Hexosaminidase
ہیکسوسامینڈیز (β-ایکٹیلامینوڈائیکسائیکسوسیڈیز، N-ایکٹیل-β-D-ہیکسوسامینڈیز، N-ایکٹیل-β-ہیکسوسامینڈیز، N-ایکٹیل ہیکسوسامینڈیز، β-ہیکسوسامینڈیز، β-ایکٹیلہیکسوسامینڈیز، β-D-N-ایکٹیلہیکسوسامینڈیز، β-N-ایکٹیل-D-ہیکسوسامینڈیز، β-N-ایکٹیلگلوکوسامینڈیز، ہیکسوسامینڈیز A، N-ایکٹیلہیکسوسامین خون اور/یا پیشاب میں ہیکساسامینائڈیز کی بلند سطح کو شراب نوشی کے علاج میں دوبارہ ہونے کے بائیو مارکر کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ فنکشنل ہیکساسامینڈیز انزائم بنانے میں موروثی ناکامی لپڈ اسٹوریج کی خرابی ٹائی ساکس بیماری اور سینڈھوف بیماری کی وجہ ہے۔ آئسوینزیم اور جین لائسوسومل اے، بی، اور ایس آئسوینزیم فنکشنل لائسوسومل β-ہیکسوسامینائڈیز انزائم ساخت میں ڈائمرک ہوتے ہیں۔ تین آئسوینزیم α اور β ذیلی اکائیوں کے امتزاج کے ذریعے تین فعال ڈائمرز میں سے کسی ایک کو بنانے کے لیے تیار کیے جاتے ہیں: α اور β ذیلی اکائیوں کو بالترتیب الگ الگ جینز، HEXA اور HEXB کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ β-Hexosaminidase اور کوفیکٹر GM2 ایکٹیویٹر پروٹین GM2 گینگلیسائڈز اور ٹرمینل N-Acetyl Hexosamines پر مشتمل دیگر مالیکیولز کے انحطاط کو متحرک کرتے ہیں۔ ایچ ای ایکس بی میں جین کی تغیرات اکثر سینڈھوف بیماری کا باعث بنتی ہیں ؛ جبکہ ایچ ای ایکس اے میں تغیرات جی ایم 2 گینگلیو سائیڈز کے ہائیڈرولائسیس کو کم کرتے ہیں، جو کہ ٹی-سیکس بیماری کی بنیادی وجہ ہے۔ فنکشن اگرچہ لائسوسومل ہیکسوسامینائڈیز کی α اور β ذیلی اکائیاں دونوں گال این اے سی کے باقیات کو الگ کر سکتی ہیں، لیکن صرف α ذیلی اکائی ایک کلیدی باقیات، آرگ-424، اور ایک لوپ ڈھانچے کی وجہ سے GM2 گینگلیوسائڈز کو ہائیڈرولائز کرنے کے قابل ہے جو الفا ذیلی اکائی میں امینو ایسڈ کی ترتیب سے بنتی ہے۔ α ذیلی اکائی میں لوپ، جس میں Gly-280، Ser-281، Glu-282، اور Pro-283 شامل ہیں جو β ذیلی اکائی میں موجود نہیں ہیں، GM2 ایکٹیویٹر پروٹین (GM2AP) کے بائنڈنگ کے لیے ایک مثالی ڈھانچے کے طور پر کام کرتا ہے، اور GM2 گینگلوسائڈز کے N-ایکٹیل-نیورامینک ایسڈ کے باقیات کو باندھنے کے لیے ارجنائن ضروری ہے۔ جی ایم 2 ایکٹیویٹر پروٹین جی ایم 2 گینگلیوسائڈز کو منتقل کرتا ہے اور لپڈ کو ہیکسوسامینڈیز میں پیش کرتا ہے، لہذا ایک فعال ہیکسوسامینڈیز انزائم جی ایم 2 گینگلیوسائڈز سے این-ایکٹیلگالیکٹوسامین (گیل این اے سی) کے باقیات کو ہٹا کر جی ایم 2 گینگلیوسائڈز کو جی ایم 3 گینگلیوسائڈز میں ہائیڈرولائز کرنے کے قابل ہوتا ہے۔ میکانیزم آف ایکشن ایک مائیکلس کمپلیکس جس میں گلوٹامیٹ کے باقیات، جی ایم 2 گینگلیوسائڈ پر ایک گیل این اے سی کے باقیات، اور ایک ایسپرٹیٹ کے باقیات پر مشتمل ہوتا ہے، آکسازولینیم آئن انٹرمیڈیٹ کی تشکیل کا باعث بنتا ہے۔ گلوٹامیٹ کے باقیات (α Glu-323/β Glu-355) اپنے ہائیڈروجن کو گال این اے سی کے باقیات پر موجود گلائکوسیڈک آکسیجن ایٹم کو عطیہ کر کے تیزاب کے طور پر کام کرتے ہیں۔ ایک ایسپرٹیٹ باقیات (α-ASP-322/β-ASP-354) C2-ایسیٹامنڈو گروپ کو پوزیشن میں رکھتا ہے تاکہ اس پر نیوکلیوفائل (سبسٹریٹ کے کاربن 1 پر N-ایسیٹامیڈو آکسیجن ایٹم) حملہ کر سکے۔ ایسپرٹیٹ بقیہ آکسازولینیم آئن انٹرمیڈیٹ میں نائٹروجن ایٹم پر مثبت چارج کو مستحکم کرتا ہے۔ آکسازولینیم آئن انٹرمیڈیٹ کی تشکیل کے بعد، پانی الیکٹروفیلک ایسیٹل کاربن پر حملہ کرتا ہے۔ گلوٹامیٹ پانی کو ڈیپروٹونیٹ کرکے بیس کے طور پر کام کرتا ہے جس کی وجہ سے پروڈکٹ کمپلیکس اور GM3ganglioside کی تشکیل ہوتی ہے۔ ٹی-سیکس بیماری کے نتیجے میں ہونے والی جین کی تغیرات ایسی متعدد تغیرات ہیں جو ہیکسوسامینڈیز کی کمی کا باعث بنتی ہیں جن میں جین کو حذف کرنا، بکواس تغیرات، اور مسسینس تغیرات شامل ہیں۔ تائی-ساکس بیماری اس وقت ہوتی ہے جب ہیکسوسامینڈیز اے کام کرنے کی صلاحیت کھو دیتا ہے۔ ٹی-سیکس بیماری والے لوگ جی ایم 2 گینگلیو سائیڈ سے گیل این اے سی کے باقیات کو ہٹانے سے قاصر ہوتے ہیں، اور اس کے نتیجے میں، وہ غیر متاثرہ شخص کے مقابلے میں دماغ میں 100 سے 1000 گنا زیادہ جی ایم 2 گینگلیو سائیڈز کو ذخیرہ کرتے ہیں۔ 100 سے زیادہ مختلف تغیرات صرف تائے ساکس بیماری کے نوزائیدہ معاملات میں دریافت ہوئے ہیں۔ سب سے عام تغیر، جو کہ 80 فیصد سے زیادہ تائی ساکس کے مریضوں میں ہوتا ہے، ہیکس اے جین کے ایکسن 11 میں فور بیس پیئر ایڈیشن (ٹی اے ٹی سی) کے نتیجے میں ہوتا ہے۔ یہ اندراج ابتدائی اسٹاپ کوڈن کا باعث بنتا ہے، جو ہیکس اے کی کمی کا سبب بنتا ہے۔ تائی ساکس کے ساتھ پیدا ہونے والے بچے عام طور پر دو سے چار سال کی عمر کے درمیان خواہش اور نمونیا سے مر جاتے ہیں۔ تائی ساکس دماغی انحطاط اور اندھے پن کا سبب بنتا ہے۔ مریضوں کو ہلکے اعضاء اور دوروں کا بھی تجربہ ہوتا ہے۔ فی الحال تائی ساکس بیماری کا کوئی علاج یا موثر علاج موجود نہیں ہے۔ این اے جی تھیازولین، این جی ٹی، ہیکسوسامینڈیز اے کے میکانزم پر مبنی انفیکٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ ٹی-سیکس بیماری (غلط فولڈڈ ہیکساسامینڈیز اے) کے مریضوں میں، این جی ٹی ہیکساسامینڈیز اے کی فعال سائٹ میں بائنڈنگ کرکے مالیکیولر چیپرون کے طور پر کام کرتا ہے جو مناسب طریقے سے فولڈڈ ہیکساسامینڈیز اے بنانے میں مدد کرتا ہے۔ ہیکسوسامینڈیز اے کی مستحکم ڈائمر تشکیل میں اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کو چھوڑنے کی صلاحیت ہوتی ہے اور اسے لائسوسوم کی طرف بھیج دیا جاتا ہے جہاں یہ جی ایم 2 گینگلیوسائڈز کا انحطاط انجام دے سکتا ہے۔ ہیکساسامینڈیز اے کی دو ذیلی اکائیاں ذیل میں دکھائی گئی ہیں: سائٹوسولک سی اور ڈی آئزوزیمز ایم جی ای اے 5 جین کے ذریعے انکوڈ کردہ بائی فنکشنل پروٹین این سی او اے ٹی (نیوکلیئر سائٹوپلاسمک او-جی ایل سی این کیس اور ایسیٹیل ٹرانسفرس) ہیکساسامینڈیز اور ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس دونوں سرگرمیوں کا حامل ہے۔ این سی او اے ٹی کو ہیکساسامینڈیز سی کے نام سے بھی جانا جاتا ہے اور اس میں لائسوسومل ہیکساسامینڈیز اے کے مقابلے میں الگ الگ سبسٹریٹ کی خصوصیات ہیں۔ انسانی O-GlcNAcase جین میں ایک واحد نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم ذیابیطس میلیٹس ٹائپ 2 سے منسلک ہے۔ ایک چوتھا ممالیہ ہیکساسامینڈیز پولی پیپٹائڈ جسے ہیکساسامینڈیز ڈی (ایچ ای ایکس ڈی سی) نامزد کیا گیا ہے، حال ہی میں شناخت کیا گیا ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن ہیکسوسامینڈیز اے کی کمی، ٹی-سیکس بیماری ای سی 3.2.1