Erythropoietin receptor
erythropoietin رسیپٹر (EPoR) ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں EPOR جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ ای پی او آر ایک 52 کے ڈی اے پیپٹائڈ ہے جس میں ایک واحد کاربوہائیڈریٹ سلسلہ ہوتا ہے جس کے نتیجے میں ای پی او کا جواب دینے والے خلیوں کی سطح پر تقریبا 56-57 کے ڈی اے پروٹین پایا جاتا ہے۔ یہ سائٹوکائن رسیپٹر خاندان کا ایک رکن ہے۔ ای پی او آر پہلے سے ڈائمر کے طور پر موجود ہے۔ ان ڈائمرز کے بارے میں اصل میں یہ خیال کیا جاتا تھا کہ یہ ایکسٹرا سیلولر ڈومین کے تعاملات سے تشکیل پاتے ہیں، تاہم، اب یہ فرض کیا جاتا ہے کہ یہ ٹرانس میمبرین ڈومین کے تعاملات سے تشکیل پاتے ہیں اور یہ کہ ایکسٹرا سیلولر انٹرایکشن سائٹ کی اصل ساخت کرسٹلائزیشن کے حالات کی وجہ سے تھی اور مقامی تشکیل کی عکاسی نہیں کرتی ہے۔ 30 کے ڈی اے لگینڈ erythropoietin (ای پی او) کی بائنڈنگ، رسیپٹر کی تشکیلی تبدیلی کو تبدیل کرتی ہے، جس کے نتیجے میں جیک 2 کنیز کا آٹو فاسفوریلیشن ہوتا ہے جو رسیپٹر سے پہلے سے وابستہ ہوتے ہیں (یعنی، ای پی او آر میں اندرونی کینیز سرگرمی نہیں ہوتی ہے اور یہ جیک 2 سرگرمی پر منحصر ہوتا ہے)۔ فی الحال، ای پی او آر کا سب سے بہتر قائم شدہ کام ایروتھرایڈ (سرخ خون کے خلیات) پروجینیٹرز کو اپوپٹوسس سے بچانا اور پھیلاؤ کو فروغ دینا ہے۔ فنکشن اور عمل کا طریقہ کار ای پی او آر کے سائٹوپلاسمک ڈومینز میں متعدد فاسفوٹائروسینز ہوتے ہیں جو جیک 2 کے ذریعہ فاسفوریلیٹ ہوتے ہیں اور مختلف قسم کے انٹرا سیلولر پاتھ وے ایکٹیویٹرز اور اعدادوشمار (جیسے سٹیٹ 5) کے لیے ڈاکنگ سائٹس کے طور پر کام کرتے ہیں۔ راس/اے کے ٹی اور ای آر کے/ایم اے پی کنیز کو چالو کرنے کے علاوہ، فاسفیٹائڈائلینوزٹول 3-کینیز/اے کے ٹی راستے اور ایس ٹی اے ٹی ٹرانسکرپشن عوامل، فاسفوٹائروسینز فاسفیٹیس کے لیے ڈاکنگ سائٹس کے طور پر بھی کام کرتے ہیں جو زیادہ فعال ہونے سے بچنے کے لیے ایپو آر سگنلنگ کو منفی طور پر متاثر کرتے ہیں جو اریتھروسیٹوسس جیسی خرابیوں کا باعث بن سکتے ہیں۔ عام طور پر، erythropoietin رسیپٹر میں نقائص erythroleukemia اور خاندانی erythrocytosis پیدا کر سکتے ہیں۔ ای پی او آر سے وابستہ جیک 2 کنیز میں تغیرات بھی پولیسیتھیمیا ویرا کا باعث بن سکتے ہیں۔ اریتھرایڈ بقا ای پی او آر کا بنیادی کردار اریتھرایڈ پروجینیٹر خلیوں کے پھیلاؤ کو فروغ دینا اور سیل کی موت سے اریتھرایڈ پروجینیٹرز کو بچانا ہے۔ ای پی او آر نے جیک 2-اسٹیٹ 5 سگنلنگ کو متاثر کیا، ٹرانسکرپشنل فیکٹر جی اے ٹی اے-1 کے ساتھ مل کر، پرو-سروائیول پروٹین بی سی ایل-ایکس ایل کی نقل کو متاثر کرتا ہے۔ مزید برآں، ایپو آر کو ڈیتھ ریسیپٹرز فاس، ٹریل اور ٹی این ایف اے کے اظہار کو دبانے میں ملوث کیا گیا ہے جو erythropoiesis کو منفی طور پر متاثر کرتے ہیں۔ موجودہ شواہد کی بنیاد پر، یہ ابھی تک معلوم نہیں ہے کہ آیا ایپو/ایپو آر براہ راست ویو میں اریتھرایڈ پروجینیٹرز کے "پھیلاؤ اور تفریق" کا سبب بنتا ہے، حالانکہ اس طرح کے براہ راست اثرات کو ان وٹرو ورک کی بنیاد پر بیان کیا گیا ہے۔ اریتھرایڈ تفریق یہ خیال کیا جاتا ہے کہ اریتھرایڈ تفریق بنیادی طور پر اریتھرایڈ ٹرانسکرپشنل عوامل جیسے جی اے ٹی اے-1، ایف او جی-1 اور ای کے ایل ایف کی موجودگی اور انضمام کے ساتھ ساتھ مائیلوئڈ/لمفوئڈ ٹرانسکرپشنل عوامل جیسے پی یو 1 کو دبانے پر منحصر ہے۔ ایپو آر سگنلنگ کے براہ راست اور اہم اثرات خاص طور پر اریتھرایڈ مخصوص جین جیسے بیٹا گلوبن کی شمولیت پر، بنیادی طور پر مبہم رہے ہیں۔ یہ معلوم ہے کہ جی اے ٹی اے-1 ای پی او آر اظہار کو جنم دے سکتا ہے۔ بدلے میں، ای پی او آر کا پی آئی 3-کے/اے کے ٹی سگنلنگ پاتھ وے جی اے ٹی اے-1 سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔ اریتھرایڈ سیل سائیکل/پھیلاؤ ای پی او آر کے ذریعے پھیلاؤ کا انڈکشن ممکنہ طور پر سیل کی قسم پر منحصر ہے۔ یہ معلوم ہے کہ ای پی او آر مائٹوجینک سگنلنگ کے راستوں کو چالو کر سکتا ہے اور وٹرو میں erythroleukemic سیل لائنوں، مختلف غیر erythroid خلیوں، اور کینسر کے خلیوں میں سیل پھیلاؤ کا باعث بن سکتا ہے۔ ابھی تک، اس بات کا کوئی کافی ثبوت نہیں ہے کہ ویو میں، ایپو آر سگنلنگ erythroid پروجینیٹرز کو سیل ڈویژن سے گزرنے پر آمادہ کر سکتی ہے، یا آیا ایپو کی سطح سیل سائیکل کو تبدیل کر سکتی ہے۔ ای پی او آر سگنلنگ کا اب بھی بی ایف یو-ای پروجینیٹرز پر پھیلاؤ کا اثر پڑ سکتا ہے، لیکن ان پروجینیٹرز کی براہ راست شناخت، الگ تھلگ اور مطالعہ نہیں کیا جا سکتا۔ سی ایف یو-ای پروجینیٹرز جی اے ٹی اے-1 انڈکشن اور پی یو 1 کے دبانے کے وقت سیل سائیکل میں ای پی او آر سگنلنگ کے بجائے ترقیاتی انداز میں داخل ہوتے ہیں۔ اس کے بعد کے تفریق کے مراحل (پروریتھرو بلاسٹ سے آرتھوکرومیٹک اریتھرو بلاسٹ) میں خلیوں کے سائز میں کمی اور بالآخر نیوکلئس کا اخراج شامل ہوتا ہے، اور ممکنہ طور پر یہ صرف اپنی بقا کے لیے ای پی او آر سگنلنگ پر منحصر ہوتے ہیں۔ اس کے علاوہ، ہائپوکسک تناؤ میں میکروسیٹوسس کے بارے میں کچھ شواہد (جب ایپو 1000 گنا بڑھ سکتا ہے) سے پتہ چلتا ہے کہ مائٹوسس دراصل بعد کے اریتھرایڈ مراحل میں چھوڑ دیا جاتا ہے، جب ایپو آر کا اظہار کم/غیر حاضر ہوتا ہے، تاکہ جلد از جلد سرخ خون کے خلیوں کا ہنگامی ذخیرہ فراہم کیا جا سکے۔ اس طرح کے اعداد و شمار، اگرچہ بعض اوقات حالات پر مبنی ہوتے ہیں، یہ دلیل دیتے ہیں کہ ایپو (اور دیگر عوامل نہیں) کے جواب میں خاص طور پر پھیلنے کی صلاحیت محدود ہے۔ ایک ساتھ مل کر، یہ اعداد و شمار تجویز کرتے ہیں کہ اریتھرایڈ تفریق میں ای پی او آر بنیادی طور پر بقا کے عنصر کے طور پر کام کر سکتا ہے، جبکہ ویو میں سیل سائیکل (مثال کے طور پر، تقسیم کی شرح اور سائکلین اور سی ڈی کے انفیکٹرز کی سطح میں متعلقہ تبدیلیاں) پر اس کا اثر مزید کام کا انتظار کر رہا ہے۔ دیگر خلیے کے نظاموں میں، تاہم، ای پی او آر ایک مخصوص پھیلاؤ سگنل فراہم کر سکتا ہے۔ نسب کی وابستگی میں ایرتھرایڈ نسب ای پی او آر کے کردار کے لیے ملٹی پوٹینٹ پروجینیٹرز کا عزم فی الحال واضح نہیں ہے۔ ای پی او آر کا اظہار ہیماٹوپوئیٹک سٹیم سیل ڈبے تک پھیل سکتا ہے۔ یہ معلوم نہیں ہے کہ آیا ای پی او آر سگنلنگ اجازت دیتا ہے (یعنی۔ صرف بقا کو جنم دیتا ہے) یا ایک سبق آموز (یعنی۔ کافی اریتھرو بلاسٹ نمبرز پیدا کرنے کے لیے ابتدائی، ملٹی پوٹینٹ پروجینیٹرز میں پہلے سے طے شدہ تفریق کے راستے پر پروجینیٹرز کو لاک کرنے کے لیے اریتھرایڈ مارکرز کو اپ ریگولیٹ کرتا ہے۔ میدان میں موجودہ اشاعتوں سے پتہ چلتا ہے کہ یہ بنیادی طور پر جائز ہے۔ بی ایف یو-ای اور سی ایف یو-ای پروجینیٹرز کی نسل چوہوں کے جنین میں عام دکھائی گئی تھی جو ایپو یا ایپو آر کے لیے ناک آؤٹ کیے گئے تھے۔ ضرورت کی اس طرح کی کمی کے خلاف ایک دلیل یہ ہے کہ ایپو یا ہائپوکسک تناؤ کے جواب میں، ابتدائی اریتھرایڈ مراحل کی تعداد، بی ایف یو-ای اور سی ایف یو-ای، ڈرامائی طور پر بڑھ جاتی ہے۔ تاہم، یہ واضح نہیں ہے کہ آیا یہ ایک انسٹرکشنل سگنل ہے یا پھر، ایک اجازت دینے والا سگنل ہے۔ ایک اضافی نقطہ یہ ہے کہ ای پی او آر کے ذریعے چالو کیے گئے سگنلنگ راستے بہت سے دوسرے ریسیپٹرز کے لیے عام ہیں ؛ ای پی او آر کو پرولیکٹن ریسیپٹر کے ساتھ تبدیل کرنے سے اریتھرایڈ کی بقا اور وٹرو میں تفریق میں مدد ملتی ہے۔ ایک ساتھ مل کر، یہ اعداد و شمار تجویز کرتے ہیں کہ اریتھرایڈ نسب سے وابستگی ممکنہ طور پر ای پی او آر کے ابھی تک نامعلوم انسٹرکشنل فنکشن کی وجہ سے نہیں ہوتی ہے، بلکہ ممکنہ طور پر ملٹی پوٹینٹ پروجینیٹر مراحل میں بقا میں اس کے کردار کی وجہ سے ہوتی ہے۔ کٹے ہوئے ای پی او آر کے ساتھ ایپو ریسیپٹر اتپریورتن چوہوں پر جانوروں کے مطالعے قابل عمل ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ جیک 2 سرگرمی فاسفوٹائروسین ڈاکنگ سائٹس کی ضرورت کے بغیر ضروری راستوں کو چالو کرکے بیسال erythropoiesis کی حمایت کرنے کے لیے کافی ہے۔ ای پی او آر ٹرنکیشن کی ای پی او آر-ایچ شکل میں پہلا، اور، جس کا استدلال کیا جا سکتا ہے، سب سے اہم ٹائروسین 343 ہے جو سٹیٹ 5 مالیکیول کے لیے ڈاکنگ سائٹ کے طور پر کام کرتا ہے، لیکن باقی سائٹوپلاسمک دم کا فقدان ہے۔ یہ چوہے بلند erythropoiesis کی نمائش کرتے ہیں جو اس خیال کے مطابق ہے کہ فاسفیٹیس کی بھرتی (اور اس وجہ سے سگنلنگ کو بند کرنا) ان چوہوں میں غیر معمولی ہے۔ ای پی او آر-ایچ ایم رسیپٹر میں سائٹوپلاسمک ڈومین کی اکثریت کا بھی فقدان ہوتا ہے، اور اس میں ٹائروسین 343 ہوتا ہے جسے فینائلالینائن میں تبدیل کیا گیا تھا، جس کی وجہ سے یہ موثر اسٹیٹ 5 ڈاکنگ اور ایکٹیویشن کے لیے نامناسب ہوتا ہے۔ یہ چوہے خون کی کمی کے شکار ہوتے ہیں اور ہائپوکسک تناؤ کا ناقص ردعمل ظاہر کرتے ہیں، جیسے کہ فینائل ہائیڈرازین علاج یا erythropoietin انجکشن۔ ای پی او آر ناک آؤٹ چوہوں میں دل، دماغ اور ویسکولچر میں نقائص ہوتے ہیں۔ یہ نقائص آر بی سی کی تشکیل میں رکاوٹوں کی وجہ سے ہو سکتے ہیں اور اس طرح بافتوں کی نشوونما کے لیے ناکافی آکسیجن کی فراہمی ہو سکتی ہے کیونکہ چوہے صرف اریتھرایڈ خلیوں میں ایپو ریسیپٹرز کو ظاہر کرنے کے لیے تیار کیے گئے ہیں جو عام طور پر تیار ہوتے ہیں۔ طبی اہمیت erythropoietin رسیپٹر میں نقائص erythroleukemia اور خاندانی erythrocytosis پیدا کر سکتے ہیں۔ سرخ خون کے خلیوں کی زیادہ پیداوار سے تھرومبوسس اور اسٹروک جیسے منفی قلبی واقعات کا امکان بڑھ جاتا ہے۔ شاذ و نادر ہی، ای پی او آر میں بظاہر فائدہ مند تغیرات پیدا ہو سکتے ہیں، جہاں سرخ خون کے خلیوں کی تعداد میں اضافہ ایتھلیٹک برداشت کے مقابلوں میں بہتر آکسیجن کی فراہمی کی اجازت دیتا ہے جس سے کھلاڑی کی صحت پر کوئی واضح منفی اثرات نہیں ہوتے ہیں (مثال کے طور پر فن لینڈ کے ایتھلیٹ ایرو مانٹیرنٹا میں)۔ ایرتھروپوئٹین کو اینڈوتھیلیل خلیوں کو برقرار رکھنے اور ٹیومر انجیوجینیسیس کو فروغ دینے کے لیے بتایا گیا تھا، اس لیے ایپو آر کی بے قاعدگی بعض ٹیومر کی نشوونما کو متاثر کر سکتی ہے۔ تاہم یہ مفروضہ عالمی سطح پر قبول نہیں کیا گیا ہے۔ انٹرایکشنز ایرتھروپوئٹین ریسیپٹر کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: سی آر کے ایل، ایرتھروپوئٹین، جی آر بی 2، جانس کنیز 2، ایل وائی این، پی آئی کے 3 آر 1، پی ٹی پی این 6، ایس او سی ایس 2، ایس او سی ایس 3، اور ایس ٹی اے ٹی 5 اے۔ حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط سگنل ٹرانسڈکشن ٹائپ I سائٹوکائن ریسیپٹرز