HER2
ریسیپٹر ٹائروسین-پروٹین کینیز ای آر بی بی-2 ایک پروٹین ہے جو عام طور پر خلیوں کی جھلیوں میں رہتا ہے اور ای آر بی بی 2 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ ای آر بی بی کو erythroblastic oncogene B سے مختصر کیا گیا ہے، جو اصل میں پرندوں کے جینوم سے الگ تھلگ جین ہے۔ انسانی پروٹین کو اکثر ایچ ای آر 2 (ہیومن ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر 2) یا سی ڈی 340 (تفریق کا مجموعہ 340) بھی کہا جاتا ہے۔ ایچ ای آر 2 ہیومن ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (ایچ ای آر/ای جی ایف آر/ای آر بی بی) خاندان کا ایک رکن ہے۔ لیکن ای آر بی بی خاندان کے دیگر اراکین کے برعکس، ایچ ای آر 2 براہ راست لگینڈ کو نہیں باندھتا ہے۔ HER2 ایکٹیویشن کسی دوسرے ERBB ممبر کے ساتھ ہیٹروڈائمیرائزیشن یا ہوموڈائمیرائزیشن کے نتیجے میں ہوتا ہے جب HER2 کا ارتکاز زیادہ ہوتا ہے، مثال کے طور پر کینسر میں۔ اس اونکوجین کی وسعت یا حد سے زیادہ اظہار چھاتی کے کینسر کی بعض جارحانہ اقسام کی نشوونما اور ترقی میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ حالیہ برسوں میں پروٹین تقریبا 30 فیصد چھاتی کے کینسر کے مریضوں کے لیے ایک اہم بائیو مارکر اور تھراپی کا ہدف بن گیا ہے۔ نام HER2 اس لیے رکھا گیا ہے کیونکہ اس کی ساخت انسانی ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر، یا HER1 سے ملتی جلتی ہے۔ نیو کا نام اس لیے رکھا گیا ہے کیونکہ یہ چوہے کے گلیوبلاسٹوما سیل لائن سے ماخوذ ہے، جو ایک قسم کا نیورل ٹیومر ہے۔ ایرب بی-2 کا نام ایرب بی (ایوین اریتھرو بلاسٹوسس اونکوجین بی) سے مماثلت کی وجہ سے رکھا گیا تھا، آنکوجین بعد میں ای جی ایف آر کے کوڈ میں پایا گیا۔ جین کی مالیکیولر کلوننگ سے پتہ چلتا ہے کہ HER2، Neu، اور ErbB-2 سب ایک ہی آرتھولوگس کے ذریعے انکوڈ کیے گئے ہیں۔ جین ERBB2، ایک معروف پروٹو اونکوجین، انسانی کروموسوم 17 (17Q12) کے لمبے بازو پر واقع ہے۔ فنکشن ایرب بی خاندان چار انفرادی پلازما جھلی سے منسلک رسیپٹر ٹائروسین کنیز پر مشتمل ہوتا ہے۔ جن میں سے ایک ایرب بی-2 ہے، اور دوسرے اراکین ایرب بی-1، ایرب بی-3 (نیوریگولین بائنڈنگ ؛ کینیز ڈومین کا فقدان ہے)، اور ایرب بی-4 ہیں۔ چاروں میں ایک ایکسٹرا سیلولر لگینڈ بائنڈنگ ڈومین، ایک ٹرانس میمبرین ڈومین، اور ایک انٹرا سیلولر ڈومین ہوتا ہے جو بہت سے سگنلنگ مالیکیولز کے ساتھ تعامل کر سکتا ہے اور لگینڈ پر منحصر اور لگینڈ سے آزاد سرگرمی دونوں کی نمائش کر سکتا ہے۔ خاص طور پر، HER2 کے لیے ابھی تک کسی لگینڈ کی نشاندہی نہیں کی گئی ہے۔ ایچ ای آر 2 دیگر تین رسیپٹرز میں سے کسی کے ساتھ ہیٹرو ڈائمرائز کر سکتا ہے اور اسے دوسرے ای آر بی بی رسیپٹرز کا ترجیحی ڈائمرائزیشن پارٹنر سمجھا جاتا ہے۔ ڈائمرائزیشن کے نتیجے میں ریسیپٹرز کے سائٹوپلاسمک ڈومین کے اندر ٹائروسین کے باقیات کا آٹو فاسفوریلیشن ہوتا ہے اور مختلف قسم کے سگنلنگ راستے شروع ہوتے ہیں۔ ایچ ای آر 2 کے ذریعے چالو کیے گئے سگنل ٹرانسڈکشن سگنلنگ راستوں میں شامل ہیں: مائٹوجن-ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیس (ایم اے پی کے) فاسفائنوسیٹائڈ 3-کینیس (پی آئی 3 کے/اے کے ٹی) فاسفولیپیس سی γ پروٹین کینیس سی (پی کے سی) سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن کا ایکٹیویٹر (ایس ٹی اے ٹی) خلاصہ یہ ہے کہ ریسیپٹرز کے ای آر بی بی خاندان کے ذریعے سگنلنگ سیل کے پھیلاؤ کو فروغ دیتی ہے اور اپوپٹوسس کی مخالفت کرتی ہے، اور اس لیے خلیوں کی بے قابو نشوونما کو روکنے کے لیے اسے سختی سے منظم کیا جانا چاہیے۔ طبی اہمیت کینسر ایمپلیفیکیشن، جسے ERBB2 جین کے زیادہ اظہار کے طور پر بھی جانا جاتا ہے، تقریبا 15-30% چھاتی کے کینسر میں ہوتا ہے۔ ایچ ای آر 2 مثبت چھاتی کے کینسر اچھی طرح سے قائم ہیں کیونکہ یہ بیماری کے بڑھتے ہوئے تکرار اور ناقص تشخیص کے ساتھ منسلک ہیں جبکہ دیگر شناخت شدہ جینیاتی طور پر الگ چھاتی کے کینسر کے مقابلے میں دوسرے معلوم، یا اس کی کمی، جینیاتی مارکر جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ دوسرے چھاتی کے کینسر سے وابستہ ہیں۔ تاہم، چھاتی کے کینسر میں ایچ ای آر 2 کو نشانہ بنانے والے منشیات کے ایجنٹوں نے ایچ ای آر 2 مثبت چھاتی کے کینسر سے وابستہ تاریخی طور پر پریشانی کی خراب تشخیص کو نمایاں اور مثبت طور پر تبدیل کر دیا ہے۔ زیادہ اظہار بیضہ دانی، پیٹ، پھیپھڑوں کے اڈینوکارسنوما اور بچہ دانی کے کینسر کی جارحانہ شکلوں میں بھی ہوتا ہے، جیسے کہ بچہ دانی کے سیرس اینڈومیٹریئل کارسنوما، مثال کے طور پر۔ HER2 تقریبا 7-34% معدے کے کینسر کے مریضوں میں اور 30 ٪ تھوک نالی کے کارسنوما میں زیادہ ظاہر ہوتا ہے۔ HER2 کولوکلائزڈ ہوتا ہے اور زیادہ تر وقت، جین GRB7 کے ساتھ مربوط ہوتا ہے، جو کہ چھاتی، خصیوں کے جراثیم کے خلیے، معدے اور غذائی نالی کے ٹیومر سے وابستہ ایک پروٹو-اونکوجین ہے۔ HER2 پروٹین کو سیل جھلی میں کلسٹر بنانے کے لیے دکھایا گیا ہے جو ٹیومرجینسیس میں کردار ادا کر سکتے ہیں۔ شواہد نے ایچ ای آر 2 سگنلنگ کو ای جی ایف آر سے ہدف شدہ کینسر کی دوائی سیٹوکسیماب کے خلاف مزاحمت میں بھی شامل کیا ہے۔ ایچ ای آر 2 کا اعلی اظہار غذائی نالی کے اڈینوکارسنوما میں بہتر بقا سے متعلق ہے۔ ایچ ای آر 2 کاپی نمبر کی اعلی وسعت گیسٹرک کارڈیا اڈینوکارسنوما کے مریضوں کے بقا کے وقت میں مثبت طور پر معاون ہے۔ تغیرات مزید برآں، متنوع ساختی تبدیلیوں کی نشاندہی کی گئی ہے جو اس رسیپٹر کی لگینڈ سے آزاد فائرنگ کا سبب بنتی ہیں، ایسا رسیپٹر کے زیادہ اظہار کی عدم موجودگی میں کرتی ہیں۔ HER2 مختلف قسم کے ٹیومر میں پایا جاتا ہے اور ان میں سے کچھ ٹیومر HER2 کے ٹرانس میمبرین ڈومین کی وضاحت کرتے ہوئے ترتیب میں پوائنٹ میوٹیشن رکھتے ہیں۔ ٹرانس میمبرین ڈومین میں گلوٹامک ایسڈ یا گلوٹامین کے لیے ویلائن کے متبادل کے نتیجے میں لگینڈ کی عدم موجودگی میں اس پروٹین کی آئینی ڈائمرائزیشن ہو سکتی ہے۔ غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر (این ایس سی ایل سی) میں ایچ ای آر 2 تغیرات پائے گئے ہیں اور یہ براہ راست علاج کر سکتے ہیں۔ ایک منشیات کے ہدف کے طور پر HER2 مونوکلونل اینٹی باڈی ٹرسٹوزوماب (ہرسیپٹن کے طور پر مارکیٹنگ) کا ہدف ہے۔ ٹریسٹوزوماب صرف ان کینسروں میں مؤثر ہے جہاں HER2 زیادہ ظاہر ہوتا ہے۔ HER2 مثبت چھاتی کے کینسر کے ان تمام مریضوں کے لیے ایک سال کی ٹرسٹوزوماب تھراپی کی سفارش کی جاتی ہے جو کیموتھراپی بھی حاصل کر رہے ہیں۔ بارہ ماہ کی ٹرسٹوزوماب تھراپی بہترین ہے۔ بے ترتیب آزمائشوں نے 12 ماہ سے آگے کوئی اضافی فائدہ ظاہر نہیں کیا ہے، جبکہ 6 ماہ کو 12 سے کمتر دکھایا گیا ہے۔ ٹریسٹوزوماب ہفتہ وار یا ہر 3 ہفتوں میں اندرونی طور پر دیا جاتا ہے۔ ٹرسٹوزوماب کا HER2 کے ساتھ پابند ہونے کا ایک اہم بہاو اثر p27 میں اضافہ ہے، جو ایک پروٹین ہے جو خلیوں کے پھیلاؤ کو روکتا ہے۔ ایک اور مونوکلونل اینٹی باڈی، پرٹوزوماب، جو ایچ ای آر 2 اور ایچ ای آر 3 ریسیپٹرز کے ڈائمرائزیشن کو روکتا ہے، کو ایف ڈی اے نے جون 2012 میں ٹرسٹوزوماب کے ساتھ مل کر استعمال کرنے کی منظوری دی تھی۔ نومبر 2015 تک، ایچ ای آر 2 + میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر کے لیے نوول ٹارگٹڈ ایجنٹوں کے متعدد جاری اور حال ہی میں مکمل ہونے والے کلینیکل ٹرائلز ہیں، جیسے۔ مارگیٹوکسیماب۔ مزید برآں، نیو ویکس (گیلینا بائیوفرما) ایک پیپٹائڈ پر مبنی امیونو تھراپی ہے جو "قاتل" ٹی خلیوں کو کینسر کے خلیوں کو نشانہ بنانے اور تباہ کرنے کی ہدایت کرتی ہے جو HER2 کا اظہار کرتے ہیں۔ یہ کلینیکل ٹرائلز کے تیسرے مرحلے میں داخل ہو چکا ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ ER-/ HER2 + چھاتی کے کینسر کے مقابلے میں ER + (ایسٹروجن ریسیپٹر مثبت)/HER2 + والے مریض دراصل ایسی دوائیوں سے زیادہ فائدہ اٹھا سکتے ہیں جو PI3K/AKT سالماتی راستے کو روکتی ہیں۔ HER2 کے حد سے زیادہ اظہار کو دوسرے جینوں کی وسعت سے بھی دبایا جا سکتا ہے۔ فی الحال یہ دریافت کرنے کے لیے تحقیق کی جا رہی ہے کہ کون سے جینوں کا یہ مطلوبہ اثر ہو سکتا ہے۔ ایچ ای آر 2 کا اظہار ایسٹروجن ریسیپٹرز کے ذریعے سگنلنگ کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ عام طور پر، ایسٹروجن رسیپٹر کے ذریعے کام کرنے والے ایسٹراڈیول اور ٹیموکسفین HER2 کے اظہار کو کم کرتے ہیں۔ تاہم، جب کو ایکٹیویٹر اے آئی بی-3 کا تناسب کور پریشر پی اے ایکس 2 سے زیادہ ہو جاتا ہے، تو ٹیموکسفین کی موجودگی میں ایچ ای آر 2 کے اظہار کو ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جس سے ٹیموکسفین مزاحم چھاتی کا کینسر ہوتا ہے۔ منظور شدہ اینٹی ایچ ای آر 2 علاج معالجوں میں ٹائروسائن کینیز انفیکٹرز (لاپٹینیب، نیراٹینیب، اور ٹکاٹینیب) اور اینٹی باڈی-ڈرگ کنجوگیٹس (ایڈو-ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین اور ٹرسٹوزوماب ڈیرکسٹیکن) بھی شامل ہیں۔ تشخیصی HER2 جانچ چھاتی کے کینسر کے مریضوں کی چھاتی کی بائیوپسی پر کی جاتی ہے تاکہ تشخیص کا اندازہ لگایا جا سکے اور ٹرسٹوزوماب تھراپی کے لیے مناسبیت کا تعین کیا جا سکے۔ یہ ضروری ہے کہ ٹرسٹوزوماب HER2 مثبت افراد تک محدود ہو کیونکہ یہ مہنگا ہے اور دل کے زہریلے پن سے وابستہ ہے۔ HER2 مثبت ٹیومر کے لیے، ٹرسٹوزوماب کے فوائد واضح طور پر خطرات سے کہیں زیادہ ہیں۔ ٹیسٹ عام طور پر چھاتی کی بائیوپسی کے نمونوں پر کیے جاتے ہیں جو یا تو باریک سوئی کی خواہش، کور سوئی بائیوپسی، ویکیوم کی مدد سے چھاتی کی بائیوپسی، یا جراحی کے ذریعے حاصل کیے جاتے ہیں۔ امیونوہسٹو کیمسٹری (آئی ایچ سی) عام طور پر نمونے میں موجود ایچ ای آر 2 پروٹین کی مقدار کی پیمائش کے لیے استعمال کیا جاتا ہے، جس میں آئی ایچ سی میں مبہم نمونوں پر فلوروسینس ان سیٹو ہائبرڈائزیشن (ایف آئی ایس ایچ) کا استعمال کیا جاتا ہے۔ تاہم، کئی مقامات پر، ابتدائی طور پر مچھلی کا استعمال کیا جاتا ہے، اس کے بعد مبہم معاملات میں آئی ایچ سی کا استعمال ہوتا ہے۔ امیونوہسٹو کیمسٹری امیونوہسٹو کیمسٹری کے ذریعے، نمونے کو سیل میمبرین سٹیننگ پیٹرن کی بنیاد پر اسکور دیا جاتا ہے۔ ہر اسکور کو ظاہر کرنے والے مائیکرو گراف: فلوریسنس ان سیٹو ہائبرڈائزیشن مچھلی کو جین کی نقلوں کی تعداد کی پیمائش کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جو موجود ہیں اور امیونو ہسٹو کیمسٹری سے زیادہ قابل اعتماد سمجھا جاتا ہے۔ یہ عام طور پر کروموسوم کی مقدار کو شمار کرنے کے لیے کروموسوم گنتی تحقیقات 17 (سی ای پی 17) کا استعمال کرتا ہے۔ لہذا، HER2/CEP17 تناسب کروموسوم کی تعداد کے مقابلے میں HER2 کی کسی بھی وسعت کی عکاسی کرتا ہے۔ عام طور پر 20 خلیوں کے اشاروں کو شمار کیا جاتا ہے۔ اگر ابتدائی HER2 نتیجہ بنیادی چھاتی کے کینسر کی سوئی بائیوپسی کے لیے منفی ہے، تو بعد میں چھاتی کے اخراج پر ایک نیا HER2 ٹیسٹ کیا جا سکتا ہے۔ سیرم HER2 کا ایکسٹرا سیلولر ڈومین ٹیومر کے خلیوں کی سطح سے بہایا جا سکتا ہے اور گردش میں داخل ہو سکتا ہے۔ انزائم سے منسلک امیونوسوربنٹ اسیسے (ایلیسا) کے ذریعے سیرم ایچ ای آر 2 کی پیمائش بائیوپسی کے مقابلے میں ایچ ای آر 2 کی حیثیت کا تعین کرنے کا بہت کم ناگوار طریقہ پیش کرتی ہے اور اس کے نتیجے میں اس کی بڑے پیمانے پر تفتیش کی گئی ہے۔ اب تک کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ سیرم HER2 کے ارتکاز میں تبدیلیاں ٹرسٹوزوماب تھراپی کے ردعمل کی پیش گوئی میں مفید ثابت ہو سکتی ہیں۔ تاہم، ٹرسٹوزوماب تھراپی کے لیے اہلیت کا تعین کرنے کی اس کی صلاحیت کم واضح ہے۔ تعاملات HER2/نیو کے ساتھ تعامل دکھایا گیا ہے: CTNNB1، DLG4، ایربن، GRB2، HSP90AA1، IL6ST، MUC1، PICK1 اور PIK3R2، PLCG1، اور SHC1۔ مزید پڑھنے کے لیے بیرونی لنکس اے اے سی آر کینسر تصورات فیکٹ شیٹ HER2 بریسٹ فرینڈز فار لائف نیٹ ورک-ایک جنوبی افریقی بریسٹ کینسر سپورٹ فورم برائے HER2 مثبت خواتین ہرسیپٹن آر: چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں مزاحمت کے طریقہ کار کو سمجھنے کے لیے ہرسیپٹن ریزسٹنس ڈیٹا بیس۔ سائنس. نمائندہ 4:4483 PDBe-KB ہیومن ریسیپٹر ٹائروسین-پروٹین کینیس ایرب بی-2 کلسٹرز آف ڈفریٚنسیشن ٹائروسین کینیس ریسیپٹرز کینسر کے علاج کے لیے PDB میں دستیاب تمام ڈھانچے کی معلومات کا ایک جائزہ فراہم کرتا ہے۔