Enders SAMP/RAMP hydrazone-alkylation reaction
اینڈرز ایس اے ایم پی/آر اے ایم پی ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل ایک غیر متناسب کاربن-کاربن بانڈ کی تشکیل کا رد عمل ہے جو پائرولیڈائن چیرل معاونین کے ذریعہ آسان ہوتا ہے۔ اس کا آغاز 1976 میں ای جے کوری اور ڈی اینڈرز نے کیا تھا، اور اسے مزید ڈی اینڈرز اور ان کے گروپ نے تیار کیا تھا۔ یہ طریقہ عام طور پر تین مراحل کا سلسلہ ہوتا ہے۔ پہلا قدم (ایس)-1-امینو-2-میتھوکسائیمیتھائل پائرولیڈائن (ایس اے ایم پی) یا (آر)-1-امینو-2-میتھوکسائیمیتھائل پائرولیڈائن (آر اے ایم پی) اور کیٹون یا ایلڈیہائیڈ کے درمیان ہائیڈرازون بنانا ہے۔ اس کے بعد، ہائیڈرازون کو لتیم ڈائیسوپروپائلیمائڈ (ایل ڈی اے) کے ذریعے ڈیپروٹونیٹ کیا جاتا ہے تاکہ ایک ایزینولیٹ تشکیل پائے، جو الکائل ہالائڈز یا دیگر موزوں الیکٹروفائلوں کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتا ہے تاکہ ایک نئے چیرل سینٹر کی بیک وقت نسل کے ساتھ الکلیٹیڈ ہائیڈرازون پرجاتیوں کو دے سکے۔ آخر میں، الکیلیٹڈ کیٹون یا ایلڈیہائیڈ کو اوزونولیسس یا ہائیڈرولیسس کے ذریعے دوبارہ پیدا کیا جا سکتا ہے۔ یہ رد عمل کیٹونز اور ایلڈیہائڈز کے غیر متناسب α-الکیلیشن کے لیے ایک مفید تکنیک ہے، جو طبی لحاظ سے دلچسپ قدرتی مصنوعات اور دیگر متعلقہ نامیاتی مرکبات کے لیے عام مصنوعی انٹرمیڈیٹس ہیں۔ ان قدرتی مصنوعات میں شامل ہیں (-)-C10-ڈیمیتھائل آرٹینون B، اینٹی ملیریل آرٹیمیسینن کا ساختی ینالاگ، پولی پروپیونیٹ میٹابولائٹ (-)-ڈینٹیکولیٹن A اور B جو سیفوناریا ڈینٹیکولاٹا سے الگ کیا گیا ہے، زرگوزک ایسڈ A، جو سٹرول کی ترکیب کا ایک طاقتور انفیکٹر ہے، اور ایپوتھلون A اور B، جو کینسر کے خلاف بہت موثر دوائیں ثابت ہوئی ہیں۔ کاربنیل گروپ سے متصل کاربن کاربن بانڈز کی ریگیو سلیکٹو اور سٹیریو سلیکٹو تشکیل نامیاتی کیمسٹری میں ایک اہم طریقہ کار ہے۔ انولیٹس کا الکیلیشن رد عمل میدان کا بنیادی مرکز رہا ہے۔ اے جی مائرز اور ڈی اے ایونز دونوں نے انولیٹس کے لیے غیر متناسب الکیلیشن رد عمل تیار کیے۔ انولیٹ الکیلیشن رد عمل کے لیے واضح کمی زیادہ الکیلیشن ہے، چاہے انولایزیشن کے لیے شامل کی گئی بیس کی مقدار کے ساتھ ساتھ رد عمل کے درجہ حرارت کو بھی احتیاط سے کنٹرول کیا جائے۔ ایونز آکسازولیڈینون رکھنے والے سبسٹریٹس کے لیے ڈیپروٹونیشن کے عمل کے دوران کیٹین کی تشکیل بھی متعلقہ الکیلیشن رد عمل کے لیے ایک اہم ضمنی رد عمل ہے۔ اینامین کیمسٹری کے میدان میں ترقی اور انولیٹس کے امین مشتقات کا استعمال انولیٹ الکیلیشن رد عمل کے لیے ایک متبادل فراہم کرنے میں کامیاب رہا۔ 1963 میں، جی اسٹورک نے کیٹونز کے لیے پہلا انامین الکیلیشن رد عمل-اسٹورک انامین الکیلیشن رد عمل کی اطلاع دی۔ 1976 میں، میئرز نے ہائیڈرازون کے دھاتی ایزینولیٹس کے ایسائکلک امینو ایسڈ پر مبنی معاون کے ساتھ پہلے الکیلیشن رد عمل کی اطلاع دی۔ آزاد کاربونیل مرکبات اور چیرل انامین پرجاتیوں کے مقابلے میں جو پہلے رپورٹ کیے گئے تھے، ہائیڈرازون اعلی رد عمل، ریجیو سلیکٹیویٹی اور سٹیریو سلیکٹیویٹی کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ سائیکلک امینو ایسڈ مشتقات (ایس اے ایم پی اور آر اے ایم پی) اور طاقتور ہائیڈرازون تکنیکوں کے امتزاج کا آغاز 1976 میں ای جے کوری اور ڈی اینڈرز نے کیا تھا، اور بعد میں ڈی اینڈرز نے آزادانہ طور پر تیار کیا تھا۔ ایس اے ایم پی اور آر اے ایم پی دونوں امینو ایسڈ سے ترکیب کیے جاتے ہیں۔ ان دونوں معاونین کی تفصیلی ترکیب ذیل میں دکھائی گئی ہے۔ میکانزم اینڈرس ایس اے ایم پی/آر اے ایم پی ہائیڈرازون الکیلیشن ایک این، این-ڈائلکائل ہائیڈرازائن اور ایک کیٹون یا ایلڈیہائیڈ سے ہائیڈرازون کی ترکیب کے ساتھ شروع ہوتا ہے۔ اس کے بعد ہائیڈرازون کو ایک مضبوط بیس، جیسے لیتھیم ڈائیسوپروپائلامائیڈ (ایل ڈی اے) کے ذریعے α-کاربن پوزیشن پر ڈیپروٹونیٹ کیا جاتا ہے، جس کی وجہ سے گونج مستحکم اینیون-ایک ایزینولیٹ کی تشکیل ہوتی ہے۔ یہ آئن ایک بہت اچھا نیوکلیوفائل ہے اور α-کاربن پر بیک وقت ایک نئے چیرل مرکز کی تخلیق کے ساتھ الکیلیٹڈ ہائیڈرازون پیدا کرنے کے لیے الیکٹروفائلز، جیسے کہ الکل ہالائڈز پر آسانی سے حملہ کرتا ہے۔ اس رد عمل کی سٹیریو کیمسٹری پر اگلے حصے میں تفصیل سے تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ ایزینولیٹ کی سٹیریو کیمسٹری ڈیپروٹونیشن کے بعد، امین نائٹروجن اور آکسیجن دونوں کو چیلٹ کرنے والے لیتھیم کیشن کے ساتھ ایزینولیٹ میں بدل جاتا ہے۔ لتیم چیلیشن کے دو ممکنہ اختیارات ہیں۔ ایک یہ ہے کہ لیتھیم C = C بانڈ (نیلے رنگ کے) کے لیے اینٹی پیریپلانار ہے، جو ZC-N کی تشکیل کا باعث بنتا ہے ؛ دوسرا یہ ہے کہ لیتھیم اور C = C بانڈ C-N بانڈ (سرخ رنگ کے) کے ایک ہی طرف ہوتے ہیں، جو ای سی-N کنفارمر کی طرف جاتا ہے۔ چیلیٹنگ نائٹروجن اور R2 گروپ کے لیے دو دستیاب رخ بھی ہیں، جو یا تو ای سی = سی یا زیڈ سی = سی ہیں۔ یہ اینڈرز کے ایس اے ایم پی/آر اے ایم پی ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل کے لیے چار ممکنہ ایزینولیٹ انٹرمیڈیٹس (اے، بی، سی اور ڈی) کی طرف لے جاتا ہے۔ تجربات اور حسابات سے پتہ چلتا ہے کہ ایزینولیٹ کا ایک مخصوص سٹیریو آئسومر دیگر تین ممکنہ امیدواروں پر مقبول ہے۔ لہذا، اگرچہ ایزینولیٹ کے لیے چار آئسومر ممکن ہیں، صرف ایک (ایزینولیٹ اے) جس میں اس کے سی = سی ڈبل بانڈ کی سٹیریو کیمسٹری ای ہے اور اس کے سی-این بانڈ کا زیڈ سٹیریو کیمسٹری ہونا سائیکلک اور ایسائکلک کیٹون دونوں کے لیے غالب (ای سی = سی زیڈ سی-این) ہے۔ الکیلیشن کی سٹیریو کیمسٹری اس کے بعد کے الکیلیشن رد عمل کے لیے پسندیدہ ایزینولیٹ غالب ابتدائی مالیکیول ہے۔ کسی بھی الیکٹروفائل کے رد عمل کے لیے رسائی کے دو ممکنہ چہرے ہیں۔ پائرولیڈائن رنگ اور الیکٹروفیلک ریجینٹ کے درمیان سٹیریک تعامل اوپری چہرے سے الیکٹروفائل کے حملے میں رکاوٹ پیدا کرتا ہے۔ اس کے برعکس، جب الیکٹروفائل نچلے چہرے سے حملہ کرتا ہے، تو اس طرح کا ناموافق تعامل موجود نہیں ہوتا ہے۔ لہذا، الیکٹروفیلک حملہ سٹیریکل طور پر زیادہ قابل رسائی چہرے سے ہوتا ہے۔ متغیرات میتھوکسی گروپ کے ساتھ لتیم کیشن کا چیلیشن اینڈرز کے ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل کے لیے منتقلی کی حالت کی سب سے اہم خصوصیات میں سے ایک ہے۔ اعلی سٹیریو سلیکٹیویٹی حاصل کرنے کے لیے اس چیلیشن اثر کا ہونا ضروری ہے۔ اینڈرز کے ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل کی ترقی اور ترمیم بنیادی طور پر ایس اے ایم پی اور آر اے ایم پی دونوں کے پائرولائڈائن بجتوں پر زیادہ سٹیریک رکاوٹ کے اضافے پر مرکوز ہے، جبکہ لیتھیم چیلیشن کے لیے میتھوکسی گروپ کو محفوظ رکھتی ہے۔ ایس اے ایم پی اور آر اے ایم پی کی سب سے مشہور چار قسمیں ایس اے ڈی پی، ایس اے ای پی، ایس اے پی پی اور آر اے ایم بی او ہیں، جن کے ڈھانچے ذیل میں دکھائے گئے ہیں۔ 2011 میں، غیر متناسب ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل کے لیے کئی این-امینو سائیکلک کاربامیٹس کی ترکیب اور مطالعہ کیا گیا۔ ردعمل کی سٹیریو کیمسٹری اور ریجیو سلیکٹیویٹی دونوں بہت امید افزا ثابت ہوئیں۔ یہ نئے مرکبات کاربامیٹ ڈھانچے پر مبنی چیرل معاون کی ایک نئی کلاس پر مشتمل ہیں اور اس وجہ سے، اب ایس اے ایم پی اور آر اے ایم پی کے خاندان سے تعلق نہیں رکھتے ہیں۔ لیکن وہ روایتی پائرولیڈائن نظاموں کے بہت طاقتور متبادل فراہم کرتے ہیں۔ دائرہ کار ہائیڈرازون عام طور پر ہائیڈرولیسس یا دیگر سالوولیسس کے حالات کی طرف بہت مستحکم ہوتے ہیں، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ انہیں مصنوعات سے الگ کرنے کے لیے بلکہ زبردست رد عمل کے حالات کی ضرورت ہوتی ہے۔ اب تک ہائیڈرازون کو الگ کرنے کے تین قسم کے طریقے بتائے گئے ہیں۔ آکسیڈیٹیو کلیویج اس کی زیادہ پیداوار کی وجہ سے سب سے زیادہ استعمال ہونے والا طریقہ ہے، لیکن شامل کیے گئے زیادہ تر آکسیڈینٹس اولیفینک موئٹیز اور دیگر آکسیڈیبل فنکشنل گروپوں کے ساتھ بھی رد عمل ظاہر کرتے ہیں۔ سب سے زیادہ استعمال ہونے والے آکسیڈینٹس اوزون، سوڈیم پیریڈیٹ، ایم سی پی بی اے، اور پیراسیٹک ایسڈ ہیں۔ ان میں سے بہت سے الیکٹران سے بھرپور اولیفن کو الگ کرنے اور بایر-ولیگر آکسیکرن کو متاثر کرنے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ اگرچہ ہائیڈرولائٹک کلیویج سب سے ہلکا طریقہ ہے، عام طور پر نسبتا پیچیدہ سبسٹریٹس کے لیے کم پیداوار ایک بڑا مسئلہ ہے۔ وہ ریجینٹ جو اکثر استعمال ہوتے ہیں وہ میتھائل آیوڈائڈ ہیں جن میں آبی ہائیڈروجن کلورائڈ، کپریک سالٹ اور دیگر لیوس ایسڈ ہوتے ہیں۔ تخفیف کلیویج صرف مٹھی بھر خاص سبسٹریٹس تک محدود ہے، جیسے کہ فیروسین پر مبنی ہائیڈرازون۔ ان کاربامیٹ پر مبنی ہائیڈرازونز کے لیے، کلیویج بہت آسان ہے، ممکنہ طور پر دو نائٹروجنز میں سے ایک سے متصل کاربونل گروپ کی وجہ سے الیکٹران کی کثافت میں کمی کی وجہ سے۔ پیرا ٹوسیلیٹ ایسڈ کو شامل کرنے کے ساتھ، ہائیڈرازون مرکبات کو تقریبا مقداری پیداوار کے ساتھ متعلقہ کیٹون میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ حالات اینڈر کا ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل عام طور پر تین مراحل کی ترتیب سے گزرتا ہے۔ پہلا قدم ہمیشہ ہائیڈرازون کی ترکیب ہونا چاہیے۔ کیٹون یا ایلڈیہائیڈ کو یا تو ایس اے ایم پی یا آر اے ایم پی کے ساتھ ملایا جاتا ہے اور اسے 12 گھنٹے تک آرگان کے تحت رد عمل ظاہر کرنے کی اجازت دی جاتی ہے۔ حاصل شدہ خام ہائیڈرازون کو آستین یا دوبارہ کرسٹلائزیشن کے ذریعے صاف کیا جاتا ہے۔ 0 ڈگری سیلسیس پر، ہائیڈرازون کو لیتھیم ڈائیسوپروپائلامائیڈ کے ایتھر محلول میں منتقل کیا جاتا ہے۔ پھر اس مرکب کو-110 ڈگری سیلسیس تک ٹھنڈا کیا جاتا ہے اور آہستہ آہستہ الکائل ہالائڈ شامل کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد اس مرکب کو کمرے کے درجہ حرارت تک گرم ہونے دیا جاتا ہے۔ کمرے کے درجہ حرارت پر 12 گھنٹے کے تعامل کے بعد، خام الکیلیٹڈ ہائیڈرازون کو شلنک ٹیوب میں اوزون کے ساتھ تعامل کرنے کی اجازت دی جاتی ہے تاکہ C = N بانڈ کو الگ کیا جا سکے۔ آستین یا کالم کرومیٹوگرافی کے بعد، خالص الکیلیشن پروڈکٹ حاصل کیا جا سکتا ہے۔ ایپلی کیشنز جارگوزک ایسڈ اے کے سی نکولاؤ کی ترکیب اور سکریپس ریسرچ انسٹی ٹیوٹ کے ساتھی کارکنوں نے اعلی سٹیریو سلیکٹیویٹی (ڈی> 95 ٪) کے ساتھ اینڈرز کے ہائیڈرازون الکیلیشن رد عمل کے ذریعے چیرل ہائیڈرازون پیدا کیا۔ اس کے بعد کے اوزونولیسس اور وٹیگ رد عمل کی وجہ سے زرگوزک ایسڈ اے کا سائیڈ چین ٹکڑا بن گیا، جو کورونری دل کی بیماری کے لیے ایک طاقتور دوا ہے۔ ڈینٹیکولیٹن اے اور بی زیگلر کی ترکیب اور ساتھی کارکنوں نے ایک چیرل ہائیڈرو کاربن سلسلہ پیدا کرنے کے لیے ایزینولیٹ کے ساتھ ایلائل آیوڈائڈ کا رد عمل ظاہر کیا۔ پروڈکٹ کی اینانٹیومیرک پاکیزگی کے نقصان سے بچنے کے لیے، مصنفین نے کاربونل گروپ کو دوبارہ پیدا کرنے کے لیے کپریک ایسیٹیٹ کا استعمال کیا، جس سے C = N بانڈ کے پھٹنے کے لیے صرف اعتدال پسند پیداوار حاصل ہوتی ہے لیکن اچھی اینانٹیوسیلیکٹیویٹی (ee = 89 ٪) حاصل ہوتی ہے۔ کیٹون کو کئی مراحل کے بعد ڈینٹیکولیٹن اے اور بی-پولی پروپیونیٹ میٹابولائٹس میں تبدیل کیا گیا جو سیفوناریا ڈینٹیکولاٹا سے الگ کیے گئے تھے۔ آرٹینوئن (-)-C10-ڈیمیتھائل آرٹینوئن B کے مشتق کی ترکیب اینٹی ملیریل آرٹیمیسینن کا ساختی ینالاگ ہے۔ یہ منشیات کے مزاحم تناؤ کے خلاف بھی طاقتور ملیریا مخالف سرگرمی کا مظاہرہ کرتا ہے۔ چھوٹے اور ساتھی کارکنوں نے اینڈرز کے الکیلیشن رد عمل کے ذریعے الکیلیٹڈ ہائیڈرازون کو ڈائیسٹریومیرک طور پر خالص شکل (ڈی> 95 ٪) میں حاصل کیا۔ اس انٹرمیڈیٹ کو پھر (-)-C10-ڈیمیتھائل آرٹینون بی میں تفصیل سے بیان کیا گیا۔ ایپوتھلون اے ایپوتھلون اے اور بی کی ترکیب انتہائی موثر اینٹی کینسر دوائیں بتائی جاتی ہیں۔ ان کے کئی ساختی مشتقات صرف ہلکے ضمنی اثرات کے ساتھ چھاتی کے کینسر کے خلاف بہت امید افزا روک تھام ظاہر کرتے ہیں اور ان میں سے کچھ اب آزمائش کے تحت ہیں۔ 1997 میں، کے سی نکولاؤ اور ساتھی کارکنوں نے اطلاع دی کہ ایپوتھلون اے اور بی دونوں کی پہلی کل ترکیب۔ C8 پر سٹیریوجینک سینٹر نصب کرنے کے لیے ترکیب کے بالکل آغاز میں اینڈر کا الکیلیشن رد عمل استعمال کیا گیا تھا۔ ردعمل اعلی پیداوار اور اعلی ڈائسٹریوسلیکٹیویٹی دونوں کے ساتھ آگے بڑھا۔ یہ بھی دیکھیں کہ مائرز کا غیر متناسب الکیلیشن سٹارک اینامین الکیلیشن اینڈرز کے ریجینٹ ہاجوس-پیریش-ایڈر-سوئر-ویچرٹ رد عمل حوالہ جات نامی نامیاتی رد عمل