Histone deacetylase
ہسٹون ڈیسیٹیلسیس (ایچ ڈی اے سی) انزائموں کی ایک کلاس ہے جو ہسٹون اور غیر ہسٹون پروٹین دونوں پر ε-N-ایکٹیل لائسین امینو ایسڈ سے ایکٹیل گروپس (O = C-CH3) کو ہٹا دیتی ہے۔ ایچ ڈی اے سیز ہسٹونز کو ڈی این اے کو زیادہ مضبوطی سے لپیٹنے کی اجازت دیتے ہیں۔ یہ اہم ہے کیونکہ ڈی این اے ہسٹونز کے گرد لپٹا ہوا ہے، اور ڈی این اے کے اظہار کو ایسیٹیلیشن اور ڈی ایسیٹیلیشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی کا عمل ہسٹون ایکٹیل ٹرانسفرس کے برعکس ہے۔ ایچ ڈی اے سی پروٹینوں کو اب ان کے ہدف کے بجائے ان کے کام کو بیان کرنے کے لیے لائسین ڈیسیٹیلیز (کے ڈی اے سی) بھی کہا جاتا ہے، جس میں غیر ہسٹون پروٹین بھی شامل ہیں۔ عام طور پر، وہ جین کے اظہار کو روکتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی سپر فیملی ایسیٹیل پولیمین امیڈو ہائیڈرولاسیس اور ایسیٹوئن کے استعمال کے پروٹین کے ساتھ مل کر، ہسٹون ڈیسیٹیلسیس ایک قدیم پروٹین سپر فیملی تشکیل دیتے ہیں جسے ہسٹون ڈیسیٹیلس سپر فیملی کہا جاتا ہے۔ اعلی یوکرائٹس ایچ ڈی اے سی میں ایچ ڈی اے سی کی کلاسیں، خمیر کے اصل انزائموں اور ڈومین تنظیم کی ترتیب کی ہم آہنگی کے لحاظ سے چار کلاسوں میں درجہ بندی کی جاتی ہیں: ایچ ڈی اے سی (کلاس III کے علاوہ) زنک پر مشتمل ہوتا ہے اور اسے زیڈ این 2 + پر منحصر ہسٹون ڈیسیٹیلیز کے نام سے جانا جاتا ہے۔ وہ ایک کلاسیکی آرجنیز فولڈ کی خصوصیت رکھتے ہیں اور ساختی اور میکانکی طور پر سرٹوئنز (کلاس III) سے الگ ہیں، جو راسمین فن تعمیر میں فولڈ ہوتے ہیں اور NAD + پر منحصر ہوتے ہیں۔ ذیلی اقسام ایچ ڈی اے سی پروٹین کو فنکشن اور ڈی این اے ترتیب کی مماثلت کی بنیاد پر چار کلاسوں (اوپر دیکھیں) میں تقسیم کیا گیا ہے۔ کلاس I، II اور IV کو "کلاسیکی" ایچ ڈی اے سی سمجھا جاتا ہے جن کی سرگرمیاں ٹرائکوسٹیٹن اے (ٹی ایس اے) سے روکتی ہیں اور جنک پر منحصر فعال سائٹ ہوتی ہے، جبکہ کلاس III انزائم این اے ڈی + پر منحصر پروٹین کا ایک خاندان ہے جسے سرٹوئنز کہا جاتا ہے اور ٹی ایس اے سے متاثر نہیں ہوتے ہیں۔ ان تینوں گروہوں کے ہومولوگ خمیر میں پائے جاتے ہیں جن کے نام ہیں: پوٹاشیم انحصار میں کمی 3 (آر پی ڈی 3)، جو کلاس I سے مطابقت رکھتا ہے ؛ ہسٹون ڈیسیٹیلس 1 (ایچ ڈی اے 1)، کلاس II سے مطابقت رکھتا ہے ؛ اور خاموش انفارمیشن ریگولیٹر 2 (سر 2)، کلاس III سے مطابقت رکھتا ہے۔ کلاس IV میں صرف ایک آئسوفارم (ایچ ڈی اے سی 11) ہوتا ہے، جو آر پی ڈی 3 یا ایچ ڈی اے 1 خمیر انزائموں کے ساتھ انتہائی ہم آہنگ نہیں ہوتا ہے، اور اس لیے ایچ ڈی اے سی 11 کو اس کی اپنی کلاس کو تفویض کیا جاتا ہے۔ کلاس III کے انزائموں کو ایک الگ قسم کا انزائم سمجھا جاتا ہے اور ان کے عمل کا ایک مختلف طریقہ کار ہوتا ہے۔ یہ انزائم این اے ڈی + پر منحصر ہوتے ہیں، جبکہ دیگر کلاسوں میں ایچ ڈی اے سی کو کوفیکٹر کے طور پر Zn2 + کی ضرورت ہوتی ہے۔ ارتقاء ایچ ڈی اے سی ارتقاء میں محفوظ ہیں، جو تمام یوکرائٹس اور یہاں تک کہ آرکیا میں بھی آرتھولوگس دکھاتے ہیں۔ تمام اوپری یوکرائٹس، بشمول ریڑھ کی ہڈی والے جانور، پودے اور آرتھروپوڈز، فی کلاس کم از کم ایک ایچ ڈی اے سی رکھتے ہیں، جبکہ زیادہ تر ریڑھ کی ہڈی والے جانور 11 کینونکل ایچ ڈی اے سی رکھتے ہیں، سوائے ہڈیوں کی مچھلیوں کے، جن میں ایچ ڈی اے سی 2 کی کمی ہوتی ہے لیکن ایسا لگتا ہے کہ ان میں ایچ ڈی اے سی 11 کی ایک اضافی کاپی ہوتی ہے، جسے ایچ ڈی اے سی 12 کہا جاتا ہے۔ پودے جانوروں کے مقابلے میں اضافی ایچ ڈی اے سی رکھتے ہیں، ممکنہ طور پر ان سیسائل حیاتیات کے لیے درکار زیادہ پیچیدہ نقل کے ضابطے کو انجام دینے کے لیے۔ ایسا لگتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی ایک آبائی ایسیٹیل بائنڈنگ ڈومین سے اخذ کیے گئے ہیں، کیونکہ ایچ ڈی اے سی ہومیولوگس بیکٹیریا میں ایسیٹوئن یوٹیلائزیشن پروٹین (ایکیو سی) پروٹین کی شکل میں پائے گئے ہیں۔ سب سیلولر تقسیم کلاس I ایچ ڈی اے سی کے اندر، ایچ ڈی اے سی 1، 2، اور 3 بنیادی طور پر نیوکلئس میں پائے جاتے ہیں، جبکہ ایچ ڈی اے سی 8 نیوکلئس اور سائٹوپلازم دونوں میں پایا جاتا ہے، اور جھلی سے بھی وابستہ ہوتا ہے۔ کلاس II ایچ ڈی اے سی (ایچ ڈی اے سی 4، 5، 6، 7 9، اور 10) مختلف اشاروں کے لحاظ سے نیوکلئس کے اندر اور باہر جانے کے قابل ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 6 ایک سائٹوپلاسمک، مائکرو ٹیوبل سے وابستہ انزائم ہے۔ ایچ ڈی اے سی 6 ٹیوبلین، ایچ ایس پی 90، اور کورٹیکٹن کو ڈیسیٹائلیٹ کرتا ہے، اور دوسرے پارٹنر پروٹین کے ساتھ کمپلیکس بناتا ہے، اور اس وجہ سے، مختلف حیاتیاتی عمل میں شامل ہوتا ہے۔ فنکشن ہسٹون ترمیم ہسٹون دم عام طور پر ان کے لائسین اور ارجنائن امینو ایسڈ پر موجود امین گروپوں کی وجہ سے مثبت طور پر چارج ہوتے ہیں۔ یہ مثبت چارج ہسٹون دموں کو ڈی این اے ریڑھ کی ہڈی پر منفی طور پر چارج شدہ فاسفیٹ گروپوں کے ساتھ تعامل کرنے اور ان سے جڑے رہنے میں مدد کرتے ہیں۔ ایسیٹیلیشن، جو عام طور پر خلیے میں ہوتا ہے، امینوں کو امیڈس میں تبدیل کر کے ہسٹون پر مثبت چارج کو بے اثر کر دیتا ہے اور ہسٹون کی ڈی این اے سے جڑے رہنے کی صلاحیت کو کم کر دیتا ہے۔ یہ کم ہونے والی بائنڈنگ کرومیٹن کی توسیع کی اجازت دیتی ہے، جس سے جینیاتی نقل کی اجازت ملتی ہے۔ ہسٹون ڈیسیٹیلسیس ان ایسیٹیل گروپوں کو ہٹا دیتے ہیں، جس سے ہسٹون دم کے مثبت چارج میں اضافہ ہوتا ہے اور ہسٹون اور ڈی این اے ریڑھ کی ہڈی کے درمیان اعلی وابستگی کے پابند ہونے کی حوصلہ افزائی ہوتی ہے۔ ڈی این اے بائنڈنگ میں اضافہ ڈی این اے کی ساخت کو گھٹاتا ہے، ٹرانسکرپشن کو روکتا ہے۔ ہسٹون ڈیسیٹیلس نظام حیات کے اندر راستوں کے ایک سلسلے میں شامل ہے۔ کیوٹو انسائیکلوپیڈیا آف جینز اینڈ جینومز (کے ای جی جی) کے مطابق، یہ ہیں: ماحولیاتی معلومات کی پروسیسنگ ؛ سگنل ٹرانسڈکشن ؛ نوچ سگنلنگ کا راستہ پی اے ٹی ایچ: کو 04330 سیلولر عمل ؛ سیل کی نشوونما اور موت ؛ سیل سائیکل پی اے ٹی ایچ: کو 04110 انسانی بیماریاں ؛ کینسر ؛ دائمی مائیلوئڈ لیوکیمیا پی اے ٹی ایچ: کو 05220 ہسٹون ایسیٹیلیشن جین کے اظہار کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ہائپرسیٹیلیٹڈ کرومیٹن نقل کے طور پر فعال ہے، اور ہائپوسیٹیلیٹڈ کرومیٹن خاموش ہے۔ چوہوں پر کی گئی ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 1 کی عدم موجودگی میں ماؤس جین کے ایک مخصوص ذیلی سیٹ (7 فیصد) کو غیر منظم کیا گیا تھا۔ ان کے مطالعے میں ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کے درمیان ایک ریگولیٹری کراس اسٹاک بھی پایا گیا اور ٹرانسکرپشنل کو ایکٹیویٹر کے طور پر ایچ ڈی اے سی 1 کے لیے ایک نیا فنکشن تجویز کیا گیا۔ شیزوفرینیا کے مضامین کے پری فرنٹل پرانتستا میں ایچ ڈی اے سی 1 کے اظہار میں اضافہ پایا گیا، جو جی اے ڈی 67 ایم آر این اے کے اظہار سے منفی طور پر متعلق ہے۔ غیر ہسٹون اثرات ایچ ڈی اے سی کو صرف ہسٹون اور کرومیٹن کی ساخت میں ترمیم کرکے جین ٹرانسکرپشن کو منظم کرنے کے تناظر میں سمجھنا ایک غلطی ہے، حالانکہ یہ غالب فنکشن معلوم ہوتا ہے۔ پروٹین کے کام، سرگرمی اور استحکام کو ترجمے کے بعد کی تبدیلیوں کے ذریعے کنٹرول کیا جا سکتا ہے۔ پروٹین فاسفوریلیشن شاید سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر مطالعہ اور سمجھی جانے والی ترمیم ہے جس میں بعض امینو ایسڈ کے باقیات کو پروٹین کنیز کے عمل سے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے یا فاسفیٹیز کے عمل سے ڈیفاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ لائسین کے باقیات کا ایسیٹیلیشن ایک اینالاگس میکانزم کے طور پر ابھر رہا ہے، جس میں غیر ہسٹون پروٹینوں پر ایسیٹیلیز اور ڈیسیٹیلیز کے ذریعے عمل کیا جاتا ہے۔ یہ اس تناظر میں ہے کہ ایچ ڈی اے سی مختلف قسم کے غیر ہسٹون پروٹین کے ساتھ تعامل کرتے پائے جا رہے ہیں-ان میں سے کچھ نقل و حمل کے عوامل اور شریک ریگولیٹر ہیں، کچھ نہیں ہیں۔ مندرجہ ذیل چار مثالوں کو نوٹ کریں: ایچ ڈی اے سی 6 ایگریسومز سے وابستہ ہے۔ غلط فولڈ شدہ پروٹین کے مجموعوں کو ہر جگہ سے ٹیگ کیا جاتا ہے اور مائیکرو ٹیوبل نیٹ ورک کے ذریعے ڈائنین موٹروں کے ذریعے سائٹوپلازم سے ایک آرگنیل میں ہٹا دیا جاتا ہے جسے ایگریسوم کہا جاتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 6 پولی بیوبیکٹینیٹڈ غلط فولڈ شدہ پروٹینز اور ڈائنین موٹروں کے لنکس کو باندھتا ہے، اس طرح غلط فولڈ شدہ پروٹین کارگو کو جسمانی طور پر چیپرونز اور پروٹیسومز میں بعد میں تباہی کے لیے منتقل کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 6 ایچ ایس پی 90 فنکشن کا اہم ریگولیٹر ہے اور اس کا انفیکٹر میٹابولک عوارض کے علاج کے لیے تجویز کیا گیا ہے۔ پی ٹی ای این ایک اہم فاسفیٹیس ہے جو فاسفائنوسیٹولز اور اے کے ٹی/پی آئی 3 کنیز راستے کے ذریعے سیل سگنلنگ میں شامل ہے۔ پی ٹی ای این فاسفوریلیشن، یوبیکیوٹیشن، آکسیڈیشن اور ایسیٹیلیشن کے ذریعے پیچیدہ ریگولیٹری کنٹرول سے مشروط ہے۔ ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس پی 300/سی بی پی سے وابستہ عنصر (پی سی اے ایف) کے ذریعے پی ٹی ای این کا ایسیٹیلیشن اس کی سرگرمی کو دبا سکتا ہے ؛ اس کے برعکس، ایس آئی آر ٹی 1 ڈیسیٹیلیز اور ایچ ڈی اے سی 1 کے ذریعے پی ٹی ای این کا ڈیسیٹیلیشن اس کی سرگرمی کو متحرک کر سکتا ہے۔ اے پی ای 1/ریف-1 (اے پی ای ایکس 1) ایک ملٹی فنکشنل پروٹین ہے جس میں ڈی این اے کی مرمت کی سرگرمی (اباسک اور سنگل اسٹرینڈ بریک سائٹس پر) اور آکسیڈیٹیو تناؤ سے وابستہ ٹرانسکرپشنل ریگولیٹری سرگرمی دونوں ہوتی ہیں۔ اے پی ای 1/ریف-1 کو پی سی اے ایف کے ذریعے ایکٹیلٹ کیا جاتا ہے ؛ اس کے برعکس، یہ کلاس I ایچ ڈی اے سی کے ذریعے مستحکم طور پر منسلک اور غیر ایکٹیلٹ کیا جاتا ہے۔ اے پی ای 1/ریف-1 کی ایسیٹیلیشن حالت اس کی ڈی این اے مرمت کی سرگرمی کو متاثر نہیں کرتی دکھائی دیتی ہے، لیکن یہ اس کی نقل کی سرگرمی کو منظم کرتی ہے جیسے کہ پی ٹی ایچ پروموٹر سے منسلک ہونے اور پیرا تھائرائڈ ہارمون جین کی نقل شروع کرنے کی صلاحیت۔ NF-κB ایک کلیدی ٹرانسکرپشن عنصر اور اثر انگیز مالیکیول ہے جو سیل تناؤ کے ردعمل میں شامل ہوتا ہے، جس میں p50/p65 ہیٹروڈائمر ہوتا ہے۔ پی 65 ذیلی یونٹ پی سی اے ایف کے ذریعے ایسیٹیلیشن اور ایچ ڈی اے سی 3 اور ایچ ڈی اے سی 6 کے ذریعے ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ یہ ایچ ڈی اے سی کے لیے مسلسل ابھرتے ہوئے غیر ہسٹون، غیر کرومیٹن کرداروں کی صرف کچھ مثالیں ہیں۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹرز ہسٹون ڈیسیٹیلیز انفیکٹرز (ایچ ڈی آئی) کی نفسیاتی اور نیورولوجی میں موڈ اسٹیبلائزرز اور اینٹی مرگی کے طور پر استعمال کی ایک طویل تاریخ ہے، مثال کے طور پر، والپروک ایسڈ۔ حالیہ دنوں میں، ایچ ڈی آئی کا مطالعہ ایک تخفیف کار یا نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کے علاج کے طور پر کیا جا رہا ہے۔ حالیہ برسوں میں بھی کینسر تھراپی کے لیے ایچ ڈی آئی تیار کرنے کی کوشش کی گئی ہے۔ وورینوسٹاٹ (ایس اے ایچ اے) کو ایف ڈی اے نے 2006 میں جلد کے ٹی سیل لیمفوما (سی ٹی سی ایل) کے مریضوں میں جلد کے مظاہر کے علاج کے لیے منظور کیا تھا جو پچھلے علاج میں ناکام رہے ہیں۔ دوسرا ایچ ڈی آئی، استوڈیکس (رومیڈیپسن)، سی ٹی سی ایل کے مریضوں کے لیے 2009 میں منظور کیا گیا تھا۔ صحیح میکانزم جس کے ذریعے مرکبات کام کر سکتے ہیں واضح نہیں ہیں، لیکن ایپیجینیٹک راستے تجویز کیے گئے ہیں۔ اس کے علاوہ، ایک کلینیکل ٹرائل متاثرہ افراد میں ایچ آئی وی کے پوشیدہ تالابوں پر والپروک ایسڈ کے اثرات کا مطالعہ کر رہا ہے۔ ایچ ڈی آئی کی فی الحال سائٹوٹوکسک کیموتھراپی یا ریڈی ایشن تھراپی کے لیے کیموسینسیٹائزر کے طور پر، یا ان وٹرو سینرجی پر مبنی ڈی این اے میتھیلیشن انفیکٹرز کے ساتھ مل کر تفتیش کی جا رہی ہے۔ آئسوفارم منتخب ایچ ڈی آئی تیار کیے گئے ہیں جو انفرادی ایچ ڈی اے سی آئسوفارم کے کردار کو واضح کرنے میں مدد کر سکتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹرز کے غیر ہسٹون پروٹین پر اثرات ہوتے ہیں جو ایسیٹیلیشن سے متعلق ہوتے ہیں۔ ایچ ڈی آئی ان مالیکیولز کی ایسیٹیلیشن کی ڈگری کو تبدیل کر سکتے ہیں اور اس لیے ان کی سرگرمی کو بڑھا یا دبا سکتے ہیں۔ غیر ہسٹون پروٹین پر کام کرنے والے ایچ ڈی اے سی پر اوپر دی گئی چار مثالوں کے لیے (فنکشن دیکھیں)، ان میں سے ہر ایک صورت میں ایچ ڈی اے سی انفیکٹر ٹرائکوسٹیٹن اے (ٹی ایس اے) اثر کو روکتا ہے۔ ایچ ڈی آئی کو نقل کے بہت سے عوامل کی سرگرمی کو تبدیل کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، جن میں اے سی ٹی آر، سی ایم وائی بی، ای 2 ایف 1، ای کے ایل ایف، ایف ای این 1، جی اے ٹی اے، ایچ این ایف 4، ایچ ایس پی 90، کے یو 70، این ایف کے بی، پی سی این اے، پی 53، آر بی، رنکس، ایس ایف 1 ایس پی 3، ایس ٹی اے ٹی، ٹی ایف آئی آئی ای، ٹی سی ایف، وائی وائی 1 شامل ہیں۔ چوہوں میں کیٹون باڈی β-ہائیڈروکسی بیوٹیریٹ کو ہسٹون ڈیسیٹیلیز کی روک تھام کے ذریعے FOXO3a کے جین کے اظہار کو بڑھانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ ہسٹون ڈیسیٹیلس انفیکٹرز کچھ وائرس کی تاخیر کو تبدیل کر سکتے ہیں، جس کے نتیجے میں دوبارہ فعال ہوتا ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے، مثال کے طور پر، ایک پوشیدہ انسانی ہرپس وائرس-6 انفیکشن کے ساتھ۔ ہسٹون ڈیسیٹیلیز انفیکٹرز نے کچھ پلازموڈیم پرجاتیوں اور مراحل کے خلاف سرگرمی دکھائی ہے جو اس بات کی نشاندہی کر سکتے ہیں کہ ان میں ملیریا کے علاج میں صلاحیت موجود ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ ایچ ڈی آئی ایسٹیلیٹیڈ ہسٹون ایچ 3 کے 9/ایچ 3 کے 14 جمع کرتے ہیں، جو کلاس I ایچ ڈی اے سی کا نیچے کی طرف ہدف ہے۔ یہ بھی دیکھیں ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس (ایچ اے ٹی) ہسٹون ڈیسیٹیلس انفیکٹر ہسٹون میتھائل ٹرانسفرس (ایچ ایم ٹی) ہسٹون میں ترمیم کرنے والے انزائمز آر این اے پولیمرس کنٹرول بذریعہ کرومیٹن ڈھانچہ حوالہ جات مرک ای سی پر بیرونی روابط حرکت پذیری