Tilivalline
ٹیلیولائن ایک نان رائبوسومل اینٹروٹاکسن ہے اور یہ قدرتی طور پر پائے جانے والا پہلا پائرولوبینزوڈیازیپائن (پی بی ڈی) تھا جو انسانی آنت میں بیماری سے وابستہ تھا۔ پچھلے کام سے پتہ چلا ہے کہ کلبیسیلا آکسیٹوکا کے ذریعہ تیار کردہ پی بی ڈی ٹیلیولائن کا تعلق اینٹی بائیوٹک سے وابستہ ہیمورجک کولائٹس (اے اے ایچ سی) کے جانوروں کے ماڈل میں کولائٹس کے پیتھوجینسیس سے تھا۔ چونکہ اینٹرک بیکٹیریا کے آکسیٹوکا آنتوں کے مائکرو بائیوٹا کا حصہ ہے اور ٹیلیولائن کولائٹس کے پیتھوجینسیس کا سبب بنتا ہے، اس لیے بائیوسنتھیس اور ٹیلیولائن سرگرمی کے ضابطے کو سمجھنا ضروری ہے۔ بائیو سنتھیسز سب سے پہلے، 3-ہائیڈروکسینتھرینیلک ایسڈ (3 ایچ اے اے) کو ایرو ایکس اور 3-ڈی ہائیڈروکوینیٹ سنتھس ایرو بی انزائموں سے بائیو سنتھیسز کیا جاتا ہے جو کوریسمیٹ کی ترکیب میں شامل ہوتے ہیں، اور ٹیلیولائن بائیو سنتھیسز کے لیے ضروری ہیں۔ اس کے بعد کوریسمیٹ کو ایڈس ایکس کے ذریعے 2-امینو-2-ڈیوکسائکوریسمیٹ (اے ڈی آئی سی) بنانے کے لیے تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ اے ڈی آئی سی سے، 3 ایچ اے اے تک پہنچنے کے لیے دو راستے ہیں، جن میں سے ایک ممکنہ طور پر فینازین بائیوسنتھیس پر مبنی ہے۔ اس راستے میں، اے ڈی آئی سی کو آئسوکوریسمیٹ آئی سی ایم ایکس کے ذریعے ٹرانس-2-ڈائی ہائیڈرو-3-ہائیڈروکسینتھرینیلک ایسڈ (ڈی ایچ اے اے) میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد ڈی ایچ اے اے کی آکسیکرن 3 ایچ اے اے میں 2,3-ڈائی ہائیڈرو-ڈائی ہائیڈروکسی بینزوئٹ ڈی ہائیڈروجنیز ڈی ایچ بی ایکس کے ذریعے اتپریرک ہوتی ہے۔ دوسرا راستہ ٹومیمیسن بائیوسنتھیس پر مبنی ہے، اور اس میں کورسمیٹ کو اینتھرینیلک ایسڈ میں تبدیل کیا جاتا ہے جس کے لیے 2-امینو-2-ڈیوکسائیسوکوریسمیٹ سنتھس (ٹام ڈی) اور اینتھرینیلائٹ سنتھس (ٹام پی) کی ضرورت ہوتی ہے۔ چونکہ کے آکسیٹوکا جینوم میں اینوٹیٹڈ ٹام پی جین کی کمی ہے، اس لیے اس راستے سے 3 ایچ اے اے کی حیاتیاتی ترکیب کا امکان نہیں ہے۔ مزید برآں، ایچ ایم او ایکس کے ناک آؤٹ تجربات سے پتہ چلا ہے کہ 3 ایچ اے اے کی ترکیب کے لیے اس انزائم کی ضرورت نہیں ہے۔ 3 ایچ اے اے کی حیاتیاتی ترکیب کے بعد، اسے 3 ایچ اے اے-سی او اے بنانے کے لیے فعال کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد، 3 ایچ اے اے-سی او اے ٹلی ویلائن مخصوص نان رائبوسومل پیپٹائڈ سنتھسیس این ایس پی اے/ٹی ایچ ڈی اے سے منسلک ہوتا ہے۔ ایل-پرولین کو اس کی سی او اے شکل میں بھی چالو کیا جاتا ہے، اور یہ ٹیلیولین مخصوص نان رائبوسومل پیپٹائڈ سنتھس این پی ایس بی سے جڑا رہتا ہے۔ اس کے بعد، ایک ایسائل منتقلی پرولین کے-NH کے ذریعے 3HAA کے CoA حصے کے کاربونل پر حملہ کرتی ہے، جس کے نتیجے میں NpsB کے T2 ڈومین پر امیڈ بانڈ کی تشکیل ہوتی ہے۔ اس کے بعد، این اے ڈی پی ایچ کا استعمال کرتے ہوئے ایک کھلی این-ایسیلپرولینل (6) حاصل کرنے کے لیے تخفیف ریلیز ہوتی ہے، جو انزیمیٹک ترکیب کا حتمی نتیجہ ہے۔ مرکب 6 کی حیاتیاتی ترکیب کے بعد، یہ دو مختلف بے ساختہ رنگ بندشوں کے ذریعے یا تو ٹلیمائسن (2) یا کلڈیسیسن (3) کی طرف جاتا ہے۔ Tilimycin (2) کو پانی کے مالیکیول کے خاتمے سے مزید tilivalline (1) میں تبدیل کیا جا سکتا ہے، اس کے بعد فری انڈول کا نیوکلیوفیلک حملہ ہوتا ہے، جو L-Tryptophan کے انزیمیٹک کلیویج کے بعد بیکٹیریل ٹرپٹوفانیز (TnaA) کے ذریعے خارج ہوتا ہے۔ اینٹی بائیوٹک سے وابستہ ہیمورجک کولائٹس ایک بیماری ہے جو اینٹی بائیوٹکس جیسے پینسلن، کوئنولون اور سیفالواسپورن کے مریضوں کے علاج کے نتیجے میں ہوتی ہے۔ اے اے ایچ سی خون آلود اسہال اور پیٹ میں درد کے اچانک آغاز کے ساتھ ڈسبوسس کا سبب بنتا ہے۔ اے اے ایچ سی کی وجہ معلوم نہیں ہے، تاہم کئی میکانزم تجویز کیے گئے ہیں، جیسے الرجک رد عمل، میوکوسل اسکیمیا، اور کلبیسیلا آکسیٹوکا کے ساتھ انفیکشن۔ کچھ مریضوں میں، کلبیسیلا آکسیٹوکا کی زیادہ نشوونما کے نتیجے میں ٹاکسن ٹیلیولائن کی پیداوار کی وجہ سے اے اے ایچ سی ظاہر ہوا ہے۔ مزید خاص طور پر، ٹیلیولائن نے ویو میں کلچر شدہ انسانی خلیوں میں اپوپٹوسس کو جنم دیا اور ایپیٹیلیل بیریئر فنکشن کو متاثر کیا، جو انسانی اے اے ایچ سی میں پائے جانے والے کولائٹس سے اتفاق کرتا ہے۔ ایک اور مطالعہ نے اے اے ایچ سی میں ٹیلیولائن کی اینٹروٹوکسائٹی کے لیے ایک الگ سالماتی طریقہ کار فراہم کیا، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ٹیلیولائن ٹیوبلین سے جڑا ہوا ہے اور مائکرو ٹیوبلز کو مستحکم کرتا ہے جو مائٹوٹک گرفتاری کا باعث بنتا ہے۔ اس طرح، اس طریقہ کار کو سمجھنا کہ ٹیلیولائن کس طرح اے اے ایچ سی کو چلاتا ہے، اس کی شناخت کولائٹس کی تشخیص، روک تھام اور علاج کے لیے ایک درست ہدف کے طور پر کرتا ہے۔ حوالہ جات نائٹروجن ہیٹروسائکلز 3 رنگوں کے ساتھ ہیٹروسائکلک مرکبات انڈولز پائرولوبینزوڈیازیپائنز بیکٹیریل ٹاکسن