lahutusvõimega tomograafid. Tihedat koostööd tehakse kuulsa Christie haigla ja Manchesteri Vähiuuringute keskusega, mis on võtnud ambitsioonika eesmärgi saada sel alal lähiaastatel maailma parimaks.

Mõne kuu eest üllitas WMIC juubeldava pressiteate, kõneldes koostöö alustamisest Texase ülikooli juures asuva M. D. Andersoni nimelise vähikeskuse molekulaarkuvamise osakonna juhi Juri Gelovaniga. Tartu Ülikoolist meditsiinihariduse saanud Gelovani peab Manchesteri uurimiskeskustele juurde tooma just nii palju püssirohtu, et vähivastase sõja eesliinil vägevad lahingud maha pidada, mitte niisama kaevikutes konutada. Kasvajad on üks vastane, Gelovani ja Herholzi suguste kindralite vaateväljas on aga teinegi tanner, kus vastased salakavalamad ning vähemalt sama julmad – aju.

Alzheimeri tõve diagnoosimiseks ning epilepsiakollete kindlakstegemiseks PETi juba kasutatakse, kuid näiteks kasvajate leidmiseks tavalisim PETiga skaneerimise meetod ei sobi. Selles süstlatäies, mis uuringu eel patsienti viiakse, on kaks peamist komponenti – molekulid, mille külge on kinnitatud radioaktiivsed isotoobid. Vähiuuringute puhul on molekulideks reeglina glükoosi analoog fluorodeoksüglükoos (FDG). Molekulid ruttavad täitma funktsioone, mida nad kehas ikka täidavad, ja kuna glükoos on rakkude energiaallikas, koguneb FDG sinna, kus rakkude ainevahetus on kiirem – näiteks kasvajatesse. Mida pahaloomulisem, seda rohkem energiat vähirakud endasse ahmivad ja seda rohkem FDGd ka neisse koguneb.

Lisatud radioaktiivsetel aatomitel on üldiselt lühike poolestusaeg, fluor-18-l näiteks 110 minutit. Lagunemisel tekib elektroni antiosake positron (sellest tomograafi nimigi), mis lähema paari millimeetri jooksul kehas liikudes kohtub kindla peale mõne elektroniga. Osakese ja tema antiosakese kohtumine lõpeb vältimatult aga sellega, et mõlemad lakkavad olemast (vt joonist). Tomograaf püüabki selle juures tekkivaid gammakvante ja teeb kindlaks, kust nad tulid, luues pildi kehas toimuvast.

«Reeglina koguvad pahaloomulised kasvajad FDGd väga hästi, kuid on paar probleemset kohta,» tõdeb Herholz. «Üks neist on aju, sest aju ise kasutab nii palju glükoosi, et me ei näe head kontrasti. Ka kõige pahaloomulisemad kasvajad on glükoosi tarbimise poolest samal tasemel nagu normaalne aju.»

Seepärast otsitakse aktiivselt veel spetsiifilisemaid molekule, mida huvitaks ainult ajukasvaja, või muud häired meie kesknärvisüsteemis. Üks, mille kallal Gelovani töötab ja mis on oma kasulikkust juba tõestanud, on fluoroatsetaat.

«Vähis on spetsiifilised proteiinid ja nende visualiseerimisega me just tegelemegi. Meie plaanides on fluoroatsetaat esikohal, see koguneb teiste biokeemiliste teede kaudu kui FDG,» räägib Gelovani Tarkade Klubile antud telefoniintervjuus.

Peale ajukasvajate töötab see muide hästi ka eesnäärmevähi puhul, mida millegipärast samuti glükoosi kasutades hästi näha ei ole. Eesnäärmevähk on Eesti meestel kopsuvähi järel teine kõige sagedasem kasvaja ning sellesse haigestumine kasvab kiires tempos. Paljudes arenenud maades on eesnäärmevähk juba kõige sagedamini diagnoositud vähivorm.

Väiksema doosi nimel

Kuid tagasi aju juurde. Paljude probleemide puhul on PET ainus viis nägemaks, mis ajus tegelikult lahti on. Ilma selleta tuleks mõistatada vaid väliste sümptomite põhjal. «Kui näeme, kui aktiivne on kindel aju komponent või valk, kuidas ta funktsioneerib ning mis juhtub, kui ta on häiritud, saame diagnoosida haigusi,» selgitab akadeemik Jaak Järv, kelle töögrupp Tartu Ülikooli Keemia Instituudis tegeleb samuti kesknärvisüsteemile suunatud märkmolekulide väljatöötamisega. Näiteks häired aju virgatsaine dopamiini töös annaksid märku, et kujunemisjärgus on Parkinsoni tõbi.

«Neurokirurgiliste operatsioonide järel tekivad haigetel sageli sügavad neuropsühholoogilised muutused, mida on vaja visualiseerida ja mõõta,» lisab Gelovani, kes Tartu Ülikoolist sai just neurokirurgi kutse. «Sümptomite ja morfoloogiliste muutuste taseme mõõtmine on võimalik vaid PETiga.»

Aju sel tasemel uurimiseks on vaja veel spetsiifilisemaid molekule, mis tunnevad ära ja seostuvad vaid kindla aju osa või üksiku valguga. Nende väljatöötamisel, nagu selgitab Järv, on olulised kaks omadust. «Selektiivsus ja tundlikkus,» loetleb ta. Selektiivsus viitab sellele, mil määral molekul end valitud eesmärgiga, mitte teistsuguste valkude või rakkudega seob ning sellest sõltub saadava pildi kvaliteet. Mida tundlikum on aine, seda vähem on seda tarvis inimkehasse viia.

Ehkki molekulide külge liidetavaid radioaktiivseid osakesi on niikuinii piisavalt vähe, et need inimesele mingit terviseriski kujutaks, siis ettevaatuse mõttes on protseduur seda patsiendisõbralikum, mida väiksema doosi ta saab.

Hetkel on PET-uuringuteks sobivaid kasutuses olevaid molekule paarkümmend, uute lisandumine eeldab pikka ja põhjalikku uurimis- ning katsetustööd. Uuring ise on küllalt kallis, sest radioaktiivsed isotoobid tuleb nende lühikese poolestusaja tõttu võimalikult kiiresti tootmiskohast haiglasse toimetada, märkmolekulidega liita, patsienti süstida ning toimida lasta. Iga minut on oluline.

Eesti haiglad toovad radioaktiivseid aatomituumi Soomest. Parematel keskustel, nagu Manchesteri WMIC või Texase ülikooli oma, on keldrites nende tootmiseks oma kiirendi, enamasti tsüklotron. Molekule, mille külge radioaktiivsed osakesed lähevad, suudavad Eesti teadlased aga küll ise teha ning Tartu Teaduspargist välja kasvanud AS PharmaSynth on võimeline tootma pea kõiki PET-uuringutel kasutatavaid molekule.

Geeniteraapia miljardiäri

PETi võimalused ei lõpe sugugi kasvajate ja muude haiguste ülesleidmisega. Uus ja põnev uurimissuund, kus tomograafi kasutatakse, on näiteks ravimite mikrodoseerimine. Sest olgu, mis on, laborites kasvatatavad rakukultuurid ja hiired-rotid, kelle peal uusi ravimeid katsetatakse, ei luba siiski täie kindlusega ennustada, kuidas aine tegelikult inimkehas toimima hakkab. Süstides inimesse aga imeväikese koguse ravimit, on võimalik PETiga jälgida selle mõju raku tasandil, eemaldades ravimikatsetest ennustamatuse faktori, mis muul moel ainet testides ikka õhku jääks.

Veel on PETiga võimalik hinnata geeniteraapia edukust. «Selle meetodi töötasin välja aastal 1993, mina alustasin seda. Esimene teadusartikkel ilmus 1995. aastal ning seal kasutati esimest korda terminit geneetiline molekulaarkuvamine (molecular genetic imaging),» ütleb Gelovani. «200 laboratooriumit kogu maailmas teevad sellega tööd ja praegu on see 3,2 miljardi dollari suurune äri.»

Meetod, mille toona New Yorgis Memorial Sloan-Kettering Cancer Centeris töötanud Gelovani välja töötas, põhineb nn reportergeenidel, millest peamine on herpesviiruse tümidiinkinaasi tootev geen (HSV1-tk). Rakku viiduna suudab see toota ensüümi, mis muudab gantsükloviiri (ravim) ohutust ainest tõeliseks rakutapjaks. Kasulikuks osutub see, nagu ehk juba ise arvata võitegi, kasvajate hävitamisel.

Geeni toodetud ensüümi põhiülesanne on fosforgruppide lisamine tümidiinile, mis on DNA-ahela üks neljast ehituskivist. Kui katselooma süstida aga tümidiini analoogi FIAU, jääb see pärast fosforgruppide lisamist rakku kinni. Lisatud isotoop annab taas PETi abil märku, kus ta on – ja näitab ühtlasi, et seal järelikult sisseviidud geen töötab.

«See geen on praegu number üks geen selles mõttes, et tema rakendamisele tugineb mitu vähivastast preparaati, mis on kliiniliste katsetuste faasis,» räägib Gelovani.

Sarnaselt aitab see meetod tulevikus silma peal hoida tüvirakkudel, kui nendel põhinev ravi kunagi jalad alla saab. Mis tahes teist tüüpi rakkudeks areneda võivad tüvirakud on meditsiini üks suurlootusi, just haiguste puhul, mis praegu ravimatud, nagu Alzheimeri tõbi või suhkurtõbi.

 Teha vahet ühesugustel rakkudel

Kui tüvirakkudesse on lisatud reportergeen, kandub see edasi ka järgmistesse rakupõlvkondadesse ning uue koe muus osas sarnaste rakkude seast on näha, paljud neist pärinevad raviks kasutatud tüvirakkudest.

«Naaberrakud on ju täpselt samasugused, keegi ei tea muidu, kas need tulid tüvirakkudest või olid seal enne seda,» selgitab Gelovani. «Reportergeenidega saame visualiseerida need koed, mis pärinevad tüvirakkudest.»

Seega – kui praegu peavad inimesed PET-masina torusse ronima selleks, et teada saada, kui hull nende haigus on, siis ehk paarikümne aasta pärast võime rääkida hoopis rõõmsamast tomograafi ümbritsevast aurast, mille puhul reedab värviline pilt ekraanil juba seda, kui edukalt ravi kulgeb.

Tarkade Klubi