Dyskeratosis congenita
ڈائیسکیراٹوسس کنجینیٹا (ڈی کے سی)، جسے زنسر-اینگ مین-کول سنڈروم بھی کہا جاتا ہے، ایک انتہائی متغیر فینوٹائپ کے ساتھ ایک نایاب ترقی پسند پیدائشی عارضہ ہے۔ وجود کو کلاسیکی طور پر غیر معمولی جلد کے روغن، کیل ڈسٹروفی، اور زبانی میوکوسا کے لیوکوپلاکیا، اور ایم ڈی ایس/اے ایم ایل کے تثلیث سے بیان کیا گیا تھا، لیکن یہ اجزاء ہمیشہ نہیں ہوتے ہیں۔ ڈی کے سی کی خصوصیت مختصر ٹیلومیرز ہیں۔ کچھ تاثرات قبل از وقت بڑھاپے (پروجریا کی طرح) سے ملتے جلتے ہیں اور علمی خرابی ایک خصوصیت ہو سکتی ہے۔ یہ بیماری ابتدائی طور پر بنیادی طور پر جلد کو متاثر کرتی ہے، لیکن اس کا ایک بڑا نتیجہ ترقی پسند بون میرو کی ناکامی ہے جو 80 فیصد سے زیادہ میں ہوتی ہے، جس کی وجہ سے جلد اموات ہوتی ہیں۔ پریزنٹیشن ڈی کے سی کی خصوصیت جلد کے روغن، قبل از وقت سرمئی ہونا، ناخنوں کا ڈسٹروفی، زبانی میوکوسا کا لیوکوپلاکیا، لیکریمل نالیوں کے ایٹریسیا کی وجہ سے مسلسل لیکریمیشن، اکثر تھرومبوسیٹوپینیا، خون کی کمی، مرد کیریئرز میں خصیوں کی ایروفی، اور کینسر کا شکار ہونا ہو سکتا ہے۔ ان میں سے بہت سی علامات جریٹریکس کی خصوصیت ہیں، اور جو بیماری کی زیادہ سنگین شکلیں رکھتے ہیں ان کی عمر اکثر نمایاں طور پر کم ہوتی ہے۔ نیز، جگر کی غیر معمولی چیزیں اس سنڈروم سے وابستہ ہیں، جگر کی نوڈولر ریجنریٹو ہائپوپلاسیا، اگرچہ نایاب ہے، یہ جگر کی خرابیوں کے بہت سے مظاہروں میں سے ایک ہے جس کی وجہ مختصر ٹیلیومیرز ہو سکتے ہیں۔ کینسر کی پیش گوئی کینسر کی حساسیت متضاد معلوم ہوتی ہے کیونکہ بہت سے معروف کینسروں میں ٹیلومیرس کا دوبارہ فعال ہونا دراصل بدنیتی کے ارتقا کے لیے ایک ضروری قدم ہے (دیکھیں ٹیلومیر)۔ ایسی بیماری میں جہاں ٹیلومیرس متاثر ہوتا ہے، ایسا نہیں لگتا کہ اس کے نتیجے میں کینسر ایک پیچیدگی ہوگی۔ مصنفین ان افراد میں کینسر کی پیش گوئی کی متضاد نوعیت کو نوٹ کرتے ہیں جن میں ایسا لگتا ہے کہ کینسر کی تشکیل کے لیے مطلوبہ اجزاء میں سے کسی ایک کی کمی ہے۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ فنکشنل ٹیلومیرس کے بغیر، کروموسوم ممکنہ طور پر غیر ہم جنس پرست اختتامی شمولیت کے راستے سے اپنے سروں پر ایک ساتھ منسلک ہوں گے۔ اگر یہ کافی عام واقعہ ثابت ہوتا ہے، تو ٹیلومیرس کے موجود ہونے کے بغیر بھی بدنیتی ممکن ہے۔ مائیلوڈاسپلاسٹک سنڈروم اس سنڈروم سے وابستہ ہے جو عام طور پر ایک ہائپوپلاسٹک بون میرو کے طور پر پیش ہوتا ہے جو اپلاسٹک انیمیا سے ملتا جلتا ہو سکتا ہے، لیکن متاثرہ خلیوں کی لکیروں میں> 10 ٪ ڈسپلیسیا کے ساتھ فرق کیا جا سکتا ہے، بعض اوقات ممکن نہیں ہوتا ہے حالانکہ ہائپوپلاسٹک میرو خون کے خلیوں کو کم کرنے کی وجہ سے مشاہدہ کیا جاتا ہے، جینیاتی کلون عام طور پر ہائپوپلاسٹک مائیلوڈاسپلاسٹک ڈس آرڈر کے ساتھ زیادہ کثرت سے موجود نہیں ہوتے ہیں جو ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا سے وابستہ ہوتے ہیں۔ ٹیلومیرس آر این اے جزو (ٹی ای آر سی) کے اجزاء میں سے ایک اہم اہمیت باکس ایچ/اے سی اے ڈومین ہے۔ یہ ایچ/اے سی اے ڈومین ٹی ای آر سی کی پختگی اور استحکام کے لیے ذمہ دار ہے اور اس لیے مجموعی طور پر ٹیلومیرس کا۔ ممالیہ ایچ/اے سی اے ربنیوکلیوپروٹین چار پروٹین ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہے: ڈسکرین، گار 1، نوپ 10، اور این ایچ پی 2۔ این او پی 10، این ایچ پی 2 اور ڈسکرین 1 میں تغیرات سبھی ڈی کے سی جیسی علامات کا باعث بنے ہیں۔ ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا کی بہترین خصوصیت والی شکل جین ڈی کے سی 1 میں ایکس کروموسوم کے لمبے بازو میں ایک یا زیادہ تغیرات کا نتیجہ ہے۔ اس کے نتیجے میں بیماری کی ایکس سے منسلک ریسیسیو شکل پیدا ہوتی ہے جس میں متاثر ہونے والا سب سے بڑا پروٹین ڈسکرین ہوتا ہے۔ نیچر جینیٹکس میں ہیس اور ان کے ساتھیوں کی طرف سے بیان کردہ پانچ تغیرات میں سے چار واحد نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم تھے جن کے نتیجے میں انتہائی محفوظ امینو ایسڈ کی تبدیلی ہوئی۔ ایک کیس ان فریم ڈیلیشن تھا جس کے نتیجے میں لیوسین کے باقیات کا نقصان ہوا، جو ممالیہ جانوروں میں بھی محفوظ تھا۔ تین صورتوں میں، متاثرہ مخصوص امینو ایسڈ (فینائلالینائن، پرولین، گلائسین) انسانوں میں اسی لوکس میں پائے جاتے ہیں جیسے وہ خمیر (ایس سیریوسیا) اور بھوری چوہے (آر نورویجیکس) میں ہوتے ہیں۔ یہ یوکرائٹس کے اندر ڈسکرین کی ترتیب کے تحفظ اور اہمیت کو قائم کرتا ہے۔ زیادہ تر انواع میں ڈسکرین کی متعلقہ نوعیت غیر کوڈنگ آر این اے، جیسے رائبوسومل آر این اے (آر آر این اے) میں پائے جانے والے مخصوص یوریڈائنز کے پوسٹ ٹرانسکرپشنل سیوڈوریڈایلیشن کو متحرک کرنا ہے۔ سی بی ایف 5، انسانی ڈسکرین کا خمیر ینالاگ، درحقیقت آر آر این اے کی پروسیسنگ اور پختگی سے وابستہ ہونے کے لیے جانا جاتا ہے۔ انسانوں میں، اس کردار کو ڈسکرین سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔ اس طرح، اس بیماری کی ایکس سے منسلک شکل کے نتیجے میں غیر فعال آر این اے اور شاید ایک سنگین فینوٹائپ سے متعلق مخصوص مسائل پیدا ہو سکتے ہیں۔ ریڑھ کی ہڈی والے جانوروں کے اندر، واحد خلیے والے یوکرائٹس کے برخلاف، ڈسکرین ایچ/اے سی اے موٹف کی شکل میں ٹیلومیرس آر این اے جزو (ٹی ای آر سی) کا ایک اہم جزو ہے۔ یہ ایکس سے منسلک قسم، جیسے کہ نوپ 10 اور این ایچ پی 2 اتپریورتن، ٹی ای آر سی کے کم ارتکاز کے نتیجے میں مختصر ٹیلومیرز کو ظاہر کرتی ہے۔ آٹوسومل غالب 3 جین: ٹی ای آر سی، ٹی ای آر ٹی، ٹی آئی این ایف 2 انسانی ٹیلومیرس میں ایچ/اے سی اے ڈومین کی اہمیت کی تائید کرنے والے ثبوت وافر ہیں۔ کم از کم ایک مطالعہ سے پتہ چلا ہے کہ یہ تغیرات ٹیلومیرس کی سرگرمی کو متاثر کرتے ہیں جو کہ آر این پی سے پہلے کی اسمبلی اور انسانی ٹیلومیرس آر این اے کی پختگی کو منفی طور پر متاثر کرتے ہیں۔ بہر حال، تغیرات جو براہ راست ٹیلیومیرس آر این اے کے اجزاء کو متاثر کرتے ہیں ممکنہ طور پر موجود ہوں گے اور قبل از وقت عمر بڑھنے یا ڈی کے سی جیسی علامات کا سبب بھی بن سکتے ہیں۔ درحقیقت، انسانی ٹی ای آر سی جین میں تغیرات والے تین خاندانوں کا دلچسپ نتائج کے ساتھ مطالعہ کیا گیا ہے۔ ان میں سے دو خاندانوں میں، دو خاندانی مخصوص سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم موجود تھے جبکہ دوسرے میں کروموسوم 3 پر بڑے پیمانے پر حذف (ڈی این اے کے 821 بیس جوڑے) برقرار رہے جس میں ایچ/اے سی اے ڈومین کے ایک حصے کے لیے 74 بیس کوڈنگ شامل ہے۔ ان تین مختلف تغیرات کے نتیجے میں ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا کی ہلکی شکل پیدا ہوتی ہے جو وراثت کے آٹوسومل غالب نمونے کی منفرد طور پر پیروی کرتی ہے۔ قبل از وقت سفید ہونا، دانتوں کا جلد گرنا، جلد کے کینسر کا شکار ہونے کے ساتھ ساتھ ٹیلومیر کی لمبائی کا چھوٹا ہونا اس بیماری کی خصوصیت بنی ہوئی ہے۔ آٹوسومل ریسیسیو 6 جین: ڈی کے سی افراد کا حقیقی فینوٹائپ اس بات پر منحصر ہو سکتا ہے کہ کس پروٹین میں تغیر ہوا ہے۔ ڈی کے سی والے خاندان میں ایک دستاویزی آٹوسومل ریسیسیو میوٹیشن این او پی 10 میں پایا گیا ہے۔ خاص طور پر، اتپریورتن این او پی 10 ترتیب کے انتہائی محفوظ علاقے میں سائٹوسین سے تھامین میں بیس کی تبدیلی ہے۔ یہ تغیر، کروموسوم 15 پر، امینو ایسڈ کی ارجنائن سے ٹرپٹوفین میں تبدیلی کا باعث بنتا ہے۔ ہوموزائگس ریسیسیو افراد ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا کی علامات کو مکمل طور پر ظاہر کرتے ہیں۔ عمر سے مماثل عام افراد کے مقابلے میں، ڈی کے سی میں مبتلا افراد میں بہت کم لمبائی کے ٹیلومیرز ہوتے ہیں۔ مزید برآں، ہیٹروزائگوٹس، جن کے پاس ایک عام ایلیل اور بیماری کے لیے ایک کوڈنگ ہوتی ہے، وہ بھی نسبتا مختصر ٹیلومیرز دکھاتے ہیں۔ اس کی وجہ نوپ 10 میوٹیشن والے لوگوں میں ٹی ای آر سی کی سطح میں کمی کا تعین کیا گیا۔ ٹی ای آر سی کی سطح میں کمی کے ساتھ، ٹیلومیر کی دیکھ بھال، خاص طور پر ترقی میں، اس کے مطابق متاثر ہونے کا خیال کیا جائے گا۔ یہ بیان کردہ ٹیلومیر کو مختصر کرنے کا باعث بنے گا۔ این ایچ پی 2 تغیرات خصوصیت میں این او پی 10 سے ملتے جلتے ہیں۔ یہ تغیرات آٹوسومل ریسیسیو بھی ہوتے ہیں جن میں تین مخصوص سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم کو پہچانا جاتا ہے جس کے نتیجے میں ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا ہوتا ہے۔ نیز، این او پی 10 کی طرح، ان این ایچ پی 2 تغیرات والے افراد میں خلیے میں موجود ٹیلومیرس آر این اے جزو (ٹی ای آر سی) کی مقدار میں کمی ہوتی ہے۔ ایک بار پھر، یہ فرض کیا جا سکتا ہے کہ ٹی ای آر سی میں کمی کے نتیجے میں غیر معمولی ٹیلومیر کی دیکھ بھال ہوتی ہے اور اس طرح ٹیلومیرز کو مختصر کیا جاتا ہے۔ این ایچ پی 2 میں تغیرات کے لیے وہ ہوموزائگس ریسیسیو عمر سے مماثل عام افراد کے مقابلے میں چھوٹے ٹیلومیرز دکھاتے ہیں۔ پیتھو فزیولوجی ڈائیسکیریٹوسس کانجینیٹا ٹیلومیر کی ناقص دیکھ بھال کی ایک خرابی ہے جو بنیادی طور پر متعدد جین اتپریورتنوں کی وجہ سے ہوتی ہے جو غیر معمولی رائبوسوم فنکشن کو جنم دیتے ہیں، جسے رائبوسوموپیتھی کہا جاتا ہے۔ خاص طور پر، اس بیماری کا تعلق ایک یا زیادہ تغیرات سے ہے جو براہ راست یا بالواسطہ طور پر ریڑھ کی ہڈی والے ٹیلومیرس آر این اے جزو (ٹی ای آر سی) کو متاثر کرتے ہیں۔ ٹیلومیرس ایک ریورس ٹرانسکرپٹیس ہے جو نشوونما کے دوران ڈی این اے، ٹیلومیر کی ایک مخصوص تکرار ترتیب کو برقرار رکھتا ہے۔ ٹیلومیرس کو لکیری کروموسوم کے دونوں سروں پر ٹیلومیرس کے ذریعے رکھا جاتا ہے تاکہ لکیری ڈی این اے کو کیمیائی نقصان کی عام شکلوں سے بچایا جا سکے اور عام ڈی این اے نقل کے دوران ہونے والے کروموسومل اینڈ شارٹننگ کو درست کیا جا سکے۔ یہ اختتامی تخفیف یوکرائیوٹک ڈی این اے پولیمریز کا نتیجہ ہے جس میں ڈبل اسٹرینڈڈ ڈی این اے کے "لیگنگ اسٹرینڈ" کے آخر میں موجود حتمی نیوکلیوٹائڈز کی ترکیب کا کوئی طریقہ کار نہیں ہے۔ ڈی این اے پولیمریز صرف 5 '→ 3' سمت میں پرانے ڈی این اے اسٹرینڈ سے نئے ڈی این اے کی ترکیب کر سکتا ہے۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ ڈی این اے میں دو تار ہوتے ہیں جو تکمیلی ہوتے ہیں، ایک تار 5 '3' ہونا چاہیے جبکہ دوسرا 3 '5' ہونا چاہیے۔ 3 '→ 5' سمت میں ترکیب کرنے کی اس ناکامی کی تلافی اوکازاکی کے ٹکڑوں، ڈی این اے کے چھوٹے ٹکڑوں کے استعمال سے کی جاتی ہے جو 3 '→ 5' سے 5 '→ 3' کی ترکیب کرتے ہیں جب نقل کانٹا حرکت کرتا ہے۔ چونکہ ڈی این اے پولیمریز کو نقل شروع کرنے کے لیے ڈی این اے بائنڈنگ کے لیے آر این اے پرائمرز کی ضرورت ہوتی ہے، اس طرح ہر اوکازاکی ٹکڑے سے پہلے اسٹرینڈ پر ایک آر این اے پرائمر ہوتا ہے جس کی ترکیب کی جا رہی ہوتی ہے۔ جب کروموسوم کے اختتام تک پہنچ جاتا ہے، تو حتمی آر این اے پرائمر اس نیوکلیوٹائڈ خطے پر رکھا جاتا ہے، اور اسے لامحالہ ہٹا دیا جاتا ہے۔ بدقسمتی سے ایک بار جب پرائمر کو ہٹا دیا جاتا ہے، تو ڈی این اے پولیمریز بقیہ اڈوں کی ترکیب کرنے سے قاصر ہوتا ہے۔ ڈی کے سی کے شکار افراد کو ٹی ای آر سی کی سطح میں کمی ظاہر کی گئی ہے جو ان ٹیلومیرز کو برقرار رکھنے والے ٹیلومیرز کے معمول کے کام کو مستقل طور پر متاثر کرتی ہے۔ ٹی ای آر سی کی سطح میں کمی کے ساتھ، ترقی کے دوران ٹیلومیر کی دیکھ بھال اسی کے مطابق متاثر ہوتی ہے۔ انسانوں میں، ابتدائی نشوونما کے بعد زیادہ تر خلیوں کی اقسام میں ٹیلومیرس غیر فعال ہوتا ہے (سوائے کینسر جیسے انتہائی معاملات کے)۔ اس طرح، اگر ٹیلیومیرس زندگی کے آغاز میں ڈی این اے کو مؤثر طریقے سے متاثر کرنے کے قابل نہیں ہے، تو کروموسومل عدم استحکام افراد میں توقع سے بہت پہلے ایک سنگین امکان بن جاتا ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ڈی سی جلد کے کیریٹنوسائٹس میں پھیلاؤ نقائص کو ٹیلومیرس ریورس ٹرانسکرپٹیس، ٹی ای آر ٹی، یا ٹیلومیرس آر این اے جزو، ٹی ای آر سی کے پیپیلوما وائرس ای 6/ای 7 کے اظہار کے ذریعے اینڈوجینس ٹیلومیرس کو چالو کرکے درست کیا جاتا ہے۔ چونکہ جسم کے متعدد نظاموں کی شمولیت کی وجہ سے اس بیماری کی علامات کی وسیع اقسام ہوتی ہیں، اس لیے تشخیصی جانچ کا انحصار ہر انفرادی مریض میں طبی نتائج پر ہوتا ہے۔ عام طور پر استعمال ہونے والے ٹیسٹوں میں مکمل خون کی گنتی (سی بی سی)، بون میرو کا معائنہ، لیوکوسائٹ ٹیلومیر لمبائی کا ٹیسٹ (جیسے۔ فلو فش)، پلمونری فنکشن ٹیسٹ، اور جینیاتی جانچ۔ انتظام ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا میں علاج کی بنیادی بنیاد ہیماٹوپوئیٹک اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹیشن ہے، جو بہن بھائی کے عطیہ دہندہ کے ساتھ بہترین نتیجہ ہے۔ ابتدائی مراحل میں قلیل مدتی تھراپی انابولک سٹیرائڈز [آکسیمیتھولون، ڈینازول] کے ساتھ یا erythropoietin جیسے ہارمونز کے ساتھ یا گرینولوسائٹ کالونی محرک عنصر [فلگراسٹیم] کے ساتھ ہوتی ہے۔ ان تمام تھراپیز کو بون میرو کی ناکامی کے اثرات سے نمٹنے کے لیے ہدایت کی جاتی ہے جو سرخ اور سفید خون کے خلیوں کی کم گنتی کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ یہ دوائیں خون کے اجزاء کو بڑھانے اور بون میرو کی ناکامی کی وجہ سے ہونے والی کمی کو پورا کرنے میں مدد کرتی ہیں۔ اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹیشن کے حوالے سے ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا کا بہت احتیاط سے کم شدت والی تابکاری/کیمو کے ساتھ علاج کرنا پڑتا ہے تاکہ میزبان بمقابلہ گرافٹ بیماری کے ممکنہ تباہ کن اثرات اور مختصر ٹیلومیرز سے متاثرہ دیگر اعضاء پر زہریلے پن سے بچا جا سکے جو انہیں کسی بھی تابکاری خاص طور پر پھیپھڑوں اور جگر کے لیے بہت حساس بناتا ہے۔ پیشن گوئی ڈی سی کا تعلق کم متوقع عمر سے ہے، لیکن بہت سے لوگ کم از کم 60 سال کی عمر تک زندہ رہتے ہیں۔ ان مریضوں میں اموات کی بنیادی وجہ بون میرو کی ناکامی سے متعلق ہے۔ ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا کے تقریبا 80 فیصد مریضوں میں بون میرو کی ناکامی پیدا ہوتی ہے۔ تحقیق حالیہ تحقیق نے انسانوں میں بیماری کے طریقہ کار کا مطالعہ کرنے کے لیے انڈیوسڈ پلوری پوٹینٹ اسٹیم سیلز کا استعمال کیا ہے، اور دریافت کیا ہے کہ سومیٹک خلیوں کی دوبارہ پروگرامنگ ٹیلومیرس کو متاثر کرنے والے جینیاتی زخموں کے باوجود ڈسکیراٹوسس کانجینیٹا (ڈی کے سی) خلیوں میں ٹیلومیر کی لمبائی کو بحال کرتی ہے۔ دوبارہ پروگرام شدہ ڈی کے سی خلیات ٹی ای آر سی کی سطحوں میں ایک اہم حد پر قابو پانے اور بحال شدہ فنکشن (ٹیلومیر کی دیکھ بھال اور خود تجدید) کے قابل تھے۔ علاج کے لحاظ سے، ٹی ای آر سی کے اظہار کو بڑھانے کے طریقے ڈی کے سی میں فائدہ مند ثابت ہو سکتے ہیں۔ یہ بھی دیکھیں جلد کے حالات کی فہرست حوالہ جات بیرونی روابط جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن ڈائیسکیریٹوسس کانجینیٹا ڈائیسکیریٹوسس کانجینیٹا ریسرچ اسٹڈی آف ان ہیریٹڈ بون میرو فیلئر سنڈرومز (آئی بی ایم ایف ایس) جینوڈرمیٹوز کانجنیٹل ڈس آرڈرز نایاب بیماریاں ڈی این اے کی نقل اور مرمت کی کمی کی خرابی ٹیلومیروپیتھیز پروجیرائڈ سنڈرومز