PDE3 inhibitor
پی ڈی ای 3 انفیکٹر ایک ایسی دوا ہے جو فاسفوڈیسٹیریس انزائم پی ڈی ای 3 کے عمل کو روکتی ہے۔ وہ شدید دل کی ناکامی اور کارڈیوجینک شاک کے علاج کے لیے استعمال ہوتے ہیں۔ طبی استعمال کارڈیک امرینون، میلرینون اور انوکسیمون کو طبی طور پر کارڈیوجینک شاک کی موجودگی میں کارڈیک فیل کے قلیل مدتی علاج کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ اگر کیٹیکولامائنز غیر موثر ہیں تو پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کو شدید دل کی ناکامی کے علاج کے لیے انوٹروپکس کے طور پر اشارہ کیا جاتا ہے۔ اچھی طرح سے کنٹرول شدہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ دوائیں عام طور پر اموات میں اضافہ کرتی ہیں، جب شدید دل کی ناکامی کے علاج کے لیے استعمال کی جاتی ہیں، تو انہیں قریبی مشاہدے کے تحت لگانا پڑتا ہے۔ پردیی شریانوں کی بیماری Cilostazol کا استعمال وقفے وقفے سے کلاڈیکیشن کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے۔ یہ دوا شدید دل کی ناکامی کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی دوائیوں کے مقابلے میں بہت کمزور مثبت انوٹروپک اثر رکھتی ہے، اور اس میں اہم منفی کارڈیک اثرات کا فقدان ہے۔ تضادات کارڈیک تضادات شدید رکاوٹ کارڈیومیوپیتھی، ہائپووولیمیا، ٹیکی کارڈیا، اور وینٹریکلر اینوریسم ہیں۔ علاج کے دوران دودھ پلانا ممنوع ہے۔ منفی اثرات کارڈیک شدید دل کی ناکامی کے علاج کے لیے استعمال ہونے والے سب سے اہم منفی اثرات آرتھمیا، تھرومبوسیٹوپینیا اور ٹرانسامینز کی سطح میں اضافہ ہیں۔ منظور شدہ پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کی اقسام میں درج ذیل شامل ہیں: امینون سائلوسٹازول میلرینون انوکسیمون پیموبینڈن (جاپان میں انسانی استعمال کے لیے منظور شدہ، کتوں کے لیے کہیں اور منظور شدہ) میکانزم آف ایکشن پی ڈی ای 3 انفیکٹرز ایک قسم کے فاسفوڈیسٹیریس انفیکٹرز ہیں۔ پی ڈی ای آئزنزیم 3 کی روک تھام دوسرے میسنجر سائیکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ (سی اے ایم پی) کے انٹرا سیلولر ارتکاز میں اضافے کا باعث بنتی ہے۔ سی اے ایم پی پروٹین کنیز کے فاسفوریلیشن میں ثالثی کرتا ہے، جو بدلے میں کارڈیک کیلشیم چینلز کو چالو کرتا ہے۔ کارڈیک ایکشن پوٹینشل کے فیز 2 (سطح مرتفع فیز) کے دوران سرکوپلاسمک ریٹیکولم (ایس آر) سے کیلشیم کی آمد میں اضافہ پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کے مثبت انوٹروپک اثر کا باعث بنتا ہے: وہ کارڈیک سنکچن کی قوت میں اضافہ کرتے ہیں۔ سطح مرتفع مرحلے کے بعد ایس آر میں کیلشیم کا بڑھتا ہوا ریفلکس ان کے مثبت لوسیٹروپک اثر کا ذمہ دار ہے: وہ آرام کی رفتار میں اضافہ کرتے ہیں۔ مزید برآں، پی ڈی ای 3 انفیکٹرز ویسوڈیلٹرز کے طور پر کام کرتے ہیں۔ کیمیائی خصوصیات پہلی نسل کے پی ڈی ای 3 انفیکٹرز اس بات کو تسلیم کرنا کہ پی ڈی ای کے بارے میں علم کو ایسی دوائیں تیار کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جو پی ڈی ای انفیکٹرز تھیں جس کی وجہ سے وسیع تحقیق ہوئی۔ زیادہ تر مطالعات میں نیوکلیوٹائڈ سبسٹریٹس کے اینالاگس یا قدرتی پروڈکٹ انفیکٹرز جیسے زینتھائن (جیسے۔ تھیوفیلائن) اور پاپاورائن۔ پی ڈی ای 3 کی فعال سائٹ کو پہلی نسل کے انفیکٹرز کے نتیجے میں رسیپٹر ٹپوگرافی کے بارے میں خیالات کا خلاصہ سمجھا جا سکتا ہے۔ ویلز اور دیگر کا ماڈل۔ ورژن جیسا کہ ایرہارٹ اور چو (1991) میں حوالہ دیا گیا ہے اس میں درج ذیل شامل ہیں: ایک فاسفیٹ بائنڈنگ ایریا ایک لیپوفیلک ایریا جو رائبوس موئٹی کے غیر قطبی حصے کو ایڈجسٹ کرتا ہے۔ ایک پائریمائڈائن بائنڈنگ سائٹ ایک امیڈازول بائنڈنگ سائٹ کا حصہ جو پائریمائڈائن بائنڈنگ سائٹ کا حصہ ہے۔ ایک مستحکم رکاوٹ والی سائٹ بلک ٹالرنس والا علاقہ دوسری نسل کے پی ڈی ای 3 انفیکٹرز چونکہ منتخب پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کو کارڈیوٹونک دوائیں تسلیم کیا گیا تھا اس زمرے میں نئی دوائیں تیار کرنے میں بہت دلچسپی رہی ہے۔ متعلقہ تحقیق کے دوران بڑی تعداد میں ہیٹروسائکلک مرکبات کی ترکیب کی گئی ہے۔ یہ مرکبات پی ڈی ای انفیکٹرز کی دوسری نسل تشکیل دیتے ہیں۔ اگرچہ انہیں زیادہ تر پی ڈی ای 3 پر ہدایت کی گئی ہے، لیکن وہ عام طور پر پی ڈی ایز کے لیے اہم ساخت اور سرگرمی کا تعلق پیش کرتے ہیں۔ کارڈیک پٹھوں میں مثبت انوٹروپک سرگرمی کے لیے ایک "ہیٹروسائکل-فینائل-امیڈازول" (H-P-I) پیٹرن کو ضروری سمجھا گیا ہے اور بہت سے دوسری نسل کے انفیکٹر اس پیٹرن میں فٹ ہوتے ہیں۔ ہیٹروسائیکل کا علاقہ: ہر ہیٹروسائیکل کے اندر ایک ڈائپول اور ایک ملحقہ ایسڈ پروٹون (ایک امیڈ فنکشن) کی موجودگی ہوتی ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ ایٹم سی اے ایم پی میں فاسفیٹ گروپ میں الیکٹروفیلک مرکز کی نقل کرتے ہیں اور پابند ہونے کی بنیادی جگہ کے طور پر تصدیق شدہ ہیں۔ ہیٹروسائکل پی ڈی ای کا ایک ٹرانزیشن اسٹیٹ اینالاگ انفیکٹر ہے۔ الکل گروپ، جو میتھائل یا ایتھائل تک محدود ہوتے ہیں، ہیٹروسائکلک رنگ پر عام طور پر طاقت کو بڑھاتے ہیں، کبھی کبھار مستثنیات کے ساتھ۔ فینائل کا علاقہ: ایسا لگتا ہے کہ ایک الیکٹران سے بھرپور مرکز، جیسے کہ فینائل، موجود ہونا ضروری ہے۔ ہیٹروسائکل پر چھوٹے الکل گروپوں کے فائدہ مند اثرات مرکزی رنگ کو ہیٹروسائکلک رنگ کے ساتھ عین مطابق کوپلانیریٹی سے دور موڑنا ہو سکتے ہیں۔ سی اے ایم پی میں بھی اسی طرح کا موڑ ہے اور اس بات پر عمومی اتفاق ہے کہ اعلی وابستگی والے پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کو توانائی کے لحاظ سے پسندیدہ پلانر کنفارمیشن کو اپنانا چاہیے جو سی اے ایم پی کی مخالف کنفارمیشن کی نقل کرتا ہے۔ امیڈازول خطہ: مرکزی فینائل رنگ کے پیرا پوزیشن پر مختلف متبادلات رکھے گئے ہیں۔ وہ الیکٹران سے بھرپور موئٹیز ہیں اور بظاہر پی ڈی ای رسیپٹر کے اس علاقے میں مثبت طور پر چارج شدہ موئٹی کو برداشت نہیں کیا جا سکتا۔ اس روک تھام کی طاقت کے بارے میں عمومی اتفاق ہے: مرکزی فینائل کی جگہ لییکٹم الکل-سی او این ایچ-امیڈازوئل = پائریڈائن اور اس کی نائٹروجن 4 پوزیشن الکل-ایس-> سادہ ایتھر> ہالیڈ = امین> امیڈازولیم (جو مکمل طور پر غیر فعال ہے) میں۔ سب سے زیادہ منتخب انابائٹرز کے لیے عام خصوصیات کی شناخت ایک "پانچ نکاتی ماڈل" کا باعث بنی ہے جس میں: مالیکیول کے ایک سرے پر ایک مضبوط ڈائپول (کاربونل موئٹی) کی موجودگی۔ ایک ملحقہ تیزاب پروٹون۔ ہیٹروسائکلک رنگ پر ایک چھوٹے سائز کا الکائل متبادل۔ ایک نسبتا فلیٹ مجموعی ٹپوگرافی۔ ایک الیکٹران سے بھرپور مرکز اور/یا ڈایپول کے سامنے ہائیڈروجن بانڈ قبول کرنے والا مقام۔ انتخابی پی ڈی ای 3 انفیکٹرز کی مثالیں تھیوفائلائن ایک غیر انتخابی ایجنٹ ہے۔ اس کے برعکس، میری بینڈن ایک انتہائی انتخابی روک تھام ہے۔ نیز، میری بینڈن میں بنیادی مرکب CI-930 کے مقابلے میں سلیکٹیویٹی کی سطح زیادہ ہوتی ہے کیونکہ، لیکٹم موئٹی سے متصل بنیادی نائٹروجن کے علاوہ اس میں ایک اور بنیادی نائٹروجن (بینزیمیڈازول رنگ) ہوتا ہے، جو بنیادی بائنڈنگ سائٹ کے سامنے ہوتا ہے۔ ریسرچ آر پی ایل-554 ٹریکوئنسن کا ایک ینالاگ ہے، اور ٹریکوئنسن کی طرح، فاسفوڈیسٹیریس انزائمز پی ڈی ای-3 اور پی ڈی ای-4 کا دوہری روک تھام ہے۔ اکتوبر 2015 تک، نیبلائزر کے ذریعے سانس کے ذریعے دی جانے والی آر پی ایل-554 سی او پی ڈی کے لیے تیار تھی اور اس کا مطالعہ دمہ میں کیا گیا تھا۔ حوالہ جات