Retosiban
ریٹوسیبن جسے جی ایس کے-221,249-اے کے نام سے بھی جانا جاتا ہے ایک زبانی دوا ہے جو آکسیٹوسن رسیپٹر مخالف کے طور پر کام کرتی ہے۔ یہ گلیکسو اسمتھ کلائن کے ذریعے قبل از وقت زچگی کے علاج کے لیے تیار کیا جا رہا ہے۔ ریٹوسیبن کا آکسیٹوسن رسیپٹر (کی = 0.65 این ایم) کے لیے زیادہ لگاؤ ہے اور متعلقہ ویسوپریسن ریسیپٹرز کے مقابلے میں 1400 گنا سے زیادہ انتخاب ہے۔ ریٹوسیبن ایک مسابقتی آکسیٹوسن رسیپٹر مخالف ہے جو خواتین کے بچہ دانی میں بچہ دانی کے ہموار پٹھوں کے آکسیٹوسن کی ثالثی سے ہونے والے سنکچن کو روکتا ہے جو قبل از وقت زچگی کے آغاز کے دوران ہوتا ہے۔ اس کا استعمال قبل از وقت زچگی اور قبل از وقت پیدائش کو روکنے کے لیے کیا گیا ہے۔ فارماکولوجی ریٹوسیبن کو ایک موثر ٹوکولائٹک دکھایا گیا ہے۔ نس کے اندر اور زبانی انتظامیہ سے یہ غیر حاملہ خاتون چوہوں میں آکسیٹوسن سے پیدا ہونے والے بچہ دانی کے سکڑنے میں خوراک پر منحصر کمی پیدا کرتا ہے۔ دیر سے حاملہ چوہوں میں یہ انٹراوینس ایڈمنسٹریشن کے ذریعے خوراک پر منحصر انداز میں بے ساختہ بچہ دانی کے سکڑنے کو نمایاں طور پر کم کرتا ہے۔ انسانوں میں ریٹوسیبن حمل کو طول دیتا ہے اور قبل از وقت پیدائش کو کم کرتا ہے۔ بے ساختہ قبل از وقت مشقت والی خواتین میں ریٹوسیبن کی اندرونی انتظامیہ کا تعلق پلیسبو کے مقابلے میں زچگی کے وقت میں 1 ہفتے سے زیادہ اضافے، قبل از وقت زچگی میں نمایاں کمی، بچہ دانی کے سکون میں غیر اہم اضافہ، اور ایک سازگار حفاظتی پروفائل سے تھا۔ نتائج خطرے سے دوچار بے ساختہ قبل از وقت مزدوری فارماکوکینٹکس کے علاج میں تصور کے ثبوت کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ ریٹوسیبن کی زبانی حیاتیاتی دستیابی چوہے میں 100% کی ترتیب میں ہوتی ہے جس کی نصف زندگی 1.4 گھنٹے ہوتی ہے۔ اس میں تین پری کلینیکل پرجاتیوں (چوہا، کتا، سائنومولگس بندر) سے مائکروسومز میں کم سے اعتدال پسند اندرونی کلیئرنس اور انسانی مائکروسومز میں کم اندرونی کلیئرنس ہے۔ اس میں ایک اچھا سائٹوکروم P450 (Cyp450) پروفائل ہے جس میں کوئی خاص رکاوٹ نہیں ہے، جس میں IC50> 100μM، کم پروٹین بائنڈنگ (<80 ٪) اور کم پیش گوئی شدہ CNS دخول ہے۔ جسمانی اور کیمیائی خصوصیات جسمانی پی ایچ پر، ریٹوسیبن غیر چارج شدہ حالت میں موجود ہوتا ہے۔ اس میں 2.2 کی لاگ ڈی کے ساتھ اچھی گھلنشیلتا (> 0.02 ملی گرام/ملی لیٹر) ہے۔ ریٹوسیبن ایک مرکزی 2,5 ڈائیکیٹوپیپیریزن رنگ پر مشتمل ہوتا ہے جس میں 3 پوزیشن پر آر-انڈانیل گروپ اور 6 پوزیشن پر آر (ایس-سیک بیوٹیل) ہوتا ہے، دونوں ایک دوسرے کے ساتھ ہوتے ہیں، اور این 1 پوزیشن سے منسلک ایسائکلک امیڈ میں 7 پوزیشن پر آر-2-میتھائل آکسازول رنگ کے ساتھ۔ ریٹوسیبن (3R، 6R، 7R)-آئسومر ہے اور ایک ذیلی نینوملر (کی = 0.65 این ایم) آکسیٹوسن رسیپٹر مخالف ہے، جبکہ (3R، 6R، 7S)-آئسومر جہاں C-7 پر امیڈ سائیڈ چین میں سٹیریو کیمسٹری الٹی ہے، 10 گنا کم طاقتور ہے۔ عام طور پر 2,5 ڈائیکیٹوپیپرازین آکسیٹوسن مخالفوں کی اس سیریز میں (3S، 6S، 7S) آئسومر (3R، 6R، 7R)-آئسومر سے> 500 کم فعال ہوتا ہے۔ 2, 5 ڈائیکیٹوپیپرجین لازمی کور کے علاوہ، ریٹوسیبن میں کئی ساختی خصوصیات بھی شامل ہیں جو اس کی تاثیر اور حفاظت کو بہتر بناتی ہیں۔ آکسیٹوسن رسیپٹر مخالف طاقت کے لحاظ سے پوزیشن 3 پر ایک انڈانیل گروپ بہترین انتخاب ہے، اس کی جگہ فینیتھائل اور بینزائل گروپوں کی وجہ سے سرگرمی میں بتدریج کمی واقع ہوتی ہے۔ سی-3 میں، 4 کاربن شاخوں والے الکائل کو ترجیح دی گئی جس میں آر (ایس-سیک بیوٹیل) بہترین تھا ؛ چھوٹے الکائل گروپوں کے نتیجے میں مخالف سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ 7 پوزیشن پر 2-میتھائل آکسازول رنگ اچھی آبی گھلنشیلتا، کم پروٹین بائنڈنگ اور کم سے کم Cyp450 تعامل فراہم کرتا ہے۔ اس ڈھانچے اور سرگرمی کے تعلقات (ایس اے آر) کو ریٹوسیبن کے ساتھ کمپلیکس میں انسانی آکسیٹوسن رسیپٹر کے کرسٹل ڈھانچے کی حمایت حاصل ہے، جہاں لیپوفیلک انڈانیل متبادل بائنڈنگ جیب کے نچلے حصے میں ایک گہری، بنیادی طور پر ہائیڈروفوبک دراڑ میں گھس جاتا ہے، جبکہ آکسازول-مورفولین امیڈ کا حصہ ایکسٹرا سیلولر سطح کے قریب ہوتا ہے۔ آکسازول رنگ سب سے زیادہ سالوینٹ سے ظاہر ہونے والا متبادل ہے، اور مورفولین رنگ کا رسیپٹر کے ساتھ کوئی براہ راست تعامل نہیں ہوتا ہے۔ 2, 5-ڈائیکیٹوپیپرازین کور خاص طور پر قطبی تعامل انٹرفیس کے ذریعے رسیپٹر کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ترکیب ریٹوسیبن ایک چکور ڈائپپٹائڈ یا 2,5-ڈائیکیٹوپیپرازین ہے اور یہ متعلقہ لکیری ڈائپپٹائڈ کو سائیکلائز کرکے تشکیل پاتے ہیں۔ ریٹوسیبن 8 کی مختصر لیب پیمانے اور انتہائی سٹیریو سلیکٹو ترکیب میں لکیری پیپٹائڈ 5 کاربوکسی بینزائل (سی بی زیڈ) سے محفوظ آر-انڈانیل گلائسین 1، ڈی-ایلوسولیوسین میتھائل ایسٹر ہائیڈروکلورائڈ 2، 2-میتھائلوکسازول-4-کاربوکسالڈیہائیڈ 3 اور 2-بینزیلوکسائیفینیلیسنٹریائل 4 کے چار اجزاء والے یوجی رد عمل سے تشکیل پاتا ہے۔ سی بی زیڈ اور بینزائل کی حفاظت کرنے والے گروپوں کو ہٹانے کے لیے ہائیڈروجنائزیشن نے لینیر پیپٹائڈ 5 کی سائیکلائزیشن کو فعال کیا تاکہ فینولک سائیکلک ڈپپٹائڈ 6 مل سکے۔ فینولک امیڈ کا ہائیڈرولیسس، کاربونیل ڈائیمیڈازول (سی ڈی آئی) کے ساتھ تعامل کے ذریعے، آبی ہائیڈروکلورک ایسڈ کے اضافے کے بعد ایسڈ 7 ملتا ہے جسے پیپٹائڈ جوڑے کے ریجینٹ پی بی او پی (بینزوٹریازول-1-آئلوکسیٹریپائرولائڈینوفوسفونیم ہیکسافلووروفاسفیٹ) کے ساتھ ایسڈ کو چالو کرکے ایمائڈ ریٹوسیبن 8 میں تبدیل کیا گیا تھا جس کے بعد مورفولین کا اضافہ ہوا۔ اگرچہ لکیری پیپٹائڈ 5 اور سائیکلک ڈائپپٹائڈ 6 ایکسوائکلک امیڈ پر ڈائاسٹری آئسومرز (7 آر ایس) کا مرکب ہیں، فعال فینولک امیڈ کا ہائیڈروکلورک ایسڈ ہائیڈرولائسیس ایکسوائکلک پوزیشن پر ایپیمیرائزیشن کا سبب بنتا ہے اور ایسڈ 7 کو مطلوبہ (7 آر)-سٹیریو کیمسٹری کے ساتھ بڑے پروڈکٹ کے طور پر حاصل کرتا ہے۔ یہ بھی دیکھیں کہ ایٹوسیبن باروسیبن ایپلسیبن L-368,899 L-371,357 حوالہ جات انڈینس 4-مورفولینیل مرکبات آکسازولز ڈکیٹوپیپرائزز آکسیٹوسن رسیپٹر مخالف