Methylenetetrahydrofolate reductase
میتھائلینیٹراہائیڈروفولیٹرڈکٹیس (ایم ٹی ایچ ایف آر) میتھائل سائیکل میں شرح کو محدود کرنے والا انزائم ہے، اور اسے ایم ٹی ایچ ایف آر جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ میتھائلینیٹرایڈروفولیٹ ریڈکٹیس 5,10-میتھائلینیٹرایڈروفولیٹ کو 5-میتھائلٹیٹرایڈروفولیٹ میں تبدیل کرنے کو متحرک کرتا ہے، جو ہومو سسٹین ریمیتھیلیشن کو میتھیونائن میں تبدیل کرنے کے لیے ایک کوسبسٹریٹ ہے۔ اس جین میں قدرتی تغیر دوسری صورت میں صحت مند لوگوں میں عام ہے۔ اگرچہ کچھ متغیرات آکلوسیو ویسکولر بیماری، نیورل ٹیوب نقائص، الزائمر کی بیماری اور ڈیمینشیا، بڑی آنت کے کینسر اور شدید لیوکیمیا کی دیگر شکلوں کی حساسیت کو متاثر کرنے کی اطلاع دی گئی ہے، لیکن چھوٹے ابتدائی مطالعات کے نتائج دوبارہ پیش نہیں کیے گئے ہیں۔ اس جین میں کچھ تغیرات میتھائلینیٹراہائڈروفولیٹ ریڈکٹیس کی کمی سے وابستہ ہیں۔ ریسیسیو اسپاسٹک پیراپیریسس کے ساتھ کمپلیکس I کی کمی کو بھی ایم ٹی ایچ ایف آر کی مختلف حالتوں سے جوڑا گیا ہے۔ اس کے علاوہ، اس جین کی غیر معمولی پروموٹر ہائپر میتھیلیشن مرد بانجھ پن اور بار بار بے ساختہ اسقاط حمل سے وابستہ ہے۔ بائیو کیمسٹری میتھائل سائیکل کے شرح کو محدود کرنے والے مرحلے میں، ایم ٹی ایچ ایف آر ناقابل واپسی طور پر 5,10-میتھائلینیٹراہائیڈروفولیٹ (سبسٹریٹ) کو 5-میتھائلٹیٹراہائیڈروفولیٹ (پروڈکٹ) میں کم کر دیتا ہے۔ 5, 10-میتھلین ٹیٹرا ہائیڈروفولیٹ کا استعمال ڈی نووو تھائمیڈائن کی ترکیب کے لیے ڈی یو ایم پی کو ڈی ٹی ایم پی میں تبدیل کرنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ 5-میتھائل ٹیٹرا ہائیڈروفولیٹ کا استعمال ہومو سسٹین (ایک ممکنہ طور پر زہریلا امینو ایسڈ) کو میتھیونائن میں انزائم میتھیونائن سنتھس کے ذریعے تبدیل کرنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ (نوٹ کریں کہ ہومو سسٹین کو فولیٹ-آزاد انزائم بیٹائن-ہومو سسٹین میتھائل ٹرانسفرس (بی ایچ ایم ٹی) کے ذریعے بھی میتھیونین میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔) ایم ٹی ایچ ایف آر ایک باؤنڈ فلاوین کوفیکٹر پر مشتمل ہوتا ہے اور این اے ڈی (پی) ایچ کو کم کرنے والے ایجنٹ کے طور پر استعمال کرتا ہے۔ ڈھانچہ ممالیہ ایم ٹی ایچ ایف آر ایک این-ٹرمینل اتپریرک ڈومین اور ایک سی-ٹرمینل ریگولیٹری ڈومین پر مشتمل ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر میں کم از کم دو پروموٹر اور دو آئسوفارم (70 کے ڈی اے اور 77 کے ڈی اے) ہوتے ہیں۔ ریگولیشن ایم ٹی ایچ ایف آر سرگرمی کو ڈائی ہائیڈروفولیٹ (ڈی ایچ ایف) اور ایس-اڈینوسیلمیتھیونائن (ایس اے ایم، یا ایڈومیٹ) کے پابند ہونے سے روکا جا سکتا ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر کو فاسفوریلیٹ بھی کیا جا سکتا ہے-یہ اس کی سرگرمی کو ~20% سے کم کرتا ہے اور اسے ایس اے ایم کے ذریعے زیادہ آسانی سے روکنے کی اجازت دیتا ہے۔ جینیات انزائم کو انسانوں میں کروموسوم 1 کے مقام p36.3 پر علامت MTHFR کے ساتھ جین کے ذریعے کوڈ کیا جاتا ہے۔ اس جین سے وابستہ ڈی این اے ترتیب کی مختلف قسمیں (جینیاتی پولیمرفزم) ہیں۔ 2000 میں ایک رپورٹ میں پولیمرفزم کی تعداد 24 تک پہنچ گئی۔ سب سے زیادہ تحقیق شدہ دو C677T (rs1801133) اور A1298C (rs1801131) سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم (SNPs) ہیں۔ اگرچہ متعدد شائع شدہ مطالعات نے ان ایس این پیز اور مختلف قسم کی بیماریوں کے درمیان تعلقات استوار کیے ہیں، امریکن کالج آف میڈیکل جینیٹکس نے ایک سرکاری پریکٹس گائیڈ لائن جاری کی ہے جس میں ان دونوں اقسام کی جانچ یا رپورٹنگ کے خلاف سفارش کی گئی ہے، جس میں کہا گیا ہے کہ "حالیہ میٹا تجزیے نے ہائپر ہومو سسٹینیمیا اور کورونری دل کی بیماری کے خطرے اور ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمورفزم کی حیثیت اور وینوس تھرومبو ایمبولزم کے خطرے کے درمیان تعلق کو غلط ثابت کیا ہے۔ اس بات کے بڑھتے ہوئے شواہد موجود ہیں کہ ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمرفزم ٹیسٹنگ کی کلینیکل افادیت کم سے کم ہے۔ C677T SNP (Ala222Val) جین میں 677 پوزیشن پر موجود MTHFR نیوکلیوٹائڈ کے دو امکانات ہیں: C (سائٹوسین) یا T (تھامین)۔ 677 کی پوزیشن پر C (امینو ایسڈ 222 پر ایلانائن کی طرف جاتا ہے) حوالہ ایلیل ہے۔ 677 ٹی ایلیل (امینو ایسڈ 222 پر ویلائن کے متبادل کی طرف جاتا ہے) کم سرگرمی کے ساتھ تھرمولیبل متبادل انزائم کے مختلف قسم کو انکوڈ کرتا ہے۔ حوالہ اور متبادل جینو ٹائپ دونوں عام ہیں، جن میں نسب کے لحاظ سے متبادل ایلیل فریکوئنسی 10-35% پر ہوتی ہے۔ 677 سی (677 سی سی) کی دو کاپیاں رکھنے والے افراد میں سب سے زیادہ عام جینو ٹائپ ہوتا ہے۔ 677 ٹی ٹی افراد (ہوموزائگس) میں سی سی یا سی ٹی (ہیٹروزائگس) افراد کے مقابلے میں ایم ٹی ایچ ایف آر کی سرگرمی کم ہوتی ہے۔ شمالی امریکہ کی تقریبا دس فیصد آبادی اس پولیمرفزم کے لیے ٹی-ہوموزائگس ہے۔ ٹی ایلیل کی تعدد میں نسلی تغیر ہے-بحیرہ روم/ہسپانوی میں تعدد قفقاز میں تعدد سے زیادہ ہے جو بدلے میں افریقیوں/افریقی امریکیوں سے زیادہ ہے۔ 677 سی ٹی (56 ٪) اور 677 سی سی (66-67%) کے مقابلے میں 677 ٹی ٹی افراد (18-22%) میں انزائم تھرمولیبلٹی کی ڈگری (گرمی کو غیر فعال کرنے کے بعد بقایا سرگرمی کے طور پر اندازہ کیا جاتا ہے) بہت زیادہ ہے۔ 677 ٹی ٹی کے افراد ہلکے ہائپر ہومو سسٹینیمیا (ہائی بلڈ ہومو سسٹین کی سطح) کا شکار ہوتے ہیں، کیونکہ ان کے پاس 5-میتھائل ٹیٹرا ہائیڈروفولیٹ (جو ہومو سسٹین کو کم کرنے کے لیے استعمال ہوتا ہے) تیار کرنے کے لیے کم فعال ایم ٹی ایچ ایف آر دستیاب ہوتا ہے۔ وٹامن فولیٹ کی کم غذائی مقدار بھی ہلکی ہائپر ہومو سسٹینیمیا کا سبب بن سکتی ہے۔ کم فولیٹ کی مقدار 677 ٹی ٹی جینوٹائپ والے افراد کو 677 سی سی/سی ٹی جینوٹائپ والے افراد کے مقابلے میں زیادہ حد تک متاثر کرتی ہے۔ 677 ٹی ٹی (لیکن 677 سی سی/سی ٹی نہیں) کم پلازما فولیٹ کی سطح والے افراد کو پلازما ہومو سسٹین کی بلند سطح کا خطرہ ہوتا ہے۔ انسانی ریکومبیننٹ ایم ٹی ایچ ایف آر کے مطالعے میں، 677 ٹی کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین جنگلی قسم کے پروٹین سے تین گنا تیزی سے اپنا ایف اے ڈی کوفیکٹر کھو دیتا ہے۔ 5-میتھائل-ٹی ایچ ایف جنگلی قسم اور متغیر انزائم دونوں میں ایف اے ڈی کی رہائی کی شرح کو سست کرتا ہے، حالانکہ یہ متغیر انزائم میں بہت زیادہ حد تک ہوتا ہے۔ ایف اے ڈی کے نتیجے میں ہونے والے نقصان کے ساتھ کم فولیٹ کی حیثیت انزائم کی تھرمولیبلٹی میں اضافہ کرتی ہے، اس طرح فولیٹ سے مکمل 677 ٹی ٹی افراد میں معمول کے مطابق ہومو سسٹین اور ڈی این اے میتھیلیشن کی سطح کی وضاحت فراہم کرتی ہے۔ یہ پولیمرفزم اور ہلکی ہائپر ہومو سسٹینیمیا اولاد میں نیورل ٹیوب کے نقائص، حمل کی پیچیدگیوں کے بڑھتے ہوئے خطرے، حمل کی دیگر پیچیدگیوں، شریانوں اور رگوں کے تھرومبوسس، اور قلبی بیماری سے وابستہ ہیں۔ 677 ٹی ٹی افراد میں شدید لیمفوبلاسٹک لیوکیمیا اور بڑی آنت کے کینسر کا خطرہ کم ہوتا ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر جین میں تغیرات شیزوفرینیا کے بڑھتے ہوئے خطرے کا باعث بننے والے عوامل میں سے ایک ہو سکتے ہیں۔ سکزوفرینک مریض جن میں رسک ایلیل (T\T) ہوتا ہے وہ ایگزیکٹو فنکشن کے کاموں میں زیادہ خامیاں ظاہر کرتے ہیں۔ C677T جینو ٹائپ غیر قفقازیوں میں بار بار حمل کے نقصان (RPL) کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ ہوا کرتا تھا، تاہم حالیہ برسوں میں اس ربط کی تردید کی گئی ہے۔ امریکن کالج آف میڈیکل جینیٹکس کی سفارشات کے رہنما خطوط میں فی الحال کہا گیا ہے کہ بار بار حمل کے نقصان والے لوگوں کو ایم ٹی ایچ ایف آر جین میں متغیرات کے لیے ٹیسٹ نہیں کیا جانا چاہیے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر میوٹیشن اور ڈیمینشیا کے درمیان ایک عارضی تعلق بھی ہے۔ ایک بزرگ جاپانی آبادی کے ایک مطالعے میں ایم ٹی ایچ ایف آر 677 سی ٹی اتپریورتن، ایک اپو ای پولیمورفزم، اور بعض قسم کے سینائل ڈیمینشیا کے درمیان ارتباط پایا گیا۔ دیگر تحقیقوں سے پتہ چلا ہے کہ فولیٹ سے متعلق تغیرات والے افراد میں اب بھی فعال کمی ہو سکتی ہے یہاں تک کہ جب خون میں فولیٹ کی سطح معمول کی حد میں ہو، اور ممکنہ طور پر ڈیمینشیا (ڈپریشن کے ساتھ) کو روکنے اور اس کے علاج کے لیے میتھائل ٹیٹرا ہائیڈروفولیٹ کی تکمیل کی سفارش کی جاتی ہے۔ چین سے 2011 کے ایک مطالعے سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ C677T SNP ایشیائی آبادیوں میں الزائمر کی بیماری سے وابستہ تھا (حالانکہ قفقاز میں نہیں)۔ C677T پولیمرفزم افریقی، شمالی امریکی، اور بزرگ آبادیوں میں مایوکارڈیل انفکشن کے خطرے سے وابستہ ہے۔ سی ڈی سی A1298C SNP (Glu429Ala) کے بارے میں معلومات کے ساتھ ایک ویب پیج فراہم کرتا ہے۔ MTHFR کے نیوکلیوٹائڈ 1298 میں، دو امکانات ہیں: A یا C. 1298A (امینو ایسڈ 429 پر گلو کا باعث بنتا ہے) سب سے زیادہ عام ہے جبکہ 1298C (امینو ایسڈ 429 پر الا کے متبادل کا باعث بنتا ہے) کم عام ہے۔ 1298 اے اے "نارمل" ہوموزائگس، 1298 اے سی ہیٹروزائگس، اور 1298 سی سی "ویرینٹ" کے لیے ہوموزائگس ہے۔ انسانی ریکومبیننٹ ایم ٹی ایچ ایف آر کے مطالعے میں، 1298 سی کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین کو سرگرمی، تھرمولیبلٹی، ایف اے ڈی ریلیز، یا 5-میتھائل-ٹی ایچ ایف کے حفاظتی اثر کے لحاظ سے 1298 اے سے ممتاز نہیں کیا جا سکتا۔ ایسا لگتا ہے کہ سی میوٹیشن ایم ٹی ایچ ایف آر پروٹین کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ اس کے نتیجے میں تھرمولیبل ایم ٹی ایچ ایف آر نہیں ہوتا ہے اور ہومو سسٹین کی سطح کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ تاہم، یہ ایم ٹی ایچ ایف کو بی ایچ 4 (ٹیٹرا ہائیڈرو بائیوپٹین) میں تبدیل کرنے کو متاثر کرتا ہے، جو نیورو ٹرانسمیٹرز کی پیداوار میں ایک اہم کوفیکٹر ہے، اور نائٹرک آکسائڈ کی ترکیب کو متاثر کرتا ہے۔ 'ریورس ری ایکشن' پر کچھ تبصرہ کیا گیا ہے جس میں ٹیٹرا ہائیڈرو بائیوپٹرین (بی ایچ 4) اس وقت پیدا ہوتا ہے جب 5-میتھائل ٹیٹرا ہائیڈروفولیٹ کو دوبارہ میتھائلینیٹرا ہائیڈروفولیٹ میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ تاہم اس پر عالمی سطح پر اتفاق نہیں ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ اس تعامل کے لیے 5-MTHF اور SAME کی ضرورت ہوتی ہے۔ ایک متبادل رائے یہ ہے کہ 5-ایم ٹی ایچ ایف پیرو آکسینائٹائٹ پر عمل کرتا ہے، اس طرح موجودہ بی ایچ 4 کو محفوظ رکھتا ہے، اور یہ کہ ایسا کوئی 'الٹا رد عمل' نہیں ہوتا ہے۔ ماؤں کا ایم ٹی ایچ ایف آر اے1298 سی پولیمورفزم ڈاؤن سنڈروم حمل سے وابستہ ہے۔ ذیلی گروپ اور حساسیت کے تجزیے کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ یہ پولیمورفزم ایشیائی آبادیوں میں ڈاؤن سنڈروم حمل کے لیے خطرے کا عنصر ہے لیکن قفقازی آبادی کے ساتھ ساتھ مجموعی طور پر میٹا تجزیہ میں بھی نہیں۔ MTHFR A1298C یا تو بڑے افسردہ عارضے کی نشوونما میں ایک محرک کے طور پر یا ممکنہ طور پر C677T کے ساتھ مل کر پیش گوئی یا تشخیصی مارکر کے طور پر کردار ادا کر سکتا ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمرفزم کا پتہ لگانا ایک واحد پی سی آر رد عمل میں اے 66 جی ایم ٹی آر آر پولیمرفزم کے ساتھ سی 677 ٹی اور اے 1298 سی پولیمرفزم کا بیک وقت پتہ لگانے کے لیے ایک ٹرپلکس ٹیٹرا پرائمر اے آر ایم ایس-پی سی آر طریقہ تیار کیا گیا تھا۔ شدید ایم ٹی ایچ ایف آر کی کمی شدید ایم ٹی ایچ ایف آر کی کمی نایاب ہے (دنیا بھر میں تقریبا 50 معاملات) اور 0-20% بقایا انزائم سرگرمی کے نتیجے میں تغیرات کی وجہ سے ہوتی ہے۔ مریضوں میں نشوونما میں تاخیر، موٹر اور گائیٹ کی خرابی، دورے، اور اعصابی خرابی کا مظاہرہ ہوتا ہے اور ان کے پلازما اور پیشاب میں ہومو سسٹین کی انتہائی اعلی سطح کے ساتھ ساتھ پلازما میتھیونائن کی سطح کم سے کم ہوتی ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر میں اس کمی اور تغیرات کو پیچیدہ I کی کمی کے ساتھ ریسیسیو اسپاسٹک پیراپیریسس سے بھی جوڑا گیا ہے۔ چینی ایغور آبادی پر ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ایم ٹی ایچ ایف آر میں آر ایس 1801131 پولیمرفزم چینی ایغور آبادی میں این ایس سی ایل/پی سے وابستہ تھا۔ اویغور آبادی کے منفرد جینیاتی اور ماحولیاتی کرداروں کو دیکھتے ہوئے، یہ نتائج اس پیچیدہ بیماری کے پیتھوجینسیس کو تلاش کرنے میں مددگار ثابت ہو سکتے ہیں۔ ایپیجینیٹکس ایم ٹی ایچ ایف آر ایبرنٹ پروموٹر ہائپر میتھیلیشن مرد بانجھ پن سے وابستہ ہے۔ مزید برآں، یہ نامناسب ایپیجینیٹک رجحان بار بار بے ساختہ اسقاط حمل کی تاریخ والے جوڑوں سے تعلق رکھنے والے بانجھ مردوں کے منی کے نمونوں میں دیکھا گیا۔ ایم ٹی ایچ ایف آر نامناسب پروموٹر ہائپر میتھیلیشن سپرمیٹوجینیٹک خلیوں میں ڈی این اے میتھیلیشن کے دو ضروری کرداروں، عالمی جینوم میتھیلیشن عمل اور پدرانہ جینوں کی جینومک امپرنٹنگ کو متاثر کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، ایم ٹی ایچ ایف آر جین پروموٹر ہائپر میتھیلیشن کو بانجھ مردوں کے منی کے نمونوں میں ایچ 19 امپرنٹڈ جین میں میتھیلیشن نقصان سے بھی جوڑا گیا ہے۔ دوا کے ہدف کے طور پر ایم ٹی ایچ ایف آر کے انفیکٹرز اور انزائم کے اظہار کے اینٹی سینس ناک ڈاؤن کو کینسر کے علاج کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ فولیٹ کی فعال شکل، ایل-میتھلفولیٹ، ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمرفزم سے متاثرہ حالات کے لیے ہدف کے لیے مناسب ہو سکتی ہے۔ رد عمل اور میٹابولزم ایم ٹی ایچ ایف آر کے ذریعہ اتپریرک ہونے والے مجموعی رد عمل کو دائیں طرف دکھایا گیا ہے۔ رد عمل ایک این اے ڈی (پی) ایچ ہائیڈرائڈ ڈونر اور ایک ایف اے ڈی کوفیکٹر کا استعمال کرتا ہے۔ ای کولی انزائم این اے ڈی ایچ ڈونر کے لیے مضبوط ترجیح رکھتا ہے، جبکہ ممالیہ انزائم این اے ڈی پی ایچ کے لیے مخصوص ہے۔ براہ راست سے صارفین کی جینیاتی جانچ کی ترقی کے ساتھ، متبادل ادویات کی صنعت نے ان تغیرات کے صحت پر ظاہر ہونے والے اثرات کی کمی کے باوجود، دعوی کردہ ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمورفزم کے لیے متعدد مشکوک ٹیسٹوں اور انتہائی منافع بخش کوک علاج کو جارحانہ طور پر نشانہ بنایا ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر پولیمرفزم کے لیے سپلیمنٹس اور دیگر علاج کے فروغ، خاص طور پر آٹسٹک سپیکٹرم ڈس آرڈر پر مرکوز، کو سانپ کے تیل کے طور پر نمایاں کیا گیا ہے۔ ایم ٹی ایچ ایف آر کے لیے ٹیسٹ، مقبولیت حاصل کرتے ہوئے، عام طور پر غیر ضروری ہیں کیونکہ مختلف بیماریوں کے ساتھ ایم ٹی ایچ ایف آر جین اتپریورتن کا تعلق واضح وجہ اور اثر کے تعلق کے طور پر قائم نہیں کیا گیا ہے۔ ٹیڈ 2 حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط ای سی 1.5.1 انسانی پروٹین