Fingolimod
فنگولیموڈ، جو گیلانیہ برانڈ نام کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک امیونوموڈولیٹنگ دوا ہے، جو زیادہ تر ملٹیپل سکلیروسیس (ایم ایس) کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے۔ فنگولیموڈ ایک اسفنگوسین-1-فاسفیٹ ریسیپٹر ماڈیولٹر ہے، جو لمف نوڈس میں لیمفوسائٹس کو الگ کرتا ہے، اور انہیں آٹومیمون رد عمل میں حصہ ڈالنے سے روکتا ہے۔ بتایا گیا ہے کہ اس سے دو سال کی مدت میں ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے دوبارہ ہونے کی شرح میں تقریبا نصف کمی واقع ہوتی ہے۔ طبی استعمال فنگولیموڈ کا استعمال ایک سے زیادہ سکلیروسیس کی دوبارہ ہونے والی شکل کے علاج میں کیا جاتا ہے۔ بنیادی ترقی پسند ایم ایس والے لوگوں میں اس کا اثر واضح نہیں ہے۔ یہ دائمی سوزش ڈیمیلینیٹنگ پولی نیوروپتی میں بھی استعمال کیا جا سکتا ہے۔ فنگولیموڈ کے سب سے عام ضمنی اثرات سر کی زکام، سر درد، گاما-گلوٹامائل کی منتقلی میں اضافہ (≤15 ٪)، اسہال (13 ٪)، متلی (13 ٪)، پیٹ میں درد (11 ٪) اور تھکاوٹ رہے ہیں۔ جلد کے کینسر کے کچھ کیس رپورٹ ہوئے ہیں، جو کہ ایک منظور شدہ ایم ایس دوا، نتالیزوماب (ٹسابری) لینے والے مریضوں میں بھی رپورٹ ہوئے ہیں۔ فنگولیموڈ ممکنہ طور پر مہلک انفیکشن، بریڈی کارڈیا اور 2009 میں، خون بہنے والے فوکل انسیفلائٹس کا معاملہ، خون بہنے کے ساتھ دماغ کی سوزش سے بھی وابستہ رہا ہے۔ دو افراد مر گئے: ایک دماغی ہرپس کے انفیکشن کی وجہ سے، اور دوسرا ہرپس زسٹر کی وجہ سے۔ یہ واضح نہیں ہے کہ آیا یہ دوا ان واقعات کی ذمہ دار تھی یا نہیں۔ 2015 تک ترقی پسند ملٹی فوکل لیوکوینسفیلوپیتھی کے کم از کم تین کیس بھی سامنے آئے تھے۔ فنگولیموڈ میکولر ایڈیما کا سبب بننے کے لیے بھی جانا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں بینائی میں کمی آتی ہے۔ لہذا، یہ دوا لیتے وقت آنکھوں کے بار بار نگرانی کے معائنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ ریاستہائے متحدہ میں، فنگولیموڈ کو ایک دوائی گائیڈ کے ساتھ تقسیم کیا جانا چاہیے جس میں اس کے استعمال اور خطرات کے بارے میں اہم معلومات ہوں۔ سنگین خطرات میں دل کی دھڑکن میں کمی شامل ہے، خاص طور پر پہلی خوراک کے بعد۔ فنگولیموڈ سنگین انفیکشن کے خطرے کو بڑھا سکتا ہے۔ علاج کے دوران اور علاج بند ہونے کے بعد دو ماہ تک انفیکشن کے لیے مریضوں کی نگرانی کی جانی چاہیے۔ ایک نایاب دماغی انفیکشن جو عام طور پر موت یا شدید معذوری کا باعث بنتا ہے، جسے پروگریسو ملٹی فوکل لیوکوئنسیفالوپیتھی (پی ایم ایل) کہا جاتا ہے، اس دوا کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں رپورٹ کیا گیا ہے۔ پی ایم ایل کے معاملات عام طور پر کمزور مدافعتی نظام والے مریضوں میں ہوتے ہیں۔ فنگولیموڈ بینائی کے مسائل کا سبب بن سکتا ہے۔ اس سے دماغ میں خون کی شریانوں کی سوجن اور تنگ ہونے کا خطرہ بڑھ سکتا ہے (پوسٹر ریورسیبل انسیفالوپیتھی سنڈروم)۔ دیگر سنگین خطرات میں سانس کے مسائل، جگر کی چوٹ، بلڈ پریشر میں اضافہ اور جلد کا کینسر شامل ہیں۔ فنگولیموڈ ترقی پذیر جنین کو نقصان پہنچا سکتا ہے ؛ صحت کی دیکھ بھال کرنے والے پیشہ ور افراد کو بچہ پیدا کرنے کی عمر کی خواتین کو جنین کے لیے ممکنہ خطرے کا مشورہ دینا چاہیے اور موثر مانع حمل کا استعمال کرنا چاہیے۔ یوروپی میڈیسن ایجنسی (ای ایم اے) نے کہا کہ ملٹیپل سکلیروسیس دوائی فنگولیموڈ (گیلینیا) کا استعمال حاملہ خواتین اور ایسے بچے پیدا کرنے کے قابل خواتین میں نہیں کیا جانا چاہئے جو موثر مانع حمل کا استعمال نہیں کر رہی ہیں۔ ساخت اور طریقہ کار یہ مائریوسن (آئی ایس پی-1) سے ماخوذ ہے، جو فنگس اساریا سنکلیری کا ایک میٹابولائٹ ہے۔ یہ اسفنگوسین کا ساختی ینالاگ ہے اور خلیے میں اسفنگوسین کنیز کے ذریعے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے (سب سے اہم اسفنگوسین کینیز 2)۔ خیال کیا جاتا ہے کہ فاسفو-فنگولیموڈ کی سالماتی حیاتیات اس کی سرگرمی میں پانچ اسفنگوسین-1-فاسفیٹ رسیپٹرز، ایس 1 پی آر 1 میں سے ایک پر واقع ہے۔ فاسفو-فنگولیموڈ ایس 1 پی رسیپٹرز کی داخلی کاری کا سبب بنتا ہے، جو لمف نوڈس میں لیمفوسائٹس کو الگ کرتا ہے، انہیں مرکزی اعصابی نظام میں منتقل ہونے سے روکتا ہے اور ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے دوبارہ ہونے کا سبب بنتا ہے۔ فنگولیموڈ کا غیر فاسفوریلیٹڈ حصہ، جو جسم میں منشیات کی غالب شکل ہے، بھی ایک فعال مالیکیول ہے۔ غیر فاسفوریلیٹڈ فنگولیموڈ سائٹوٹوکسک سی ڈی 8 ٹی خلیوں کی ایک مختلف طریقہ کار کے ذریعے اپنے ہدف کے خلیوں کو مارنے کی صلاحیت کو خراب کرتا ہے، جس میں اراکیڈونک ایسڈ کا راستہ شامل ہوتا ہے، جس کا اسفنگوسین فاسفیٹ ریسیپٹرز سے کوئی تعلق نہیں ہے۔ اس کے مضمرات وائرل انفیکشن کی حساسیت میں اضافے کے ساتھ ساتھ ملٹیپل سکلیروسیس میں علاج کی افادیت کو بڑھانے دونوں کے لیے ہیں۔ مزید برآں، فنگولیموڈ میکروفیجز کو اینٹی سوزش M2 فینوٹائپ میں منتقل کرتا ہے۔ یہ عارضی رسیپٹر ممکنہ کیشن چینل، ذیلی خاندان ایم، ممبر 7 کی روک تھام کے ذریعے ان کے پھیلاؤ، مورفولوجی، اور سائٹوکائن کی رہائی کو تبدیل کرتا ہے۔ (ٹی آر پی ایم 7)۔ آخر میں، فنگولیموڈ میں دیگر سالماتی اہداف اور افعال بھی پائے گئے ہیں۔ فنگولیموڈ کو کینابینوائڈ رسیپٹر مخالف، سی پی ایل اے 2 انفیکٹر اور سیرامائڈ سنتھس انفیکٹر بتایا گیا ہے۔ یہ بھی اطلاع دی گئی ہے کہ چوٹ کے بعد گلیل خلیوں اور گلیل پریکسر خلیوں کی مرمت کے عمل کو متحرک کرتا ہے۔ سب سے پہلے 1992 میں یوشیٹومی فارماسیوٹیکلز کے ذریعہ ترکیب شدہ، فنگولیموڈ کیمیائی ترمیم کے ذریعے ایک امیونوسوپریسو قدرتی پروڈکٹ، مائیریوسن (آئی ایس پی-I) سے حاصل کیا گیا تھا۔ مائیریوسن کو کلچر بروتھ سے الگ کیا گیا تھا جو کہ ایک قسم کی اینٹوموپیتھجینک فنگس (اساریا سنکلیری) ہے جو روایتی چینی طب میں ایک ابدی نوجوان ناک تھی۔ ان وٹرو (مکسڈ لیمفوسائٹ ری ایکشن) اور ان ویو اسکریننگ (چوہے کی جلد کے گرافٹ کے بقا کے وقت کو طول دینے) دونوں میں مثبت نتائج ظاہر کرتے ہوئے، مائریوسن کو فنگولیموڈ حاصل کرنے کے لیے کئی مراحل کے ذریعے تبدیل کیا گیا، کوڈ جس کا نام اس وقت ایف ٹی وائی 720 رکھا گیا تھا۔ ایک حالیہ جائزہ اس مالیکیول کے مصنوعی طریقوں، عمل کے طریقے اور ممکنہ استعمال پر روشنی ڈالتا ہے۔ مائیریوسن ہومولوگس اور جزوی طور پر مصنوعی مشتقات پر اسٹرکچر ایکٹیویٹی ریلیشن شپ (ایس اے آر) کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ کاربن پر 3-ہائیڈروکسی گروپ یا 14-کیٹون، 6-ڈبل بانڈ، اور 4-ہائیڈروکسی گروپ کی تشکیل اس کی سرگرمی کے لیے اہم نہیں تھی اور آئی ایس پی-I کی ساخت کو آسان بنانا زہریلا پن کو کم کرنے اور منشیات کی صلاحیت کو بہتر بنانے کی کوشش میں کیا گیا تھا۔ سائیڈ چین فنکشنلٹیز کا خاتمہ اور چیرل مراکز کو ہٹانا آسان بنانے کے عمل کا حصہ تھا اور مائیریوسن کے کاربوکسلک ایسڈ کے ساتھ ایک انٹرمیڈیٹ کمپاؤنڈ (آئی ایس پی-I-28) پیدا کیا گیا جسے ہائیڈروکسیمیتھائل گروپ میں تبدیل کیا گیا۔ آئی ایس پی-I-28 کو آئی ایس پی-1 کے مقابلے میں چوہے کی جلد کے ایلگرافٹ کے وقت کو لمبا کرنے میں کم زہریلا اور زیادہ موثر پایا گیا۔ ستمبر 2010 میں، فنگولیموڈ پہلی زبانی بیماری میں ترمیم کرنے والی دوا بن گئی جسے امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے ایک سے زیادہ سکلیروسیس کی دوبارہ شکل اختیار کرنے والے مریضوں میں معذوری کی ترقی کو کم کرنے اور تاخیر کرنے کے لیے منظور کیا۔ اپریل 2011 میں نووارٹس نے کہا کہ یہ دوا کینیڈا کی فارمیسیوں میں دستیاب ہوگی۔ مارچ 2011 میں، یورپی میڈیسن ایجنسی نے یورپی یونین میں استعمال کے لیے اس دوا کی منظوری دی۔ 2016 میں، ایک منظم جائزے نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ پلیسبو کے مقابلے میں، معذوری کی ترقی پر ممکنہ طور پر بہت کم یا کوئی اثر کے ساتھ، شدید سوزش کے دوبارہ ہونے کے امکان کو کم کرنے میں لوگوں کا علاج مؤثر ہے۔ براہ راست موازنہ کی کمی کی وجہ سے بیماری میں تبدیلی لانے والے دیگر علاج کے مقابلے میں رسک/بینیفٹ پروفائل واضح نہیں ہے۔ دسمبر 2019 میں، بالغوں میں ایک سے زیادہ سکلیروسیس (ایم ایس) کی دوبارہ ہونے والی شکلوں کے علاج کے لیے ریاستہائے متحدہ میں عام فنگولیموڈ کی منظوری دی گئی تھی۔ ایف ڈی اے نے ایچ ای سی فارم کمپنی لمیٹڈ، بائیوکون لمیٹڈ اور سن فارماسیوٹیکل انڈسٹریز لمیٹڈ کو عام فنگولیموڈ ایپلی کیشنز کی منظوری دے دی۔ 19 جولائی 2019 کو فنگولیموڈ کو چین میں استعمال کے لیے تیزی سے منظوری ملی۔ سوسائٹی اینڈ کلچر لیگل اسٹیٹس 2015 میں، یو ایس پیٹنٹ اینڈ ٹریڈ مارک آفس میں ایک عام مدمقابل کی طرف سے ایک چیلنج کے بعد، پیٹنٹ آفس نے نووارٹس کے پیٹنٹ کے دعووں کو یہ کہتے ہوئے مسترد کر دیا کہ وہ واضح تھے۔ نووارٹس نے اپیل کی اور فیڈرل سرکٹ نے اپریل 2017 میں پیٹنٹ آفس کے فیصلے کو برقرار رکھا، جس سے 2019 تک جنیرکس کے مارکیٹ میں آنے کا زیادہ امکان رہ گیا۔ جنوری 2020 میں، فیڈرل سرکٹ کے لیے کورٹ آف اپیل کے ججوں کے ایک پینل نے گیلینیہ کی حفاظت کرنے والے آخری بقیہ نارنجی کتاب کے پیٹنٹ کی صداقت پر سوال اٹھایا۔ اکتوبر 2022 میں، سپریم کورٹ نے نووارٹس کی طرف سے ریاستہائے متحدہ میں گیلانیہ کے عام ورژن کے لانچ کو روکنے کی درخواست کو مسترد کر دیا۔ اپریل 2023 میں، امریکی سپریم کورٹ نے گیلینیہ پر ایک کلیدی پیٹنٹ کو بحال کرنے کی نووارٹس کی درخواست کو سننے سے انکار کر دیا جسے نچلی عدالت نے کالعدم قرار دے دیا تھا۔ پیکلیٹیکسل سے علاج شدہ چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں نیورو پیتھک درد کو روکنے کے لیے تحقیقی کلینیکل ٹرائلز جاری ہیں۔ حال ہی میں، فنگولیموڈ مالیکیول کو ایم آر این اے ڈیلیوری گاڑیوں میں شامل کیا گیا ہے تاکہ پری کلینیکل ماڈلز میں ایس 1 پی 1 رسیپٹر کا اظہار کرنے والے لیمفوسائٹس کو نشانہ بنایا جا سکے۔ حوالہ جات بیرونی روابط ڈائولس امیونوسوپریسنٹس نووارٹس برانڈز ملٹیپل سکلیروسیس ایس 1 پی ریسیپٹر ماڈیولٹرز