Genetic causes of type 2 diabetes
ٹائپ 2 ذیابیطس کے زیادہ تر معاملات میں بہت سے جین شامل ہوتے ہیں جو مجموعی حالت میں تھوڑی مقدار میں حصہ ڈالتے ہیں۔ 2011 تک 36 سے زیادہ جین پائے گئے ہیں جو ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے میں معاون ہیں۔ یہ تمام جین ایک ساتھ اب بھی بیماری کے کل جینیاتی جزو کا صرف 10 فیصد ہیں۔ ذیابیطس کے بہت سے نایاب واقعات ہیں جو ایک ہی جین میں غیر معمولی ہونے کی وجہ سے پیدا ہوتے ہیں (جسے ذیابیطس کی مونوجینک شکلیں کہا جاتا ہے)۔ ان میں نوجوانوں کی پختگی شروع ہونے والی ذیابیطس (ایم او ڈی وائی)، ڈونوہو سنڈروم، اور رابسن-مینڈن ہال سنڈروم شامل ہیں۔ نوجوانوں میں پختگی کا آغاز ذیابیطس نوجوانوں میں ذیابیطس کے تمام معاملات میں 1-5% کی تشکیل کرتا ہے۔ ٹائپ 2 ذیابیطس کی پولیجینک جینیاتی وجہ اور طریقہ کار بڑی حد تک نامعلوم ہے۔ تاہم، سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم (ایس این پی) بہت سے طریقہ کار میں سے ایک ہے جو ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے کو بڑھاتا ہے۔ جینز اور لوکی کا پتہ لگانے کے لیے جو ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے کے لیے ذمہ دار ہیں، جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز (جی ڈبلیو اے ایس) کا استعمال ذیابیطس کے مریض گروپ اور غیر ذیابیطس کنٹرول گروپ کے جینومز کا موازنہ کرنے کے لیے کیا گیا۔ ذیابیطس کے مریضوں کے جینوم کے سلسلے متعدد جینوں کے ساتھ اور اس کے آس پاس مخصوص لوکی میں کنٹرول کے جینوم سے مختلف ہوتے ہیں، اور نیوکلیوٹائڈ کے سلسلے میں یہ اختلافات فینوٹائپک خصلتوں کو تبدیل کرتے ہیں جو ذیابیطس کے لیے حساسیت میں اضافہ ظاہر کرتے ہیں۔ جی ڈبلیو اے ایس نے 65 مختلف لوکی (جہاں واحد نیوکلیوٹائڈ کے سلسلے مریض اور کنٹرول گروپ کے جینوم سے مختلف ہوتے ہیں)، اور ٹائپ 2 ذیابیطس سے وابستہ جینوں کا انکشاف کیا ہے، جن میں ٹی سی ایف 7 ایل 2، پی پی اے آر جی، ایف ٹی او، کے سی این جے 11، این او ٹی سی ایچ 2، ڈبلیو ایف ایس 1، آئی جی ایف 2 بی پی 2، ایس ایل سی 30 اے 8، جے اے زی ایف 1، ایچ ای ایکس، ڈی جی کے بی، سی ڈی کے این 2 اے، سی ڈی کے این 2 بی، کے سی این کیو 1، ایچ این ایف 1 اے، ایچ این ایف 1 بی ایم سی 4 آر، جی آئی پی آر، ایچ این ایف 4 اے، ایم ٹی این آر 1 بی، پی پی اے آر جی، زیڈ بی ای ڈی 3، ایس ایل سی 30 اے 8، سی ڈی کے اے ایل 1 شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، آئیلیٹ امیلائڈ پولی پیپٹائڈ جین میں ایک تغیر بھی ہوتا ہے جس کے نتیجے میں ذیابیطس کا آغاز پہلے ہوتا ہے، جو زیادہ شدید ہوتا ہے۔ تاہم، یہ جینوں کی ایک جامع فہرست نہیں ہے جو ذیابیطس کے امکان کو متاثر کرتی ہے۔ ایس این پی آر ایس 7873784 ٹی ایل آر 4 جین کے 3′-غیر ترجمہ شدہ علاقے (3′-یو ٹی آر) میں واقع ہے اور ٹائپ 2 ذیابیطس میلیٹس کی نشوونما سے وابستہ ہے۔ آر ایس 7873784 کے معمولی سی ایلیل کے ساتھ پی یو 1 کا پابند ہونا متاثرہ افراد کے مونوسیٹس میں بلند ٹی ایل آر 4 کے اظہار کے لیے ذمہ دار ہو سکتا ہے، جو سوزش کے شکار ماحول میں حصہ ڈالتا ہے جو معمولی ایلیل کیریئرز کو سوزش کے جزو کے ساتھ بعض عوارض کی نشوونما کے لیے پیش گوئی کرتا ہے۔ آر ایس 7873784 کا تعلق ٹی 2 ڈی ایم کے ساتھ غیر معمولی میٹابولک فینوٹائپ سے بھی تھا (فاسٹنگ انسولین اور ٹرائگلیسرائڈز کی سطح، غیر معمولی کم کثافت والے لیپوپروٹین اور اعلی کثافت والے لیپوپروٹین کولیسٹرول کی سطح)۔ تاہم، اس بات کے بڑھتے ہوئے شواہد موجود ہیں کہ ٹی 2 ڈی ایم نہ صرف ایک خالص میٹابولک ہے، بلکہ ایک سوزش کی خرابی بھی ہے۔ بعض ٹی ایل آر 4 ایس این پیز ایللیز اور ٹی 2 ڈی ایم کے درمیان تعلق کا براہ راست تعلق ایلیویٹڈ ٹی ایل آر 4 ایکسپریشن سے ہو سکتا ہے کیونکہ اس کا سگنلنگ غذا سے پیدا ہونے والے موٹاپے اور انسولین کے خلاف مزاحمت کو منظم کر سکتا ہے اور اس لیے ٹی 2 ڈی ایم کے پیتھوجینسیس کو متاثر کرتا ہے۔ موٹے چوہوں کے ایڈیپوز ٹشو میں ٹی ایل آر 4 کا اظہار بلند ہوتا ہے اور اس کی سرگرمی ایڈیپوسائٹس میں انسولین کے خلاف مزاحمت کو متحرک کرتی ہے۔ ایل پی ایس کی ثالثی والی ٹی ایل آر 4 ایکٹیویشن β خلیوں کے ذریعے گلوکوز سے پیدا ہونے والے انسولین کے سراو کو دبا سکتی ہے۔ ٹی 2 ڈی ایم مریضوں کے مونوسیٹس ٹی ایل آر 4 کے اظہار میں اضافہ، این ایف کے بی کی سرگرمی، اور سوزش سے متعلق سائٹوکائنز اور کیموکائنز کی پیداوار کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ ذیابیطس کے مریضوں میں متعدد اینڈوجینس ٹی ایل آر 4 لگینڈ بلند ہوتے ہیں۔ آکسیڈائزڈ ایل ڈی ایل میکروفیجز میں ٹی ایل آر 4 کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کرتا ہے اور شریانوں کی دیوار میں ٹی ایل آر 4 پر منحصر سوزش کو جنم دیتا ہے، مزید ٹی ایل آر 4 ایکٹیویشن کے نتیجے میں میکروفیجز سے کولیسٹرول کے اخراج کی مضبوط روک تھام ہوتی ہے۔ ہیپاٹک سکریٹری گلائکوپروٹین فیٹوئن-اے ٹی 2 ڈی ایم کی نشوونما کے بڑھتے ہوئے خطرے سے متعلق ہے اور ٹی ایل آر 4 ایکٹیویشن کے ذریعے لپڈ سے چلنے والی انسولین مزاحمت کو فروغ دے سکتا ہے، جس کے نتیجے میں سوزش سے متعلق سائٹوکائنز کی پیداوار ہوتی ہے۔ مزید برآں، ٹی ایل آر 4 سگنلنگ میں کمی والے چوہوں کو زیادہ چربی والی غذا کی وجہ سے انسولین کے خلاف مزاحمت اور ٹی 2 ڈی ایم کی ثانوی پیچیدگیوں جیسے ایٹروسکلروسیس سے محفوظ رکھا گیا۔ زیادہ تر ایس این پی جو ذیابیطس کے خطرے کو بڑھاتے ہیں وہ جین کے غیر کوڈنگ والے علاقوں میں رہتے ہیں، جس سے حساسیت بڑھانے کے لیے ایس این پی کا طریقہ کار بڑی حد تک نامعلوم ہو جاتا ہے۔ تاہم، ان کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ ان جین کے تاثرات کے ضابطے کو تبدیل کرکے حساسیت کو متاثر کرتے ہیں۔ صرف چند جینوں (پی اے آر جی 6، کے سی این جے 11-اے بی سی سی 8، ایس ایل سی 30 اے 8، اور جی سی کے آر) میں اوپن ریڈنگ فریم (او آر ایف) میں ایس این پی ہوتے ہیں۔ او آر ایف میں ان ایس این پیز کے نتیجے میں پروٹین فنکشن میں تبدیلی آتی ہے، اور تبدیل شدہ فنکشن اور اس وجہ سے پروٹین پروڈکٹ کی کارکردگی سے سمجھوتہ ہوتا ہے جس کی وجہ سے ٹائپ 2 ذیابیطس کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ غیر او آر ایف ایس این پیز میں جین ریگولیشن کی مثالوں میں سے ایک جو حساسیت کو متاثر کرتی ہے وہ مائیکرو آر این اے (ایم آئی آر این اے) بائنڈنگ سائٹ میں نیوکلیوٹائڈ کی ترتیب میں تبدیلیاں ہیں۔ ایم آئی آر این اے ہدف ایم آر این اے کو پابند کرکے اور ترجمہ کو جسمانی طور پر بلاک کرکے جین کے اظہار کو منظم کرتے ہیں۔ ایم آئی آر این اے بائنڈنگ سائٹ پر ایس این پیز کے نتیجے میں جین کے اظہار کی ناقص سطح پیدا ہو سکتی ہے کیونکہ ایم آئی آر این اے متعلقہ ایم آر این اے سے مؤثر طریقے سے منسلک ہونے میں ناکام رہتا ہے، جس کی وجہ سے مجموعی طور پر پروٹین پروڈکٹ کی زیادہ مقدار پیدا ہوتی ہے۔ اگرچہ ایس این پیز والے جینوں کی پروٹین کی ساخت عام جین پروڈکٹ سے ملتی جلتی ہوتی ہے، لیکن ان کے تاثرات کی ناقص سطح کی وجہ سے، ان جینوں سے خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ سی ڈی کے این 2 اے، سی ڈی کے این 2 بی، اور ایچ این ایف 1 بی جیسے جین ایس این پیز کے ساتھ ان کے 3 'یو ٹی آر ایم آئی آر این اے بائنڈنگ سائٹس میں رسک فینوٹائپ میں اضافہ کرتے ہیں۔ چونکہ سی ڈی کے این 2 اے اور بی پینکریٹک بیٹا سیل کی نقل کو منظم کرتے ہیں، اور ایچ این ایف 1 بی ہومیو ڈومین ہے جس میں ٹرانسکرپشن عنصر ہوتا ہے جو دوسرے جینوں کو منظم کرتا ہے، ان جینوں کے ناقص ضابطے ذیابیطس کے خطرے کو بڑھاتے ہیں۔ ناقص جین ریگولیشن کی ایک اور مثال جو حساسیت کو متاثر کرتی ہے وہ جین کے پروموٹر علاقوں میں ایس این پیز ہیں۔ اے پی او ایم اور اے پی ایم 1 جیسے جین ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے کو بڑھاتے ہیں جب ان کے پراکسیمل پروموٹر علاقوں میں ایس این پی ہوتے ہیں۔ پروموٹر ڈی این اے کے سلسلے ہیں جو پروٹین جیسے ٹرانسکرپشن عوامل کو جین کے اظہار کے لیے پابند کرنے کی اجازت دیتے ہیں، اور جب ترتیبات میں ترمیم کی جاتی ہے، تو پروٹین اب اتنے مؤثر طریقے سے پابند نہیں ہوتے ہیں، جس کے نتیجے میں جین کے اظہار کی سطح گھٹ جاتی ہے۔ اے پی او ایم جزوی طور پر پری بیٹا ہائی ڈینسٹی لیپو پروٹین اور کولیسٹرول کی پیداوار کے لیے ذمہ دار ہے، اور اے پی ایم 1 خون اور فیٹی ایسڈ میں گلوکوز کی سطح کو منظم کرنے کے لیے ذمہ دار ہے۔ ان جین مصنوعات کی سطح کو کم کرنے سے جسم کی گلوکوز کو سنبھالنے کی صلاحیت کم ہو جاتی ہے، جس سے ذیابیطس کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ 2019 کے بعد سے بڑے ترتیب کے مطالعات نے ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے سے وابستہ نایاب کوڈنگ متغیرات کی نشاندہی کرنا شروع کردی ہے، بشمول پی اے ایم اور ایس ایل سی 30 اے 8 میں متغیرات۔ آبادی پر مبنی ترتیب کے مطالعات نے اس کے بعد سے ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے نایاب بڑے اثر والے متغیرات رکھنے والے متعدد دیگر جینوں کی نشاندہی کی ہے، جن میں معروف ایم او ڈی وائی جین جی سی کے (14 گنا سے زیادہ بڑھتی ہوئی مشکلات) اور جین جی آئی جی وائی ایف 1 (4-6 گنا بڑھتی ہوئی مشکلات) شامل ہیں۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ وہ دریافت شدہ جین تمام لوگوں یا معاملات میں ذیابیطس کی حساسیت کا تعین نہیں کرتے ہیں۔ چونکہ ذیابیطس کا خطرہ جین کے ضوابط اور ان جین کی مصنوعات کے درمیان باہمی تعامل کا مجموعہ ہے، اس لیے کچھ جین حساسیت کو بڑھانے کے لیے خطرہ پیدا نہیں کر سکتے ہیں۔ ٹی سی ایف 7 ایل 2 زیادہ تر آبادیوں میں ذیابیطس کی حساسیت کے لیے اچھی طرح سے مطالعہ شدہ جینوں میں سے ایک ہے۔ تاہم، ٹی سی ایف 7 ایل 2 میں ایس این پی جو عام طور پر ذیابیطس کے خطرے کو بڑھاتے ہیں، پیما انڈینز کے لیے حساسیت کو متاثر نہیں کرتے۔ تاہم، یہ جین پیما ہندوستانی آبادی کے لیے بی ایم آئی کو منظم کرنے سے وابستہ ہے۔ مختلف موروثی حالات میں ذیابیطس ہو سکتا ہے، مثال کے طور پر مایوٹونک ڈسٹروفی اور فریڈرائچ کا اٹیکسیا۔ وولفرم سنڈروم ایک آٹوسومل ریسیسیو نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈر ہے جو سب سے پہلے بچپن میں ظاہر ہوتا ہے۔ یہ ذیابیطس انسیپیڈس، ذیابیطس میلیٹس، آپٹک ایٹروفی، اور بہرے پن پر مشتمل ہوتا ہے، اس لیے اس کا مخفف DIDMOAD ہے۔ اگرچہ موٹاپا ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے ایک آزاد خطرہ عنصر ہے جو طرز زندگی سے منسلک ہو سکتا ہے، موٹاپا بھی ایک خاصیت ہے جو مضبوطی سے وراثت میں مل سکتی ہے۔ دیگر تحقیقات سے یہ بھی پتہ چلتا ہے کہ ٹائپ 2 ذیابیطس میٹابولزم میں ہونے والی تبدیلیوں اور انسولین کے خلاف مزاحمت پر خلیوں کے دیگر خراب رویے کے اثر کے طور پر موٹاپے کا سبب بن سکتا ہے۔ تاہم، ماحولیاتی عوامل (تقریبا یقینی طور پر غذا اور وزن) کسی بھی جینیاتی جزو کے علاوہ ٹائپ 2 ذیابیطس کی نشوونما میں بڑا کردار ادا کرتے ہیں۔ ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے جینیاتی خطرہ تبدیل ہوتا ہے جب انسانوں نے پہلی بار دنیا بھر میں ہجرت کرنا شروع کی، جس کا مطلب ہے کہ ایک مضبوط ماحولیاتی جزو نے ٹائپ 2 ذیابیطس کی جینیاتی بنیاد کو متاثر کیا ہے۔ یہ ان لوگوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس ایپیڈیمولوجیکل پیٹرن کو اپنانے سے دیکھا جا سکتا ہے جو ایک ہی جینیاتی پول کے مقابلے میں مختلف ماحول میں منتقل ہو چکے ہیں۔ مثال کے طور پر، مغربی ترقی یافتہ ممالک میں آنے والے تارکین وطن کو ان کے آبائی ممالک میں اس کے کم واقعات کے مقابلے میں ذیابیطس کا زیادہ خطرہ ہو سکتا ہے۔ اس طرح کی پیش رفت ایسے ماحول میں بھی پائی جا سکتی ہے جس میں سماجی دولت میں حالیہ اضافہ ہوا ہے، جو پورے ایشیا میں تیزی سے عام ہو رہا ہے۔ ذیابیطس ٹائپ 2 حوالہ جات کی ایپیجینیٹکس بھی دیکھیں۔