Genome instability
جینوم کا عدم استحکام (جینیاتی عدم استحکام یا جینومک عدم استحکام بھی) سیلولر نسب کے جینوم کے اندر تغیرات کی اعلی تعدد سے مراد ہے۔ ان تغیرات میں نیوکلک ایسڈ کے سلسلے، کروموسومل ریارنگمنٹ یا اینیوپلوئڈی میں تبدیلیاں شامل ہو سکتی ہیں۔ جینوم کا عدم استحکام بیکٹیریا میں ہوتا ہے۔ ملٹی سیلولر حیاتیات میں جینوم کا عدم استحکام کارسنوجینسیس کا مرکز ہے، اور انسانوں میں یہ کچھ نیوروڈیجینریٹو بیماریوں جیسے امییوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس یا نیورومسکلر بیماری میوٹونک ڈسٹروفی میں بھی ایک عنصر ہے۔ جینوم کے عدم استحکام کے ذرائع کی وضاحت حال ہی میں شروع ہوئی ہے۔ بیرونی طور پر ہونے والے ڈی این اے نقصان کی زیادہ تعدد جینوم عدم استحکام کا ایک ذریعہ ہو سکتا ہے کیونکہ ڈی این اے نقصان مرمت میں ہونے والے نقصان یا غلطیوں سے پہلے غلط ٹرانسلیشن ڈی این اے کی ترکیب کا سبب بن سکتا ہے، جس سے تغیر پیدا ہوتا ہے۔ جینوم عدم استحکام کا ایک اور ذریعہ ڈی این اے مرمت جینوں کے اظہار میں ایپیجینیٹک یا تغیراتی کمی ہو سکتی ہے۔ چونکہ اینڈوجینس (میٹابولک طور پر پیدا ہونے والا) ڈی این اے نقصان بہت کثرت سے ہوتا ہے، جو انسانی خلیوں کے جینوم میں دن میں اوسطا 60,000 بار سے زیادہ ہوتا ہے، اس لیے ڈی این اے کی کوئی بھی کم مرمت ممکنہ طور پر جینوم عدم استحکام کا ایک اہم ذریعہ ہے۔ عام جینوم کی صورتحال عام طور پر، کسی دی گئی نوع (پودے یا جانور) میں کسی فرد کے تمام خلیات کروموسوم کی مستقل تعداد ظاہر کرتے ہیں، جو اس نوع کی وضاحت کرنے والے کیریوٹائپ کے نام سے جانا جاتا ہے (مختلف حیاتیات کے کروموسوم کی تعداد کی فہرست بھی دیکھیں)، حالانکہ کچھ انواع بہت زیادہ کیریوٹائپک تغیر پیش کرتی ہیں۔ انسانوں میں، تغیرات جو جینوم کے پروٹین کوڈنگ خطے کے اندر ایک امینو ایسڈ کو تبدیل کریں گے، اوسطا صرف 0.35 فی نسل (فی نسل ایک سے کم تغیر شدہ پروٹین) پر ہوتے ہیں۔ بعض اوقات، ایک مستحکم کیریوٹائپ والی نوع میں، بے ترتیب تغیرات جو کروموسوم کی معمول کی تعداد میں ترمیم کرتے ہیں مشاہدہ کیے جا سکتے ہیں۔ دوسرے معاملات میں، ساختی تبدیلیاں ہوتی ہیں (مثال کے طور پر، کروموسومل ٹرانسلوکیشنز، حذف کرنا) جو معیاری کروموسومل تکمیل میں ترمیم کرتی ہیں۔ ان صورتوں میں، یہ اشارہ کیا جاتا ہے کہ متاثرہ جاندار جینوم عدم استحکام (جینیاتی عدم استحکام، یا یہاں تک کہ کروموسومک عدم استحکام) پیش کرتا ہے۔ جینوم عدم استحکام کا عمل اکثر اینیوپلوئڈی کی صورتحال کا باعث بنتا ہے، جس میں خلیات ایک کروموسومک نمبر پیش کرتے ہیں جو پرجاتیوں کے لیے معمول کی تکمیل سے زیادہ یا کم ہوتا ہے۔ جینوم عدم استحکام کی وجوہات ڈی این اے کی نقلیں نقائص خلیے کے چکر میں، ڈی این اے عام طور پر نقل کے دوران سب سے زیادہ کمزور ہوتا ہے۔ ریپلیسوم کو رکاوٹوں کو دور کرنے کے قابل ہونا چاہیے جیسے کہ کرومیٹن کو باؤنڈ پروٹین کے ساتھ مضبوطی سے زخم لگانا، سنگل اور ڈبل اسٹرینڈڈ بریک جو ریپلیکیشن کانٹے کو روکنے کا باعث بن سکتے ہیں۔ ڈی این اے کی کامل نقل کے نتیجے میں ریپلیسوم میں موجود ہر پروٹین یا انزائم کو اپنا کام اچھی طرح انجام دینا چاہیے۔ ڈی این اے پولیمریز یا ڈی این اے لیگز جیسے پروٹین کی تغیرات نقل کی خرابی کا باعث بن سکتی ہیں اور بے ساختہ کروموسومل تبادلوں کا باعث بن سکتی ہیں۔ ٹیل 1 اور میک 1 (انسانوں میں اے ٹی آر، اے ٹی ایم) جیسے پروٹین سنگل اور ڈبل اسٹرینڈڈ بریکس کا پتہ لگا سکتے ہیں اور اس کے گرنے سے بچنے کے لیے ریپلیکیشن کانٹے کو مستحکم کرنے کے لیے آر ایم آر 3 ہیلیکیس جیسے عوامل کو بھرتی کر سکتے ہیں۔ ٹیل 1، میک 1، اور آر ایم آر 3 ہیلیکیس میں تغیرات کے نتیجے میں کروموسومل ریکومبینیشن میں نمایاں اضافہ ہوتا ہے۔ اے ٹی آر خاص طور پر یو وی نقصان کے نتیجے میں رکے ہوئے ریپلیکیشن فورکس اور سنگل اسٹرینڈڈ بریکس کا جواب دیتا ہے جبکہ اے ٹی ایم ڈبل اسٹرینڈڈ بریکس کا براہ راست جواب دیتا ہے۔ یہ پروٹین دیر سے نقل کی ابتداء کی فائرنگ کو روک کر مائٹوسس میں ترقی کو بھی روکتے ہیں جب تک کہ سی ایچ کے 1 اور سی ایچ کے 2 کو فاسفوریلیٹنگ کرکے ڈی این اے کے ٹوٹنے کو طے نہیں کیا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں ایس مرحلے میں سیل کو گرفتار کرنے والا سگنلنگ جھرن ہوتا ہے۔ سنگل اسٹرینڈڈ بریکس کے لیے، وقفے کے مقام تک نقل ہوتی ہے، پھر دوسرے اسٹرینڈ کو ڈبل اسٹرینڈڈ بریک بنانے کے لیے نک کیا جاتا ہے، جس کی مرمت بریک انڈیوسڈ ریپلیکیشن یا ہومولوگس ریکومبینیشن کے ذریعے بہن کرومیٹڈ کو غلطی سے پاک ٹیمپلیٹ کے طور پر استعمال کرکے کی جا سکتی ہے۔ ایس فیز چوکیوں کے علاوہ، جی 1 اور جی 2 چوکیاں عارضی ڈی این اے نقصان کی جانچ پڑتال کے لیے موجود ہیں جو یو وی نقصان جیسے میوٹیجینز کی وجہ سے ہو سکتے ہیں۔ ایک مثال Saccharomyces pombe جین ریڈ 9 ہے جو تابکاری کی وجہ سے ہونے والے ڈی این اے نقصان کی موجودگی میں S/G2 مرحلے کے آخر میں خلیوں کو گرفتار کرتا ہے۔ عیب دار ریڈ 9 والے خمیر کے خلیات تابکاری کے بعد گرفتار کرنے میں ناکام رہے، خلیوں کی تقسیم جاری رہی، اور تیزی سے مر گئے۔ جنگلی قسم کے ریڈ 9 والے خلیات کو ایس/جی 2 مرحلے کے آخر میں کامیابی کے ساتھ گرفتار کیا گیا اور وہ قابل عمل رہے۔ گرفتار ہونے والے خلیات ایس/جی 2 مرحلے میں بڑھتے ہوئے وقت کی وجہ سے زندہ رہنے میں کامیاب رہے جس سے ڈی این اے کی مرمت کے انزائم مکمل طور پر کام کر سکے۔ نازک مقامات جینوم میں ہاٹ سپاٹ ہوتے ہیں جہاں ڈی این اے کی ترکیب کی روک تھام کے بعد ڈی این اے کے سلسلے میں خلا اور ٹوٹنے کا امکان ہوتا ہے جیسے کہ مذکورہ بالا چیک پوائنٹ گرفتاری میں۔ ان مقامات کو نازک مقامات کہا جاتا ہے، اور یہ عام طور پر زیادہ تر ممالیہ جینوموں میں قدرتی طور پر موجود ہوتے ہیں یا تغیرات کے نتیجے میں شاذ و نادر ہی پائے جاتے ہیں، جیسے کہ ڈی این اے کی تکرار کی توسیع۔ نایاب نازک مقامات جینیاتی بیماری کا باعث بن سکتے ہیں جیسے نازک ایکس مینٹل ریٹرڈیشن سنڈروم، میوٹونک ڈسٹروفی، فریڈرک کی اٹیکسیا، اور ہنٹنگٹن کی بیماری، جن میں سے زیادہ تر ڈی این اے، آر این اے، یا پروٹین کی سطح پر تکرار کی توسیع کی وجہ سے ہوتے ہیں۔ اگرچہ، بظاہر نقصان دہ، یہ عام نازک مقامات خمیر اور بیکٹیریا تک محفوظ ہیں۔ یہ ہر جگہ موجود مقامات ٹرائنوکلیوٹائڈ ریپیٹس کی خصوصیت رکھتے ہیں، جن میں عام طور پر سی جی جی، سی اے جی، جی اے اے، اور جی سی این شامل ہیں۔ یہ ٹرائنوکلیوٹائڈ ریپیٹس ہیئر پنز میں بن سکتے ہیں، جس کی وجہ سے نقل تیار کرنے میں دشواری ہوتی ہے۔ نقل کے دباؤ کے تحت، جیسے کہ عیب دار مشینری یا مزید ڈی این اے نقصان، ان نازک مقامات پر ڈی این اے ٹوٹ سکتا ہے اور خلا بن سکتا ہے۔ بہن کرومیٹڈ کو مرمت کے طور پر استعمال کرنا فول پروف بیک اپ نہیں ہے کیونکہ این اور این + 1 ریپیٹ کے ارد گرد ڈی این اے کی معلومات عملی طور پر ایک جیسی ہوتی ہے، جس کی وجہ سے نمبر کی کاپی میں تغیر ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، سی جی جی کی 16 ویں کاپی کو بہن کرومیٹڈ میں سی جی جی کی 13 ویں کاپی میں نقشہ بنایا جا سکتا ہے کیونکہ آس پاس کا ڈی این اے سی جی جی سی جی جی جی دونوں ہے، جس کی وجہ سے حتمی ڈی این اے ترتیب میں سی جی جی کی 3 اضافی کاپیاں ہوتی ہیں۔ نقل و حمل سے وابستہ عدم استحکام ای کولی اور ساکرومائسیس پومبے دونوں میں، نقل و حمل کی جگہوں پر دوبارہ ملاپ اور تغیر کی شرح زیادہ ہوتی ہے۔ کوڈنگ یا غیر نقل شدہ اسٹرینڈ ٹیمپلیٹ اسٹرینڈ سے زیادہ تغیرات جمع کرتا ہے۔ یہ اس حقیقت کی وجہ سے ہے کہ نقل کے دوران کوڈنگ اسٹرینڈ سنگل اسٹرینڈڈ ہوتا ہے، جو کیمیائی طور پر ڈبل اسٹرینڈڈ ڈی این اے سے زیادہ غیر مستحکم ہوتا ہے۔ نقل کی لمبائی کے دوران، سپر کوائلنگ ایک لمبا آر این اے پولیمریز کے پیچھے ہو سکتی ہے، جس کی وجہ سے سنگل اسٹرینڈڈ بریک ہو سکتے ہیں۔ جب کوڈنگ اسٹرینڈ سنگل اسٹرینڈڈ ہوتا ہے، تو یہ اپنے ساتھ ہائبرڈائز بھی کر سکتا ہے، جس سے ڈی این اے ثانوی ڈھانچے پیدا ہوتے ہیں جو نقل کو سمجھوتہ کر سکتے ہیں۔ ای کولی میں، جب فریڈرک کے اٹیکسیا میں پائے جانے والے جی اے اے ٹرپلٹس کو نقل کرنے کی کوشش کی جاتی ہے، تو اس کے نتیجے میں آر این اے اور ٹیمپلیٹ اسٹرینڈ مختلف تکرار کے درمیان مماثل لوپس تشکیل دے سکتے ہیں، جس سے کوڈنگ اسٹرینڈ میں تکمیلی حصے کو اپنے لوپس بنانے کے لیے دستیاب کیا جا سکتا ہے جو نقل میں رکاوٹ ڈالتے ہیں۔ مزید برآں، ڈی این اے کی نقل اور ڈی این اے کی نقل عارضی طور پر آزاد نہیں ہیں۔ وہ ایک ہی وقت میں ہو سکتے ہیں اور نقل کانٹے اور آر این اے پولیمرس کمپلیکس کے درمیان تصادم کا باعث بن سکتے ہیں۔ ایس سیریوسی میں، آر آر ایم 3 ہیلیکیس خمیر کے جینوم میں انتہائی نقل شدہ جینوں پر پایا جاتا ہے، جسے اوپر بیان کردہ رکنے والی نقل کے کانٹے کو مستحکم کرنے کے لیے بھرتی کیا جاتا ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ نقل نقل کے لیے ایک رکاوٹ ہے، جو غیر زخمی نقل کانٹے اور نقل شروع کرنے والی جگہ کے درمیان مختصر فاصلے پر پھیلے کرومیٹن میں تناؤ میں اضافے کا باعث بن سکتا ہے، ممکنہ طور پر سنگل اسٹرینڈڈ ڈی این اے ٹوٹنے کا سبب بن سکتا ہے۔ خمیر میں، پروٹین ٹرانسکرپشن یونٹ کے 3 'پر رکاوٹوں کے طور پر کام کرتے ہیں تاکہ ڈی این اے ریپلیکیشن کانٹے کے مزید سفر کو روکا جا سکے۔ جینیاتی تغیر میں اضافہ جینوم کے کچھ حصوں میں، تغیر پذیری بقا کے لیے ضروری ہے۔ ایسا ہی ایک لوکل آئی جی جین ہے۔ پری-بی سیل میں، یہ خطہ تمام V، D، اور J حصوں پر مشتمل ہوتا ہے۔ بی خلیے کی نشوونما کے دوران، ایک مخصوص وی، ڈی، اور جے حصے کو حتمی جین بنانے کے لیے ایک ساتھ جوڑنے کے لیے منتخب کیا جاتا ہے، جسے آر اے جی 1 اور آر اے جی 2 ریکومبینیسز کے ذریعے اتپریرک کیا جاتا ہے۔ ایکٹیویشن-انڈیوسڈ سائٹیڈائن ڈیمینیز (اے آئی ڈی) پھر سائٹیڈائن کو یوراسل میں تبدیل کرتا ہے۔ یوراسل عام طور پر ڈی این اے میں موجود نہیں ہوتا ہے، اور اس طرح بیس کو ہٹا دیا جاتا ہے اور نک کو ڈبل اسٹرینڈڈ بریک میں تبدیل کر دیا جاتا ہے جس کی مرمت نان ہومولوگس اینڈ جوائننگ (این ایچ ای جے) کے ذریعے کی جاتی ہے۔ یہ طریقہ کار بہت غلطی کا شکار ہے اور سومٹک ہائپر میوٹیشن کا باعث بنتا ہے۔ یہ جینومک عدم استحکام انفیکشن کے خلاف ممالیہ جانوروں کی بقا کو یقینی بنانے میں اہم ہے۔ وی، ڈی، جے کا دوبارہ ملاپ لاکھوں منفرد بی سیل ریسیپٹرز کو یقینی بنا سکتا ہے ؛ تاہم، این ایچ ای جے کے ذریعے بے ترتیب مرمت مختلف حالتوں کو متعارف کراتی ہے جو ایک ایسا ریسیپٹر تشکیل دے سکتی ہے جو اینٹی جینز سے زیادہ وابستگی کے ساتھ جڑا رہ سکتا ہے۔ نیورونل اور نیورومسکلر بیماری میں تقریبا 200 نیورولوجیکل اور نیورومسکلر عوارض میں سے 15 کا ڈی این اے کی مرمت کے راستوں میں سے کسی ایک میں وراثت یا حاصل کردہ عیب یا ضرورت سے زیادہ جینوٹوکسک آکسیڈیٹیو تناؤ سے واضح تعلق ہے۔ ان میں سے پانچ (زیروڈرما پگمنٹوسم، کاکائن سنڈروم، ٹرائکوتھیوڈسٹروفی، ڈاؤن سنڈروم، اور ٹرپل-اے سنڈروم) میں ڈی این اے نیوکلیوٹائڈ اخراج کی مرمت کے راستے میں خرابی ہے۔ سکس (ایکسونل نیوروپتی-1 کے ساتھ سپینوسیریبلر اٹیکسیا، ہنٹنگٹن کی بیماری، الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، ڈاؤن سنڈروم اور امییوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس) آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافے، اور ڈی این اے کو ہونے والے نقصان کو سنبھالنے کے لیے بیس ایکسژن مرمت کے راستے کی ناکامی کا نتیجہ معلوم ہوتا ہے۔ ان میں سے چار (ہنٹنگٹن کی بیماری، مختلف سپینوسیریبلر اٹیکسیا، فریڈرائچ کی اٹیکسیا اور میوٹونک ڈسٹروفی کی اقسام 1 اور 2) میں اکثر ڈی این اے میں بار بار ترتیب کی غیر معمولی توسیع ہوتی ہے، جو ممکنہ طور پر جینوم کے عدم استحکام سے منسوب ہوتی ہے۔ چار (اٹیکسیا-ٹیلنگیکٹاسیا، اٹیکسیا-ٹیلنگیکٹاسیا جیسی خرابی، نجمیگن بریکیج سنڈروم اور الزائمر کی بیماری) ڈی این اے ڈبل اسٹرینڈ بریکس کی مرمت میں شامل جینوں میں عیب دار ہیں۔ مجموعی طور پر، ایسا لگتا ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ دماغ میں جینومک عدم استحکام کی ایک بڑی وجہ ہے۔ ایک خاص اعصابی بیماری اس وقت پیدا ہوتی ہے جب کوئی ایسا راستہ جو عام طور پر آکسیڈیٹیو تناؤ کو روکتا ہے اس کی کمی ہوتی ہے، یا ڈی این اے کی مرمت کا راستہ جو عام طور پر آکسیڈیٹیو تناؤ کی وجہ سے ہونے والے نقصان کی مرمت کرتا ہے اس کی کمی ہوتی ہے۔ کینسر میں، جینوم کا عدم استحکام تبدیلی سے پہلے یا اس کے نتیجے میں ہو سکتا ہے۔ جینوم کی عدم استحکام سے مراد ڈی این اے یا کروموسوم کی اضافی کاپیاں جمع ہونا، کروموسومل ٹرانسلوکیشنز، کروموسومل الٹنا، کروموسوم کو حذف کرنا، ڈی این اے میں سنگل اسٹرینڈ ٹوٹنا، ڈی این اے میں ڈبل اسٹرینڈ ٹوٹنا، ڈی این اے ڈبل ہیلکس میں غیر ملکی مادوں کا آپس میں ملنا، یا ڈی این اے ترتیری ڈھانچے میں کوئی غیر معمولی تبدیلیاں جو یا تو ڈی این اے کے نقصان کا سبب بن سکتی ہیں، یا جینوں کے غلط اظہار کا سبب بن سکتی ہیں۔ کینسر کے خلیوں میں جینوم کی عدم استحکام (نیز اینیوپلوئڈی) کی صورتحال عام ہے، اور انہیں ان خلیوں کے لیے "پہچان" سمجھا جاتا ہے۔ ان واقعات کی غیر متوقع نوعیت بھی ٹیومر کے خلیوں میں مشاہدہ کی جانے والی متنوعیت میں ایک اہم معاون ہے۔ فی الحال یہ قبول کیا جاتا ہے کہ چھٹپٹ ٹیومر (غیر خاندانی ٹیومر) کئی جینیاتی غلطیوں کے جمع ہونے کی وجہ سے پیدا ہوتے ہیں۔ چھاتی یا بڑی آنت کے اوسط کینسر میں تقریبا 60 سے 70 پروٹین تبدیل کرنے والی تغیرات ہو سکتے ہیں، جن میں سے تقریبا 3 یا 4 "ڈرائیور" تغیرات ہو سکتے ہیں، اور باقی "مسافر" تغیرات ہو سکتے ہیں۔ تغیر کی شرح میں اضافہ کرنے والے کسی بھی جینیاتی یا ایپیجینیٹک زخم کے نتیجے میں نئے تغیرات کے حصول میں اضافہ ہوگا، اس کے بعد ٹیومر پیدا ہونے کا امکان بڑھ جائے گا۔ ٹیومرجینیسیس کے عمل کے دوران، یہ معلوم ہوتا ہے کہ ڈپلوئڈ خلیات جینوم کی سالمیت (نگراں جین) کو برقرار رکھنے کے ذمہ دار جینوں کے ساتھ ساتھ ان جینوں میں بھی تغیرات حاصل کرتے ہیں جو سیلولر پھیلاؤ (گیٹ کیپر جینز) کو براہ راست کنٹرول کر رہے ہوتے ہیں۔ جینیاتی عدم استحکام ڈی این اے کی مرمت میں خامیوں کی وجہ سے، یا کروموسوم کے ضائع ہونے یا حاصل ہونے کی وجہ سے، یا بڑے پیمانے پر کروموسومل تنظیم نو کی وجہ سے پیدا ہو سکتا ہے۔ جینیاتی استحکام کو کھونا ٹیومر کی نشوونما کے حق میں ہوگا، کیونکہ یہ میوٹینٹس کی نسل کے حق میں ہے جسے ماحول کے ذریعے منتخب کیا جا سکتا ہے۔ ٹیومر مائکرو انوائرمنٹ کا ڈی این اے کی مرمت کے راستوں پر روک تھام کا اثر ہوتا ہے جو جینومک عدم استحکام میں معاون ہوتا ہے، جو ٹیومر کی بقا، پھیلاؤ اور مہلک تبدیلی کو فروغ دیتا ہے۔ کینسر کے بغیر تغیرات کی کم تعدد انسانی جینوم کے پروٹین کوڈنگ کے علاقے، جنہیں اجتماعی طور پر ایکسوم کہا جاتا ہے، کل جینوم کا صرف 1.5 فیصد ہیں۔ جیسا کہ اوپر بتایا گیا ہے، عام طور پر انسانوں میں ایکسوم فی نسل (والدین سے بچے) میں اوسطا 0.35 تغیرات ہوتے ہیں۔ پورے جینوم میں (بشمول غیر پروٹین کوڈنگ والے علاقوں میں) انسانوں میں فی نسل صرف 70 نئے تغیرات ہوتے ہیں۔ کینسر میں تغیرات کی وجہ کینسر میں تغیرات کی ممکنہ بڑی بنیادی وجہ ڈی این اے کو پہنچنے والا نقصان ہے۔ مثال کے طور پر، پھیپھڑوں کے کینسر کے معاملے میں، ڈی این اے کو نقصان بیرونی جینوٹاکک تمباکو کے دھوئیں میں ایجنٹوں کی وجہ سے ہوتا ہے (مثال کے طور پر۔ ایکرولین، فارملڈیہائیڈ، ایکریلونیٹریل، 1,3-بیوٹاڈین، ایسیٹالڈیہائیڈ، ایتھلین آکسائیڈ اور آئسوپرین)۔ اینڈوجینس (میٹابولک طور پر پیدا ہونے والا) ڈی این اے نقصان بھی بہت کثرت سے ہوتا ہے، جو انسانی خلیوں کے جینوم میں دن میں اوسطا 60,000 بار سے زیادہ ہوتا ہے (ڈی این اے نقصان (قدرتی طور پر ہوتا ہے) دیکھیں)۔ بیرونی اور اندرونی طور پر ہونے والے نقصانات کو غلط ٹرانسلیشن کی ترکیب یا غلط ڈی این اے کی مرمت کے ذریعے تغیرات میں تبدیل کیا جا سکتا ہے (مثال کے طور پر۔ غیر ہم جنس پرست اختتامی شمولیت سے)۔ اس کے علاوہ، ڈی این اے کے نقصانات ڈی این اے کی مرمت کے دوران ایپیجینیٹک تبدیلیوں کو بھی جنم دے سکتے ہیں۔ تغیرات اور ایپیجینیٹک تبدیلیاں (ایپی میوٹیشنز) دونوں کینسر کی نشوونما میں معاون ثابت ہو سکتے ہیں۔ کینسر میں بہت کثرت سے تغیرات جیسا کہ اوپر بتایا گیا ہے، کینسر کے ایکسوم (پروٹین کوڈنگ ریجن) میں تقریبا 3 یا 4 ڈرائیور تغیرات اور 60 مسافر تغیرات ہوتے ہیں۔ تاہم، تغیرات کی ایک بہت بڑی تعداد ڈی این اے کے غیر پروٹین کوڈنگ والے علاقوں میں ہوتی ہے۔ چھاتی کے کینسر کے ٹشو کے نمونے کے پورے جینوم میں ڈی این اے کی ترتیب میں تغیرات کی اوسط تعداد تقریبا 20,000 ہے۔ میلانوما ٹشو کے اوسط نمونے میں (جہاں میلانوما میں ایکسوم اتپریورتن کی تعدد زیادہ ہوتی ہے) ڈی این اے ترتیب اتپریورتن کی کل تعداد تقریبا 80,000 ہے۔ کینسر میں تغیرات کی اعلی تعدد کی وجہ کینسر کے اندر کل جینوم میں تغیرات کی اعلی تعدد سے پتہ چلتا ہے کہ، اکثر، ابتدائی کارسنجینک تبدیلی ڈی این اے کی مرمت میں کمی ہو سکتی ہے۔ ڈی این اے مماثلت کی مرمت یا ہومولوگس ریکومبنیشنل ڈی این اے کی مرمت میں عیب دار خلیوں میں تغیر کی شرح میں کافی اضافہ (بعض اوقات 100 گنا تک) ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ، انسانوں میں کروموسومل دوبارہ ترتیب اور اینیوپلوئڈی میں اضافہ ڈی این اے مرمت جین بی ایل ایم میں عیب دار ہے۔ ڈی این اے کی مرمت میں کمی خود ڈی این اے کے نقصانات کو جمع کرنے کی اجازت دے سکتی ہے، اور ان میں سے کچھ نقصانات سے ماضی میں غلطی کے شکار ٹرانسلیشن کی ترکیب تغیرات کو جنم دے سکتی ہے۔ اس کے علاوہ، ان جمع شدہ ڈی این اے نقصانات کی ناقص مرمت ایپیجینیٹک تبدیلیوں یا ایپی میوٹیشن کو جنم دے سکتی ہے۔ اگرچہ ڈی این اے مرمت جین میں اتپریورتن یا اتپریورتن خود کوئی انتخابی فائدہ فراہم نہیں کرے گا، اس طرح کی اتپریورتن عیب کو سیل میں ایک مسافر کے طور پر ساتھ لے جایا جا سکتا ہے جب سیل ایک اضافی اتپریورتن/اتپریورتن حاصل کرتا ہے جو ایک پھیلاؤ فائدہ فراہم کرتا ہے۔ اس طرح کے خلیات، پھیلاؤ کے فوائد اور ایک یا ایک سے زیادہ ڈی این اے کی مرمت کے نقائص (جو بہت زیادہ تغیر کی شرح کا سبب بنتے ہیں) دونوں کے ساتھ، ممکنہ طور پر کینسر میں اکثر دیکھے جانے والے 20,000 سے 80,000 کل جینوم تغیرات کو جنم دیتے ہیں۔ کینسر میں ڈی این اے کی مرمت کی کمی جسمانی خلیوں میں، ڈی این اے کی مرمت میں خامیاں بعض اوقات ڈی این اے کی مرمت کے جینوں میں تغیرات کی وجہ سے پیدا ہوتی ہیں، لیکن اکثر ڈی این اے کی مرمت کے جینوں کے اظہار میں ایپیجینیٹک کمی کی وجہ سے ہوتی ہیں۔ اس طرح، 113 کولوریکٹل کینسروں کے سلسلے میں، صرف چار میں ڈی این اے مرمت جین ایم جی ایم ٹی میں سومیٹک مسینس میوٹیشنز تھے، جبکہ ان میں سے زیادہ تر کینسروں نے ایم جی ایم ٹی پروموٹر ریجن کے میتھیلیشن کی وجہ سے ایم جی ایم ٹی کے اظہار کو کم کر دیا تھا۔ مضمون ایپیجینیٹکس میں درج پانچ رپورٹس (سیکشن "کینسر میں ڈی این اے مرمت ایپیجینیٹکس" دیکھیں) نے اس بات کا ثبوت پیش کیا کہ 40 فیصد سے 90 فیصد کے درمیان کولوریکٹل کینسر نے ایم جی ایم ٹی پروموٹر ریجن کی میتھیلیشن کی وجہ سے ایم جی ایم ٹی کے اظہار کو کم کر دیا ہے۔ اسی طرح، بے ترتیب مرمت کی کمی اور ڈی این اے مرمت جین پی ایم ایس 2 اظہار کی کمی کے طور پر درجہ بند کولوریکٹل کینسر کے 119 معاملات میں، پی ایم ایس 2 جین میں تغیرات کی وجہ سے 6 میں پی ایم ایس 2 کی کمی تھی، جبکہ 103 معاملات میں پی ایم ایس 2 اظہار کی کمی تھی کیونکہ اس کے جوڑی والے ساتھی ایم ایل ایچ 1 کو پروموٹر میتھیلیشن کی وجہ سے دبایا گیا تھا (پی ایم ایس 2 پروٹین ایم ایل ایچ 1 کی عدم موجودگی میں غیر مستحکم ہے)۔ پی ایم ایس 2 اظہار کے نقصان کے دیگر 10 معاملات ممکنہ طور پر مائیکرو آر این اے، ایم آئی آر-155 کے ایپیجینیٹک اوور ایکسپریشن کی وجہ سے تھے، جو ایم ایل ایچ 1 کو کم کرتا ہے۔ کینسر ایپیجینیٹکس میں (سیکشن دیکھیں ڈی این اے مرمت جینوں میں ایپی میوٹیشنز کی تعدد)، چھٹپٹ کینسر میں ڈی این اے مرمت جینوں میں پائی جانے والی ایپیجینیٹک کمی کی جزوی فہرست موجود ہے۔ ان میں جینز بی آر سی اے 1، ڈبلیو آر این، ایف اے این سی بی، ایف اے این سی ایف، ایم جی ایم ٹی، ایم ایل ایچ 1، ایم ایس ایچ 2، ایم ایس ایچ 4، ای آر سی سی 1، ایکس پی ایف، این ای آئی ایل 1 اور کینسر میں واقع اے ٹی ایم بشمول چھاتی، بیضہ دانی، کولوریکٹل اور سر اور گردن میں ایپیجینیٹک نقائص کی 13-100% کے درمیان تعدد شامل ہیں۔ ای آر سی سی 1، ایکس پی ایف اور/یا پی ایم ایس 2 کے اظہار میں دو یا تین ایپیجینیٹک خامیاں تشخیص شدہ 49 بڑی آنت کے کینسر کی اکثریت میں بیک وقت پائی گئیں۔ ان میں سے کچھ ڈی این اے مرمت کی خامیاں مائیکرو آر این اے میں ایپی میوٹیشن کی وجہ سے ہو سکتی ہیں جیسا کہ مائیکرو آر این اے آرٹیکل سیکشن میں خلاصہ کیا گیا ہے جس کا عنوان می آر این اے، ڈی این اے مرمت اور کینسر ہے۔ جینوم عدم استحکام کے نتیجے میں لمفوما کینسر عام طور پر ٹیومر ریپریسر کے خلل یا اونکوجین کے بے قاعدگی کے نتیجے میں ہوتے ہیں۔ یہ جاننا کہ بی خلیات نشوونما کے دوران ڈی این اے ٹوٹنے کا تجربہ کرتے ہیں، لیمفوما کے جینوم کے بارے میں بصیرت دے سکتا ہے۔ کئی قسم کے لیمفوما کروموسومل ٹرانسلوکیشن کی وجہ سے ہوتے ہیں، جو ڈی این اے میں ٹوٹنے سے پیدا ہو سکتے ہیں، جس کی وجہ سے غلط شمولیت ہو سکتی ہے۔ برکٹس لیمفوما میں، سی-مائیک، ایک آنکوجین انکوڈنگ ایک ٹرانسکرپشن عنصر، امیونوگلوبلین جین کے پروموٹر کے بعد ایک پوزیشن میں منتقل کیا جاتا ہے، جس کی وجہ سے سی-مائیک ٹرانسکرپشن کی بے قاعدگی ہوتی ہے۔ چونکہ امیونوگلوبلن ایک لمفوسائٹ کے لیے ضروری ہیں اور اینٹیجنز کا پتہ لگانے میں اضافہ کرنے کے لیے انتہائی اظہار کیا جاتا ہے، اس کے بعد سی-مائیک کا بھی انتہائی اظہار کیا جاتا ہے، جس سے اس کے اہداف کی نقل ہوتی ہے، جو خلیوں کے پھیلاؤ میں شامل ہوتے ہیں۔ مینٹل سیل لیمفوما کی خصوصیت امیونوگلوبلین لوکس میں سائکلین ڈی 1 کے فیوژن سے ہوتی ہے۔ سائکلین ڈی 1 آر بی کو روکتا ہے، جو ایک ٹیومر دبانے والا ہے، جو ٹیومرجینسیس کا باعث بنتا ہے۔ امیونوگلوبلین پروموٹر کی بی سی ایل-2 جین میں منتقلی کے نتیجے میں فولیکولر لیمفوما ہوتا ہے، جس سے بی سی ایل-2 پروٹین کی اعلی سطح پیدا ہوتی ہے، جو اپوپٹوسس کو روکتا ہے۔ ڈی این اے سے تباہ شدہ بی خلیات اب اپوپٹوسس سے نہیں گزرتے، جس کی وجہ سے مزید تغیرات ہوتے ہیں جو ڈرائیور جینز کو متاثر کر سکتے ہیں، جس کی وجہ سے ٹیومرجینسیس ہوتا ہے۔ اونکوجین میں منتقلی کا مقام اے آئی ڈی کے ہدف والے علاقوں کی ساختی خصوصیات کا اشتراک کرتا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ اونکوجین اے آئی ڈی کا ایک ممکنہ ہدف تھا، جس کی وجہ سے ڈبل اسٹرینڈڈ بریک ہوا جسے این ایچ ای جے کی مرمت کے ذریعے امیونوگلوبلین جین لوکس میں منتقل کیا گیا۔ عمر بڑھنے کے حوالے میں کروموسوم کینسر اتپریورتن