Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
سائکلو آکسیجنیز وہ انزائم ہوتے ہیں جو ایک پیچیدہ بائیوسینتھیٹک جھرن میں حصہ لیتے ہیں جس کے نتیجے میں پولی ان سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈ کو پروسٹاگلینڈینس اور تھروم بوکسین میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ ان کا بنیادی کردار اراکیڈونک ایسڈ کی انٹرمیڈیٹ پروسٹاگلینڈین ایچ 2 میں تبدیلی کو متحرک کرنا ہے، جو متنوع اور طاقتور حیاتیاتی اعمال کے ساتھ مختلف قسم کے پروسٹانوائڈز کا پیش خیمہ ہے۔ سائکلو آکسیجنیز میں دو اہم آئسوفارم ہوتے ہیں جنہیں COX-1 اور COX-2 (نیز ایک COX-3) کہا جاتا ہے۔ COX-1 کئی قسم کے خلیوں میں پروسٹاگلینڈین اور تھروم بوکسن کی ترکیب کے لیے ذمہ دار ہے، بشمول معدے کی نالی اور خون کے پلیٹلیٹس۔ COX-2 سوزش کے خلیوں اور مرکزی اعصابی نظام میں پروسٹاگلینڈین بائیوسنتھیس میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ان مقامات میں پروسٹاگلینڈین کی ترکیب سوزش اور ہائپرلجیزیا کی نشوونما کا ایک اہم عنصر ہے۔ سی او ایکس-2 انابائٹرز میں ارکیڈونک ایسڈ کو پروسٹاگلینڈین ایچ 2 میں منتخب طور پر تبدیل کرنے سے روک کر درد کش اور سوزش کی سرگرمی ہوتی ہے۔ منتخب COX-2 انفیکٹرز کی نشوونما میں اضافہ منتخب COX-2 انفیکٹرز کی نشوونما کا محرک NSAIDs کے معدے کے منفی ضمنی اثرات تھے۔ این ایس اے آئی ڈی کے عمل کے طریقہ کار کی دریافت کے فورا بعد، سی او ایکس کی متبادل شکلوں کے لیے مضبوط اشارے سامنے آئے، لیکن بہت کم معاون ثبوت ملے۔ COX انزائم کو صاف کرنا مشکل ثابت ہوا اور 1988 تک اس کی ترتیب نہیں کی گئی تھی۔ 1991 میں برگھم ینگ یونیورسٹی میں ڈاکٹر ڈین سیمنس کے ذریعے کلون کیے جانے سے COX-2 انزائم کے وجود کی تصدیق ہوئی۔ COX-2 کے وجود کی تصدیق سے پہلے، ڈوپونٹ کمپنی نے ایک مرکب، ڈوپ-697 تیار کیا تھا، جو بہت سے سوزش کے تجزیے میں طاقتور تھا لیکن اس میں NSAIDs کے السرجینک اثرات نہیں تھے۔ ایک بار جب COX-2 انزائم کی شناخت ہو گئی، تو Dup-697 COX-2 انفیکٹرز کی ترکیب کے لیے بلڈنگ بلاک بن گیا۔ سیلکوکسب اور روفیکوکسب، بازار تک پہنچنے والے پہلے سی او ایکس-2 انفیکٹر، ڈی یو پی-697 پر مبنی تھے۔ پہلا COX-2 انفیکٹر تیار کرنے اور مارکیٹ کرنے میں آٹھ سال سے بھی کم وقت لگا، جس میں دسمبر 1998 میں سلیبریکس (سلیکوکسب) اور مئی 1999 میں ویوکس (روفیکوکسب) لانچ کیا گیا۔ سیلکوکسب اور دیگر COX-2 سلیکٹو انفیکٹرز، ویلڈیکوکسب، پیریکوکسب، اور میواککسب، جان ٹیلی کی قیادت میں مونسینٹو کے سیرل ڈویژن کی ایک ٹیم نے دریافت کیے تھے۔ ابتدائی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ جب سوزش پیدا ہوتی ہے تو متاثرہ اعضاء میں غیر متوقع طور پر پروسٹاگلینڈنس پیدا کرنے کی بہت زیادہ صلاحیت پیدا ہوتی ہے۔ یہ ظاہر کیا گیا کہ یہ اضافہ تازہ انزائم کی نووو ترکیب کی وجہ سے ہے۔ 1991 میں، راس سارکوما وائرس کے ساتھ تبدیل ہونے والے فائبربلاسٹس میں ابتدائی ردعمل والے جینوں کے اظہار کی تحقیقات کے دوران، ایک نئی ایم آر این اے نقل کی نشاندہی کی گئی جو بنیادی سی او ایکس انزائم سے ملتی جلتی تھی، لیکن ایک جیسی نہیں تھی۔ یہ تجویز کیا گیا تھا کہ COX کا ایک آئزنزیم دریافت کیا گیا تھا۔ ایک اور گروپ نے سوئس 3 ٹی 3 خلیوں میں فوربول ایسٹر سے چلنے والے جینوں کا مطالعہ کرتے ہوئے ایک نئی سی ڈی این اے پرجاتیوں کو دریافت کیا جو ایک پروٹین کو سی او ایکس-1 سے ملتی جلتی ساخت کے ساتھ انکوڈنگ کرتی ہے۔ اسی لیبارٹری نے دکھایا کہ یہ جین واقعی ایک نئے COX انزائم کا اظہار کرتا ہے۔ اصل انزائم اور COX-2 کا حوالہ دیتے ہوئے ان دونوں انزائموں کا نام بدل کر COX-1 رکھ دیا گیا۔ ان نتائج کی بنیاد پر، سائنس دانوں نے منتخب COX-2 انفیکٹرز پر توجہ مرکوز کرنا شروع کر دی۔ 1960 اور 1980 کی دہائیوں کے درمیان این ایس اے آئی ڈی کی ترقی پر زبردست کوششیں کی گئیں لہذا جب سی او ایکس-2 دریافت ہوا تو جانچ کرنے کے لیے متعدد فارماکوفور موجود تھے۔ ابتدائی کوششیں دو لیڈ مرکبات، ڈی یو پی-697 اور این ایس-398 پر ترمیم پر مرکوز تھیں۔ یہ مرکبات این ایس اے آئی ڈی سے بہت مختلف ہیں جو اریلاکونک ایسڈ اینالاگس ہیں۔ منتخب انابائٹرز کے ساتھ "تصور کی جانچ" کے تجربات سے حوصلہ افزائی، اور کئی ٹھوس لیڈز اور بائنڈنگ سائٹ کی نوعیت کے واضح خیال سے لیس، اس فیلڈ کی ترقی تیزی سے ہوئی۔ ان وٹرو ریکومبیننٹ انزائم اسیس نے سی او ایکس کی انتخاب اور طاقت کا اندازہ لگانے کے لیے طاقتور ذرائع فراہم کیے اور پہلے عقلی طور پر ڈیزائن کیے گئے سی او ایکس-2 سلیکٹو انفیکٹر، سلیکوکسب کی دریافت اور طبی ترقی کا باعث بنے۔ الکلکاربکسیلک ایسڈ سائیڈ چین کو لمبا کرکے این ایس اے آئی ڈیز کو منتخب سی او ایکس-2 انفیکٹرز جیسے انڈومیٹاسن میں تبدیل کرنے کی کوششیں کی گئی ہیں، لیکن کسی کی مارکیٹنگ نہیں کی گئی ہے۔ اسٹرکچر ایکٹیویٹی ریلیشن شپ (ایس اے آر) ڈی یو پی-697 سی او ایکس-2 انفیکٹرز کی ترکیب کے لیے ایک بلڈنگ بلاک تھا اور اس نے کاکسبس کے لیے بنیادی کیمیائی ماڈل کے طور پر کام کیا جو آج مارکیٹ میں واحد منتخب سی او ایکس-2 انفیکٹرز ہیں۔ ڈی یو پی-697 ایک ڈائریل ہیٹروسائکل ہے جس میں سی آئی ایس-اسٹیلبین حصہ ہے۔ ڈائریل ہیٹروسائکلک مرکبات کے لیے اسٹرکچر ایکٹیویٹی ریلیشن شپ (ایس اے آر) کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ سی آئی ایس-اسٹیلبین کا حصہ اور ایرل رنگوں میں سے کسی ایک کی پیرا پوزیشن میں تبدیلیاں سی او ایکس-2 کے انتخاب میں اہم کردار ادا کرتی ہیں۔ سلیکوکسب اور پیریکوکسب میں ایریل رنگوں میں سے کسی ایک پر پیرا پوزیشن میں سلفونامائڈ کا متبادل (SO2NH2) ہوتا ہے جبکہ ایٹورککسب اور روفیککسب میں میتھائلسلفون (SO2CH3) ہوتا ہے۔ سلفر پر آکسیکرن کی حالت انتخاب کے لیے اہم ہے۔ سلفونز اور سلفونامائڈز COX-2 کے لیے منتخب ہیں لیکن سلفوکسائڈز اور سلفایڈز نہیں ہیں۔ اس اسٹیلبین نظام میں جڑے ہوئے رنگ سسٹم کو مختلف رنگ سائز کے ہر قابل تصور ہیٹروسائکلک اور کاربوسیکلک کنکال کو شامل کرنے کے لیے بڑے پیمانے پر ہیرا پھیری کی گئی ہے۔ یہ معلوم ہے کہ ایک ایس او 2 این ایچ سی او سی ایچ 3 حصہ جیسا کہ پیریکوکسب میں، جو کہ والڈیکوکسب کے لیے ایک پروڈرگ ہے، سادہ ایمائڈز کے مقابلے انزائم سیرائن ہائیڈروکسیل گروپوں کا 105-106 زیادہ رد عمل والا ایسیٹیلیٹنگ ایجنٹ ہے۔ اس حقیقت کی وجہ سے کہ مختلف حرکی میکانزم COX-1 بمقابلہ COX-2 کے لیے طاقت کو متاثر کرتے ہیں، انسانی پورے خون میں طاقت اور انتخاب پر انحصار بہت سے گروپوں کے ذریعے استعمال کیا جاتا ہے اور اسے COX-2 طاقت اور انتخاب کی معیاری تشخیص کے طور پر قبول کیا گیا ہے۔ سی او ایکس-2 انزائم کے امینو ایسڈ پروفائل اور روک تھام کے طریقہ کار کے درمیان تعلق سی او ایکس-2 انتخابی ادویات تیار کرنے کی کلیدوں میں سے ایک سی او ایکس-2 کی بڑی فعال سائٹ ہے، جس سے سی او ایکس-1 فعال سائٹ میں فٹ ہونے کے لیے بہت بڑے مالیکیول بنانا ممکن ہوتا ہے لیکن پھر بھی سی او ایکس-2 میں فٹ ہونے کے قابل ہوتا ہے۔ COX-2 کی بڑی فعال جگہ جزوی طور پر ایک قطبی ہائیڈروفیلک سائیڈ پاکٹ کی وجہ سے ہے جو COX-1 میں Ile523، Her513، اور Ile434 کے متبادل کی وجہ سے COX-2 میں Val523، Arg513، اور Val434 کے ذریعہ بنتی ہے۔ ویل 523 الی 523 سے کم بڑا ہے، جو فعال سائٹ کے حجم کو بڑھاتا ہے۔ ویل 434 کے لیے الی 434 کا متبادل فی 518 کی سائیڈ چین کو پیچھے ہٹنے اور کچھ اضافی جگہ بنانے کی اجازت دیتا ہے۔ یہ سائیڈ پاکٹ آرگ 513 کے ساتھ تعامل کی اجازت دیتا ہے، جو کہ سی او ایکس-1 کے اس 513 کا متبادل ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ آرگ 513 کو کاکسبس جیسے ڈائریل ہیٹروسائیکل انفیکٹرز کے لیے ایک کلیدی باقیات سمجھا جاتا ہے۔ لیو 384 کی سائیڈ چین، رسیپٹر چینل کے اوپری حصے میں، سی او ایکس-1 کی فعال سائٹ پر مبنی ہے، لیکن، سی او ایکس-2 میں، یہ فعال سائٹ سے دور ہے اور بائنڈنگ سائٹ کے اوپری حصے میں زیادہ جگہ بناتا ہے۔ سیلیک آکسیب اور روفی کاکسیب جیسے سی او ایکس-2 انفیکٹرز میں موجود بھاری سلفونامائڈ گروپ مالیکیول کو سی او ایکس-1 چینل میں داخل ہونے سے روکتا ہے۔ کاکسبس کی زیادہ سے زیادہ سرگرمی اور انتخاب کے لیے، ایک 4-میتھائل سلفونیلفینائل کی ضرورت ہوتی ہے جو ایک غیر سیر شدہ (عام طور پر) پانچ رکنی انگوٹی سے منسلک ہوتا ہے جس میں ایک ویسینل لیپوفیلک گروپ (روفیکوکسب) ہوتا ہے۔ ایس او 2 سی ایچ 3 کو ایس او 2 این ایچ 2 سے تبدیل کیا جا سکتا ہے، جس میں لیپوفیلک جیب پر اختیاری طور پر متبادل فینائل رنگ یا ایک بڑے الکوکسی متبادل (سلیکوکسب) کا قبضہ ہوتا ہے۔ سی او ایکس-2 کے ہائیڈروفیلک سائیڈ پاکٹ کے اندر، سلفونامائڈ (یا سلفون) گروپ کی آکسیجن ہسٹ 90، آرگ 513، اور جی ایل این 192 کے ساتھ تعامل کرتی ہے اور ہائیڈروجن بانڈ بناتی ہے۔ چینل کے اوپری حصے میں متبادل فینائل گروپ ہائیڈروفوبک اور الیکٹروسٹیٹک تعاملات کے ذریعے امینو ایسڈ کے باقیات کے سائیڈ چینز کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ٹائر385 بائنڈنگ سائٹ کے اس طرف کی کچھ سٹیریکل پابندیاں بناتا ہے لہذا فینائل گروپ کا ایک چھوٹا سا متبادل بہتر بائنڈنگ بناتا ہے۔ پابند کرنے کے لیے آزادی کی ڈگریاں بھی اہم ہیں۔ کاکسبس کی مرکزی انگوٹی خوشبودار بجتوں کی واقفیت کا فیصلہ کرتی ہے اور اس وجہ سے، COX انزائم کے پابند ہونے کا فیصلہ کرتی ہے حالانکہ اس کا اکثر کسی بھی امینو ایسڈ کے باقیات کے ساتھ الیکٹروسٹیٹک تعامل نہیں ہوتا ہے۔ فعال جگہ کی اعلی لیپوفلیسیٹی کے لیے کاکسبس کے مرکزی سہارے کی کم قطعیت کی ضرورت ہوتی ہے۔ بائنڈنگ میکانزم سلیکٹو COX-2 انفیکٹرز کے بائنڈنگ میکانزم پر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ان کے پاس COX-1 اور COX-2 دونوں کے ساتھ دو ریورسیبل اقدامات ہیں، لیکن COX-2 کے لیے سلیکٹیویٹی ایک اور مرحلے کی وجہ سے ہے جو سست اور ناقابل واپسی ہے اور صرف COX-2 کی روک تھام میں دیکھا جاتا ہے، COX-1 میں نہیں۔ ناقابل واپسی مرحلے کو سلفونامائڈ (یا سلفون) کی موجودگی سے منسوب کیا گیا ہے جو COX-2 کی سائیڈ پاکٹ میں فٹ بیٹھتا ہے۔ اس کا مطالعہ ایس سی-58125 (سلیکوکسب کا ایک ینالاگ) اور تبدیل شدہ سی او ایکس-2 کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا ہے، جس میں ویلائن 523 کے باقیات کو آئسولیسین 523 سے تبدیل کیا گیا تھا۔ ناقابل واپسی روک تھام نہیں ہوئی، لیکن قابل واپسی روک تھام دیکھی گئی۔ انتخابی COX-2 انفیکٹرز کے روک تھام کے اثرات کے پیچھے اس تین مراحل کے طریقہ کار کی وضاحت کے لیے ایک ماڈل بنایا گیا ہے۔ پہلا مرحلہ ہائڈروفوبک چینل کے گیٹ (جسے لابی ریجن کہا جاتا ہے) کے ساتھ انفیکٹر کے رابطے کا سبب بنتا ہے۔ دوسرا مرحلہ لابی کے علاقے سے COX انزائم کے فعال مقام تک انفیکٹر کی نقل و حرکت کا سبب بن سکتا ہے۔ آخری مرحلہ شاید فعال جگہ پر انفیکٹر کی تبدیلی کی نمائندگی کرتا ہے، جو انفیکٹر کے فینائل سلفونامائڈ یا فینائل سلفون گروپ اور سائیڈ پاکٹ کے امینو ایسڈ کے مضبوط تعاملات کا باعث بنتا ہے۔ یہ کاکسبس کے پوسٹگلینڈنگ فارماکوکینٹکس کو براہ راست روکتا ہے۔ کاکسبس پورے جسم میں بڑے پیمانے پر تقسیم ہوتے ہیں۔ تمام کاکسبس مرکزی درد کش اثر حاصل کرنے کے لیے دماغ کی کافی تعداد حاصل کرتے ہیں، اور یہ سب سوجن والے جوڑوں میں پروسٹاگلینڈین کی تشکیل کو کم کرتے ہیں۔ سبھی اچھی طرح جذب ہوتے ہیں، لیکن کاکسبس کے درمیان چوٹی کا ارتکاز مختلف ہو سکتا ہے۔ کاکسبس انتہائی پروٹین سے جڑے ہوتے ہیں، اور نصف زندگی کا شائع شدہ تخمینہ کاکسبس کے درمیان متغیر ہوتا ہے۔ سلیکوکسب سلیکوکسب گٹھیا اور آسٹیوآرتھرائٹس کے مریضوں کے علاج کے لیے منظور شدہ COX-2 کا پہلا مخصوص انفیکٹر تھا۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ جذب کی شرح، جب زبانی طور پر دی جاتی ہے، اعتدال پسند ہوتی ہے، اور پلازما کی چوٹی تقریبا 2 سے 4 گھنٹے کے بعد ہوتی ہے۔ تاہم، جذب کی حد اچھی طرح سے معلوم نہیں ہے۔ سلیکوکسب میں پلازما پروٹین، خاص طور پر پلازما البیومین سے بڑے پیمانے پر جڑے رہنے کا لگاؤ ہے۔ انسانوں میں اس کی تقسیم کا ظاہری حجم (وی ڈی) 455 +/- 166 ایل ہے اور پلازما کنسنٹریشن ٹائم وکر (اے یو سی) کے تحت رقبہ 100 اور 800 ملی گرام کے درمیان زبانی خوراک میں اضافے کے تناسب سے بڑھتا ہے۔ سلیکوکسب بنیادی طور پر سی وائی پی 2 سی 9 آئزنزیم کے ذریعے کاربوکسلک ایسڈ میں میٹابولائز ہوتا ہے اور غیر سی وائی پی پر منحصر گلوکورونائڈ سے گلوکورونائڈ میٹابولائٹس میں بھی۔ میٹابولائٹس پیشاب اور پاخانہ میں خارج ہوتے ہیں، پیشاب میں غیر تبدیل شدہ دوا (2 ٪) کا ایک چھوٹا سا تناسب ہوتا ہے۔ اس کا خاتمہ نصف زندگی صحت مند افراد میں تقریبا 11 گھنٹے (6-12 گھنٹے) ہے، لیکن منشیات کے مزاج میں نسلی اختلافات اور بزرگوں میں فارماکوکینٹک تبدیلیاں رپورٹ کی گئی ہیں۔ گردے کی دائمی بیماری والے افراد میں صحت مند افراد کے مقابلے میں پلازما کی حراستی 43 فیصد کم دکھائی دیتی ہے، جس میں واضح کلیئرنس میں 47 فیصد اضافہ ہوتا ہے، اور یہ توقع کی جا سکتی ہے کہ ہلکے سے اعتدال پسند جگر کی خرابی والے مریضوں میں مستحکم حالت اے یو سی میں اضافہ ہوا ہے۔ پیریوکسیب اور ویلڈیکسیب پیریوکسیب سوڈیم ویلڈیکسیب کا پانی میں گھلنشیل غیر فعال ایسٹر امیڈ پروڈرگ ہے، جو ایک نئی دوسری نسل کا COX-2 مخصوص انفیکٹر ہے اور انجیکشن کے قابل استعمال کے لیے تیار کیا جانے والا پہلا ایسا ایجنٹ ہے۔ یہ ہیپاٹک انزیمیٹک ہائیڈرولیسس کے ذریعے تیزی سے فعال شکل والڈیکوکسب میں تبدیل ہو جاتا ہے۔ اس کے بعد مرکب ایک اور تبدیلی سے گزرتا ہے، جس میں سائٹوکروم P450-ثالثی راستہ (CYP2C9، CYP3A4) اور غیر سائٹوکروم P450-ثالثی راستہ، ہائیڈروکسیلیٹڈ میٹابولائٹ اور گلوکورونائڈ میٹابولائٹ دونوں شامل ہیں۔ ہائیڈروکسیلیٹڈ میٹابولائٹ، جس میں کمزور COX-2 مخصوص روک تھام کی خصوصیات بھی ہوتی ہیں، پھر غیر سائٹوکروم P450 راستے سے گلوکورونائڈ میٹابولائٹ تک مزید میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ یہ میٹابولائٹس پیشاب میں خارج ہوتے ہیں۔ پیریکوکسب کے اندرونی پٹھوں کے انتظام کے بعد سوڈیم کی چوٹی پلازما کی حراستی 15 منٹ کے اندر پہنچ جاتی ہے۔ پلازما کا ارتکاز انتظامیہ کے بعد تیزی سے کم ہوتا ہے کیونکہ سیرم کی نصف زندگی کافی کم ہوتی ہے، جو تقریبا 15-52 منٹ ہوتی ہے۔ اس کی وضاحت والڈیکوکسب کی تیزی سے تشکیل سے کی جا سکتی ہے۔ پیریکوکسب کی تیز رفتار کلیئرنس کے برعکس، والڈیکوکسب کا پلازما ارتکاز طویل نصف زندگی کی وجہ سے آہستہ آہستہ کم ہوتا ہے۔ دوسری طرف، جب والڈی کوکسیب زبانی طور پر لیا جاتا ہے تو یہ تیزی سے جذب ہو جاتا ہے (1 سے 2 گھنٹے)، لیکن کھانے کی موجودگی سیرم کی چوٹی کے ارتکاز میں تاخیر کر سکتی ہے۔ اس کے بعد یہ اسی میٹابولزم سے گزرتا ہے جو اوپر بیان کیا گیا ہے۔ یہ بڑے پیمانے پر پروٹین سے جڑا ہوا ہے (98 ٪)، اور پلازما کی نصف زندگی تقریبا 7-8 گھنٹے ہے۔ نوٹ کریں کہ نصف زندگی بزرگوں یا جگر کی خرابی والے افراد میں نمایاں طور پر طویل ہو سکتی ہے، اور منشیات کے جمع ہونے کا باعث بن سکتی ہے۔ ہائیڈروکسیل میٹابولائٹ انتظامیہ کے 3 سے 4 گھنٹوں کے اندر اپنے سب سے زیادہ اوسط پلازما کے ارتکاز تک پہنچ جاتا ہے، لیکن یہ والڈیکوکسب کے مقابلے میں کافی کم ہے یا والڈیکوکسب کے پلازما کی سطح کے تقریبا 1/10 ہے۔ ایٹورکسیب ایٹورکسیب، جو دائمی آرتھروپیتھی اور مسکولوسکیلیٹل اور دانتوں کے درد کے مریضوں کے لیے استعمال ہوتا ہے، زبانی طور پر دیے جانے پر اعتدال سے جذب ہو جاتا ہے۔ اس کے فارماکوکینٹکس پر ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ایٹورک آکسیب کا پلازما چوٹی کا ارتکاز تقریبا 1 گھنٹے کے بعد ہوتا ہے۔ یہ بڑے پیمانے پر پلازما البیومین (تقریبا 90 فیصد) سے جڑا ہوا دکھایا گیا ہے، اور انسانوں میں اس کی تقسیم کا ظاہری حجم (وی ڈی) 120 ایل ہے۔ پلازما کنسنٹریشن ٹائم وکر (اے یو سی) کے تحت علاقہ بڑھتی ہوئی خوراک (5-120 mg) کے تناسب میں بڑھتا ہے۔ صحت مند افراد میں خاتمے کی نصف زندگی تقریبا 20 گھنٹے ہوتی ہے، اور اس طرح کی طویل نصف زندگی انتخاب کو روزانہ ایک بار خوراک لینے کے قابل بناتی ہے۔ ایٹورکسیب، دوسرے کاکسبس کی طرح، پیشاب اور پاخانہ میں خارج ہوتا ہے اور اسی طرح میٹابولائز بھی ہوتا ہے۔ CYP3A4 زیادہ تر ایٹورکسیب کی کاربوکسیلک ایسڈ میٹابولائٹ میں بائیو ٹرانسفارمیشن کے لیے ذمہ دار ہے، لیکن گلوکورونائڈ میٹابولائٹ کے لیے ایک غیر CYP450 میٹابولزم کا راستہ بھی ہاتھ میں ہے۔ ایٹورکسیب (<1 ٪) کا ایک بہت چھوٹا حصہ پیشاب میں بغیر کسی تبدیلی کے ختم ہو جاتا ہے۔ گردے کی دائمی بیماری کے مریضوں میں صحت مند افراد کے مقابلے میں پلازما حراستی وکر (اے یو سی) مختلف نظر نہیں آتا ہے۔ اگرچہ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ معتدل جگر کی خرابی والے مریضوں نے پلازما کے ارتکاز وکر (اے یو سی) میں تقریبا 40 فیصد اضافہ کیا ہے۔ یہ کہا گیا ہے کہ دیگر طبی اختیارات کے مقابلے میں ایٹورک آکسب کے طبی فوائد اور خطرات کے لحاظ سے فارماکوکینٹک خصوصیات کی مطابقت کو درست طریقے سے بیان کرنے کے لیے مزید مطالعہ ضروری ہے۔ لومیراکسیب لومیراکسیب ایک کمزور تیزاب ہونے کی وجہ سے کاکسبس میں منفرد ہے۔ یہ آسٹیو آرتھرائٹس، ریومیٹائڈ آرتھرائٹس اور شدید درد کے علاج کے لیے تیار کیا گیا تھا۔ لومیراکسیب کی تیزابیت کی نوعیت اسے سوزش کے علاقوں میں اچھی طرح سے گھسنے کی اجازت دیتی ہے۔ یہ تیزی سے اور اچھی طرح سے جذب ہونے کے ساتھ دکھایا گیا ہے، جس میں پلازما کا ارتکاز تقریبا 1 سے 3 گھنٹوں میں ہوتا ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ جب کسی شخص کو 400 ملی گرام خوراک دی جاتی ہے، تو پلازما میں 2.5 گھنٹے بعد کی خوراک میں غیر تبدیل شدہ دوا کی مقدار ایک معمولی فرسٹ پاس اثر کی تجویز کرتی ہے۔ پلازما میں آخری نصف زندگی 5.4 سے 8.6 گھنٹے (اوسط = 6.5 گھنٹے) تک تھی۔ سینوویل سیال میں نصف زندگی پلازما کے مقابلے میں کافی لمبی ہوتی ہے، اور انتظامیہ کے 24 گھنٹے بعد سینوویل سیال میں ارتکاز کے نتیجے میں کافی COX-2 کی روک تھام کی توقع کی جائے گی۔ یہ حقیقت اس بات کی وضاحت کر سکتی ہے کہ کچھ صارفین مختصر پلازما نصف زندگی کے باوجود روزانہ ایک بار خوراک کے ساتھ کیوں کافی ہو سکتے ہیں۔ اہم پلازما میٹابولائٹس 5-کاربوکسی، 4 '-ہائیڈروکسی، اور 4'-ہائیڈروکسی-5-کاربوکسی مشتق ہیں۔ لومیراکسیب کو خارج کرنے سے پہلے بڑے پیمانے پر میٹابولائز کیا جاتا ہے، اور اخراج کے راستے پیشاب یا پاخانہ میں ہوتے ہیں۔ پلازما کی چوٹی کی تعداد COX-2 کو زیادہ سے زیادہ روکنے کے لیے ضروری سے زیادہ ہے، اور یہ طویل فارماکوڈینامک نصف زندگی کے مطابق ہے۔ ان وٹرو لومیراکسیب نے کسی بھی دوسرے کاکسبس کے مقابلے میں زیادہ سی او ایکس-2 انتخاب کا مظاہرہ کیا ہے۔ روفیکسیب روفیکسیب مارکیٹنگ کا دوسرا منتخب COX-2 انفیکٹر تھا، اور مارکیٹ سے ہٹایا جانے والا پہلا تھا۔ جب صحت مند انسانی مضامین میں فارماکوکینٹکس کا مطالعہ کیا گیا تو تقریبا 17 گھنٹے کی موثر نصف زندگی کے ساتھ 9 گھنٹوں میں چوٹی کا ارتکاز حاصل کیا گیا۔ ایک ثانوی چوٹی مشاہدہ کی گئی ہے، جو یہ تجویز کر سکتی ہے کہ روفیکوکسب کا جذب آنتوں کی حرکت پذیری کے ساتھ مختلف ہوتا ہے، اس لیے چوٹی کے ارتکاز کو پورا کرنے تک وقت میں اعلی تغیر کا باعث بنتا ہے۔ ڈاس کا ڈیڑھ فیصد پیشاب میں بازیافت کیا گیا (1 فیصد سے کم غیر میٹابولائزڈ) اور 14.2% فضلے میں بازیافت کیا گیا (پت میں تقریبا 1.8 فیصد)۔ میٹابولائٹس میں روفیکسیب-3 '، 4'-ڈائی ہائیڈروڈیول، 4 '-ہائیڈروکسیروفیکسیب-او-β-ڈی-گلوکورونائڈ، 5-ہائیڈروکسیروفیکسیب-او-β-ڈی-گلوکورونائڈ، 5-ہائیڈروکسیروفیکسیب، روفیکسیب-اریتھرو-3,4-ڈائی ہائیڈرو ہائیڈروکسی ایسڈ، روفیکسیب-تھریو-3,4-ڈائی ہائیڈرو ہائیڈروکسی ایسڈ، سی آئی ایس-3,4-ڈائی ہائیڈروفوکسیب اور ٹرانس-4,4-ڈائی ہائیڈروفوکسیب شامل تھے۔ سلیکٹو COX-2 انفیکٹرز سے وابستہ قلبی واقعات پہلے سلیکٹو COX-2 انفیکٹر کی مارکیٹنگ سے پہلے ہی، ماہرین کو شبہ ہونے لگا کہ اس قسم کی دوائیوں سے وابستہ قلبی خطرہ ہو سکتا ہے۔ ویگور مطالعہ (ویوکس گیسٹرو انٹیسٹینل آؤٹکمز ریسرچ) میں، روفیکوکسب (ویوکس) کا موازنہ نیپروکسن سے کیا گیا۔ تھوڑی دیر کے بعد، یہ واضح ہو گیا کہ نیپروکسن حاصل کرنے والے گروپ کے مقابلے میں روفیکوکسب گروپ میں مایوکارڈیل انفکشن کا خطرہ پانچ گنا زیادہ تھا۔ مصنفین نے تجویز کیا کہ فرق نیپروکسن کے کارڈیوپروٹیکٹو اثرات کی وجہ سے تھا۔ اے پی پی آر او وی (ویوکس پر اڈینومیٹس پولی پریوینشن) کا مطالعہ ایک ملٹی سینٹر، بے ترتیب، پلیسبو کنٹرولڈ، ڈبل بلائنڈ ٹرائل تھا جس کا مقصد کولوریکٹل اڈینوما کی تاریخ والے افراد میں نیوپلاسٹک پولپس کے دوبارہ ہونے پر روفیکوکسب کے ساتھ تین سالہ علاج کے اثرات کا اندازہ لگانا تھا۔ 2000 اور 2001 میں، کولوریکٹل اڈینوما کی تاریخ والے 2587 مریضوں کو بھرتی کیا گیا اور ان کی پیروی کی گئی۔ قلبی زہریلے پن کے بارے میں خدشات کی وجہ سے اس کے ڈیٹا سیفٹی اور نگرانی بورڈ کی سفارشات پر مقدمے کی سماعت کو جلد (متوقع تکمیل سے 2 ماہ پہلے) روک دیا گیا تھا۔ مطالعہ کے نتائج کو دیکھتے وقت، اس نے 18 ماہ کے علاج کے بعد شروع ہونے والے پلیسبو کے مقابلے میں روفیکوکسب لیتے وقت قلبی خطرے میں اعدادوشمار کے لحاظ سے نمایاں اضافہ ظاہر کیا۔ پھر 30 ستمبر کو مرک نے ایک نیوز ریلیز جاری کی جس میں انہوں نے رضاکارانہ طور پر دنیا بھر میں ویوکس کے انخلا کا اعلان کیا۔ دیگر کاکسبس کے کچھ مطالعات نے بھی قلبی واقعات کے خطرے میں اضافہ دکھایا ہے، جبکہ دوسروں نے نہیں کیا ہے۔ مثال کے طور پر، سیلکوکسب اسٹڈی (اے پی سی) کے ساتھ اڈینوما پریوینشن نے پلیسبو کے مقابلے میں سیلکوکسب لیتے وقت قلبی موت، مایوکارڈیل انفکشن، اسٹروک، یا دل کی ناکامی کے خطرے میں خوراک سے متعلق اضافہ ظاہر کیا۔ اور لگاتار سیلکوکسب ایفیکیسی اینڈ سیفٹی اسٹڈی I (ایس یو سی ای ایس ایس-I) نے ڈائیکلوفینک اور نیپروکسن کے مقابلے میں دن میں دو بار 100 ملی گرام سیلکوکسب لیتے وقت مایوکارڈیل انفکشن کا خطرہ بڑھایا۔ لیکن دن میں دو بار 200 ملی گرام لینے سے ڈائیکلوفینک اور نیپروکسن کے مقابلے میں مایوکارڈیل انفکشن کے واقعات کم ہوئے۔ Nussmier et al. (2005) ایک مطالعہ میں دل کی شریانوں کی بائی پاس سرجری کے بعد پیریکوکسب اور ویلڈیکوکسب (پلیسبو کے مقابلے میں) لیتے وقت قلبی واقعات کے واقعات میں اضافہ ظاہر ہوا۔ ممکنہ میکانزم یہ تجویز کیا گیا ہے کہ COX-2 کی سلیکٹیویٹی ویسکولچر میں پروسٹاگلینڈینس کے عدم توازن کا سبب بن سکتی ہے۔ اگر یہ قلبی خطرے میں اضافے کی وضاحت تھی تو کم خوراک والی اسپرین کو اس اثر کو مسترد کرنا چاہیے، جو کہ ایپپروو ٹرائل میں نہیں تھا۔ اس کے علاوہ، غیر انتخابی COX انفیکٹرز نے بھی قلبی واقعات میں اضافہ دکھایا ہے۔ ایک اور ممکنہ وضاحت کا مطالعہ لی ایچ ایٹ ال نے کیا۔ (2008)۔ انہوں نے دکھایا کہ بے ساختہ ہائی بلڈ پریشر والے چوہوں (ایس ایچ آر) میں غیر انتخابی این ایس اے آئی ڈیز اور کاکسبس آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کرتے ہیں، جس کی نشاندہی پلازما میں بہتر ویسکولر سپر آکسائیڈ (او 2-) مواد اور بلند پیرو آکسائیڈ سے ہوتی ہے، جو این اے ڈی پی ایچ آکسیڈیز کے بہتر اظہار کے مطابق ہے، جو ڈائیکلوفینک اور نیپروکسن کے استعمال سے دیکھا گیا تھا اور، کم حد تک، روفیکوکسب اور سلیکوکسب۔ پلازما میں نائٹریٹ کو بھی کم کیا گیا تھا جس سے ویسکولر نائٹرک آکسائڈ (NO) کی کم ترکیب کا پتہ چلتا ہے۔ این او سنتھسیس میں یہ کمی اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائڈ سنتھس (ای این او ایس) کے اظہار میں کمی کے نتیجے میں نہیں ہوئی کیونکہ ای این او ایس ایم آر این اے کا اظہار کم نہیں ہوا تھا، اور یہاں تک کہ کچھ مصنوعات کے لیے اس میں اضافہ بھی کیا گیا تھا۔ NO ترکیب میں کمی کی وضاحت، بلکہ، eNOS فنکشن کے نقصان سے کی جا سکتی ہے۔ ای این او ایس کو عام طور پر فعال ہونے کے لیے، اسے ایک ڈائمر بنانے اور اس کا کوفیکٹر بی ایچ 4 رکھنے کی ضرورت ہے، جو قدرتی طور پر پائے جانے والے سب سے زیادہ طاقتور کم کرنے والے ایجنٹوں میں سے ایک ہے۔ BH4 پیرو آکسینائٹائٹ (ONOO−) کے ذریعے آکسیکرن کے لیے حساس ہے، جو اس وقت پیدا ہوتا ہے جب NO O2− کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتا ہے، اس لیے یہ قیاس کیا گیا ہے کہ BH4 کی کمی ضرورت سے زیادہ آکسیڈیٹیو تناؤ کے ساتھ ہو سکتی ہے (جو کہ NSAIDs کی وجہ سے ہو سکتی ہے) اور اس لیے یہ eNOS کی خرابی کا سبب بن سکتا ہے۔ یہ خرابی، جسے ای این او ایس انکپلنگ کہا جاتا ہے، ای این او ایس کے ذریعہ او 2-کی پیداوار کا سبب بنتی ہے، اس طرح ای این او ایس کے ذریعہ پیدا ہونے والے زیادہ آکسیڈیٹیو تناؤ کا باعث بنتی ہے۔ ایک مطالعہ میں، منتخب COX-2 انفیکٹرز اور غیر انتخابی NSAIDs دونوں نے آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کیا، جس کے زیادہ اثرات غیر انتخابی NSAIDs کے استعمال کے ساتھ دیکھے گئے۔ یہ پروسٹاسیکلین/تھروم بوکسن عدم توازن سے متعلق مفروضے کے مطابق ہو سکتا ہے۔ یعنی، اگرچہ غیر انتخابی این ایس اے آئی ڈی زیادہ آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کرتے ہیں، لیکن وہ پلیٹلیٹ کے جمع ہونے کو روکتے ہیں، جبکہ سی او ایکس-2 انفیکٹر پروسٹاسیکلین کی پیداوار کو کم کرتے ہیں، اور اس وجہ سے، غیر انتخابی این ایس اے آئی ڈی کے لیے قلبی خطرہ کاکسبس سے زیادہ نہیں ہوتا ہے۔ دیگر مفروضوں میں بلڈ پریشر میں اضافہ، ایپی-لیپوکسن کی پیداوار میں کمی (جس میں سوزش کے اثرات ہوتے ہیں)، اور انتخابی COX-2 انفیکٹرز کا استعمال کرتے وقت ویسکولر ری ماڈلنگ کی روک تھام شامل ہیں۔ ارکیڈونک ایسڈ سائکلو آکسیجنیز سائکلو آکسیجنیز 1 سائکلو آکسیجنیز 2 NSAID COX-2 سلیکٹو انفیکٹر حوالہ جات سائکلو آکسیجنیز 2 انفیکٹرز، COX-2 انفیکٹرز کی دریافت اور ترقی بھی دیکھیں۔