Tesofensine
ٹیسوفینسین (این ایس 2330) ایک سیرٹونن-نوراڈرینالین-ڈوپامائن ری اپٹیک انفیکٹر ہے جو دواؤں کے فینائلٹروپین خاندان سے ہے، جسے موٹاپے کے علاج کے لیے تیار کیا جا رہا ہے۔ ٹیسوفینسین کو اصل میں ڈینش بائیوٹیکنالوجی کمپنی نیورو سرچ نے تیار کیا تھا، جس نے 2014 میں حقوق سنیونا کو منتقل کیے تھے۔ 2019 تک، الزائمر اور پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے لیے ٹیسوفینسین کو بند کر دیا گیا ہے لیکن یہ موٹاپے کے لیے فیز III کلینیکل ٹرائل میں ہے۔ ٹیسوفینسین کی تحقیق اصل میں الزائمر کی بیماری اور پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے لیے کی گئی تھی، اور بعد میں ابتدائی آزمائش کے نتائج میں ان بیماریوں کے علاج کے لیے محدود افادیت ظاہر ہونے کے بعد ان ایپلی کیشنز کے لیے ترقی سے خارج کر دیا گیا۔ تاہم، اصل مطالعات میں وزن میں کمی کو مستقل طور پر ایک منفی واقعہ کے طور پر رپورٹ کیا گیا تھا، خاص طور پر زیادہ وزن یا موٹے مریضوں میں۔ لہذا، موٹاپے کے علاج کے لیے ٹیسوفینسین کی ترقی کو آگے بڑھانے کا فیصلہ کیا گیا۔ ٹیسوفینسین بنیادی طور پر بھوک دبانے والے کے طور پر کام کرتا ہے، لیکن ممکنہ طور پر آرام دہ توانائی کے اخراجات میں اضافہ کرکے بھی کام کرتا ہے۔ موٹاپے کے علاج کے لیے فیز II کلینیکل ٹرائلز کامیابی سے مکمل ہو چکے ہیں۔ فارماکولوجی میٹابولزم اور نصف زندگی ٹیسوفینسین کی نصف زندگی تقریبا 9 دن (220 گھنٹے) ہے اور بنیادی طور پر سائٹوکروم P4503A4 (CYP3A4) کے ذریعے اس کے ڈیسلکیل میٹابولائٹ M1 "NS2360 میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ این ایس 2360 واحد میٹابولائٹ ہے جس کا انسانی پلازما میں پتہ لگایا جا سکتا ہے۔ اس کی نصف زندگی ٹیسوفینسین سے زیادہ ہے، یعنی۔ انسانوں میں تقریبا 16 دن (374 گھنٹے)، اور مستحکم حالت میں پیرنٹ کمپاؤنڈ کی 31-34% نمائش ہوتی ہے۔ ویوو ڈیٹا سے پتہ چلتا ہے کہ این ایس 2360 ٹیسوفینسین کی تقریبا 6 فیصد سرگرمی کے لیے ذمہ دار ہے۔ جانوروں کی طرح، گردے انسانوں میں ٹیسوفینسین کی صفائی میں صرف ایک معمولی کردار ادا کرتے دکھائی دیتے ہیں (تقریبا 15-20%)۔ ٹرانسپورٹر سلیکٹیویٹی اصل میں یہ اطلاع دی گئی تھی کہ ٹیسوفینسین میں ڈی اے ٹی، این اے ٹی اور 5 ایچ ٹی ٹی پر 8.0، 3.2 اور 11.0nM کا آئی سی 50 ہے۔ حال ہی میں، اگرچہ، درج ذیل اعداد و شمار پیش کیے گئے تھے: IC50 (nM) NE 1.7، SER 11، DA 6.5۔ [حوالہ دیا گیا] نظر ثانی شدہ IC50 پارکنسنز کی بیماری کے علاج میں افادیت کی کمی کی مناسب وضاحت کرے گا، یعنی۔ ایس ای آر ٹی اور این ای ٹی کے مقابلے میں ناکافی ڈی آر آئی طاقت۔ اس سے اس بات کا حساب لگانے میں بھی مدد مل سکتی ہے کہ انسانی محرک بدسلوکی کرنے والوں کے ذریعہ ٹیسوفینسین کو قابل اعتماد طریقے سے خود زیر انتظام کیوں نہیں کیا جاتا ہے کیونکہ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ اس کے لیے ڈی اے ٹی کی روک تھام ضروری ہے نہ کہ نیٹ کی روک تھام۔ ٹیسوفینسین بالواسطہ طور پر کولینجک نیورو ٹرانسمیشن کو بھی طاقتور بناتا ہے جو ادراک پر فائدہ مند اثرات مرتب کرتا ہے، خاص طور پر سیکھنے اور یادداشت میں۔ ٹیسوفینسین کے ساتھ مستقل علاج سے دماغ میں بی ڈی این ایف کی سطح میں اضافہ دکھایا گیا ہے، اور ممکنہ طور پر اس کا اینٹی ڈپریسنٹ اثر ہو سکتا ہے۔ دی لینسیٹ میں کلینیکل ٹرائلز فیز IIB ٹرائل (ٹی آئی پی او-1) کے نتائج میں 6 ماہ کے عرصے میں وزن میں کمی کی سطح دکھائی گئی جو اس وقت دستیاب کسی بھی دوا کے ساتھ حاصل کردہ سطح سے نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ پلیسبو گروپ میں 2.2 کلو گرام کے نقصان کے مقابلے میں مریضوں نے 1 ملی گرام خوراک پر اوسطا 12.8 کلوگرام، 0.5 ملی گرام خوراک پر 11.3 کلوگرام اور 0.25 ملی گرام خوراک پر 6.7 کلوگرام وزن کم کیا۔ تمام شرکاء کو ہدایت کی گئی کہ وہ 300 کیلوری کی کمی والی غذا پر عمل کریں اور اپنی جسمانی سرگرمی کو بتدریج بڑھا کر 30-60 منٹ فی دن ورزش کریں۔ پلیسبو سے گھٹائے گئے اوسط وزن میں کمی بالترتیب 0.25 ملی گرام، 0.5 ملی گرام اور 1 ملی گرام خوراک کے گروپوں میں 4.5 ٪، 9.2 ٪ اور 10.6% تھی۔ یہ موٹاپے کے علاج کے لیے فی الحال یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) کی طرف سے منظور شدہ ادویات سے پیدا ہونے والے وزن میں کمی سے تقریبا دوگنا ہے۔ نیورو سرچ نے 48 ہفتوں کے اوپن لیبل، ایکسٹینشن ٹرائل (ٹی آئی پی او-4) کے عبوری نتائج کی بھی اطلاع دی ہے جس میں 24 ہفتوں کے مرحلے آئی آئی بی ٹرائل (ٹی آئی پی او-1) کو مکمل کرنے والے 140 مریضوں کو اوسطا 3 ماہ کے واش آؤٹ کے بعد دوبارہ اندراج کیا گیا تھا۔ سب کا ابتدائی طور پر روزانہ ایک بار 0.5 ملی گرام ٹیسوفینسین سے علاج کیا گیا تھا لیکن توسیعی مطالعہ کے پہلے 24 ہفتوں میں روزانہ ایک بار 1 ملی گرام تک اپ ٹائٹریشن کی اجازت دی گئی تھی۔ اس وقت، تمام مضامین کو اضافی 24 ہفتوں کے لیے 0.5 ملی گرام خوراک پر جاری رکھا گیا۔ ان لوگوں کے 24 ہفتوں کے عبوری نتائج جن کا پہلے ٹیپو-1 میں ٹیسوفینسین 0.5 ملی گرام کے ساتھ علاج کیا گیا تھا، 48 ہفتوں کے علاج میں 13 کلوگرام اور 14 کلوگرام کے درمیان کل اوسط وزن میں کمی ظاہر ہوئی۔ مزید برآں، ٹی آئی پی او-4 نے ٹی آئی پی او-1 کے نتائج کی تصدیق کی کیونکہ وہ مریض جن کا پہلے پلیسبو سے علاج کیا گیا تھا، ٹی آئی پی او-4 کے مطالعے کے پہلے 24 ہفتوں میں تقریبا 9 کلو وزن کم ہوا۔ منفی واقعات عام طور پر، ٹیسوفینسین کا حفاظتی خاکہ موٹاپے کے علاج کے لیے فی الحال منظور شدہ ادویات سے ملتا جلتا ہے۔ موٹی آبادی میں سب سے زیادہ رپورٹ کیے جانے والے ضمنی اثرات خشک منہ، سر درد، متلی، بے خوابی، اسہال اور قبض تھے۔ خشک منہ اور بے خوابی کے لیے خوراک پر منحصر نمونہ دیکھا گیا۔ موٹی آبادی میں کلینیکل ٹرائلز میں منفی واقعات کی وجہ سے واپسی کی مجموعی شرح ٹیسوفینسین کے ساتھ 13 فیصد اور پلیسبو کے ساتھ 6 فیصد تھی۔ ٹیسوفینسین (0.25 ملی گرام اور 0.5 ملی گرام) کی علاج کے لحاظ سے متعلقہ خوراکوں کے ساتھ بلڈ پریشر اور دل کی دھڑکن میں اضافہ بالترتیب 1-3 ملی میٹر ایچ جی اور 8 بی پی ایم تک تھا۔ دوسرے مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز کے اختتام پر، سنیونا نے اعلان کیا کہ منفی واقعات کے کم واقعات، دل کی دھڑکن میں کم اضافے اور بلڈ پریشر پر کوئی خاص اثر کے ساتھ ٹیسوفینسین کو اچھی طرح سے برداشت کیا گیا تھا۔ یہ بھی دیکھیں ہائپرفورائن فینسیکلائڈائن انڈٹرالائن ڈیکسانابینول حوالہ جات موٹاپے کی دوائیں اینٹی موٹاپے منشیات سیرٹونن-نورپینفائنائن-ڈوپامین ری اپٹیک انفیکٹرز ٹروپینز سمپاتھومیمیٹک امینز کلوروبینزینز