Transient myeloproliferative disease
عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری (ٹی ایم ڈی) پیدائشی جینیاتی عارضہ، ڈاؤن سنڈروم کے ساتھ پیدا ہونے والے افراد کی ایک قابل ذکر فیصد میں ہوتی ہے۔ یہ ان افراد میں ہو سکتا ہے جن میں سنڈروم کی تشخیص نہیں ہوتی ہے لیکن ان میں کچھ ہیماتولوجیکل خلیات ہوتے ہیں جن میں جینیاتی اسامانیتا ہوتی ہے جو ڈاؤن سنڈروم میں پائے جانے والے خلیات سے ملتے جلتے ہوتے ہیں۔ ٹی ایم ڈی عام طور پر بچہ دانی میں تیار ہوتا ہے، پیدائش سے پہلے یا پیدائش کے 3 ماہ کے اندر تشخیص کی جاتی ہے، اور اس کے بعد تیزی سے اور بے ساختہ حل ہو جاتا ہے۔ تاہم، قبل از پیدائش سے لے کر بعد از پیدائش کی مدت کے دوران، یہ بیماری مختلف اعضاء کو اور ~20% افراد کی موت میں ناقابل تلافی نقصان پہنچا سکتی ہے۔ مزید برآں، ٹی ایم ڈی کی تشخیص کرنے والے افراد میں سے ~10% اس کے حل کے بعد 5 سالوں کے دوران کسی وقت شدید میگا کیریوبلاسٹک لیوکیمیا کی نشوونما کرتے ہیں۔ ٹی ایم ڈی جنینوں کے ساتھ ساتھ ان کی زندگی کے پہلے چند مہینوں میں بچوں میں ایک جان لیوا، قبل از وقت حالت ہے۔ عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری میں غیر مہلک میگاکیریوبلاسٹس کا ضرورت سے زیادہ پھیلاؤ شامل ہوتا ہے۔ میگا کیریوبلاسٹ ہیماٹولوجیکل پیش رو خلیے ہیں جو میگا کیریوسائٹس میں پختہ ہوتے ہیں۔ میگا کیریوسائٹس خون کے بہاؤ میں پلیٹلیٹس چھوڑتے ہیں۔ عام خون کے جمنے کے لیے پلیٹلیٹس اہم ہوتے ہیں۔ اس تغیر کے نتیجے میں، میگا کیریوبلاسٹ مناسب طریقے سے پختہ ہونے میں ناکام ہو جاتے ہیں، متعدد اعضاء میں جمع ہو جاتے ہیں، ان اعضاء کو نقصان پہنچا سکتے ہیں، اور کینسر کا شکار ہو سکتے ہیں۔ یہ بیماریاں خون کے سرخ خلیوں کی گردش میں اریتھرو بلاسٹ کی پختگی میں کمی کا سبب بھی بنتی ہیں اور اس کے نتیجے میں ہلکی خون کی کمی ہوتی ہے۔ ٹی ایم ڈی والے زیادہ تر افراد کے پاس مختلف اعضاء، خاص طور پر جگر کو، میگا کیریوبلاسٹ کی دراندازی، مختلف ٹشو کمپارٹمنٹس میں سیال کے جمع ہونے، گردش کرنے والے پلیٹلیٹس کی کم سطح کی وجہ سے خون بہنے کے رجحان کی وجہ سے ہونے والے نقصان کے طبی ثبوت ہوتے ہیں۔ تھرومبوسیٹوپینیا)، سرخ خون کے خلیوں کی کم پیداوار کی وجہ سے خون کی کمی، اور/یا عارضے کی دیگر علامات یا علامات۔ تاہم، عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری والے کچھ افراد میں GATA1 تغیرات کو غیر فعال کرنے کے ساتھ تیزی سے پھیلنے والے میگاکیریوبلاسٹ کا ممکنہ طور پر چھوٹا کلون ہوتا ہے لیکن بیماری کی کوئی دوسری علامات یا علامات نہیں ہوتی ہیں۔ ٹی ایم ڈی کی اس شکل کو خاموش عارضی غیر معمولی مائیلوپوئسیس کہا جاتا ہے۔ خاموش ٹی اے ایم)۔ خاموش ٹی اے ایم طبی اہمیت کا حامل ہے کیونکہ یہ، علامتی ٹی ایم ڈی کی طرح، ایک شدید میگاکیریوبلاسٹک لیوکیمیا میں ترقی کر سکتا ہے۔ یہ ترقی TMD کے ~10% معاملات میں پیدائش کے بعد 4-5 کے دوران کسی وقت ہوتی ہے اور یہ دوسرے جینوں میں آنکوجینک تغیرات کے تیزی سے پھیلتے ہوئے میگا کیریوبلاسٹ کلون کے حصول کی وجہ سے ہوتی ہے۔ کیموتھراپیٹک ریجیمنز کا استعمال ٹی ایم ڈی والے افراد کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے لیکن صرف ان لوگوں کے لیے جن کو بیماری کی جان لیوا پیچیدگیاں ہوتی ہیں۔ یہ معلوم نہیں ہے کہ آیا ان طریقوں کا شدید میگا کیریوبلاسٹک لیوکیمیا کی نشوونما پر اثر پڑتا ہے۔ فی الحال، یہ سفارش کی جاتی ہے کہ ٹی ایم ڈی والے افراد کی علامات، علامات، یا اس مہلک بیماری میں اس کی ترقی کے لیبارٹری شواہد کے لیے طبی طور پر پیروی کی جائے اس خیال کے ساتھ کہ اس کا ابتدائی علاج طبی فائدے کا ہو سکتا ہے۔ پیدائش سے پہلے علامات اور علامات عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری پیدا ہوتی ہے اور جنینوں میں تشویش کا باعث بن سکتی ہے۔ جنین کے 39 رپورٹ شدہ کیسوں کے جائزے میں شامل خصوصیات میں شامل ہیں: پلیٹلیٹ کی پیداوار میں کمی کے ساتھ اکثر گردش کرنے والے پلیٹلیٹس کی سطح میں نمایاں کمی واقع ہوتی ہے۔ سرخ خون کے خلیوں کی پیداوار میں کمی کے ساتھ بعض اوقات ہلکی خون کی کمی واقع ہوتی ہے۔ گردش کرنے والے میگا کیریوبلاسٹس اور سفید خون کے خلیوں کی سطح میں اضافہ ؛ پلیٹلیٹ کے پیش رو خلیوں کے ضرورت سے زیادہ جمع ہونے کی وجہ سے جگر اور جگر کی خرابی میں مجموعی طور پر اضافہ ؛ بڑھا ہوا تلی زیادہ تر پورٹل ہائی بلڈ پریشر کی وجہ سے سمجھا جاتا ہے جس کے ساتھ جگر کی بیماری کے ساتھ ایکسٹریمڈولر ہیماٹوپوزیس ممکنہ طور پر توسیع میں حصہ ڈالتا ہے۔ جسمانی کمپارٹمنٹس جیسے پیریکارڈیل، پھیپھڑوں، پیٹ کی جگہوں میں ضرورت سے زیادہ سیال کا جمع ہونا ؛ ہائیڈروپس فیٹیلس، یعنی۔ دو یا زیادہ جسمانی ڈبوں میں ضرورت سے زیادہ سیال کا جمع ہونا ؛ کارڈیومیگلی اور دیگر کارڈیک اسامانیتاوں کے نتیجے میں ایٹریل سیپٹل نقائص، چھوٹے وینٹریکلر سیپٹل نقائص، اور/یا ممکنہ طور پر، میگاکیریوسائٹس اور سیکنڈری کارڈیک فائبروسس کا جمع ہونا۔ ہائڈروپس فیٹالس، جب جگر کی خرابی کے ساتھ ہوتا ہے، تو یہ ٹی ایم ڈی میں خاص طور پر ناقص پیشن گوئی کا مجموعہ ہوتا ہے۔ پیدائش کے بعد علامتی بیماری علامتی ٹی ایم ڈی کے کل 329 کیسوں پر رپورٹ کرنے والے 3 مطالعات کے جائزے میں طبی خصوصیات میں شامل ہیں: قبل از وقت پیدائش (33-47%) ؛ بڑھا ہوا جگر (55-62%) ؛ جگر کی خرابی کا ثبوت (13-63%) ؛ بڑھا ہوا تلی (36-44%) ؛ دل کی بیماری (47-71%) ؛ معدے کی غیر معمولی چیزیں (1-25%) ؛ اور پھیپھڑوں، دل، اور/یا پیٹ میں سیال جمع ہونا (16-21%)۔ دیگر مطالعات میں ؛ 5 ٪ معاملات ویسیکولوپیپلر آتش فشاں پھٹنے سے وابستہ تھے۔ 3-6% معاملات گردے کی ناکامی یا ناکافی سے وابستہ تھے جو زیادہ تر کارڈیک اور/یا جگر کی خرابی کی پیچیدگیوں کی وجہ سے تصور کیے گئے تھے۔ پھیپھڑوں کی خرابی کے نایاب واقعات بنیادی طور پر بڑے پیمانے پر بڑھے ہوئے جگر اور/یا پھیپھڑوں کی جگہ میں سیال جمع ہونے کی وجہ سے اس کے دباؤ کی وجہ سے ؛ اور پینکریاز میں غیر علامتی میگاکیریوبلاسٹک دراندازی اور ثانوی فائبراسس کے نایاب واقعات۔ دیگر رپورٹوں میں 50 فیصد معاملات میں گردش کرنے والے پلیٹلیٹس کی سطح میں کمی، 10-25% معاملات میں غیر معمولی خون کے جمنے، 5-10% میں خون کی کمی، اور 50 فیصد معاملات میں سفید خون کے خلیوں کی گردش کی سطح میں اضافہ پایا گیا ہے۔ خون کے پلیٹلیٹس کی کم سطح کے علاوہ ان تمام خصوصیات کے واقعات ٹی ایم ڈی میں ڈاؤن سنڈروم والے افراد کے مقابلے میں نمایاں طور پر زیادہ ہوتے ہیں جن میں GATA1 تغیرات کو غیر فعال کرنے کی کمی ہوتی ہے۔ زچگی کے 24 گھنٹوں کے اندر مردہ پیدائش اور نوزائیدہ بچوں کی موت کی غیر معمولی مثالیں بھی ہیں۔ خاموش بیماری خاموش ٹی اے ایم میں ٹی ایم ڈی کی تقریبا تمام طبی خصوصیات کا فقدان ہے، یعنی۔ اس بیماری میں مبتلا نوزائیدہ بچے ایسی کوئی علامات یا علامات ظاہر نہیں کرتے جو ڈاؤن سنڈروم والے ان افراد میں پائے جانے والے علامات سے مختلف ہوں جن میں GATA1 تغیرات کو غیر فعال کرنے کی کمی ہے۔ خاموش ٹی اے ایم اس کے باوجود اے ایم کے ایل کی طرف بڑھنے کا خطرہ رکھتا ہے جو ٹی ایم ڈی میں ہونے والے واقعات سے ملتا جلتا ہے۔ جینیات ڈاؤن سنڈروم ڈاؤن سنڈروم ایک اضافی کروموسوم 21 کی موجودگی کی وجہ سے ہوتا ہے۔ ٹرائسومی 21) عام کروموسومل جوڑی میں ناکامی یا انڈے یا سپرم کے خلیوں میں مییوسس کے سیل ڈویژن کے دوران قبل از وقت غیر جوڑی کی وجہ سے۔ ان صورتوں میں، ڈاؤن سنڈروم کے افراد میں عملی طور پر تمام خلیات ایک اضافی کروموسوم 21 رکھتے ہیں۔ تاہم، دیگر جینیاتی تبدیلیاں بھی ہیں جو یا تو ڈاؤن سنڈروم کا سبب بن سکتی ہیں یا ڈاؤن سنڈروم کے بغیر کسی فرد کو سنڈروم کی بیماری کی حساسیت کا سبب بن سکتی ہیں۔ ان جینیاتی تبدیلیوں میں شامل ہیں: a) جینیاتی موزیکزم جس میں جسم کے کچھ خلیات ایک عام کروموسوم کی تکمیل کرتے ہیں جبکہ دوسرے اضافی کروموسوم 21 کو برداشت کرتے ہیں۔ b) کروموسوم 21 کا ایک حصہ رابرٹسونین ٹرانسلوکیشن کی وجہ سے دوسرے کروموسوم پر واقع ہے۔ c) جزوی ٹرائیسومی 21 جس میں کروموسوم 21 کا صرف ایک حصہ نقل ہوتا ہے۔ d) ایک آئسوکروموسوم جس میں کروموسوم 21 میں دو لمبے ہوتے ہیں لیکن کوئی چھوٹے بازو نہیں ہوتے ہیں۔ اور e) کروموسوم 21 پر کلیدی جین اس یا دوسرے کروموسوم پر نقل ہوتے ہیں۔ یہ جینیاتی تبدیلیاں ان افراد کے غیر معمولی معاملات میں ہوتی ہیں جن میں ڈاؤن سنڈروم نہیں ہوتا ہے لیکن اس کے باوجود موزیک، رابرٹسونین ٹرانسلوکیشن، جزوی ٹرائیسومی 21، آئسوکروموسوم کی تشکیل، یا نقل کی وجہ سے کروموسوم 21 جینوں پر عام طور پر پائے جانے والے کلیدی جینوں کی اضافی کاپیوں کی موجودگی کی وجہ سے عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری پیدا ہوتی ہے۔ ڈاؤن سنڈروم بذات خود (یعنی جی اے ٹی اے 1 جین اتپریورتن کی عدم موجودگی میں) متعدد ہیماتولوجیکل اسامانیتاوں کی وجہ ہے جو ٹی ایم ڈی میں نظر آنے والی اسامانیتاوں سے ملتی جلتی ہیں۔ ڈاؤن سنڈروم سے متعلق ان غیر معمولی چیزوں میں پلیٹلیٹس اور سرخ خون کے خلیوں کے لیے اسٹیم سیل پریکسرز کی بڑھتی ہوئی تعداد، پلیٹلیٹس اور سرخ خون کے خلیوں کے لیے ان پریکسرز کی خراب پختگی، تھرومبوسیٹوپینیا، غیر معمولی خون بہنا، خون کی کمی، لیوکوسیٹوسس اور جگر کو سنگین نقصان شامل ہیں۔ چونکہ ٹی ایم ڈی ڈاؤن سنڈروم والے افراد تک محدود ہے یا بصورت دیگر کلیدی کروموسوم 21 جینوں کی زیادتی ہوتی ہے، اس لیے یہ تجویز کیا جاتا ہے کہ کچھ کروموسوم 21 جین جو ٹرپلیکیٹ میں ہوتے ہیں اور ڈاؤن سنڈروم میں ان ہیماتولوجیکل عوارض کا سبب بنتے ہیں، جی اے ٹی اے 1 کو غیر فعال کرنے والی تغیرات اور اس طرح ٹی ایم ڈی کی نشوونما کے لیے ضروری ہیں۔ ان جینوں میں ای آر جی، ایک ممکنہ طور پر کینسر پیدا کرنے والا اونکوجین شامل ہے جو ٹرانسکرپشن عنصر کے لیے کوڈ کرتا ہے۔ ڈی وائی آر کے 1 اے، جو سیلولر پھیلاؤ کو فروغ دینے میں شامل پروٹین کینیز قسم کے انزائم کے لیے کوڈ کرتا ہے۔ اور آر یو این ایکس 1، جو ٹرانسکرپشن عنصر کے لیے کوڈ کرتا ہے جو ہیمیٹولوجیکل اسٹیم خلیوں کی پختگی کو منظم کرتا ہے اور، جب تبدیل ہوتا ہے، تو مختلف مائیلوئڈ نیوپلاسمز کی نشوونما میں شامل ہوتا ہے۔ عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری انسانی GATA1 جین مختصر (یعنی۔ پوزیشن 11.23 پر X کروموسوم کا بازو۔ یہ لمبائی میں 7.74 کلو بیس ہے، 6 ایکسون پر مشتمل ہے، اور مکمل لمبائی کے پروٹین کے لیے کوڈ، GATA1، 414 امینو ایسڈ (جوہری کمیت = 50 کلو ڈالٹن) اور ایک چھوٹا پروٹین، GATA1-S (جسے GATA1s بھی کہا جاتا ہے)۔ GATA1-S میں GATA1 کے پہلے 83 امینو ایسڈ کی کمی ہے اور یہ 331 امینو ایسڈ (جوہری کمیت = 40 کلو ڈالٹن) پر مشتمل ہے۔ GATA1 اور GATA1-S نقل کے عوامل ہیں، یعنی۔ نیوکلیئر پروٹین جو جین کے اظہار کو منظم کرتے ہیں۔ ان دو نقل و حمل کے عوامل کے ذریعہ نشانہ بنائے گئے جین میگا کیریوبلاسٹس اور پرومیگاکیریوسائٹس کی پلیٹلیٹ بنانے والے میگا کیریوسائٹس میں پختگی اور اریتھروبلاسٹس کی سرخ خون کے خلیوں میں پختگی کو کنٹرول کرنے میں مدد کرتے ہیں۔ GATA1-S ان میں سے زیادہ تر جینوں کو کنٹرول کرنے میں GATA1 سے کم فعال ہے جن میں وہ بھی شامل ہیں جو میگا کیریوبلاسٹ کی پختگی کو متحرک کرتے ہیں لیکن میگا کیریوبلاسٹ کے پھیلاؤ کو متحرک کرنے میں GATA1 سے زیادہ موثر نظر آتے ہیں۔ ڈاؤن سنڈروم (یا کلیدی کروموسوم 21 جینوں میں ٹرپلکیشن) سے باہر، GATA1 غیر فعال تغیرات مختلف غیر مہلک ایکس سے منسلک خون بہنے اور خون کی کمی کی خرابیوں کا سبب بنتے ہیں یا ان میں حصہ ڈالتے ہیں جو پلیٹلیٹس اور سرخ خون کے خلیوں میں پیشگی خلیوں کی پختگی میں ناکامی کی وجہ سے ہوتے ہیں۔ ڈاؤن سنڈروم میں GATA1 تغیرات TMD کا سبب بنتے ہیں۔ وہ جین کے ایکسون 2 یا 3 میں پائے جاتے ہیں اور تغیرات کو کاٹ رہے ہیں جس کے نتیجے میں جین کی جی اے ٹی اے 1-ایس کی خصوصی تشکیل ہوتی ہے، یعنی۔ جین کوئی GATA1 نہیں بناتا ہے۔ ڈاؤن سنڈروم والے تقریبا 20 فیصد افراد میں ایک ٹرنکیٹنگ میوٹیشن ہوتا ہے حالانکہ کچھ میں 5 مختلف ٹرنکیٹنگ میوٹیشن ہو سکتے ہیں اور اس لیے ان میں 5 مختلف GATA1 میوٹینٹ کلون ہوتے ہیں۔ یہ تغیرات بچہ دانی میں ہوتے ہیں اور 21 ہفتوں کی حمل کی عمر کے جنینوں میں پائے جا سکتے ہیں۔ جی اے ٹی اے 1 کی عدم موجودگی میں، جی اے ٹی اے 1-ایس ٹرانسکرپشن عنصر پھیلاؤ میں اضافہ کرتا ہے لیکن میگا کیریوبلاسٹس کی پختگی میں نہیں اور سرخ خون کے خلیوں کے پیشروؤں کی معمول کی پختگی کو سہارا دینے کے لیے ناکافی ہے۔ نتیجتا، جنین اور، ان کی زندگی کے پہلے چند مہینوں کے دوران، ان تغیرات والے بچے جنین کے خون بنانے والے اعضاء (خاص طور پر جگر اور ہڈیوں کے گودے) میں نامکمل میگاکیریوبلاسٹس کے وسیع ذخائر کا مظاہرہ کرتے ہیں اور گردش کرنے والے پلیٹلیٹ کی گنتی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ وہ سرخ خون کے خلیوں کی گردش میں معمولی کمی بھی ظاہر کر سکتے ہیں ؛ اور وہ مختلف اعضاء میں شدید چوٹوں کی نمائش کر سکتے ہیں۔ افراد کے ~80% میں، ہیماتولوجیکل تبدیلیاں ~ 3 ماہ کے اندر مکمل طور پر حل ہو جاتی ہیں حالانکہ اعضاء کی چوٹیں، خاص طور پر جگر کی چوٹیں، مکمل طور پر ٹھیک ہونے میں مہینے یا سال بھی لگ سکتے ہیں۔ اس حل کی مدت کے دوران، GATA1 تغیرات ناقابل شناخت ہو جاتے ہیں۔ تاہم، اصل تغیرات کا ایک بار پھر شدید میگا کیریوبلاسٹک لیوکیمیا خلیوں میں پتہ چلا ہے جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ جی اے ٹی اے 1 تغیرات جو ٹی ایم ڈی کا سبب بنتے ہیں وہ ٹی ایم ڈی کے حل ہونے کے ساتھ ہی ناقابل شناخت سطح تک کم ہو جاتے ہیں لیکن، کم از کم ایسے معاملات میں جو اے ایم کے ایل میں ترقی کرتے ہیں، میگا کیریوبلاسٹ کے ایک چھوٹے کلون میں برقرار رہتے ہیں جو اے ایم کے ایل کے مہلک خلیوں میں تیار ہوتے ہیں۔ زیادہ تر معاملات میں، یہ ارتقاء 1 سے 5 سالوں میں ہوتا ہے لیکن ~20% معاملات میں بچہ دانی یا زچگی کے بعد کی بیماری شدید، طویل، اور/یا مہلک ہوتی ہے یا حل کے مرحلے کو ظاہر کیے بغیر AMKL میں ترقی کرتی ہے۔ جی اے ٹی اے 1 جین ایوسینوفیلس اور ڈینڈرائٹک خلیوں کی پختگی کو بھی منظم کرتا ہے۔ سابقہ خلیے کی قسم پر اس کا اثر ٹی ایم ڈی میں خون کے گردش کرنے والے ایوسینوفیلس میں اضافے کی وجہ سے ہو سکتا ہے۔ ایکیوٹ میگا کیریوبلاسٹک لیوکیمیا ٹی ایم ڈی کے بعد ہفتوں سے 5 سال کے اندر مائیلوئڈ لیوکیمیا کی ذیلی قسم، ایکیوٹ میگا کیریوبلاسٹک لیوکیمیا ہو سکتا ہے۔ بالغوں میں اے ایم کے ایل بہت کم ہوتا ہے۔ بچپن کی بیماری کو ڈاؤن سنڈروم والے یا اس کے بغیر افراد میں اس کے ہونے کی بنیاد پر دو بڑے ذیلی گروپوں میں درجہ بند کیا گیا ہے۔ ڈاؤن سنڈروم میں بیماری ان افراد کے ~10% میں ہوتی ہے جن کو پہلے ٹی ایم ڈی تھا۔ ٹی ایم ڈی اور اے ایم کے ایل کے آغاز کے درمیان وقفے کے دوران، افراد خلیوں میں متعدد جسمانی تغیرات جمع کرتے ہیں جو ایک غیر فعال کرنے والے جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن کے علاوہ ٹرائسومی 21 (یا ٹی ایم ڈی کی نشوونما میں شامل اضافی کروموسوم 21 جینوں کی موجودگی) کو برداشت کرتے ہیں۔ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ تغیرات ٹرائیسومی 21 (یا ٹی ایم ڈی کی نشوونما میں شامل اضافی کروموسوم 21 جینوں کی موجودگی) کی موجودگی میں جی اے ٹی اے ٹی 1 اتپریورتن کی وجہ سے ہونے والے بلاسٹ خلیوں کے بے قابو پھیلاؤ کا نتیجہ ہیں اور یہ عارضی عارضے کی اے ایم کے ایل میں ترقی کے لیے ذمہ دار ہیں۔ تغیرات ایک یا زیادہ جینوں میں ہوتے ہیں جن میں شامل ہیں: TP53، FLT3، ERG، DYRK1A، CHAF1B، HLCS، RUNX1، MIR125B2 (جو کہ مائیکرو آر این اے MIR125B2CTCF، STAG2، RAD21، SMC3، SMC1A، NIPBL، SUV, PRC2، JAK1، JAK2، JAK3، MPL، KRAS، NRAS، اور SH2B3 کے لیے جین ہے۔ پیتھو فزیولوجی ٹی ایم ڈی کی نشوونما اور ترقی مختلف جینوں کے درمیان تعاون کے نتیجے میں ہوتی ہے: 1) جنین کی نشوونما کے دوران، ایک نامکمل میگا کیریوبلاسٹ جس میں کروموسوم 21 پر واقع کلیدی جینوں کی اضافی کاپیاں ہوتی ہیں (مثال کے طور پر۔ ای آر جی، ڈی وائی کے آر 1 اے، اور/یا آر یو این ایکس 1) جی اے ٹی اے 1 میں ایک غیر فعال تغیر حاصل کرتا ہے جس کی وجہ سے یہ صرف جی اے ٹی اے 1-ایس بناتا ہے۔ 2) یہ خلیہ جینیاتی طور پر ایک جیسے گروپ میں بڑھتا ہے، یعنی۔ غیر مہلک میگا کیریوبلاسٹس کا ایک کلون، جو حد سے زیادہ پھیلتا ہے، عام طور پر پختہ ہونے میں ناکام رہتا ہے، اور جنین کے خون بنانے والے حیاتیات، خاص طور پر جگر اور ہڈیوں کے گودے کو زیادہ آباد کرتا ہے، اس طرح ٹی ایم ڈی قائم ہوتا ہے۔ 3) اس کلون میں زیادہ تر خلیات اب بھی جینیاتی طور پر آنے والے جنین اور قبل از پیدائش کی مدت کے دوران مرنے کے لیے پروگرام کیے جاتے ہیں جس سے ٹی ایم ڈی حل ہوتا ہے۔ 4) اس جی اے ٹی اے 1-اتپریورتن کلون میں کچھ خلیات موت کے پروگرام سے بچ جاتے ہیں حالانکہ ان کی تعداد موجودہ طریقوں سے پتہ لگانے کے لیے بہت کم ہے۔ 5) ٹی ایم ڈی کے ~10% معاملات میں، جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن کلون کے زندہ خلیات کینسر میں ارتقاء سے گزرتے ہیں، یعنی۔ وہ دوسرے جینوں میں تغیرات حاصل کرتے ہیں (سابقہ سیکشن دیکھیں) جس کی وجہ سے ان میں سے کم از کم ایک مہلک، لافانی، اور تیزی سے پھیلتا ہے جس سے میگا کیریوبلاسٹس کا ایک کلون قائم ہوتا ہے جس میں اصل GATA1 تغیر، اضافی کروموسوم 21 جین، اور ایک یا ایک سے زیادہ نئے حاصل کردہ آنکوجینک جین تغیرات ہوتے ہیں۔ اور 6) اس مہلک کلون کے خلیات دراندازی کرتے ہیں، جمع ہوتے ہیں، اور مختلف اعضاء اور ؤتکوں کو زخمی کرتے ہیں جس سے AMKL قائم ہوتا ہے۔ ٹی ایم ڈی کی نشوونما اور ترقی کے ان مراحل میں مختلف میگا کیریو بلاسٹس میں 5 مختلف جی اے ٹی اے 1 جین اتپریورتن شامل ہو سکتے ہیں اور اس وجہ سے 5 مختلف جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن کلون کے ارتقاء کا نتیجہ نکلتا ہے، جن میں سے کم از کم ایک میں اے ایم کے ایل میں شامل مہلک کلون پایا جا سکتا ہے۔ عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری کی شدت کا انحصار GATA1 میوٹینٹ کلون کے سائز پر ظاہر ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، امکان ہے کہ خاموش ٹی اے ایم میں طبی خصوصیات کی کمی اس کے اتپریورتن جی اے ٹی اے 1 کلون کے چھوٹے سائز کی عکاسی کرتی ہے۔ ٹی ایم ڈی والے افراد کا جگر غیر معمولی طور پر زیادہ تعداد میں پلیٹلیٹ جمع کرتا ہے اور-کچھ حد تک-سرخ خون کے خلیوں کے پیش رو۔ جگر، یہ تجویز کیا جاتا ہے، پلیٹلیٹ پریکرسر خلیوں کے جی اے ٹی اے 1 میوٹینٹ کلون (خلیوں) کے ضرورت سے زیادہ پھیلاؤ کا بنیادی مقام ہو سکتا ہے، بنیادی طور پر میگا کیریو بلسٹ اور سرخ خون کے خلیوں کے پریکرسر خلیوں کے ساتھ ان پریکرسر خلیوں کا جمع ہونا جگر کی توسیع اور ٹی ایم ڈی میں ہونے والی خرابی کی ایک اہم وجہ معلوم ہوتی ہے۔ ٹی ایم ڈی فائبروسس سے وابستہ ہے (یعنی۔ جگر میں ریشے دار بافت کے ساتھ عام بافت کی تبدیلی)۔ یہ فائبروسس شدید اور حتی کہ جان لیوا بھی ہو سکتا ہے۔ بنیادی طور پر چوہے اور الگ تھلگ انسانی خلیوں کے مطالعے کی بنیاد پر، یہ مائیلوفائبروسس ان اعضاء میں اتپریورتن جی اے ٹی اے 1 والے پلیٹلیٹ پیشگی خلیوں کے ضرورت سے زیادہ جمع ہونے کا نتیجہ سمجھا جاتا ہے: پیشگی خلیات غیر معمولی طور پر بڑی مقدار میں سائٹوکائنز (پلیٹلیٹ سے ماخوذ نمو عنصر ؛ نمو عنصر بیٹا 1 کو تبدیل کرنا) بناتے اور جاری کرتے ہیں جو ٹشو اسٹرومل خلیوں کو فائبر خفیہ کرنے والے فائبر بلاسٹ بننے کی ترغیب دیتے ہیں۔ GATA1 غیر فعال تغیرات کے بغیر ڈاؤن سنڈروم کے ساتھ جنین اور نوزائیدہ بچوں میں متعدد ہیماتولوجیکل اسامانیتااں ہوتی ہیں جن میں سے کچھ TMD میں ان سے ملتی جلتی ہیں جن میں گردش کرنے والے دھماکوں کی تعداد میں اضافہ، گردش کرنے والے پلیٹلیٹس اور سرخ خون کے خلیوں کی تعداد میں کمی، اور گردش کرنے والے سفید خون کے خلیوں کی تعداد میں اضافہ شامل ہے۔ ٹی ایم ڈی کی طرح، یہ ڈاؤن سنڈروم (کوئی جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن نہیں) افراد ہیپاٹومیگلی، غیر معمولی جگر کی تقریب کے ٹیسٹ، اور پیلیا کی نمائش کرتے ہیں۔ تاہم، یہ غیر معمولی چیزیں عام طور پر ٹی ایم ڈی میں زیادہ بار بار اور/یا شدید ہوتی ہیں۔ مزید برآں، بڑھے ہوئے تلی، جسم کی گہاوں میں سیال کا جمع ہونا، اور لیوکیمیا کٹس (یعنی۔ جلد میں پلیٹلیٹ کے پیشگی خلیوں کی دراندازی کی وجہ سے دانے) بالترتیب ~ 30، 9، اور 5 ٪، ٹی ایم ڈی کے معاملات میں پائے جاتے ہیں لیکن ڈاؤن سنڈروم والے افراد میں شاذ و نادر ہی پائے جاتے ہیں (کوئی جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن نہیں)۔ ٹی ایم ڈی والے افراد کے خون میں انتہائی بد ساختہ بلاسٹ سیل، وشال پلیٹلیٹس، اور میگا کیریوسائٹس کے ٹکڑے ہو سکتے ہیں جو ڈاؤن سنڈروم والے افراد میں شاذ و نادر ہی دیکھے جاتے ہیں (کوئی جی اے ٹی اے 1 میوٹیشن نہیں)۔ بون میرو کے معائنے سے پتہ چلتا ہے کہ بنیادی طور پر ٹی ایم ای ڈی کے تمام معاملات میں بلاسٹ خلیوں میں اضافہ ہوتا ہے، چھوٹے لیکن اہم فیصد معاملات میں فائبراسس میں اضافہ ہوتا ہے، ~75% معاملات میں پلیٹلیٹ پریکسرز کی ناقص پختگی، اور 25 فیصد معاملات میں سرخ خون کے خلیوں کے پریکسرز کی ناقص پختگی ہوتی ہے۔ یہ غیر معمولی چیزیں عام طور پر ڈاؤن سنڈروم (کوئی GATA1 اتپریورتن نہیں) میں نظر آنے والی چیزوں سے زیادہ شدید ہوتی ہیں۔ ٹی ایم ڈی میں پائی جانے والی غیر معمولی چیزوں کا مجموعی مجموعہ اکثر اس کی تشخیص کا مشورہ دیتا ہے۔ علامتی یا خاموش بیماری کے مشتبہ تمام افراد میں، ٹی ایم ڈی کی تشخیص کے لیے خون، ہڈیوں کے گودے، یا جگر کے پلیٹلیٹ کے پیش رو خلیوں میں، جی اے ٹی اے 1 تغیرات کی موجودگی کا مظاہرہ کرنا ضروری ہے جو جین کو جی اے ٹی اے 1-ایس بنانے کا سبب بنتے ہیں لیکن جی اے ٹی اے 1 نقل و حمل کے عوامل نہیں۔ چونکہ یہ تغیرات پلیٹلیٹ پریکرسر خلیوں کے کلون (خلیوں) تک محدود ہیں جو تمام پلیٹلیٹ پریکرسر خلیوں کے صرف ایک چھوٹے حصے کی نمائندگی کر سکتے ہیں، اس بیماری کے بہت سے معاملات کا پتہ لگانے کے لیے ہائی تھرو پٹ ڈی این اے سیکوینسنگ طریقوں کی ضرورت ہوتی ہے، خاص طور پر خاموش ٹی اے ایم کے معاملات میں جن میں تغیر کے ساتھ پلیٹلیٹ پریکرسرز کی صرف ایک چھوٹی سی تعداد ہو سکتی ہے۔ جنین ٹی ایم ڈی کی یوٹرو تشخیص طبی الٹراساؤنڈ اسکیننگ پر منحصر ہے تاکہ جسم کی گہاوں میں سیال کے جمع ہونے، کارڈیک اسامانیتاوں (خاص طور پر ایٹریل سیپٹل نقائص)، اعضاء میں اضافے (خاص طور پر جگر، تلی، یا دل)، جنین کے سائز، اور جنین کی نقل و حرکت کا پتہ لگایا جا سکے۔ خون کے نمونے جنین کی نال سے حاصل کیے جاتے ہیں تاکہ خون کے خلیوں کی گنتی کا تعین کیا جا سکے، جگر کے افعال کا اندازہ کرنے کے لیے خون کے انزائموں کی پیمائش کی جا سکے، اور ٹی ایم ڈی سے وابستہ جی اے ٹی اے 1 اتپریورتن کے پلیٹلیٹ پریکسر خلیوں کی گردش میں موجودگی حاصل کی جا سکے۔ چونکہ 80 سے 90 فیصد نوزائیدہ بچے عارضی مائیلوپرولیفیریٹو بیماری کے ساتھ ~ 3 ماہ کے اندر ٹھیک ہو جاتے ہیں (اعضاء کی توسیع کو حل ہونے میں زیادہ وقت لگتا ہے)، علاج عام طور پر جان لیوا پیچیدگیوں والے معاملات تک محدود ہوتا ہے۔ ان پیچیدگیوں میں شدید شامل ہیں: a) ہائیڈروپس فیٹیلس ؛ b) خون کے سفید خلیوں کی گردش میں اضافہ (مثال کے طور پر۔ > 10 گنا بلندی) جو خون کی خرابی کا باعث بن سکتی ہے جسے ہائپر وسکوسیٹی سنڈروم کہا جاتا ہے۔ ج) پھیلے ہوئے انٹراوسکولر کوگولیشن کی وجہ سے خون بہنا یا، کم عام طور پر، گردش کرنے والے پلیٹلیٹ کی سطح میں کمی ؛ د) جگر کی خرابی ؛ یا ای) کارڈیک ڈسفیکشن۔ علاج پر کوئی بڑے کنٹرول شدہ مطالعات شائع نہیں ہوئے ہیں لیکن کئی چھوٹے مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ کم خوراک والی سائٹرابائن، جو کہ کیموتھراپیٹک دوا ہے، ان معاملات میں فائدہ مند اثرات رکھتی ہے۔ تاہم، ٹی ایم ڈی والے بچوں میں زیادہ خوراک والی سائٹرابائن انتہائی زہریلی پائی گئی ہے۔ یہ تجویز کی جاتی ہے کہ ٹی ایم ڈی میں ان خوراکوں سے گریز کیا جائے۔ ٹی ایم ڈی میں کم خوراک والی سائٹرابائن کا مقصد بوجھ کو کم کرنا ہے لیکن بافتوں اور/یا گردش کرنے والے میگا کیریوبلاسٹس میں پلیٹلیٹ کے پیشروؤں کو ختم نہیں کرنا ہے یا، انتہائی لیوکوسیٹوسس کے معاملات میں، سفید خون کے خلیات، خاص طور پر چونکہ ان میں سے کوئی بھی خلیات مہلک نہیں ہیں۔ قبل از پیدائش کے معاملات میں تھراپی کی اہمیت کی نشاندہی کرنے کے لیے ناکافی اعداد و شمار موجود ہیں۔ پیک شدہ سرخ خون کے خلیوں اور پلیٹلیٹ کنسنٹریٹس کے یوٹیرو ٹرانسفیوژن میں بار بار ہونے والی معاون جنین تھراپی سے گردش کرنے والے بلاسٹ سیل کے تناسب کو کم کرنے، جنین کی گہاوں میں سیال کے جمع ہونے کو کم کرنے، اور بڑھے ہوئے جگر کے سائز کو کم کرنے کی اطلاع ملی ہے۔ جنین کی تکلیف والے بچوں میں قبل از وقت ترسیل کا بھی استعمال کیا گیا ہے۔ تاہم، قبل از پیدائش ٹی ایم ڈی میں ان اور دیگر مداخلتوں کی طبی افادیت کا تعین کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔ کوچرین آرگنائزیشن نے جنین کی ان مداخلتوں کے ثبوت کے معیار کو بہت کم قرار دیا۔ ماہرین تجویز کرتے ہیں کہ علامتی یا خاموش ٹی ایم ڈی والے افراد کو اے ایم کے ایل میں بیماری کی ترقی کی علامات اور/یا علامات کے لیے طبی طور پر پیروی کی جانی چاہیے۔ اس میں جگر اور تلی کے سائز کی پیمائش کے لیے جسمانی معائنے کے ساتھ ساتھ گردش کرنے والے پلیٹلیٹس، اریتھروسائٹس، سفید خون کے خلیات، اور پلیٹلیٹ کے پیش رو خلیوں کی سطح کی پیمائش کے لیے خون کی مکمل گنتی شامل ہے۔ ان پیمائشوں کی تعدد کے لیے سفارشات ہر 3 سے 12 ماہ میں مختلف ہوتی ہیں۔ ایک پیچیدہ دوا جس میں زیادہ خوراک والی سائٹرابائن شامل ہے، نے اے ایم کے ایل کے علاج میں اچھے نتائج دکھائے ہیں۔ تشخیص پہلے سال کے دوران مجموعی طور پر اموات جیسا کہ تین مطالعات میں بتایا گیا ہے (جن میں سے سبھی میں ان کے ٹی ایم ڈی کا علاج کرنے والے افراد شامل ہیں)، ٹی ایم ڈی میں 15 سے 21 فیصد کے درمیان اور ڈاؤن سنڈروم میں 4 سے 12 فیصد کے درمیان (کوئی جی اے ٹی اے 1 میوٹیشن نہیں)۔ عملی طور پر ٹی ایم ڈی میں ہونے والی تمام اموات پہلے 6 مہینوں میں ہوئیں۔ ٹی ایم ڈی میں اموات میں اضافہ کرنے والے خطرے کے عوامل قبل از وقت، انتہائی بلند گردش کرنے والے دھماکے اور/یا سفید خون کے خلیات، جگر کی خرابی، ایسائٹس (یعنی۔ پیٹ کی گہا میں سیال)، ضرورت سے زیادہ خون بہنا اور/یا خون کا جمنہ، اور گردے کی خرابی۔ ٹی ایم ڈی کے تمام معاملات میں سے تقریبا 10 فیصد، بشمول خاموش بیماری والے، پیدائش کے بعد پہلے 5 سالوں کے دوران کسی وقت اے ایم کے ایل میں ترقی کریں گے۔ ڈاؤن سنڈروم سے وابستہ اے ایم کے ایل بہت کم شدید بیماری ہے جو اے ایم کے ایل سنڈروم سے وابستہ نہیں ہے۔ ایونٹ فری بقا اور مجموعی بقا (مطالعات میں کیموتھراپی سے علاج شدہ معاملات شامل ہیں) ڈاؤن سنڈروم میں اس کی تشخیص کے بعد 5 سالوں کے دوران اے ایم کے ایل والے بچے ~80% ہیں ؛ یہ بالترتیب 43 ٪ اور 49 ٪ ہے، اے ایم کے ایل والے بچوں میں جن کو ڈاؤن سنڈروم نہیں ہے۔ بالغ اے ایم کے ایل میں اوسط بقا صرف 10.4 ماہ ہے۔ تاریخ ٹی ایم ڈی کو سب سے پہلے 1951 کی اشاعت میں برنارڈ اور ان کے ساتھیوں نے پیدائشی لیوکیمیا کے نام سے بیان کیا تھا۔ اس کی تعریف ڈاؤن سنڈروم والے افراد تک محدود ہونے اور 1954 میں خود بخود پیچھے ہٹنے کے لیے کی گئی تھی، اور اس کے بعد دو رپورٹوں میں لیوکیمیا میں ترقی کی اطلاع دی گئی، پہلی 1957 میں شائع ہوئی اور دوسری 1964 میں شائع ہوئی۔ 1981 میں ڈی لیوس اور 1985 میں بینیٹ اور دیگر کی متعلقہ رپورٹوں نے اشارہ کیا کہ ٹی ایم ڈی اور اس کے لیوکیمک سیکوئل میں شامل بلاسٹ سیل پلیٹلیٹ پریکسر سیل تھے۔ جے ڈی کا مطالعہ۔ کرسپینو اور ان کے ساتھیوں نے 2002 اور 2003 میں دکھایا کہ جی اے ٹی اے 1 کی تغیرات بالترتیب ٹی ایم ڈی اور اے ایم کے ایل میں شامل تھیں۔ مزید دیکھیں شدید مائیلوئڈ لیوکیمیا حوالہ جات شدید مائیلوئڈ لیوکیمیا پیدائشی عوارض