Alpha-5 nicotinic acetylcholine receptor
الفا-5 نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹر (α5 nAChR) جسے α5 ریسیپٹر بھی کہا جاتا ہے، درد کے ضابطے میں شامل لگینڈ گیٹڈ نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹر کی ایک قسم ہے۔ اس رسیپٹر کی 5 ٹرانس میمبرین ذیلی اکائیوں میں سے ایک α5 ذیلی اکائی ہے اور اسے CHRNA5 جین کے ذریعے نقل کیا جاتا ہے۔ یہ رسیپٹر عام طور پر نیکوٹین کی لت، امیونو تھراپی، کینسر، درد اور توجہ سے وابستہ ہے۔ جائزہ ایسیٹیلکولین ریسیپٹرز کی دو بڑی کلاسیں ہیں: نیکوٹینک ریسیپٹرز، جو بیرونی نیکوٹین سے جڑے ہوتے ہیں، اور مسکرینک ریسیپٹرز، جو بیرونی مسکرین کو باندھتے ہیں۔ نیکوٹینک ایسیٹیلکولین ریسیپٹرز (این اے سی ایچ آر) کو ابتدائی طور پر نیکوٹین کے اطلاق اور بائنڈنگ کے ذریعے دریافت کیا گیا تھا، تاہم، اینڈوجینس ایسیٹیلکولین وہ لگینڈ ہے جو عام جسمانی حالات میں باندھتا ہے۔ این اے سی ایچ آر سنگل چینل آئنوٹروپک ریسیپٹر ہوتے ہیں جو پورے دماغ اور جسم میں پائے جاتے ہیں جو کیٹیشن کو خلیوں کے اندر اور باہر جانے کی اجازت دیتے ہیں۔ یہ رسیپٹرس پانچ ٹرانس میمبرین ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہوتے ہیں جن میں α5 nAChR کی وضاحت α5 ذیلی اکائی کی موجودگی سے ہوتی ہے۔ α5 این اے سی ایچ آر دماغ کے مختلف علاقوں میں واقع ہے جن میں پرانتستا، ہپپوکیمپس، ہائپوتھلمس، کمتر کولیکولس، میڈیئل ہیبینولا، الفیکٹری بلب اور سٹریٹم شامل ہیں۔ α5 این اے سی ایچ آر دائمی سوزش اور پردیی اعصاب کی چوٹ کو تبدیل کرنے میں شامل ہے۔ ایسیٹیلکولین پرانتستا، ہپپوکیمپس، ہائپوتھلمس، کمتر کولیکولس، سٹریٹم اور الفیکٹری بلب میں جڑا رہتا ہے۔ CHRNA5 CHRNA3 اور CHRNB4 کے ساتھ کروموسوم 15q24 پر ایک جین کلسٹر میں واقع ہے۔ پانچ ایسیٹیلکولین بائنڈنگ سائٹس والے ہوموپینٹامیرک ریسیپٹرز میں دو اے-ذیلی یونٹس (اے 2-اے 4 یا اے 6) اور دو غیر اے-ذیلی یونٹس (بی 2 یا بی 4) ہوتے ہیں۔ الفا 5 ذیلی اکائیاں پانچواں ہوتا ہے جو براہ راست ایسیٹیلکولین سے منسلک نہیں ہوتا ہے اور معاون ذیلی اکائیوں کے طور پر کام کرتا ہے۔ بلکہ، وہ سیل جھلی پر رسیپٹر ٹارگیٹنگ اور لوکلائزیشن کے لیے اہم ہو سکتے ہیں۔ الفا ذیلی اکائیاں عام طور پر الفا 3 بی 4 پر مشتمل اور الفا 4 بیٹا 2 دونوں میں جمع ہوتی ہیں جن میں این اے سی ایچ آر اسمبلیاں ہوتی ہیں۔ یہ رسیپٹر چوہوں کے سٹریٹم میں ڈوپامینجک نیوران پر پائے گئے ہیں اور نیکوٹین کی محرک پر ڈی اے کی رہائی میں شامل ہیں۔ ڈی اے نیوران کے علاوہ، وی ٹی اے اور سٹریٹم میں جی اے بی اے آرجک نیوران پر بھی الفا 5 ذیلی اکائیوں کا اظہار کیا جاتا ہے۔ ترقی الفا 5 ذیلی اکائی پری فرنٹل اہرام IV نیوران کی نشوونما اور پختگی کے دوران اہم ہے۔ نشوونما کے دوران کولینجک بیماری شیزوفرینیا، نیورو ڈیولپمنٹل عوارض، آٹزم اور مرگی جیسی بیماریوں میں مشاہدہ کردہ توجہ کی کمی کا سبب بنتی ہے۔ زیادہ تر کولینجک نیوران انسانوں میں پیری نیٹل پیریڈ سے تیار ہوتے ہیں۔ نشوونما کے دوران ڈینڈرائٹس میں ہونے والی پختگی کی تبدیلیاں الفا 5-/-چوہوں میں موجود نہیں ہیں جو اس بات کی نشاندہی کرتی ہیں کہ الفا 5 ذیلی یونٹ پری فرنٹل اہرام خلیوں کی مناسب پختگی کے لیے ضروری ہے۔ نیکوٹین کی لت اور نیکوٹین سے دستبرداری کی لت کو میسوکورٹیکولمبک ڈوپامائن انعام کے نظام کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے جو نیکوٹین کی فائدہ مند نوعیت کو چلاتا ہے۔ میسوکورٹیکولمبک نظام خود محرک اور ماحولیاتی انعام کی پروسیسنگ میں شامل ہے۔ مثال کے طور پر، یہ نظام انتہائی کیلوری والا کھانا کھاتے ہوئے یا جوا کھیلتے ہوئے فعال ہوتا ہے۔ نیکوٹین کی انتظامیہ پر، اس نظام کے اندر مڈ برین ڈوپامائن نیوران کی ثالثی میں فائرنگ کی شرح میں اضافہ ہوتا ہے۔ مسلسل نمائش کے ذریعے، انحصار اکثر ہوتا ہے جس کے بعد دستبرداری کی علامات جیسے خواہش، جلن، بےچینی، نیند میں خلل، وزن میں اضافہ، اضطراب اور توجہ مرکوز کرنے میں دشواری ہوتی ہے۔ واپسی کے سنڈروم میں شامل ذیلی اکائیوں میں α5، α2، اور B4 شامل ہیں جو ایپیتھامک ہیبینولر کمپلیکس اور اس کے تخمینوں کے اندر ہیں۔ میڈیئل ہیبینولا (ایم ایچ بی) اور انٹرپیڈنکولر نیوکلئس (آئی پی این) پر اس کے پروجیکشن میں α5 این اے سی ایچ آر ذیلی اکائیوں کا گھنے اظہار ہوتا ہے۔ ویوو اسٹڈیز میں مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ چوہوں سے α5 nAChR ذیلی اکائیوں (α5 nAChR null) کو ہٹانے سے وہ نیکوٹین کے شدید اثرات کے لیے کم حساس ہو جائیں گے۔ چوہوں نے کھلے میدان کے ٹیسٹ میں حرکت میں کمی اور نیکوٹین سے متاثر ہونے والے دوروں کو کم دکھایا۔ دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ α5 این اے سی ایچ آر نیل چوہے انحصار کی کم علامات ظاہر کرتے ہیں اور اضطراب جیسے طرز عمل کو کم کرتے ہیں۔ چونکہ ناک آؤٹ چوہے نیکوٹین کی بڑھتی ہوئی مقدار سے کم نفرت ظاہر کرتے ہیں، اس لیے وہ جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں بہت زیادہ مقدار میں خود انتظام کرتے ہیں۔ تاہم، ناک آؤٹ چوہوں میں میڈیئل ہیبینولا میں الفا 5 سب یونٹ کے دوبارہ تعارف نے نیکوٹین سیلف ایڈمنسٹریشن کی معمول کی سطح کو بحال کیا۔ یہ ظاہر کرتا ہے کہ میڈیئل ہیبینولا میں الفا 5 سب یونٹ کا اظہار نیکوٹین سے نفرت کو بحال کرنے کے لیے کافی ہے۔ اس کے برعکس، جنگلی قسم کے چوہوں میں ہیبنولو-انٹرپیڈنکولر راستے میں α5 ذیلی اکائیوں کے ٹارگٹڈ ناک ڈاؤن نے ناک آؤٹ چوہوں میں پائے جانے والے محرک اثرات کو تبدیل نہیں کیا جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ نیکوٹین سے نفرت کے لیے ذیلی اکائی ضروری نہیں ہے، اور یہ کہ دماغ کے دیگر حصے اس رویے کی تلافی کر سکتے ہیں۔ ایک مشروط جگہ ترجیحی مطالعہ (سی پی پی) میں، محققین نے چوہوں کو تربیت دی کہ وہ نیکوٹین کی انتظامیہ کو ایک چیمبر کے ساتھ اور ملحقہ چیمبر میں نمکین انتظامیہ سے منسلک کریں۔ نیکوٹین کی کم مقدار میں، الفا 5 ناک آؤٹ چوہوں اور جنگلی قسم کے چوہوں دونوں نے نیکوٹین چیمبر کو ترجیح دی۔ تاہم، نیکوٹین کی زیادہ مقدار میں، صرف α5 ناک آؤٹ چوہوں نے نیکوٹین چیمبر کو ترجیح دی جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ الفا 5 ناک آؤٹ چوہوں نے اب بھی نیکوٹین کے فائدہ مند پہلوؤں کا تجربہ کیا ہے، لیکن نیکوٹین کی زیادہ مقدار کے ساتھ عام ناگوار طرز عمل کا نہیں۔ ٹیوسٹا اور دیگر سے مطالعات۔ 2011 میں دکھایا گیا ہے کہ ناک آؤٹ چوہوں کا جنگلی قسم کے چوہوں سے موازنہ کرتے وقت خوراک کے ردعمل کا منحنی خطوط ایک جیسے ہوتے ہیں تاہم ناک آؤٹ چوہوں نے زیادہ مقدار میں نیکوٹین کا استعمال کیا جس کے نتیجے میں ناک آؤٹ چوہوں میں خوراک کے ردعمل کے منحنی خطوط کے اترتے ہوئے حصے میں آہستہ آہستہ کمی واقع ہوئی۔ منحنی خطوط کے چڑھتے ہوئے حصے میں نیکوٹین کے لیے ردعمل میں اضافہ دیکھا گیا ہے جو زیادہ فائدہ مند خصوصیات کا مظاہرہ کرتا ہے۔ انسانی مطالعات نیکوٹین کو عام طور پر لوگ اس کی فائدہ مند خصوصیات کی وجہ سے استعمال کرتے ہیں جس کے نتیجے میں انحصار، لت اور انخلا ہوتا ہے۔ انسانی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ α5 این اے سی ایچ آر انکوڈنگ جین (سی ایچ آر این اے 5، آر ایس 16969968) کے اندر واحد نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم (ایس این پی) والے لوگ زیادہ تمباکو نوشی کے ساتھ نیکوٹین پر انحصار اور خوشی کے بڑھتے ہوئے خطرے سے متعلق ہیں۔ اس خاص ایس این پی کے نتیجے میں امینو ایسڈ کے باقیات 398 (D398N) پر اسپرجک ایسڈ سے اسپرگین کا متبادل ہوتا ہے۔ سی ایچ آر این اے 5 کے اندر آر ایس 16969968 رسیپٹر فنکشن میں کمی کا سبب بنتا ہے جو انخلا کی علامات پیدا کرنے میں شامل ہے۔ اس ایس این پی والے افراد عام طور پر یورپی نسل کے لوگوں میں پائے جاتے ہیں۔ مختلف قسم کی ایک نقل رکھنے والے افراد میں نیکوٹین پر انحصار کا تقریبا 30 فیصد زیادہ خطرہ ہوتا ہے اور دو کاپیاں رکھنے والے افراد میں تقریبا 50 فیصد زیادہ خطرہ ہوتا ہے۔ دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اس ایس این پی والے لوگوں میں کم عمری میں ہی نیکوٹین پر انحصار پیدا ہو جاتا ہے۔ محققین یہ نتیجہ اخذ کرتے ہیں کہ نیکوٹین کے کم منفی اثرات فائدہ مند اثرات یا ہیڈونک ڈرائیو کو فروغ دیں گے جو لوگوں کو نیکوٹین کے غلط استعمال سے انحصار کی طرف منتقل کریں گے۔ مزید برآں، سی ایچ آر این اے 5 میں آر ایس 16969968 کے اندر ایس این پی کی مختلف حالتیں تمباکو نوشی سے متعلق طرز عمل سے وابستہ ہیں جیسے تمباکو نوشی کرنے والوں بمقابلہ غیر تمباکو نوشی کرنے والوں کا زیادہ پھیلاؤ ہے۔ توجہ اور ادراک یادداشت کا ایک اہم پہلو ہے جو معلومات کو ذہن میں رکھنے اور توجہ ہٹانے کی موجودگی میں توجہ برقرار رکھنے کی اجازت دیتا ہے تاکہ مقصد پر مبنی رویے کو حاصل کیا جا سکے۔ ورکنگ میموری سیکھنے کا ایک ایسا ہی پہلو ہے، تاہم، دونوں کے درمیان بنیادی فرق یہ ہے کہ ورکنگ میموری میں معلومات کی ذہنی ہیرا پھیری کی بھی ضرورت ہوتی ہے۔ توجہ سے سب سے زیادہ وابستہ ڈھانچہ پری فرنٹل پرانتستا ہے جو پیچیدہ علمی عمل کے اوپر سے نیچے کے کنٹرول میں ثالثی کرتا ہے۔ ایسیٹیلکولین ایک نیورو موڈولیٹر ہے جس کا سیکھنے اور یادداشت میں اس کے کردار کے لیے باریک بینی سے مطالعہ کیا جاتا ہے۔ یہ حصول، استحکام اور یاد کرنے میں شامل ہے۔ ویوو اسٹڈیز میں محققین قیاس کرتے ہیں کہ پری فرنٹل پرانتستا میں پرت VI اہرام نیوران علمی طور پر مطالبہ کرنے والے کاموں میں توجہ برقرار رکھنے کے لیے اہم ہیں۔ یہ نیوران تھیلمس کو تاثرات کے تخمینے بھیجتے ہیں اور ایسیٹیلکولین کے لیے انتہائی ذمہ دار ہوتے ہیں۔ ویوو مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پی ایف سی میں پرت VI اہرام نیوران پر این اے سی ایچ آر کی الفا 5 ذیلی اکائیوں کی موجودگی بصری توجہ کے لیے اہم ہے۔ سلائس الیکٹرو فزیولوجی کے تجربات میں، محققین نے دکھایا ہے کہ الفا 5 ذیلی یونٹ بالغ چوہے کے پی ایف سی میں کرنٹ کو بڑھاتے ہیں۔ ویو میں، محققین پانچ انتخاب والے سیریل ری ایکشن ٹاسک کا استعمال کرتے ہیں۔ جانوروں کو تصادفی طور پر 5 میں سے 1 ہلکا محرک دیا جاتا ہے، اور انہیں انعام حاصل کرنے کے لیے محرک کے مقام کو انکوڈ اور یاد کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ الفا 5 ذیلی اکائیوں کو انکوڈ کرنے والے جین کے بغیر ٹرانسجینک چوہوں نے پانچ انتخاب والے سیریل ری ایکشن ٹاسک پر خراب کارکردگی ظاہر کی۔ اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ الفا 5 نیل چوہوں میں توجہ کی کمی ہوتی ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ چوہوں میں الفا 5 ذیلی اکائیوں کو حذف کرنے کے نتیجے میں سرکٹری کی خرابی کے لیے ایک پرجوش معاوضے کے ردعمل کے طور پر مسکیرینک ایسیٹیلکولین ریسیپٹرز کی ریگولیشن میں اضافہ ہوتا ہے۔ الفا 5 این اے سی ایچ آر ایگونسٹس کے علمی بڑھانے والے اثرات کی وجہ سے، یہ اے ڈی ایچ ڈی کے ساتھ علمی کمی کے ساتھ نیوروڈیجینریٹو عوارض کا ایک عام ہدف ہے۔ انسانی مطالعات ناگوار طریقہ کار کی تکنیکی حدود کی وجہ سے، الفا 5 این اے سی ایچ آر ذیلی یونٹ اور ادراک کے کردار کے بارے میں بہت کم مطالعات ہیں۔ مطالعات نے مضامین میں مائکرو ڈائیلیسس انجام دیا ہے کیونکہ انہوں نے توجہ کے کاموں کو تشکیل دیا ہے اور ایسیٹیلکولین کے اخراج میں نمایاں اضافہ پایا ہے۔ کلینیکل ایپلی کیشن α5 این اے سی ایچ آر الکحل کے شدید اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔ اس جین میں کمی تناؤ والے حالات میں الکحل کی مقدار کو متاثر کرتی ہے۔ α5 این اے سی ایچ آر نیکوٹین کے قلیل مدتی اثرات میں بھی ثالثی کرتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ چوہوں میں الفا 5 سب یونٹ (α5 این اے سی ایچ آر ناک ڈاؤن) کو ہٹانے سے نیکوٹین کی مقدار میں اضافہ ہوتا ہے جسے جین کو دوبارہ متعارف کروا کر بچایا جاتا ہے۔ محققین نے یہ بھی دکھایا ہے کہ صرف میڈیئل ہیبینولا میں α5 ذیلی اکائی کو ہٹانے سے نیکوٹین کی خود انتظامیہ میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ یہ ذیلی اکائی عام نیکوٹین کی مقدار کے لیے ضروری ہے اور اس ذیلی اکائی کے اندر غیر معمولی چیزیں نیکوٹین کی لت کی خصوصیات میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔ مزید برآں، الفا 5 این اے سی ایچ آر ذیلی یونٹ کوکین جیسی نشے کی دیگر شکلوں سے وابستہ ہے۔ دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ α5 ناک آؤٹ چوہوں نے توجہ کی کارکردگی کو خراب کیا ہے۔ ہائی فریکوئنسی ویگل محرک کے دوران، α5 این اے سی ایچ آر ناک آؤٹ چوہوں کو خراب کارڈیک پیراسیمپیتھٹک گینگلیونک ٹرانسمیشن کا تجربہ ہوتا ہے۔ ویوو مطالعات میں بھی الفا 5 این اے سی ایچ آر کو دائمی سوزش اور نیورو پیتھک درد کے ممکنہ علاج کے طور پر شناخت کیا گیا ہے۔ لیگنڈز حوالہ جات نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹرز ایکٹیلچولین ریسیپٹرز سیل سگنلنگ