Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids
موروثی ڈفیوز لیوکوینسفیلوپیتھی ود اسپیرائڈز (ایچ ڈی ایل ایس) ایک نایاب بالغ آغاز آٹوسومل غالب عارضہ ہے جس کی خصوصیت دماغی سفید مادے کی انحطاط کے ساتھ ڈیمیلینیشن اور ایکسونل اسپیرائڈز ہیں جو ترقی پسند علمی اور موٹر بیماری کا باعث بنتے ہیں۔ اسپیرائڈز محوری سوجن ہوتے ہیں جن میں بے ترتیبی یا مائیلن شیتھ کی عدم موجودگی ہوتی ہے۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ بیماری بنیادی مائکروگلیئل بیماری سے پیدا ہوتی ہے جو محوری سالمیت میں ثانوی خلل، نیورو ایکسونل نقصان، اور فوکل ایکسونل اسپیروئڈز کا باعث بنتی ہے جس کی وجہ سے ڈیمیلینیشن ہوتی ہے۔ ایچ ڈی ایل ایس میں اسپیرائڈز کچھ حد تک ان سے ملتے جلتے ہیں جو بند سر کی چوٹ میں شیئر اسٹریس سے پیدا ہوتے ہیں جس سے محور کو نقصان پہنچتا ہے، جس کی وجہ سے وہ ایکسپولاسمک ٹرانسپورٹ میں رکاوٹ کی وجہ سے پھول جاتے ہیں۔ صدمے کے علاوہ، ایکسونل اسپیرائڈز عمر رسیدہ دماغ، فالج اور دیگر انحطاطی بیماریوں میں پائے جا سکتے ہیں۔ ایچ ڈی ایل ایس میں، یہ غیر یقینی ہے کہ آیا ڈیمیلینیشن ایکسونل اسفیرائڈز سے پہلے ہوتا ہے یا بظاہر عام دماغ اور سفید مادے کی نشوونما کے بعد نیوروڈی جنریشن کو کیا متحرک کرتا ہے، حالانکہ جینیاتی کمی سے پتہ چلتا ہے کہ ڈیمیلینیشن اور ایکسونل پیتھولوجی مائکروگلیل ڈسفیکشن کے لیے ثانوی ہو سکتی ہے۔ ایچ ڈی ایل ایس کے مریضوں میں کلینیکل سنڈروم مخصوص نہیں ہے اور اسے الزائمر کی بیماری، فرنٹوٹیمپورل ڈیمینشیا، غیر معمولی پارکنسنزم، ایک سے زیادہ سکلیروسیس، یا کورٹیکوبیسل انحطاط کے لیے غلط سمجھا جا سکتا ہے۔ علامات شخصیت میں تبدیلیوں، طرز عمل میں تبدیلیوں، ڈیمینشیا، ڈپریشن اور مرگی کی علامات کے ساتھ، ایچ ڈی ایل ایس کی عام طور پر متعدد دیگر بیماریوں کے لیے غلط تشخیص کی گئی ہے۔ مثال کے طور پر، ڈیمینشیا یا فرنٹوٹیمپورل رویے کی تبدیلیوں نے عام طور پر کچھ معالجین کو غلطی سے تشخیص جیسے الزائمر کی بیماری، فرنٹوٹیمپورل ڈیمینشیا یا غیر معمولی پارکنسنزم پر غور کرنے پر مجبور کیا ہے۔ سفید مادے کی تبدیلیوں کی موجودگی ایک سے زیادہ سکلیروسیس کی غلط تشخیص کا باعث بنی ہے۔ ایچ ڈی ایل ایس عام طور پر نیورو سائیکاٹرک علامات کے ساتھ ظاہر ہوتا ہے، ڈیمینشیا کی طرف بڑھتا ہے، اور چند سالوں کے بعد موٹر ڈسفیکشن ظاہر ہوتا ہے۔ آخر کار مریض وہیل چیئر پر انحصار کرنے لگتے ہیں۔ سفید مادے کی انحطاط کا تعلق بالغوں میں شروع ہونے والی دیگر لیوکوڈسٹروفیز جیسے کہ میٹا کرومیٹک لیوکوڈسٹروفی (ایم ایل ڈی)، کرابی بیماری (گلوبائڈ سیل لیوکوڈسٹروفی)، اور ایکس سے منسلک ایڈرینولیکوڈسٹروفی (ایکس-اے ڈی ایل) سے ہوتا ہے۔ نیورو سائیکاٹرک علامات ایچ ڈی ایل ایس مریضوں کے طبی مطالعات میں بہت سی نیورو سائیکاٹرک علامات کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ان میں شدید ڈپریشن اور اضطراب شامل ہیں جن کی نشاندہی تقریبا 70 ٪ ایچ ڈی ایل ایس خاندانوں میں کی گئی ہے، جو خودکشی کے رجحانات اور نشہ آور اشیاء جیسے نشہ آور اشیاء کے غلط استعمال پر مبنی ہیں۔ مزید برآں، مریضوں میں بے راہ روی، الجھن، ہلچل، چڑچڑاپن، جارحیت، تبدیل شدہ ذہنی حالت، سیکھی ہوئی حرکات کو انجام دینے کی صلاحیت میں کمی (اپراکسیا)، یا بولنے میں ناکامی (میوٹزم) کا مظاہرہ ہو سکتا ہے۔ موٹر کی خرابی ایچ ڈی ایل ایس والے افراد میں لرزش، جسمانی حرکت میں کمی، عدم استحکام (پارکنسنزم، مسلسل سکڑنے میں جسم کے ایک طرف کے عضلات (اسپاسٹک ہیمیپارسیس)، نچلے حصوں میں موٹر اور حسی فنکشن میں خرابی (پیراپاریسس)، فالج جس کے نتیجے میں تمام اعضاء اور دھڑ کا جزوی یا مکمل نقصان ہوتا ہے (ٹیٹراپارسیس)، اور پٹھوں کی نقل و حرکت میں رضاکارانہ ہم آہنگی کی کمی (اٹیکسیا) ہو سکتی ہے۔ وجوہات زیادہ تر خاندانوں میں ایچ ڈی ایل ایس کی وجہ کالونی اسٹیمولیٹنگ فیکٹر 1 ریسیپٹر (سی ایس ایف 1 آر) میں تغیر ہے، جو مائیکروگلیا اور مونوسیٹ/میکروفیجز کے لیے نمو کا عنصر ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی ایل ایس میں مائیکروگلیل بیماری بنیادی ہو سکتی ہے۔ تغیرات پروٹین کے ٹائروسین کینیز ڈومین (ٹی کے ڈی) میں مرتکز ہوتے ہیں۔ تغیرات بنیادی طور پر انٹرا سیلولر ٹی کے ڈی کے ایکسون 12-22 میں پائے گئے، جن میں 10 مسسینس اتپریورتن شامل ہیں جن میں ایک واحد نیوکلیوٹائڈ حذف ہوتا ہے اور ایک واحد کوڈن حذف ہوتا ہے جس میں تین گنا نیوکلیوٹائڈز ہوتے ہیں جنہیں ہٹا دیا گیا ہے جس کی وجہ سے پورے امینو ایسڈ کو کوڈ نہیں کیا جاتا ہے۔ مزید برآں، تین اسپلیس سائٹ اتپریورتنوں کی نشاندہی کی گئی جو ایک ایکسن کے فریم میں حذف ہونے کا سبب بنے، جو ایک اظہار شدہ نیوکلیوٹائڈ ترتیب ہے، جس کی وجہ سے ٹی کے ڈی میں 40 سے زیادہ امینو ایسڈ کو ہٹایا گیا۔ یہ تعین 14 ایچ ڈی ایل ایس خاندانوں کے جینیاتی مطالعات پر مبنی ہے جو اس جین میں تغیرات کی تصدیق کرتے ہیں۔ سی ایس ایف 1 رسیپٹر پروٹین بنیادی طور پر مائیکروگلیئل خلیوں کے ضابطے، بقا، پھیلاؤ اور تفریق میں کام کرتا ہے۔ سی ایس ایف 1 آر میں میوٹیشن کی وجہ سے مائکروگلیئل ڈسفیکشن کا میکانزم مائیلن لاس اور ایکسونل اسپیرائڈ کی تشکیل تک نامعلوم ہے۔ بیماری کے پیتھوجینسیس کو بہتر طور پر سمجھنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ پیتھولوجی ایچ ڈی ایل ایس میں، لیٹرل وینٹریکلز میں اضافہ ہوتا ہے اور دماغی سفید مادے کا پتلا یا کمزور ہونا نشان زد ہوتا ہے۔ سفید مادے کا نقصان مائیلن کے نقصان کی وجہ سے ہوتا ہے۔ یہ تبدیلیاں پھیلے ہوئے گلیوسس، محوروں کے اعتدال پسند نقصان اور بہت سے محوری اسپیرائڈز سے وابستہ ہیں۔ فعال یا امیبائڈ مائکروگلیا اور میکروفیجز جن میں مائیلن کا ملبہ، لپڈ بوندیں اور براؤن آٹوفلوریسنٹ روغن کے دانے ہوتے ہیں، ان علاقوں میں پائے جاتے ہیں جن میں ڈیمیلینیشن اور ایکسونل اسپیروائڈز ہوتے ہیں۔ شدید طور پر انحطاط پذیر علاقوں میں بہت سے بڑے، رد عمل والے ایسٹروسائٹس ہوتے ہیں جو گلیل فائبرلز سے بھرے ہوتے ہیں۔ پوسٹ مارٹم کے معاملات میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ سفید مادے کی غیر معمولی چیزیں نسبتا دماغ تک محدود ہوتی ہیں جبکہ سیریبلم اور اعصابی نظام کے بہت سے بڑے فائبر ٹریکٹس سے گریز کرتے ہیں۔ مستثنی دماغ اور بعض اوقات ریڑھ کی ہڈی میں کورٹیکوسپینل ٹریکٹس (اہرام کے راستے) ہیں۔ ایچ ڈی ایل ایس کی دماغی بیماری ناسو-ہکولا بیماری (پولی سسٹک لیپو میمبرینس آسٹیوڈیسپلاسیا اسکلیروزنگ لیوکوینسفالوپیتھی کے ساتھ) سے ملتی جلتی ہے۔ 2012 تک تشخیص کی تحقیق میں مائکروگلیل فنکشن کی تحقیقات شامل ہیں۔ یہ کام مزید واضح کرے گا کہ آیا یہ بیماری بنیادی طور پر مائکروگلیا فنکشن میں خرابی ہے۔ اس طرح کے مطالعے کے لیے، ایچ ڈی ایل ایس کنڈرڈ سے مائکروگلیئل خلیوں کو پوسٹ مارٹم دماغ سے کلچر کیا جا سکتا ہے اور اتپریورتن کے واقعات اور گروتھ فیکٹر کے اظہار میں فرق کی بنیاد پر عام مائکروگلیئل خلیوں کے مقابلے میں تجزیہ کیا جا سکتا ہے۔ مختلف تشخیص ایچ ڈی ایل ایس کی طرح اسی بیماری کے سپیکٹرم میں متعلقہ عوارض میں ناسو-ہکولا بیماری (پولی سسٹک لیپومیمبرینس آسٹیوڈیسپلاسیا اسکلیروزنگ لیوکوینسفالوپیتھی کے ساتھ)، اور روغن سے بھرے میکروفیجز کے ساتھ ایک قسم کی لیوکوڈسٹروفی شامل ہے جسے روغن آرتھوکرومیٹک لیوکوڈسٹروفی (پی او ایل ڈی) کہا جاتا ہے۔ سفید مادے کی بیماری کے علاوہ، ناسو-ہکولا ہڈیوں کے سسٹ کا سبب بنتا ہے۔ یہ اسی کالونی محرک عنصر (سی ایس ایف) سگنلنگ پاتھ وے کیسکیڈ میں شامل جینوں میں تغیرات کی وجہ سے ہوتا ہے جیسا کہ ایچ ڈی ایل ایس میں شناخت کیا گیا ہے۔ ناسو-ہکولا بیماری TYRO پروٹین ٹائروسائن کینیس بائنڈنگ پروٹین (TYROBP-جسے DAP12 بھی کہا جاتا ہے) یا مائیلوئڈ سیلز 2 (TREM2) پروٹین پر ظاہر ہونے والے محرک رسیپٹر میں تغیرات کی وجہ سے ظاہر ہوتی ہے۔ اگرچہ ناسو-ہکولا اور ایچ ڈی ایل ایس کے راستے میں مختلف جین اتپریورتن ہوتے ہیں، دونوں کی خصوصیت ایکسونل اسپیرائڈز کے ساتھ سفید مادے کی انحطاط ہوتی ہے۔ میدان میں موجودہ محققین کا خیال ہے کہ ان عوارض میں دو جینیاتی اسامانیتاوں کا زیادہ گہرائی سے تجزیہ اور موازنہ ان نایاب عوارض میں بیماری کے طریقہ کار کی بہتر تفہیم کا باعث بن سکتا ہے۔ پی او ایل ڈی جوش و خروش، بے حسی، سر درد، اور ایگزیکٹو ڈسفیکشن کی ابتدائی علامات کے ساتھ محوروں کے غیر سوزش ڈیمیلینیشن کو ظاہر کرتا ہے۔ جبکہ ایچ ڈی ایل ایس آٹوسومل غالب ہے، پی او ایل ڈی والے کچھ خاندانوں میں ایسی خصوصیات ہیں جو آٹوسومل ریسیسیو وراثت کی تجویز کرتی ہیں۔ اس کے باوجود، پولڈ کو حال ہی میں ایچ ڈی ایل ایس کی طرح جینیاتی بنیاد دکھایا گیا ہے۔ کلینیکل اور نسب کے مطالعے بیماری کی بہتر تفہیم حاصل کرنے کے لیے، محققین نے پرو بینڈز اور دیگر کے طبی ریکارڈ کا جائزہ لیا ہے جن کا طبی امتحانات یا سوالناموں کے ذریعے جائزہ لیا گیا تھا۔ جینیاتی جانچ کے لیے پرو بینڈز کے خاندانوں سے خون کے نمونے اکٹھے کیے جاتے ہیں۔ ان خاندان کے افراد کی تشخیص ان کی معیاری طبی تاریخ کا استعمال کرتے ہوئے، پارکنسنز جیسی علامات (یونیفائیڈ پارکنسنز ڈیزیز ریٹنگ اسکیل) کی ترقی، اور ان کی علمی خرابی جیسے ڈیمینشیا (فولسٹین ٹیسٹ) کی ترقی پر کی جاتی ہے۔ شناخت شدہ خاندانوں میں سفید مادے کے زخموں کی اسکریننگ کے لیے 5 ملی میٹر موٹائی اور 5 ملی میٹر کے فاصلے کے ساتھ 1.5 ٹیسلا اسکینرز پر نیورو امیجنگ معیاری ایم آر آئی اسکین کیے گئے ہیں۔ اگر سرمئی مادے والے علاقوں کے مقابلے سفید مادے والے علاقوں میں ایم آر آئی اسکین کی سگنل کی شدت زیادہ ہے، تو مریض کو ایچ ڈی ایل ایس کا خطرہ سمجھا جاتا ہے، حالانکہ متعدد دیگر عوارض بھی سفید مادے میں تبدیلیاں پیدا کر سکتے ہیں اور نتائج جینیاتی جانچ یا پیتھولوجک تصدیق کے بغیر تشخیصی نہیں ہوتے ہیں۔ پیتھولوجی دماغ کے بائیوپسیز یا پوسٹ مارٹم دماغ کے ٹشو کے حصے عام طور پر پیرافن میں سرایت ہوتے ہیں جن میں سے حصوں کو ہسٹولوجک مطالعات کے لیے شیشے کی سلائیڈوں پر نصب کیا جاتا ہے۔ مائیلن اور ایکسونل پیتھولوجی کے لیے خصوصی داغ ان غیر معمولی تبدیلیوں کو ظاہر کرتے ہیں جو ایچ ڈی ایل ایس کی خصوصیت ہیں جن کی شناخت نیوکورٹیکس، بیسال گینگلیا، تھیلمس، مڈ برین، پونس اور ریڑھ کی ہڈی کے سفید مادے میں ہوتی ہے۔ معمول کے ہسٹولوجک طریقوں (ایچ اینڈ ای سٹیننگ) کے علاوہ، مایلین پیتھولوجی کے لیے محوری تبدیلیوں اور مایلین بنیادی پروٹین کی خصوصیت کے لیے نمونوں کا جائزہ امیونو ہسٹو کیمسٹری کے ساتھ یوبیکیوٹین، امیلوئڈ پریکرسر پروٹین، اور نیوروفیلمنٹ کے لیے کیا جاتا ہے۔ مائکروگلیا (سی ڈی 68 یا ایچ ایل اے-ڈی آر) اور ایسٹروسائٹس (جی ایف اے پی) کے لیے امیونوہسٹو کیمیکل داغ بھی سفید مادے کی بیماری کی خصوصیت کے لیے مددگار تکنیک ہیں۔ پی او ایل ڈی سے ملتے جلتے پیتھولوجی کے ساتھ، ایچ ڈی ایل ایس کو عام طور پر ایکسونل اسفیرائڈز اور روغن دار گلیا (اے ایل ایس پی) کے ساتھ بالغ شروع ہونے والے لیوکوینسفالوپیتھی کے طور پر گروپ کیا جاتا ہے تاکہ ان انفرادی طور پر کم تسلیم شدہ حالات پر زیادہ توجہ دی جا سکے۔ درجہ بندی ایچ ڈی ایل ایس دماغ کے سفید مادے کی بیماریوں کے زمرے میں آتا ہے جسے لیوکوینسفیلوپیتھی کہا جاتا ہے جو کچھ حد تک سفید مادے کی خرابی کی خصوصیت رکھتے ہیں۔ ایچ ڈی ایل ایس میں سفید مادے کے زخم ہوتے ہیں جن میں محوروں کے ارد گرد مائیلن مٹھی میں غیر معمولی چیزیں ہوتی ہیں، جہاں حالیہ جینیاتی نتائج کی بنیاد پر محرک اثرات کو مسلسل تلاش کیا جا رہا ہے۔ سندل اور سویڈن سے تعلق رکھنے والے ساتھیوں کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ قفقاز میں ایک رسک ایلیل سبب بن سکتا ہے کیونکہ اب تک شناخت شدہ معاملات بڑے قفقاز کے خاندانوں میں پائے گئے ہیں۔ مینجمنٹ ایپیڈیمولوجی شائع شدہ مطالعات سے حاصل ہونے والی ایک اوسط طبی پروفائل سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی ایل ایس کے مریضوں کے لیے اوسط آغاز کی عمر 44.3 سال ہے جس میں بیماری کی اوسط مدت 5.8 سال اور موت کی اوسط عمر 53.2 سال ہے۔ 2012 تک، ایچ ڈی ایل ایس کے کم از کم 11 چھٹپٹ کیسوں کے ساتھ تقریبا 15 کیسوں کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ایچ ڈی ایل ایس کے معاملات جرمنی، ناروے، سویڈن اور ریاستہائے متحدہ میں پائے گئے ہیں، جو شمالی یورپ اور ریاستہائے متحدہ کے درمیان بین الاقوامی تقسیم کو ظاہر کرتے ہیں۔ متعدد رشتہ داروں کے مطالعے کے ذریعے، یہ پایا گیا کہ یہ بیماری صرف مردوں یا عورتوں میں نہیں ہوتی تھی، بلکہ جنسی طور پر منسلک جینیاتی عارضے کے بجائے آٹوسومل کی علامت کے طور پر یکساں طور پر تقسیم ہوتی تھی۔ یہ بھی مشاہدہ کیا گیا کہ ایچ ڈی ایل ایس کے معاملات نسلوں کو نہیں چھوڑتے کیونکہ یہ ایک ریسیسیو وراثت کے ساتھ ہوتا ہے، اور اس طرح اسے آٹوسومل غالب کا لیبل لگایا گیا ہے۔ اس بیماری کو سب سے پہلے 1984 میں ایکسلسن اور دیگر نے بیان کیا تھا۔ ایک بڑے سویڈش نسب میں۔ یہ ایک عارضہ ہے جو طبی ماہرین کے مقابلے میں نیورو پیتھولوجسٹوں کو بہتر معلوم ہے۔ ایچ ڈی ایل ایس میں دلچسپی رکھنے والے ایک نیورو پیتھولوجسٹ، ڈاکٹر ڈینس ڈبلیو ڈکسن نے نیویارک اور بعد میں فلوریڈا میں خاندانی بالغ شروع ہونے والے ڈیمینشیا اور نقل و حرکت کی خرابی کی تحقیقات کے لیے پیش کیے گئے دماغ کے نیورو پیتھولوجی مطالعہ سے متعدد معاملات کی نشاندہی کی ہے۔ اس عارضے کی اہمیت کو بالغوں میں شروع ہونے والے ڈیمینشیا اور نقل و حرکت کی خرابی کی وجہ کے طور پر تسلیم کرنا 1997 میں میو کلینک میں مزید بڑھ گیا جب ڈاکٹر زبگنیو کے وسزولیک نے ایچ ڈی ایل ایس والے ایک خاندان کی نشاندہی کی جو ابتدائی طور پر کسی اور بیماری کے عمل (ایف ٹی ڈی پی-17) کی وجہ سے سمجھا جاتا تھا، لیکن صرف ایک اور پھر خاندان کے دیگر افراد کے پوسٹ مارٹم سے پتہ چلا کہ یہ ایچ ڈی ایل ایس ہے۔ وسزولیک نے 2005 میں ایک بین الاقوامی کنسورشیم قائم کیا تاکہ دوسرے خاندانوں کی شناخت کی جا سکے اور فلوریڈا کے میو کلینک میں نیورو پیتھولوجک تصدیق اور جینیاتی تحقیق کے لیے خاندان کے افراد سے ڈی این اے یا دماغ کے نمونے اکٹھے کیے جا سکیں۔ یہ بھی دیکھیں کہ سفید مادے کے غائب ہونے کے ساتھ نیوروڈی جنریشن لیوکوینسفالوپیتھی مائیکروسیفلی حوالہ جات بیرونی روابط جینیاتی بیماریاں اور عوارض مرکزی اعصابی نظام کی خرابی