Callystatin A
کیلیسٹیٹن اے ثانوی میٹابولائٹس کے لیپٹومیسن خاندان کی ایک پولیکیٹائڈ قدرتی مصنوعات ہے۔ اسے پہلی بار 1997 میں سمندری سپنج کیلی اسپونجیا ٹرنکاٹا سے الگ کیا گیا تھا جسے کوبیاشی گروپ نے جاپان کے ناگاساکی پریفیکچر کے گوٹو جزائر سے جمع کیا تھا۔ اس کے بعد سے اس کی مطلق ترتیب کو واضح کیا گیا ہے اور کیلیسٹیٹن اے میں انسانی ایپیڈرمائڈ کارسنوما کے بی خلیات (آئی جی 50 = 10 پی جی/ملی لیٹر) اور ماؤس لیمفوسیٹک لیوکیمیا ایل ایل 210 خلیات (آئی جی 50 = 20 پی جی/ملی لیٹر) کے خلاف انتہائی طاقت کے ساتھ اینٹی فنگل اور اینٹی ٹیومر سرگرمیاں پائی گئیں۔ جائزہ کوبیاشی اور دیگر۔ 1997 میں سمندری سپنج کیلیسپونجیا ٹرنکاٹا سے ایسیٹون نکالنے کا استعمال کرتے ہوئے الگ تھلگ کیلیسٹیٹن اے۔ یہ سمندری سپنج جاپان میں ناگاساکی پریفیکچر کے گوٹو جزائر کے قریب دریافت ہوا تھا۔ کوبیاشی نے ایک اور سمندری سپنج اسٹیلٹا ایس پی سے کیلیسٹیٹن اے کے الگ تھلگ ہونے کی بھی اطلاع دی۔ اور ایک نامعلوم سمندری ٹیونکیٹ، جو دونوں کیلی اسپونجیا ٹرنکاٹا کے طور پر ایک ہی جگہ پر جمع کیے گئے تھے۔ یہ ممکن ہے کہ ان مائکروجنزموں کے درمیان ایک سمبائیوٹک تعلق ہو جو کیلیسٹیٹن اے کی ان کی حیاتیاتی ترکیب کی وضاحت کر سکے۔ مالیکیولز کا لیپٹومیسن خاندان جس سے کیلیسٹیٹن کا تعلق ہے اس میں کئی معروف مالیکیولز شامل ہیں جن میں سائٹوٹوکسک خصوصیات ہیں۔ جیسے کہ لیپٹومیسن اے اور بی، اینگینومیسن اے اور بی، کازوسامیسن، اور لیپٹوفورانن اے-ڈی۔ ان تمام مالیکیولز کو اسٹریپٹومیسیس ایس پی کے مختلف تناؤ سے الگ کیا گیا تھا۔ اور ایک عام ساختی موٹف کا اشتراک کرتے ہیں جس میں ایک ٹرمینل α، β-غیر سیر شدہ لییکٹون گروپ ہوتا ہے جو ایک طویل غیر سیر شدہ فیٹی ایسڈ چین سے منسلک ہوتا ہے جس میں دو ایس پی 3 ہائبرڈائزڈ کاربن سے الگ ہونے والے دو ڈائن سسٹم شامل ہوتے ہیں۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ انتہائی محفوظ ساختی موٹف حیاتیاتی ہدف کی شناخت کے لیے اہم ہے جس میں α، β-غیر سیر شدہ لییکٹون حصہ مالیکیول کے فارماکوفور کے طور پر کام کرتا ہے۔ عمل کا طریقہ کار لیپٹومیسن بی کی طرح ایک ہی مطلق سٹیریو کیمسٹری کا اشتراک کرنے کے علاوہ، کیلیسٹیٹن اے کو لیپٹومیسن بی کے ساتھ بھی اسی طرح کی حیاتیاتی سرگرمی کا پتہ چلا۔ لیپٹومیسن بی اور کیلیسٹیٹن اے کی ٹیومر مخالف سرگرمی اس لیے پیدا ہوتی ہے کیونکہ ان اینٹی بائیوٹکس کے ذریعے بلاک کیے گئے بہت سے این ای ایس-کارگو مالیکیول وہ ہوتے ہیں جو پھیلاؤ، تفریق، اور نشوونما، سیکھنے اور یادداشت، اور ہارمون کے عمل کے سیلولر عمل میں شامل ہوتے ہیں۔ ان مالیکیولز میں ریگولیٹری پروٹین جیسے ریو، ایم اے پی کے/ایم ای کے 1، سی-اے بی ایل، سائکلین بی 1، ایم ڈی ایم 2/پی 53، آئی کے بی، ایم پی ایف، اور پی کے اے شامل ہیں۔ لیپٹومیسن بی کا سب سے اہم کردار این ای ایس پر منحصر جوہری برآمدی میکانزم پر اس کا روک تھام اثر ہے، جو یوکرائیوٹک خلیوں میں جی 1 اور جی 2 مراحل کے دوران سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بنتا ہے۔ جنگلی قسم کے خلیوں میں، نیوکلئس میں میکرو مالیکیولز کو لیوسین سے بھرپور نیوکلیئر ایکسپورٹ سگنل (این ای ایس) کے ساتھ کروموسوم ریجن مینٹیننس 1 (سی آر ایم 1)/ایکسپورٹ ان 1 نامی کیریوفین پروٹین سے باندھ کر سائٹوپلازم میں منتقل کیا جا سکتا ہے۔ یہ سی آر ایم 1/ایکسپورٹ ان 1/این ای ایس-کارگو تعامل رن-جی ٹی پی بائنڈنگ کے ذریعے مستحکم ہوتا ہے جو ایک کمپلیکس بناتا ہے جو کارگو کو سائٹوپلازم تک پہنچا سکتا ہے۔ وہاں، کارگو اس وقت چھوڑا جائے گا جب رن-جی ٹی پی پروٹین کو سائٹوپلاسمک رن-جی ٹی پی بیس انزائم کے ذریعے رین-جی ڈی پی بنانے کے لیے ہائیڈرولائز کیا جائے گا۔ یہ مرحلہ نقل و حمل کے عمل کو مکمل کرتا ہے اور سی آر ایم 1/ایکسپورٹ ان 1 زیادہ کارگو بائنڈنگ کے لیے نیوکلئس میں دوبارہ داخل ہوتا ہے۔ لیپٹومیسن بی اور کیلیسٹیٹن اے سی آر ایم 1/ایکسپورٹ ان 1 کے سسٹین کے باقیات سے تھائول گروپ کے ممکنہ مائیکل قسم کے اضافے سے سی آر ایم 1/ایکسپورٹ ان 1 کے عمل کو روکتے ہیں تاکہ کوولینٹ بانڈ تشکیل پائے۔ یہ تعامل سی آر ایم 1/ایکسپورٹ ان 1 کو کارگو مالیکیولز کے این ای ایس کو پہچاننے اور پابند کرنے سے روکتا ہے کیونکہ یہ ایک ہی بائنڈنگ سائٹ کے اندر ہوتا ہے۔ اس طرح، نیوکلئس سے باہر منتقل کیے جانے والے میکرو مالیکیول وہاں جمع ہو جائیں گے۔ اگرچہ کیلیسٹیٹن اے کے بائیوسینتھیٹک راستے کو واضح طور پر بیان نہیں کیا گیا ہے، لیکن اس کی پولیکیٹائڈ ساخت اس بات کی نشاندہی کرتی ہے کہ اس راستے میں پولیکیٹائڈ سنتھس (پی کے ایس) انزائم کمپلیکس شامل ہونا چاہیے۔ عام طور پر، ماڈیولر انداز میں، لوڈنگ ماڈیول میں ایک ایسیٹیٹ اسٹارٹنگ یونٹ کو کیٹوسنتھیس (کے ایس) ڈومین کے ذریعے ہر بار دو کاربن کے ذریعے بڑھایا جاتا ہے۔ ایسائل گروپس کو ایسائل ٹرانسفرس (اے ٹی) ڈومین کی مدد سے ایسائل کیریئر پروٹین (اے سی پی) پر لوڈ کیا جاتا ہے۔ ہر ماڈیول میں کیٹوریڈیکٹس (کے آر)، ڈی ہائیڈریٹیس (ڈی ایچ)، اور انوئل ریڈکٹیس (ای آر) ڈومینز کے مختلف امتزاج ہوتے ہیں جو دو کاربن ذیلی اکائیوں میں ترمیم کر سکتے ہیں اور اس کے نتیجے میں فیٹی ایسڈ چین تشکیل دے سکتے ہیں۔ حتمی ماڈیول میں ایک تھیو ایسٹریس (ٹی ای) ڈومین ہوتا ہے جو فیٹی ایسڈ چین اور کوینزیم اے کو جاری کرنے کے لیے تھیو ایسٹر بانڈ کو ہائیڈرولائز کرتا ہے۔ اسی طرح، کیلیسٹیٹن اے بائیوسنتھیس ایک ایسیٹیٹ یونٹ سے شروع ہوتا ہے اور مخصوص ماڈیول کے لحاظ سے میلونیٹ یا میتھائل میلونیٹ ایکسٹینڈر یونٹس سے لمبا ہوتا ہے۔ اس کی ایک رعایت ماڈیول 7 میں ہے جہاں ایک ایتھائل مالونیٹ مالیکیول دوسرے دو آپشنز کو ایکسٹینڈر یونٹ کے طور پر تبدیل کرتا ہے۔ یہ فرض کیا جاتا ہے کہ سٹیریو کیمسٹری ڈومینز کی سرگرمی کے نتیجے میں ہوتی ہے اور مطلق ترتیب مجموعی طور پر پی کے ایس کمپلیکس کے ذریعہ متعین کی جاتی ہے۔ تھیو ایسٹریس ڈومین سے ایک طویل فیٹی ایسڈ چین کے طور پر خارج ہونے کے بعد، خصوصیت α، β-غیر سیر شدہ لییکٹون کا حصہ ایک لییکٹونائزیشن مرحلے کے ذریعے تشکیل پاتا ہے جس کے نتیجے میں حتمی ساخت پیدا ہوتی ہے۔ 1997 میں اس کی دریافت کے بعد سے مختلف گروہوں نے کیلیسٹیٹن اے کی کل ترکیب کی اطلاع دی ہے۔ یہ کل ترکیبیں اپنے نقطہ نظر اور حکمت عملیوں میں مختلف ہوتی ہیں۔ یہ بھی دیکھیں کہ لیپٹومیسن پولیکیٹائڈ سنتھس نیوکلیئر ایکسپورٹ سگنل سیلینکسور-مصنوعی نیوکلیئر ایکسپورٹ انفیکٹر حوالہ جات پولیکیٹائڈ اینٹی بائیوٹکس کل ترکیب