CD40 (protein)
تفریق کا کلسٹر 40، سی ڈی 40 ایک قسم I ٹرانس میمبرین پروٹین ہے جو اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں پر پایا جاتا ہے اور ان کی سرگرمی کے لیے ضروری ہے۔ ٹی ایچ خلیوں پر سی ڈی 154 (سی ڈی 40 ایل) کا سی ڈی 40 سے پابند ہونا اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں کو متحرک کرتا ہے اور مختلف قسم کے بہاو کے اثرات کو جنم دیتا ہے۔ اس کے علاوہ اس کا اظہار مختلف غیر ہیماٹوپوئیٹک خلیوں کے ذریعے کیا جاتا ہے۔ فعال سی ڈی 4 + ٹی خلیات بنیادی طور پر اپنے لگینڈ سی ڈی 154، اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات بشمول ڈینڈرائٹک خلیات (ڈی سیز)، بی خلیات، میکروفیجز، کلاسیکی اور غیر کلاسیکی مونوسیٹس، پلیٹلیٹس اور اینڈوتھیلیل خلیات سمیت مختلف قسم کے غیر مدافعتی خلیات، اور کئی قسم کے ٹیومر خلیوں پر ظاہر ہوتے ہیں۔ اس جین کو متاثر کرنے والی تغیرات آٹوسومل ریسیسیو ہائپر-آئی جی ایم امیونو ڈیفیشینسی کی وجہ ہیں۔ 1950 کی دہائی کے آخر اور 1980 کی دہائی کے وسط کے درمیان، متعدد امیونولوجی لیبارٹریوں نے مونوکلونل اینٹی باڈیز (ایم اے بی ایس) کا تعین کرنے اور ہیماٹوپوئیٹک سیل تفریق کے مختلف مراحل میں ظاہر ہونے والے ریسیپٹرز کی وضاحت کے لیے نئی ہائبرڈوما ٹیکنالوجی کا استعمال شروع کیا۔ تجربے کی بنیاد تفریق اینٹی جینز کے خلاف ماؤس ایم اے بی ایس تیار کرنے کی کوشش تھی جو لیمفوسائٹ تفریق کے مراحل اور مختلف فعال سیل سبسیٹس کو بیان کرنے کے لیے استعمال کی جا سکتی ہے۔ تجربات کے طریقہ کار کو کرتے ہوئے جو وہ ایم اے بی ایس بنانے کے لیے استعمال کرتے تھے اسے اب سی ڈی 40 کہا جاتا ہے جو بی خلیوں کا ایک سطحی رسیپٹر ہے جو اس قابل ہے کہ اسے بائنڈنگ لگینڈ کے ذریعے پولی کلونلی طور پر چالو کیا جا سکتا ہے۔ مزید برآں، بی خلیوں میں سی ڈی 40 سگنلنگ راستے کی بہت سی خصوصیات اور مقاصد کا تعین سی ڈی 40 لگینڈ (سی ڈی 154) کا پتہ لگانے کے لیے کیا گیا تھا جس کا تعین ٹی سیل سطح کے مالیکیول کے طور پر کیا گیا تھا جو بی خلیوں کے رابطے پر منحصر تفریق کو شامل کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ فنکشن اس جین کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین ریسیپٹر ٹی این ایف-ریسیپٹر سپر فیملی کا رکن ہے۔ یہ رسیپٹر وسیع اقسام کے مدافعتی اور سوزش کے ردعمل میں ثالثی کے لیے ضروری پایا گیا ہے جس میں ٹی سیل پر منحصر امیونوگلوبلین کلاس سوئچنگ، میموری بی سیل کی نشوونما، اور جرمینل سینٹر کی تشکیل شامل ہیں۔ اے ٹی ہک ٹرانسکرپشن فیکٹر اے کے این اے کو اس رسیپٹر اور اس کے لگینڈ کے اظہار کو مربوط طور پر منظم کرنے کی اطلاع دی گئی ہے، جو ہوموٹائپک سیل کے تعاملات کے لیے اہم ہو سکتا ہے۔ اس رسیپٹر اور اس کے لگینڈ کا تعامل امیلوئڈ-بیٹا سے متاثر مائکروگلیل ایکٹیویشن کے لیے ضروری پایا جاتا ہے، اور اس طرح الزائمر بیماری کے پیتھوجینسیس میں ایک ابتدائی واقعہ سمجھا جاتا ہے۔ اس جین کوڈنگ کے الگ الگ آئسوفارم کے دو متبادل طور پر اسپلیسڈ ٹرانسکرپٹ متغیرات کی اطلاع دی گئی ہے۔ خلیوں پر مخصوص اثرات میکروفیج میں، فعال ہونے کا بنیادی اشارہ Th1 قسم کے CD4 T خلیوں سے IFN-γ ہے۔ ثانوی سگنل Th1 خلیے پر CD40L (CD154) ہے جو میکروفیج خلیے کی سطح پر CD40 کو باندھتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، میکروفیج اپنی سطح پر زیادہ سی ڈی 40 اور ٹی این ایف ریسیپٹرز کا اظہار کرتا ہے جو ایکٹیویشن کی سطح کو بڑھانے میں مدد کرتا ہے۔ ایکٹیویشن میں اضافے کے نتیجے میں میکروفیج میں طاقتور مائکرو بائیسائڈل مادے شامل ہوتے ہیں، جن میں رد عمل والی آکسیجن پرجاتیوں اور نائٹرک آکسائڈ شامل ہیں، جو نگلنے والے مائکروب کی تباہی کا باعث بنتے ہیں۔ بی خلیہ مددگار ٹی خلیوں کو اینٹیجن پیش کر سکتا ہے۔ اگر ایک فعال ٹی سیل بی سیل کے ذریعہ پیش کردہ پیپٹائڈ کو پہچانتا ہے، تو ٹی سیل پر موجود سی ڈی 40 ایل بی سیل کے سی ڈی 40 رسیپٹر سے جڑا رہتا ہے، جس کی وجہ سے بی سیل ایکٹیویشن ہوتا ہے۔ ٹی خلیہ آئی ایل-2 بھی پیدا کرتا ہے، جو براہ راست بی خلیوں کو متاثر کرتا ہے۔ اس خالص محرک کے نتیجے میں، بی سیل تقسیم، اینٹی باڈی آئسوٹائپ سوئچنگ، اور پلازما خلیوں میں تفریق سے گزر سکتا ہے۔ حتمی نتیجہ ایک بی سیل ہوتا ہے جو اینٹیجینک ہدف کے خلاف مخصوص اینٹی باڈیز کو بڑے پیمانے پر تیار کرنے کے قابل ہوتا ہے۔ ان اثرات کے ابتدائی شواہد یہ تھے کہ سی ڈی 40 یا سی ڈی 154 کی کمی والے چوہوں میں کلاس سوئچنگ یا جرمینل سینٹر کی تشکیل بہت کم ہوتی ہے، اور مدافعتی ردعمل کو شدید طور پر روکا جاتا ہے۔ سی ڈی 40 کا اظہار متنوع ہے۔ سی ڈی 40 کا اظہار آئینی طور پر اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں کے ذریعے کیا جاتا ہے، جن میں ڈینڈریٹک خلیات، بی خلیات اور میکروفیجز شامل ہیں۔ اس کا اظہار اینڈوتھیلیل خلیات، ہموار پٹھوں کے خلیات، فائبربلاسٹس اور ایپیٹیلیل خلیات کے ذریعے بھی کیا جا سکتا ہے۔ عام خلیوں پر اس کے وسیع پیمانے پر اظہار کے مطابق، سی ڈی 40 ٹیومر کے خلیوں کی ایک وسیع رینج پر بھی ظاہر ہوتا ہے، بشمول غیر ہڈکن اور ہڈکن کے لیمفوما، مائیلوما اور کچھ کارسنوما بشمول ناسوفرینکس، مثانے، گریوا، گردے اور بیضہ دانی۔ سی ڈی 40 کا اظہار بون میرو میں بی سیل پرکرسرز پر بھی کیا جاتا ہے، اور اس بات کے کچھ شواہد موجود ہیں کہ سی ڈی 40-سی ڈی 154 تعاملات بی سیل ہیماٹوپوئسیس کے کنٹرول میں کردار ادا کر سکتے ہیں۔ تعاملات سی ڈی 40 (پروٹین) کو ٹی آر اے ایف 2، ٹی آر اے ایف 3، ٹی آر اے ایف 6، ٹی آر اے ایف 5 اور ٹی ٹی آر اے پی کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ ٹی آر اے ایف 4 خاندان کا بقیہ رکن، یعنی ٹی آر اے ایف 4، سی ڈی 40 سگنلنگ کو مثبت طور پر منظم کرتا ہے، لیکن بالواسطہ طور پر سی ڈی 40 کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ سی ڈی 40 سی ڈی 40 ایل کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے، مدافعتی مطابقت پذیری کو متحرک کرنے میں سی ڈی 40 کے کردار کی وجہ سے جب سی ڈی 40 ایل کے ساتھ یہ تعامل ہوتا ہے تو اینٹیجن مخصوص ٹی خلیوں کو چالو کرنے کے لیے ڈینڈرائٹک خلیوں کو چالو کرتا ہے۔ یہ بڑے ہسٹوکومپاٹیبلٹی پیچیدہ مالیکیولز کے اپ ریگولیشن کے ذریعے ہوتا ہے جس میں شریک محرک مالیکیولز سی ڈی 86/سی ڈی 80 کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے، اور ڈینڈریٹک خلیوں کی سطح پر ٹی این ایف سپر فیملی لگینڈز کے اپ ریگولیشن کے ساتھ ساتھ انٹرلیوکن-12 (آئی ایل-12) کے سراو کے ذریعے ہوتا ہے، جو سی ڈی 8 + ٹی سیل ایکٹیویشن کو فروغ دیتا ہے۔ مزید برآں سی ڈی 40/سی ڈی 40 ایل تعاملات ٹیومر سیل امیونوجینک سیل ڈیتھ (آئی سی ڈی)، اے پی سی ایکٹیویشن، میجر ہسٹوکومپاٹیبلٹی کمپلیکس (ایم ایچ سی) مالیکیولز کے اپ ریگولیشن کے ذریعے ٹیومر امیونوجینسیٹی، پرو انفلامیٹری فیکٹر پروڈکشن، سی ڈی 4 + اور سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کی مشترکہ محرک، اور ٹی سیل لائسس کے لیے ٹیومر سیل کی حساسیت کو بڑھا کر اینٹی ٹیومر مدافعتی ردعمل کو جنم دیتے ہیں۔ اس کے علاوہ سی ڈی 40/سی ڈی 40 ایل جی محور مدافعتی خلیوں کے کاروبار اور عام حالات میں ہومیوسٹاسس کے لیے اہم ہے۔ یہ قیاس کیا جاتا ہے کیونکہ خلیوں کے پھیلاؤ کا قریب ترین تعلق سی ڈی 40 ایل جی کے ساتھ ہے اور پرو-اپوپٹوٹک مارکر بی اے ایکس بھی یہ محور بی سیل ایکٹیویشن اور پھیلاؤ کو فروغ دینے میں اہم کردار ادا کرتا ہے، بی ٹی سیل امیون سنپیپس اینٹیجن پریزنٹیشن سی ڈی 40 کے ساتھ کینسر میں منشیات کے ہدف کے طور پر ہوتا ہے۔ سی ڈی 40 انوکل کینسر امیونو تھراپی کا ایک ممکنہ ہدف ہے۔ اینٹی-سی ڈی 40 مونوکلونل اینٹی باڈیز اثر آور خلیوں کے ذریعے کینسر کے خلیوں کے قتل کو روکنے میں مدد کر سکتی ہیں۔ اسی طرح، سی ڈی 40 کا لگاؤ کچھ ٹیومر خلیوں میں خلیوں کی موت کا باعث بن سکتا ہے، جیسا کہ یہ تمام لیمفائیڈ بدنیتی اور متعدد کارسنوما میں ظاہر ہوتا ہے۔ ڈینڈرائٹک سیل ایکٹیویشن کے ذریعے اینٹی ٹیومر ٹی سیل ردعمل حاصل کرنے کے لیے ایگونسٹک اینٹی سی ڈی 40 مونوکلونل اینٹی باڈیز کا استعمال کرتے ہوئے متعدد مکمل اور جاری کلینیکل ٹرائلز ہیں۔ پچھلے 20 سالوں میں، کینسر کے جانوروں کے ماڈلز میں تغیر کی حوصلہ افزائی کی وجہ سے کلینیکل ٹرائلز میں متعدد انسانی سی ڈی 40 مونوکلونل اینٹی باڈیز تیار اور ان کا جائزہ لیا گیا ہے۔ ایگونسٹک اینٹی سی ڈی-40-ایبس کو سی ڈی 40 کو کراس لنک کرکے سی ڈی 40 ایل کی نقل کرنے کے لیے ڈیزائن کیا گیا ہے اور اس طرح ڈی سی کی پختگی کو فروغ دیا جاتا ہے اور ان کی اینٹیجن پیش کرنے کی صلاحیت کو بڑھایا جاتا ہے۔ اس سے ٹیومر اینٹیجن مخصوص سائٹوٹوکسک ٹی خلیوں میں اضافہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ٹیومر کا خاتمہ ہو سکتا ہے۔ دوسری طرف، پری کلینیکل افادیت کا ابھی تک کلینیکل ترتیب میں تجربہ نہیں کیا گیا ہے، اور ان میں سے کوئی بھی مونوکلونل اینٹی باڈی ابتدائی جانچ کے مراحل سے آگے نہیں بڑھی ہے۔ زہریلا ہونے کی وجہ سے، سی ڈی 40 مونوکلونل اینٹی باڈیز کا استعمال سب آپٹیمل خوراکوں تک محدود رہا ہے، جس کے نتیجے میں ناکافی امیون ایکٹیویشن اور اینٹی ٹیومر سرگرمی ہوتی ہے۔ حال ہی میں، ایگونسٹک سی ڈی 40 تھراپی کو پری کلینیکل گلیوما ماڈلز میں ٹی سیل سائٹوٹوکسائٹی کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، اور حقیقت میں امیون چیک پوائنٹ بلاک کی افادیت کو متاثر کرتا ہے۔ یہ ممکنہ طور پر ان میں سے زیادہ تر ماڈلز کے زیادہ تغیراتی بوجھ کی وجہ سے ہے، جس کی وجہ سے وہ انسانی گلیوما کے مقابلے میں امیون چیک پوائنٹ ناکہ بندی کا بہتر جواب دیتے ہیں، لیکن اس کے باوجود امیونوموڈولیٹری تھراپیز میں تحقیق کے لیے متعلقہ معلومات ہیں۔ ہائپر Ig-M امیونو ڈیفیشینسی اور CD40 ہائپر-IgM سنڈروم ایک بنیادی امیونو ڈیفیشینسی ڈس آرڈر ہے جس کی خصوصیت امیونوگلوبلین (Ig) M کے سیرم کی سطح میں کمی اور IgG، IgA، اور IgE کی بلند سطح ہے۔ سی ڈی 40 ہائپر-آئی جی ایم سنڈروم کی نشوونما میں شامل ہے جس میں یہ بی خلیوں کی سرگرمی اور تفریق میں شریک محرک مالیکیول کے طور پر کام کرتا ہے، جو امیونوگلوبلن تیار کرنے میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔ ہائپر-آئی جی ایم سنڈروم میں، سی ڈی 40 سگنلنگ میں شامل جینوں میں تغیرات کے نتیجے میں بی سیل ایکٹیویشن اور تفریق خراب ہوتی ہے، جس کی وجہ سے آئی جی ایم کی پیداوار میں کمی آتی ہے اور دیگر امیونوگلوبلن کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، ہائپر-آئی جی ایم سنڈروم والے افراد انفیکشن کی ایک وسیع رینج کے لیے حساس ہوتے ہیں اور ان میں آٹو امیون بیماریوں اور کینسر کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ فی الحال، ہائپر-آئی جی ایم سنڈروم کے علاج میں گمشدہ امیونوگلوبلن کی تبدیلی کے ساتھ ساتھ مدافعتی نظام کو فروغ دینے اور انفیکشن کو روکنے کے لیے دیگر علاج شامل ہیں۔ ہائپر-آئی جی ایم سنڈروم میں سی ڈی 40 کے کردار کو بہتر طور پر سمجھنے اور اس عارضے کے نئے علاج تیار کرنے کے لیے تحقیق جاری ہے۔ سی ڈی 40 اور منشیات کی ترقی سی ڈی 40 کینسر، آٹو امیون بیماریوں اور دائمی سوزش سمیت مختلف بیماریوں کے علاج کے لیے ادویات کی ترقی کے لیے ایک امید افزا ہدف ہے۔ سی ڈی 40 کو نشانہ بنا کر، مدافعتی ردعمل کو تبدیل کرنا اور بیماریوں کے خلاف لڑنے کے لیے جسم کی صلاحیت کو بڑھانا ممکن ہے۔ مثال کے طور پر، سی ڈی 40 سگنلنگ کو روکنے والی دوائیوں نے زیادہ فعال مدافعتی ردعمل کو دبا کر گٹھیا جیسی آٹو امیون بیماریوں کے علاج میں وعدہ ظاہر کیا ہے۔ دوسری طرف، سی ڈی 40 سگنلنگ کو چالو کرنے والی دوائیوں نے ٹیومر کے خلیوں کے خلاف مدافعتی ردعمل کو بڑھا کر کینسر کے علاج میں افادیت ظاہر کی ہے۔ سی ڈی 40 دائمی سوزش کی نشوونما میں بھی کردار ادا کرتا ہے، اور سی ڈی 40 کو منشیات کے ساتھ نشانہ بنانا کرون کی بیماری اور السرٹیو کولائٹس جیسی بیماریوں کا علاج کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ مجموعی طور پر، سی ڈی 40 وسیع پیمانے پر بیماریوں کے علاج کے لیے ادویات کی ترقی کے لیے ایک امید افزا ہدف کی نمائندگی کرتا ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط پی ڈی بی-کے بی ہیومن ٹیومر نیکروسیس فیکٹر ریسیپٹر سپر فیملی ممبر 5 (سی ڈی 40) کے لیے پی ڈی بی میں دستیاب تمام ڈھانچے کی معلومات کا ایک جائزہ فراہم کرتا ہے۔