Selumetinib
سیلیومیٹینیب ()، کوسیلگو برانڈ نام کے تحت فروخت کیا جاتا ہے، یہ دو سال اور اس سے زیادہ عمر کے بچوں کے علاج کے لیے ایک دوا ہے، جس میں نیوروفائبرومیٹوسس ٹائپ I (این ایف-1) ہے، جو اعصابی نظام کی ایک جینیاتی خرابی ہے جس کی وجہ سے اعصاب پر ٹیومر بڑھتے ہیں۔ اسے منہ سے لیا جاتا ہے۔ عام ضمنی اثرات میں سر درد، پیٹ میں درد اور معدے کی نالی کے دیگر مسائل، تھکاوٹ، پٹھوں میں درد کے ساتھ ساتھ خشک جلد اور جلد کے دیگر مسائل شامل ہیں۔ سیلیومیٹینیب کو اپریل 2020 میں ریاستہائے متحدہ میں اور جون 2021 میں یورپی یونین میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) اسے فرسٹ ان کلاس دوا سمجھتی ہے۔ طبی استعمال سیلیومیٹینیب کا استعمال نیوروفائبروماٹس کے علاج کے لیے ان لوگوں میں کیا جاتا ہے جن میں نیوروفائبروماٹوسس ٹائپ I (این ایف-1) ہے۔ یہ ایک نایاب، ترقی پسند حالت ہے جو پروٹین نیوروفائبرومین 1 کے لیے جین کوڈنگ میں تغیر یا خامی کی وجہ سے ہوتی ہے۔ این ایف-1 کی تشخیص عام طور پر ابتدائی بچپن میں ہوتی ہے اور ہر 3,000 بچوں میں سے ایک اندازے کے مطابق ظاہر ہوتی ہے۔ اس کی خصوصیت جلد کے رنگ میں تبدیلیاں (روغن)، اعصابی اور کنکال کی خرابیاں اور زندگی بھر سودمند اور مہلک ٹیومر کی نشوونما کا خطرہ ہے۔ یہ خاص طور پر ان بچوں کے لیے منظور کیا جاتا ہے جن میں علامتی، غیر فعال پلیکسفارم نیوروفائبروماس (پی این) ہوتے ہیں، جو اعصاب کی چادر (اعصاب ریشوں کے ارد گرد کوٹنگ) پر مشتمل ٹیومر ہوتے ہیں اور جسم میں کہیں بھی بڑھ سکتے ہیں، بشمول چہرہ، اعضاء، ریڑھ کے آس پاس کے علاقے اور جسم میں گہرائی جہاں وہ اعضاء کو متاثر کر سکتے ہیں۔ این ایف-1 کے ساتھ پیدا ہونے والے 30 فیصد سے 50 فیصد بچوں میں ایک یا زیادہ پی این تیار ہوتے ہیں۔ حمل جانوروں کے مطالعے کے نتائج کی بنیاد پر، سیلیومیٹینیب حاملہ عورت کو دیے جانے پر نوزائیدہ بچے کو نقصان پہنچا سکتا ہے۔ ایف ڈی اے صحت کی دیکھ بھال کرنے والے پیشہ ور افراد کو مشورہ دیتا ہے کہ وہ تولیدی عمر کی خواتین، اور تولیدی صلاحیت کی حامل خواتین شراکت داروں والے مردوں کو سیلیومیٹینیب کے ساتھ علاج کے دوران، اور آخری خوراک کے بعد ایک ہفتے تک موثر مانع حمل کا استعمال کرنے کو کہیں۔ منفی اثرات عام ضمنی اثرات سر درد، متلی، الٹی، پیٹ میں درد، اسہال، تھکاوٹ، عضلاتی درد (ہڈیوں، پٹھوں، لگامینٹس، ٹینڈنز اور اعصاب کو متاثر کرنے والے جسم میں درد)، بخار، خشک جلد، ایکنیفارم دانے (مہاسے) اور دیگر دھبے، اسٹومائٹس (منہ اور ہونٹوں کی سوزش)، پیرونیکیا (پیرونیل یا انگلی کے ناخن کو گھیرے ہوئے جلد میں انفیکشن) اور پروریٹس (کھجلی) ہیں۔ سیلیومیٹینیب سنگین مضر اثرات کا سبب بھی بن سکتا ہے جن میں دل کی ناکامی (ایجیکشن کے حصے میں کمی کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، یا جب دل کے بائیں وینٹریکل کے عضلات معمول کے مطابق پمپ نہیں کر رہے ہوتے ہیں) اور آنکھوں کی زہریلا پن (آنکھ کو شدید اور دائمی نقصان) بشمول ریٹنا رگ کی بندش، ریٹنا روغن ایپیٹیلیل علیحدگی اور بصارت کی خرابی شامل ہیں۔ سیلومیٹینیب کریٹائنائن فاسفوکینیز (سی پی کے) میں اضافے کا سبب بھی بن سکتا ہے۔ سی پی کے ایک انزائم ہے جو دل، دماغ اور کنکال کے پٹھوں میں پایا جاتا ہے۔ جب پٹھوں کے ٹشو کو نقصان پہنچتا ہے، تو سی پی کے کسی شخص کے خون میں رس جاتا ہے، جو رابڈومیولیسس (براہ راست یا بالواسطہ پٹھوں کی چوٹ کی وجہ سے کنکال کے پٹھوں کی خرابی) کی علامت ہو سکتی ہے۔ مزید برآں، سیلومیٹینیب کیپسول میں وٹامن ای ہوتا ہے، اور صارفین کو خون بہنے کا خطرہ بڑھ جاتا ہے اگر ان کی روزانہ وٹامن ای کی مقدار تجویز کردہ یا محفوظ حدود سے تجاوز کر جاتی ہے۔ تعاملات جیسا کہ سیلیومیٹینیب کو جگر کے انزائم CYP3A4 اور CYP2C19 کے ذریعہ میٹابولائز کیا جاتا ہے، اعتدال سے مضبوط CYP3A4 انفیکٹرز (جیسے انگور کا رس) اور CYP2C19 انفیکٹر فلوکونازول کا استعمال سیلیومیٹینیب لینے والے لوگوں کے لیے حوصلہ شکنی ہے۔ فارماکولوجی میکانزم آف ایکشن سیلیومیٹینیب ایک کینیز انفیکٹر ہے، خاص طور پر انزائم مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیز کینیز (ایم اے پی کے کینیز یا ایم ای کے) ذیلی اقسام 1 اور 2 کا انتخابی انفیکٹر ہے۔ یہ انزائم ایم اے پی کے/ای آر کے راستے کا حصہ ہیں، جو خلیوں کے پھیلاؤ (یعنی نشوونما اور تقسیم) کو منظم کرتے ہیں اور کئی قسم کے کینسر میں حد سے زیادہ سرگرم ہوتے ہیں۔ تاریخ سیلومیٹینیب کو ارے بائیو فارما نے دریافت کیا تھا اور اسے آسٹرا زینیکا کو لائسنس دیا گیا تھا۔ اس کی تحقیق مختلف قسم کے کینسر کے علاج کے لیے کی گئی ہے، جیسے کہ نان اسمال سیل پھیپھڑوں کا کینسر (این ایس سی ایل سی) اور تائیرائڈ کینسر۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے سیلیومیٹینیب ترجیحی جائزے، بریک تھراپی، اور یتیم منشیات کے عہدے کے لیے درخواست منظور کی۔ اسے ایک نایاب پیڈیاٹرک بیماری ترجیحی جائزہ واؤچر کے ساتھ پیڈیاٹرک این ایف-1 کے علاج کے لیے ایک نایاب پیڈیاٹرک بیماری کا عہدہ دیا گیا تھا۔ اپریل 2020 میں، سیلیومیٹینیب کو ایف ڈی اے نے این ایف-1 والے بچوں کے علاج کے لیے منظور کیا تھا۔ یہ اس نایاب بیماری کے علاج کے لیے امریکہ میں منظور شدہ پہلی دوا ہے۔ یہ منظوری نیشنل کینسر انسٹی ٹیوٹ کے زیر اہتمام ان بچوں کے کلینیکل ٹرائل پر مبنی تھی جن میں این ایف-1 اور غیر فعال پلیکسفارم نیوروفائبروماس (پی این کے طور پر بیان کیا گیا ہے جسے بچے کو کافی بیماری کے خطرے کے بغیر مکمل طور پر نہیں ہٹایا جا سکتا تھا) تھا۔ افادیت کے نتائج 50 بچوں کے تھے جنہوں نے تجویز کردہ خوراک حاصل کی اور آزمائش کے دوران ٹیومر کے سائز اور ٹیومر سے متعلق بیماریوں میں ہونے والی تبدیلیوں کا معمول کا جائزہ لیا۔ بچوں کو سیلیومیٹینیب 25 ملی گرام/ایم 2 دن میں دو بار زبانی طور پر اس وقت تک دیا جاتا جب تک کہ بیماری میں اضافہ نہ ہو یا جب تک کہ انہیں ناقابل قبول منفی ردعمل کا سامنا نہ کرنا پڑے۔ کلینیکل ٹرائل نے مجموعی رسپانس ریٹ (او آر آر) کی پیمائش کی، جس کی تعریف مکمل رسپانس والے مضامین کی فیصد اور ان لوگوں کے طور پر کی گئی جنہوں نے ایم آر آئی پر پی این حجم میں 20 فیصد سے زیادہ کمی کا تجربہ کیا جس کی تصدیق 3 سے 6 ماہ کے اندر بعد کے ایم آر آئی پر ہوئی۔ او آر آر 66 فیصد تھا اور تمام مضامین کا جزوی ردعمل تھا، جس کا مطلب ہے کہ کسی بھی موضوع میں ٹیومر مکمل طور پر غائب نہیں ہوا تھا۔ ان مضامین میں سے 82 فیصد کا جواب 12 ماہ یا اس سے زیادہ عرصے تک جاری رہا۔ یہ مقدمہ امریکہ میں چار مقامات پر چلایا گیا۔ سیلیومیٹینیب علاج کے دوران مضامین کے لیے دیگر طبی نتائج میں پی این سے متعلق بگاڑ، علامات اور فعال خرابیوں میں تبدیلیاں شامل تھیں۔ اگرچہ پی این سے متعلق ہر بیماری کے لیے نمونے کے سائز کا جائزہ لیا گیا (جیسے کہ بگاڑ، درد، طاقت اور نقل و حرکت کے مسائل، ہوا کے راستے کا دباؤ، بصارت کی خرابی اور مثانے یا آنتوں کی خرابی) چھوٹے تھے، لیکن علاج کے دوران پی این سے متعلق علامات یا فعال کمی میں بہتری کا رجحان ظاہر ہوا۔ ریسرچ سیلومیٹینیب کو جی این اے کیو میوٹیٹڈ یوویل میلانوما سیل لائنوں کی نشوونما کو روکنے کے لیے بھی دکھایا گیا ہے۔ مزید برآں، ابتدائی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ یوویل میلانوما کے مریضوں کے سیلیومیٹینیب علاج کے نتیجے میں ای آر کے فاسفوریلیشن کی مسلسل روک تھام کے نتیجے میں ٹیومر سکڑ سکتا ہے۔ این ایس سی ایل سی میں سیلومیٹینیب کے بارے میں فیز II کلینیکل ٹرائل ستمبر 2011 میں مکمل ہوا تھا ؛ بی آر اے ایف میوٹیشن والے کینسر کے بارے میں ایک جاری ہے۔ جولائی 2015 میں، سیلومیٹینیب فیز III ٹرائل ٹیسٹنگ میں ناکام رہا کہ آیا اس دوا نے آنکھ میں پیدا ہونے والے میلانوما پر ایک مطالعہ میں مریضوں کی بقا کو نمایاں طور پر طویل کیا۔ 152 مریضوں کے مقدمے کی سماعت میں، سیلیومیٹینیب اور ڈیکاربیزن کا مجموعہ صرف پرانی دوا کے مقابلے میں ترقی سے پاک بقا کو بہتر بنانے میں ناکام رہا۔ تائیرائڈ کینسر کے لیے تیسرے مرحلے کے دیگر ٹرائلز رجسٹرڈ تھے، اور کے آر اے ایس مثبت این ایس سی ایل سی۔ کیموتھراپی میں سیلومیٹینیب کے امتزاج نے صرف ایک ماہ کے لیے جدید کے آر اے ایس-میوٹینٹ این ایس سی ایل سی والے 510 مریضوں کے ٹرائل میں درمیانی ترقی سے پاک بقا کو بہتر بنایا، جو کہ اعدادوشمار کے لحاظ سے اہم نہیں تھا۔ نومبر 2018 میں، وٹرو میں ناک کے پولیپ ٹشو کے ساتھ کام کرنے والے تفتیش کاروں نے پی-ایم ای کے 1 اور پی-ای آر کے 1 کے اظہار کو کم کرنے کے ہم آہنگی اثر کا مظاہرہ کیا جب اسے erythromycin کے ساتھ دیا گیا۔ مزید حوالہ جات بیرونی روابط اینٹی نوپلاسٹک دوائیں آسٹرا زینیکا برانڈز بریک تھرو تھراپی بروموارینز کاربوکسیلیٹ ایسٹرز کلوروبینزینز فلورارینز ایم ای کے انفیکٹرز یتیم دوائیں پرائمری الکحل