Prothrombinase
پروتھرومبینیس کمپلیکس سیرائن پروٹیز، فیکٹر ایکس اے، اور پروٹین کوفیکٹر، فیکٹر وی اے پر مشتمل ہوتا ہے۔ کمپلیکس کیلشیم آئنوں کی موجودگی میں منفی چارج شدہ فاسفولیپیڈ جھلیوں پر جمع ہوتا ہے۔ پروتھرومبینیس کمپلیکس پروتھرومبن (فیکٹر II)، ایک غیر فعال زیموجن، کو تھرومبن (فیکٹر IIa)، ایک فعال سیرائن پروٹیز میں تبدیل کرنے کو متحرک کرتا ہے۔ تھرومبن کی سرگرمی کوگولیشن کاسکیڈ میں ایک اہم رد عمل ہے، جو جسم میں ہیموسٹاسس کو منظم کرنے کے لیے کام کرتا ہے۔ تھرومبن پیدا کرنے کے لیے، پروتھرومبینیس کمپلیکس پروتھرومبن میں دو پیپٹائڈ بانڈز کو الگ کرتا ہے، ایک آرگ 271 کے بعد اور دوسرا آرگ 320 کے بعد۔ اگرچہ یہ دکھایا گیا ہے کہ فیکٹر Xa پروتھرومبینیس کمپلیکس سے غیر وابستہ ہونے پر پروتھرومبن کو چالو کر سکتا ہے، ایسے حالات میں تھرومبن کی تشکیل کی شرح میں شدید کمی واقع ہوتی ہے۔ پروتھرومبینیس کمپلیکس پروتھرومبن کی سرگرمی کو اکیلے فیکٹر ایکس اے کے مقابلے میں 3 x 105 گنا تیزی سے متحرک کر سکتا ہے۔ اس طرح، فعال تھرومبن کی موثر پیداوار اور مناسب ہیموسٹاسس کے لیے بھی پروتھرومبینیس کمپلیکس کی ضرورت ہوتی ہے۔ پروٹین کے پیشروؤں کی فعالیت عنصر X اور عنصر V دونوں کوگولیشن کاسکیڈ کے ذریعے فعال ہونے سے پہلے خون میں غیر فعال پیشروؤں کے طور پر گردش کرتے ہیں۔ غیر فعال زیموجن فیکٹر ایکس دو زنجیروں پر مشتمل ہوتا ہے، ایک ہلکی زنجیر (136 باقیات) اور ایک بھاری زنجیر (307 باقیات)۔ لائٹ چین میں ایک این-ٹرمینل γ-کاربوکسیگلوٹامک ایسڈ ڈومین (جی ایل اے ڈومین) اور دو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر جیسے ڈومینز (ای جی ایف 1 اور ای جی ایف 2) ہوتے ہیں۔ بھاری سلسلہ ایک این-ٹرمینل ایکٹیویشن پیپٹائڈ اور ایک سیرائن پروٹیز ڈومین پر مشتمل ہوتا ہے۔ عنصر X کو بیرونی کوگولیشن راستے کے عنصر VIIa-ٹشو فیکٹر کمپلیکس اور اندرونی راستے کے ٹینیس کمپلیکس دونوں کے ذریعے چالو کیا جا سکتا ہے۔ اندرونی ٹینیس کمپلیکس فیکٹر IXa اور فیکٹر VIIIa دونوں پر مشتمل ہے۔ ایکٹیویشن پیپٹائڈ اس وقت خارج ہوتا ہے جب فیکٹر ایکس کو فیکٹر ایکس اے میں چالو کیا جاتا ہے، لیکن ایکٹیویشن کے بعد بھاری اور ہلکی زنجیروں کو مشترکہ طور پر منسلک رہتا ہے۔ فیکٹر V ایک واحد زنجیر پروکوفیکٹر کے طور پر گردش کرتا ہے جس میں چھ ڈومینز، A1-A2-B-A3-C1-C2 شامل ہیں۔ تھرومبن بی ڈومین کو الگ کرکے فیکٹر V کو چالو کرتا ہے۔ دیگر پروٹیسیس بھی فیکٹر V کو چالو کرتے ہیں، لیکن یہ کلیویج بنیادی طور پر تھرومبن کے ذریعے کیا جاتا ہے۔ کلیویج کے بعد، فیکٹر وی اے ایک بھاری زنجیر پر مشتمل ہے، جو اے 1 اور اے 2 ڈومینز اور ایک ہلکی زنجیر پر مشتمل ہے، جو اے 3، سی 1، اور سی 2 ڈومینز پر مشتمل ہے۔ فیکٹر وی اے کی ہلکی اور بھاری زنجیروں کو ایک ڈیویلینٹ دھاتی آئن، جیسے کیلشیم کے ذریعے جوڑا جاتا ہے۔ کمپلیکس اسمبلی پروتھرومبینیس اسمبلی پلازما جھلی پر منفی طور پر چارج شدہ فاسفولیپیڈز کے لیے فیکٹر Xa اور فیکٹر VA کے پابند ہونے سے شروع ہوتی ہے۔ ایکٹیویٹڈ فیکٹر Xa اور فیکٹر VA مختلف قسم کے خلیوں کی پلازما جھلیوں سے جڑے ہوتے ہیں، جن میں مونوسیٹس، پلیٹلیٹس اور اینڈوتھیلیل خلیات شامل ہیں۔ فیکٹر Xa اور VA دونوں ایک دوسرے سے آزادانہ طور پر جھلی سے جڑے ہوتے ہیں، لیکن وہ دونوں باہمی طور پر خصوصی بائنڈنگ سائٹس سے جڑے ہوتے ہیں۔ فیکٹر ایکس اے اور فیکٹر وی اے دونوں اپنی لائٹ چینز کے ذریعے جھلی کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں، فیکٹر ایکس اے کیلشیم پر منحصر انداز میں اپنے جی ایل اے ڈومین کے ذریعے اور فیکٹر وی اے اپنے سی 2 اور سی 1 ڈومینز کے ذریعے پابند ہوتا ہے۔ ایک بار پلازما جھلی سے منسلک ہونے کے بعد، فیکٹر Xa اور فیکٹر VA تیزی سے 1:1 اسٹوچیومیٹرک تناسب میں مل کر پروتھرومبینیس کمپلیکس بناتے ہیں۔ پروتھرومبینیس کمپلیکس کی اسمبلی کیلشیم پر منحصر ہے۔ جب پروتھرومبینیس کمپلیکس سے منسلک ہوتا ہے، تو فیکٹر Xa کی اتپریرک کارکردگی صرف اس کی کارکردگی کے مقابلے میں 300,000 گنا بڑھ جاتی ہے۔ پلازما جھلی پر منسلک ہونے پر عنصر Xa اور عنصر VA ایک دوسرے کے ساتھ مضبوطی سے تعامل کرتے ہیں۔ مزید برآں، میمبرین باؤنڈ فیکٹر وی اے پروتھرومبینیس کمپلیکس کو ایک مضبوط اتپریرک فائدہ فراہم کرتا ہے۔ فیکٹر وی اے جھلی کے لیے فیکٹر ایکس اے کی وابستگی کو مضبوط کرتا ہے اور پروتھرومبن کے لیے فیکٹر ایکس اے کے کی کیٹ کو بھی بڑھاتا ہے۔ فیکٹر وی اے پروتھرومبنز کمپلیکس کے ساتھ پروتھرومبن کے بندھن کو بڑھا کر رد عمل کے کلومیٹر کو بھی کم کرتا ہے۔ سرگرمی مکمل طور پر جمع شدہ پروتھرومبینیس کمپلیکس زیموجن پروتھرومبن کو سیرائن پروٹیز تھرومبن میں تبدیل کرنے کو متحرک کرتا ہے۔ خاص طور پر، فیکٹر Xa انسانی پروتھرومبن میں Arg271 اور Arg320 کے بعد دو مقامات پر پروتھرومبن کو الگ کرتا ہے۔ چونکہ کلیویج کے دو واقعات ہوتے ہیں، اس لیے پروتھرومبن ایکٹیویشن دو راستوں سے آگے بڑھ سکتا ہے۔ ایک راستے میں، پروتھرومبن کو پہلے آرگ 271 پر الگ کیا جاتا ہے۔ یہ دراڑ ٹکڑا 1۔ 2 پیدا کرتا ہے، جو پہلے 271 باقیات پر مشتمل ہوتا ہے، اور انٹرمیڈیٹ پریتھرومبن 2، جو باقیات 272-579 سے بنا ہوتا ہے۔ ٹکڑا 1 • 2 ایک ایکٹیویشن پیپٹائڈ کے طور پر جاری کیا جاتا ہے، اور پریتھرومبن 2 کو آرگ 320 پر الگ کیا جاتا ہے، جس سے فعال تھرومبن حاصل ہوتا ہے۔ آرگ 320 میں پھٹنے کے بعد بننے والی دو زنجیریں، جنہیں اے اور بی زنجیریں کہا جاتا ہے، فعال تھرومبن میں ڈائیسلفائیڈ بانڈ کے ذریعے جڑی ہوتی ہیں۔ تھرومبن ایکٹیویشن کے متبادل راستے میں، پروتھرومبن کو پہلے آرگ 320 پر کلییو کیا جاتا ہے، جس سے ایک اتپریرک طور پر فعال انٹرمیڈیٹ پیدا ہوتا ہے جسے میزوتھرومبن کہا جاتا ہے۔ میزوتھرومبن ٹکڑے 1۔ 2 اے سلسلہ پر مشتمل ہوتا ہے جو ڈائیسلفائیڈ بانڈ کے ذریعے بی سلسلہ سے منسلک ہوتا ہے۔ آرگ 271 پر فیکٹر ایکس اے کے ذریعہ میزوتھرومبن کے بعد کے پھٹنے سے فریگمنٹ 1·2 اور فعال تھرومبن ملتا ہے، جو ڈائیسلفائیڈ بانڈ سے منسلک اے اور بی زنجیروں پر مشتمل ہوتا ہے۔ جب تھرومبن اکیلے فیکٹر ایکس اے کے ذریعے پیدا ہوتا ہے، تو پہلا راستہ غالب ہوتا ہے اور پروتھرومبن کو پہلے آرگ 271 کے بعد الگ کیا جاتا ہے، جس سے پریتھرومبن 2 پیدا ہوتا ہے، جسے بعد میں آرگ 320 کے بعد الگ کیا جاتا ہے۔ اگر فیکٹر Xa پروتھرومبینیس کمپلیکس کے ایک جزو کے طور پر کام کرتا ہے، تاہم، دوسرا راستہ پسند کیا جاتا ہے، اور پروتھرومبن کو پہلے آرگ 320 کے بعد کلییو کیا جاتا ہے، جس سے میزوتھرومبن پیدا ہوتا ہے، جسے فعال تھرومبن پیدا کرنے کے لیے آرگ 271 کے بعد کلییو کیا جاتا ہے۔ اس طرح، پروتھرومبینیس کمپلیکس کی تشکیل پروتھرومبن بانڈ کلیویج کی ترتیب کو بدل دیتی ہے۔ ان ایکٹیویشن فیکٹر وی اے فعال پروٹین سی کے ذریعے پھٹنے کے بعد غیر فعال ہو جاتا ہے۔ فعال پروٹین سی اپنی ہلکی اور بھاری دونوں زنجیروں میں فیکٹر وی اے کو پھاڑ دیتا ہے۔ بھاری زنجیر میں کلیویج فیکٹر V کی فیکٹر Xa سے جڑے رہنے کی صلاحیت کو کم کر دیتا ہے۔ فعال پروٹین سی عنصر وی اے کی ہلکی زنجیر کے ساتھ مضبوطی سے اور خصوصی طور پر تعامل کرتا ہے، اور یہ تعامل کیلشیم سے آزاد ہے۔ فیکٹر Xa فعال پروٹین C سے فیکٹر V کی حفاظت کرکے فیکٹر V کی غیر فعالیت کو روکنے میں مدد کر سکتا ہے۔ امکان ہے کہ فیکٹر Xa اور فعال پروٹین C فیکٹر V پر اسی طرح کی سائٹوں کے لیے مقابلہ کریں۔ فیکٹر Xa کو اینٹی تھرومبن III/ہیپرین سسٹم روکتا ہے، جو تھرومبن کو روکنے کا بھی کام کرتا ہے۔ بیماری میں کردار پروتھرومبینیس کمپلیکس کے پروٹین اجزاء کی کمی بہت کم ہوتی ہے۔ فیکٹر V کی کمی، جسے پیراہیموفیلیا بھی کہا جاتا ہے، ایک نایاب آٹوسومل ریسیسیو بلڈنگ ڈس آرڈر ہے جس کا تخمینہ 1,000,000 میں 1 ہے۔ پیدائشی عنصر X کی کمی بھی انتہائی نایاب ہے، جو 1,000,000 میں ایک اندازے کے مطابق 1 کو متاثر کرتی ہے۔ جین انکوڈنگ فیکٹر V میں ایک پوائنٹ میوٹیشن ایک ہائپر کوگولیبلٹی ڈس آرڈر کا باعث بن سکتا ہے جسے فیکٹر V لیڈن کہتے ہیں۔ فیکٹر V لیڈن میں، ایک G1691A نیوکلیوٹائڈ متبادل کے نتیجے میں R506Q امینو ایسڈ میوٹیشن ہوتا ہے۔ فیکٹر V لیڈن دو معروف میکانزم کے ذریعے وینوس تھرومبوسس کے خطرے کو بڑھاتا ہے۔ سب سے پہلے، فعال پروٹین سی عام طور پر آرگ306، آرگ506، اور آرگ679 پر کوفیکٹر کو الگ کرکے فیکٹر وی اے کو غیر فعال کر دیتا ہے۔ آرگ 506 میں فیکٹر وی لیڈن اتپریورتن فعال پروٹین سی کے ذریعے فیکٹر وی اے کو غیر فعال ہونے کے خلاف مزاحم بناتا ہے۔ اس مزاحمت کے نتیجے میں، پلازما میں فیکٹر وی اے کی نصف زندگی میں اضافہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں تھرومبن کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے اور تھرومبوسس کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ دوسرا، عام حالات میں، اگر فیکٹر V کو تھرومبن کے بجائے فعال پروٹین C کے ذریعے الگ کیا جاتا ہے، تو یہ فعال پروٹین C کے لیے کوفیکٹر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ ایک بار فیکٹر V سے منسلک ہونے کے بعد، فعال پروٹین C کو الگ کر دیتا ہے اور فیکٹر VIIIa کو غیر فعال کر دیتا ہے۔ فیکٹر V لیڈن میں موجود فیکٹر V کی تبدیل شدہ شکل، تاہم، فعال پروٹین C کے کم موثر کوفیکٹر کے طور پر کام کرتی ہے۔ اس طرح، فیکٹر VIIIa فیکٹر V لیڈن میں کم مؤثر طریقے سے غیر فعال ہے، جس سے تھرومبوسس کا خطرہ مزید بڑھ جاتا ہے۔ درحقیقت، فیکٹر وی لیڈن وراثت میں ملنے والے تھرومبوسس کی سب سے عام وجہ ہے۔ ہیٹروزیگس فیکٹر V لیڈن ریاستہائے متحدہ میں تقریبا 5 فیصد سفید فام آبادی میں موجود ہے اور ہوموزیگس فیکٹر V لیڈن اس آبادی کے 1 فیصد سے بھی کم پایا جاتا ہے۔ فیکٹر V لیڈن شمالی یورپی نسل کے افراد اور مشرق وسطی کی کچھ آبادیوں میں بہت زیادہ عام ہے۔ یہ ہسپانوی آبادیوں میں کم عام ہے، اور افریقی، ایشیائی اور مقامی امریکی آبادیوں میں نایاب ہے۔ عنصر V لیڈن وینوس تھرومبو ایمبولزم یعنی گہری رگ تھرومبوسس یا پلمونری ایمبولزم کے لیے ایک اہم خطرے کا عنصر ہے۔ درحقیقت، ہیٹروزائگس فیکٹر V لیڈن بار بار وینوس تھرومبو ایمبولزم کے خطرے کو 40 فیصد تک بڑھا دیتا ہے۔ اینٹیکوگولنٹ دوائیں فیکٹر ایکس اے کی روک تھام تھرومبن ایکٹیویشن کو روکتی ہے، اس طرح جمنے کی تشکیل کو روکتی ہے۔ اس طرح، فیکٹر ایکس اے کو کئی اینٹی کوگولنٹ ادویات کے براہ راست اور بالواسطہ ہدف کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے۔ مثال کے طور پر، دوا Fondaparinux فیکٹر Xa کا بالواسطہ روک تھام ہے۔ Fondaparinux اینٹی تھرومبن III سے جڑا رہتا ہے اور فیکٹر Xa کی روک تھام کے لیے مالیکیول کو چالو کرتا ہے۔ درحقیقت، Fondaparinux فیکٹر Xa سے اینٹی تھرومبن III کی وابستگی میں اضافہ کرتا ہے، اور اس بڑھتی ہوئی وابستگی کے نتیجے میں فیکٹر Xa پر اینٹی تھرومبن III کے روک تھام کے اثر میں 300 گنا اضافہ ہوتا ہے۔ اینٹی تھرومبن III کے فیکٹر Xa سے جڑے رہنے کے بعد، فونڈاپرینکس خارج ہوتا ہے اور ایک اور اینٹی تھرومبن کو چالو کر سکتا ہے۔ ایک اور دوا جو بالواسطہ طور پر فیکٹر ایکس اے کو روکتی ہے وہ ایڈراپرینکس ہے۔ اڈراپرینکس بھی اینٹی تھرومبن III کو باندھتا ہے، تاہم فونڈاپرینکس کے مقابلے میں وابستگی میں 30 گنا اضافے کے ساتھ۔ فونڈاپرینکس کے مقابلے میں آئیڈراپرینکس کی نصف زندگی میں اضافہ ہوا ہے اور اسے ہفتہ وار بنیاد پر دیا جا سکتا ہے، جبکہ فونڈاپرینکس کو روزانہ جلد کے نیچے انجکشن کیا جانا چاہیے۔ ریواروکسابن اور ایپکسابن براہ راست فیکٹر Xa انفیکٹر ہیں۔ ریواروکسابن اور ایپکسابن فیکٹر Xa کی فعال جگہ سے جڑے ہوتے ہیں، اس بات سے قطع نظر کہ آیا فیکٹر Xa پروتھرومبینیس کمپلیکس میں جڑا ہوا ہے یا اپنی آزاد شکل میں ہے۔ یہ براہ راست فیکٹر Xa انفیکٹرز زبانی طور پر زیر انتظام کیے جا سکتے ہیں، جیسا کہ ڈابیگاٹران ایٹیکسیلیٹ، جو کہ ایک براہ راست تھرومبن انفیکٹر ہے۔ Fondaparinux، Rivaroxaban، Apixaban، Dabigatran Etexilate، اور اینڈوکسابن فی الحال ایف ڈی اے سے منظور شدہ اینٹی کوگولنٹ دوائیوں کے طور پر استعمال ہوتے ہیں۔ اڈراپرینکس کی ترقی کو روک دیا گیا۔ حوالہ جات مزید دیکھیں کوگولیشن کاسکیڈ ہیموسٹاسس کوگولیشن سسٹم