Exemestane
Exemestane، دوسروں کے درمیان برانڈ نام Aromasin کے تحت فروخت کیا جاتا ہے، چھاتی کے کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی ایک دوا ہے۔ یہ اینٹی ایسٹروجنز کی کلاس کا ایک رکن ہے جسے ارومیٹیز انفیکٹرز کہا جاتا ہے۔ کچھ چھاتی کے کینسر کو بڑھنے کے لیے ایسٹروجن کی ضرورت ہوتی ہے۔ ان کینسروں میں ایسٹروجن ریسیپٹرز (ای آر) ہوتے ہیں، اور انہیں ای آر مثبت کہا جاتا ہے۔ انہیں ایسٹروجن-رسپانسیو، ہارمونل-رسپانسیو، یا ہارمون-ریسیپٹر-مثبت بھی کہا جا سکتا ہے۔ ارومیٹیس ایک انزائم ہے جو ایسٹروجن کی ترکیب کرتا ہے۔ ارومیٹیس انفیکٹرز ایسٹروجن کی ترکیب کو روکتے ہیں۔ یہ ایسٹروجن کی سطح کو کم کرتا ہے، اور کینسر کی نشوونما کو سست کرتا ہے۔ طبی استعمال Exemestane ایسٹروجن-رسیپٹر مثبت ابتدائی چھاتی کے کینسر والی رجونورتی کے بعد کی خواتین کے معاون علاج کے لیے اشارہ کیا جاتا ہے جنہیں دو سے تین سال تک ٹیموکسفین مل چکا ہوتا ہے اور لگاتار پانچ سال تک معاون ہارمونل تھراپی کی تکمیل کے لیے اس میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ یو ایس ایف ڈی اے کی منظوری اکتوبر 1999 میں ہوئی تھی۔ رجونورتی کے بعد خواتین میں اعلی درجے کے چھاتی کے کینسر کے علاج کے لیے بھی ایکزیمیسٹین کا اشارہ دیا جاتا ہے جن کی بیماری ٹیموکسفین تھراپی کے بعد بڑھ گئی ہے۔ ہارمون-ریسیپٹر-مثبت چھاتی کے کینسر والی پری مینوپاسل خواتین کے لیے، بیضہ دانی کے دبانے کے ساتھ ساتھ ایرومیٹیز انفیکٹر ایکسمسٹین کے ساتھ ملحقہ علاج، بیضہ دانی کے دبانے کے ساتھ ساتھ ٹیموکسفین کے مقابلے میں، ایک نیا علاج کا اختیار فراہم کرتا ہے جو دوبارہ ہونے کے خطرے کو کم کرتا ہے۔ ٹیکسٹ اور ایس او ایف ٹی ٹرائلز نے ٹیموکسفین اور اووریئن سپریشن گروپ کے مقابلے میں ایکسمسٹین اور اووریئن سپریشن کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں بہتر بیماری سے پاک بقا کا مظاہرہ کیا۔ قبل از وقت رکنے والی خواتین جو اعضاء کو دبانے کا شکار ہوتی ہیں اب ایک ارومیٹیز انفیکٹر سے فائدہ اٹھا سکتی ہیں، یہ دوائیوں کی ایک کلاس ہے جو اب تک صرف رجونورتی کے بعد کی خواتین کے لیے تجویز کی جاتی رہی ہے۔ تضادات یہ دوا پری مینوپاسل خواتین میں مضر ہے، جس میں یقینا حاملہ اور دودھ پلانے والی خواتین شامل ہیں۔ ضمنی اثرات سب سے عام ضمنی اثرات (10 فیصد سے زیادہ مریضوں) گرم چمک اور پسینہ آنا ہیں، جو ایسٹروجن کی کمی کی خصوصیت ہیں جیسا کہ ایکسمسٹین کی وجہ سے ہوتا ہے، اور بے خوابی، سر درد اور جوڑوں میں درد بھی۔ متلی اور تھکاوٹ بنیادی طور پر اعلی درجے کے چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ اروماسین حاصل کرنے والے تقریبا 20 فیصد مریضوں میں، خاص طور پر پہلے سے موجود لیمفوپینیا کے مریضوں میں، لیمفوسائٹس میں کبھی کبھار کمی دیکھی گئی ہے۔ Exemestane میں فارمسٹین کی طرح اینڈروجینک خصوصیات ہوتی ہیں اور یہ اینڈروجینک ضمنی اثرات پیدا کر سکتی ہیں جیسے کہ مہاسے اور وزن میں اضافہ، حالانکہ یہ عام طور پر منشیات کی سپراتھیراپیٹک خوراکوں سے وابستہ ہوتے ہیں۔ کم از کم 32 گنا (800 ملی گرام) تک کی ایک خوراک کے ساتھ ساتھ معمول کی روزانہ خوراک 24 گنا (600 ملی گرام) کے ساتھ مسلسل تھراپی کو اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے۔ انسانوں میں جان لیوا حد سے زیادہ خوراک معلوم نہیں ہے، لیکن صرف 2000 سے 4000 گنا خوراک (جسم کی سطح کے رقبے میں ایڈجسٹ) کے ساتھ جانوروں کے مطالعے میں۔ تعاملات Exemestane جگر کے انزائم CYP3A4 کے ذریعے میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ اگرچہ CYP3A4 انفیکٹر کیٹوکونازول کا کلینیکل ٹرائل میں ایگزمینسٹین کی سطح پر کوئی خاص اثر نہیں پڑا، لیکن مضبوط CYP3A4 انڈکٹر ریفامپیسن نے ایگزمینسٹین کی سطح کو تقریبا نصف میں نمایاں طور پر کم کر دیا (AUC−54 ٪، ایک خوراک کے لیے Cmax−41 ٪)، ممکنہ طور پر اس کی تاثیر سے سمجھوتہ کرتا ہے۔ دیگر 3A4 انڈکٹرز جیسے کاربامازپین اور سینٹ جانز وارٹ کے بھی اسی طرح کے اثرات ہونے کی توقع ہے۔ اس اثر کی طبی مطابقت کی تحقیقات نہیں کی گئی ہیں۔ ایسٹروجن شاید ایکسمسٹین کی تاثیر کو کم کرتے ہیں: عام طور پر ایکسمسٹین کے ساتھ جسم کی ایسٹروجن کی ترکیب کو کم کرنا اور پھر ایسٹروجن کو دواسازی کے ساتھ تبدیل کرنا جوابی نتیجہ خیز ہوگا۔ فارماکولوجی فارماکوڈینامکس ایکزیمیسٹین ایک زبانی سٹیرایڈیل ارومیٹیس انفیکٹر ہے جو رجونورتی کے بعد خواتین میں سرجری اور/یا تابکاری کے علاوہ ای آر مثبت چھاتی کے کینسر میں استعمال ہوتا ہے۔ ایسٹروجن کا بنیادی ذریعہ پری مینوپاسل خواتین میں بیضہ دانی ہے، جبکہ رجونورتی کے بعد کی خواتین میں جسم کا زیادہ تر ایسٹروجن پردیی بافتوں میں ایرومیٹیس انزائم کے ذریعے اینڈروجن کو ایسٹروجن میں تبدیل کرنے کے ذریعے پیدا ہوتا ہے (یعنی۔ چھاتی کی طرح ایڈیپوز ٹشو) اور دماغ میں متعدد مقامات۔ ایسٹروجن مقامی طور پر ان پردیی بافتوں میں ارومیٹیس انزائم کے اعمال کے ذریعے تیار کیا جاتا ہے جہاں یہ مقامی طور پر کام کرتا ہے۔ رجونورتی کے بعد خواتین کے ساتھ ساتھ مردوں میں کوئی بھی گردش کرنے والا ایسٹروجن ایسٹروجن کے مقامی میٹابولزم سے فرار ہونے اور گردش کے نظام میں داخل ہونے کا نتیجہ ہے۔ ایکزیمیسٹین ٹائپ I کا ایک ناقابل واپسی، سٹیرایڈیل ارومیٹیس غیر فعال کار ہے، جو ساختی طور پر قدرتی سبسٹریٹ 4-اینڈروسٹینیڈیون سے متعلق ہے۔ یہ ارومیٹیس انزائم کے لیے ایک غلط سبسٹریٹ کے طور پر کام کرتا ہے، اور ایک انٹرمیڈیٹ پر پروسیس کیا جاتا ہے جو انزائم کی فعال جگہ سے ناقابل واپسی طور پر جڑا رہتا ہے جس کی وجہ سے یہ غیر فعال ہو جاتا ہے، ایک ایسا اثر جسے "خودکشی کی روک تھام" بھی کہا جاتا ہے۔ ساختی طور پر انزائم کے اہداف سے ملتے جلتے ہونے کی وجہ سے، ایکسمسٹین مستقل طور پر انزائموں سے جڑا رہتا ہے، اور انہیں اینڈروجن کو ایسٹروجن میں تبدیل کرنے سے روکتا ہے۔ ٹائپ II ارومیٹیز انفیکٹرز جیسے ایناسٹروزول اور لیٹروزول، اس کے برعکس، سٹیرائڈز نہیں ہیں اور ارومیٹیز کے ہیم میں مداخلت کرکے کام کرتے ہیں۔ نوجوان بالغ مردوں پر کی گئی ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ ایکسمسٹین کے لیے ایسٹروجن دبانے کی شرح ایسٹراڈیول (ای 2) کے لیے 35 فیصد سے لے کر ایسٹرون (ای 1) کے لیے 70 فیصد تک مختلف ہوتی ہے۔ فارماکوکینٹکس ایکسیمسٹین جلدی سے آنت سے جذب ہو جاتا ہے، لیکن جگر میں ایک مضبوط فرسٹ پاس اثر سے گزرتا ہے۔ چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں 1.2 گھنٹے کے بعد اور صحت مند مضامین میں 2.9 گھنٹے کے بعد خون کے پلازما کی سب سے زیادہ تعداد تک پہنچ جاتی ہے۔ زیادہ سے زیادہ ارومیٹیس کی روک تھام دو سے تین دن کے بعد ہوتی ہے۔ جذب شدہ مادے کا 90 فیصد پلازما پروٹین سے جڑا ہوتا ہے۔ جگر کا انزائم CYP3A4 میتھیلیڈین گروپ کو پوزیشن 6 میں آکسائڈائز کرتا ہے، اور 17-کیٹو گروپ (پانچ رکنی رنگ پر) کو الڈو-کیٹو ریڈکٹیسز کے ذریعے الکحل میں کم کیا جاتا ہے۔ نتیجے میں بننے والے میٹابولائٹس میں سے 40 فیصد پیشاب کے ذریعے اور 40 فیصد ایک ہفتے کے اندر پاخانہ کے ذریعے خارج ہو جاتے ہیں۔ اصل مادہ پیشاب میں اخراج کا صرف 1 فیصد ہوتا ہے۔ ٹرمینل نصف زندگی 24 گھنٹے ہے۔ کیمسٹری ایکزیمیسٹین کو کیمیائی طور پر 6-میتھیلیڈینینڈروسٹا-1,4-ڈائین-3,17-ڈیون کے نام سے جانا جاتا ہے۔ ارومیٹیز انفیکٹرز فارمسٹین اور ایٹامیسٹین کی طرح، ایکمیسٹین ایک سٹیرایڈ ہے جو ساختی طور پر 4-اینڈروسٹینیڈیون سے ملتا جلتا ہے، جو ارومیٹیز کا قدرتی سبسٹریٹ ہے۔ یہ قدرتی مادہ سے صرف پوزیشن 6 میں میتھیلیڈین گروپ اور پوزیشن 1 میں ایک اضافی ڈبل بانڈ کے ذریعے ممتاز ہے۔ پیور ایکسمسٹین ایک سفید سے غیر سفید پاؤڈر ہے جو ڈی ایم ایس او میں کم از کم 20 ملی گرام/ملی لیٹر تک گھلنشیل ہے۔ نظری گردش [α] D + 250 سے 300° (فی گرام/100 سینٹی میٹر 3 اور 589 این ایم طول موج پر اعشاریہ میٹر) ہے۔ سوسائٹی اور کلچر کی کارکردگی میں اضافہ ایگزیمیسٹین کا استعمال ڈوپنگ میں لیوٹینائزنگ ہارمون (ایل ایچ) اور فوکل اسمولیٹنگ ہارمون (ایف ایس ایچ) کی سطح کو بڑھانے کے لیے کیا گیا ہے، جو بدلے میں خواتین کے جنسی ہارمون پر مرد کے تناسب کو بڑھاتا ہے اور اس طرح کارکردگی کو بہتر بناتا ہے۔ یہ دوا ٹیسٹوسٹیرون ڈوپنگ کی وجہ سے ضرورت سے زیادہ ارومیٹیز کی پیداوار کے بعد گینیکوماسٹیا کے ساتھ ساتھ چربی اور پانی کو برقرار رکھنے کا بھی مقابلہ کرتی ہے۔ دیگر ارومیٹیز انفیکٹرز کے ساتھ، ایکسمسٹین ورلڈ اینٹی ڈوپنگ ایجنسی کی ممنوعہ مادوں کی فہرست میں شامل ہے۔ ریسرچ اورل ایکسمسٹین 25 ملی گرام/دن 2-3 سال کی معاون تھراپی کے لیے عام طور پر ایک بڑے اچھی طرح سے ڈیزائن کردہ آزمائش میں ابتدائی مرحلے ایسٹروجن ریسیپٹر مثبت/نامعلوم ریسیپٹر کی حیثیت کے ساتھ رجونورتی کے بعد خواتین کے علاج میں 5 سال کے مسلسل معاون ٹیموکسفین سے زیادہ موثر تھا۔ اوپن لیبل ٹیم ٹرائل کے ابتدائی اعداد و شمار نے ٹیموکسفین کے ساتھ ایکمسٹین کا موازنہ کرتے ہوئے 2009 میں اشارہ کیا کہ ایکمسٹین 25 ملی گرام/دن رجونورتی کے بعد خواتین میں ابتدائی مرحلے کے چھاتی کے کینسر کے بنیادی معاون علاج میں بھی موثر ہے۔ 2011 میں عبوری مرحلے III کے آزمائشی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اعلی درجے کی چھاتی کے کینسر کے خلاف ایکسمسٹین تھراپی میں ایورولیمس کو شامل کرنے سے صرف ایکسمسٹین تھراپی کے مقابلے میں ترقی سے پاک بقا کو نمایاں طور پر بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ 2011 میں فیز III ٹرائل کی اطلاع دی گئی تھی، جس میں یہ نتیجہ اخذ کیا گیا تھا کہ رجونورتی کے بعد خواتین میں چھاتی کے کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے میں ایکسمسٹین کے استعمال سے ناگوار چھاتی کے کینسر کے واقعات میں کمی واقع ہوئی۔ 4, 560 خواتین میں، 35 مہینوں کے بعد، 25 ملی گرام/دن کی خوراک پر ایکسمسٹین کی انتظامیہ کے نتیجے میں پلیسبو کے مقابلے میں چھاتی کے کینسر کے خطرے میں 65 فیصد کمی واقع ہوئی۔ سالانہ واقعات کی شرح بالترتیب 0.19% اور 0.55% تھی (خطرے کا تناسب: 0.35 ؛ 95 ٪ CI [0.18-0.70 ؛ p = 0.002)۔ حوالہ جات بیرونی روابط اروماسین کی سرکاری ویب سائٹ اروماسین تجویز کرنے والی معلومات اینڈروجینز اور انابولک سٹیرائڈز اینڈروسٹینس ارومیٹیس انفیکٹرز ڈکیٹونز اینانٹیوپر دوائیں ہارمونل اینٹی نوپلاسٹک دوائیں فائزر برانڈز