Collybolide
کولیبولائڈ روڈوکولیبیا میکولٹا مشروم کا ایک ثانوی میٹابولائٹ ہے، جو ایک بیسڈیومائیسیٹ فنگس ہے جو سڑتی ہوئی مخروطی لکڑی پر اگتا ہے۔ پہلے یہ خیال کیا جاتا تھا کہ یہ ایک طاقتور اور منتخب کپا اوپیائڈ رسیپٹر ایگونسٹ ہے۔ تاہم، ایک مکمل ترکیب اور آزاد حیاتیاتی جانچ نے اس بات کا تعین کیا کہ کولیبولائڈ نہ تو جوش پیدا کرتا ہے اور نہ ہی کاپا اوپیائڈ رسیپٹر سگنلنگ کو دباتا ہے۔ کولیبولائڈ کے نفسیاتی ہونے کا امکان نہیں ہے، حالانکہ یہ الگ تھلگ چوہے کی آورٹا میں ایل قسم کے کیلشیم چینلز کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ کولبولائڈ کو پہلی بار 1911 میں آر میکولاٹا سے الگ کیا گیا تھا، لیکن اس کی ساخت 1970 کی دہائی تک حل نہیں ہوئی، جب ایکس رے کرسٹلگرافی سے کولبولائڈ ایپیمر، آئسوکولیبولائڈ کی ساخت حاصل ہوئی، اور 1 ایچ اور 13 سی این ایم آر نے کولبولائڈ کی ساخت اور متعلقہ سٹیریو کیمسٹری کو واضح کیا۔ اہم بات یہ ہے کہ ابتدائی رپورٹیں کولیبولائڈ کی مطلق ترتیب کو اعتماد کے ساتھ تفویض کرنے سے قاصر تھیں۔ 1986 میں ایک کولیبولائڈ کنجینر کی تنہائی نے نوٹ کیا کہ سیریز کی مطلق ترتیب کا "تعین ہونا باقی ہے"، اور 2001 کا سرکلر ڈائکروزم مطالعہ صرف عارضی طور پر یہ اندازہ لگانے کے قابل تھا کہ کون سا اینانٹیومر قدرتی طور پر کثافت فنکشنل تھیوری کے حسابات کی بنیاد پر واقع ہوا۔ 2016 کی ایک رپورٹ میں دعوی کیا گیا ہے کہ اس نے ایکس رے کرسٹلگرافی کے ذریعے کولیبولائڈ کی مطلق ترتیب کو حتمی طور پر تفویض کیا ہے، لیکن 2022 کی ایک مندرجہ ذیل رپورٹ میں کہا گیا ہے کہ 2016 کے کرسٹل ڈھانچے کے ساتھ فلیک پیرامیٹر بے نتیجہ تھا، اور اسے اعتماد کے ساتھ اس کی مطلق سٹیریو کیمسٹری کو تفویض کرنے کے لیے استعمال نہیں کیا جا سکتا۔ مطلوبہ کاپا-اوپیائڈ رسیپٹر ایگونزم کولیبولائڈ ایک سیسکوٹرپین ہے جس میں ایک فریل-δ-لییکٹون ہوتا ہے، جو ایک ساختی خصوصیت ہے جو ڈائٹرپین قدرتی پروڈکٹ سالوینورن اے کے ساتھ مشترک ہے۔ سالوینورن اے ایک ہالوسینوجن ہے جو انسانی کاپا-اوپیائڈ رسیپٹر (کے او آر) کی اعلی طاقت والے ایگونزم کے ذریعے کام کرتا ہے، اور کولیبولائڈ کی ساختی مماثلت سالوینورن اے سے 2016 کی ٹیم کو ایک نئی، غیر نائٹروجنس اوپیائڈ دریافت کرنے کی امید میں، کے او آر میں کولیبولائڈ کی سرگرمی کی تحقیقات کرنے پر آمادہ کیا۔ ریڈیولیگنڈ کی نقل مکانی اور فعال جانچ سے پتہ چلتا ہے کہ کولیبولائڈ (کی = 0.9 این ایم) سے جڑا ہوا ہے اور انسانی کے او آر کو چالو کرتا ہے، اور ایک ان ویو جانچ میں بیان کیا گیا ہے کہ کولیبولائڈ انتہائی کم خوراک (آئی سی 50 = 0.08 ملی گرام/کلوگرام) پر چوہوں میں کلوروکوئن سے پیدا ہونے والی کھجلی کو روکتا ہے۔ ان نتائج نے بائیو میڈیکل کمیونٹی میں وسیع پیمانے پر توجہ مبذول کروائی، کیونکہ کولیبولائڈ ایک طاقتور اور انتخابی کے او آر ایگونسٹ ظاہر ہوا جسے درد یا پروریٹس کے نئے علاج کے طور پر تیار کیا جا سکتا ہے، جس میں عام میو اوپیئڈ رسیپٹر ایگونسٹ درد کے علاج کے منفی اثرات کا فقدان ہے۔ کے او آر ایگونزم کے ان دعووں نے تفریحی نفسیاتی برادری کی توجہ بھی مبذول کروائی۔ 2022 میں کولیبولائڈ کی آزاد کیمیائی ترکیب اور حیاتیاتی جانچ سے پتہ چلا کہ یہ اوپیائڈ سرگرمی سے مبرا تھا۔ ریڈیولیگنڈ کی نقل مکانی کے جائزوں میں انسانی کے او آر کے ساتھ کولیبولائڈ کا صرف کمزور (کی = 794 این ایم) بائنڈنگ دکھایا گیا، اور فعال جائزوں سے پتہ چلتا ہے کہ کولیبولائڈ 10 ایم یو ایم تک کے ارتکاز پر کے او آر سگنلنگ کو چالو نہیں کرتا ہے ([35S] جی ٹی پی جی ایس بائنڈنگ، سی اے ایم پی جمع، اور بیٹا-اریسٹن بھرتی کے جائزوں سے ماپا جاتا ہے)۔ شیوک اور دیگر۔ 2016 کے جانچ کے طریقہ کار میں سطح میں ترمیم کرنے والے ایجنٹوں کی موجودگی کو نوٹ کریں، اس کے علاوہ 2016 [35S] GTPγS جانچ میں کم فیصد محرک جس کی وجہ سے ڈیٹا میں شور کو سگنل کے طور پر غلط سمجھا جا سکتا ہے۔ 2016 کے مطالعے میں کے او آر ایگونزم کے غلط مثبت نتائج کے منبع کی ابھی تک سختی سے نشاندہی نہیں کی گئی ہے۔ تاہم، 2022 کے مطالعے کے نتائج اور نتائج-کہ کولیبولائڈ کو غلط طور پر کے او آر ایگونسٹ کے طور پر تفویض کیا گیا تھا-اس بات کی وضاحت کرتے ہیں کہ کولیبولائڈ کی نفسیاتی سرگرمی کی کوئی قابل اعتماد رپورٹیں کیوں سامنے نہیں آئی ہیں۔ کیمیائی ترکیب کولیبولائڈ کی کے او آر سرگرمی کی 2022 کی دوبارہ تشخیص نے کل ترکیب کے ذریعے کولیبولائڈ کے قدرتی اور غیر فطری دونوں اینانٹیومرز تک رسائی کا فائدہ اٹھایا۔ ترکیب کی کلیدی خصوصیات میں حیاشی-جارجینسن پرولین آرگنکوٹیلیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے ایک اینانٹیوسلیکٹو ڈائلس-ایلڈر رد عمل، اور ایک اینامین [3,3]-سگمیٹروپک دوبارہ ترتیب شامل ہے تاکہ ایک آخری مرحلے کے بینزویلوکسی (بی زیڈ او) گروپ کو سٹیریو سلیکٹو طور پر انسٹال کیا جا سکے۔ حوالہ جات 3-فریل مرکبات بینزوئٹ ایسٹر ہیٹروسائکلک مرکبات 3 رنگوں کے ساتھ لییکٹونز روڈوکولیبیا