Endocrine therapy resistance in breast cancer
اینڈوکرائن تھراپی ایسٹروجن ریسیپٹر مثبت چھاتی کے کینسر کا ایک عام علاج ہے۔ تاہم، اس تھراپی کے خلاف مزاحمت پیدا ہو سکتی ہے، جس کی وجہ سے بیماری دوبارہ پھیل سکتی ہے اور بڑھ سکتی ہے۔ یہ اس مزاحمت سے نمٹنے کے لیے نئی حکمت عملیوں کی ضرورت کو اجاگر کرتا ہے۔ چھاتی کے کینسر کا جائزہ چھاتی کے کینسر میں ہارمونل حیثیت عالمی سطح پر، چھاتی کا کینسر کینسر کی دوسری سب سے عام قسم ہے، جو 2018 میں دنیا بھر میں کینسر کے کل کیسوں میں سے 11.6% پر مشتمل ہے۔ برطانیہ میں، چھاتی کا کینسر کینسر کی سب سے عام قسم ہے، جو 8 میں سے 1 عورت کو متاثر کرتی ہے۔ اسے ڈھیلے طور پر غیر حملہ آور میں تقسیم کیا جا سکتا ہے، جہاں کینسر ان نالیوں یا لوبولز میں مقامی ہوتا ہے جن میں اس کی ابتدا ہوئی ہے (ان سیٹو)، یا حملہ آور، جہاں کینسر کے خلیات ابتدائی نالی یا لوبول سے آگے آس پاس کے چھاتی کے کینسر یا جسم کے دوسرے حصے میں پھیل چکے ہوتے ہیں۔ خطرے کے عوامل جو چھاتی کے کینسر کی پیش گوئی کر سکتے ہیں ان میں عمر میں اضافہ اور چھاتی کے کینسر کی خاندانی تاریخ شامل ہیں۔ عمر کے ساتھ چھاتی کے کینسر کے واقعات میں اضافے کے باوجود، رجونورتی کے بعد اس اضافے میں قابل ذکر کمی واقع ہوتی ہے۔ مزید برآں، مشترکہ زبانی مانع حمل گولی اور مشترکہ ہارمون متبادل تھراپی کے استعمال کے بعد چھاتی کے کینسر کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ اس ثبوت سے مسلح کہ ایسٹروجن اور پروجسٹرون کی سطح میں اندرونی اور بیرونی تبدیلیاں چھاتی کے کینسر کے خطرے کو کم کرتی ہیں، یہ واضح ہے کہ ہارمون چھاتی کے کینسر میں کلیدی کردار ادا کر سکتے ہیں۔ درحقیقت، چھاتی کے ٹیومر بعض ہارمون ریسیپٹرز کا اظہار کر سکتے ہیں، اور ان کا استعمال بڑھنے اور بڑھنے کے لیے کرتے ہیں۔ یہ ہارمون ریسیپٹرز (ایچ آر) ایسٹروجن ریسیپٹر (ای آر) اور پروجسٹرون ریسیپٹر (پی آر) ہیں۔ ٹیومر کے نمونے کا امیونوہسٹو کیمیکل تجزیہ، جو بائیوپسی کے ذریعے یا سرجری کے بعد لیا جاتا ہے، ان رسیپٹرز کی موجودگی کا تعین کرنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ ٹیومر کو ای آر یا پی آر منفی یا مثبت کے طور پر درجہ بندی کرنے کے لیے، آل ریڈ اسکور کا استعمال کیا جاتا ہے، جو موجود ای آر اور پی آر کے تناسب اور داغ کی مجموعی شدت کے اسکور دونوں کو مدنظر رکھتا ہے-تاہم یہ طریقہ متنازعہ سمجھا جاتا ہے۔ ایک اور رسیپٹر جو اکثر چھاتی کے کینسر میں کردار ادا کرتا ہے، اگرچہ یہ ہارمون رسیپٹر نہیں ہے، وہ ہیومن ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر 2 (HER2) ہے۔ ایچ ای آر 2 کے حد سے زیادہ اظہار کا تعین امیونوہسٹو کیمسٹری (آئی ایچ سی) کے ذریعے کیا جاتا ہے، یا ان مبہم صورتوں میں جہاں آئی ایچ سی واضح نتیجہ فراہم نہیں کرتا ہے، فلوریسنٹ ان سیٹو ہائبرڈائزیشن کے ساتھ کیا جاتا ہے۔ چھاتی کے کینسر کی مختلف سالماتی ذیلی اقسام کو بھی بیان کیا گیا ہے، جو رسیپٹر کی حیثیت کے ساتھ ڈھیلے سیدھے ہوتے ہیں: لومینل اے (ای آر اور/یا پی آر مثبت ؛ ایچ ای آر 2 منفی) لومینل بی (ای آر اور/یا پی آر مثبت ؛ ایچ ای آر 2 مثبت) ایچ ای آر 2 افزودہ (ای آر/پی آر منفی ؛ ایچ ای آر 2 مثبت) بیسال کی طرح (ٹرپل منفی)۔ مزید برآں، کینسر ای آر-/ پی آر + یا ای آر +/پی آر-ہو سکتے ہیں، لیکن یہ بے نام اور نسبتا نایاب ہیں۔ کینسر کے رسیپٹر کی حیثیت کا اندازہ تمام چھاتی کے کینسر کے لیے کیا جاتا ہے کیونکہ اس کے مریض کی تشخیص پر اہم اثرات ہوتے ہیں۔ یہ دیئے گئے علاج کا بھی تعین کرتا ہے: کینسر جو ایکسپریس ای آر کرتے ہیں ان کے اینڈوکرائن تھراپی کا جواب دینے کا امکان ہوتا ہے، لیکن اس قسم کی تھراپی کا ٹرپل منفی چھاتی کے کینسر پر کوئی اثر نہیں پڑے گا۔ ایسٹروجن ریسیپٹر ایکشن کا طریقہ کار 75 فیصد چھاتی کے کینسر ای آر + ہوتے ہیں۔ ای آر ایک ٹرانسکرپشن فیکٹر ہے جس میں ڈی این اے بائنڈنگ ڈومین ہوتا ہے جو ڈی این اے کو مخصوص ترتیبات پر بائنڈنگ کرنے کی اجازت دیتا ہے جسے ایسٹروجن رسپانس ایلمینٹس (ای آر ای) کہا جاتا ہے، جس کی تعریف 5 '-جی جی ٹی سی اے این ٹی جی اے سی سی-3' کے طور پر کی گئی ہے، جہاں "این" سے مراد کسی بھی نیوکلیوٹائڈ سے ہے۔ ای آر کا این-ٹرمینل ایکٹیویشن فنکشن 1 (اے ایف 1) ڈومین رکھتا ہے ؛ ای آر کا اے ایف 2 ڈومین لگینڈ بائنڈنگ ڈومین کے اندر موجود ہے۔ اے ایف 2 ڈومین میں کو ایکٹیویٹرز کے لیے بائنڈنگ سائٹس شامل ہیں۔ ایسٹروجن ایک سٹیرایڈ ہارمون ہے اور سیل جھلی کو آزادانہ طور پر عبور کر سکتا ہے۔ اس کے بعد یہ کسی ای آر سے جڑا رہ سکتا ہے، جو خلیے کے سائٹوپلازم میں واقع ہوتا ہے۔ بائنڈنگ کے بعد، لگینڈ-ریسیپٹر کمپلیکس دوسرے کے ساتھ ڈائمرائز ہو جاتا ہے، اور یہ ہوموڈیمر نیوکلئس میں چلا جاتا ہے۔ ایسٹروجن لگینڈ کی بائنڈنگ کو ایکٹیویٹرز کے لیے ای آر سے منسلک کرنے کے لیے اے ایف 2 ڈومین پر ایک سائٹ کو بے نقاب کرتی ہے۔ کو ایکٹیویٹرز اور ٹرانسکرپشن عوامل کی بھرتی سے، نیچے کی طرف جینوں کی نقل، جسے ایسٹروجن رسپانسیو جین کہا جاتا ہے، شروع کی جاتی ہے۔ یہ جین متنوع افعال کے حامل ہوتے ہیں، لیکن غیر معمولی خلیوں کی بقا اور پھیلاؤ کو تقویت دے سکتے ہیں، جس سے ٹیومرجینسیس اور کینسر کی نشوونما میں مدد مل سکتی ہے۔ مثال کے طور پر، ای آر سائکلین ڈی 1 کی نقل کو فروغ دے سکتا ہے، جو سیل سائیکل کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ اس ریگولیٹر کے اظہار میں مداخلت کرکے، ایسٹروجن اور ایسٹروجن ریسیپٹر سگنلنگ سیل سائیکل میں خلل ڈال سکتی ہے۔ اینڈوکرائن تھراپی اس راستے میں خلل ڈالتی ہیں، رسپٹر کو رسپانس عنصر کے پابند ہونے اور اس کے بعد ان ایسٹروجن ریسپانسیو جینز کی نقل و حمل کو روکتی ہیں۔ ای آر +/پی آر + کینسر کو ای آر +/پی آر-کینسر کے مقابلے میں ایس ای آر ایم کے انتظام کے ساتھ بہتر نتائج دکھانے کے لیے پایا گیا ہے۔ یہ رجحان اے آئی تھراپی کے ساتھ بھی پایا گیا ہے، حالانکہ کم مطالعات میں۔ اس کی حیاتیاتی بنیاد ابھی تک نامعلوم ہے۔ اینڈوکرائن تھراپی کا جائزہ ایسٹروجن ایسٹروجن خواتین کے تولیدی نظام کے ضابطے اور ثانوی جنسی خصوصیات کی نشوونما کے ذمہ دار ہیں۔ 17β-ایسٹراڈیول جنسی ہارمون کی حیاتیاتی طور پر فعال شکل ہے جسے ایسٹروجن کہا جاتا ہے۔ یہ بیضہ دانی کے پھوڑے اور کارپس لیوٹیم کے دانے دار خلیوں کے ذریعے خارج ہوتا ہے، اور یہ ایسٹروجن کی گردش کرنے والی شکل کی بنیادی شکل ہے۔ اینڈوجینس ایسٹروجن کی دیگر شکلیں موجود ہیں، جیسے ایسٹرون، ایسٹریول اور ایسٹریٹرول۔ ایسٹریٹرول اور ایسٹریول بنیادی طور پر حمل کے دوران جسم میں پائے جاتے ہیں، اور ایسٹروون رجونورتی کے دوران موجود ہوتا ہے۔ انسانی جسم میں پائے جانے والے ایسٹروجن کی تمام شکلیں خلیوں پر موجود ایسٹروجن ریسیپٹرز (ای آر) سے منسلک ہونے کے قابل ہیں۔ یہ ان خلیوں میں نقل کا آغاز کرتا ہے، جس کے نتیجے میں جین کے اظہار پر قابو پایا جاتا ہے۔ علاج کی حکمت عملی جو چھاتی کے کینسر پر ایسٹروجن کے اثر کو روک کر کام کرتی ہیں انہیں اینڈوکرائن (یا ہارمون) تھراپی کہا جاتا ہے۔ یہ دو الگ الگ طریقوں سے ہارمون کے ضابطے کو نشانہ بنا سکتے ہیں۔ ایسٹروجن کی ترکیب کو روکنا سب سے پہلے، ایسٹروجن کی ترکیب کو روکنے کے لیے اینڈوکرائن تھراپی کی کچھ شکلیں دی جا سکتی ہیں۔ رجونورتی سے پہلے کی خواتین میں، یہ جراحی کے ذریعے بیضہ دانی کو ختم کرنے (اوفورکٹومی کے ذریعے) یا کیمیائی بیضہ دانی کو دبانے (لیوٹینائزنگ ہارمون جاری کرنے والے ہارمون ایگونسٹ، جیسے گوسریلن کا استعمال کرتے ہوئے) کے ذریعے حاصل کیا جا سکتا ہے۔ رجونورتی کے بعد خواتین میں، اعضاء ایسٹروجن کی پیداوار کا بنیادی ذریعہ بننا بند ہو جاتے ہیں، اس کے بجائے ایسٹروجن کو اینزائم ارومیٹیز کی سرگرمی کے ذریعے ہڈی، چربی اور چھاتی کے بافتوں میں اینڈروجن نامی ریگولیٹری سٹیرایڈ ہارمونز سے ترکیب کیا جاتا ہے۔ اسے ارومیٹیز انابائٹرز (اے آئی ایس) کے انتظام کے ذریعے روکا جا سکتا ہے، جو کہ ریورسیبل انابائٹرز (غیر سٹیرایڈیل) جیسے کہ ایناسٹروزول اور لیٹروزول، یا ناقابل واپسی (سٹیرایڈیل) انابائٹرز جیسے کہ ایگزمیسٹین ہو سکتے ہیں۔ ایسٹروجن کے اثر کو متاثر کرنا دوسرا، دیگر اینڈوکرائن تھراپی کینسر کے خلیوں میں ایسٹروجن کے اثر کو براہ راست متاثر کر سکتے ہیں۔ اینٹی ایسٹروجن کا استعمال کرتے ہوئے رجونورتی سے پہلے اور بعد کی خواتین میں ای آر فنکشن کو کیمیائی طور پر بلاک کیا جا سکتا ہے، بشمول: سلیکٹو ای آر ماڈیولٹرز (ایس ای آر ایم)، جیسے ٹیموکسفین۔ SERMs جزوی ایسٹروجن ایگونسٹ کے طور پر کام کرتے ہیں، جو ER کو باندھنے کے لیے ایسٹروجن کے ساتھ مقابلہ کرتے ہیں۔ سلیکٹو ای آر ڈیگریڈرز یا ڈاؤن ریگولیٹرز (ایس ای آر ڈیز)، جیسے فلویسٹرینٹ۔ ایس ای آر ڈی جو مکمل ایسٹروجن مخالف کے طور پر کام کرتے ہیں، ای آر کے پابند ہوتے ہیں اور اس کے انحطاط کا باعث بنتے ہیں۔ اینڈوکرائن مزاحمت کا جائزہ اینڈوکرائن مزاحمت کی تعریف اینڈوکرائن مزاحمت کی اصطلاح ایسٹروجن سگنلنگ دبانے کے خلاف مزاحمت کو بیان کرتی ہے۔ تاہم، بہت سے سائنسی مطالعات میں اینڈوکرائن مزاحمت ایسٹروجن یا ایسٹروجن رسیپٹر دبانے کے خلاف مزاحمت سے مراد ہے۔ یہ مزاحمت فرار کے راستوں کی نشوونما کی وجہ سے ہوتی ہے جو اینڈوکرائن تھراپی کی موجودگی میں کینسر کے خلیوں کو زندہ رہنے کے نئے طریقے فراہم کرتی ہے۔ اگر ای آر + چھاتی کے کینسر کے مریض میں اینڈوکرائن مزاحمت پیدا ہو جاتی ہے، تو کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی اینڈوکرائن تھراپی اب موثر نہیں رہے گی۔ ای آر + چھاتی کے کینسر کے تقریبا 30-50% مریض اینڈوکرائن مزاحمت کے نتیجے میں دوبارہ ختم ہو جائیں گے، جس سے یہ ای آر + چھاتی کے کینسر کے مریضوں کے علاج میں ایک اہم چیلنج ثابت ہوتا ہے۔ اینڈوکرائن مزاحمت کی اقسام اینڈوکرائن مزاحمت کی دو قسمیں ہیں: پرائمری اور سیکنڈری۔ بنیادی مزاحمت کو ڈی نووو مزاحمت یا اندرونی مزاحمت کے طور پر بھی بیان کیا جا سکتا ہے، جس کا مطلب ہے کہ کسی بھی علاج کے شروع ہونے سے پہلے مزاحمت موجود تھی۔ ثانوی مزاحمت حاصل کی جاتی ہے، مطلب یہ ہے کہ یہ اینڈوکرائن تھراپی کی نمائش کی وجہ سے علاج کے کچھ ابتدائی ردعمل کے بعد ہوتا ہے۔ اینڈوکرائن مزاحمت کی خصوصیت نیچے دیا گیا جدول خلاصہ کرتا ہے کہ طبی ترتیبات میں دو قسم کی مزاحمت کی خصوصیت کیسے ہوتی ہے۔ چھاتی کے کینسر میں اینڈوکرائن مزاحمت کی مزاحمت کے اثرات بیماری کے بڑھنے اور دوبارہ ہونے کا باعث بنتے ہیں۔ اینڈوکرائن تھراپی کے خلاف مزاحمت، جس کی وجہ سے چھاتی کے کینسر کا میٹاسٹیسس (کینسر کا اس کی اصل جگہ سے باہر پھیلنا) ہوتا ہے، جو چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں موت کی ایک اہم وجہ ہے۔ یہ اینڈوکرائن مزاحمت پر قابو پانے اور ای آر + چھاتی کے کینسر کے بہتر علاج کے لیے نئی حکمت عملیوں کی ضرورت کو اجاگر کرتا ہے۔ اینڈوکرائن مزاحمت میکانزم ESR1 تبدیلیاں ESR1 جین میں تغیرات اینڈوکرائن تھراپی کے خلاف مزاحمت کی نشوونما سے وابستہ ہیں۔ ایسٹروجن ریسیپٹرز (ERα اور ERβ) کے لیے ESR1 جین کوڈ۔ اگرچہ یہ ابھی تک پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آیا ہے کہ ERβ چھاتی کے کینسر کی نشوونما کو کس طرح متاثر کرتا ہے، ERα ٹیومر کی نشوونما اور خلیوں کی بقا میں کردار ادا کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ مسینس اتپریورتن، جو ایک جین کے اندر چھوٹے تغیرات ہیں جو نتیجے میں پروٹین کو تبدیل کر سکتے ہیں، ایسٹروجن کی آزادی کا باعث بن سکتے ہیں۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ ایسٹروجن کی ترکیب کو روکنے والے اینڈوکرائن تھراپی، جیسے ارومیٹیس انفیکٹرز، افادیت کھو دیتے ہیں کیونکہ ایسٹروجن کی آزادی کی حالت میں، ایسٹروجن کی ضرورت کے بغیر ای آر کو متحرک کیا جاتا ہے، اس طرح مستقل ای آر سرگرمی کا باعث بنتا ہے۔ یہ تغیرات بنیادی ٹیومر میں نایاب ہیں ؛ تاہم، میٹاسٹیٹک زخموں میں تعدد 30x تک زیادہ ہو سکتی ہے۔ ایک اور طریقہ کار جس کے ذریعے ای ایس آر 1 جین میں تبدیلیاں اینڈوکرائن تھراپی کے خلاف مزاحمت کا باعث بن سکتی ہیں وہ ٹرانسلوکیشن کی موجودگی ہے۔ ٹرانسلوکیشن کے دوران، YAP1، خلیوں کے پھیلاؤ اور apoptosis (پروگرام شدہ سیل کی موت) کے لیے اہم جین، اور ESR1 کے درمیان ایک فیوژن پروٹین بنتا ہے۔ اس فیوژن پروٹین کی تخلیق ٹیومر کو ایسٹروجن سے آزاد ہونے کی اجازت دے سکتی ہے، ایسٹروجن مخالف مزاحمت پیدا کر سکتی ہے، خلیوں کی نقل و حرکت کو متحرک کر سکتی ہے اور ای آر ٹارگٹ جینز کا آئینی اظہار کر سکتی ہے۔ آخر میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں 37 فیصد تک ای ایس آر 1 جین میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ تاہم ابھی تک اس امپلیفکیشن اور اینڈوکرائن مزاحمت کے درمیان واضح ارتباط ظاہر کرنے والی کوئی تحقیق نہیں ہے۔ ایم آئی آر این اے ریگولیٹرز ایم آئی آر این اے آر این اے کے غیر کوڈنگ حصے ہیں جو جین کے اظہار میں شامل ہوتے ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ ان میں سے کچھ ایم آئی آر این اے کی اپ ریگولیشن دو ممکنہ راستوں کے ذریعے اینٹی ایسٹروجن مزاحمت کی نشوونما سے وابستہ ہو سکتی ہے۔ سب سے پہلے ترقی کے متبادل راستوں کو فعال کرکے اور دوسرا ای آر کے اظہار کو روک کر۔ اس کی کچھ مثالیں ذیل میں بیان کی گئی ہیں۔ ایم آئی آر-155 ایس ٹی اے ٹی 3 سگنلنگ راستے کو متحرک کرتا ہے، اور یہ خلیوں کی بقا اور اینڈوکرائن مزاحمت سے وابستہ ہے، خاص طور پر ٹیموکسفین کے خلاف مزاحمت۔ روک تھام کے لحاظ سے، بعض ایم آئی آر این اے پی 27 راستے کے کلیدی انفیکٹرز کو روکنے کے لیے جانے جاتے ہیں، اس لیے اسے بغیر چیک کیے جاری رکھنے کی اجازت دیتے ہیں۔ پی 27 راستے کی روک تھام ٹیومر میں خلیوں کے پھیلاؤ کا سبب بننے کے لیے مشہور ہے، اور پی 27 کی سطح کو ماپا جا سکتا ہے اور ٹیموکسفین مزاحمت کے لیے مارکر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے۔ اس کے برعکس، دیگر ایم آئی آر این اے کی کم ریگولیشن بھی اینڈوکرائن مزاحمت کی نشوونما سے وابستہ ہے۔ کچھ miRNAs ERα-36 کو روکنے والے کے طور پر کام کرتے ہیں جو ERβ مخالف اور ایسٹروجن جیسے SERM اثرات کے ایگونسٹ کے طور پر کام کرتے ہیں۔ لہذا، ان ایم آر این ایز کی کم سطح ERα-36 ثالثی مزاحمت سے وابستہ ہیں۔ ایک اور طریقہ کار جس کے ذریعے ایم آئی آر این اے کے ڈاؤن ریگولیشن کو اینڈوکرائن تھراپی مزاحمت کی نشوونما میں شامل کیا جا سکتا ہے وہ ہے سی ڈی کے 3 کے حد سے زیادہ اظہار اور ای آر کی نقل و حمل کی سرگرمی کو بڑھانا۔ جی پی ای آر جی پی ای آر ایک ٹرانس میمبرین پروٹین ہے جو ایسٹروجن رسیپٹر کے طور پر کام کرتا ہے، اور یہ چھاتی کے کینسر کے معاملات میں 50-60% میں موجود ہوتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ جی پی ای آر کا سیلولر لوکیشن کسی حد تک ٹیومر کی تشخیص سے متعلق ہے، جہاں سائٹوپلاسمک جی پی ای آر نچلے درجے کے ٹیومر اور نیوکلیئر جی پی ای آر سے وابستہ ہے جس میں میٹاسٹیسس کی شرح زیادہ ہے۔ جی پی ای آر پروٹین سے وابستہ سگنلنگ راستوں میں ٹائروسین کنیز (ایس آر سی خاندان سے) شامل ہیں۔ مزید برآں، جی پی ای آر اور ای جی ایف آر سگنلنگ راستوں کے درمیان کراس اسٹاک ہے۔ ٹیموکسفین کو اس کے رسیپٹر سے منسلک کرکے جی پی ای آر کے اظہار میں اضافہ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ شروع کیے گئے سگنلنگ راستے نہ صرف ٹیموکسفین مزاحمت کی طرف لے جاتے ہیں، بلکہ میٹاسٹیسس اور خلیوں کی نشوونما کا زیادہ خطرہ بھی رکھتے ہیں۔ اس لیے اعلی جی پی ای آر اظہار ظاہر کرنے والے مریضوں میں مجموعی طور پر بقا کی شرح کم ہو جاتی ہے۔ پی آر اظہار پی آر (پروجسٹرون رسیپٹر) ایک جین ہے جس کا اظہار تقریبا 50 ٪ ای آر + چھاتی کے کینسر کے مریضوں میں ہوتا ہے۔ طبی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ای آر +/پی آر + کے معاملات ای آر +/پی آر-کے معاملات کے مقابلے میں اینڈوکرائن تھراپی کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ پی آر کے اظہار کا نقصان اینڈوکرائن تھراپی مزاحمت کی نشوونما سے وابستہ ہے۔ جب پی آئی 3 کے/اے کے ٹی/ایم ٹی او آر راستے کے ذریعے ترقی کے عوامل کو فعال کیا جاتا ہے تو پی آر کی سطح کو کم کیا گیا ہے۔ HER2 کا زیادہ اظہار HER2 کا زیادہ اظہار تقریبا 30 فیصد میٹاسٹیٹک چھاتی کے ٹیومر میں موجود پایا جاتا ہے اور اس کا تعلق ناقص تشخیص سے ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ HER2 اور ER سگنلنگ راستوں کے درمیان کراس اسٹاک موجود ہے۔ خاص طور پر، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ای آر 2 اور ای آر کو ایکٹیویٹر اے 1 بی 1 کے درمیان کراس اسٹاک ہے جو ٹیموکسفین باؤنڈ ای آر کی ایسٹروجن ایگونسٹ سرگرمی کو بڑھا سکتا ہے۔ مزید برآں، ایچ ای آر 2 کا سیل میمبرین ای آر کے ساتھ جسمانی تعلق ہے اور ان کے درمیان تعاملات کو ای آر سے شروع ہونے والے اپوپٹوسس کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ اینڈوکرائن مزاحمت سے نمٹنا چھاتی کے کینسر میں اینڈوکرائن مزاحمت سے نمٹنے کے دوران، موجودہ حکمت عملی ہارمونل ایجنٹوں کو منشیات کے ساتھ جوڑنے کے ارد گرد مرکوز ہیں جو کئی فرار کے راستوں کو نشانہ بناتے ہیں، جیسا کہ اینڈوکرائن مزاحمت سیکشن کے طریقہ کار میں بیان کیا گیا ہے۔ اس کا مقصد ٹیومر کی بقا کے تمام بچاؤ کو روکنا ہے۔ ان چھاتی کے کینسروں میں اینڈوکرائن مزاحمت پر قابو پانے کا بنیادی طریقہ جو ER + اور HER2 + دونوں ہیں، اینڈوکرائن اور HER2-ٹارگیٹنگ ایجنٹوں کے امتزاج کا استعمال کرنا ہے۔ اینٹی-ایچ ای آر 2 ایجنٹوں اور ایک ایرومیٹیز انفیکٹر کے امتزاج کے ساتھ کیے گئے ٹرائلز میں، اہم طبی فائدہ اور ترقی سے پاک بقا میں بہتری دیکھی گئی ہے۔ ٹریسٹوزوماب اینٹی ایچ ای آر 2 ایجنٹ کی ایک مثال ہے جو بنیادی طور پر ان خلیوں کی نشوونما کو روکتا ہے جو ایچ ای آر 2 کو زیادہ ظاہر کر رہے ہیں۔ بہت سے اینڈوکرائن مزاحم چھاتی کے کینسر جو ارومیٹیس انفیکٹرز کا جواب نہیں دیتے ہیں اب بھی ای آر سگنلنگ پر منحصر ہیں۔ سلیکٹو ایسٹروجن ریسیپٹر ڈیگریڈرز (ایس ای آر ڈیز) کو ان معاملات میں استعمال کیا جا سکتا ہے کیونکہ وہ ای آر کو غیر مستحکم کرتے ہیں اور ای آر ریسیپٹر پر خالص مخالف کے طور پر کام کرتے ہیں۔ ایس ای آر ڈی کی ایک مثال فلویسٹرینٹ ہے جو اس کی ڈائمرائزیشن اور نیوکلیئر لوکلائزیشن کو روکنے کے لیے ای آر سے جڑا ہوتا ہے۔ فلویسٹرینٹ-ای آر کمپلیکس غیر مستحکم ہے، جس کے نتیجے میں انحطاط ہوتا ہے۔ ای آر اور ای جی ایف آر کی مشترکہ روک تھام پر بھی تحقیق کی گئی ہے۔ خالص ای جی ایف آر انفیکٹر کی ایک مثال جیفٹینیب ہے، جسے ایچ آر مثبت ایڈوانسڈ بریسٹ کینسر کے مریضوں میں ٹیموکسفین میں اس کے اضافے کا اندازہ کرنے کے لیے دوسرے مرحلے کے ٹرائلز میں استعمال کیا گیا ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ PI3K-Akt-mTOR سگنلنگ پاتھ وے اور ER سگنلنگ پاتھ وے کے ساتھ کراس اسٹاک اینڈوکرائن تھراپی کے خلاف مزاحمت کی نشوونما میں شامل ہیں۔ لہذا، ای آر مثبت چھاتی کے کینسر میں ایم ٹی او آر انفیکٹرز، جیسے ایورولیمس یا ٹیمسرولیمس کے استعمال کی افادیت کا اندازہ کرنے کے لیے مطالعات کیے گئے ہیں۔ کچھ پری کلینیکل اور کلینیکل مطالعات نے ایرومیٹیز انفیکٹر کا بنیادی علاج دینے سے پہلے چھاتی کے کینسر کے ٹیومر کو سکڑنے کے پہلے مرحلے کے علاج کے طور پر ایم ٹی او آر انفیکٹرز کے امکان کو ظاہر کیا ہے۔ اس بات پر اتفاق کیا گیا ہے کہ اس مسئلے کی تصدیق کے لیے مزید طبی آزمائشوں کی ضرورت ہے۔ مزید برآں، سائکلین پر منحصر کینیز (سی ڈی کے) 4/6 کی روک تھام نے اینڈوکرائن علاج کی افادیت کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا ہے۔ حوالہ جات چھاتی کا کینسر