T-type calcium channel
ٹی قسم کے کیلشیم چینل کم وولٹیج والے فعال کیلشیم چینل ہوتے ہیں جو سیل میمبرین ہائپر پولرائزیشن کے دوران غیر فعال ہو جاتے ہیں لیکن پھر ڈی پولرائزیشن کے لیے کھل جاتے ہیں۔ مختلف خلیوں میں کیلشیم کے داخل ہونے سے اس سے وابستہ بہت سے مختلف جسمانی ردعمل ہوتے ہیں۔ کارڈیک پٹھوں کے خلیے اور ہموار پٹھوں کے خلیوں کے اندر وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینل ایکٹیویشن سائٹوسولک ارتکاز کو بڑھانے کی اجازت دے کر براہ راست سنکچن کا آغاز کرتا ہے۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینل نہ صرف کارڈیک اور ہموار پٹھوں کے اندر موجود ہوتے ہیں، بلکہ وہ مرکزی اعصابی نظام کے اندر بہت سے نیورونل خلیوں میں بھی موجود ہوتے ہیں۔ 1970 کی دہائی کے اندر مختلف تجرباتی مطالعات نے ٹی قسم کے کیلشیم چینلز (عارضی افتتاحی کیلشیم چینلز) کو پہلے سے معروف ایل قسم کے کیلشیم چینلز (طویل مدتی کیلشیم چینلز) سے ممتاز کرنے کی اجازت دی۔ نئے ٹی قسم کے چینل ایل قسم کے کیلشیم چینلز سے بہت مختلف تھے کیونکہ ان کی زیادہ منفی جھلی کی صلاحیت سے متحرک ہونے کی صلاحیت تھی، ان میں چھوٹا سنگل چینل کنڈکٹنس تھا، اور وہ موجود کیلشیم مخالف دوائیوں کے لیے بھی غیر ذمہ دار تھے۔ یہ الگ الگ کیلشیم چینل عام طور پر دماغ، پردیی اعصابی نظام، دل، ہموار پٹھوں، ہڈیوں اور اینڈوکرائن سسٹم کے اندر واقع ہوتے ہیں۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کے الگ الگ ڈھانچے وہ ہیں جو انہیں ان طریقوں سے چلنے کی اجازت دیتے ہیں، جو ایک بنیادی α1 ذیلی یونٹ پر مشتمل ہوتے ہیں۔ ٹی ٹائپ چینلز کی α1 ذیلی اکائی بنیادی ذیلی اکائی ہے جو چینل کے سوراخ کی تشکیل کرتی ہے، اور کیلشیم کے داخلے کی اجازت دیتی ہے۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینل دل کے اندر ایس اے نوڈ کی رفتار بنانے کی سرگرمی کو کنٹرول کرنے اور تھیلمس کے اندر تیز رفتار ایکشن پوٹینشلز کو ریلے کرنے کے لیے کام کرتے ہیں۔ یہ چینل مسلسل تال کے پھٹنے کی اجازت دیتے ہیں جو دل کے ایس اے نوڈ کو کنٹرول کرتے ہیں۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کے فارماکولوجیکل شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ وہ کینسر، غیر موجودگی مرگی، درد اور پارکنسنز کی بیماری کی کئی شکلوں میں کردار ادا کرتے ہیں۔ ان الگ الگ چینلز کو بہتر طور پر سمجھنے کے ساتھ ساتھ ان چینلز کو منتخب طور پر نشانہ بنانے کے لیے دوائیں بنانے کے لیے مزید تحقیق مسلسل جاری ہے۔ فنکشن سیل میمبرین میں کسی بھی دوسرے چینل کی طرح، ٹی ٹائپ وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینل کا بنیادی کام آئنوں کے گزرنے کی اجازت دینا ہے، اس صورت میں کیلشیم، جب چینل چالو ہوتا ہے تو جھلی کے ذریعے۔ جب کسی خلیے کی جھلی میں جھلی کی انحطاط ہوتی ہے جہاں یہ چینل سرایت ہوتے ہیں، تو وہ کھلتے ہیں اور کیلشیم کو خلیے میں داخل ہونے دیتے ہیں، جس کی وجہ سے جسم میں خلیہ کہاں پایا جاتا ہے اس کے لحاظ سے کئی مختلف خلیے کے واقعات ہوتے ہیں۔ وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز کے سی اے وی 3 ذیلی خاندان کے رکن کے طور پر، ٹی ٹائپ چینل کا فنکشن خلیوں میں ایکشن پوٹینشلز کی تکراری فائرنگ کے لیے اہم ہے جس میں تال سے چلنے والے پیٹرن جیسے کارڈیک پٹھوں کے خلیات اور دماغ کے تھیلمس میں نیوران ہوتے ہیں۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینلز اسی حد میں چالو ہوتے ہیں جیسے وولٹیج گیٹڈ سوڈیم چینلز، جو تقریبا-55 ایم وی پر ہوتے ہیں۔ اس بہت ہی منفی قدر کی وجہ سے جس پر یہ چینل فعال ہوتے ہیں، سیل میں جانے والے کیلشیم کے لیے ایک بڑی محرک قوت ہوتی ہے۔ ٹی ٹائپ چینل کو ڈوپامائن اور دیگر نیورو ٹرانسمیٹر دونوں کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، جو ٹی ٹائپ کرنٹس کو روکتے ہیں۔ مزید برآں، بعض خلیوں میں انجیوٹینسن II ٹی ٹائپ چینلز کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔ ہارٹ یہ دل میں سینوایٹریئل (ایس اے) نوڈ کی رفتار بنانے کی سرگرمی اور تھیلمس کے نیوران ریلے میں مذکورہ بالا ڈی پولرائزیشن کے واقعات میں اہم ہے تاکہ ایکشن پوٹینشلز کی فوری ترسیل ہو سکے۔ یہ دل کے لیے بہت اہم ہے جب ہمدرد اعصابی نظام کی طرف سے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے جس کی وجہ سے دل کی دھڑکن میں اضافہ ہوتا ہے، اس میں نہ صرف ٹی ٹائپ کیلشیم چینل مضبوط ڈی پولرائزیشن کا سبب بننے کے لیے وولٹیج گیٹڈ سوڈیم چینلز کے علاوہ ایک اضافی ڈی پولرائزیشن پنچ فراہم کرتا ہے، بلکہ یہ کارڈیک خلیوں کو تیزی سے ڈی پولرائزیشن فراہم کرنے میں بھی مدد کرتا ہے۔ تیزی سے کام کرنا ٹی ٹائپ وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینل کا ایک اور اہم پہلو دیگر کیلشیم چینلز کے مقابلے میں اس کی تیز وولٹیج پر منحصر غیر فعالیت ہے۔ لہذا، جب کہ وہ کارڈیک پٹھوں کے خلیوں اور تھیلمس اعصابی خلیوں کی مضبوط اور تیز ڈی پولرائزیشن فراہم کرنے میں مدد کرتے ہیں، ٹی ٹائپ چینلز بھی زیادہ بار بار ڈی پولرائزیشن کے واقعات کی اجازت دیتے ہیں۔ یہ دل میں اس سادہ سی حقیقت میں بہت اہم ہے کہ دل اپنی آگ کی شرح کو بڑھانے کے لیے بہتر موزوں ہوتا ہے جب اس کے بافتوں میں گھسنے والے ہمدرد اعصابی نظام سے حوصلہ افزائی ہوتی ہے۔ اگرچہ ٹی ٹائپ وولٹیج گیٹیڈ کیلشیم چینل کے یہ تمام افعال اہم ہیں، لیکن ممکنہ طور پر اس کے افعال میں سب سے اہم اس کی صلاحیت پیدا کرنے کی صلاحیت ہے جو دل کے سینوٹریل نوڈ کے کارڈیک خلیوں اور دماغ کے تھیلمس میں ایکشن پوٹینشل کے تال میل پھٹنے کی اجازت دیتی ہے۔ چونکہ ٹی قسم کے چینل وولٹیج پر منحصر ہوتے ہیں، اس لیے سیل کی ہائپر پولرائزیشن اس کے غیر فعال وولٹیج سے آگے پورے ایس اے نوڈ میں چینلز کو بند کر دے گی، اور ایک اور ڈی پولرائزنگ ایونٹ ہونے دے گی۔ ٹی ٹائپ چینل کا وولٹیج انحصار دل کی تال کی دھڑکن میں معاون ہوتا ہے۔ ساخت وولٹیج سے جڑے کیلشیم چینل کئی ذیلی اکائیوں سے بنے ہوتے ہیں۔ α1 ذیلی اکائی بنیادی ذیلی اکائی ہے جو چینل کے ٹرانس میمبرین سوراخ کی تشکیل کرتی ہے۔ α1 ذیلی اکائی کیلشیم چینل کی قسم کا بھی تعین کرتی ہے۔ β، α2δ، اور γ ذیلی اکائیاں، جو صرف کچھ قسم کے کیلشیم چینلز میں موجود ہیں، معاون ذیلی اکائیاں ہیں جو چینل میں ثانوی کردار ادا کرتی ہیں۔ α1 ذیلی اکائی T قسم کے کیلشیم چینلز کی α1 ذیلی اکائی ساخت میں K + (پوٹاشیم آئن) چینلز، Na + (سوڈیم آئن) چینلز، اور دیگر Ca2 + (کیلشیم آئن) چینلز کی α ذیلی اکائیوں سے ملتی جلتی ہے۔ α1 ذیلی اکائی چار ڈومینز (I-IV) پر مشتمل ہے، جس میں ہر ڈومین 6 ٹرانس میمبرین سیگمنٹس (S1-S6) پر مشتمل ہے۔ ہر ڈومین کے S5 اور S6 حصوں کے درمیان ہائیڈروفوبک لوپس چینل کے سوراخ کی تشکیل کرتے ہیں۔ S4 حصے میں مثبت طور پر چارج شدہ باقیات اور افعال کی ایک بڑی مقدار ہوتی ہے جو جھلی کی صلاحیت کی بنیاد پر چینل کے کھلنے یا بند ہونے کے وولٹیج سینسر کے طور پر ہوتی ہے۔ ایس 4 طبقہ چینل کے کھلنے اور بند ہونے کو کس طریقے سے کنٹرول کرتا ہے فی الحال معلوم نہیں ہے۔ معاون ذیلی اکائیاں β، α2δ، اور γ ذیلی اکائیاں معاون ذیلی اکائیاں ہیں جو کچھ کیلشیم چینلز میں چینل کی خصوصیات کو متاثر کرتی ہیں۔ α2δ ذیلی اکائی ایک ڈائمر ہے جس میں ایک ایکسٹرا سیلولر α2 حصہ ٹرانس میمبرین δ حصے سے منسلک ہوتا ہے۔ β ذیلی اکائی ایک انٹرا سیلولر جھلی پروٹین ہے۔ α2δ اور β ذیلی اکائیوں کا چینل کی چالکتا اور حرکیات پر اثر پڑتا ہے۔ γ ذیلی اکائی ایک جھلی پروٹین ہے جو چینل کی وولٹیج حساسیت پر اثر انداز ہوتا ہے۔ موجودہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ الگ تھلگ ٹی ٹائپ α1 ذیلی اکائیوں کا طرز عمل قدرتی ٹی ٹائپ چینلز سے ملتا جلتا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ β، α2δ، اور γ ذیلی اکائیاں ٹی ٹائپ کیلشیم چینلز سے غیر حاضر ہیں اور چینل صرف ایک α1 ذیلی اکائی سے بنے ہیں۔ تغیر ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کی تین معروف اقسام ہیں، جن میں سے ہر ایک ایک مخصوص α1 ذیلی یونٹ سے وابستہ ہے۔ پیتھولوجی جب یہ چینل صحیح طریقے سے کام نہیں کر رہے ہوتے ہیں، یا اپنے معمول کے ڈومین سے غیر حاضر ہوتے ہیں، تو اس کے نتیجے میں کئی مسائل پیدا ہو سکتے ہیں۔ کینسر ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کا اظہار مختلف انسانی کینسر جیسے چھاتی، بڑی آنت، پروسٹیٹ، انسولینوما، ریٹینوبلاسٹوما، لیوکیمیا، بیضہ دانی اور میلانوما میں ہوتا ہے، اور وہ کینسر کی ان شکلوں میں پھیلاؤ، بقا، اور سیل سائیکل کی ترقی کے ضابطے میں بھی کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔ اس کا مظاہرہ ان مطالعات کے ذریعے کیا گیا جس سے پتہ چلتا ہے کہ ٹی ٹائپ چینل آئسوفارم کو کم کرنا، یا صرف ٹی ٹائپ کیلشیم چینلز کو روکنا کینسر کے خلیوں جیسے گلیوما، چھاتی، میلانوما، اور بیضہ دانی، غذائی نالی، اور کولوریکٹل کینسر میں سائٹوسٹیٹک اثرات کا سبب بنتا ہے۔ کینسر ٹیومر کی کچھ انتہائی بدنام شکلوں میں کینسر اسٹیم سیل (سی ایس سی) ہوتے ہیں، جو انہیں خاص طور پر کسی بھی کینسر تھراپی کے خلاف مزاحم بناتے ہیں۔ مزید برآں، ایسے شواہد موجود ہیں جو تجویز کرتے ہیں کہ انسانی ٹیومر میں سی ایس سی کی موجودگی ٹیومر میں ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کے اظہار سے وابستہ ہو سکتی ہے۔ مرگی وہ بڑی بیماری جس میں ٹی قسم کا کیلشیم چینل شامل ہوتا ہے وہ مرگی کی غیر موجودگی ہے۔ یہ بیماری خود ٹی ٹائپ کیلشیم چینل کی تغیرات کی وجہ سے ہوتی ہے۔ غیر حاضری کے دوروں والے افراد میں رویے کی گرفتاری اور غیر ذمہ داری کے مختصر ادوار ہوتے ہیں۔ سٹراسبرگ کے جینیاتی غیر موجودگی مرگی چوہے (جی اے ای آر ایس) پر تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ چوہے میں غیر موجودگی مرگی کا تعلق ٹی ٹائپ چینل پروٹین کے اظہار سے تھا۔ در حقیقت، جی اے ای آر ایس کے تھیلمس کے ریٹیکولر نیوکلئس سے الگ تھلگ نیوران نے 55 فیصد زیادہ ٹی قسم کے کرنٹ دکھائے، اور ان کرنٹس کو ٹیلی ایٹ ال کے مطابق، Cav3.2 mRNA میں اضافے سے منسوب کیا گیا۔ یہ تجویز کرتے ہوئے کہ جی اے ای آر ایس میں ٹی قسم کے پروٹین کے اظہار کو منظم کیا گیا تھا۔ جی اے ای آر ایس پر مزید تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ درحقیقت، ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کا اظہار جی اے ای آر ایس میں غیر موجودگی مرگی کی وجہ سے ہونے والے دوروں میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ نیز، دیگر شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ٹی ٹائپ کیلشیم چینل کا اظہار نہ صرف غیر موجودگی مرگی میں، بلکہ مرگی کی دیگر شکلوں میں بھی منظم ہوتا ہے۔ بچپن میں مرگی کی غیر موجودگی کے لیے پہلی لائن کے علاج، والپروٹ اور ایتھوسوکسیمائڈ، دونوں ٹی ٹائپ کیلشیم چینلز کے بلاکر ہیں۔ دوسری لائن کا علاج، لیموٹریگین، اگرچہ ٹی ٹائپ کیلشیم چینل بلاکر نہیں ہے، ہائی وولٹیج ایکٹیویٹڈ کیلشیم چینلز کو روکتا ہے۔ درد ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کی Cav3.2 آئسوفارم جانوروں کے ماڈلز میں شدید درد اور دائمی درد کے ساتھ درد میں شامل پائی گئی ہے: نیورو پیتھک درد (PDN)، سوزش کا درد اور اندام نہانی کا درد۔ پارکنسنز کی بیماری میں اضافہ نیورونل پھٹنا پارکنسنز کی بیماری کی انسانی شکلوں اور جانوروں کے ماڈل دونوں میں مرکزی موٹر سسٹم میں ہوتا ہے۔ ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کا بےسل گینگلیا ڈھانچوں کے ساتھ ساتھ تھیلمس کے موٹر علاقوں میں نیوران میں بہت زیادہ اظہار ہوتا ہے اور ان کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ کم تھریشولڈ اسپائکنگ کے ذریعے معمول اور پیتھولوجیکل پھٹنے میں معاون ہوتے ہیں۔ تھیلمس میں بیسل گینگلیا وصول کنندہ نیوران خاص طور پر دلچسپ ہوتے ہیں کیونکہ وہ براہ راست بیسل گینگلیا آؤٹ پٹ سے روکتے ہیں۔ بیسال گینگلیا کے معیاری شرح ماڈل کے مطابق، پارکنسنز کی بیماری میں مشاہدہ کردہ بیسال گینگلیا آؤٹ پٹ ڈھانچوں میں بڑھتی ہوئی فائرنگ تھیلاموکورٹیکل نیوران میں روک تھام کے سر کو بڑھا چڑھا کر پیش کرے گی۔ یہ ٹی ٹائپ کیلشیم چینلز کو غیر فعال کرنے کے لیے ضروری ہائپر پولرائزیشن فراہم کر سکتا ہے، جس کے نتیجے میں ریباؤنڈ اسپائکنگ ہو سکتی ہے۔ عام رویے میں، پھٹنا ممکنہ طور پر سنپیٹک ٹرانسمیشن کے امکان کو بڑھانے، آرام اور حرکت کے درمیان ریاستی تبدیلیوں کو شروع کرنے میں کردار ادا کرتا ہے، اور کیلشیم کی تیز رفتار آمد کی وجہ سے آنے والے انٹرا سیلولر جھرنوں کی وجہ سے عصبی پلاسٹکٹی کا اشارہ دے سکتا ہے۔ اگرچہ یہ کردار باہمی طور پر خصوصی نہیں ہیں، لیکن سب سے زیادہ پرکشش یہ مفروضہ ہے کہ مسلسل پھٹنا تبدیلی کے خلاف مزاحم موٹر حالت کو فروغ دیتا ہے، ممکنہ طور پر پارکنسنز کی بیماری کی آکینیٹک علامات کی وضاحت کرتا ہے۔ ایک منشیات کے ہدف کے طور پر کیلشیم چینل بلاکرز (سی سی بی) جیسے مائیب فریڈل ایل قسم کے کیلشیم چینلز، دیگر انزائمز کے ساتھ ساتھ دیگر چینلز کو بھی روک سکتے ہیں۔ نتیجتا، انتہائی منتخب ادویات کو ڈیزائن کرنے کے لیے ابھی بھی تحقیق کی جا رہی ہے جو صرف ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کو نشانہ بنا سکتی ہیں۔ مزید برآں کینسر، چونکہ ٹی قسم کے کیلشیم چینلز ان خلیوں کے پھیلاؤ، بقا اور سیل سائیکل کی ترقی میں شامل ہیں، وہ اینٹی کینسر تھراپی کے ممکنہ اہداف ہیں۔ جیسا کہ اوپر ذکر کیا گیا ہے، ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کی رکاوٹ یا نیچے کا ضابطہ ٹیومر میں سائٹوسٹاسس کا سبب بنتا ہے۔ لیکن ٹی چینلز کی یہ رکاوٹ یا نیچے کا ضابطہ سائٹوٹوکسک اثرات کو بھی جنم دے سکتا ہے۔ نتیجتا، یہ ابھی تک واضح نہیں ہے کہ اینٹی کینسر تھراپی میں ٹی ٹائپ کیلشیم چینلز کو نشانہ بنانے کے کیا فوائد یا نقصانات ہیں۔ دوسری طرف، ایک مشترکہ تھراپی جس میں ٹی ٹائپ چینل مخالف کی انتظامیہ شامل ہے جس کے بعد سائٹوٹوکسک تھراپی فی الحال اپنے کلینیکل ٹرائل مرحلے میں ہے۔ دردناک ذیابیطس نیوروپتی (پی ڈی این) اس کے علاوہ، پی ڈی این کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی دوائیں سنگین مضر اثرات سے وابستہ ہوتی ہیں اور خاص طور پر CaV3.2 آئسوفارم (پی ڈی این میں نیورو پیتھک درد کی نشوونما کے لیے ذمہ دار) کو نشانہ بناتی ہیں جو مضر اثرات کو کم کر سکتی ہیں۔ نتیجے کے طور پر، نئی ادویات کو بہتر بنانے یا ڈیزائن کرنے کے لیے تحقیق فی الحال جاری ہے۔ پارکنسنز کی بیماری ٹی قسم کے کیلشیم چینلز پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے لیے ایک متبادل نقطہ نظر کی نمائندگی کرتے ہیں کیونکہ ان کا بنیادی اثر مرکزی ڈوپامینجک نظام سے متعلق نہیں ہے۔ مثال کے طور پر، وہ ڈوپامائن ریپلیسمنٹ تھراپی کے مضر اثرات کو کم کرنے میں بڑی صلاحیت پیش کرتے ہیں، جیسے کہ لیوڈوپا سے پیدا ہونے والی ڈسکینیشیا۔ معیاری پارکنسنز کی بیماری کی دوائیوں کے ساتھ ٹی ٹائپ کیلشیم چینل بلاکرز کا مشترکہ انتظام جاپان میں سب سے زیادہ مقبول ہے، اور متعدد طبی مطالعات نے نمایاں افادیت ظاہر کی ہے۔ تاہم، ان میں سے زیادہ تر دوائیں تجرباتی ہیں اور غیر مخصوص انداز میں کام کرتی ہیں، جو ممکنہ طور پر سوڈیم چینل کینیٹکس کے ساتھ ساتھ ڈوپامائن کی ترکیب کو بھی متاثر کرتی ہیں۔ نوول ٹی ٹائپ کیلشیم چینل انفیکٹرز حال ہی میں دریافت کیے گئے ہیں جو مرکزی موٹر نیوران میں ظاہر کردہ CaV3.3 چینل ذیلی قسم کو زیادہ منتخب طور پر نشانہ بناتے ہیں، جو پارکنسنز کی بیماری کے چوہوں اور پرائمیٹ ماڈلز میں مضبوط ماڈیولیشن کو ظاہر کرتے ہیں۔ حوالہ جات کیلشیم چینلز