Varespladib
وارسپلاڈیب خفیہ فاسفولیپیس اے 2 (ایس پی ایل اے 2) کے آئی آئی اے، وی، اور ایکس آئسوفارم کا ایک روک تھام ہے۔ یہ مالیکیول سوزش کے اراکیڈونک ایسڈ کے راستے کے پہلے مرحلے میں خلل ڈال کر سوزش مخالف ایجنٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔ 2006 سے 2012 تک، ویرسپلاڈیب کئی سوزش کی بیماریوں کے ممکنہ علاج کے طور پر اینتھیرا فارماسیوٹیکلز کی طرف سے فعال تحقیقات کے تحت تھا، بشمول ایکیوٹ کورونری سنڈروم اور ایکیوٹ چیسٹ سنڈروم۔ ناکافی افادیت کی وجہ سے مارچ 2012 میں مقدمے کی سماعت روک دی گئی تھی۔ انتخابی ایس پی ایل اے 2 انفیکٹر ویرسپلاڈیب (کروموجینک جانچ میں آئی سی 50 ویلیو 0.009 ایم یو ایم، مول فریکشن 7.3X10-6) کا مطالعہ وی آئی ایس ٹی اے-16 بے ترتیب کلینیکل ٹرائل (clinicaltrials.gov شناخت کنندہ: این سی ٹی 01130246) میں کیا گیا تھا اور نتائج 2014 میں شائع ہوئے تھے۔ اس ترتیب میں ویرسپلاڈیب کے ذریعہ ایس پی ایل اے 2 کی روک تھام ممکنہ طور پر نقصان دہ معلوم ہوتی ہے، اور اس طرح شدید کورونری سنڈروم سے منفی قلبی نتائج کو کم کرنے کے لیے کوئی مفید حکمت عملی نہیں ہے۔ 2016 سے، سائنسی تحقیق نے مختلف قسم کے ان وٹرو اور ان ویو ماڈلز کا استعمال کرتے ہوئے سانپ کے زہر کے زہریلے مادوں کو روکنے والے کے طور پر ویرسپلاڈیب کے استعمال پر توجہ مرکوز کی ہے۔ وارسپلاڈیب نے سانپ کے زہر پی ایل اے 2 پر ایک اہم روک تھام کا اثر دکھایا جو اسے سانپ کے کاٹنے کی انوونیمیشن تھراپی میں ممکنہ پہلی لائن منشیات کا امیدوار بناتا ہے۔ 2019 میں، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے سانپ کے کاٹنے کے علاج کی صلاحیت کے لیے ویرسپلاڈیب کو یتیم دوا کا درجہ دیا۔ تاریخ واریسپلاڈیب میتھائل کو اصل میں ایلی للی اینڈ کمپنی اور شیونوگی اینڈ کمپنی لمیٹڈ نے مشترکہ طور پر تیار کیا تھا، اور اسے 2006 میں اینتھیرا فارماسیوٹیکلز نے حاصل کیا تھا۔ فیز II کے مطالعے میں انتخابی ایس پی ایل اے 2 کی روک تھام کے ساتھ ساتھ اعدادوشمار کے لحاظ سے اہم سوزش کے ردعمل اور ایل ڈی ایل کولیسٹرول کی سطح میں کمی کا مظاہرہ کیا گیا۔ کورونری شریانوں کی بیماری کے مریضوں میں کیے گئے دو دیگر فیز II ٹرائلز میں ایس پی ایل اے 2 اور ایل ڈی ایل کولیسٹرول کی سطح کے ساتھ ساتھ سی-ری ایکٹیو پروٹین (سی آر پی) اور دیگر سوزش والے بائیو مارکروں میں نمایاں کمی پائی گئی۔ ویرسپلاڈیب میتھائل کو کولیسٹرول کو کم کرنے والے اسٹیٹن تھراپی کے ساتھ مل کر دیئے جانے پر ایل ڈی ایل اور سوزش والے بائیو مارکر کی سطح کو مزید کم کرنے کے لیے بھی دکھایا گیا ہے۔ 2010 میں، اے سی ایس والے مضامین میں ویرسپلاڈیب میتھائل کے ساتھ قلیل مدتی علاج کی حفاظت اور افادیت کا اندازہ کرنے کے لیے ویسٹا-16 کے عنوان سے فیز III کا مطالعہ شروع کیا گیا تھا۔ ناکافی افادیت کی وجہ سے مارچ 2012 میں مقدمے کی سماعت روک دی گئی تھی۔ 18 نومبر، 2013 کو، وائسٹا-16 کے مطالعے میں مایوکارڈیل انفارکشن کی زیادتی، اور قلبی اموات، مایوکارڈیل انفارکشن اور اسٹروک کے جامع اختتامی نقطہ کی اطلاع دی گئی۔ سانپ کے زہر کے تدارک کے طور پر اس کی افادیت کے بارے میں پہلی رپورٹ 2016 سے آتی ہے۔ زبانی حیاتیاتی دستیابی کی وجہ سے اسے سانپ کے کاٹنے کے زہر کے لیے ایک ممکنہ پہلی لائن فیلڈ ٹریٹمنٹ سمجھا جاتا ہے، جسے حتمی طبی دیکھ بھال کی فراہمی سے پہلے لاگو کیا جا سکتا ہے۔ Oral varespladib Varespladib methyl (جسے A -002، سابقہ LY333013 اور S-3013 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) ایک خفیہ فاسفولیپیس A2 (sPLA2) انفیکٹر ہے جو پہلے شدید کورونری سنڈروم (ACS) کے علاج کے طور پر اینتھیرا فارماسیوٹیکلز کے زیر ترقی تھا۔ ویرسپلاڈیب میتھائل انو ویرسپلاڈیب کا زبانی طور پر بائیو دستیاب پروڈرگ ہے۔ 2006 سے 2012 تک، شدید کورونری سنڈروم سمیت متعدد سوزش کی بیماریوں کے ممکنہ علاج کے طور پر اینتھیرا فارماسیوٹیکلز کے ذریعہ ویرسپلاڈیب میتھائل کی فعال تحقیقات جاری تھیں۔ مارچ 2012 میں، اینتھیرا نے ایک آزاد ڈیٹا سیفٹی مانیٹرینگ بورڈ کی سفارش کے مطابق ویرسپلاڈیب کی مزید تحقیقات روک دی۔ ویرسپلاڈیب اور ویرسپلاڈیب میتھائل کو سانپوں کے زہر کو بے اثر کرنے میں موثر مالیکیول کے طور پر نمایاں کیا گیا تھا اور یہ تجرباتی تشخیص کے تحت ہیں۔ انٹراوینس ویرسپلاڈیب سوڈیم (جسے A-001، پہلے LY315920 اور S-5920 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) ویرسپلاڈیب کا سوڈیم نمک ہے جو انٹراوینس ڈیلیوری کے لیے ڈیزائن کیا گیا ہے۔ اس کی تشخیص اینتھیرا فارماسیوٹیکلز نے ایکیوٹ چیسٹ سنڈروم (اے سی ایس) کی روک تھام کے لیے اینٹی سوزش ایس پی ایل اے 2 انفیکٹر کے طور پر کی تھی، جو سکل سیل بیماری کے مریضوں کی موت کی سب سے بڑی وجہ ہے۔ ایس پی ایل اے 2 کی بلند سیرم کی سطح ACS اقساط سے پہلے اور اس کے دوران سکل سیل کے مریضوں میں مشاہدہ کی گئی ہے۔ ایس پی ایل اے 2 کی سطح میں یہ گہری بلندی سکل سیل کے مریضوں میں مستحکم حالت میں یا واسو-جامع بحران کے دوران، یا نمونیا جیسی سانس کی بیماریوں کے مریضوں میں نہیں دیکھی جاتی ہے۔ سیرم ایس پی ایل اے 2 کی سطح میں کمی، مثال کے طور پر خون کی منتقلی کے ذریعے، اے سی ایس کے خطرے کو کم کرتی ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ایس پی ایل اے 2 اے سی ایس کے آغاز میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اینتھیرا فارماسیوٹیکلز نے 2006 میں للی اور شیونوگی سے ویرسپلاڈیب سوڈیم حاصل کیا۔ 2007 میں، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے سکل سیل بیماری کے مریضوں کے علاج کی صلاحیت کے لیے ویرسپلاڈیب سوڈیم یتیم دوا کا درجہ دیا، جسے بعد میں واپس لے لیا گیا۔ 2009 میں، اینتھیرا فارماسیوٹیکلز نے ACS کے خطرے میں سکل سیل بیماری والے مضامین میں ویرسپلاڈیب سوڈیم کا فیز II مطالعہ مکمل کیا۔ سانپ کے زہر پر روک تھام کا اثر مقامی بافتوں کو نقصان پہنچا سکتا ہے، جس میں ایڈیما، خون بہنا، مایونیکروسس، اور اعضاء کی ناکامی سمیت نظامی زہریلے ردعمل شامل ہیں۔ سانپ کے زہر کے زہریلے مادوں کی روک تھام سے متعلق ایک ابتدائی رپورٹ میں، ویرسپلاڈیب، اور اس کی زبانی طور پر دستیاب بائیووایبل پروڈرگ میتھائل-ویرسپلاڈیب (LY333013) نے چھ براعظموں سے 28 قسم کے ایس وی پی ایل اے 2 کی مضبوط روک تھام ظاہر کی۔ ویرسپلاڈیب علاج نے سانپ کے زہر پی ایل اے 2 پر وٹرو اور ویوو دونوں میں نمایاں روک تھام کا اثر ڈالا۔ جانوروں کے ماڈل میں ڈی۔ ایکٹس، اے۔ ہیلیس، این۔ اترا، اور بی۔ ملٹی سنکٹس کے ذریعہ شروع ہونے والے خون بہنے اور مییونکروسس کو ویرسپلاڈیب کے ذریعہ نمایاں طور پر الٹ دیا گیا۔ مزید برآں، گیسٹروکنیمیئس پٹھوں میں ایڈیما بھی کم ہو گیا تھا۔ ایس پی ایل اے 2 انفیکٹر، ایل وائی 315920 (ویرسپلاڈیب سوڈیم)، اور اس کی زبانی طور پر بائیو دستیاب پروڈرگ، ایل وائی 333013 (ویرسپلاڈیب میتھائل) ایم فلیوس کے ذریعے پورسین جانوروں کے ماڈل میں تجرباتی طور پر انوینامنگ کے بعد مہلک کو روکنے میں انتہائی موثر تھے۔ اس بات پر غور کرتے ہوئے کہ سانپ کے زہر کے کچھ زہریلے مادے انزائم ہیں، کم سالماتی وزن والے انزائم انفیکٹرز کی تلاش جو سانپ کے کاٹنے کے فورا بعد محفوظ طریقے سے چلائے جا سکتے ہیں، سائنسدانوں کی توجہ وریسپلاڈیب پر مرکوز ہوئی۔ ساختی گروپ I (سیوڈیکسن) اور II (کروٹوکسن B اور میوٹوکسن I) کے تین الگ تھلگ پی ایل اے 2 ٹاکسن (دنیا بھر کے مختلف خطوں میں پائے جانے والے طبی لحاظ سے اہم سانپوں سے) کی انزیمیٹک اور زہریلی سرگرمیوں کو بے اثر کرنے کی اس کی صلاحیت کا جائزہ لیا گیا۔ حاصل کردہ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ وارسپلاڈیب ساختی گروپ I (سیوڈیکسن) اور II (میوٹوکسن-I اور کروٹوکسن B) دونوں کے صاف شدہ پی ایل اے 2 کی ان وٹرو سائٹوٹوکسک اور ان ویو میوٹوکسک سرگرمیوں کو بے اثر کرنے میں کامیاب رہا، تاہم مزید تفصیلی تجزیہ کی ضرورت ہے۔ وارسپلاڈیب نے سانپ کے زہر پی ایل اے 2 جیسے پروٹین (ایم جے ٹی ایکس-II) کی غیر انزیمیٹک مایوٹوکسک سرگرمی کو بھی مؤثر طریقے سے روک دیا۔ ایم جے ٹی ایکس-II ٹاکسن کے ساتھ واریسپلاڈیب کی مشترکہ کرسٹلائزیشن سے پتہ چلا کہ مرکب پروٹین کے ہائیڈروفوبک چینل سے جڑا ہوا ہے۔ اس طرح کا تعامل فیٹی ایسڈ کے بائنڈنگ کو روکتا ہے، اس طرح ٹاکسن کی ایلوسٹرک ایکٹیویشن کو روکتا ہے۔ اس کی وجہ سے زہریلا خلیوں کی جھلیوں میں خلل ڈالنے کی صلاحیت کھو دیتا ہے۔ 2019 میں، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے سانپ کے کاٹنے کے علاج کی صلاحیت کے لیے ویرسپلاڈیب کو یتیم دوا کا درجہ دیا۔ میکانزم پروڈرگ ایکٹیویشن ویرسپلاڈیب میتھائل، ویرسپلاڈیب کے برعکس، زبانی طور پر حیاتیاتی طور پر دستیاب ہے اور جی آئی ٹریکٹ سے جذب ہونے کے بعد، یہ فعال مالیکیول-ویرسپلاڈیب میں تیزی سے ایسٹر ہائیڈرولیسس سے گزرتا ہے۔ ایس پی ایل اے 2 کی روک تھام قلبی بیماری کے مریضوں میں ایس پی ایل اے 2 کی بڑھتی ہوئی سطح کا مشاہدہ کیا گیا ہے، اور یہ شریانوں کی سوزش کو فروغ دے کر شدید اور دائمی دونوں بیماری کے اظہار کا باعث بن سکتا ہے۔ ایس پی ایل اے 2 کے پلازما کی سطح ان مریضوں میں کورونری واقعات کی پیش گوئی کر سکتی ہے جن کو حال ہی میں اے سی ایس کا سامنا کرنا پڑا ہے اور ساتھ ہی ان میں جو مستحکم کورونری شریانوں کی بیماری میں مبتلا ہیں۔ مزید برآں، ایس پی ایل اے 2 لیپو پروٹینز، خاص طور پر کم کثافت والے لیپو پروٹینز (ایل ڈی ایل) اور ان کے ریسیپٹرز کو دوبارہ تیار کرتا ہے، جو جسم سے کولیسٹرول کو ہٹانے کے لیے ذمہ دار ہیں۔ یہ نئی شکل دینا شریانوں کی دیوار میں ایل ڈی ایل اور کولیسٹرول کے جمع ہونے میں اضافے کا باعث بن سکتا ہے۔ دائمی ویسکولر سوزش کے ساتھ مل کر، یہ ذخائر ایٹروسکلروسیس کا باعث بنتے ہیں۔ ویرسپلاڈیب سوزش کو کم کرنے، لپڈ کی سطح کو کم کرنے اور ماڈیول کرنے، اور سی-ری ایکٹیو پروٹین (سی آر پی) اور انٹرلیوکن-6 (آئی ایل-6) کی سطح کو کم کرنے کے لیے ایس پی ایل اے 2 کے آئی آئی اے، وی اور ایکس آئسوفارم کو روکتا ہے، جو سوزش کے دونوں اشارے ہیں۔ سانپ کے زہر کی اینٹی ڈوٹ سرگرمی ایس پی ایل اے 2 بھی سانپ کے زہر میں موجود ہوتی ہے اور ان کی زہریلا پن میں ملوث ہوتی ہے۔ یہ سانپ کے کاٹنے سے ہونے والی بیماری اور اموات میں ایک کردار ادا کرتا ہے، جس سے سیل لائسس کو متحرک کیا جاتا ہے، ہیموسٹاسس میں خلل پڑتا ہے، اور آکسیجن کی نقل و حمل میں کمی آتی ہے، نیز مایوٹوکسائٹی اور نیوروٹوکسائٹی جو فالج کا باعث بن سکتی ہے۔ ویرسپلاڈیب میتھائل، نیز ویرسپلاڈیب، سانپ کے زہر کے ایس پی ایل اے 2 کے انفیکٹر پائے گئے۔ وارسپلاڈیب میتھائل وارسپلاڈیب سے کم طاقتور تھا۔ دونوں نے چھ براعظموں سے پیدا ہونے والے مختلف سانپوں کے زہر کے وسیع میدان عمل کے خلاف سرگرمی ظاہر کی۔ انہوں نے چوہوں کو نیوروٹوکسائٹی اور ہیموسٹیٹک زہریلے پن سے بچایا، جس سے انونومڈ جانوروں کی بقا میں اضافہ ہوا۔ ویرسپلاڈیب نے وٹرو اور ویو میں سانپ کے زہر کے پی ایل اے 2 جیسے پروٹین (ایم جے ٹی ایکس-II) کی غیر انزیمیٹک مائٹوکسک سرگرمی کو بھی مؤثر طریقے سے روک دیا۔ ایم جے ٹی ایکس-II ٹاکسن (پی ڈی بی کوڈ: 6 پی ڈبلیو ایچ) کے ساتھ ویرسپلاڈیب کی مشترکہ کرسٹلائزیشن سے پتہ چلا کہ یہ دوا پروٹین کے ہائیڈروفوبک چینل سے جڑی ہوئی ہے۔ یہ فیٹی ایسڈ کو وہاں پابند ہونے سے روکتا ہے، اس طرح ٹاکسن کی ان کی ایلوسٹرک ایکٹیویشن کو روکتا ہے، اس طرح سیل جھلی میں خلل ڈالنے کی صلاحیت کو خراب کرتا ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط ویرسپلاڈیب میتھائل پر Anthera.com ویرسپلاڈیب سوڈیم پر Anthera.com ویرسپلاڈیب میتھائل فیز III مطالعہ پر ClinicalTrials.gov ویرسپلاڈیب سوڈیم فیز II مطالعہ پر ClinicalTrials.gov ٹرپٹیمینز کاربوکسامائڈز کاربوکسیلک ایسڈ