Torcetrapib
ٹورسیٹریپب (سی پی-529,414، فائزر) ایک ایسی دوا تھی جو ہائپر کولیسٹرولیمیا (کولیسٹرول کی بلند سطح) کے علاج اور قلبی بیماری کو روکنے کے لیے تیار کی جا رہی تھی۔ اس کی نشوونما 2006 میں اس وقت رک گئی جب فیز III کے مطالعے میں ایٹورواسٹیٹن (لیپیٹر) اور ٹورسیٹریپب کے امتزاج کو حاصل کرنے والے علاج کے گروپ میں تمام وجوہات کی وجہ سے زیادہ اموات ظاہر ہوئیں۔ طبی استعمال ٹورسیٹریپب پہلے سے ہی اسٹیٹن کی دوائی لینے والوں میں قلبی بیماری یا موت کے خطرے کو کم کرنے کے لیے نہیں پایا گیا ہے۔ میکانزم ٹورسیٹریپب کولیسٹریلسٹر ٹرانسفر پروٹین (سی ای ٹی پی) کو روک کر (سی ای ٹی پی انفیکٹر کے طور پر) کام کرتا ہے، جو عام طور پر کولیسٹرول کو ایچ ڈی ایل کولیسٹرول سے بہت کم کثافت یا کم کثافت والے لیپو پروٹین (وی ایل ڈی ایل یا ایل ڈی ایل) میں منتقل کرتا ہے۔ اس عمل کی روک تھام کے نتیجے میں ایچ ڈی ایل کولیسٹرول کی سطح زیادہ ہوتی ہے اور ایل ڈی ایل کولیسٹرول کی سطح کو کم کرتی ہے۔ ہارورڈ ہارٹ لیٹر کے مطابق: "ایچ ڈی ایل کولیسٹرول اس سے کہیں زیادہ پیچیدہ مادہ ثابت ہو رہا ہے جس پر ہم ایک بار یقین کرتے تھے۔ ایک قسم کے ذرہ کے بجائے، ایچ ڈی ایل کولیسٹرول مختلف ذرات کا ایک خاندان ہے۔ اگرچہ ان سب میں لپڈ (چربی)، کولیسٹرول، اور پروٹین ہوتے ہیں جنہیں اپولیپوپروٹین کہتے ہیں، کچھ اقسام گول ہوتے ہیں جبکہ دیگر ڈونٹ کی شکل کے ہوتے ہیں۔ ایچ ڈی ایل کی کچھ قسمیں ایل ڈی ایل اور شریانوں کی دیواروں سے کولیسٹرول کو توڑنے میں بہت اچھی ہوتی ہیں جبکہ دیگر اقسام کولیسٹرول سے لاتعلق ہوتی ہیں، اور کچھ کولیسٹرول کو غلط طریقے سے منتقل بھی کرتے ہیں-ایل ڈی ایل اور خلیوں میں "نشوونما" ترکیب کا پہلا قدم پی-کلوروٹریفلوریلٹولوین کے لیے امی نیشن کا حال ہی میں پیدا ہونے والا رد عمل تھا، یہ ردعمل ایم آئی ٹی میں ڈاکٹر اسٹیفن بک والڈ نے پیدا کیا تھا۔ اس دوا کی تیاری 1990 کے آس پاس شروع ہوئی۔ یہ پہلی بار 1999 میں انسانوں میں دی گئی تھی، اور پیداوار کے پیمانے پر مینوفیکچرنگ 2005 میں آئرلینڈ میں شروع ہوئی۔ فائزر نے پہلے اعلان کیا تھا کہ ٹورسیٹریپب کو فائزر کے اسٹیٹن، ایٹورواسٹیٹن (لیپیٹر) کے ساتھ مل کر فروخت کیا جائے گا۔ تاہم، میڈیا اور معالجین کی تنقید کے بعد، فائزر نے بعد میں ٹورسیٹریپب کو لیپیٹر سے آزادانہ طور پر فروخت کرنے کا منصوبہ بنایا تھا۔ کلینیکل ٹرائلز 2004 کے ایک ٹرائل (19 مضامین، غیر بے ترتیب) سے پتہ چلا کہ ٹورسیٹریپب ایچ ڈی ایل میں اضافہ کر سکتا ہے اور اضافی اسٹیٹن کے ساتھ اور اس کے بغیر ایل ڈی ایل کو کم کر سکتا ہے۔ تیسرے مرحلے کے نو مطالعے مکمل ہوئے۔ مطالعہ کا جلد خاتمہ 2 دسمبر 2006 کو فائزر نے اس کے استعمال سے وابستہ "اموات اور قلبی واقعات کے عدم توازن" کی وجہ سے ٹورسیٹریپب کے تیسرے مرحلے کے مقدمے کی سماعت کو روک دیا۔ یہ ایک اچانک اور غیر متوقع واقعہ تھا اور 30 نومبر 2006 کے آخر میں فائزر کے چیف ایگزیکٹو جیف کنڈلر کے حوالے سے کہا گیا، "یہ ہماری نسل کے سب سے اہم مرکبات میں سے ایک ہوگا"۔ ختم شدہ مقدمے کی سماعت میں، ٹورسیٹریپب اور ایٹورواسٹیٹن لینے والے مریضوں کے مقابلے میں اکیلے ایٹورواسٹیٹن لینے والے مریضوں میں اموات میں 60 فیصد اضافہ دیکھا گیا۔ فائزر نے مشورہ دیا کہ تمام مریض فوری طور پر یہ دوا لینا بند کر دیں۔ چھ مطالعات کو جلد ختم کر دیا گیا۔ مکمل شدہ مطالعات میں سے ایک میں پایا گیا کہ اس سے سسٹولک بلڈ پریشر میں اضافہ ہوا اور یہ نتیجہ اخذ کیا گیا کہ "ٹورسیٹریپب نے اس یا دیگر مطالعات میں کوئی طبی فائدہ نہیں دکھایا، اور اسے مزید تیار نہیں کیا جائے گا"۔ فیز III ڈویلپمنٹ میں لانے کے لیے اس دوا کی لاگت $800 ملین + ہے۔ ترکیب غذائی کولیسٹرول کو آنتوں سے جذب کرنے کے لیے ایسٹرفائیڈ کرنے کی ضرورت ہے۔ انزائم، کولیسٹریلسٹر ٹرانسفر پروٹین (سی ای ٹی پی)، پھر کولیسٹرول کے جذب کو مکمل کرتا ہے۔ ان پیپٹائڈز کے عمل میں مداخلت کرنے والی دوائیں کولیسٹرول کی انڈوجینس پیداوار کو روکنے والے اسٹیٹنز کے عمل کو مکمل کرکے کولیسٹرول کی سطح کو کم کرنے میں مدد کریں گی۔ سی ای ٹی پی انفیکٹر ٹورسیٹریپب (8) انسانوں میں کولیسٹرول کی سطح کو کم کرنے میں بہت موثر ثابت ہوا۔ اس دوا نے نہ صرف کم کثافت والے لیپوپروٹینز (ایل ڈی ایل اور وی ایل ڈی ایل) کو کم کیا بلکہ ہائی ڈینسٹی لیپوپروٹینز (ایچ ڈی ایل) کی سطح کو بھی بڑھایا۔ یہ ایجنٹ، جس کے پاس منفی حفاظتی رپورٹس کی وجہ سے مارکیٹ میں صرف ایک مختصر وقت تھا، ٹیٹرا ہائیڈروکوینولینز تیار کرنے کے ایک غیر معمولی طریقہ کی وضاحت کے لیے یہاں شامل کیا گیا ہے۔ بینزوٹریازول (2) کی موجودگی میں پروپینل کے ساتھ ٹرائیفلوورومیتھیلینلین (1) کا رد عمل امینل (3) کو فراہم کرتا ہے۔ ونائل کاربامیٹ (4) کے ساتھ (3) کا گاڑھا ہونا بینزوٹریازول ٹکڑے کے اخراج کے ساتھ ٹیٹرا ہائیڈروکوینولین رنگ (5) پیدا کرتا ہے۔ اس کے بعد رنگ نائٹروجن کو ایتھائل کلوروفارمیٹ (6) کے ساتھ ایسایلیشن کے ذریعے اس کے ایتھائل کاربامیٹ کے طور پر محفوظ کیا جاتا ہے۔ 4 پوزیشن پر نائٹروجن پر بینزائل کاربامیٹ فنکشن کو اگلا بنیادی امین کو برداشت کرنے کے لیے پیلیڈیم کے اوپر امونیم فارمیٹ کے ساتھ کمی کے ذریعے ہٹا دیا جاتا ہے۔ اس مرکب کو پھر 2R، 4S آئسومر (7) کو برداشت کرنے کے لیے اس کے ڈبینزائل ٹارٹریٹ نمک کے طور پر حل کیا جاتا ہے۔ سوڈیم ٹرائیسیٹوکسائی بور ہائیڈرائیڈ کی موجودگی میں بیس-ٹرائی فورومیتھائل بینزالڈیہائیڈ کے ساتھ تخفیف امی نیشن کے بعد میتھائل کلوروفارمیٹ کے ساتھ ایسیلیشن ٹورسیٹریپب کی ترکیب کو مکمل کرتا ہے (8)۔ یہ بھی دیکھیں کہ سی ای ٹی پی انفیکٹر ایناسیٹریپب، سی ای ٹی پی انفیکٹر جو مرک ڈالسیٹریپب، سی ای ٹی پی انفیکٹر کے ذریعہ تیار کیا جا رہا ہے جو کلینیکل ٹرائلز میں بھی ناکام رہا حوالہ جات نوٹ بیرونی لنکس میڈ اسکیپ/ہارٹ وائر: ٹورسیٹریپ ٹورپیڈوڈ: اموات کے بڑھتے ہوئے خطرے، قلبی واقعات سے نشوونما ختم ہوتی ہے۔ سی ای ٹی پی انفیکٹرز کاربامیٹس کے بارے میں تازہ ترین خبریں تجرباتی دوائیں ہائپولیپیڈیمک ایجنٹ ٹرائیفلوورومیتھائل مرکبات فائزر برانڈز کوئنولائنز ترک شدہ دوائیں