P-i mechanism
پی-آئی تصور سے مراد مدافعتی رسیپٹرز کے ساتھ منشیات کا فارماکولوجیکل تعامل ہے۔ یہ منشیات کی حد سے زیادہ حساسیت کی ایک شکل کی وضاحت کرتا ہے، یعنی ٹی سیل محرک، جو مختلف شدید سوزش کے اظہار کا باعث بن سکتا ہے جیسے کہ ایکسینتھیمز، ایوسینوفیلیا اور نظامی علامات، اسٹیونز-جانسن سنڈروم، زہریلے ایپیڈرمل نرکرولیسس، اور منشیات کو واپس لینے پر پیچیدگیاں۔ اصول پی-آئی تصور فارماکولوجی کو امیونولوجی سے جوڑتا ہے: اس کا مطلب یہ ہے کہ منشیات مدافعتی رسیپٹرز کے لیے ایک غیر ہدف سرگرمی کے طور پر براہ راست جڑی ہوتی ہیں جس کے نتیجے میں ٹی سیل محرکات کی مختلف شکلیں پیدا ہوتی ہیں۔ اس طرح پی-آئی دوا کی غیر ہدف فارماکولوجیکل سرگرمی سے شروع ہوتا ہے جس کے بعد امیونولوجیکل واقعات کا ایک سلسلہ ہوتا ہے جو ہمیشہ ٹی سیل ایکٹیویشن سے شروع ہوتا ہے، چاہے وہ دوا خود ٹی سیل سے نہیں بلکہ اینٹیجن پیش کرنے والے سیل (اے پی سی) سے جڑی ہو۔ منشیات کی پابندیاں غیر ہم آہنگ بانڈز کے ذریعے ہوتی ہیں (مثال کے طور پر۔ ہائیڈروجن بانڈز، الیکٹروسٹیٹک انٹرایکشنز، وین ڈیر والز فورسز) اینٹیجن (ٹی سی آر) اور/یا ہیومن لیوکوسائٹ اینٹیجنز (ایچ ایل اے) کے لیے کچھ انتہائی پولیمرفک ٹی سیل ریسیپٹرز کے لیے۔ بائنڈنگ زیادہ تر سیل کی سطح پر ہوتی ہے اور یہ لابائل، ریورسیبل اور عارضی ہوتی ہے۔ یہ اینٹیجن پر منحصر ٹی سیل ایکٹیویشن کے اہم مالیکیولز کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو سیلف-ایچ ایل اے کو ایک ایلو-ایچ ایل اے-ایلیل کی طرح دکھانے کے لیے تبدیل کر سکتا ہے، جس پر ٹی خلیات سختی سے رد عمل ظاہر کرتے ہیں۔ خود ٹی سی آر کے لیے پابند ہونے والی کچھ دوائیں-ایچ ایل اے-پیپٹائڈ تعامل کے ساتھ مل کر-ٹی سی آر-سی ڈی آر سگنلنگ کو ظاہر کر سکتی ہیں یا ٹی سی آر کی تشکیل کو تبدیل کر سکتی ہیں، اس طرح ایچ ایل اے-پیپٹائڈ (ایلوجینک اثر) کے ساتھ اس کے تعامل کو بڑھا سکتی ہیں۔ بعض ادویات نہ صرف سطح پر مدافعتی رسیپٹرز کے ساتھ بلکہ سیل کے اندر بھی تعامل کر سکتی ہیں (اینڈوپلاسمک ریٹیکولم جیسے۔ Abacavir سے HLA-B * 57:01)۔ یہ پیش کردہ پیپٹائڈز (تبدیل شدہ پیپٹائڈ ماڈل) کی تبدیلی کا سبب بن سکتا ہے۔ امیون ریسیپٹرز کی پولیمورفزم بڑی حد تک ڈرگ ہائپرسنسیٹیویٹی ری ایکشنز (ڈی ایچ آر) کی بدنام زمانہ غیر متوقع "آئیڈیوسنکریسی" کی وضاحت کرتی ہے، کیونکہ انفرادی طور پر الگ الگ پروٹین کے سلسلے میں سے کچھ منشیات کو دوسروں کے مقابلے میں بہتر طریقے سے باندھ سکتے ہیں۔ اس طرح صرف وہی افراد منشیات پر رد عمل ظاہر کرتے ہیں جو مناسب پروٹین کی ترتیب کا اظہار کرتے ہیں، جیسے۔ ایک مخصوص HLA-متوازی۔ اب تک، صرف αβ ٹی سی آر اور ایچ ایل اے کلاس I اور II پروٹین کو پی-آئی ثالثی منشیات کی حساسیت کے لیے ہدف ڈھانچے کے طور پر بیان کیا گیا تھا، لیکن امکان ہے کہ دیگر مدافعتی رسیپٹرز (γδ-TCR، HLA-کلاس Ib، وغیرہ)۔ ہدف کے ڈھانچے سے باہر بھی ممکن ہیں۔ ہیپٹن تصور اصل میں، منشیات کے ذریعے مدافعتی محرک کی وضاحت خصوصی طور پر ہیپٹن تصور کے ذریعے کی گئی تھی، جس کی تحقیقات 1930 کی دہائی کے اوائل میں کی گئی تھی: ان ابتدائی مطالعات میں یہ پایا گیا کہ منشیات فطری طور پر اینٹیجن کی نمائندگی کرنے کے لیے بہت چھوٹی تھیں۔ صرف اس صورت میں جب وہ یا ان کے میٹابولائٹس ہیپٹن ہوں، اس طرح بڑے اور مستحکم ڈرگ پروٹین کمپلیکس بن جائیں، انہیں نئے اینٹیجن کے طور پر دیکھا گیا۔ ایک مکمل اینٹیجن (منشیات پروٹین کمپلیکس، نام نہاد ایڈکٹس) کی اس طرح کی تشکیل کو مدافعتی ردعمل کو متحرک کرنے کے لیے ایک ضروری قدم سمجھا جاتا تھا، کیونکہ صرف منشیات ہی مدافعتی خلیوں کا دھیان نہیں جاتی تھی۔ ہیپٹن رد عمل کے لیے ایک کلاسیکی طبی نمونہ کانٹیکٹ ڈرمیٹائٹس ہے۔ یہ جلد کی ایک بیماری ہے جو جلد میں کیمیائی طور پر رد عمل، مقامی طور پر لاگو کمپاؤنڈ کے مقامی مدافعتی ردعمل پر مبنی ہے، جو کوولینٹ بانڈز کے ذریعے کیریئر پروٹین سے جڑا ہوتا ہے۔ بہت سے کانٹیکٹ سینسائٹرز کا زہریلا اثر بھی ہوتا ہے، جو مدافعتی نظام کی لاگت کے محرک کے لیے اہم ہو سکتا ہے۔ وسیع و عریض وٹرو اور ویوو ڈیٹا کانٹیکٹ ڈرمیٹائٹس میں ہیپٹن تصور کی حمایت کرتے ہیں۔ عام ڈی ایچ کی وضاحت کے لیے ہیپٹن ماڈل کا استعمال کرنا بھی پرکشش تھا: عام ڈی ایچ آر میں اکثر شامل منشیات کی کلاس پینسلن ہوتی ہے۔ جب اسے جلد پر لگایا جاتا ہے، تو وہ کانٹیکٹ ڈرمیٹائٹس کو ظاہر کرتے ہیں۔ پینسلن کلاسیکی ہیپٹن ہوتے ہیں اور پینسلن میں ترمیم شدہ پروٹین جیسے البیومین تھراپی کے بعد مریضوں میں بار بار پائے گئے ہیں۔ اس طرح یہ فرض کیا گیا کہ پینسلن کے بعد پیرنٹریل یا زبانی درخواست پر عمومی ڈی ایچ آر بھی اس منشیات کی کلاس کی ہیپٹن خصوصیت کی وجہ سے ہے۔ "ہیپٹن تصور" کو جلد ہی تمام مدافعتی ثالثی (منشیات کے منفی رد عمل) کی وضاحت کے لیے بڑھا دیا گیا: صرف اس صورت میں جب دوا یا میٹابولائٹ ہیپٹن کے طور پر کام کر سکتا ہے اور پروٹین کے ساتھ ہم آہنگی سے جڑا رہ سکتا ہے، تب اس دوا کو مدافعتی رد عمل ظاہر کرنے کے قابل سمجھا جاتا تھا جس میں عام ایکسینتھیما، منشیات سے متاثرہ ہیپاٹائٹس، ڈریس، ایس جے ایس/ٹی ای این وغیرہ شامل ہیں۔ نتیجتا، کسی نئی دوا کے پری کلینیکل رسک اسسمنٹ کے دوران، ممکنہ منشیات کے امیدوار کو ہیپٹن خصوصیات کے لیے احتیاط سے اسکرین کیا جا سکتا ہے، اور اگر امیدوار منشیات کچھ منفی مدافعتی ثالثی ردعمل کا سبب بنتی ہیں، تو اسے ان کی ہیپٹن خصوصیت سے جوڑا گیا تھا یا، اگر پیرنٹ کمپاؤنڈ میں ہیپٹن خصوصیات کی کمی ہے، تو ڈی ایچ آر کی وجہ کے طور پر منشیات کے میٹابولائٹ کی ایک ہیپٹن خصوصیت پیش کی گئی تھی۔ اہم بات یہ ہے کہ تمام عمومی مدافعتی رد عمل کی وضاحت کے طور پر ہیپٹن تھیوری اکثر متنازعہ تھی اور بہت سے تجرباتی یا طبی نتائج کے ساتھ صلح کرنا مشکل تھا۔ پی-آئی تصور ڈی ایچ آر میں منشیات کے ذریعے مدافعتی محرک کی ایک متبادل وضاحت کی نمائندگی کرتا ہے۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ امیون ایکٹیویشن حاصل کرنے کے لیے کسی نئے اینٹیجن (ہیپٹن پروٹین کمپلیکس) کی تشکیل کی ضرورت نہیں ہے: ٹی خلیوں کو براہ راست امیون ریسیپٹرز سے منسلک منشیات کے ذریعے متحرک کیا جاتا ہے، جس سے ایچ ایل اے اور/یا ٹی سی آر کی تشکیلی تبدیلیوں کے ساتھ ساتھ ٹی سی آر-سی ڈی 3 کمپلیکس کے ذریعے سگنلنگ ہوتی ہے: پی-آئی تصور 2000 کے اوائل میں پروفیسر ایمریٹس ورنر جے پچلر نے بنایا اور وضع کیا تھا، جو ڈی ایچ آر کے مریضوں سے حاصل کردہ منشیات کے مخصوص ٹی سیل کلون کے مطالعے پر مبنی تھا۔ بنیادی تحقیقات سوئٹزرلینڈ کے برن میں انسیلسپٹل/یونیورسٹی آف برن میں پچلر کے تحقیقی گروپ کے مختلف پی ایچ ڈی طلباء نے انجام دی تھیں۔ ضروری، ابتدائی دریافت یہ تھی کہ ڈی ایچ کے مریضوں کے ٹی خلیوں نے وٹرو میں مجرمانہ دوا (پھیلاؤ، سائٹوٹوکسائٹی، سائٹوکائن کی رہائی) پر ایک مخصوص رد عمل ظاہر کیا، اور یہ کہ مدافعتی خلیوں کی یہ منشیات پر منحصر محرک خلیوں کی سطح کے پروٹینوں کے ساتھ منشیات کے لیبل (= غیر ہم آہنگ) کے پابند ہونے پر انحصار کرتا ہے، یعنی اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں اور ٹی خلیوں پر، جو سیل کلچر میں موجود تھے۔ یہ کہ ٹی سیل محرک کے لیے غیر ہم آہنگ، اور منشیات کا پابند ہونا کافی تھا، منشیات کے پابند ہونے کی لچک کی بنیاد پر تین اہم نتائج سے ظاہر ہوا: سیل کلچر (اے پی سی، ٹی سیلز) میں خلیوں کو دھونے سے منشیات کو مؤثر طریقے سے ہٹا دیا گیا، اور خلیوں کو مزید متحرک نہیں کیا جا سکا۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ منشیات غیر فعال طریقے سے پابند تھی، جو کہ غیر فعال، پیرنٹ کمپاؤنڈ کے ساتھ ممکن تھی۔ رد عمل ظاہر کرنے کے لیے رد عمل والے میٹابولائٹ میں تبدیلی کی ضرورت نہیں تھی: منشیات کے ذریعے پروسیسنگ یا میٹابولزم کو روکنا رد عمل میں مداخلت نہیں کرتا تھا اور یہاں تک کہ گلوٹارالڈیہائیڈ کے ذریعے پیش کردہ اینٹیجن خلیوں کو ٹھیک کرنا بھی ٹی سیل رد عمل کو ختم کرنے میں ناکام رہا۔ اور آخر میں رد عمل کی رفتار سے: ردعمل منٹوں کے اندر اندر ہوا، اس سے پہلے سالوں کے دوران اس پی-آئی تصور کی تصدیق کرسٹلگرافی سمیت بہت سے فعال اور ساختی مطالعات سے کی جا سکتی ہے جس نے امیون ریسیپٹر (ایچ ایل اے-بی * 57:01، ٹی سی آر وی بی اے 20، وغیرہ) کے عین مطابق علاقے کو مقامی بنایا۔ )، جس سے ایک خاص دوا جڑی ہوتی ہے۔ چونکہ ٹی سیل ایکٹیویشن کے اہم اور انتہائی حساس مالیکیولز کو نشانہ بنایا جاتا ہے، اس لیے پیچیدہ اور انتہائی متغیر امیونولوجیکل نتائج پیدا ہو سکتے ہیں: مختلف قسم کے ٹی سیلز متغیر حد تک چالو ہو جاتے ہیں، جس کی وجہ سے شدید علامات کی انتہائی پولیمرفک کلینیکل تصویر کے ساتھ سوزش کے نتائج سامنے آتے ہیں، جس کے بعد دیر سے ظاہر ہونے والی مختلف پیچیدگیاں ہوتی ہیں۔ ٹی سیل ایکٹیویشن کی قسم ٹی سی آر کے سیلف-ایچ ایل اے، یا ٹی سی آر-پیپٹائڈ-ایچ ایل اے کمپلیکس کی غیر ہم آہنگ، منشیات کے بائنڈنگ کے ذریعے ترمیم ایک بدلنے والا، عارضی عمل ہے، جس کا اثر منشیات-پروٹین کے تعاملات کے تعلق پر بہت زیادہ منحصر ہے۔ یہ دوا پہلے ایچ ایل اے-پیپٹائڈ کمپلیکس (پی-آئی ایچ ایل اے) یا ٹی سی آر کمپلیکس (پی-آئی ٹی سی آر) سے جڑی ہو سکتی ہے۔ بعض اوقات دوا ٹی سی آر اور ایچ ایل اے کے درمیان پھنس سکتی ہے۔ پی۔ آئی۔ ایچ۔ ایل۔ اے اکثر ڈی۔ ایچ۔ آر کی زبردست ایچ۔ ایل۔ اے۔ ایسوسی ایشن کے ساتھ منسلک ہوتا ہے (اباکاویر، کاربامازپین، ایلوپورینول، ڈیپسن، وینکومیسن وغیرہ کے لیے دکھایا گیا ہے۔ )، چونکہ دوا دوسرے ایچ ایل اے-مالیکیولز کے مقابلے میں زیادہ وابستگی کے ساتھ ایک مخصوص ایچ ایل اے-متوازی سے جڑی ہوتی ہے۔ پی-آئی ٹی سی آر کی تحقیق کم کی جاتی ہے۔ اگر ایچ ایل اے-پیپٹائڈ کمپلیکس کے ساتھ تعامل ممکن ہے تو ٹی سی آر وی بی ٹی زنجیروں کے کچھ حصوں میں منشیات کا پابند ہونا مکمل طور پر فعال ہونے کے لیے کافی ہو سکتا ہے ؛ دیگر پی-آئی ٹی سی آر پابندیوں کے لیے اضافی ٹی سیل ایکٹیویشن کی ضرورت پڑ سکتی ہے (مثال کے طور پر۔ وائرل انفیکشن سے) کلینیکل علامات کا باعث بنتا ہے۔ ڈی ایچ کے مریضوں سے پیدا ہونے والی منشیات کے مخصوص ٹی سیل کلون (ٹی سی سی) یا ٹی سی آر سے منتقل شدہ سیل لائنوں کا استعمال کرتے ہوئے پی-آئی کے ان وٹرو تجزیے سے ایک مضبوط محرک کا انکشاف ہوا: ٹی سیل میڈیٹڈ سائٹوٹوکسائٹی کی ایک اعلی سطح، خفیہ سائٹوکائنز اور پولی کلونالیٹی کا ایک وسیع سپیکٹرم مشاہدہ کیا گیا۔ پی-آئی محرک غیر روایتی تھا: کچھ سی ڈی 4 + ٹی خلیات ایچ ایل اے کلاس I یا سی ڈی 8 + ٹی خلیات پر ایچ ایل اے کلاس II منشیات کی پیشکش پر غیر معمولی رد عمل ظاہر کر رہے تھے یا سخت ایچ ایل اے پابندی نہیں دکھا رہے تھے، اور کچھ ٹی سی سی کثیر الجہتی تھے (مختلف پیپٹائڈز کے ساتھ رد عمل ظاہر کرنے والے رد عمل ظاہر کرنے والے ٹی سیل کلون): مجموعی طور پر، تصویر سامنے آئی۔ پی-آئی رد عمل کی طبی پیشکشیں شدید پی-آئی محرکات شدید پی-آئی رد عمل کے دو اہم طبی نتائج ایک طرف ایم پی ای/ڈریس اور دوسری طرف ایس جے ایس/ٹی ای این ہیں۔ ایم پی ای/ڈریس کے مریضوں میں، گردش کرنے والے، غیر معمولی (فعال) لیمفوسائٹس اور مختلف سائٹوکائنز کی اعلی سطح کی زیادہ تعداد گردش میں پائی جا سکتی ہے۔ وٹرو ڈرگ محرک میں ایک پھیلاؤ، اعلی سائٹوکائن کا سراغ لگانا، سائٹوٹوکسک سی ڈی 4 اور سی ڈی 8 ٹی سیل کے رد عمل کا انکشاف ہوتا ہے، جس کا کبھی کبھی کئی سالوں تک پتہ لگایا جا سکتا ہے۔ بالکل اس کے برعکس، ایس جے ایس/ٹی ای این کے مریضوں میں لیمفوپینیا ظاہر ہو سکتا ہے، صرف چھال کے سیال بنیادی طور پر سی ڈی 8/این کے +، سائٹوٹوکسک ٹی خلیوں سے بھرے ہوتے ہیں، جو کیریٹنوسائٹس کو مارنے کے قابل ہوتے ہیں۔ بیماری کے پہلے چند دنوں میں خون میں ویو اور چھال کے سیال میں سائٹوٹوکسک مالیکیولز (گرینزیم بی، پرفورن، گرینولیسن) کا پتہ لگایا جا سکتا ہے۔ شدید بیماری (1-2 ہفتوں) کے دوران، ٹی خلیات اب بھی ان وٹرو جانچ میں رد عمل ظاہر کرتے ہیں، لیکن 3-4 ہفتوں کے بعد، سی ڈی 8 خلیے کا ڈبہ، جسے اس بیماری کے لیے اہم ذمہ دار خلیے کی آبادی سمجھا جاتا ہے، تھکا ہوا دکھائی دیتا ہے اور منشیات کی محرک سے باز آتا ہے۔ یہ سی ڈی 8 تھکاوٹ کیسے حاصل ہوتی ہے یہ معلوم نہیں ہے۔ پی-آئی محرکات کی دیر سے پیچیدگیاں اگر پی-آئی محرک کے نتیجے میں ٹی سیل کی توسیع اور ایکٹیویشن (ایم پی ای، ڈریس) ہوتا ہے، تو کچھ پی-آئی ایکٹیویٹڈ ٹی سیل منشیات کی عدم موجودگی میں رد عمل کا اظہار کرتے رہ سکتے ہیں: ان کا ٹی سی آر غیر تبدیل شدہ، سیلف ایچ ایل اے کے ساتھ کراس ری ایکٹیو ہو سکتا ہے جو بیرونی پیپٹائڈز (بنیادی طور پر ہرپس وائرس کی اصل) یا کچھ سیلف پیپٹائڈز پیش کرتا ہے: اس قسم کی کراس ری ایکٹیویٹی بیرونی یا سیلف پیپٹائڈز اور سیلف-ایچ ایل اے کے ساتھ شدید ڈی ایچ آر کے بعد دو دیر سے پیدا ہونے والی پیچیدگیوں کی وضاحت کرتی ہے، زیادہ تر ڈریس: ایک وائرل ری ایکٹیویشن ہے: ہرپس وائرس انفیکشن کے بعد مختلف خلیوں کی اقسام میں مستقل طور پر محفوظ رہتے ہیں (فائبرو بلاسٹ، اینڈوتھل) اور ٹی خلیوں کے ذریعے کنٹرول کیے جاتے ہیں۔ جب یہ ہرپس وائرس کے مخصوص ٹی خلیات پی-آئی کے ذریعے متحرک ہوتے ہیں، تو وہ ہرپس وائرس پیپٹائڈ کے ساتھ خلیات کا اظہار کرتے ہوئے رد عمل ظاہر کرتے ہیں اور ان کی سائٹوٹوکسک صلاحیت سے انہیں نقصان پہنچاتے ہیں: اس کا نتیجہ گردش میں وائرس کے ذرات کو چھوڑنا اور وائرل ری ایکٹیویشن کی علامات (وائرس کا زیادہ بوجھ، ممکنہ طور پر جگر کے انزائموں اور فعال لیمفوسائٹس میں اضافہ) ظاہر ہوتے ہیں۔ پیپٹائڈ رد عمل کی دوسری لہر آٹو امیونٹی میں ختم ہو سکتی ہے: پی-آئی کی طرف سے غیر معمولی محرک میں بے وقوف اور میموری ٹی سیل پول سے ٹی خلیات شامل ہیں۔ اس میں سیلف پیپٹائڈ ری ایکٹیو ٹی سیل شامل ہو سکتے ہیں، جو، اگر متعلقہ سیلف پیپٹائڈز پیش کیے جاتے ہیں اور ان کا سامنا ہوتا ہے، تو سائٹوکائنز کو چھوڑتے ہیں اور سائٹوٹوکسائٹی کا استعمال کرتے ہیں-آٹو امیونٹی پیدا ہو سکتی ہے۔ چونکہ اس طرح کے سیلف پیپٹائڈ ری ایکٹیو ٹی سیل نسبتا کم مقدار میں موجود ہوتے ہیں، اس لیے انہیں پھیلنے اور وائرس کے دوبارہ فعال ہونے کے بعد ظاہر ہونے کے لیے 6 سے 8 ہفتوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ آٹو امیونٹی مریضوں کی ایک اقلیت (<20 ٪) میں ہوتی ہے، اور اکثر آٹو امیون پولی اینڈوکرائن سنڈروم کے طور پر ظاہر ہو سکتی ہے۔ ایک سے زیادہ منشیات کی حساسیت (ایم ڈی ایچ): پی-آئی محرکات جیسے ڈریس یا شدید ایم پی ای کا مزید نتیجہ ایم ڈی ایچ ہے۔ ایسے مریض ساختی طور پر مختلف دوا کے لیے ایک اضافی ڈی ایچ آر تیار کرتے ہیں، جس میں ایک ہی یا مختلف طبی مظہر ہوتے ہیں۔ ایم ڈی ایچ سی اے میں ہوتا ہے۔ ڈریس کے 20 فیصد مریض، اور ڈریس (اکثر کمبینیشن تھراپی) کے آغاز سے ہی، ابتدائی ایکٹیویشن کے دوران کسی بھی وقت ہو سکتے ہیں، اور یہاں تک کہ پی-آئی ری ایکٹیویٹی کے پہلے ڈی ایچ آر کے مظاہرے کے کئی سال بعد بھی ظاہر ہو سکتے ہیں۔ ڈی ایچ آر تحقیق کی ایک اہم مشکل اور پی-آئی تصور کا کمزور نقطہ یہ حقیقت ہے کہ پی-آئی ری ایکٹیویٹی کا مظاہرہ کرنا مشکل ہے-یعنی کہ ٹی سیل محرک مدافعتی ریسیپٹرز کے ساتھ غیر ہم آہنگ منشیات کے پابند ہونے کی وجہ سے ہوا۔ اصولی طور پر، ایک ٹی سیل ثالثی ڈی ایچ آر کی وضاحت پی-آئی کے ذریعے کی گئی تھی اگر مدافعتی رسیپٹرز کے لیے پابند ہونے والی دوائی غیر فعال پائی گئی تھی۔ وٹرو تجزیہ میں منشیات کے پابند ہونے کی لچک کو ظاہر کرنے کے لیے، منشیات کی مخصوص ٹی سیل لائنوں، ٹی سیل کلونوں اور ٹی سی آر ہائبرڈوما خلیوں کی ضرورت تھی۔ منشیات، اے پی سی اور ٹی خلیوں کے خلیوں کے مرکب کو دھونے سے پی-آئی رد عمل ختم ہو گیا، جبکہ ٹی سیل کا ہیپٹن پر رد عمل برقرار رہا۔ اے پی سی پر ایچ ایل اے کے ذریعہ پیپٹائڈز کی پیشکش میں 4 گھنٹے سے زیادہ پلسنگ (ہیپٹن ترمیم شدہ پروٹین کا استعمال، پروسیسنگ اور پریزنٹیشن) لگتا ہے، اور میٹابولزم کی بھی ضرورت پڑ سکتی ہے، اگر محرک دوا کیمیائی طور پر غیر فعال تھی نہ کہ ہیپٹن۔ لہذا، ٹی خلیوں کی فوری رد عمل (مثال کے طور پر۔ تیز رفتار Ca2 + آمد) کے ساتھ ساتھ پروٹین اور میٹابولزم انفیکٹرز کی موجودگی میں یا گلوٹارالڈیہائیڈ فکسڈ اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں کا استعمال کرتے ہوئے منشیات کے رد عمل کو پی-آئی رد عمل کے طور پر سمجھا گیا۔ پی-آئی کی رد عمل کا مظاہرہ متعدد ادویات (ایس ایم ایکس، لیڈوکین، لیموٹریگین، کاربامازپین، مختلف ریڈیو کانٹرسٹ میڈیا، کوئنولونز، وینکومیسن، ڈیپسون وغیرہ) کے لیے کیا گیا۔ )، بشمول کچھ دوائیں جو پی-آئی کے ذریعے یا ہیپٹن کے طور پر کام کر سکتی ہیں (پائپرسلن، فلوکلوکسسلن، آموکسسلن، سیفالواسپورن، مونوبیکٹم)۔ ان صورتوں میں پی-آئی رد عمل زیادہ شدید ردعمل کے لیے ذمہ دار تھا جیسے فلوکلوکساسیلن/بی * 57:01 کیریئرز میں ہیپاٹائٹس یا آموکسسلن کے ساتھ ڈریس اور پائپرسلن کلینیکل تجزیہ ڈریس/ایس جے ایس/ٹی ای این (شدید ڈی ایچ آر) اور ایچ ایل اے سے منسلک ڈی ایچ آر پی-آئی ہیں۔ ابتدائی طور پر یہ خیال کیا جاتا تھا کہ پی-آئی رد عمل مستثنی تھے جبکہ ہیپٹن میکانزم نظامی ٹی سیل ثالثی ڈی ایچ آر کی بنیادی وجہ کی نمائندگی کرتا ہے۔ اس کے برعکس یہ اس کے برعکس معلوم ہوتا ہے کیونکہ پی-آئی ٹی سیل ثالثی ڈی ایچ آر میں مرکزی میکانزم معلوم ہوتا ہے: جب بھی میکانزم کی تحقیقات کی جاتی تھی کہ منشیات کس طرح شدید ڈی ایچ آر (ڈریس، ایس جے ایس/ٹی ای این) کا سبب بنتی ہیں، تو یہ ہمیشہ پی-آئی کی وجہ سے پایا جاتا تھا۔ یہ واضح نہیں ہے کہ شدید ایم پی ای کی اکثریت پی-آئی کی وجہ سے ہے یا نہیں۔ جیسا کہ آموکسسلن انڈیوسڈ ایم پی ای کے ان وٹرو تجزیہ (> 150 آموکسسلن انڈیوسڈ ایم پی ای کا تجزیہ) باقاعدگی سے منشیات کی نمائش پر آئی ایل-5، آئی ایل-13، آئی ایف این جی، گرینزیم بی اور گرینولسن کے اعلی سراو کو ظاہر کرتا ہے (ڈریس کے معاملات سے بہت ملتا جلتا ہے)، ایم پی ای میں ان وٹرو منشیات کی محرک اکثر مضبوط ہوتی ہے اور اس میں بیک وقت ٹی ایچ 1، ٹی ایچ 2، اور سائٹوٹوکسک سائٹوکائنز کا سراو شامل ہوتا ہے۔ یہ دراصل اکثر ٹیٹنس پر قابو پانے پر سائٹوکائن کے سراو سے زیادہ مضبوط اور وسیع ہوتا ہے، اور یہ ان وٹرو مکسڈ لیوکوسائٹ ری ایکشن (ایم ایل آر) کی یاد دلاتا ہے۔ مزید کام کی ضرورت ہے، لیکن زیادہ تر ایم پی ای پی-آئی کے ذریعے ثالثی کرتے دکھائی دیتے ہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ وہ تمام دوائیں جو ڈی ایچ آر تیار کرتی ہیں اور جن کا ایچ ایل اے سے مضبوط تعلق ہوتا ہے (مثال کے طور پر۔ ایلوپورینول/آکسیپورینول اور بی * 58:01) پی-آئی کے ذریعے محرک ہوتے ہیں۔ پروٹین کے رد عمل HLA محدود نہیں ہیں: ایک پروٹین بڑا ہوتا ہے اور اسے مختلف چھوٹے پیپٹائڈز میں پروسیس کیا جاتا ہے۔ یہ پیپٹائڈز (بشمول ہیپٹن سے تبدیل شدہ پیپٹائڈز) مختلف ایچ ایل اے ایللیز میں فٹ ہوتے ہیں نہ کہ صرف ایک ایچ ایل اے میں جیسا کہ منشیات کے ساتھ مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ اس طرح، بعض ادویات کے ساتھ دیکھے جانے والے ڈی ایچ آر-ایچ ایل اے کے تعلق کی وضاحت صرف ایچ ایل اے-مالیکیول کے ایلیل قسم کے علاقے میں براہ راست منشیات کے پابند ہونے سے کی جا سکتی ہے۔ ساختی اور کمپیوٹیشنل مطالعات میں بھی اس کی تصدیق ہوئی۔ اہم بات یہ ہے کہ اگر کوئی دوا پی-آئی کے ذریعے یا ہیپٹن میکانزم (ایس ایم ایکس/ایس ایم ایکس-این او، بیٹا-لیکٹمز) کے ذریعے محرک ہو سکتی ہے، تو شدید ٹی سیل ثالثی علامات پی-آئی کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہیں اور ایچ ایل اے-ایللی محدود ہوتی ہیں، جبکہ ہیپٹن-رد عمل نہیں ہوتے ہیں۔ اس طرح، پی-آئی کے ذریعے کام کرنے والی اور ڈی ایچ آر کا سبب بننے والی دوائیوں کی فہرست اب ہیپٹن جیسی دوائیوں (ٹیبل) کی فہرست سے زیادہ لمبی ہے۔ پہلے ہیپٹن، پھر نان کوولینٹ ڈرگ بائنڈنگ: ڈی ایچ آر کی بنیاد پر ایک ہیپٹن میکانزم کے لیے ایک مضبوط دلیل یہ تھی کہ منشیات کی سب کا سبب بننے کی صلاحیت تھی، یعنی آئی جی جی، آئی جی ای اور ٹی سیل کی ثالثی ڈی ایچ آر، کیونکہ ان مختلف مدافعتی ردعمل کے لیے مختلف طریقوں سے منشیات کی امیونوجینک پریزنٹیشن کی ضرورت ہوتی ہے۔ یہ سب سے بہتر طور پر کسی دوا کی ہیپٹن (اور اس طرح اینٹیجینک) خصوصیات کا استعمال کرتے ہوئے حاصل کیا جاتا ہے۔ درحقیقت، کلاسیکی ہیپٹن-ڈرگس بیٹا-لیکٹم اینٹی بائیوٹکس، ایس ایم ایکس-این او، یا پی پی آئی جیل اور کومبس کے مدافعتی محرکات کی تمام شکلوں کو متاثر کرنے کے قابل ہیں، جبکہ مثال کے طور پر۔ کلاسیکی اور خصوصی پی-آئی دوائیں جیسے کاربامازپین یا اباکاویر صرف ٹی سیل کے رد عمل کو جنم دیتی ہیں، لیکن کبھی بھی انافیلکسس نہیں ہوتی ہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ ہیپٹن کے طور پر کام کرنے کی صلاحیت اس بات کو مسترد نہیں کرتی ہے کہ پی-آئی کی طرح غیر ہم آہنگ بائنڈنگ ڈی ایچ آر میں کردار ادا کرتی ہے۔ دراصل، ڈی ایچ آر کے دوران ڈرگ پروٹین بائنڈنگ کی قسم تبدیل ہو سکتی ہے: ایک دوا انڈکشن مرحلے میں ہیپٹن کے طور پر کام کر سکتی ہے جس کی وجہ سے غیر علامتی قوت مدافعت پیدا ہوتی ہے، لیکن امیونوگلوبلین رد عمل کا اثر کرنے والا طریقہ کار اور کچھ شدید ٹی سیل ثالثی ڈی ایچ آر دراصل غیر کوولینٹ ڈرگ بائنڈنگ کی وجہ سے ہو سکتا ہے۔ اس طرح، بیٹا-لیکٹم اینٹی بائیوٹکس-کلاسیکی ہیپٹن-منشیات-"جعلی اینٹیجن" رد عمل، منشیات سے متاثر مدافعتی تھرومبوسیٹوپینیا (ڈی آئی ٹی پی) اور پی-آئی محرکات کے لیے اہم محرک ہیں، جو سبھی غیر ہم آہنگ منشیات-پروٹین تعاملات پر مبنی ہیں اور اینٹیجن سے متاثر نہیں ہوتے ہیں۔ میموری ٹی سیل پول سے پیدا ہونے والے پولی کلونل ٹی خلیوں کے ردعمل میں ٹی خلیات شامل ہوتے ہیں جو پہلے سے مدافعتی ردعمل کے ذریعہ تیار ہوتے ہیں۔ ایک اہم کردار ہرپس وائرس (ایچ ایچ وی 6، سی ایم وی، ای بی وی، ہرپس سمپلیکس I) ادا کرتا ہے، جہاں نسبتا بڑی مقدار میں ٹی خلیات ان ہرپس وائرس کے کنٹرول میں شامل ہوتے ہیں۔ درحقیقت، ہرپس وائرس کا دوبارہ فعال ہونا اتنا عام ہے کہ یہ ڈریس کی جاپانی تعریف کا حصہ ہے۔ چونکہ اس طرح کے ہرپس وائرس کے مخصوص ٹی خلیوں کی پیشگی تعدد زیادہ ہوتی ہے (بزرگوں میں سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کا 10 فیصد تک ہرپس وائرس کے کنٹرول کے لیے وقف کیا جا سکتا ہے، اس طرح کے ٹی خلیوں کی وجہ سے علامات سی اے کے بعد ہی ظاہر ہو جاتی ہیں۔ 2-6 ہفتے۔ حوالہ جات فارماکولوجی امیونولوجی