Pumiliotoxin 251D
پومیلیوٹاکسن 251 ڈی ایک زہریلا نامیاتی مرکب ہے۔ یہ ڈینڈروبیٹس، ایپیپیڈوبیٹس، منیوبیٹس، اور فائیلوبیٹس نسل کے زہریلے مینڈکوں کی جلد میں پایا جاتا ہے اور میلانوفرینسکس نسل کے ٹاڈوں میں پایا جاتا ہے۔ اس کا نام پومیلیوٹاکسن خاندان (پی ٹی ایکس) اور اس کے سالماتی بڑے پیمانے پر 251 ڈالٹن سے آتا ہے۔ جب زہر جلد میں کٹوتیوں کے ذریعے یا کھانے کے ذریعے خون کے بہاؤ میں داخل ہوتا ہے، تو یہ ہائپر ایکٹیویٹی، آتشزدگی، کارڈیک گرفتاری اور بالآخر موت کا سبب بن سکتا ہے۔ یہ خاص طور پر آرتھروپوڈز کے لیے زہریلا ہے (جیسے۔ مچھر)، یہاں تک کہ کم (قدرتی طور پر پائے جانے والے) ارتکاز پر بھی۔ کیمیائی خصوصیات ساخت پومیلیوٹاکسن 251 ڈی میں چیرل مراکز مرکب کے کئی سٹیریو آئسومرز دے سکتے ہیں۔ زہر کی صرف ایک ہی شکل فطرت میں موجود ہوتی ہے اور اس میں زہریلی خصوصیات ہوتی ہیں۔ پومیلیوٹاکسن 251 ڈی کے دو اینانٹیومر۔ بائیں طرف پلس اینانٹیومر دکھایا گیا ہے جو زہریلا ہے۔ دائیں طرف مائنس اینانٹیومر دکھایا گیا ہے، جو زہریلا نہیں ہے۔ سی-2 پوزیشن پر متبادلات کی سائیڈ چین تشکیل مرکب کی زہریلا پن میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ ترکیب پومیلیوٹاکسن 251 ڈی کی ترکیب کافی پیچیدہ ہے اور اس میں متعدد مراحل ہوتے ہیں۔ ترکیب کے ابتدائی مواد میں سے ایک میں ایل-پرولین میتھائل ایسٹر (1) کا این-بوک مشتق شامل ہے۔ پھر، ایک وٹیگ قسم کا رد عمل جس کے بعد تھیونائل کلورائڈ اور پائریڈین کے ساتھ پانی کی کمی ہوتی ہے اس کے نتیجے میں الکین 2 پیدا ہوتا ہے۔ جب الکین 2 ایم-کلوروپربینزوک ایسڈ (ایم سی پی بی اے) کے ساتھ ایپوکسائڈیشن سے گزرتا ہے، تو ایپوکسائڈ 3 بنتا ہے۔ اس کے بعد یہ مرکب 7 کی استطاعت کے لیے ڈبروموالکین (6) کے لیتھیم نمک کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ مرکب 7 کی تخفیف کے بعد سائیکلائزیشن اور آیوڈینشن کے نتیجے میں ونائل آیوڈائڈ 8 پیدا ہوتا ہے۔ صاف کرنے کے بعد، اس سے پومیلیوٹاکسن (+)-251 ڈی (9) کا ہائیڈروکلورائڈ پیدا ہوتا ہے۔ Pumiliotoxin (−)-251D کو مجموعی ترکیب میں معمولی تبدیلیوں کے ساتھ اسی طرح سے ترکیب کیا جا سکتا ہے۔ بہت سے دوسرے مینڈک کے زہر کی طرح، پومیلیوٹاکسن 251 ڈی آرتھروپوڈز سے نکلتا ہے۔ مینڈکوں میں کیڑوں کی خوراک ہوتی ہے جس میں زہریلا ہو سکتا ہے پھر یہ مینڈک کی جلد کے خفیہ دانے دار غدود میں جمع ہو جاتا ہے۔ ڈینڈروبیٹس نسل کی کچھ مینڈکوں کی انواع پومیلیوٹاکسن 251 ڈی کو ایلوپومیلیوٹاکسن 267 اے میں تبدیل کر سکتی ہیں جو پومیلیوٹاکسن 251 ڈی سے پانچ گنا زیادہ زہریلا ہے۔ اینانٹیومرز میں سے صرف ایک کو ٹاکسن کی اس زیادہ طاقتور شکل میں ہائیڈروکسیلیٹ کیا جا سکتا ہے۔ انڈوں اور ٹیڈ پولز میں پومیلیوٹاکسن 251 ڈی کی کمی اس بات کی تصدیق کرتی ہے کہ زہر بالغ مینڈکوں سے ان کی اولاد میں منتقل نہیں ہوتا ہے۔ اس لیے ٹیڈ پولز شکاری جانوروں سے آسانی سے محفوظ نہیں ہوتے ہیں۔ زہریلا عمل کا طریقہ کار عام طور پر، پومیلیوٹاکسن کو وولٹیج گیٹڈ سوڈیم چینلز (وی جی ایس سی، جھلی پروٹین) کے مثبت ماڈیولٹرز کے طور پر جانا جاتا ہے۔ Pumiliotoxin 251D ایسا زہر نہیں ہے۔ تاہم، یہ ممالیہ وی جی ایس سی میں Na + آئنوں کی آمد کو روکتا ہے۔ Pumiliotoxin 251D V1/2 کو منتقل کرنے کے قابل ہے۔ یہ وہ صلاحیت ہے جس پر سوڈیم کا کھلا امکان نصف زیادہ سے زیادہ ہوتا ہے۔ ہر ممالیہ وی جی ایس سی کے مستحکم حالت ایکٹیویشن اور غیر فعال ہونے والے منحنی خطوط دونوں کو زیادہ منفی صلاحیت میں منتقل کر دیا جاتا ہے۔ پی ٹی ایکس 251 ڈی کیڑے وی جی ایس سی کے وی 1/2 کو ممالیہ وی ایس جی سی سے بھی آگے منتقل کرتا ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ مچھروں جیسے کیڑوں کے لیے خاص طور پر زہریلا کیوں ہے۔ مزید برآں، پی ٹی ایکس 251 ڈی کی موجودگی کے نتیجے میں کے + آئنوں کے لیے وی جی ایس سی کی چھ گنا زیادہ پارگمیتا ہوتی ہے۔ یہ اعصابی نظام میں نازک سوڈیم-پوٹاشیم کے توازن کو شدید طور پر خراب کرتا ہے۔ وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینلز (وی جی پی سی) کرنٹس پر پومیلیوٹاکسن 251 ڈی کا اثر کافی کم ہوتا ہے۔ زہریلا پوٹاشیم چینل کی غیر فعال حرکیات پر اثر انداز ہوتا ہے۔ یہ اس کی غیر فعالیت کو روکتا ہے۔ یہ اثر اب بھی زیر تفتیش ہے۔ پی ٹی ایکس 251 ڈی سی اے 2 +-محرک اے ٹی پی ایز کی سرگرمی کو بھی مکمل طور پر روکتا ہے۔ اس کے نتیجے میں Ca2 + کے دوبارہ لینے میں کمی واقع ہوتی ہے اور اس طرح حیاتیات میں مفت Ca2 + کا زیادہ ارتکاز ہوتا ہے۔ اس کا تعلق رکاوٹ کی وجہ سے پٹھوں کے جھٹکنے کی قوت اور طول و عرض سے ہو سکتا ہے۔ پی ٹی ایکس 251 ڈی کی بائیو ٹرانسفارمیشن کا طریقہ کار ابھی تک نامعلوم ہے۔ اثرات پومیلیٹوکسن ایک زہریلا مادہ ہے جو زہریلے ڈارٹ مینڈکوں (جینس ڈینڈروبیٹس اور فائیلوبیٹس) میں پایا جاتا ہے۔ یہ کیلشیم چینلز کو متاثر کرتا ہے، دل اور کنکال کے پٹھوں میں پٹھوں کے سکڑنے میں مداخلت کرتا ہے۔ پی ٹی ایکس 251 ڈی کے کئی اثرات ہیں۔ یہ تیزی سے چوہوں اور کیڑوں کو جلن اور موت کا باعث بنتا ہے (ایل ڈی 50، بالترتیب، 10 ملی گرام/کلوگرام اور 150 این جی/لاروا)۔ یہ آتشزدگی نیوران میں سوڈیم-پوٹاشیم کے توازن کی بے قابو مسخ کا نتیجہ ہیں۔ یہ وی جی ایس سی کی روک تھام کی وجہ سے ہوتا ہے۔ یہ کارڈیک ڈپریسر کے طور پر بھی کام کرتا ہے، جس کی وجہ سے کارڈیک گرفتاری ہوتی ہے۔ اس کی وضاحت کارڈیک وی جی ایس سی hNav1.5/β1 پر اس کے منفی اثرات سے کی جا سکتی ہے۔ اگرچہ اس بارے میں کچھ معلوم نہیں ہے کہ پی ٹی ایکس 251 ڈی دماغ میں کتنی اچھی طرح سے داخل ہوتا ہے جہاں آتشزدگی پیدا ہوتی ہے، لیکن آتشزدگی کے مشاہدے کو وی جی پی سی کی روک تھام کے ذریعے سمجھایا جا سکتا ہے۔ پی ٹی ایکس 251 ڈی زہر کے علامتی علاج میں کاربامازپین کا استعمال کرتے ہوئے آتشزدگی کو کم کرنا شامل ہے۔ یہ دوا متاثرہ وی جی ایس سی کو نشانہ بناتی ہے۔ فینوباربیٹل بھی متاثرہ Ca2 + چینلز کے ساتھ تعامل کرکے مثبت اثرات ظاہر کرتا ہے۔ غیر موثر ادویات میں ڈائیزیپم اور ڈائیزوسلپین شامل ہیں۔ حوالہ جات امفیبیئن ٹاکسن الکالائڈز آئن چینل ٹاکسن انڈولزیڈائنز ترتیری الکحل