Omigapil
اومیگاپل (ٹی سی ایچ 346 یا سی جی پی 3466) ایک ایسی دوا ہے جسے نووارٹس نے تیار کیا تھا اور پارکنسنز کی بیماری (پی ڈی) اور امییوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (اے ایل ایس) کے علاج میں مدد کرنے کی صلاحیت کے لیے کلینیکل ٹرائلز میں اس کا تجربہ کیا گیا تھا۔ پی ڈی اور اے ایل ایس کے لیے ترقی کو فائدے کی کمی کی وجہ سے ختم کر دیا گیا ہے، لیکن سنتھیرا فارماسیوٹیکلز نے پیدائشی مسکولر ڈسٹروفی (سی ایم ڈی) کے علاج کے لیے کمپاؤنڈ خریدا۔ اومیگاپل کو سب سے پہلے سیبا گیگی، باسل، سوئٹزرلینڈ میں ترکیب کیا گیا تھا۔ سنتھیرا فارماسیوٹیکلز نے اس کے بعد سے اومیگاپل کی پیداوار اور سی ایم ڈی کے لیے پری کلینیکل ٹرائلز سنبھال لیے ہیں۔ مئی 2008 میں، اومیگاپل کو طبی آزمائش شروع کرنے کے لیے یتیم کا عہدہ دیا گیا۔ فارماکوکینٹک ٹرائلز 2012 کے دوسرے نصف میں اندراج شروع کرنے والے ہیں تاکہ لیمینن-α2 کی کمی والے پیدائشی پٹھوں کی خرابی (ایم ڈی سی 1 اے) اور کولیجن VI سے متعلق مایوپیتھی والے بچوں کے لیے منشیات کے مناسب فارماکوکینٹک پروفائل کا تعین کیا جا سکے۔ سنتھیرا فارماسیوٹیکلز فیز 1 کلینیکل ٹرائل کا استعمال اس بات کا تعین کرنے کے لیے کرے گی کہ آیا یہ دوا محفوظ ہے اور بچوں میں اسی فارماکوکینٹک پروفائل کے ساتھ کام کرتی ہے جیسا کہ بالغوں میں کرتی ہے۔ آنے والا کلینیکل ٹرائل ریاستہائے متحدہ میں نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف نیورولوجیکل ڈس آرڈرز اینڈ اسٹروک/نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ (این این ڈی سی ایس/این آئی این ڈی ایس) (بیتھیسڈا، میری لینڈ) اور برطانیہ میں گریٹ اورمنڈ اسٹریٹ ہسپتال (یو سی ایل) میں ہوگا۔ میکانیزم آف ایکشن اومیگاپل انزائمز گلیسرالڈیہائیڈ 3-فاسفیٹ ڈی ہائیڈروجنیز (جی اے پی ڈی ایچ) اور ایس آئی اے ایچ 1 کے ذریعے پروگرام شدہ سیل ڈیتھ (اپوپٹوسس) کو روکتا ہے۔ گلائکولیٹک ہاؤس کیپنگ انزائم جی اے پی ڈی ایچ کی ثالثی نیورونل نائٹرک آکسائیڈ سنتھس کے ذریعے کی جاتی ہے۔ نائٹرک آکسائیڈ کے ذریعے ایک بار چالو ہونے کے بعد، جی اے پی ڈی ایچ یوبیکیوٹین لیگیز ایس آئی اے ایچ 1 سے جڑا رہتا ہے، اور اسے نیوکلئس میں منتقل کیا جاتا ہے جہاں یہ ایسیٹیل ٹرانسفرسز پی 300/سی بی پی کو ایکٹیویٹ کرتا ہے تاکہ ایسیٹیلیشن اور اس کے بعد کے ٹرانسکرپشن کو بڑھایا جا سکے۔ جی اے پی ڈی ایچ کے اہداف پرواپپٹوٹک جین جیسے پی 53، پی 53 اپ ریگولیٹڈ ماڈیولٹر آف اپپوٹوسس (پی یو ایم اے)، اور پی 21 کے ساتھ ساتھ دیگر متعلقہ اہداف ہیں۔ کیموجنیٹک مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اومیگاپل ایس-نائٹروسیلیشن کے ذریعے جی اے پی ڈی ایچ ایکٹیویشن کو روک کر اس پروپوپٹوٹک سگنلنگ کاسکیڈ کو روکتا ہے، جو بدلے میں ایس آئی اے ایچ 1 کے پابند ہونے اور نیوکلئس میں منتقلی کو روکتا ہے (شکل دیکھیں)۔ جی اے پی ڈی ایچ پر متعدد پابند حوالہ جات تجویز کیے گئے ہیں۔ اومیگاپل کو اصل میں ساختی طور پر سلیگلین (ایل-ڈیپرینیل) سے ملتے جلتے مالیکیول کے طور پر تیار کیا گیا تھا، جو کہ ایک مونوامین آکسیڈیز انفیکٹر (ایم اے او) ہے جو اینزائم ایم اے او ٹائپ بی کو روکتا ہے، پھر بھی اومیگاپل کسی بھی قسم کے ایم اے او کو نہیں روکتا ہے۔ سیلگیلین پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے طور پر پریشانی کا باعث ثابت ہوا ہے کیونکہ یہ (میتھ) ایمفیٹامین میں میٹابولائز ہوتا ہے، جو منفی اثرات کو جنم دیتا ہے۔ اومیگاپل کی ٹرائی سائیکلک نوعیت کی وجہ سے، اس دوا کو ایمفیٹامین مشتقات میں میٹابولائز نہیں کیا جا سکتا۔ اومیگاپل پارکنسنز کی بیماری جیسے سلیگلین کے سیلولر اور چوہوں کے ماڈلز میں نیوروپروٹیکٹو ایجنٹ کے طور پر کام کرتا ہے، لیکن اس کا نیوروپروٹیکٹو ایکشن ویو اور ان وٹرو اسٹڈیز دونوں میں سلیگلین سے 100 گنا زیادہ طاقتور ہے۔ فارماکوکینٹکس اومیگاپل خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزر سکتا ہے اور اومیگاپل مونو میلیٹ نمک کے طور پر زبانی حیاتیاتی دستیابی رکھتا ہے۔ مطالعات نے چوہوں اور پرائمیٹ دونوں ماڈلز کے لیے گھنٹی کی شکل کے خوراک کے ردعمل کے منحنی خطوط کا مظاہرہ کیا ہے۔ ریسس بندر کی خوراک کو 0.014 اور 0.14 ملی گرام/کلو گرام ذیلی جلد کے درمیان بہتر بنایا گیا تھا۔ پارکنسنز کی بیماری کے انسانی آزمائشوں میں، روزانہ 0.5، 2.5 اور 10 ملی گرام کی خوراکوں پر غور کیا گیا، جس کے نتیجے میں 70 کلوگرام کے فرد کے لیے روزانہ 0.3 سے 3 ملی گرام کی خوراک کی حد کا انتخاب کیا گیا۔ بدقسمتی سے اومیگاپل کے لیے کوئی بائیو مارکر قائم نہیں کیا گیا ہے، جس کا مطلب ہے کہ کلینیکل ٹرائلز خاص طور پر دماغ کی نمائش کی پیمائش کے لیے تصدیق شدہ بائیو مارکر کے بجائے منشیات کی تقسیم کی پیمائش کے لیے خون کے پلازما کی سطح پر انحصار کرتے ہیں۔ جانوروں کے ماڈلز میں افادیت کمپاؤنڈ نے اپوپٹوٹک نیورونل موت کے مختلف ماڈلز کے ساتھ ساتھ نیوروڈی جنریشن کے چوہوں اور غیر روڈنٹ جانوروں کے ماڈلز میں سیل سے بچاؤ کے اثرات کو ظاہر کیا۔ اومیگاپل ان وٹرو پی سی 12 خلیوں کو روٹینون زہریلا، β-امیلوئڈ زہریلا، غذائیت کی واپسی، اور لییکٹاسسٹن سے بچاتا ہے۔ مزید برآں، اومیگاپل چوہے کے کورٹیکل نیوران میں این ایم ڈی اے اور کینیٹ ریسیپٹر ایکسائٹوٹوکسائٹی کے ساتھ ساتھ سیریبلر گرینیول خلیوں میں سائٹوسین عربینوسائڈ (اے آر اے سی) سے زہریلا پن کو روک سکتا ہے۔ اومیگاپل چوہے کے اولیگوڈینڈروسائٹس کو اے ایم پی اے رسیپٹر ایکسائٹوٹوکسائٹی اور چوہے کے جنین میسینسیفالک (مڈ برین) ڈوپامینجک خلیوں کو ایم پی پی +/ایم پی ٹی پی کے ذریعے زہریلے پن سے بھی بچاتا ہے۔ انسانی نیورو بلاسٹوما (پی اے جے یو) خلیوں میں، اومیگاپل روٹینون اور جی اے پی ڈی ایچ اوور ایکسپریشن سے زہریلے پن کو بھی روک سکتا ہے۔ اومیگاپل کی فعال ارتکاز کی حد تقریبا 10−12 میٹر سے 10−5 میٹر تک ہے، جس میں زیادہ سے زیادہ 10−9 میٹر ہے۔ اومیگاپل چہرے کے موٹر نیوران ایکسٹومی جانوروں کے ماڈلز کے ساتھ ساتھ ترقی پسند موٹر نیورونوپیتھی کے ماؤس ماڈل، ایم پی ٹی پی سے متاثر نگروسٹریٹل انحطاط، اور آکسیڈوپامین سے متاثر نیورونل چوٹ کو روکتا ہے۔ اومیگاپل پارکنسنز کی بیماری کی علامات کی نقل کرنے کے لیے ایم پی ٹی پی کے ساتھ علاج کیے گئے بندروں میں نگروسٹریٹل ڈوپامینجک نیوران کی موت کو بھی روکتا ہے۔ اگرچہ اومیگاپل زیادہ خطرے والے خلیوں کے لیے پروگرام شدہ سیل کی موت کو روکنے اور پارکنسنز کی علامات سے وابستہ ہم آہنگ موٹر کی کمی کو روکنے میں کامیاب رہا، لیکن اومیگاپل ایم پی ٹی پی بندروں میں پہلے سے موجود پارکنسنز کی علامات کو تبدیل کرنے میں ناکام رہا۔ کلینیکل ٹرائلز پارکنسنز ڈیزیز اور اے ایل ایس اوپر بیان کردہ پری کلینیکل نتائج کی بنیاد پر، پارکنسنز ڈیزیز اور امییوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس دونوں کے لیے کلینیکل ٹرائلز چلائے گئے، لیکن اومیگاپل دونوں بیماریوں کے لیے غیر موثر ثابت ہوا۔ یہ واضح نہیں ہے کہ آیا لیبارٹری اسٹڈیز اور کلینیکل اسٹڈیز کے درمیان نتائج میں تضاد جانوروں کے ماڈلز میں بیماری کے نامناسب پیتھوجینسیس ماڈلنگ، اسٹڈی ڈرگ کی ناکافی خوراک، غیر حساس کلینیکل اینڈ پوائنٹ، یا مریض کی آبادی میں غیر معمولی نمونے لینے سے ہے۔ تاہم، اس دوا کو انسانی استعمال کے لیے محفوظ قرار دیا گیا تھا جس کے کوئی قابل ذکر سنگین مضر اثرات نہیں تھے۔ تحقیق پیدائشی مسکولر ڈسٹروفی اومیگاپل پیدائشی مسکولر ڈسٹروفی (سی ایم ڈی) کی علامات کو بہتر بنا سکتا ہے۔ اس نایاب لیکن مہلک نوزائیدہ بچے کی بیماری میں شدید نوزائیدہ ہائپوٹونیا (فلاپی انفینٹ سنڈروم) سے لے کر پردیی نیوروپتی، کھڑے ہونے یا چلنے میں ناکامی، سانس کی تکلیف، اور بالآخر ابتدائی زندگی میں قبل از وقت موت تک کی علامات ہوتی ہیں۔ سی ایم ڈی کے زیادہ تر معاملات لیمینن-α2 میں جینیاتی تغیر کے نتیجے میں ہوتے ہیں، جو کہ لیمینن-211 پروٹین کا ایک ذیلی یونٹ ہے، جو کنکال اور دل کے پٹھوں میں تہہ خانے کی جھلی اور پٹھوں کے ریشے کے درمیان ایک ضروری مکینیکل لنک کے طور پر کام کرتا ہے۔ نتیجہ پٹھوں کی انحطاط اور پردیی اعصاب کا ڈیمیلینیشن ہے۔ لامینن-α2 کی کمی والے پیدائشی عضلاتی ڈسٹروفی (ایم ڈی سی 1 اے) کا ماؤس ماڈل پٹھوں میں اپوپٹوسس کی روک تھام، جسمانی وزن میں کمی اور کنکال کی اخترتی میں کمی، انجن کی سرگرمی میں اضافہ، اور ابتدائی اموات سے تحفظ کے ساتھ اومیگاپل کا مثبت جواب دیتا پایا گیا۔ مزید برآں، ایم ڈی سی 1 اے چوہوں میں ایکسٹرا سیلولر میٹرکس مالیکیول منی ایگری کے زیادہ اظہار کے ساتھ مل کر اومیگاپل پٹھوں کی تقریب اور طاقت کو بہتر بنانے میں اور بھی زیادہ موثر پایا گیا۔ منی ایگرن اوور ایکسپریشن کے ساتھ مل کر اومیگاپل ایک دوہری علاج کے طور پر کام کرتا ہے جو مکینیکل بوجھ برداشت کرنے کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے اور ایم ڈی سی 1 اے چوہوں میں پٹھوں کی تخلیق نو کو بہتر بناتا ہے۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ انسانی مضامین میں کنکال کے پٹھوں کو منی-ایگری انتظامیہ کی ٹیکنالوجی ابھی تک دستیاب نہیں ہے، اومیگاپل سی ایم ڈی میں ثالثی میں مدد کے لیے انسانی کلینیکل ٹرائلز کے لیے تیار ہے۔ اومیگاپل پارکنسنز کی بیماری اور اے ایل ایس کے لیے وسیع کلینیکل ٹرائل جانچ پڑتال سے گزرا ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ یہ دوا پیدائشی مسکولر ڈسٹروفی کے لیے کلینیکل ٹرائل شروع کرنے کے لیے محفوظ ہے۔ ڈپریشن کیٹامین جیسے تیز رفتار اداکاری والے اینٹی ڈپریسنٹس کے تناظر میں وٹرو میں اس کی تحقیقات کی گئی ہے۔ مزید حوالہ جات بیرونی روابط سنتھیرا دواسازی اعصابی نظام پر کام کرنے والی دوائیں یتیم دوائیں پروپارگل مرکبات