Protein C
پروٹین سی، جسے آٹوپروتھرومبن IIA اور بلڈ کوگولیشن فیکٹر XIX بھی کہا جاتا ہے، ایک زیموجن ہے، یعنی ایک غیر فعال انزائم ہے۔ فعال شکل اینٹی کوگولیشن، سوزش، اور خلیوں کی موت کو منظم کرنے اور انسانوں اور دیگر جانوروں میں خون کی شریانوں کی دیواروں کی پارگمیتا کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ فعال پروٹین سی (اے پی سی) بنیادی طور پر پروٹین فیکٹر وی اے اور فیکٹر VIIIa کو پروٹولائٹک طور پر غیر فعال کرکے یہ کارروائیاں انجام دیتا ہے۔ اے پی سی کو سیرائن پروٹیز کے طور پر درجہ بند کیا گیا ہے کیونکہ اس میں اپنے فعال مقام پر سیرائن کی باقیات ہوتی ہیں۔ انسانوں میں، پروٹین سی کو پی آر او سی جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے، جو کروموسوم 2 پر پایا جاتا ہے۔ پروٹین سی کی زیموجینک شکل وٹامن کے پر منحصر گلائکوپروٹین ہے جو خون کے پلازما میں گردش کرتی ہے۔ اس کی ساخت دو زنجیر والی پولی پیپٹائڈ کی ہوتی ہے جس میں ہلکی زنجیر اور ڈائیسلفائڈ بانڈ سے جڑی ہوئی بھاری زنجیر ہوتی ہے۔ پروٹین سی زیموجن اس وقت فعال ہوتا ہے جب یہ تھرومبن سے جڑا ہوتا ہے، ایک اور پروٹین جو جمنے میں بہت زیادہ شامل ہوتا ہے، اور پروٹین سی کی سرگرمی کو تھرومبوموڈولین اور اینڈوتھیلیل پروٹین سی ریسیپٹرز (ای پی سی آر) کی موجودگی سے بہت زیادہ فروغ ملتا ہے۔ ای پی سی آر کے کردار کی وجہ سے، فعال پروٹین سی بنیادی طور پر اینڈوتھیلیل خلیوں (یعنی وہ جو خون کی شریانوں کی دیواریں بناتے ہیں) کے قریب پایا جاتا ہے، اور یہ وہ خلیات اور لیوکوسائٹس (سفید خون کے خلیات) ہیں جو اے پی سی کو متاثر کرتے ہیں۔ اس اہم کردار کی وجہ سے جو پروٹین سی ایک اینٹی کوگولنٹ کے طور پر ادا کرتا ہے، وہ لوگ جن میں پروٹین سی کی کمی ہے، یا اے پی سی کے خلاف کسی قسم کی مزاحمت ہے، خون کے خطرناک جمنے (تھرومبوسس) بننے کے نمایاں طور پر بڑھتے ہوئے خطرے کا شکار ہیں۔ انسانی ایکٹیویٹڈ پروٹین سی (آر ایچ اے پی سی) کی ایک ریکومبیننٹ شکل کے طبی استعمال میں تحقیق جسے ایلی للی اینڈ کمپنی کے ذریعہ ڈروٹریکوگین الفا ایکٹیویٹڈ، برانڈڈ زیگرس کے نام سے جانا جاتا ہے، تنازعات سے گھرا ہوا ہے۔ ایلی للی نے شدید سیپسس اور سیپٹک شاک والے لوگوں کے لیے اس کے استعمال کو فروغ دینے کے لیے ایک جارحانہ مارکیٹنگ مہم چلائی اور 2004 کے سروائیونگ سیپسس مہم کے رہنما خطوط کو اسپانسر کیا۔ تاہم، 2012 کے کوچرین جائزے سے پتہ چلا کہ اس کے استعمال کی سفارش نہیں کی جا سکتی کیونکہ اس سے بقا بہتر نہیں ہوتی اور خون بہنے کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ اکتوبر 2011 میں، زیگرس کو ایلی للی نے بالغوں کے درمیان ایک مقدمے کی سماعت میں زیادہ اموات کی وجہ سے بازار سے واپس لے لیا تھا۔ انسانی جسم میں پروٹین سی کے اینٹی کوگولنٹ کردار کو سب سے پہلے سیگرز اور دیگر نے نوٹ کیا تھا۔ 1960 میں، جس نے پروٹین سی کو اس کا اصل نام، آٹوپروتھرومبن II-a دیا۔ پروٹین سی کو سب سے پہلے جوہان اسٹینفلو نے 1976 میں مویشیوں کے پلازما سے الگ کیا تھا، اور اسٹینفلو نے اسے وٹامن کے پر منحصر پروٹین قرار دیا تھا۔ انہوں نے اسے پروٹین سی کا نام دیا کیونکہ یہ تیسرا پروٹین ("چوٹی سی") تھا جو ڈی ای اے ای-سیفروز آئن-ایکسچینج کروموٹوگراف سے نکلا تھا۔ سیگرز، اس وقت، وٹامن کے پر منحصر جمنے والے عوامل کی تلاش کر رہے تھے جن کا پتہ جمنے کے تجزیے سے نہیں چلا تھا، جو عالمی جمنے کی تقریب کی پیمائش کرتے ہیں۔ اس کے فورا بعد، سیگرز نے تسلیم کیا کہ اسٹینفلو کی دریافت اس کی اپنی دریافت سے ملتی جلتی تھی۔ فعال پروٹین سی اسی سال کے آخر میں دریافت ہوا، اور 1977 میں پہلی بار یہ تسلیم کیا گیا کہ اے پی سی فیکٹر وی اے کو غیر فعال کرتا ہے۔ 1980 میں، وہار اور ڈیوی نے دریافت کیا کہ اے پی سی بھی فیکٹر VIIIa کو غیر فعال کر دیتا ہے، اور اس کے فورا بعد، پروٹین ایس کو واکر نے ایک کوفیکٹر کے طور پر تسلیم کیا۔ 1982 میں، گریفن اور دیگر کی طرف سے ایک خاندانی مطالعہ۔ سب سے پہلے پروٹین سی کی کمی کو وینوس تھرومبوسس کی علامات سے منسلک کیا گیا۔ ہوموزائگس پروٹین سی کی کمی اور اس کے نتیجے میں صحت کے سنگین اثرات کو 1984 میں کئی سائنسدانوں نے بیان کیا تھا۔ پروٹین سی کی سی ڈی این اے کلوننگ پہلی بار 1984 میں بیک مین اور دیگر افراد نے کی تھی۔ جس نے جگر میں پروٹین سی پیدا کرنے کے لیے ذمہ دار جین کا نقشہ تیار کیا۔ 1987 میں ایک بنیادی تجربہ کیا گیا (ٹیلر اور دیگر)۔ جس کے ذریعے یہ ظاہر کیا گیا کہ فعال پروٹین سی نے کوگولوپیتھی اور ای کولی کے مہلک ارتکاز سے متاثرہ بابونوں میں موت کو روکا۔ 1993 میں، ڈیہل بیک اور دیگر نے اے پی سی کے خلاف ایک موروثی مزاحمت کا پتہ لگایا۔ اور خاندانی تھرومبوفیلیا سے وابستہ۔ 1994 میں، نسبتا عام جینیاتی تغیر جو فیکٹر ویلیڈن پیدا کرتا ہے نوٹ کیا گیا تھا (برٹینا اور دیگر)۔ دو سال بعد، گلا-ڈومین لیس اے پی سی کی تصویر 2.8 اینگسٹرومز کے ریزولوشن پر لی گئی۔ 2001 کے PROWESS کلینیکل ٹرائل کے آغاز سے، یہ تسلیم کیا گیا کہ سیپسس کی بہت سی علامات APC کے انفیوژن سے بہتر ہو سکتی ہیں، اور سیپٹک مریضوں کی اموات کی شرح میں نمایاں کمی ہو سکتی ہے۔ اس سال کے آخر کے قریب، ڈروٹریکوجن الفا (ایکٹیویٹڈ)، ایک ریکومبیننٹ ہیومن ایکٹیویٹڈ پروٹین سی، شدید سیپسس کے علاج کے لیے امریکی ایف ڈی اے کی طرف سے منظور شدہ پہلی دوا بن گئی۔ 2002 میں، سائنس نے ایک مضمون شائع کیا جس میں پہلی بار دکھایا گیا کہ پروٹین سی پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر-1 (پی اے آر-1) کو چالو کرتا ہے اور یہ عمل مدافعتی نظام کے پروٹین کے ماڈیولیشن کا سبب بنتا ہے۔ جینیات انسانوں میں پروٹین سی کی ترکیب کے لیے حیاتیاتی ہدایات کو سرکاری طور پر "پروٹین سی (کوگولیشن عوامل وی اے اور VIII اے کا غیر فعال کار)" نامی جین میں انکوڈ کیا جاتا ہے۔ HUGO جین نام کمیٹی کی طرف سے منظور شدہ جین کی علامت "پروٹین C" سے "PROC" ہے۔ یہ دوسرے کروموسوم (2q13-q14) پر واقع ہے اور نو ایکسون پر مشتمل ہے۔ نیوکلیوٹائڈ کی ترتیب جو انسانی پروٹین سی کے لیے کوڈ کرتی ہے تقریبا 11,000 بیسز لمبی ہے۔ ساخت اور پروسیسنگ انسانی پروٹین سی ایک وٹامن کے پر منحصر گلائکوپروٹین ہے جو ساختی طور پر خون کے جمنے کو متاثر کرنے والے دیگر وٹامن کے پر منحصر پروٹینوں سے ملتا جلتا ہے، جیسے پروتھرومبن، فیکٹر VII، فیکٹر IX اور فیکٹر X۔ پروٹین سی کی ترکیب جگر میں ہوتی ہے اور ایک واحد زنجیر پیشگی مالیکیول سے شروع ہوتی ہے: ایک 32 امینو ایسڈ این-ٹرمینس سگنل پیپٹائڈ جو ایک پروپپٹائڈ سے پہلے ہوتا ہے۔ پروٹین سی اس وقت بنتا ہے جب Lys198 اور Arg199 کا ڈائپپٹائڈ ہٹا دیا جاتا ہے۔ اس کی وجہ سے ہر زنجیر پر N سے منسلک کاربوہائیڈریٹ کے ساتھ ہیٹروڈائمر میں تبدیلی آتی ہے۔ پروٹین میں ایک ہلکی زنجیر (21 کے ڈی اے) اور ایک بھاری زنجیر (41 کے ڈی اے) ہوتی ہے جو سی آئی ایس 183 اور سی آئی ایس 319 کے درمیان ڈائیسلفائیڈ بانڈ سے جڑی ہوتی ہے۔ غیر فعال پروٹین سی متعدد ڈومینز میں 419 امینو ایسڈ پر مشتمل ہے: ایک جی ایل اے ڈومین (باقیات 43-88) ؛ ایک ہیلیکل ارومیٹک طبقہ (89-96) ؛ دو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر (ای جی ایف)-جیسے ڈومینز (97-132 اور 136-176) ؛ ایک ایکٹیویشن پیپٹائڈ (200-211) ؛ اور ایک ٹرپسن نما سیرائن پروٹیز ڈومین (212-450)۔ لائٹ چین میں جی ایل اے-اور ای جی ایف جیسے ڈومینز اور خوشبودار حصہ ہوتے ہیں۔ بھاری زنجیر پروٹیز ڈومین اور ایکٹیویشن پیٹائڈ پر مشتمل ہوتی ہے۔ یہ اس شکل میں ہے کہ پروٹین سی کا 85-90% پلازما میں ایک زیموجن کے طور پر گردش کرتا ہے، جو فعال ہونے کا انتظار کر رہا ہے۔ بقیہ پروٹین سی زیموجن پروٹین کی قدرے تبدیل شدہ شکلوں پر مشتمل ہوتا ہے۔ انزائم کی فعالیت اس وقت ہوتی ہے جب تھرومبن مالیکیول بھاری زنجیر کے این-ٹرمینس سے ایکٹیویشن پیپٹائڈ کو الگ کر دیتا ہے۔ فعال سائٹ میں سیرائن پروٹیسیس (ہس 253، ایسپ 299 اور سیر 402) کی ایک اتپریرک تثلیث ہوتی ہے۔ جی ایل اے ڈومین خاص طور پر اینٹی کوگولیشن کے لیے منفی چارج شدہ فاسفولپائڈز اور سائٹوپروٹیکشن کے لیے ای پی سی آر کے پابند ہونے کے لیے مفید ہے۔ ایک خاص اضافی اضافہ پروٹین سی کی فیکٹر وی اے کو مؤثر طریقے سے غیر فعال کرنے کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے۔ تھرومبوموڈولین کے ساتھ تعامل کے لیے دوسرا ضروری ہے۔ ترجمے کے بعد کی تبدیلیاں۔ انسانی پروٹین سی میں ترجمہ کے بعد کم از کم پانچ قسم کی تبدیلیاں ہوتی ہیں: (1) پروٹین کی ترتیب میں پہلے نو گلوٹامک ایسڈ کے باقیات پر گاما-کاربوکسیلیشن۔ یہ ترمیم کا واقعہ وٹامن کے پر منحصر مائکروسومل کاربوکسیلیز کے ذریعے انجام دیا جاتا ہے۔ جی ایل اے کی مکمل تکمیل پروٹین سی کو مکمل سرگرمی دینے کے لیے ضروری ہے۔ (2) ای جی ایف جیسے دو ڈومینز میں سے کسی ایک میں ایس پی 71 کے بیٹا ہائیڈروکسیلیشن کو erythro-L-बीटा-ہائیڈروکسی-ایسپرٹیٹ (بی ایچ اے) دینے کے لیے۔ فنکشنل سرگرمی کے لیے ترمیم کی ضرورت ہوتی ہے جیسا کہ ایس پی 71 کو گلو میں تبدیل کر کے ظاہر کیا گیا تھا۔ (3) تین ممکنہ گلائکوسیلیشن سائٹس پر این سے منسلک گلائکوسیلیشن۔ پلازما ہیومن پروٹین سی کو وزن کے لحاظ سے 23 فیصد کاربوہائیڈریٹ بتایا گیا ہے۔ (4) ڈائی سلفایٔڈ کی تشکیل۔ (5) ایک 18 امینو ایسڈ سگنل پیپٹائڈ، ایک 24 امینو ایسڈ پروپیپٹائڈ کو ہٹانے کے لیے پولی پیپٹائڈ ریڑھ کی ہڈی کے متعدد پروٹولائٹک کلیویجز اور پھر امینو ایسڈ 155-156 اور 157-158 پر کلیویجز ہوتے ہیں تاکہ گردش کرنے والے زیموجن کی دو زنجیر کی ساخت حاصل ہو۔ فزیولوجی پروٹین سی کی سرگرمی کو تھرومبوموڈولین اور اینڈوتھیلیل پروٹین سی ریسیپٹر (ای پی سی آر) کے ذریعے مضبوطی سے فروغ دیا جاتا ہے، جن میں سے مؤخر الذکر بنیادی طور پر اینڈوتھیلیل خلیوں (خون کی وریدوں کے اندر موجود خلیات) پر پایا جاتا ہے۔ تھرومبوموڈولین کی موجودگی شدت کے کئی آرڈرز سے ایکٹیویشن کو تیز کرتی ہے، اور ای پی سی آر 20 کے عنصر سے ایکٹیویشن کو تیز کرتا ہے۔ اگر میورین کے نمونوں میں ان دونوں میں سے کوئی بھی پروٹین موجود نہیں ہے، تو ماؤس جنین کی حالت میں رہتے ہوئے زیادہ خون جمنے سے مر جاتا ہے۔ اینڈوتھیلیم پر، اے پی سی خون کے جمنے، سوزش، اور خلیوں کی موت (اپوپٹوسس) کو منظم کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ پروٹین سی کی سرگرمی پر تھرومبوموڈولین کے تیز رفتار اثر کی وجہ سے، کہا جا سکتا ہے کہ پروٹین تھرومبن کے ذریعے نہیں بلکہ تھرومبن-تھرومبوموڈولین (یا یہاں تک کہ تھرومبن-تھرومبوموڈولین-ای پی سی آر) کمپلیکس کے ذریعے فعال ہوتا ہے۔ ایک بار فعال شکل میں آنے کے بعد، اے پی سی ای پی سی آر کا پابند رہ سکتا ہے یا نہیں بھی، جس سے اس کا تعلق تقریبا پروٹین زیموجن کے برابر ہے۔ زیموجن کی شکل میں پروٹین سی عام بالغ انسانی خون کے پلازما میں 65 اور 135 آئی یو/ڈی ایل کے درمیان ارتکاز پر موجود ہوتا ہے۔ فعال پروٹین سی اس سے تقریبا 2000 گنا کم سطح پر پایا جاتا ہے۔ ہلکے پروٹین سی کی کمی 20 آئی یو/ڈی ایل سے اوپر پلازما کی سطح سے مطابقت رکھتی ہے، لیکن عام حد سے نیچے۔ معتدل شدید کمی 1 اور 20 آئی یو/ڈی ایل کے درمیان خون کے ارتکاز کو بیان کرتی ہے۔ شدید کمی سے پروٹین سی کی سطح پیدا ہوتی ہے جو 1 آئی یو/ڈی ایل سے کم ہوتی ہے یا ناقابل شناخت ہوتی ہے۔ ایک صحت مند مدت کے بچے میں پروٹین سی کی سطح اوسطا 40 آئی یو/ڈی ایل ہوتی ہے۔ پروٹین سی کا ارتکاز چھ ماہ تک بڑھتا ہے، جب اوسط سطح 60 آئی یو/ڈی ایل ہوتی ہے ؛ یہ سطح بچپن تک کم رہتی ہے جب تک کہ یہ جوانی کے بعد بالغ سطح تک نہ پہنچ جائے۔ فعال پروٹین سی کی نصف زندگی تقریبا 15 منٹ ہے۔ پروٹین سی کے راستے مخصوص کیمیائی رد عمل ہیں جو جسم میں اے پی سی کے اظہار کی سطح اور اس کی سرگرمی کو کنٹرول کرتے ہیں۔ پروٹین سی پلیوٹروپک ہے، جس کے افعال کی دو اہم کلاسیں ہیں: اینٹی کوگولیشن اور سائٹوپروٹیکشن (خلیوں پر اس کا براہ راست اثر)۔ پروٹین سی کون سا فنکشن انجام دیتا ہے اس کا انحصار اس بات پر ہوتا ہے کہ آیا اے پی سی فعال ہونے کے بعد ای پی سی آر کا پابند رہتا ہے یا نہیں۔ اے پی سی کے اینٹی کوگلیٹو اثرات اس وقت ہوتے ہیں جب ایسا نہیں ہوتا ہے۔ اس صورت میں، پروٹین سی عنصر وی اے اور عنصر VIIIa کو ناقابل واپسی طور پر پروٹولائٹک طور پر غیر فعال کر کے ایک اینٹی کوگولنٹ کے طور پر کام کرتا ہے، اور انہیں بالترتیب عنصر وی اور عنصر VIII میں تبدیل کر دیتا ہے۔ جب اب بھی ای پی سی آر سے منسلک ہوتا ہے، تو فعال پروٹین سی اپنے سائٹوپروٹیکٹو اثرات انجام دیتا ہے، جو ایفیکٹر سبسٹریٹ پی اے آر-1، پروٹیز-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر-1 پر کام کرتا ہے۔ ایک حد تک، اے پی سی کی اینٹی کوگولنٹ خصوصیات اس کے سائٹوپروٹیکٹو سے آزاد ہیں، اس میں ایک راستے کا اظہار دوسرے کے وجود سے متاثر نہیں ہوتا ہے۔ دستیاب تھرومبوموڈولین یا ای پی سی آر کی مقدار کو کم کرکے پروٹین سی کی سرگرمی کو کم کیا جا سکتا ہے۔ یہ سوزش سائٹوکائنز کے ذریعے کیا جا سکتا ہے، جیسے انٹرلیوکن-1β (آئی ایل-1β) اور ٹیومر نیکروسس فیکٹر-α (ٹی این ایف-α)۔ فعال لیوکوسائٹس سوزش کے دوران ان سوزش کے ثالثوں کو چھوڑتے ہیں، تھرومبوموڈولین اور ای پی سی آر دونوں کی تخلیق کو روکتے ہیں، اور ان کے بہاؤ کو اینڈوتھیلیل سطح سے متاثر کرتے ہیں۔ یہ دونوں عمل پروٹین سی ایکٹیویشن کو کم کرتے ہیں۔ تھرومبن خود بھی ای پی سی آر کی سطح پر اثر ڈال سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، خلیوں سے خارج ہونے والے پروٹین پروٹین سی کی سرگرمی میں رکاوٹ بن سکتے ہیں، مثال کے طور پر ایوسینوفیل، جو ہائپرریوسینوفیلک دل کی بیماری میں تھرومبوسس کی وضاحت کر سکتا ہے۔ پروٹین سی کو پلیٹلیٹ فیکٹر 4 کے ذریعے ریگولیٹ کیا جا سکتا ہے۔ یہ سائٹوکائن پروٹین سی کے جی ایل اے ڈومین سے تھرومبوموڈولین کے گلائکوسامینوگلیکن (جی اے جی) ڈومین تک ایک الیکٹروسٹیٹک پل بنا کر پروٹین سی کی سرگرمی کو بہتر بنانے کے لیے قیاس کیا جاتا ہے، جس سے ان کے رد عمل کے لیے مائیکلس مستقل (کے ایم) کو کم کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، پروٹین سی کو پروٹین سی انفیکٹر سے روکا جاتا ہے۔ اینٹی کوگولیٹو اثرات پروٹین سی انسانی جسم میں اینٹی کوگولیشن کا ایک اہم جزو ہے۔ یہ سیرائن پروٹیز زیموجن کے طور پر کام کرتا ہے: ایکٹیویٹڈ فیکٹر V اور فیکٹر VIII (فیکٹر V اور فیکٹر VIIIa) میں اے پی سی پروٹیولیسس پیپٹائڈ بانڈز، اور بانڈ میں موجود امینو ایسڈ میں سے ایک سیرائن ہے۔ یہ پروٹین جو اے پی سی غیر فعال کرتے ہیں، فیکٹر وی اے اور فیکٹر VIIIa، تھرومبن کی نسل میں انتہائی پروکوگولنٹ کوفیکٹر ہیں، جو خون کے جمنے میں ایک اہم عنصر ہے۔ وہ مل کر پروتھرومبینیس کمپلیکس کا حصہ ہیں۔ فیکٹر وی اے اور فیکٹر VIIIa کی غیر فعالیت میں شریک عوامل میں پروٹین ایس، فیکٹر وی، ہائی ڈینسٹی لیپوپروٹین، اینیونک فاسفولیپیڈز اور گلائکاسفنگولپیڈز شامل ہیں۔ فیکٹر وی اے پروتھرومبن اور فیکٹر ایکس اے سے جڑا رہتا ہے، جس سے اس شرح میں اضافہ ہوتا ہے جس پر تھرومبن چار آرڈرز کی شدت (10,000x) سے پیدا ہوتا ہے۔ فیکٹر وی اے کی غیر فعالیت اس طرح تھرومبن کی پیداوار کو عملی طور پر روک دیتی ہے۔ دوسری طرف فیکٹر VIII، ایکٹیویٹڈ فیکٹر X کی پیداوار میں ایک کوفیکٹر ہے، جو بدلے میں پروتھرومبن کو تھرومبن میں تبدیل کرتا ہے۔ فیکٹر VIIIa تقریبا 200,000 فیکٹر کی طرف سے فیکٹر X ایکٹیویشن میں اضافہ کرتا ہے۔ جمنے میں اس کی اہمیت کی وجہ سے، فیکٹر VIII کو اینٹی ہیموفیلک فیکٹر کے طور پر بھی جانا جاتا ہے، اور فیکٹر VIII کی کمی ہیموفیلیا اے کا سبب بنتی ہے۔ اے پی سی تین کلیویجز (آرگ306، آرگ506، آرگ679) بنا کر فیکٹر وی اے کو غیر فعال کر دیتا ہے۔ Arg306 اور Arg506 دونوں میں دراڑیں عنصر Xa کی طرف مالیکیول کی کشش کو کم کرتی ہیں، اور اگرچہ ان سائٹس میں سے پہلی جگہ کو الگ کرنے میں سست ہے، لیکن عنصر V کے کام کرنے کے لیے یہ مکمل طور پر ضروری ہے۔ پروٹین S اس عمل میں Arg306 پر پروٹیولیسس کو متحرک کرکے مدد کرتا ہے، جس میں عنصر V کا A2 ڈومین باقی پروٹین سے الگ ہو جاتا ہے۔ پروٹین ایس فیکٹر Xa سے بھی جڑا ہوا ہے، جو مؤخر الذکر کو اے پی سی کی فیکٹر وی اے کی غیر فعالیت کو کم کرنے سے روکتا ہے۔ فیکٹر VIIIa کی غیر فعالیت کو اچھی طرح سے نہیں سمجھا گیا ہے۔ فیکٹر VIIIa کی نصف زندگی صرف دو منٹ کے آس پاس ہے جب تک کہ فیکٹر IXa اسے مستحکم کرنے کے لیے موجود نہ ہو۔ کچھ لوگوں نے اے پی سی کی طرف سے فیکٹر VIIIa کو غیر فعال کرنے کی اہمیت پر سوال اٹھایا ہے، اور یہ معلوم نہیں ہے کہ اس کے پروٹیولیسس میں فیکٹر V اور پروٹین S کس حد تک کوفیکٹر ہیں۔ یہ معلوم ہے کہ اے پی سی دو مقامات، آرگ 336 اور آرگ 562 پر کلیونگ کرکے فیکٹر VIIIa پر کام کرتا ہے، جن میں سے کوئی بھی فیکٹر VIIIa کو غیر فعال کرنے اور اسے فیکٹر VIIIi میں تبدیل کرنے کے لیے کافی ہے۔ سائٹوپروٹیکٹو اثرات جب اے پی سی ای پی سی آر سے منسلک ہوتا ہے، تو یہ کئی اہم سائٹوپروٹیکٹو انجام دیتا ہے (یعنی۔ سیل پروٹیکٹنگ) افعال، جن میں سے زیادہ تر کو ای پی سی آر اور پی اے آر-1 کی ضرورت ہوتی ہے۔ ان میں جین کے اظہار کو منظم کرنا، سوزش مخالف اثرات، اینٹی پوپوٹوٹک اثرات اور اینڈوتھیلیل رکاوٹ فنکشن کی حفاظت شامل ہیں۔ اے پی سی کے ساتھ خلیوں کا علاج یہ ظاہر کرتا ہے کہ اس کا جین ایکسپریشن ماڈیولیشن سوزش اور اپوپٹوٹک رویے کے بڑے راستوں کو مؤثر طریقے سے کنٹرول کرتا ہے۔ تقریبا 20 جین ایسے ہیں جو پروٹین سی کے ذریعے اپ ریگولیٹ ہوتے ہیں، اور 20 جین جو ڈاؤن ریگولیٹ ہوتے ہیں: سابقہ عام طور پر سوزش اور اینٹی پوپوٹوٹک راستے ہوتے ہیں، جبکہ مؤخر الذکر سوزش اور پروپوپٹوٹک ہوتے ہیں۔ جین کے اظہار کے پروفائلز کو تبدیل کرنے کے لیے اے پی سی کے طریقہ کار کو اچھی طرح سے نہیں سمجھا گیا ہے، لیکن یہ خیال کیا جاتا ہے کہ وہ کم از کم جزوی طور پر نقل و حمل کے عنصر کی سرگرمی پر روک تھام کا اثر شامل کرتے ہیں۔ اہم پروٹین جن کو اے پی سی اپ ریگولیٹ کرتا ہے ان میں بی سی ایل-2، ای این او ایس اور آئی اے پی شامل ہیں۔ اے پی سی پی 53 اور بیکس کے نمایاں ڈاؤن ریگولیشن کو متاثر کرتا ہے۔ اے پی سی کے اینڈوتھیلیل خلیوں اور لیوکوسائٹس پر سوزش کے اثرات ہوتے ہیں۔ اے پی سی سوزش ثالث کی رہائی کو روک کر اور ویسکولر چپکنے والے مالیکیولز کو کم کرنے سے اینڈوتھیلیل خلیوں کو متاثر کرتا ہے۔ یہ لیوکوسائٹ کے چپکنے اور بافتوں میں دراندازی کو کم کرتا ہے، جبکہ بنیادی بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کو بھی محدود کرتا ہے۔ اے پی سی اینڈوتھیلیل رکاوٹ فنکشن کی حمایت کرتا ہے اور کیموٹیکسس کو کم کرتا ہے۔ اے پی سی لیوکوسائٹس کے ساتھ ساتھ اینڈوتھیلیل خلیوں میں سوزش کے ردعمل کے ثالثوں کی رہائی کو روکتا ہے، سائٹوکائن کے ردعمل کو کم کرکے، اور شاید نظامی سوزش کے ردعمل کو کم کرتا ہے، جیسے کہ سیپسس میں دیکھا جاتا ہے۔ چوہوں اور انسانوں دونوں پر ہونے والے مطالعات سے یہ ظاہر ہوا ہے کہ اے پی سی اینڈوٹاکسن سے ہونے والی پلمونری چوٹ اور سوزش کو کم کرتا ہے۔ سائنس دان فعال پروٹین سی کے اینٹی پوپوٹوٹک اثرات کو پہچانتے ہیں، لیکن یہ واضح نہیں ہے کہ کس طریقہ کار کے ذریعے اپوپٹوسس کو روکا جاتا ہے۔ یہ معلوم ہے کہ اے پی سی نیوروپروٹیکٹو ہے۔ کیسپیس 3 اور کیسپیس 8 کی کم سرگرمی، بہتر بیکس/بی سی ایل-2 تناسب اور پی 53 کے ڈاؤن ریگولیشن کے ساتھ اینٹیپوپٹوسس حاصل کیا جاتا ہے۔ فعال پروٹین سی اینڈوتھیلیل رکاوٹ فنکشن کا بہت زیادہ تحفظ بھی فراہم کرتا ہے۔ اینڈوتھیلیل رکاوٹ کی خرابی، اور اینڈوتھیلیل پارگمیتا میں اسی طرح کا اضافہ، سوجن، ہائپوٹینشن اور سوزش، سیپسس کے تمام مسائل سے وابستہ ہیں۔ اے پی سی پی اے آر-1 پر منحصر اسفنگوسین کینیس-1 ایکٹیویشن اور اسفنگوسین کینیس کے ساتھ اسفنگوسین-1-فاسفیٹ کو اپ ریگولیٹ کرکے اینڈوتھیلیل رکاوٹ فنکشن کی حفاظت کرتا ہے۔ کئی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اے پی سی کی پروٹولائٹک سرگرمی اے پی سی کی مشاہدہ شدہ سائٹوپروٹیکٹو خصوصیات میں حصہ ڈالتی ہے، لیکن وہ اقسام جو پروٹولائٹک طور پر غیر فعال ہیں وہ بھی پی اے آر-ایکٹیویٹرز تھرومبن اور فیکٹر ایکس اے کی تشکیل کو منظم کرنے کے قابل ہیں اور وٹرو اور ویو میں سائٹوپروٹیکٹو خصوصیات کا اظہار کرتی ہیں۔ بیماری میں کردار ایک جینیاتی پروٹین سی کی کمی، اس کی ہلکی شکل میں جو سادہ ہیٹروزائگوسیٹی سے وابستہ ہے، بالغوں میں وینوس تھرومبوسس کے نمایاں طور پر بڑھتے ہوئے خطرے کا سبب بنتی ہے۔ اگر کوئی جنین اس کمی کے لیے ہم جنس پرست یا مرکب ہیٹروزائگس ہے، تو وہاں پرپورا فلمیننس، شدید پھیلاؤ انٹراواسکولر کوگولیشن اور رحم میں بیک وقت وینوس تھرومبو ایمبولزم کی پیشکش ہو سکتی ہے۔ یہ بہت شدید اور عام طور پر مہلک ہوتا ہے۔ چوہوں میں پروٹین سی جین کا حذف ہونا پیدائش کے وقت جنین کی موت کا سبب بنتا ہے۔ جنین چوہوں میں پروٹین سی نہیں ہوتا ہے وہ شروع میں عام طور پر نشوونما کرتے ہیں، لیکن شدید خون بہنے، کوگولوپیتھی، فائبرائن کے جمع ہونے اور جگر کے نیکروسس کا تجربہ کرتے ہیں۔ غیر علامتی افراد میں پروٹین سی کی کمی کی تعدد 200 میں 1 اور 500 میں 1 کے درمیان ہوتی ہے۔ اس کے برعکس، 20,000 افراد میں سے 1 میں کمی کی اہم علامات کا پتہ لگایا جا سکتا ہے۔ کوئی نسلی اور نہ ہی نسلی تعصب کا پتہ نہیں چلا ہے۔ اس جین میں کم از کم 177 بیماری پیدا کرنے والی تغیرات دریافت ہوئی ہیں۔ فعال پروٹین سی مزاحمت اس وقت ہوتی ہے جب اے پی سی اپنے افعال انجام دینے سے قاصر ہوتا ہے۔ اس بیماری کی علامات پروٹین سی کی کمی سے ملتی جلتی ہیں۔ قفقازیوں میں فعال پروٹین سی مزاحمت کا باعث بننے والی سب سے عام تغیر اے پی سی کے لیے فیکٹر V میں کلیویج سائٹ پر ہے۔ وہاں، آرگ 506 کو گلین سے تبدیل کر دیا گیا ہے، جس سے فیکٹر وی لیڈن تیار ہوتا ہے۔ اس تغیر کو R506Q بھی کہا جاتا ہے۔ اس کلیویج سائٹ کے نقصان کا باعث بننے والی اتپریورتن دراصل اے پی سی کو فیکٹر وی اے اور فیکٹر VIII اے دونوں کو مؤثر طریقے سے غیر فعال کرنے سے روکتی ہے۔ اس طرح، اس شخص کا خون بہت آسانی سے جمنے لگتا ہے، اور وہ مستقل طور پر تھرومبوسس کے بڑھتے ہوئے خطرے میں رہتا ہے۔ فیکٹر ویلیڈن اتپریورتن کے لیے ہیٹروزائگس افراد میں عام آبادی کے مقابلے 5-7 گنا زیادہ وینوس تھرومبوسس کا خطرہ ہوتا ہے۔ ہم جنس پرست افراد میں خطرہ 80 گنا زیادہ ہوتا ہے۔ یہ تغیر قفقازیوں میں وینوس تھرومبوسس کا سب سے عام موروثی خطرہ بھی ہے۔ اے پی سی مزاحمت کا تقریبا 5 فیصد مندرجہ بالا اتپریورتن اور فیکٹر ویلیڈن سے وابستہ نہیں ہے۔ دیگر جینیاتی تغیرات اے پی سی مزاحمت کا سبب بنتے ہیں، لیکن اس حد تک کوئی نہیں جتنا فیکٹر ولیڈن کرتا ہے۔ ان تغیرات میں فیکٹر V کے مختلف دوسرے ورژن، فیکٹر V کو نشانہ بنانے والے آٹو اینٹی باڈیز کی بے ساختہ نسل، اور APC کے کسی بھی کوفیکٹر کی خرابی شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، کچھ حاصل شدہ حالات اپنے اینٹی کوگلیٹو افعال انجام دینے میں اے پی سی کی افادیت کو کم کر سکتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ تھرومبوفیلک کے 20 ٪ اور 60 ٪ کے درمیان مریض کسی نہ کسی طرح کے اے پی سی مزاحمت کا شکار ہوتے ہیں۔ وارفین نیکروسس وارفین کے ساتھ علاج کی وجہ سے حاصل شدہ پروٹین سی کی کمی ہے، جو کہ وٹامن کے کا مخالف ہے اور خود ایک اینٹی کوگولنٹ ہے۔ تاہم، وارفین کے علاج سے جلد کے متضاد زخم پیدا ہو سکتے ہیں جو پرپورا فلمینن میں پائے جاتے ہیں۔ اس ردعمل کی ایک قسم رگوں کے اعضاء کے گینگرین کے طور پر پیش ہوتی ہے جب وارفین کو کینسر سے وابستہ گہری رگ تھرومبوسس کے علاج کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ ان حالات میں، وارفین کو کم خوراک پر دوبارہ شروع کیا جا سکتا ہے تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ وٹامن کے کے جمنے کے عوامل II، IX اور X کو دبانے سے پہلے پروٹین C کی کمی موجود نہ ہو۔ فعال پروٹین سی پلازموڈیم فالسیپیرم ہسٹونز کو الگ کرتا ہے جو انفیکشن کے دوران خارج ہوتے ہیں: ان ہسٹونز کا پھٹنا ان کے سوزش کے اثرات کو ختم کرتا ہے۔ طب میں کردار نومبر 2001 میں، فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن نے شدید سیپسس میں مبتلا اور موت کے زیادہ خطرے والے بالغوں کے طبی علاج کے لیے ڈروٹریکوجن الفا ایکٹیویٹڈ (ڈروٹا اے اے) کی منظوری دی۔ ڈروٹریکوجن الفا ایکٹیویٹڈ انسانی ایکٹیویٹڈ پروٹین سی (آر ایچ اے پی سی) کی ایک ریکومبیننٹ شکل ہے۔ اسے ایلی للی اینڈ کمپنی کے ذریعہ زیگرس کے نام سے فروخت کیا جاتا ہے، ڈروٹریکوگین الفا ایکٹیویٹڈ اہم تنازعہ کا موضوع تھا جبکہ اسے طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا کیونکہ یہ خون بہنے میں اضافہ کرتا ہے اور اموات کو کم نہیں کرتا ہے۔ اکتوبر 2011 میں آر ایچ اے پی سی (زیگرس) کو ایلی للی نے بالغوں میں ایک مقدمے کی سماعت میں زیادہ اموات کی وجہ سے مارکیٹ سے واپس لے لیا تھا۔ اے پی سی کا مطالعہ پھیپھڑوں کی چوٹ کے علاج کے طریقے کے طور پر کیا گیا ہے، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پھیپھڑوں کی چوٹ کے مریضوں میں، پھیپھڑوں کے مخصوص حصوں میں اے پی سی کی سطح میں کمی کا بدتر نتائج سے تعلق ہے۔ ایسکیمک اسٹروک کے معاملات میں مریض کے نتائج کو بہتر بنانے کے لیے اے پی سی کے استعمال پر بھی غور کیا گیا ہے، یہ ایک طبی ہنگامی صورتحال ہے جس میں شریانوں میں رکاوٹ دماغ کے ایک حصے کو آکسیجن سے محروم کر دیتی ہے، جس سے ٹشو کی موت ہو جاتی ہے۔ امید افزا مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اے پی سی کو اس وقت واحد منظور شدہ علاج، ٹشو پلازمینوجن ایکٹیویٹر (ٹی پی اے) کے ساتھ جوڑا جا سکتا ہے، تاکہ دماغ کو ٹی پی اے کے انتہائی نقصان دہ ضمنی اثرات سے بچایا جا سکے، اس کے علاوہ آکسیجن کی کمی سے خلیوں کی موت کو روکا جا سکے۔ ٹائپ I ذیابیطس کے علاج میں پینکریٹک آئیلیٹ ٹرانسپلانٹیشن کے نتائج کو بہتر بنانے کے لیے اے پی سی کا طبی استعمال بھی تجویز کیا گیا ہے۔ سیپروٹین کو جولائی 2001 میں یورپی یونین میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ سیپروٹین کی نشاندہی پورپورا فلمیننس اور کومرین سے متاثر جلد کے نیکروسس میں ان لوگوں میں کی جاتی ہے جن میں پیدائشی پروٹین سی کی شدید کمی ہوتی ہے۔ یہ بھی دیکھیں ایکٹیویٹڈ پروٹین سی-پروٹین سی انفیکٹر نوٹ حوالہ جات بیرونی لنکس پیپٹائڈیز اور ان کے انفیکٹرز کے لیے MEROPS آن لائن ڈیٹا بیس: S01.218 کوگولیشن سسٹم پیریفرل میمبرین پروٹین ای سی 3.4.21 انجیولوجی ہیماٹولوجی زیموجینز