Methylmalonyl-CoA mutase
میتھائل مالونیل-کو اے میوٹیز (، ایم سی ایم)، مائٹوکونڈریل، جسے میتھائل مالونیل-کو اے آئسومیرس بھی کہا جاتا ہے، ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں ایم یو ٹی جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ وٹامن بی 12 پر منحصر انزائم انسانوں میں میتھائل مالونیل-سی او اے کو سوکینیل-سی او اے میں آئسومیرائزیشن کو متحرک کرتا ہے۔ ایم یو ٹی جین میں تغیرات مختلف قسم کے میتھائل مالونک ایسڈوریا کا باعث بن سکتے ہیں۔ ایم سی ایم کی شناخت پہلی بار 1955 میں چوہے کے جگر اور بھیڑ کے گردے میں ہوئی تھی۔ اس کی پوشیدہ شکل میں، اس کی لمبائی 750 امینو ایسڈ ہے۔ مائٹوکونڈریا میں داخل ہونے پر، پروٹین کے این-ٹرمینس پر 32 امینو ایسڈ مائٹوکونڈریل لیڈر سیکوینس کو الگ کیا جاتا ہے، جس سے مکمل طور پر پروسیس شدہ مونومر بنتا ہے۔ مونومرز پھر ہوموڈائمرز میں منسلک ہوتے ہیں، اور حتمی، فعال ہولوینزیم فارم بنانے کے لیے ایڈو سی بی ایل (ہر مونومر فعال سائٹ کے لیے ایک) کو باندھتے ہیں۔ ساخت جین ایم یو ٹی جین 6p12.3 کے کروموسوم کے مقام پر واقع ہے اور 13 ایکسون پر مشتمل ہے، جو 35 کے بی سے زیادہ پر پھیلا ہوا ہے۔ پروٹین بالغ انزائم ایک ہوموڈائمر ہے جس میں این-ٹرمینل سی او اے بائنڈنگ ڈومین اور سی-ٹرمینل کوبالامین بائنڈنگ ڈومین ہے۔ فنکشن میتھائل مالونیل-کو اے میوٹیز کا اظہار گردے میں اعلی ارتکاز، دل، اعضاء، دماغ، پٹھوں اور جگر میں درمیانی ارتکاز اور تلی میں کم ارتکاز میں ہوتا ہے۔ یہ انزائم پورے مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) میں پایا جا سکتا ہے۔ ایم سی ایم مائٹوکونڈریا میں رہتا ہے، جہاں متعدد مادے، جن میں برانچڈ چین امینو ایسڈ آئسولیسین اور ویلائن کے ساتھ ساتھ میتھیونائن، تھریونائن، تھامین اور اوڈ چین فیٹی ایسڈ شامل ہیں، میتھائل مالونیٹ سیمیالڈیہائیڈ (ایم ایم ایل ایس اے) یا پروپیونائل-سی او اے (پی آر-سی او اے) کے ذریعے ایک عام مرکب میتھائل مالونیل-سی او اے (ایم ایم ایل-سی او اے) میں میٹابولائز ہوتے ہیں۔ ایم سی ایم ایل-میتھائلمالونیل-سی او اے کی ریورسیبل آئسومیرائزیشن کو سوکینیل-سی او اے میں اتپریرک کرتا ہے، جس میں کوبالامین (وٹامن بی 12) کو اڈینوسائلکوبالامین (ایڈو سی بی ایل) کی شکل میں کوفیکٹر کے طور پر درکار ہوتا ہے۔ پروپیونیٹ کیٹابولزم میں ایک اہم قدم کے طور پر، یہ رد عمل آڈ چین فیٹی ایسڈ، امینو ایسڈ ویلائن، آئسولیسین، میتھیونائن، اور تھریونائن، اور کولیسٹرول کے انحطاط کے لیے ضروری ہے، جو ان امینو ایسڈ کے ٹوٹنے سے میٹابولائٹس کو ٹرائکاربکسیلک ایسڈ سائیکل میں منتقل کرتا ہے۔ میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیز مندرجہ ذیل رد عمل کو متحرک کرتا ہے: میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیز، میتھائل مالونیل-سی او اے کا سبسٹریٹ، بنیادی طور پر پروپیونیل-سی او اے سے حاصل ہوتا ہے، جو آئسولیسین، ویلائن، تھریونائن، میتھیونائن، تھامین، کولیسٹرول، یا اوڈ چین فیٹی ایسڈ کے کیٹابولزم اور ہاضمے سے بننے والا مادہ ہے۔ انزائم کی پیداوار، سوکینیل-سی او اے، ٹرائکاربکسیلک ایسڈ سائیکل کا ایک اہم مالیکیول ہے۔ طبی اہمیت اس انزائم کی کمی میٹابولزم کی وراثت میں ہونے والی خرابی، میتھائل مالونیل-کو اے میوٹیز کی کمی کا ذمہ دار ہے، جو میتھائل مالونک ایسڈیمیا (جسے میتھائل مالونک ایسڈوریا یا ایم ایم اے بھی کہا جاتا ہے) کی وجوہات میں سے ایک ہے۔ ایم ایم اے میٹابولزم کی ایک آٹوسومل ریسیسیو وراثت میں ملنے والی پیدائشی غلطی ہے، جس کی خصوصیت بچپن میں الٹی، سستی، گہرے کیٹواسیڈوسس، ہائپر امونیمیا، اور پینسیٹوپینیا کے بار بار ہونے والے واقعات ہیں، اور یہ جلد موت کا سبب بن سکتا ہے۔ پیچیدگیوں میں کارڈیومیوپیتھی، میٹابولک اسٹروک، پینکریٹائٹس، اور ترقی پسند گردوں کی ناکامی شامل ہیں۔ یا تو جین ایم یو ٹی میں تغیرات (میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیس کو انکوڈ کرتا ہے)، یا ایم ایم اے اے (میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیس، ایم ایم اے اے پروٹین کے چیپرون پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے) میتھائل مالونیل ایسڈیمیا کا باعث بن سکتا ہے۔ ایم یو ٹی میں تغیرات کو یا تو ایم یو ٹی 0 (اضافی اے ڈی او سی بی ایل کی موجودگی میں بھی کوئی سرگرمی ظاہر نہیں کرتا)، یا ایم یو ٹی 1 (اضافی اے ڈی او سی بی ایل کی موجودگی میں بہت کم سرگرمی ظاہر کرتا ہے) کے طور پر درجہ بندی کیا جا سکتا ہے۔ ایم یو ٹی کی نصف سے زیادہ تغیرات مس سینس تغیرات ہیں جبکہ بکواس تغیرات ایک اہم بقیہ حصہ (تقریبا 14 فیصد) پر مشتمل ہیں۔ ایم ایم اے کے لیے عام علاج کے طریقوں میں جگر کا ٹرانسپلانٹ یا جگر اور گردے کا ٹرانسپلانٹ شامل ہے تاکہ میتھائل مالونک ایسڈیمیا کی گردوں کی بیماری سے نمٹا جا سکے۔ تاہم، ایک کامیاب آپریشن کے بعد بھی نقصان دہ اعصابی اثرات مریضوں کو پریشان کرتے رہ سکتے ہیں۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ یہ پورے مرکزی اعصابی نظام میں میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیز کی وسیع موجودگی کی وجہ سے ہے۔ انزائم کی فعالیت کے نقصان کی وجہ سے، سی این ایس میں سبسٹریٹ کی سطح بڑھ جاتی ہے۔ سبسٹریٹ، ایل-میتھائل مالونیل-سی او اے ہائیڈرولائز ہو کر میتھائل مالونیٹ (میتھائل مالونک ایسڈ) بناتا ہے، جو ایک نیوروٹوکسک ڈائکاربکسیلک ایسڈ ہے، جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کی ناقص ڈائکاربکسیلک ایسڈ ٹرانسپورٹ صلاحیتوں کی وجہ سے، مؤثر طریقے سے سی این ایس کے اندر پھنس جاتا ہے، جس سے اعصابی کمزوری پیدا ہوتی ہے۔ ان اثرات سے نمٹنے کے لیے پیریآپریٹو اینٹی کیٹابولک نظام اور غذا کو بند کرنے کی سفارش نہیں کی جاتی ہے۔ مورائن ماڈل نے ایم ایم اے کے اثرات اور ممکنہ علاج کے طریقوں کا مطالعہ کرنے کا ایک مناسب اور درست طریقہ ثابت کیا ہے۔ میکانیزم ایم سی ایم ری ایکشن میکانزم ایڈو بی 12 کے سی-کو (III) بانڈ کے ہومولیٹک کلیویج سے شروع ہوتا ہے، سی اور کو ایٹم ہر ایک الیکٹران میں سے ایک حاصل کرتے ہیں جس سے کلییوڈ الیکٹران جوڑی بانڈ بنتا ہے۔ اس لیے کو آئن اپنی کو (III) اور کو (II) آکسیکرن حالتوں کے درمیان اتار چڑھاؤ کرتا ہے [دونوں حالتیں سپیکٹروسکوپی طور پر ممتاز ہیں: کو (III) سرخ اور ڈائیمیگنیٹک ہے (کوئی غیر جوڑے والے الیکٹران نہیں)، جبکہ کو (II) پیلا اور پیرا میگنیٹک ہے (غیر جوڑے والے الیکٹران)]۔ لہذا، اتپریرک عمل میں کوینزیم بی-12 کا کردار فری ریڈیکل کے ریورسیبل جنریٹر کا ہے۔ سی-کو (III) بانڈ کمزور ہے، جس میں علیحدگی کی توانائی = 109 کے جے/مول ہے، اور ایسا لگتا ہے کہ انزائم کے ساتھ سٹیرک تعاملات کے ذریعے مزید کمزور ہو جاتا ہے۔ ہومولیٹک رد عمل حیاتیات میں غیر معمولی ہے، جیسا کہ دھات-کاربن بانڈ کی موجودگی ہے۔ میتھائلمالونیل-کو اے میوٹیز اڈینوسائلکوبالامین پر منحصر انزائموں کے آئسومیرس ذیلی خاندان کا ایک رکن ہے۔ مزید برآں، اسے کلاس I کے طور پر درجہ بند کیا گیا ہے، کیونکہ یہ ایک 'ڈی ایم بی آف'/'ہس آن' انزائم ہے۔ اس سے مراد میتھائل مالونیل سی او اے کی فعال جگہ میں ایڈو سی بی ایل کوفیکٹر کی نوعیت ہے۔ ایڈو سی بی ایل ایک مرکزی کوبالٹ پر مشتمل کورین رنگ، ایک اوپری محوری لگینڈ (β-محوری لگینڈ)، اور ایک نچلے محوری لگینڈ (α-محوری لگینڈ) پر مشتمل ہے۔ میتھائل مالونیل-سی او اے میوٹیز میں، β-محوری لگینڈ 5 '-deoxy-5'-adenosine الٹا الگ ہو کر deoxyadenosyl ریڈیکل دیتا ہے۔ α-محوری لگینڈ 5,6-ڈائیمیتھائل بینزیمیڈازول (ڈی ایم بی) فعال سائٹ کو منظم کرنے میں شامل ہے تاکہ ڈی ایم بی کے بجائے ہسٹائڈائن-610 کو کو کے ساتھ بانڈ کرنے کے قابل بنایا جا سکے ('ڈی ایم بی-آف'/'اس-آن' نوٹیشن کی وجہ)۔ ہسٹائڈائن-610 بقیہ کی بائنڈنگ 1012 کے عنصر سے ہومولیٹک β-محوری لگینڈ-کو بانڈ ٹوٹنے کی شرح میں اضافہ کرتی ہے۔ میتھائل مالونیل-کو اے میوٹیز کے دیگر اہم باقیات میں ہسٹائڈائن-244 شامل ہے، جو سبسٹریٹ کے قریب ایک عام ایسڈ کے طور پر کام کرتا ہے اور ریڈیکل پرجاتیوں کو آکسیجن پر مشتمل ضمنی رد عمل سے بچاتا ہے، گلوٹامیٹ-370، جس کا ہائیڈروجن بانڈ β-محوری لگینڈ کے رائبوس کے 2 '-OH گروپ کے ساتھ β-محوری لگینڈ ریڈیکل پرجاتیوں اور سبسٹریٹ کے درمیان تعامل کو مجبور کرتا ہے، اور ٹائروسین-89 جو رد عمل والے ریڈیکل انٹرمیڈیٹس کو مستحکم کرتا ہے اور انزائم کی سٹیریو سلیکٹیویٹی کا حساب رکھتا ہے۔ پروسیسنگ پروٹین، ایم ایم اے اے پروٹین، کوفیکٹر لوڈنگ اور تبادلے میں مدد کرنے کے اہم کردار کو پورا کرتا ہے۔ ایم ایم اے اے پروٹین ایم سی ایم اپونزیم کے ساتھ وابستگی کی حمایت کرتا ہے، اور ایڈو سی بی ایل کوفیکٹر کو انزائم فعال سائٹ پر منتقل کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ مزید برآں، اگر باؤنڈ ایڈو سی بی ایل عام کام کے دوران آکسیڈیٹیو نقصان پہنچاتا ہے، تو ایم ایم اے اے پروٹین جی ٹی پی پر انحصار کرنے والے راستے کے ذریعے ایک نئے ایڈو سی بی ایل کے لیے تباہ شدہ کوفیکٹر کے تبادلے کو فروغ دیتا ہے۔ تعاملات ایم ایم اے اے وٹامن بی 12 میاب سی او اے-ایسٹرز ایم ایم اے بی ایم ایم اے سی ایچ سی ایم ایم اے ڈی ایچ سی حوالہ جات مزید پڑھنے کے لیے بیرونی لنکس جین ریویوز/این آئی ایچ/این سی بی آئی/یو ڈبلیو انٹری آن میتھائلمالونک ایسڈیمیا ہیومن پروٹینز ای سی 5.4.99