Sacubitril/valsartan
سیکیوبیٹرل/والسرٹن، جو برانڈ نام اینٹریسٹو کے تحت فروخت ہوتا ہے، دل کی ناکامی میں استعمال کے لیے ایک مقررہ خوراک کا مجموعہ ہے۔ یہ نیپریلسین انفیکٹر سیکیوبیٹرل اور انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکر والسرٹن پر مشتمل ہوتا ہے۔ اس امتزاج کو بعض اوقات "انجیوٹینسن ریسیپٹر-نیپریلسین انفیکٹر" (اے آر این آئی) کے طور پر بیان کیا جاتا ہے۔ 2016 میں، امریکن کالج آف کارڈیالوجی/امریکن ہارٹ ایسوسی ایشن ٹاسک فورس نے اسے اے سی ای انفیکٹر یا ان لوگوں میں انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکر کے متبادل کے طور پر تجویز کیا جو دل کی ناکامی میں کم اخراج والے حصے کے ساتھ ہیں۔ ممکنہ ضمنی اثرات میں انجیوڈیما، نیفروٹوکسائٹی، اور کم بلڈ پریشر شامل ہیں۔ اسے 2015 میں ریاستہائے متحدہ اور یورپی یونین میں اور 2016 میں آسٹریلیا میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ 2020 میں، یہ 2 ملین سے زیادہ نسخوں کے ساتھ، ریاستہائے متحدہ میں 219 ویں سب سے زیادہ تجویز کردہ دوا تھی۔ طبی استعمال سیکیوبیٹرل/والسرٹن کو اے سی ای انفیکٹر یا انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکر کے بجائے ان لوگوں میں استعمال کیا جا سکتا ہے جو دل کی ناکامی اور کم شدہ لیفٹ وینٹریکلر ایجیکشن فریکشن (ایل وی ای ایف) کے ساتھ ساتھ دیگر معیاری علاج (جیسے۔ بیٹا بلاکرز) دل کی ناکامی کے لیے۔ محفوظ ایل وی ای ایف (ایچ ایف پی ای ایف) والے لوگوں میں دل کی ناکامی کے لیے اس کے استعمال کی تحقیقات کے لیے، نووارٹس نے پیراگون-ایچ ایف ٹرائل کو مالی اعانت فراہم کی جو 45 فیصد یا اس سے زیادہ کے ایل وی ای ایف والے ایچ ایف پی ای ایف مریضوں کے علاج میں سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے استعمال کی تحقیقات کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا۔ 2019 میں اختتام پذیر ہوا، یہ دل کی ناکامی سے متعلق ہسپتال میں داخل ہونے کو کم کرنے یا قلبی وجوہات سے ہونے والی موت کو کم کرنے کے لیے اہمیت ظاہر کرنے میں ناکام رہا، اور اس وجہ سے ایچ ایف پی ای ایف والے لوگوں کو محدود فائدہ دکھاتا دکھائی دیا۔ ایچ ایف پی ای ایف کے علاج کی تحقیقات کرنے والے 37 ٹرائلز کے اعداد و شمار کے کوچرین کے منظم جائزے سے پتہ چلتا ہے کہ اس وقت ایچ ایف پی ای ایف کے مریضوں میں اے سی ای انفیکٹرز، اے آر بیز یا اے آر این آئی کے استعمال کی حمایت کرنے کے لیے شواہد کا بھی فقدان ہے، اور یہ کہ ایچ ایف پی ای ایف کے لیے بنیادی فارماکولوجیکل تھراپی اب بھی ہائپر ٹینشن یا دیگر محرکات جیسے شریک امراض کا علاج ہے۔ وہ مریض جو این وائی ایچ اے کلاس II یا III دل کی ناکامی کی علامات ظاہر کرتے ہیں اور اکیلے اے سی ای انفیکٹر یا اے آر بی کی زیادہ سے زیادہ برداشت شدہ خوراک کے باوجود اب بھی علامتی ہیں، قلبی امراض سے متعلق اور تمام وجوہات کی موت کے خطرے کو کم کرنے کے لیے سیکیوبیٹرل/والسرٹن ڈوئل تھراپی کے لیے غور کیا جا سکتا ہے۔ اموات کے فوائد آج تک صرف ان لوگوں میں دیکھے گئے ہیں جن میں ایل وی ای ایف 35 فیصد سے کم ہے۔ 2. 3 سال کے لیے 100 افراد کو اے سی ای انفیکٹر یا انجیوٹینسن II رسیپٹر مخالف سے سیکیوبیٹرل/والسرٹن میں تبدیل کرنے سے تین اموات، دل کی ناکامی کے لیے پانچ ہسپتال میں داخل ہونے اور مجموعی طور پر گیارہ ہسپتالوں میں داخل ہونے سے بچا جا سکے گا۔ منفی اثرات عام منفی اثرات [> 1 ٪] میں ہائپر کلیمیا [خون میں پوٹاشیم کی اعلی سطح، والسرٹن کا ایک معروف ضمنی اثر]، ہائپوٹینشن [کم بلڈ پریشر، ویسوڈیلٹرز اور ایکسٹرا سیلولر سیال کے حجم میں کمی میں عام]، مسلسل خشک کھانسی اور گردوں کی خرابی [گردے کی تقریب میں کمی] شامل ہیں۔ انجیوڈیما، ایک نایاب لیکن زیادہ سنگین ردعمل، کچھ مریضوں میں ہو سکتا ہے [<1 ٪] اور اس میں چہرے اور ہونٹوں کی سوجن شامل ہوتی ہے۔ انجیوایڈیما سیاہ فام مریضوں میں زیادہ عام ہے۔ ساکوبیٹرل/والسرٹن کو انجیوٹینسن کنورٹنگ انزیم انفیکٹر کے 36 گھنٹوں کے اندر نہیں لینا چاہیے تاکہ انجیوڈیما ہونے کے خطرے کو کم کیا جا سکے۔ اکیلے والسرٹن یا اینالاپرل [ایک انجیوٹینسن تبدیل کرنے والے انزائم انفیکٹر] کے مقابلے میں سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے ٹرائلز میں ضمنی اثرات کا خاکہ بہت ملتا جلتا ہے، سیکیوبیٹرل/والسرٹن میں ہائپوٹینشن کے واقعات قدرے زیادہ ہوتے ہیں، انجیوڈیما کا خطرہ، اور ہائپرکلیمیا، گردوں کی خرابی اور کھانسی کا امکان قدرے کم ہوتا ہے۔ سیکیوبیٹرل/والسرٹن حمل میں مضر ہے کیونکہ اس میں والسرٹن ہوتا ہے، جو پیدائشی نقائص کا ایک معروف خطرہ ہے۔ فارماکولوجی والسرٹن انجیوٹینسن II رسیپٹر ٹائپ 1 (اے ٹی 1) کو روکتا ہے۔ یہ رسیپٹر دونوں ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں اور ایڈرینل گلینڈ کے زونا گلومیرولوسا خلیوں پر پایا جاتا ہے جو ایلڈوسٹیرون کے سراو کے لیے ذمہ دار ہوتے ہیں۔ اے ٹی 1 ناکہ بندی کی عدم موجودگی میں، انجیوٹینسن براہ راست ویسوکونسٹریکشن اور ایڈرینل الڈوسٹیرون سراو دونوں کا سبب بنتا ہے، الڈوسٹیرون پھر سوڈیم ریبسورپشن کو فروغ دینے کے لیے گردے کے ڈسٹل ٹیوبلر خلیوں پر کام کرتا ہے جو ایکسٹرا سیلولر فلوئڈ (ای سی ایف) حجم کو بڑھاتا ہے۔ (اے ٹی 1) کی رکاوٹ اس طرح خون کی شریانوں کے پھیلاؤ اور ای سی ایف کے حجم میں کمی کا سبب بنتی ہے۔ سیکیوبیٹرل ایک پروڈرگ ہے جو ایسٹیریز کے ذریعے ڈی ایتھلیشن کے ذریعے سیکیوبیٹرلیٹ (ایل بی کیو 657) میں چالو ہوتا ہے۔ سیکیوبیٹریلیٹ نیپرلیسن انزائم کو روکتا ہے، جو ایک غیر جانبدار اینڈوپیپٹیڈیز ہے جو ویسو ایکٹو پیپٹائڈز کو خراب کرتا ہے، بشمول نیٹریوریٹک پیپٹائڈز، بریڈیکنن، اور ایڈرینومیڈولن۔ اس طرح، سیکیوبیٹرل ان پیپٹائڈز کی سطح کو بڑھاتا ہے، جس کی وجہ سے خون کی شریانیں پھیل جاتی ہیں اور سوڈیم کے اخراج کے ذریعے ای سی ایف کے حجم میں کمی واقع ہوتی ہے۔ ان اقدامات کے باوجود، نیپریلسین انفیکٹرز کو ہائی بلڈ پریشر اور دل کی ناکامی کے علاج میں محدود افادیت پائی گئی ہے جب انہیں خود ہی لیا جاتا ہے۔ اس کی وجہ نیپریلسین کی سرگرمی میں کمی کی وجہ سے انجیوٹینسن II کے انزیمیٹک بریک ڈاؤن میں کمی ہے، جس کے نتیجے میں سسٹمیٹک انجیوٹینسن II کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے اور قلبی امراض کے علاج میں اس دوا کے خاندان کے مثبت اثرات کی نفی ہوتی ہے۔ نیپریلسین انفیکٹر اور انجیوٹینسن کنورٹنگ انزائم (اے سی ای) انفیکٹر کے ساتھ مشترکہ علاج انجیوٹینسن II کی سطح کو کم کرنے میں موثر ثابت ہوا ہے، اور صرف اے سی ای کی روک تھام کے مقابلے میں بلڈ پریشر کو کم کرنے میں برتری کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ تاہم، اے سی ای اور نیپریلسین دونوں کی روک تھام سے بریڈیکننس میں اضافے کی وجہ سے، اس امتزاج کے علاج کے بعد اکیلے اے سی ای کی روک تھام کے مقابلے میں انجیوڈیما کے نسبتا خطرے میں تین گنا اضافہ ہوا۔ اے سی ای انفیکٹر کے بجائے انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکر کے ساتھ نیپریلسین انفیکٹر کے امتزاج میں انجیوڈیما کا موازنہ خطرہ ظاہر کیا گیا ہے، جبکہ اے سی ای انفیکٹر کے علاج میں معتدل شدید دل کی ناکامی کے علاج میں بھی برتری کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ نیپریلسین کا دماغی ریڑھ کی ہڈی کے سیال سے پروٹین امیلوئڈ بیٹا کو صاف کرنے میں بھی کردار ہے، اور سیکیوبیٹرل کے ذریعے اس کی روک تھام نے صحت مند مضامین میں اے بی 1-38 کی سطح میں اضافہ دکھایا ہے (دو ہفتوں کے لیے اینٹریسٹو 194/206)۔ امیلائڈ بیٹا کو الزائمر کی بیماری کی نشوونما میں معاون سمجھا جاتا ہے، اور اس بات کے خدشات موجود ہیں کہ سیکیوبیٹرل الزائمر کی بیماری کی نشوونما کو فروغ دے سکتا ہے۔ ساکوبٹرل وہ مالیکیول ہے جو ایسٹیرس کے ذریعے ڈی ایتھلیشن کے ذریعے میٹابولک طور پر چالو ہوتا ہے۔ مالیکیول کی فعال شکل، سیکیوبیٹریلیٹ، مالیکیول کے منشیات کو کم کرنے والے اثرات کے لیے ذمہ دار ہے۔ کیمسٹری سیکیوبیٹرل/والسرٹن ایک سے ایک مولر تناسب میں شریک کرسٹلائزڈ سیکیوبیٹرل اور والسرٹن ہے۔ ایک سیکیوبیٹرل/والسرٹن کمپلیکس چھ سیکیوبیٹرل آئنوں، چھ والسرٹن ڈیانین، 18 سوڈیم کیٹیشن، اور پانی کے 15 مالیکیولز پر مشتمل ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں سالماتی فارمولا C288H330N36Na18O48·15H2O اور 5748.03 g/mol کی سالماتی کمیت ہوتی ہے۔ مادہ ایک سفید پاؤڈر ہے جو پتلی ہیکساگونل پلیٹوں پر مشتمل ہوتا ہے۔ یہ ٹھوس شکل کے ساتھ ساتھ آبی (پانی) محلول میں 5 سے 7 پی ایچ کے ساتھ مستحکم ہے، اور اس کا پگھلنے کا نقطہ تقریبا ہے۔ نووارٹس کے ذریعہ اس کی ترقی کے دوران، اینٹریسٹو کو ایل سی زیڈ 696 کے نام سے جانا جاتا تھا۔ اسے 7 جولائی 2015 کو ایف ڈی اے کے ترجیحی جائزے کے عمل کے تحت منظور کیا گیا تھا۔ اسے یورپ میں بھی 2015 میں منظور کیا گیا تھا۔ 2022 میں، نووارٹس نے سیکوبٹرل والسرٹن کے اپنے انڈیا مارکیٹنگ کے حقوق جے بی فارما کو برانڈ نام ازمردا کے تحت فروخت کر دیے۔ سوسائٹی اینڈ کلچر ٹرائل ڈیزائن PARADIGM-HF ٹرائل پر تنازعہ تھا-فیز III ٹرائل جس کی بنیاد پر ایف ڈی اے نے دوا کی منظوری دی تھی۔ مثال کے طور پر، رچرڈ لیمن، ایک معالج جو بی ایم جے بلاگ کے لیے کلیدی طبی مضامین کا ہفتہ وار جائزہ لکھتے ہیں اور دسمبر 2015 میں انسٹی ٹیوٹ فار کلینیکل اینڈ اکنامک ریویو (آئی سی ای آر) کی رپورٹ میں پایا گیا کہ رسک-بینیفٹ تناسب کا مناسب تعین نہیں کیا گیا تھا کیونکہ کلینیکل ٹرائل کا ڈیزائن بہت زیادہ مصنوعی تھا اور دل کی ناکامی والے لوگوں کی عکاسی نہیں کرتا تھا جس کا سامنا ڈاکٹر عام طور پر کرتے ہیں۔ 2019 میں، پیئنیر-ایچ ایف اور پیراگون-ایچ ایف ٹرائلز نے حال ہی میں شدید دل کی ناکامی کے ساتھ اسپتال میں داخل 800 مریضوں اور بالترتیب دل کی ناکامی کی کم شدید علامات والے 4800 مریضوں میں سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے اثرات کا مطالعہ کیا۔ مختلف قسم کے مریضوں میں تینوں آزمائشوں میں موجودہ علاج کے مقابلے میں، بہت کم بلڈ پریشر کی اعلی شرحوں کے ساتھ، اس دوا نے مستقل طور پر اسی طرح کی حفاظت کا مظاہرہ کیا، تاہم اس نے صرف ان لوگوں میں تاثیر ظاہر کی ہے جن کے دل کی ناکامی زیادہ ہے۔ دسمبر 2015 میں، اسٹیون نیسن اور کارڈیالوجی کے دیگر مفکرین نے کہا کہ 2015 میں ساکوبٹرل/والسرٹن کی منظوری نے کارڈیالوجی میں کلینیکل پریکٹس پر سب سے زیادہ اثر ڈالا، اور نیسن نے اس دوا کو "واقعی ایک کامیاب نقطہ نظر" قرار دیا۔ 2015 کے ایک جائزے میں کہا گیا ہے کہ سیکیوبیٹرل/والسرٹن "کم اخراج کے حصے کے ساتھ دل کی ناکامی کے دائمی علاج میں پیشرفت" کی نمائندگی کرتا ہے لیکن اس دوا کے ساتھ وسیع پیمانے پر طبی کامیابی کے لیے مناسب مریضوں میں اس کا استعمال کرنے کے لیے دیکھ بھال کی ضرورت ہوگی، خاص طور پر وہ لوگ جن کی خصوصیات کلینیکل ٹرائل آبادی سے ملتی جلتی ہیں۔ 2015 کے ایک اور جائزے میں سیکوبٹرل/والسرٹن کے ذریعہ اموات اور اسپتال میں داخل ہونے میں کمی کو "حیرت انگیز" قرار دیا گیا، لیکن نوٹ کیا گیا کہ ہائی بلڈ پریشر، ذیابیطس، گردے کی دائمی بیماری، اور بزرگوں میں دل کی ناکامی کے لوگوں میں اس کے اثرات کا مزید جائزہ لینے کی ضرورت ہے۔ معاشیات برطانیہ میں نیشنل ہیلتھ سروس (این ایچ ایس) کی تھوک لاگت 2017 تک تقریبا فی شخص فی سال ہے۔ ریاستہائے متحدہ میں تھوک قیمت سالانہ ہے۔ سیکیوبیٹرل کے بغیر اسی طرح کی کلاس کی عام دوائیں، جیسے کہ صرف والسرٹن، کی قیمت تقریبا ایک سال ہے۔ صنعت کی مالی اعانت سے چلنے والے ایک تجزیے میں فی کوالٹی ایڈجسٹ لائف ایئر (کیو اے ایل وائی) کی لاگت پائی گئی۔ تحقیق PARADIGM-HF ٹرائل (جس میں ملٹن پیکر پرنسپل تفتیش کاروں میں سے ایک تھا) نے سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے ساتھ علاج کا موازنہ اینالاپرل کے ساتھ علاج سے کیا۔ دل کی ناکامی اور کم ایل وی ای ایف (10,513) والے لوگوں کا ترتیب وار مختصر مدت کی بنیاد پر اینالاپرل اور پھر سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے ساتھ علاج کیا گیا۔ جو لوگ دونوں طرز عمل (8442، 80 ٪) کو برداشت کرنے کے قابل تھے انہیں تصادفی طور پر اینالاپرل یا سیکیوبیٹرل/والسرٹن کے ساتھ طویل مدتی علاج کے لیے تفویض کیا گیا تھا۔ شرکاء بنیادی طور پر سفید (66 ٪)، مرد (78 ٪)، درمیانی عمر (میڈین 63.8 +/- 11 سال) NYHA مرحلے II (71.6%) یا مرحلے III (23.1%) دل کی ناکامی کے ساتھ تھے۔ مقدمے کی سماعت کو اس وقت روک دیا گیا جب ایک مقرر کردہ عبوری تجزیے سے پتہ چلا کہ سیکوبٹرل/والسرٹن گروپ میں دل کی موت یا دل کی ناکامی کے بنیادی اختتامی نقطہ میں کمی واقع ہوئی ہے جو انالاپرل کے ساتھ علاج کیے جانے والوں کے مقابلے میں ہے۔ انفرادی طور پر، دل کی موت اور دل کی ناکامی کے ہسپتال میں داخل ہونے میں کمی نے شماریاتی اہمیت کو برقرار رکھا۔ اینالاپرل سے متعلق، سیکیوبیٹرل/والسرٹن نے ان میں کمی فراہم کی: دل کی ناکامی کے لیے قلبی موت یا ہسپتال میں داخل ہونے کا جامع اختتامی نقطہ (واقعات 21.8% بمقابلہ 26.5%) قلبی موت (واقعات 13.3% بمقابلہ 16.5%) بگڑتی ہوئی دل کی ناکامی کے لیے پہلے ہسپتال میں داخل ہونا (واقعات 12.8% بمقابلہ 15.6%)، اور تمام وجوہات کی موت (واقعات 17.0% بمقابلہ 19.8%) مقدمے کی حدود میں ہسپتال میں داخل مریضوں اور NYHA دل کی ناکامی کی کلاس IV علامات والے افراد میں تھراپی کے آغاز کے ساتھ کم تجربہ شامل ہے۔ مزید برآں ٹرائل نے والسرٹن (پلس سیکیوبیٹرل) کی زیادہ سے زیادہ خوراک کا موازنہ اینالاپرل کی ذیلی زیادہ سے زیادہ خوراک سے کیا، اور اس طرح دل کی ناکامی میں اے سی ای انفیکٹرز کے موجودہ گولڈ اسٹینڈرڈ استعمال کے ساتھ براہ راست موازنہ نہیں کیا گیا، جس سے ٹرائل کے نتائج کی صداقت کم ہو گئی۔ حوالہ جات اینٹی ہائپرٹینسی ایجنٹ کمبی نیشن ڈرگس نووارتس برانڈز انجیوٹینسن II رسیپٹر مخالف