Furegrelate
فیورگریلیٹ، جسے 5-(3-پیریڈینیلمیتھائل) بینزوفورانکاربکسیلک ایسڈ کے نام سے بھی جانا جاتا ہے، ایک کیمیائی مرکب ہے جس میں تھروم بوکسن انزائم کی روک تھام کی خصوصیات ہیں جو اصل میں فارماسیا کارپوریشن نے اریتھمیا، اسکیمک ہارٹ ڈس آرڈرز، اور تھرومبوسس کے علاج کے لیے ایک دوا کے طور پر تیار کیا تھا لیکن اسے بند کر دیا گیا تھا۔ یہ تجارتی طور پر فیورگریلیٹ سوڈیم نمک کی شکل میں دستیاب ہے۔ فیورگریلیٹ انزائم تھروم بوکسن اے 2 سنتھس سے منسلک ہونے کے قابل ہے۔ تھروم بوکسین اے 2 سنتھس کے پابند ہونے سے یہ اثرات کو مسترد کرتا ہے اور اسے ویسوکونسٹریکٹر کی طرح کام کرنے سے روکتا ہے۔ اس کی وجہ سے فیوریگریلیٹ تھرومبوسس سے متعلق متعدد بیماریوں کو روکنے کی صلاحیت رکھتا ہے، خون کے جمنے کا واقعہ جو رگوں یا شریانوں کو روکتا ہے۔ فیورگریلیٹ زبانی طور پر قابل انتظام ہے اور خون میں تیزی سے جذب ہوتا ہے۔ فی الحال تحقیق کی کمی کی وجہ سے فیوریگریلیٹ کے کوئی منفی اثرات معلوم نہیں ہیں، حالانکہ تھروم بوکسن اے 2 سنتھس انحراف ایک ممکنہ خطرہ ہو سکتا ہے۔ ساخت کی سرگرمی کے تعلقات 5-(3-پائریڈینیلمیتھائل) بینزوفورانکاربکسیلک ایسڈ، ایک اچیرل، نامیاتی مالیکیول ہے جس میں پائریڈین رنگ اور کاربوکسیلک ایسڈ گروپ ہوتا ہے۔ مرکب بینزوفورانس کا ایک رکن ہے اور مختلف شکلوں (فری بیس، سوڈیم نمک اور ہائیڈروکلورک ایسڈ نمک) میں پایا جا سکتا ہے، یہ سب کاربوکسلک ایسڈ کی فعالیت کے تغیرات ہیں۔ فیورگریلیٹ اپنی فری بیس شکل میں پی ایچ غیر جانبدار آبی ماحول میں اچھی طرح سے گھلنشیل نہیں ہے اور اس وجہ سے لیپوفیلک سیل جھلی کو پاس کر سکتا ہے۔ فیوریگریلیٹ کی پیریڈائن فعالیت حیاتیاتی طور پر سب سے زیادہ دلچسپ خصوصیات رکھتی ہے۔ پیریڈائنز کو TxA2 تھروم بوکسن کی ترکیب پر روک تھام کا اثر رکھنے کے لیے جانا جاتا ہے-جو پلیٹلیٹ جمع کرنے اور ویسوکونسٹریکٹنگ خصوصیات کے لیے جانا جاتا ہے۔ تحقیق سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ-3 'پوزیشن پر ایرل یا الکائل کاربوکسیلک ایسڈ گروپوں کے ساتھ تبدیل شدہ پائریڈائنز، خاص طور پر TxA2 سنتھس کی روک تھام میں ایک بڑے اضافے سے گزرتی ہیں، شاید رد عمل کے دوران زیادہ سازگار سالماتی واقفیت کی وجہ سے۔ ترکیب فیوریگریلیٹ ایک مصنوعی مرکب ہے جسے انسانی جسم کے ذریعے ترکیب نہیں کیا جا سکتا۔ جانسن اور دیگر کے ذریعہ فیورگریلیٹ سوڈیم نمک اور متعلقہ مرکبات کی ترکیب کے لیے کئی راستے تجویز کیے گئے تھے۔ اور شکل 1 میں پیش کیا گیا ہے۔ ابتدائی مواد کا نائٹرو گروپ، 3-(4-نائٹروبینزائل) پائریڈائن (1)، فعال کاربن پر ہائیڈروجن اوور پیلیڈیم کا استعمال کرتے ہوئے 3-(4-امینوبینزائل) پائریڈائن (2) بنانے کے لیے کم کیا جاتا ہے۔ اگلے مرحلے میں، برف کے ٹھنڈے پانی میں سوڈیم نائٹریٹ کو سلفورک ایسڈ کے ساتھ ملا کر نائٹرک ایسڈ بنایا گیا۔ نائٹرک ایسڈ امینو گروپ سے منسلک ہوتا ہے، جس سے ڈایزو گروپ بنتا ہے۔ ہائیڈروکسیل گروپ ایک گرم آبی سلفورک ایسڈ کے محلول میں ڈیازو انٹرمیڈیٹ کو ہلا کر حاصل کیا جاتا ہے، جس سے پروڈکٹ 3 ملتا ہے۔ ہیکسامین اور ٹرائیفلوورواسیٹک ایسڈ (ٹی ایف اے) کا استعمال کرتے ہوئے ایڈجسٹڈ ڈف ری ایکشن کا استعمال کرتے ہوئے پروڈکٹ 3 کو ہائیڈروکسیل گروپ سے متعلق آرتھو پوزیشن پر فارمیلیٹ کیا گیا تھا۔ ڈف رد عمل میں، فارمائل کاربن ہیکسامین سے پیدا ہوتا ہے، جس کی وجہ سے پروڈکٹ 3-(3-ہائیڈروکسی-4-فارمیل بینزائل) پائریڈین، 4 ہوتا ہے۔ بینزوفوران-2-کاربوکسلک ایسڈ ایتھائل ایسٹر (5)، پروڈکٹ 4 پر ڈائیتھائل برومومالونیٹ اور سوڈیم ہائیڈرائڈ کے ساتھ بیس پروموٹڈ ری ایکشن کا استعمال کرتے ہوئے حاصل کیا گیا تھا۔ NaH گھلنشیلتا کو بڑھانے کے لیے، ایک کراؤن ایتھر استعمال کیا گیا۔ ایسٹر پروڈکٹ 5 کو پھر پانی میں میتھانول اور سوڈیم ہائڈروکسائڈ کا استعمال کرتے ہوئے فیوریگریلیٹ سوڈیم سالٹ 6 میں تبدیل کر دیا گیا۔ جانسن اور ساتھی کارکنوں نے دو دیگر فیوریگریلیٹ کیمیائی شکلوں کو بھی ترکیب کیا: فری بیس 7 اور ہائیڈروکلورک ایسڈ نمک 8 کی شکلیں۔ ابتدائی مواد، 3-(4-نائٹروبینزائل) پیریڈائن (1)، تجارتی طور پر دستیاب ہے لیکن اسے پیریڈائن سے ماخوذ نیکوٹینک ایسڈ سے بھی ترکیب کیا جا سکتا ہے، جیسا کہ شکل 2 میں دکھایا گیا ہے۔ پہلے مرحلے میں، نیکوٹینک ایسڈ کو ایس او سی ایل 3 کے ساتھ کلورینٹ کیا جاتا ہے جس کے بعد 3-بینزوئل پائریڈین بنانے کے لیے فریڈل-کرافٹ ایسایلیشن کیا جاتا ہے۔ اس مرکب کو ہائیڈروجن گیس کا استعمال کرتے ہوئے پیلیڈیم اتپریرک کے ساتھ مل کر کم کیا جاتا ہے، جس سے 3-بینزیلپیریڈائن بنتا ہے۔ 3-بینزیلپیریڈائن کو کلوروفارم میں امونیم نائٹریٹ اور ٹرائیفلوورواسیٹک اینہائڈرائڈ (ٹی ایف اے اے) کا استعمال کرتے ہوئے 3-(4-نائٹروبینزائل) پائریڈائن میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ مختلف درمیانی مرکبات تجارتی طور پر دستیاب ہیں، یا متعدد طریقوں سے ترکیب کیے جا سکتے ہیں، لیکن مصنوعی اختیارات کی نشاندہی کرنے کے لیے ایک مکمل مصنوعی تجویز پیش کی گئی تھی۔ دستیاب شکلیں فیوگریلیٹ کی صرف ایک شکل تجارتی طور پر دستیاب ہے (2 ساخت اور رد عمل دیکھیں)۔ اس کی جسمانی شکل ایک کرسٹل ٹھوس ہے۔ اسے سوڈیم نمک کے طور پر فروخت کیا جاتا ہے۔ فارماکولوجی میکانزم آف ایکشن فیورگریلیٹ ایک انزائم انفیکٹر ہے۔ یہ عام سبسٹریٹ-انزیم کے امتزاج اور اتپریرک رد عمل کو روکنے کے لیے انزائم تھروم بوکسن اے 2 سنتھس کے ساتھ مل جاتا ہے۔ تھروم بوکسن اے 2، جو اس انزائم کے ذریعے ترکیب شدہ مرکب ہے، پلیٹلیٹس کے جمع ہونے کو فروغ دیتا ہے اور ایک ویسوکونسٹریکٹر ہے۔ مرکب تھرومبوسس سے متعلق متعدد بیماریوں میں کردار ادا کرتا ہے، خون کے جمنے کا واقعہ جو رگوں یا شریانوں کو روکتا ہے۔ تھروم بوکسین ایک فیٹی ایسڈ سے ترکیب کیا جاتا ہے جسے اراکیڈونک ایسڈ کہا جاتا ہے۔ پلیٹلیٹس میں یہ فیٹی ایسڈ انزائم سائکلو آکسیجنیز 1 کے ذریعے پروسٹاگلینڈین ایچ 2 نامی اینڈوپیروکسائڈ میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ یہ اینڈوپیروکسائڈ بدلے میں تھرومبوکسن اے 2 سنتھس کے ذریعہ تھرومبوکسن اے 2 میں میٹابولائز ہوتا ہے، جو ایک سائٹوکروم پی 450 انزائم ہے جو اینڈوپلاسمک ریٹیکولم جھلی میں پایا جاتا ہے۔ متعدد سائکلو آکسیجنیز انفیکٹرز پہلے ہی تھرومبوٹک بیماریوں کے خلاف دوائیوں کے طور پر استعمال کیے جاتے ہیں۔ یہ دوائیں تھروم بوکسن اور پروسٹاسیکلین دونوں کی پیداوار کو روکتی ہیں۔ تاہم فیورگریلیٹ، خاص طور پر تھروم بوکسن اے 2 سنتھس کو روکتا ہے۔ میٹابولزم فیوریگریلیٹ کی انتظامیہ کا راستہ زبانی ہے۔ مرد رضاکاروں میں بنیادی دوا کے جذب اور مزاج کا مطالعہ ایک اور متعدد خوراک والی زبانی انتظامیہ کے بعد کیا گیا ہے۔ واحد خوراک کے مطالعے کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ فیوریگریلیٹ خون میں تیزی سے جذب ہوتا ہے، زیادہ سے زیادہ 1 سے 1.7 گھنٹے کے اندر۔ تقسیم، میٹابولزم اور خاتمہ 0.12 سے 0.17 گھنٹہ-1 کی شرح مستقل کے ساتھ ہوا۔ فیورگریلیٹ کو بنیادی طور پر گردے کے ذریعے ختم کیا جاتا ہے، جس کی خوراک کا 62 سے 78 فیصد بنیادی دوا کے طور پر خارج ہوتا ہے۔ کتوں کے تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ فیورگریلیٹ تیزی سے تقسیم ہوتا ہے۔ مرکب کی نصف زندگی ایک اندرونی خوراک کے بعد 132 منٹ تھی۔ منشیات کی زبانی نمائش میں جذب اور خاتمے کی حرکیات ایسی ہی تھیں جیسے نس کے اندر کے نتائج۔ زبانی طور پر فیوریگریلیٹ خوراک کی حیاتیاتی دستیابی یا تو خون کے ارتکاز کی پیمائش کی بنیاد پر تقریبا 80 فیصد تھی یا بنیادی کمپاؤنڈ کے پیشاب کے اخراج کی بنیاد پر 90 فیصد سے زیادہ تھی۔ کتوں میں منشیات کا زبانی جذب تیزی سے ہوا۔ کھانے کے بعد ایک سے دو گھنٹے میں پلازما کی سطح عروج پر پہنچ گئی۔ یہ دوا 30 منٹ کے اندر خون میں قابل پیمائش تھی۔ تھروم بوکسین اے 2 کو تقریبا 30 سیکنڈ کے اندر حیاتیاتی طور پر غیر فعال تھروم بوکسین بی 2 میں ہائیڈریٹ کیا جاتا ہے۔ اس وجہ سے تھروم بوکسن B2 کو تھروم بوکسن A2 سنتھس کی روک تھام کے لیے ایک اشارے کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے، اور اس طرح فیوریگریلیٹ کی موجودگی۔ منفی اثرات موجودہ مطالعات انسانوں یا کتوں میں ہدف سے دور اثرات کی وجہ سے فیورگریلیٹ کے کوئی منفی ضمنی اثرات نہیں دکھاتے ہیں۔ فیورگریلیٹ انسانی اینڈوتھیلیل خلیوں میں تھرومبن سے متحرک پی جی آئی 2 بائیوسنتھیس، انسانی نیوٹروفیلز میں 5-لیپوکسیجنیز، یا مختلف قسم کے ٹیسٹ سسٹمز میں سائکلو آکسیجنز پر کوئی روک تھام کا اثر ظاہر نہیں کرتا ہے۔ "مطالعات کتوں میں پری کلینیکل ٹیسٹنگ میں یا صحت مند بالغ انسانی مضامین کا استعمال کرتے ہوئے فیز 1 کلینیکل ٹرائلز میں بڑے غیر ہدف اثرات کا پتہ لگانے میں ناکام رہے۔" فیورگریلیٹ کا ممکنہ منفی اثر تھروم بوکسین سنتھس کی کمی ہوگی جو یا تو خوراک کی بہت زیادہ مقدار کی وجہ سے یا بہت طویل انتظامیہ کی وجہ سے ہوگا۔ تھروم بوکسین سنتھس کی کمی کی خصوصیت میوکوکوٹینئس، معدے، یا جراحی سے خون بہنا ہے۔ تاہم، اعلی خوراک یا فیوگریلیٹ کی طویل مدتی انتظامیہ میں تحقیق کی کمی کی وجہ سے اس اثر کا ابھی تک مطالعہ نہیں کیا گیا ہے۔ زہریلا زہریلی خصوصیات کی مکمل تحقیقات نہیں کی گئی ہیں۔ جانوروں کے مطالعے فیورگریلیٹ سوڈیم کے اثرات کو خنزیر کے بچوں کا استعمال کرتے ہوئے آزمایا گیا ہے۔ خنزیر کے بچوں کے تین گروہوں کا موازنہ کیا گیا۔ سور کے بچوں کے پہلے گروپ کو 21 دن کے نارموکسیا (این ؛ 21 فیصد ایف آئی او 2 کا آکسیجن تناؤ) کا سامنا کرنا پڑا، دوسرے گروپ کو دائمی ہائپوکسیا (سی ایچ ؛ کم آکسیجن تناؤ، 10 فیصد ایف آئی او 2) کا سامنا کرنا پڑا، تیسرے گروپ کو گروپ 2 کی طرح اسی دائمی ہائپوکسیا کا سامنا کرنا پڑا، جس میں دن میں 3 بار 3 ملی گرام/کلوگرام فیوریگریلیٹ کا اضافہ ہوا۔ دوسرے گروپ نے پہلے گروپ کے مقابلے میں پلمونری ویسکولر ریزسٹنس انڈیکس (پی وی آر آئی) میں 2.55-fold اضافہ دکھایا۔ تیسرے گروپ نے دوسرے گروپ کے مقابلے میں پی وی آر آئی میں 34 فیصد کی کمی ظاہر کی، اور دائیں وینٹریکلر ہائپر ٹرافی میں بہتری ظاہر کی۔ شریانوں کی دوری کو دیکھتے ہوئے دوسرے گروپ نے پہلے گروپ کے مقابلے میں 33 فیصد کمی ظاہر کی، تیسرے گروپ نے صرف 20 فیصد کی کمی ظاہر کی۔ مزید برآں، گروپ 3 سے گروپ 2 کا موازنہ کرتے وقت چھوٹی پلمونری شریانوں کی عضلات سازی کم نمایاں تھی۔ آخر میں، گروپ 3 نے گروپ 2 کے مقابلے میں کم بیسال اور ویسوڈیلٹر سے متاثر ٹرانس پلمونری دباؤ دکھایا۔ آخر میں فیوریگریلیٹ کے ذریعہ تھرومبوکسن اے 2 سنتھس انزائم کی روک تھام پلمونری ویسکولچر کو محفوظ رکھ کر ہائپوکسیا سے متاثر پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر کو کم کرتی ہے۔ فیورگریلیٹ چوہوں میں بلڈ پریشر بڑھانے والے ہارمون انجیوٹینسن II کے گردوں کے ویسوکونسٹریکشن کو کم کرتا ہے۔ یہ ممکنہ طور پر ویسوڈیلٹر پروسٹاگلینڈینس کی تشکیل کو بڑھا کر ایسا کرتا ہے۔ فیوریگریلیٹ کی روک تھام نے چوہوں میں گلیوما خلیوں کے پروپوپٹوٹک مزاج کو جنم دیا۔ اس کے علاوہ اس نے کیموتھراپیٹک ایجنٹ 1,3-bis (2-کلورویتھیل)-1-نائٹروسوریا کی حساسیت میں اضافہ کیا۔ اس سے انٹرا سیریبرل گلیوما رکھنے والے چوہوں کے بقا کے وقت میں نمایاں اضافہ ہوا۔ حوالہ جات بینزوفورانس کاربوکسیلک ایسڈ 3-پیریڈیل مرکبات انزیم انفیکٹرز