Cytochrome P450 reductase
سائٹوکروم پی 450 ریڈکٹیس (جسے این اے ڈی پی ایچ: فیری ہیموپروٹین آکسیڈوریڈکٹس، این اے ڈی پی ایچ: ہیموپروٹین آکسیڈوریڈکٹس، این اے ڈی پی ایچ: پی 450 آکسیڈوریڈکٹس، پی 450 ریڈکٹیس، پی او آر، سی پی آر، سی وائی پی او آر کے نام سے بھی جانا جاتا ہے) ایک جھلی سے جڑا ہوا انزائم ہے جو این اے ڈی پی ایچ سے سائٹوکروم پی 450 میں الیکٹران کی منتقلی کے لیے درکار ہوتا ہے اور دیگر ہیمی پروٹین بشمول یوکیریوٹک سیل کے اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں ہیمی آکسیجنیس۔ جین ہیومن پی او آر جین میں 677 امینو ایسڈ پی او آر پروٹین (این سی بی آئی NP_000932.2) کے لیے 16 ایکسن اور ایکسن 2-16 کوڈ ہوتے ہیں۔ کروموسوم 7 (7q11.23) پر انسانوں میں 50 kb POR جین (NCBI NM_000941.2) کی ایک نقل موجود ہے۔ پی او آر کے متوازی میں نائٹرک آکسائڈ سنتھس ()، این اے ڈی پی ایچ: سلفایٹ ریڈکٹیس ()، اور میتھیونائن سنتھس ریڈکٹیس () شامل ہیں۔ پروٹین ڈھانچہ انسانی پی او آر کے تھری ڈی کرسٹل ڈھانچے کا تعین کیا گیا ہے۔ یہ مالیکیول چار ساختی ڈومینز پر مشتمل ہے: ایف ایم این بائنڈنگ ڈومین، کنیکٹنگ ڈومین، ایف اے ڈی بائنڈنگ ڈومین، اور این اے ڈی پی ایچ بائنڈنگ ڈومین۔ ایف ایم این بائنڈنگ ڈومین ایف ایم این پر مشتمل پروٹین فلاووڈوکسن کی ساخت سے ملتا جلتا ہے، جبکہ ایف اے ڈی بائنڈنگ ڈومین اور این اے ڈی پی ایچ بائنڈنگ ڈومین فلاووپروٹین فیریڈوکسن-این اے ڈی پی + ریڈکٹیس (ایف این آر) سے ملتے جلتے ہیں۔ کنیکٹنگ ڈومین فلاووڈوکسن جیسے اور ایف این آر جیسے ڈومینز کے درمیان واقع ہے۔ سائٹوکروم پی 450 پروٹین جیسے مختلف ریڈوکس شراکت داروں کے ساتھ تعامل کے لیے پی او آر کی تشکیل میں لچک ایک کلیدی ضرورت ہے، اور چھوٹے مالیکیول لگینڈس کے ساتھ پی او آر کی تشکیل کو تعصب کرنا شراکت دار پروٹین کے ساتھ تعامل کو کنٹرول کرنے اور میٹابولزم کو متاثر کرنے کا ایک طریقہ ہو سکتا ہے۔ بیسیلس میگاٹیریم اور بیسیلس سبٹیلس میں فنکشن، پی او آر سی وائی پی 102 کا ایک سی-ٹرمینل ڈومین ہے، جو ایک واحد پولی پیپٹائڈ خود کفیل گھلنشیل پی 450 سسٹم ہے (پی 450 ایک این-ٹرمینل ڈومین ہے)۔ پی او آر/پی 450 نظام میں الیکٹران کے بہاؤ کی عمومی اسکیم یہ ہے: سائٹوکروم-پی 450-ثالثی رد عمل میں پی او آر کی ضرورت کا قطعی ثبوت لو، جنک اور کون کے کام سے آیا، جنہوں نے پی 450 پر مشتمل مخلوط فنکشن آکسیڈیز نظام کو تین اجزاء میں تقسیم کیا: پی او آر، سائٹوکروم پی 450، اور لپڈز۔ چونکہ تمام مائکروسومل پی 450 انزائموں کو اتپریرک کے لیے پی او آر کی ضرورت ہوتی ہے، اس لیے توقع کی جاتی ہے کہ پی او آر میں خلل ڈالنے کے تباہ کن نتائج برآمد ہوں گے۔ پی او آر ناک آؤٹ چوہے جنین کے لیے مہلک ہوتے ہیں، ممکنہ طور پر ایکسٹرا ہیپیٹک پی 450 انزائمز میں الیکٹران ٹرانسپورٹ کی کمی کی وجہ سے کیونکہ پی او آر کے جگر کے مخصوص ناک آؤٹ سے فینوٹائپک اور تولیدی طور پر عام چوہے پیدا ہوتے ہیں جو ہیپیٹک لپڈ جمع کرتے ہیں اور ہیپیٹک ڈرگ میٹابولزم کی نمایاں طور پر کم صلاحیت رکھتے ہیں۔ سائٹوکروم پی 450 کی کمی پی او آر کا واحد جسمانی فعل نہیں ہے۔ ممالیہ ہیمی آکسیجنیز کے ذریعہ ہیمی آکسیکرن کے آخری مرحلے میں پی او آر اور او 2 کی ضرورت ہوتی ہے۔ خمیر میں، پی او آر فیرریڈکٹس سرگرمی کو متاثر کرتا ہے، شاید الیکٹرانوں کو فلاووسیٹوکروم فیرک ریڈکٹیس میں منتقل کرتا ہے۔ طبی اہمیت پی او آر جین میں 200 سے زیادہ تغیرات کی نشاندہی کی گئی ہے۔ پانچ مسسینس میوٹیشنز (A287P، R457H، V492E، C569Y، اور V608F) اور POR جینز میں ایک اسپلیسنگ میوٹیشن ان مریضوں میں پایا گیا ہے جن کے پاس دو سٹیرایڈوجینک سائٹوکروم P450 انزائمز-P450c17 CYP17A1، جو سٹیرایڈ 17α-ہائیڈروکسیلیشن اور 17,20 لائز ری ایکشن کو اتپریرک کرتا ہے، اور P450c21 21-ہائیڈروکسیلیز، جو سٹیرایڈ 21-ہائیڈروکسیلیشن کو اتپریرک کرتا ہے، کی مشترکہ کمی کے ہارمونل ثبوت تھے۔ ایک اور پی او آر مسسینس میوٹیشن Y181D کی بھی نشاندہی کی گئی ہے۔ غیر معمولی جننانگ اور بے ترتیب سٹیرایڈوجینیسیس والے انیس میں سے پندرہ مریض پی او آر اتپریورتن کے لیے ہوموزائگس یا بظاہر مرکب ہیٹروزائگس تھے جنہوں نے پی او آر کی سرگرمی کو تباہ یا ڈرامائی طور پر روک دیا۔ پی او آر کی کمی-مخلوط آکسیڈیز بیماری پی او آر کی کمی پیدائشی ایڈرینل ہائپرپلسیا کی تازہ ترین شکل ہے جو پہلی بار 2004 میں بیان کی گئی تھی۔ انڈیکس مریض ایک نوزائیدہ 46، XX جاپانی لڑکی تھی جس میں کرینیوسینوسٹوسس، ہائپر ٹیلورزم، مڈ فیس ہائپوپلاسیا، ریڈیو ہیومرل سینوسٹوسس، اراکنوڈیکٹلی اور بے ترتیب سٹیرائڈوجینیسیس تھی۔ تاہم، پی او آر کی کمی والے مریضوں کی طبی اور بائیو کیمیکل خصوصیات طویل عرصے سے ادب میں نام نہاد مخلوط آکسیڈیز بیماری کے طور پر جانی جاتی ہیں، کیونکہ پی او آر کی کمی عام طور پر ایک سٹیرایڈ پروفائل دکھاتی ہے جو سٹیرایڈ 21-ہائیڈروکسیلیز اور 17α-ہائیڈروکسیلیز/17,20 لائز سرگرمیوں کی مشترکہ کمی کو ظاہر کرتی ہے۔ پی او آر کی کمی کا کلینیکل سپیکٹرم شدید طور پر متاثرہ بچوں سے لے کر مبہم جننانگ، ایڈرینل کی کمی، اور اینٹلی-بکسلر کنکال کی خرابی کے سنڈروم (اے بی ایس) سے لے کر پولی سسٹک اووری سنڈروم جیسی خصوصیات والے ہلکے متاثرہ افراد تک ہوتا ہے۔ کچھ پی او آر مریض ان ماؤں کے ہاں پیدا ہوئے جو حمل کے دوران وائریلائز ہو گئے تھے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ مائکروسومل ارومیٹیز میں زخم کی وجہ سے جنین کے اینڈروجینز کی ناقص پلاسینٹل ارومیٹائزیشن کے نتیجے میں ایسٹروجن کی پیداوار کم ہوتی ہے، جس کی تصدیق بعد میں پی او آر میوٹیشنز کی وجہ سے کم ارومیٹیز سرگرمیوں سے ہوئی۔ تاہم، یہ بھی تجویز کیا گیا ہے کہ پی او آر کی کمی میں جنین اور زچگی کی وائریلائزیشن جنین گونڈ کے ذریعہ ایک متبادل "بیک ڈور پاتھ وے" کے ذریعے ڈائی ہائیڈروٹسٹسٹیرون کی ترکیب میں اضافے کی وجہ سے ہو سکتی ہے جو پہلے مارسوپیلز میں بیان کیا گیا تھا اور بعد میں انسانوں میں اس کی تصدیق ہوئی تھی۔ سابقہ رپورٹ میں بیان کردہ پی او آر کی کمی والے جنین کو لے جانے والی حاملہ خواتین کے پیشاب کے سٹیرائڈز کا گیس کرومیٹوگرافی/ماس سپیکٹرومیٹری تجزیہ بھی اس راستے کے وجود کی حمایت کرتا ہے، اور پی او آر پر منحصر سٹیرائڈوجینیسیس کے ساتھ بیک ڈور راستے کی مطابقت حالیہ مطالعات سے واضح ہو گئی ہے۔ سی اے ایچ سے آگے پی او آر اتپریورتن کے کردار کی تحقیقات کی جا رہی ہیں ؛ اور حالیہ اشاعتوں میں ایسے سوالات جیسے کہ پی او آر اتپریورتن ہڈیوں کی اسامانیتاوں کا سبب کیسے بنتے ہیں اور ہیپاٹک پی 450 کے ذریعے منشیات کے میٹابولزم میں پی او آر متغیرات کیا کردار ادا کرتے ہیں، پر توجہ دی جا رہی ہے۔ تاہم، ماؤں کی کچھ اولاد میں اے بی ایس کی اطلاعات جن کا علاج فلوکونازول کے ساتھ کیا گیا تھا، ایک اینٹی فنگل ایجنٹ جو سی وائی پی 51 سرگرمی کی سطح پر کولیسٹرول بائیوسنتھیس میں مداخلت کرتا ہے-اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ غیر منظم منشیات کی میٹابولزم پی او آر سرگرمی کی کمی کا نتیجہ ہو سکتی ہے۔ ولیمز سنڈروم ولیمز سنڈروم ایک جینیاتی عارضہ ہے جس کی خصوصیت پی او آر جین (پی او آر) سے تقریبا 1.2 ایم بی جینیاتی مواد کو حذف کرنا ہے۔ اس جینیاتی حذف کے ساتھ خلیات پی او آر کی نقل میں کمی ظاہر کرتے ہیں، ایسا لگتا ہے، اس جین کے اظہار کو تبدیل کرنے والے سی آئی ایس-ریگولیٹری عنصر کے نقصان کی وجہ سے۔ ولیمز سنڈروم والے کچھ افراد پی او آر کی کمی کی خصوصیات ظاہر کرتے ہیں، جن میں ریڈیولنر سینوسٹوسس اور دیگر کنکال کی غیر معمولی چیزیں شامل ہیں۔ کورٹیسول اور اینڈروجن کی ترکیب میں ہلکی خرابی کے معاملات نوٹ کیے گئے ہیں، تاہم، اس حقیقت کے باوجود کہ پی او آر کی کمی اینڈروجن کی ترکیب کو خراب کرتی ہے، ولیمز سنڈروم کے مریض اکثر اینڈروجن کی سطح میں اضافہ ظاہر کرتے ہیں۔ ماؤس ماڈل میں ٹیسٹوسٹیرون میں اسی طرح کا اضافہ دیکھا گیا ہے جس نے عالمی سطح پر پی او آر کے اظہار کو کم کیا ہے۔ اینڈروجن بیک ڈور پاتھ وے P450 پر مشتمل سسٹم حوالہ جات بیرونی لنکس جین ریویوز/NCBI/NIH/UW اندراج سائٹوکروم P450 آکسیڈوریڈیکٹس کی کمی سٹیرایڈ ہارمون بائیو سنتھیسس پر