L-type calcium channel
ایل قسم کا کیلشیم چینل (جسے ڈائی ہائیڈروپیریڈائن چینل، یا ڈی ایچ پی چینل بھی کہا جاتا ہے) وولٹیج پر منحصر کیلشیم چینل کے ہائی وولٹیج ایکٹیویٹڈ فیملی کا حصہ ہے۔ "ایل" کا مطلب طویل مدتی ہے جو ایکٹیویشن کی لمبائی کا حوالہ دیتا ہے۔ اس چینل میں چار آئسوفارم ہیں: Cav1.1، Cav1.2، Cav1.3، اور Cav1.4۔ ایل قسم کے کیلشیم چینلز کنکال، ہموار، کارڈیک پٹھوں کے جوش و خروش کے جوڑے اور ایڈرینل پرانتستا کے اینڈوکرائن خلیوں میں ایلڈوسٹیرون کے سراو کے لیے ذمہ دار ہیں۔ وہ نیوران میں بھی پائے جاتے ہیں، اور اینڈوکرائن خلیوں میں ایل قسم کے کیلشیم چینلز کی مدد سے، وہ نیورو ہارمونز اور نیورو ٹرانسمیٹرز کو منظم کرتے ہیں۔ انہیں جین کے اظہار، ایم آر این اے استحکام، نیورونل بقا، اسکیمک سے پیدا ہونے والی محوری چوٹ، سنپیٹک افادیت، اور دیگر آئن چینلز کو چالو کرنے اور غیر فعال کرنے دونوں میں بھی کردار ادا کرتے ہوئے دیکھا گیا ہے۔ کارڈیک مایوسائٹس میں، ایل قسم کا کیلشیم چینل اندرونی Ca2 + کرنٹ (ICaL) سے گزرتا ہے اور ریانوڈائن ریسیپٹر 2 (RyR2) (کیلشیم-انڈیوسڈ-کیلشیم-ریلیز) کو چالو کرکے سرکوپلاسمک ریٹیکولم سے کیلشیم کی رہائی کو متحرک کرتا ہے۔ ان چینلز کا فاسفوریلیشن کیلشیم کے لیے ان کی پارگمیتا کو بڑھاتا ہے اور ان کے متعلقہ کارڈیک مایوسائٹس کی سکڑنے کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے۔ ایل قسم کی کیلشیم چینل بلاکر دوائیں کارڈیک اینٹی آررتھمکس یا اینٹی ہائپرٹینسو کے طور پر استعمال کی جاتی ہیں، اس پر منحصر ہے کہ آیا دوائیوں کا دل (فینائلالکیلیمائنز، جیسے ویراپامل)، یا خون کی شریانوں (ڈائیڈروپیریڈائنز، جیسے نیفیڈیپائن) سے زیادہ تعلق ہے۔ کنکال کے پٹھوں میں، ایل قسم کے کیلشیم چینلز کا بہت زیادہ ارتکاز ہوتا ہے، جو ٹی ٹیوبلز میں واقع ہوتا ہے۔ پٹھوں کے ڈی پولرائزیشن کے نتیجے میں بڑے گیٹنگ کرنٹس ہوتے ہیں، لیکن غیر معمولی طور پر کیلشیم کا بہاؤ کم ہوتا ہے، جس کی وضاحت اب آئنک کرنٹس کی بہت سست سرگرمی سے ہوتی ہے۔ اس وجہ سے، ایک واحد ایکشن پوٹینشل کے دوران ٹی-ٹیوبل جھلی کے پار بہت کم یا کوئی Ca2 + نہیں گزرتا ہے۔ 1953 میں، پال فیٹ اور برنارڈ کاٹز نے کرسٹشین پٹھوں میں وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز دریافت کیے۔ چینلز نے مختلف ایکٹیویشن وولٹیج اور کیلشیم کنڈکٹنگ خصوصیات کا مظاہرہ کیا اور اس طرح انہیں ہائی وولٹیج ایکٹیویٹنگ چینلز (ایچ وی اے) اور لو وولٹیج ایکٹیویٹنگ چینلز (ایل وی اے) میں الگ کر دیا گیا۔ مزید تجربے کے بعد، یہ پایا گیا کہ ایچ وی اے چینل 1,4-ڈائی ہائیڈروپیریڈائن (ڈی ایچ پی) کے لیے کھل جائیں گے۔ ڈی ایچ پیز کا استعمال کرتے ہوئے، انہوں نے پایا کہ ایچ وی اے چینلز مخصوص بافتوں کے لیے مخصوص تھے اور مختلف طریقے سے رد عمل ظاہر کرتے تھے، جس کی وجہ سے ایچ وی اے چینلز کو ایل-ٹائپ، پی-ٹائپ، اور این-ٹائپ میں مزید درجہ بندی کی گئی۔ ایل قسم کے کیلشیم چینلز کو پیپٹائڈ کی ترتیب دی گئی اور یہ پایا گیا کہ ایل قسم کے کیلشیم چینلز کی 4 اقسام ہیں: α1S (سکیلٹل پٹھوں)، α1C (کارڈیک)، α1D (دماغ میں پایا جاتا ہے)، اور α1F (ریٹنا میں پایا جاتا ہے)۔ 2000 میں، وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز میں α1 ذیلی اکائیوں پر مزید تحقیق کے بعد، ایک نیا نام استعمال کیا گیا جسے ایل ٹائپ کیلشیم چینلز CaV1 کہا جاتا ہے جس کے ذیلی اکائیوں کو CaV1.1، Cav1.2، CaV1.3، اور CaV1.4 کہا جاتا ہے۔ سی اے وی 1 ذیلی اکائیوں پر تحقیق ان کی ساخت، فنکشن اور دواسازی کے استعمال کے بارے میں مزید انکشاف کرتی رہتی ہے۔ ساخت ایل قسم کیلشیم چینلز 5 مختلف ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہوتے ہیں، α1 (170-240 kDa)، α2 (150kDa)، δ (17-25 kDa)، β (50-78 kDa)، اور γ (32 kDa) ذیلی اکائیاں۔ α2، δ، اور β ذیلی اکائیاں α1 ذیلی اکائی سے غیر ہم آہنگی سے منسلک ہوتی ہیں اور α1 ذیلی اکائی کی آئن اسمگلنگ اور بائیو فزیکل خصوصیات کو ماڈیول کرتی ہیں۔ α2 اور δ ذیلی اکائیاں ایکسٹرا سیلولر اسپیس میں ہیں جبکہ β اور γ ذیلی اکائیاں سائٹوسولک اسپیس میں واقع ہیں۔ α1 ذیلی اکائی ایک ہیٹروٹیٹریمر ہے جس میں چار ٹرانس میمبرین خطے ہوتے ہیں، جنہیں ڈومین I-IV کے نام سے جانا جاتا ہے، جو پلازما کو α-ہیلسیس کے طور پر چھ بار عبور کرتے ہیں، جسے S0-S6 کہا جاتا ہے (S0 اور S1 مل کر جھلی کو ایک بار عبور کرتے ہیں)۔ مجموعی طور پر α1 ذیلی یونٹ وولٹیج سینسنگ ڈومین، کنڈکشن پور، اور گیٹنگ اپریٹس پر مشتمل ہوتا ہے۔ زیادہ تر وولٹیج گیٹڈ آئن چینلز کی طرح، α-ذیلی یونٹ 4 ذیلی یونٹس پر مشتمل ہوتا ہے۔ ہر ذیلی اکائی 6 الفا ہیلکل، ٹرانس میمبرین ڈومینز سے بنتی ہے جو جھلی کو عبور کرتے ہیں (نمبر S1-S6)۔ S1-S4 ذیلی اکائیاں وولٹیج سینسر بناتی ہیں، جبکہ S5-S6 ذیلی اکائیاں انتخابی فلٹر بناتی ہیں۔ خلیے کے وولٹیج کو سمجھنے کے لیے، S1-S3 ہیلیکس میں بہت سے منفی طور پر چارج شدہ امینو ایسڈ ہوتے ہیں جبکہ S4 ہیلیکس میں زیادہ تر مثبت طور پر چارج شدہ امینو ایسڈ ہوتے ہیں جن میں P-لوپ ہوتا ہے جو S4 کو S5 ہیلیکس سے جوڑتا ہے۔ S1-6 ڈومینز کے بعد، چھ C ڈومینز ہیں جو دو EF-ہینڈ موفٹس (C1-2 اور C3-4) اور ایک پری-IQ ڈومین (C5) اور IQ ڈومین (C6) پر مشتمل ہیں۔ این-ٹرمینس پر دو ای ایف-ہینڈ موفٹس بھی ہیں۔ N اور C دونوں ٹرمینس سائٹوسولک اسپیس میں ہیں جن میں C-ٹرمینس N-ٹرمینس سے بہت لمبا ہے۔ β ذیلی یونٹ چینل کے افعال کو منظم کرنے کے لیے چار آئسوفارم (β1-β4) کے لیے جانا جاتا ہے اور β-α1 بائنڈنگ پاکٹ (اے بی پی) پر سائٹوسول میں α1 I اور II لنکر کے ذریعے α1 سے منسلک ہوتا ہے۔ ہر آئسوفارم میں ایک ایس آر سی ہومیولوجی 3 ڈومین (ایس ایچ 3) اور ایک گوانیلیٹ کینیز جیسے ڈومین (جی کے) ہوتے ہیں جو ایک HOOK ڈومین اور تین غیر ساختہ علاقوں سے الگ ہوتے ہیں۔ α2 اور δ ذیلی اکائیاں ڈائیسلفائیڈ بانڈز (بعض اوقات α2δ ذیلی اکائی کے نام سے جانا جاتا ہے) کے ذریعے ایک دوسرے سے جڑی ہوتی ہیں اور α1 کے ساتھ تعامل کرتی ہیں۔ ان کے پاس چار معروف آئسوفارم ہیں جنہیں α2δ-1 سے α2δ-2 کہا جاتا ہے اور ان میں ایک وان ولی برانڈ اے (وی ڈبلیو اے) ڈومین اور ایک کیش ڈومین ہوتا ہے۔ α2 خطہ ماورائے خلیے کی جگہ میں ہے جبکہ δ خطہ خلیے کی جھلی میں ہے اور اسے گلائکوسیلفوسفیٹائڈینوسیٹول (جی پی آئی) لنگر کے ساتھ لنگر انداز دیکھا گیا ہے۔ γ ذیلی اکائی میں آٹھ آئسوفارم (γ1-γ8) ہوتے ہیں اور یہ α1 ذیلی اکائی سے منسلک ہوتا ہے اور یہ صرف CaV1.1 اور CaV1.2 چینلز میں پٹھوں کے خلیوں میں پایا گیا ہے۔ γ ذیلی اکائی کے بارے میں زیادہ معلومات نہیں ہیں، لیکن اسے ہائیڈروفوبک قوتوں میں تعاملات سے جوڑا گیا ہے۔ میکانزم ایل قسم کے کیلشیم چینلز میں سوراخ کا کھلنا α1 ذیلی یونٹ میں ہوتا ہے۔ جب جھلی ڈی پولرائز ہوتی ہے، تو S4 ہیلکس S4 اور S5 لنکرز کے ذریعے S5 اور S6 ہیلیکس کے سائٹوپلاسمک سروں تک جاتا ہے۔ یہ ایکٹیویشن گیٹ کھولتا ہے جو α1 ذیلی یونٹ میں S6 ہیلیکس کے اندرونی حصے سے بنتا ہے۔ ایل قسم کے کیلشیم چینلز کی خود روک تھام کا سب سے اہم طریقہ/کیم کمپلیکس کے ساتھ ہے۔ جیسے ہی سوراخ کھلتا ہے اور کیلشیم کی آمد کا سبب بنتا ہے، کیلشیم کیلمڈولین سے جڑا ہوتا ہے اور پھر اس لوپ کے ساتھ تعامل کرتا ہے جو ملحقہ ای ایف-ہینڈ موفٹس کو جوڑتا ہے اور ای ایف-ہینڈ موفٹ میں تشخیصی تبدیلی کا سبب بنتا ہے لہذا یہ سوراخ کے ساتھ تعامل کرتا ہے تاکہ چینل میں فوری رکاوٹ پیدا ہو۔ اس پر اب بھی بحث جاری ہے کہ سوراخ اور ای ایف-ہینڈ کہاں اور کیسے تعامل کرتے ہیں۔ کیم کمپلیکس میں ہائیڈروفوبک پاکٹس آئی کیو ڈومین کے تین حصوں سے بھی جڑے ہوں گے جنہیں "ارومیٹک اینکرز" کہا جاتا ہے۔ کیم کمپلیکس کا ایل قسم کے کیلشیم چینلز کے ساتھ بہت زیادہ لگاؤ ہوتا ہے، جس کی وجہ سے سیل میں کیلشیم کی کم مقدار موجود ہونے پر بھی یہ بلاک ہو جاتا ہے۔ سوراخ بالآخر بند ہو جاتا ہے جب خلیہ دوبارہ پولرائز ہوتا ہے اور چینل میں ایک تشکیلی تبدیلی کا سبب بنتا ہے تاکہ اسے بند تشکیل میں رکھا جا سکے۔ روک تھام اور ماڈیولیشن ایل قسم کے کیلشیم چینل کی سب سے زیادہ تسلیم شدہ خصوصیات میں سے ایک 1,4-ڈائی ہائیڈروپیریڈائنز (ڈی ایچ پی) کے لیے اس کی منفرد حساسیت ہے۔ دوسرے وولٹیج گیٹیڈ کیلشیم چینلز کے برعکس، ایل قسم کے کیلشیم چینلز ऱ्-سی ٹی ایکس (جی وی آئی اے) اور ऱ्-اے جی اے (آئی وی اے) روک تھام ادویات کے خلاف مزاحم ہیں۔ ماڈیولیشن کی ایک اچھی طرح سے مشاہدہ شدہ شکل متبادل اسپلیسنگ کی وجہ سے ہے۔ متبادل اسپلیسنگ سے ماڈیولیشن کی ایک عام شکل سی-ٹرمینل ماڈیولٹر (سی ٹی ایم) ہے۔ اس میں سی-ٹرمینل پر ایک مثبت چارج شدہ α-ہیلکس ہوتا ہے جسے ڈی سی آر ڈی کہا جاتا ہے اور آئی کیو موٹف (سی اے ایم انٹرایکشن سائٹ) کے فورا بعد ایک منفی چارج شدہ ہیلکس ہوتا ہے جسے پی سی آر ڈی کہا جاتا ہے۔ دونوں ہیلیکس ایک ایسا ڈھانچہ تشکیل دے سکتے ہیں جو کھلی حالت کے امکان کو کم کرنے اور کیلشیم پر منحصر روک تھام (سی ڈی آئی) کو کم کرنے کے لیے سی اے ایم کے ساتھ مسابقتی طور پر جڑا ہوا ہے۔ پالمیٹائیلیشن اور آر این اے ایڈیٹنگ کی وجہ سے چینلز کو مختلف خصوصیات دینے کے لیے مختلف آئسوفارم بنانے کے لیے β ذیلی اکائیوں پر متبادل اسپلیسنگ بھی دیکھی جاتی ہے۔ β ذیلی اکائی پر ماڈیولیشن کی دیگر شکلوں میں ذیلی اکائی کے اظہار کو بڑھانا یا کم کرنا شامل ہے۔ یہ اس حقیقت کی وجہ سے ہے کہ β ذیلی اکائیاں چینل کی کھلی امکانات، پلازما جھلی میں سرگرمی میں اضافہ کرتی ہیں، اور چینل کی ہر جگہ موجودگی کا مقابلہ کرتی ہیں۔ ایل قسم کے کیلشیم چینلز کو جی پروٹین کے جوڑے والے رسیپٹرز اور ایڈرینجک اعصابی نظام کے ذریعے بھی ماڈیول کیا جاتا ہے۔ پروٹین کینیز اے (پی کے اے) جو جی پروٹین کے جوڑے والے ریسیپٹرز کیسکیڈ کے ذریعے چالو ہوتا ہے، ایل قسم کے کیلشیم چینلز کو فاسفوریلیٹ کر سکتا ہے، چینلز کے بعد اے-کینیز-اینچورنگ پروٹینز (اے کے اے پیز) کے ساتھ ایک سگنلنگ کمپلیکس بناتا ہے، تاکہ چینل کے ذریعے کیلشیم کے کرنٹ کو بڑھایا جا سکے، اوپن اسٹیٹ کے امکانات میں اضافہ ہوتا ہے، اور بحالی کی مدت میں تیزی آتی ہے۔ جی پروٹین کے جوڑے والے ریسیپٹرز سے فعال فاسفولیپیس سی (پی ایل سی) چینل کے کیلشیم کرنٹ کو 20%-30% تک کم کرنے کے لیے پولی فاسفائنوسیٹائڈز کو توڑ سکتا ہے۔ ایڈرینجک اعصابی نظام کو سی-ٹرمینل کے ٹکڑے کو الگ کرکے ایل قسم کے کیلشیم چینلز کو تبدیل کرتے ہوئے دیکھا گیا ہے جب β-ایڈرینجک رسیپٹر کو چینلز کی سرگرمی کو بڑھانے کے لیے متحرک کیا جاتا ہے۔ جینز،، یہ بھی دیکھیں CACNA1C CACNA1D CACNA1S CACNA1F حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط آئن چینلز الیکٹرو فزیولوجی میمبرین بائیولوجی انٹیگرل میمبرین پروٹین کیلشیم چینلز