RUNX1
رنٹ سے متعلق ٹرانسکرپشن فیکٹر 1 (RUNX1) جسے ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا 1 پروٹین (AML1) یا کور بائنڈنگ فیکٹر سب یونٹ الفا-2 (CBFA2) بھی کہا جاتا ہے، ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں RUNX1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ RUNX1 ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جو ہیماٹوپوئیٹک سٹیم خلیوں کی بالغ خون کے خلیوں میں تفریق کو منظم کرتا ہے۔ اس کے علاوہ یہ درد کو منتقل کرنے والے نیوران کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ یہ جین کے رنٹ سے متعلق ٹرانسکرپشن فیکٹر (RUNX) خاندان سے تعلق رکھتا ہے جسے کور بائنڈنگ فیکٹر-α (CBFα) بھی کہا جاتا ہے۔ رنکس پروٹین سی بی ایف بی اے کے ساتھ ایک ہیٹروڈائمیرک کمپلیکس بناتے ہیں جو کمپلیکس کو ڈی این اے بائنڈنگ اور استحکام میں اضافہ کرتا ہے۔ RUNX1 جین پر مشتمل کروموسومل ٹرانسلوکیشن کئی قسم کے لیوکیمیا سے وابستہ ہیں جن میں M2 AML بھی شامل ہے۔ RUNX1 میں تغیرات چھاتی کے کینسر کے معاملات میں ملوث ہیں۔ جین اور پروٹین انسانوں میں، جین RUNX1 لمبائی میں 260 کلو بیس (kb) ہے، اور کروموسوم 21 (21q22.12) پر واقع ہے۔ جین کو 2 متبادل پروموٹروں، پروموٹر 1 (ڈسٹل) یا پروموٹر 2 (پراکسیمل) سے نقل کیا جا سکتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، RUNX1 کی مختلف آئسوفارم کو ترکیب کیا جا سکتا ہے، متبادل اسپلیسنگ کے ذریعے سہولت فراہم کی جا سکتی ہے۔ مکمل لمبائی کا RUNX1 پروٹین 12 ایکسون کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ ایکسون میں دو متعین ڈومینز ہیں، یعنی رنٹ ہومیولوجی ڈومین (آر ایچ ڈی) یا رنٹ ڈومین (ایکسون 2، 3 اور 4)، اور ٹرانس ایکٹیویشن ڈومین (ٹی اے ڈی) (ایکسون 6)۔ یہ ڈومینز RUNX1 کے لیے بالترتیب ڈی این اے بائنڈنگ اور پروٹین پروٹین کے تعاملات میں ثالثی کے لیے ضروری ہیں۔ RUNX1 کی نقل کو 2 بڑھانے والوں (ریگولیٹری عنصر 1 اور ریگولیٹری عنصر 2) کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، اور یہ ٹشو مخصوص بڑھانے والے لیمفائیڈ یا اریتھرایڈ ریگولیٹری پروٹین کے پابند ہونے کو قابل بناتے ہیں، اس لیے RUNX1 کی جین سرگرمی ہیماٹوپوئیٹک نظام میں انتہائی فعال ہے۔ پروٹین RUNX1 453 امینو ایسڈ پر مشتمل ہے۔ ٹرانسکرپشن فیکٹر (ٹی ایف) کے طور پر، اس کی ڈی این اے بائنڈنگ کی صلاحیت رنٹ ڈومین (بقیہ 50-177) کے ذریعے انکوڈ کی جاتی ہے، جو پی 53 خاندان کے لیے یکساں ہے۔ RUNX1 کا رنٹ ڈومین بنیادی اتفاق رائے کی ترتیب TGTGGNN (جہاں NNN یا تو TTT یا TCA کی نمائندگی کر سکتا ہے) سے جڑا ہوا ہے۔ ڈی این اے کی شناخت 12 پھنسے ہوئے β-بیرل اور سی-ٹرمینس "دم" (بقیہ 170-177) کے لوپس کے ذریعے حاصل کی جاتی ہے، جو شوگر فاسفیٹ ریڑھ کی ہڈی کے گرد جکڑے رہتے ہیں اور ڈی این اے کے بڑے اور چھوٹے نالوں میں فٹ ہو جاتے ہیں۔ اڈوں کے ساتھ براہ راست یا پانی کی ثالثی سے رابطہ بنا کر خاصیت حاصل کی جاتی ہے۔ RUNX1 ڈی این اے کو ایک مونومر کے طور پر باندھ سکتا ہے، لیکن اس کی ڈی این اے بائنڈنگ وابستگی میں 10 گنا اضافہ ہوتا ہے اگر یہ بنیادی بائنڈنگ فیکٹر β (سی بی ایف بی اے) کے ساتھ ہیٹرو ڈائمرائز کرتا ہے، رنٹ ڈومین کے ذریعے بھی۔ در حقیقت، RUNX خاندان کو اکثر α-ذیلی اکائیوں کے طور پر جانا جاتا ہے، ایک عام β-ذیلی اکائی CBFβ کے پابند ہونے کے ساتھ، RUNX ہیٹروڈائمیرک ٹرانسکرپشن عوامل کے طور پر برتاؤ کر سکتا ہے جسے اجتماعی طور پر بنیادی پابند عوامل (CBFs) کہا جاتا ہے۔ سی بی ایف کے لیے متفقہ بائنڈنگ سائٹ کی شناخت 7 بی پی سیکوینس پی جی پی جی ٹی پی کے طور پر کی گئی ہے۔ پائی سے مراد پائریمائڈائن ہے جو سائٹوسین یا تھامین ہو سکتی ہے۔ RUNX1 نسلین-وولہارڈ اور ویسچاؤس کی دریافت اور خصوصیت نے ایک اسکرین میں ٹرانسکرپشن فیکٹر RUNX کو دریافت کیا جو ڈروسفیلا میں سیگمنٹ نمبر اور قطعیت کو متاثر کرنے والی تغیرات کی نشاندہی کرنے کے لیے کیا گیا تھا۔ وہ تغیر جس کی وجہ سے پریسیگمینٹیشن پیٹرننگ نقائص اور رنٹڈ ایمبریوز پیدا ہوئے اسے رنٹ کا نام دیا گیا۔ اس دریافت کے بعد، ڈروسفیلا سیگمنٹشن جین رنٹ کو گیرجن اور دیگر نے کلون کیا۔ اگرچہ رنٹ کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین کو نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن کی نمائش کے لیے دکھایا گیا تھا، لیکن ابھی تک یہ ثابت نہیں ہوا تھا کہ یہ پروٹین ٹرانسکرپشن عنصر ہے۔ اس کے بعد، 1991 میں، اوکی اور دیگر۔ انسانی RUNX1 جین کی کلوننگ کی گئی ؛ RUNX1 کو ٹی (8 ؛ 21) (q22 ؛ q22) AML مریضوں کے لیوکیمک سیل DNA میں دوبارہ ترتیب دیا گیا تھا۔ تاہم، انسانی رن ایکس 1 کا فنکشن قائم نہیں کیا گیا تھا۔ ڈروسفیلا رنٹ پروٹین اور انسانی رنکس 1 پروٹین کی دریافت کے فورا بعد، رنکس 1 کا فنکشن دریافت ہوا۔ رن ایکس 1 کو ایک ترتیب سے متعلق ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین کے طور پر صاف کیا گیا تھا جس نے مولونی مورائن لیوکیمیا وائرس کی بیماری کی خاصیت کو منظم کیا۔ مزید برآں، Ito et al. پاک شدہ رن ایکس 2، رن ایکس 1 کا ہومولوگ۔ صاف شدہ نقل و حمل کے عوامل دو ذیلی اکائیوں پر مشتمل تھے، ایک ڈی این اے بائنڈنگ سی بی ایف اے چین (آر یو این ایکس 1 یا آر یو این ایکس 2) اور ایک غیر ڈی این اے بائنڈنگ ذیلی اکائی جسے کور بائنڈنگ فیکٹر β (سی بی ایف بی اے) کہا جاتا ہے۔ سی بی ایف بی اے کے ساتھ وابستگی سے آر یو این ایکس 1 اور آر یو این ایکس 2 کی بائنڈنگ وابستگی میں نمایاں اضافہ ہوا۔ RUNX1 پر ہوموزائگس میوٹیشن والے چوہوں کے جنین تقریبا 12.5 دنوں میں مر گئے۔ جنینوں میں جنین کے جگر ہیماٹوپوئسیس کی کمی ظاہر ہوئی۔ ایک مختلف تحقیقی گروپ کے اسی طرح کے تجربات سے یہ ظاہر ہوا کہ ناک آؤٹ جنین مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) میں خون بہنے کی وجہ سے جنین کے دنوں 11.5 اور 12.5 کے درمیان مر جاتے ہیں۔ ہیماٹوپوئیسیس RUNX1 میں شرکت جنین کی نشوونما کے دوران بالغ (قطعی) ہیماٹوپوئیسیس میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ یہ تمام ہیماٹوپوئیٹک سائٹس میں ظاہر ہوتا ہے جو ہیماٹوپوئیٹک اسٹیم اور پروجینیٹر خلیوں (ایچ ایس پی سی) کی تشکیل میں معاون ہوتے ہیں، جن میں زردی کی تھیلی، ایلینٹوئس، نال، پیرا آورٹک اسپلانکنوپلورا (پی-ایس پی ؛ (ویسریل میسوڈرمل پرت)، آورٹا-گونڈ-میسونفروس (اے جی ایم) اور نال اور وٹیلائن شریانیں شامل ہیں۔ ایچ ایس پی سیز ہیموجینک اینڈوتھیلیم کے ذریعے پیدا ہوتے ہیں، جو خون کی شریانوں میں بکھرے ہوئے اینڈوتھیلیل خلیوں کا ایک خاص ذیلی مجموعہ ہے جو ہیماٹوپوئیٹک خلیوں میں فرق کر سکتا ہے۔ ایچ ایس پی سی کے ظہور کا اکثر ماؤس اور زیبرا فش جانوروں کے نمونوں میں مطالعہ کیا جاتا ہے، جس میں ایچ ایس پی سی "انٹرا آورٹک" کلسٹرز کے طور پر ظاہر ہوتے ہیں جو ڈورسل آورٹا کی وینٹرل دیوار پر قائم رہتے ہیں۔ رن ایکس 1 یا سی بی ایف اس عمل میں حصہ لیتے ہوئے ایک اینڈو تھیلیل سیل کی منتقلی میں ثالثی کرتے ہوئے ہیماٹوپوئیٹک سیل بن جاتا ہے۔ اس بات کے بڑھتے ہوئے شواہد موجود ہیں کہ ابتدائی ہیماٹوپوئسیس کے دوران RUNX1 بھی اہم ہو سکتا ہے۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ آر یو این ایکس 1 ناک آؤٹ چوہوں میں، ابتدائی اریتھروسائٹس نے ایک عیب دار مورفولوجی کا مظاہرہ کیا اور ایچ ایس پی سی کی عدم موجودگی کے علاوہ بلاسٹ سیل کی آبادی کا سائز کافی حد تک کم ہو گیا تھا جس کے نتیجے میں جنین دن (ای) 11.5-12.5 تک جنین کی مہلکیت ہوگی۔ سالماتی سطح پر، جین RUNX1 کے اظہار کو RUNX1 انٹونک سیس-ریگولیٹری عنصر (+ 23 RUNX1 بڑھانے والا) کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ یہ + 23 آر یو این ایکس 1 بڑھانے والا محفوظ نقشوں پر مشتمل ہے جو مختلف ہیماٹوپوئیسیس سے متعلق ریگولیٹرز جیسے کہ گیٹا 2، ای ٹی ایس عوامل (ایف ایل آئی-1، ایل ایف-1، پی یو 1) اور ایس سی ایل/ایل ایم او 2/ایل ڈی بی 1 کمپلیکس کے ساتھ ساتھ خود ایک آٹو ریگولیٹری لوپ میں کام کرنے والے آر یو این ایکس 1 کے پابند ہونے کی حوصلہ افزائی کرتا ہے۔ جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، RUNX1 کا بنیادی کردار ہیماٹوپوئیٹک خلیوں کی قسمت کو تبدیل کرنا ہے۔ یہ تھرومبوپوئٹین (ٹی پی او) ریسیپٹر/سی-ایم پی ایل پروموٹر کو پابند کرکے حاصل کیا جا سکتا ہے، اس کے بعد ہیموجینک اینڈوتھیلیم کو ایچ ایس سی میں منتقلی کو فروغ دینے کے لیے ٹرانسکرپشن ایکٹیویٹرز یا ریپریسرز کی بھرتی، یا نچلے ہیماٹوپوئیٹک درجہ بندی کے نسبوں میں تفریق کی جا سکتی ہے۔ RUNX1 پروٹیولیسس کے لیے خود کو نشانہ بنانے کے لیے سمڈ 6 کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کر کے اپنی سطح کو بھی تبدیل کر سکتا ہے۔ میوٹیشنز اور ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا RUNX1 میں ہیٹروزائگس جرم لائن میوٹیشنز کی ایک وسیع رینج فیملی پلیٹلیٹ ڈس آرڈر سے وابستہ ہے، جو کہ مائیلوئڈ لیوکیمیا کی اعلی شرح سے وابستہ خون بہنے کی ایک ہلکی خرابی ہے۔ سومیٹک RUNX1 اتپریورتن کی کم از کم 39 شکلیں مختلف مائیلوئڈ بدنیتی میں ملوث ہیں۔ مثالوں میں کم خوراک والی تابکاری سے حاصل ہونے والی RUNX1 پوائنٹ میوٹیشنز سے لے کر مائیلوڈاسپلاسٹک نیوپلاسمز یا تھراپی سے متعلق مائیلوئڈ نیوپلاسمز تک، کروموسوم 8q22، t (8 ؛ 21) پر واقع E. T. O/M. T. G8/RUNX1T1 جین کے ساتھ RUNX1 جین کے کروموسومل ٹرانسلوکیشن تک، فیوژن پروٹین AML-E. T. O پیدا کرنا، جسے ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا (AML) M2 کے طور پر درجہ بند کیا گیا ہے۔ ٹی (8 ؛ 21) میں، بریک پوائنٹ اکثر رن ایکس 1 کے انٹرن 5-6 اور ای ٹی او کے انٹرن 1 بی-2 پر پائے جاتے ہیں، جس سے چیمیرک ٹرانسکرپٹ بنتے ہیں جو رن ایکس 1 سے رنٹ ڈومین کے وارث ہوتے ہیں، اور ای ٹی او سے تمام نروی ہومیولوجی ریجنز (این ایچ آر) 1-4 ہوتے ہیں۔ نتیجے کے طور پر، اے ایم ایل-ای ٹی او آر یو این ایکس 1 ٹارگٹ جینز پر پابند ہونے کی صلاحیت کو برقرار رکھتا ہے جبکہ کور پریشر اور ہسٹون ڈیسیٹیلسیس کی بھرتی کے ذریعے ٹرانسکرپشن ریپریسر کے طور پر کام کرتا ہے، جو ای ٹی او کا ایک اندرونی کام ہے۔ اے ایم ایل-ای ٹی او کی آنکوجینک صلاحیت کا استعمال کیا جاتا ہے کیونکہ یہ تفریق کو روکتا ہے اور بلاسٹ خلیوں میں خود تجدید کو فروغ دیتا ہے، جس کے نتیجے میں بون میرو میں بڑے پیمانے پر دھماکے (> 20 ٪) جمع ہوتے ہیں۔ اس کی مزید خصوصیت ہسٹولوجیکل طور پر آؤر سلاخوں کی موجودگی اور ایپیجینٹک طور پر بقیہ 24 اور 43 پر لائسین ایسیٹیلیشن کے ذریعے ہوتی ہے۔ اے ایم ایل-ای ٹی او کے دیگر اعمال جو لیوکیموجینیسیس کو متاثر کر سکتے ہیں ان میں ڈی این اے کی مرمت کرنے والے انزائم 8-آکسوگوانائن ڈی این اے گلائکوسیلیز (او جی جی 1) کو کم کرنا اور انٹرا سیلولر ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں کی سطح میں اضافہ شامل ہے، جس سے اے ایم ایل-ای ٹی او کا اظہار کرنے والے خلیات اضافی جینیاتی تغیرات کے لیے زیادہ حساس ہو جاتے ہیں۔ ٹی سیل ایکیوٹ لیمفوبلاسٹک لیوکیمیا (ٹی-اے ایل ایل) میں کردار تقریبا 15 فیصد ٹی-اے ایل ایل مریضوں میں آر یو این ایکس 1 تغیرات ہوتے ہیں جو آر یو این ایکس 1 کے ڈی این اے بائنڈنگ ڈومین کے ارد گرد جمع ہوتے ہیں۔ ان تغیرات کو فنکشن کے نقصان کا سبب بننے کے لیے تجویز کیا گیا ہے اور یہ ٹیومر دبانے والا کردار ادا کر سکتے ہیں۔ بالوں کے پھوڑے کی نشوونما میں حصہ داری رن ایکس 1 کو سب سے پہلے ماؤس کی جنین کی جلد میں ظاہر کیا گیا تھا۔ ڈبلیو این ٹی سگنلنگ اور لیف 1 کی سطح کو چالو کرنے کے ذریعے ٹیلوجن سے ایناجین تک بالوں کے پھوڑے کی سرگرمی کو کنٹرول کرنے کے لیے اپیتھیلیل ڈبے میں اس کا اظہار کیا جاتا ہے۔ ایک ہی وقت میں یہ ڈرمس میں ظاہر ہوتا ہے جہاں یہ بالوں کے شافٹ اور پھوڑوں کی جنین کی نشوونما کی اجازت دینے کے لیے انہی اہداف کو دبا دیتا ہے۔ انسانی بالوں کے پھوڑے میں اظہار کے نمونے ماؤس سے ملتے جلتے ہیں-اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ یہ اسی طرح کا کردار ادا کرتا ہے۔ بالوں کے پھوڑے کی نشوونما کے علاوہ رن ایکس 1 جلد اور ایپیٹیلیل کینسر کی نشوونما میں بھی ملوث ہے۔ اس طرح رن ایکس 1 رویے میں بافتوں میں مماثلت موجود ہے۔ پینکریٹک کینسر میں RUNX1 RUNX1 کا اعلی اظہار پینکریٹک کینسر کے مریضوں کی منفی بقا سے وابستہ ہے اور اس میں ٹیومر ہے جو پینکریٹک کینسر میں صلاحیت کو فروغ دیتا ہے۔ علاج کے علاج کے خلاف مزاحمت کی سب سے عام وجہ پینکریٹک کینسر کے خلیوں کی پروگرام شدہ سیل ڈیتھ (اپوپٹوسس) کو دبانا ہے۔ اپوپٹوسس کے آغاز میں ایک کلیدی عنصر پروٹین NOXA ہے، جسے پینکریٹک کینسر کی خاص طور پر جارحانہ شکل میں دبایا جاتا ہے۔ NOXA جین کے جینیاتی دبانے کی ثالثی ٹرانسکرپشن فیکٹر RUNX1 کے ذریعے کی جاتی ہے۔ RUNX1 کی فارماکولوجیکل یا جینیاتی روک تھام NOXA جین کو دبانے سے روکتی ہے اور پینکریٹک کینسر کے خلیوں میں اپوپٹوسس کو جنم دیتی ہے۔ انٹرایکشنز رن ایکس 1 کو سی-فاس، سی-جن، ایس یو وی 39 ایچ 1 ٹی ایل ای 1، اور وی ڈی آر کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ سٹیٹ 3 مزید دیکھیں RUNX2 RUNX3 حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی لنکس نقل و حمل کے عوامل