Fostamatinib
فوسٹامٹینیب، جو ٹاولیس اور ٹاولیس کے برانڈ ناموں کے تحت فروخت ہوتا ہے، دائمی امیون تھرومبوسیٹوپینیا (آئی ٹی پی) کے علاج کے لیے ایک ٹائروسائن کینیز انفیکٹر دوا ہے۔ یہ دوا منہ کے ذریعے دی جاتی ہے۔ فوسٹامٹینیب تلی ٹائروسین کینیس (ایس وائی کے) انزائم کی سرگرمی کو روکتا ہے۔ یہ انزائم مدافعتی نظام کے حصوں کو متحرک کرنے میں شامل ہوتا ہے۔ ایس وائی کے کی سرگرمی کو روک کر، فوسٹامٹینیب مدافعتی نظام کی پلیٹلیٹس کی تباہی کو کم کرتا ہے، اس طرح پلیٹلیٹس کی گنتی میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے ضرورت سے زیادہ خون بہنے کا امکان کم ہوتا ہے۔ سب سے زیادہ رپورٹ کیے گئے ضمنی اثرات اسہال، ہائی بلڈ پریشر، متلی، سانس کے انفیکشن، چکر آنا، جگر کے انزائم میں اضافہ، دھبے، پیٹ میں درد، تھکاوٹ، سینے میں درد اور سفید خون کے خلیوں کی گنتی میں کمی ہیں۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) اسے فرسٹ ان کلاس دوا سمجھتی ہے۔ طبی استعمال فوستاماتینیب ایک ایسی دوا ہے جو دائمی مدافعتی تھرومبوسیٹوپینیا (آئی ٹی پی) کی وجہ سے کم پلیٹلیٹ گنتی والے بالغوں کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے جب آئی ٹی پی کے لیے پیشگی علاج کافی کام نہیں کرتا ہے۔ دائمی امیون تھرومبوسیٹوپینیا ایک آٹو امیون بلڈنگ ڈس آرڈر ہے جہاں پلیٹلیٹ کی گنتی کم ہونے کی وجہ سے خون کا جمنہ نہیں ہوتا ہے۔ فارماکولوجی میکانزم آف ایکشن گولیاں فوسٹامٹینیب ڈسوڈیم ہیکساہیڈریٹ کے طور پر تیار کی جاتی ہیں، جو ایک ڈسوڈیم ہیکساہیڈریٹ نمک ہے، اور یہ فعال مرکب تاماتینیب (R-406) کا ایک پروڈرگ ہے، جو تلی ٹائروسین کینیس (سائک) کے انزائم کو روکتا ہے، اس لیے یہ ایک سائک انفیکٹر ہے۔ سائک ایک پروٹین ٹائروسین کینیز ہے جو مختلف سوزش کے خلیوں سے وابستہ ہے، بشمول میکروفیجز، جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ خلیات ہیں جو آئی ٹی پی پلیٹلیٹ کلیئرنس کے ذمہ دار ہیں۔ جب FcγRs I، IIA، اور IIIA ان کے لگینڈوں سے جڑے ہوتے ہیں، تو رسیپٹر کمپلیکس فعال ہو جاتا ہے اور امیونوریسیپٹر ایکٹیویٹنگ موفٹس (ITAMs) کے فاسفوریلیشن کو متحرک کرتا ہے۔ یہ مختلف جینوں کو فعال ہونے کا باعث بنتا ہے، جو سائٹوسکیلیٹل دوبارہ ترتیب کا سبب بنتا ہے جو مونوسیٹ/میکروفیج نسب کے خلیوں میں فگوسیٹوسس میں ثالثی کرتا ہے۔ چونکہ سائک ایف سی جی ایم آر-ثالثی سگنل ٹرانسڈکشن اور سوزش کے پھیلاؤ میں اہم کردار ادا کرتا ہے، اس لیے اسے مختلف آٹومیمون حالات بشمول ریمیٹائڈ گٹھیا اور لیمفوما کی روک تھام کے لیے ایک اچھا ہدف سمجھا جاتا ہے۔ کلینیکل ٹرائلز فوسٹامٹینیب ریومیٹائڈ گٹھیا، آٹومیمون تھرومبوسیٹوپینیا، آٹومیمون ہیمولیٹک انیمیا، آئی جی اے نیفروپتی، اور لیمفوما کے کلینیکل ٹرائلز میں رہے ہیں۔ اس دوا کو فی الحال فیز 1 ٹریل میں استعمال کیا جا رہا ہے تاکہ اعضاء کے کینسر کے مریضوں کے لیے اسٹڈی ڈرگس فوسٹامٹینیب اور پیکلیٹیکسل کے امتزاج کی حفاظت کی جانچ کی جا سکے۔ فوسٹامٹینیب کی تحقیقات کا آغاز سائٹوپینیا کے ساتھ ماؤس کے ماڈلز کے علاج سے متعلق مطالعات سے ہوا۔ چوہوں کو R788 کی تاثیر کی پیمائش کے لیے استعمال کیا گیا، جو حیاتیاتی طور پر فعال R406 کا ایک چھوٹا مالیکیول پروڈرگ ہے، جو ایک سائک انفیکٹر ہے۔ جانوروں کے نمونوں میں، R406/R788 کے ساتھ علاج مدافعتی ثالثی والے گٹھیا میں سوزش اور جوڑوں کے نقصان کو کم کرنے میں محفوظ اور موثر ثابت ہوا۔ ماڈلز نے علاج کے لیے سازگار جواب دیا لہذا مطالعہ انسانوں پر مشتمل فیز 2 ٹرائلز میں آگے بڑھا۔ انسانی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ R788 میں زبانی حیاتیاتی دستیابی، حیاتیاتی سرگرمی اچھی ہے، اچھی طرح سے برداشت کی جاتی ہے، اور کولیجن یا ADP سے حوصلہ افزائی شدہ پلیٹلیٹ جمع کی نمائش نہیں کرتی ہے۔ این سی ٹی 00706342 میں، دائمی آئی ٹی پی والے 16 بالغوں کو اوپن لیبل، سنگل آرم کوہورٹ خوراک میں اضافے کے ٹرائلز میں داخل کیا گیا جو 75 ملی گرام سے شروع ہوتے ہیں اور دن میں دو بار 175 ملی گرام تک بڑھتے ہیں۔ خوراک میں اس وقت تک اضافہ کیا گیا جب تک کہ مستقل ردعمل ظاہر نہ ہو جائے، زہریلا پن پہنچ جائے، یا دن میں دو بار 175 ملی گرام پورا نہ ہو جائے۔ 8 مریضوں نے اپنے 67 فیصد سے زیادہ دوروں پر 50,000 ایم ایم 3/ایل سے زیادہ پلیٹلیٹ گنتی کے ساتھ مستقل ردعمل حاصل کیا۔ ان میں سے 3 مریضوں نے تھرومبوپوئیٹک ایجنٹوں کا مستقل جواب نہیں دیا تھا۔ 4 دیگر کے پاس غیر مستقل جوابات تھے۔ ان 12 مریضوں میں اوسط چوٹی پلیٹلیٹ کی گنتی 100,000 ایم ایم 3/ایل سے تجاوز کر گئی۔ زہریلا پن بنیادی طور پر جی آئی سے متعلق ضمنی اثرات، قابل ذکر اسہال، فوری اور الٹی میں ظاہر ہوا۔ 2 مریضوں میں ٹرانسامینائٹس پیدا ہوا۔ شدید COVID19 پیچیدگیوں کے علاج کے طور پر فوسٹامٹینیب نے فیز 2 ٹرائل مکمل کر لیا ہے، اور فیز 3 ٹرائل میں داخل ہو رہا ہے۔ ریومیٹائڈ گٹھیا بائیولوجک ایجنٹ کا جواب دینے میں ناکام رہنے والے ریومیٹائڈ گٹھیا کے مریضوں کے دوسرے مرحلے کے مطالعے میں پلیسبو کے مقابلے میں بہت کم افادیت ظاہر ہوئی، لیکن اس دوا کو اچھی طرح سے برداشت کیا گیا۔ زیادہ سوزش کے بوجھ والے مریضوں میں، جو سی-ری ایکٹیو پروٹین کی سطح سے ماپا جاتا ہے، اے سی آر 20 کو فوسٹامٹینیب گروپ (42 ٪) بمقابلہ پلیسبو گروپ (26 ٪) کے نمایاں طور پر زیادہ حصے نے حاصل کیا۔ آٹومیمون تھرومبوسیٹوپینیا امیون تھرومبوسیٹوپینک پرپورا (آئی ٹی پی) ایک آٹومیمون بیماری ہے جہاں مدافعتی نظام خون میں پلیٹلیٹس پر حملہ کرتا ہے اور انہیں تباہ کرتا ہے، جس کی وجہ سے غیر معمولی طور پر پلیٹلیٹس کی گنتی کم ہوتی ہے۔ اس کی خصوصیت پلیٹلیٹس کی اینٹی باڈی کی ثالثی سے ہونے والی تباہی ہے۔ آئی ٹی پی کے مریضوں نے تلی اور جگر میں ایف سی جی ایم رسیپٹر والے میکروفیجز کے ذریعے آئی جی جی لیپت پلیٹلیٹس کو گردش کرنے میں تیزی لائی ہے، جس کی وجہ سے تھرومبوسیٹوپینیا کی مختلف سطحیں اور میوکوکوٹینئس خون بہنے کی متغیر ڈگریاں ہوتی ہیں۔ آئی ٹی پی پیتھو فزیولوجی کے حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پلیٹلیٹ کی پیداوار میں کمی بھی تھرومبوسیٹوپینیا کا ایک اہم جزو ہو سکتا ہے۔ بہت سے مریض قائم شدہ علاج کے لیے ردعمل ظاہر کرتے ہیں، جن میں کورٹیکوسٹیرائڈز، IV امیونوگلوبلین، اینٹی-D، اسپلینکٹومی، اور ریٹوکسیماب شامل ہیں۔ تاہم، ایسے مریضوں کی ایک قابل ذکر تعداد موجود ہے جو علاج کے باوجود مسلسل کم پلیٹلیٹ گنتی کو برقرار رکھتے ہیں۔ ان مریضوں کو مسلسل انٹراکرینیئل ہیمرج اور خون بہنے کی دیگر پیچیدگیوں کا خطرہ رہتا ہے۔ آئی ٹی پی کے مریضوں میں پلیٹلیٹ کی کم گنتی سے نمٹنے میں مدد کے لیے ایلٹرومبوپیگ اور رومیپلوسٹم سمیت کئی تھرومبوپیسیس-محرک علاج کی تحقیقات کی جا رہی ہیں۔ ریگل نے اگست اور اکتوبر 2016 میں آئی ٹی پی علاج کے طور پر فوسٹامٹینیب کے لیے دو فیز III کلینیکل ٹرائلز کے نتائج کی اطلاع دی۔ یہ مطالعہ دوسرا مرحلہ 3، ملٹی سینٹر، بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ، مستقل/دائمی مدافعتی تھرومبوسیٹوپینک پرپورا کے علاج میں فوسٹامٹینیب ڈسوڈیم کا مطالعہ ہے جو ریگل نے کیا ہے۔ ابتدائی نتائج کے اقدامات کو ہفتوں 14-24 کے درمیان 6 میں سے کم از کم 4 دوروں پر کم از کم 50,000/μL کے مطالعہ کے اختتام (ہفتہ 24) تک مستحکم پلیٹلیٹ ردعمل کے طور پر بیان کیا جاتا ہے۔ شرکاء کو 24 پورے ہفتوں کے لیے صبح اور شام میں پلیسبو، 100 ملی گرام، یا 150 ملی گرام دوا ملی۔ پہلا مطالعہ، ایف آئی ٹی 1 (047) نے اعدادوشمار کے لحاظ سے اہم انداز میں بنیادی اختتامی نقطہ کو پورا کیا، جس میں 18 فیصد مریض 50,000 پلیٹلیٹس/ایم یو ایل خون کو مارتے ہیں اور کوئی بھی مریض پلیسبو حاصل نہیں کرتا ہے جو اس معیار کو پورا کرتا ہے۔ جون 2016 تک، اوپن لیبل، طویل مدتی توسیعی مطالعہ (049) فی الحال 118 مریضوں کا سراغ لگا رہا ہے جنہوں نے مطالعہ 047 یا 048 مکمل کرنے کے بعد فوسٹامٹینیب حاصل کرنے کا انتخاب کیا۔ آٹو امیون ہیمولیٹک انیمیا (اے آئی ایچ اے) کے علاج کے لیے آٹو امیون ہیمولیٹک انیمیا کی منظوری دوسرے مرحلے کے ٹرائلز کے پہلے مرحلے میں ہے۔ یہ مطالعہ ایک فیز 2، ملٹی سینٹر، اوپن لیبل، سائمن دو مراحل کا مطالعہ ہے جس میں گرم اینٹی باڈی آٹو امیون ہیمولیٹک انیمیا کے علاج میں فوسٹامٹینیب ڈسوڈیم کی حفاظت اور افادیت کا جائزہ لیا جاتا ہے۔ جانچ پڑتال کے ابتدائی نتائج کے اقدامات میں ہیموگلوبن کا ردعمل شامل ہے جس کی پیمائش بیس لائن ہیموگلوبن سے 10 گرام/ڈی ایل اور 2 گرام/ڈی ایل سے زیادہ کی سطح سے کی جاتی ہے۔ ردعمل کا مطالعہ 12 ہفتوں کی مدت کے لیے اور صبح اور شام میں 150 ملی گرام کی خوراک کے لیے کیا گیا۔ مطالعہ اپریل 2016 میں شروع ہوا اور ستمبر 2017 میں ختم ہونے کا تخمینہ ہے۔ یہ مطالعہ فی الحال امریکی ریاستوں بشمول ایریزونا، کیلیفورنیا، ڈی سی، میساچوسٹس، نیویارک، نارتھ کیرولائنا اور ٹیکساس سے شرکاء کو بھرتی کر رہا ہے۔ مضامین میں بنیادی یا ثانوی گرم اینٹی باڈی اے آئی ایچ اے کی تشخیص ہونی چاہیے، اور اے آئی ایچ اے کے لیے کم از کم 1 سابقہ علاج میں ناکام ہونا چاہیے۔ مضامین میں پلیٹلیٹ کی گنتی 30,000/ایم یو ایل سے کم نہیں ہو سکتی، آٹو امیون بیماری کے لیے اے آئی ایچ اے ثانوی ہو، بے قابو یا ناقص طور پر کنٹرول شدہ ہائی بلڈ پریشر ہو، یا کولڈ اینٹی باڈی اے آئی ایچ اے، کولڈ ایگلوٹینن سنڈروم، مخلوط قسم اے آئی ایچ اے، یا پیراکسیمل کولڈ ہیموگلوبینوریا ہو۔ آئی جی اے نیفروپتی (آئی جی اے این) کے علاج کے طور پر امیونوگلوبلین اے نیفروپتی فوسٹامٹینیب دوسرے مرحلے کے ٹرائلز میں ہے، جو 2016 کے آخر میں اختتام پذیر ہوگا۔ آئی جی اے این ایک دائمی آٹومیمون بیماری ہے جو گردوں میں سوزش سے وابستہ ہے جو خون کو کامیابی سے فلٹر کرنے کی ان کی صلاحیت کو کم کرتی ہے۔ فی الحال آئی جی اے این کے لیے کوئی بیماری سے متعلق ہدف شدہ علاج موجود نہیں ہیں۔ شرکاء کو فی الحال امریکہ، آسٹریا، جرمنی، ہانگ کانگ، تائیوان اور برطانیہ سے بھرتی کیا جا رہا ہے۔ مریضوں کی عمر 18 سے 70 سال کے درمیان ہونی چاہیے، آئی جی اے نیفروپیتھی کے مطابق گردوں کی بائیوپسی کے نتائج ہونے چاہئیں، زیادہ سے زیادہ منظور شدہ خوراک پر کم از کم 90 دنوں کے لیے انجیوٹینسن کنورٹنگ انزیم انفیکٹر (اے سی ای آئی) اور/یا انجیوٹینسن II ریسیپٹر بلاکر (اے آر بی) کے ساتھ علاج کیا گیا ہو، آئی جی اے نیفروپیتھی کی تشخیص پر پروٹینوریا> 1 گرام/دن اور دوسرے اسکریننگ وزٹ پر سطح> 0.0 گرام/دن ہونا چاہیے، اور خون کا دباؤ انجیوٹینسن ناکہ بندی کے ساتھ ≤ 1302/80 پر کنٹرول ہونا چاہیے۔ اہل امیدواروں نے حال ہی میں سائکلوفوسفامائڈ، مائیکوفینولیٹ موفٹیل، ایزاتھیپرین، ریٹوکسیماب، یا> 15 ملی گرام/دن پریڈنسون یا کسی دوسرے کورٹیکوسٹیرائڈ کے مساوی کا استعمال نہیں کیا ہوگا۔ مطالعہ اس بات کی تحقیقات کرتا ہے کہ آیا فوسٹامٹینیب آئی جی اے این کے لیے محفوظ اور موثر علاج ہے۔ یہ فیز 2، ملٹی سینٹر، بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، ایسینڈنگ ڈوز، پلیسبو کنٹرولڈ کلینیکل اسٹڈی ہے۔ ابتدائی نتائج کے اقدامات میں پروٹینوریا میں اوسط تبدیلی شامل ہے جیسا کہ اسپاٹ یورین پروٹین/کریٹائنائن تناسب (ایس پی سی آر) کے ذریعے ماپا جاتا ہے۔ 100 ملی گرام، 150 ملی گرام، اور 24 ہفتوں تک منہ سے روزانہ دو بار لی جانے والی پلیسبو فارمولیشن کے اثرات کا جائزہ لیا گیا۔ یہ مطالعہ اکتوبر 2014 میں شروع ہوا اور جون 2017 تک مکمل ہونے کی امید ہے۔ تاریخ فوستاماتینیب کو اپریل 2018 میں ریاستہائے متحدہ میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے مستقل یا دائمی آئی ٹی پی والے 150 بالغوں کے دو ایک جیسے، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ کلینیکل ٹرائلز، ایف آئی ٹی-1 (این سی ٹی 0207639) اور ایف آئی ٹی-2 (این سی ٹی 02076412) کے شواہد کی بنیاد پر فوسٹامٹینیب کی منظوری دی، جن کا پچھلے علاج کے لیے ناکافی ردعمل تھا، جس میں کورٹیکوسٹیرائڈز، امیونوگلوبلن، اسپلینکٹومی، اور/یا تھرومبوپوئیٹن ریسیپٹر ایگونسٹ شامل تھے۔ شرکاء کو مقدمے کی سماعت کے دوران پچھلے آئی ٹی پی علاج کو جاری رکھنے کی اجازت دی گئی۔ مریضوں کو بے ترتیب 2:1 سے فوسٹامٹینیب (100 ملی گرام زبانی طور پر روزانہ دو بار) یا 24 ہفتوں تک روزانہ دو بار پلیسبو بنایا گیا۔ خوراک کو ایک مہینے کے بعد روزانہ دو بار زبانی طور پر 150 ملی گرام تک بڑھایا جا سکتا ہے۔ فوسٹامٹینیب کے فائدے کا اندازہ ان شرکاء کے فیصد کی بنیاد پر کیا گیا جنہوں نے بالترتیب فوسٹامٹینیب اور پلیسبو گروپوں میں علاج کے 14 سے 24 ہفتوں کے درمیان پہلے سے طے شدہ پلیٹلیٹ کی گنتی حاصل کی اور اسے برقرار رکھا۔ ایف آئی ٹی-1 ٹرائل آسٹریلیا، کینیڈا، ڈنمارک، ہنگری، اٹلی، نیدرلینڈز، برطانیہ اور امریکہ میں 35 مقامات پر کیا گیا۔ ایف آئی ٹی-2 ٹرائل آسٹریا، بلغاریہ، جمہوریہ چیک، جرمنی، ناروے، پولینڈ، رومانیہ اور اسپین کے 23 مقامات پر کیا گیا۔ ایف ڈی اے نے فوسٹامٹینیب کو ایک یتیم دوا کا عہدہ دینے کی درخواست منظور کی اور ریگل فارماسیوٹیکلز کو ٹاولیس کی منظوری دی۔ فوستاماتینیب کو جنوری 2020 میں یورپی یونین میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ حوالہ جات بیرونی روابط امینوپیریمیڈائنز آرگنفوسفیٹس یتیم منشیات پروڈرگس ٹائروسین کینیس انفیکٹرز