Platelet-derived growth factor receptor
پلیٹلیٹ سے ماخوذ گروتھ فیکٹر ریسیپٹرز (پی ڈی جی ایف-آر) پلیٹلیٹ سے ماخوذ گروتھ فیکٹر (پی ڈی جی ایف) خاندان کے اراکین کے لیے سیل سرفیس ٹائروسائن کینیز ریسیپٹرز ہیں۔ پی ڈی جی ایف ذیلی اکائیاں-اے اور-بی خلیوں کے پھیلاؤ، خلیوں کی تفریق، خلیوں کی نشوونما، نشوونما اور کینسر سمیت بہت سی بیماریوں کو منظم کرنے والے اہم عوامل ہیں۔ پی ڈی جی ایف-آر کی دو شکلیں ہیں، الفا اور بیٹا ہر ایک مختلف جین کے ذریعہ انکوڈ کیا گیا ہے۔ ترقی کا کون سا عنصر پابند ہے اس پر منحصر ہے، پی ڈی جی ایف-آر ہومو-یا ہیٹرو ڈائمرائز کرتا ہے۔ عمل کا طریقہ کار پی ڈی جی ایف خاندان پی ڈی جی ایف-اے،-بی،-سی اور-ڈی پر مشتمل ہوتا ہے، جو یا تو ہومو-یا ہیٹروڈائمرز (پی ڈی جی ایف-اے اے،-اے بی،-بی بی،-سی سی،-ڈی ڈی) بناتے ہیں۔ چار پی ڈی جی ایف اپنی مونومیرک شکلوں میں غیر فعال ہیں۔ پی ڈی جی ایف پروٹین ٹائروسائن کینیس ریسیپٹرز پی ڈی جی ایف ریسیپٹر-α اور-β سے جڑے ہوتے ہیں۔ یہ دو رسیپٹر آئسوفارم پی ڈی جی ایف ڈائمر کو باندھنے پر ڈائمرائز ہو جاتے ہیں، جس کی وجہ سے تین ممکنہ رسیپٹر امتزاج ہوتے ہیں، یعنی-αα،-ββ اور-αβ۔ رسیپٹر کا ایکسٹرا سیلولر علاقہ پانچ امیونوگلوبلین جیسے ڈومینز پر مشتمل ہوتا ہے جبکہ انٹرا سیلولر حصہ ٹائروسین کینیز ڈومین ہوتا ہے۔ ریسیپٹرز کے لگینڈ بائنڈنگ سائٹس تین پہلے امیونوگلوبلین جیسے ڈومینز میں واقع ہیں۔ پی ڈی جی ایف-سی سی خاص طور پر پی ڈی جی ایف آر-αα اور-αβ کے ساتھ تعامل کرتا ہے، لیکن-ββ کے ساتھ نہیں، اور اس طرح پی ڈی جی ایف-اے بی سے مشابہت رکھتا ہے۔ پی ڈی جی ایف-ڈی ڈی اعلی وابستگی کے ساتھ پی ڈی جی ایف آر-β اور نمایاں طور پر کم حد تک پی ڈی جی ایف آر-αβ سے جڑا ہوا ہے اور اس لیے اسے پی ڈی جی ایف آر-β مخصوص سمجھا جاتا ہے۔ پی ڈی جی ایف-اے اے صرف پی ڈی جی ایف آر-αα سے منسلک ہوتا ہے، جبکہ پی ڈی جی ایف-بی بی واحد پی ڈی جی ایف ہے جو تینوں رسیپٹر کے امتزاج کو اعلی وابستگی کے ساتھ باندھ سکتا ہے۔ ڈائمرائزیشن کنیز کو چالو کرنے کے لیے ایک شرط ہے۔ کینیز ایکٹیویشن کو ریسیپٹر مالیکیولز کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کے طور پر دیکھا جاتا ہے، جو ڈائمرائزڈ ریسیپٹر مالیکیولز (ٹرانس فاسفوریلیشن) کے درمیان ہوتا ہے۔ ڈائمرائزیشن اور کینیز ایکٹیویشن کے ساتھ مل کر، ریسیپٹر مالیکیولز میں تشخیصی تبدیلیاں آتی ہیں، جو ایک بیسال کینیز سرگرمی کو ایک اہم ٹائروسین کے باقیات کو فاسفوریلیٹ کرنے کی اجازت دیتی ہیں، اس طرح کینیز کو "غیر مقفل" کرتی ہیں، جس کی وجہ سے ریسیپٹر مالیکیولز میں دیگر ٹائروسین کے باقیات کے ساتھ ساتھ کینیز کے لیے دیگر سبسٹریٹس کی طرف جانے والی مکمل انزیمیٹک سرگرمی ہوتی ہے۔ دونوں ریسیپٹرز اور چار پی ڈی جی ایف میں سے ہر ایک کا اظہار آزادانہ کنٹرول میں ہے، جس سے پی ڈی جی ایف/پی ڈی جی ایف آر نظام کو اعلی لچک ملتی ہے۔ مختلف خلیوں کی اقسام پی ڈی جی ایف آئسوفارم اور پی ڈی جی ایف آر کے اظہار کے تناسب میں بہت مختلف ہوتی ہیں۔ مختلف بیرونی محرکات جیسے سوزش، جنین کی نشوونما یا تفریق سیلولر رسیپٹر کے اظہار کو ماڈیول کرتی ہے جو کچھ پی ڈی جی ایف کے پابند ہونے کی اجازت دیتی ہے لیکن دوسروں کو نہیں۔ مزید برآں، کچھ خلیے پی ڈی جی ایف آر آئسوفارم میں سے صرف ایک کو ظاہر کرتے ہیں جبکہ دوسرے خلیے بیک وقت یا الگ الگ دونوں آئسوفارم کا اظہار کرتے ہیں۔ گروتھ فیکٹر ریسیپٹرز میں سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیولز ٹائروسین فاسفوریلیشن سائٹس کے ساتھ تعامل دو بڑے مقاصد کو پورا کرتا ہے-کینیز کی سرگرمی کی حالت کو کنٹرول کرنا اور ڈاون اسٹریم سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیولز کے لیے بائنڈنگ سائٹس بنانا، جو بہت سے معاملات میں کینیز کے لیے سبسٹریٹ بھی ہوتے ہیں۔ پی ڈی جی ایف بی ٹی ریسیپٹر میں ٹائروسائن کینیز ڈومین کا دوسرا حصہ ٹائر-857 پر فاسفوریلیٹڈ ہوتا ہے، اور اس پوزیشن پر فینائلالینائن لے جانے والے میوٹینٹ ریسیپٹرز نے کینیز سرگرمی کو کم کر دیا ہے۔ اس لیے ٹائر-857 کو کینیز سرگرمی کے مثبت ضابطے میں ایک کردار تفویض کیا گیا ہے۔ بائنڈنگ سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیولز میں شامل ٹائروسائن فاسفوریلیشن کی سائٹس کی شناخت جکسٹی میمبرین ڈومین، کینیس انسٹر، اور پی ڈی جی ایف بیٹا ریسیپٹر میں سی-ٹرمینل دم میں کی گئی ہے۔ فاسفوریلیٹڈ ٹائروسین کے باقیات اور عام طور پر تین ملحقہ سی-ٹرمینل امینو ایسڈ کے باقیات سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیولز کے لیے مخصوص بائنڈنگ سائٹس بناتے ہیں۔ ان مقامات پر بائنڈنگ میں ایک عام محفوظ حصے شامل ہوتے ہیں، جن کی نشاندہی ایس آر سی ہومیولوجی (ایس ایچ) 2 ڈومین اور/یا فاسفوٹائروسین بائنڈنگ ڈومینز (پی ٹی بی) سے ہوتی ہے۔ ان تعاملات کی خاصیت بہت زیادہ دکھائی دیتی ہے، کیونکہ ایک یا کئی مختلف فاسفوریلیشن سائٹس میں فینائلالینائن کے باقیات لے جانے والے میوٹینٹ ریسیپٹرز میں عام طور پر ٹارگٹڈ سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیول کو باندھنے کی صلاحیت کا فقدان ہوتا ہے۔ سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیول یا تو مختلف انزیمیٹک سرگرمیوں سے لیس ہوتے ہیں، یا وہ اڈاپٹر مالیکیول ہوتے ہیں، جو کچھ میں لیکن تمام صورتوں میں ذیلی اکائیوں والے کمپلیکس میں نہیں پائے جاتے ہیں جو اتپریرک سرگرمی کرتے ہیں۔ فعال رسیپٹر کے ساتھ تعامل کے بعد، اتپریرک سرگرمیاں ٹائروسائن فاسفوریلیشن یا دیگر میکانزم کے ذریعے اپ ریگولیٹ ہو جاتی ہیں، جس سے ایک ایسا سگنل پیدا ہوتا ہے جو ہر قسم کے سگنل ٹرانسڈکشن مالیکیول کے لیے منفرد ہو سکتا ہے۔ آر ٹی کے کی طرف سے حوصلہ افزائی کردہ مختلف سگنلنگ جھرنوں کی جانچ نے پی ڈی جی ایف آر سگنلنگ کے کلیدی نیچے کی طرف ثالث کے طور پر راس/مائٹوجن-ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیز (ایم اے پی کے)، پی آئی-3 کینیز، اور فاسفولیپیز-γ (پی ایل سی جی ایم) راستے قائم کیے۔ اس کے علاوہ، ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (آر او ایس) پر منحصر ایس ٹی اے ٹی 3 ایکٹیویشن کو ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں میں پی ڈی جی ایف آر سگنلنگ کا ایک اہم نیچے کی طرف ثالث کے طور پر قائم کیا گیا ہے۔ ایم اے پی کے کا راستہ اڈاپٹر پروٹین جی آر بی 2 جی آر بی 2 ایس ایچ 3 ڈومین کے ذریعہ ایس او ایس کے ساتھ ایک کمپلیکس بناتا ہے۔ جی آر بی 2 (یا جی آر بی 2/ایس او ایس کمپلیکس) کو جی آر بی 2 ایس ایچ 2 ڈومین کے ذریعے جھلی میں بھرتی کیا جاتا ہے جو فعال پی ڈی جی ایف آر سے منسلک ایس ایچ پی 2 (جسے پی ٹی پی این 11 بھی کہا جاتا ہے، ایک سائٹوسولک پی ٹی پی) سے جڑا ہوتا ہے، اس طرح راس کے ساتھ تعامل اور راس پر جی ٹی پی کے لیے جی ڈی پی کے تبادلے کی اجازت دیتا ہے۔ جبکہ جی آر بی 2 اور پی ڈی جی ایف آر کے درمیان تعامل ایس ایچ پی 2 پروٹین کے ساتھ تعامل کے ذریعے ہوتا ہے، جی آر بی 2 اس کے بجائے ایس ایچ سی کے ذریعے فعال ای جی ایف آر سے منسلک ہوتا ہے، ایک اور اڈاپٹر پروٹین جو اپنے پی ٹی بی ڈومین کے ذریعے بہت سے ریسیپٹرز کے ساتھ ایک کمپلیکس بناتا ہے۔ ایک بار فعال ہونے کے بعد، راس کئی پروٹینوں کے ساتھ تعامل کرتا ہے، یعنی راف۔ ایکٹیویٹڈ راف اپنے ایکٹیویشن لوپ میں سیرائن کے باقیات کو فاسفوریلیٹ کرکے ایم اے پی کے-کینیز (ایم اے پی کے کے یا ایم ای کے) کو متحرک کرتا ہے۔ ایم اے پی کے کے پھر ایکٹیویشن لوپ پر ٹی اور وائی کے باقیات پر ایم اے پی کے (ای آر کے 1/2) کو فاسفوریلیٹ کرتا ہے جو اس کی سرگرمی کا باعث بنتا ہے۔ فعال ایم اے پی کے فاسفوریلیٹس مختلف قسم کے سائٹوپلاسمک سبسٹریٹس کے ساتھ ساتھ ٹرانسکرپشن عوامل، جب نیوکلئس میں منتقل ہوتے ہیں۔ ایم اے پی کے خاندان کے اراکین کو مخصوص ٹارگٹ مالیکیولز (جیسے ٹرانسکرپشن فیکٹرز، دیگر کینیسز وغیرہ) کے فاسفوریلیشن کے ذریعے مختلف حیاتیاتی افعال کو منظم کرنے کے لیے پایا گیا ہے۔ سیل جھلی، سائٹوپلازم اور نیوکلئس میں واقع ہے، اور اس طرح مختلف سیلولر عمل جیسے سیل پھیلاؤ، تفریق، اپوپٹوسس اور امیونوریسپونس کے ضابطے میں حصہ ڈالتا ہے۔ پی آئی 3 کے کا راستہ کلاس آئی اے فاسفولیپیڈ کنیز، پی آئی-3 کینیز، آر ٹی کے کی اکثریت کے ذریعے چالو کیا جاتا ہے۔ اسی طرح ایس ایچ 2 ڈومین پر مشتمل دیگر پروٹینوں کے لیے، پی آئی-3 کینیز فعال ریسیپٹرز پر پی وائی سائٹس کے ساتھ ایک کمپلیکس بناتا ہے۔ پی آئی 3 کے ایکٹیویشن کا بنیادی کام پی آئی پی 3 کی نسل ہے، جو نیچے کی طرف ٹائروسین کنیز بی ٹی کے اور آئٹک، سر/تھر کنیز پی ڈی کے 1 اور اے کے ٹی (پی کے بی) کو چالو کرنے کے لیے دوسرے میسنجر کے طور پر کام کرتا ہے۔ اے کے ٹی ایکٹیویشن کے بڑے حیاتیاتی افعال کو تین زمروں میں درجہ بند کیا جا سکتا ہے-بقا، پھیلاؤ اور خلیوں کی نشوونما۔ اکت کو کئی کینسروں، خاص طور پر چھاتی کے کینسر میں ملوث ہونے کے لیے بھی جانا جاتا ہے۔ پی ایل سی جی ایم کو فوری طور پر ایک فعال آر ٹی کے کے ذریعے اس کے ایس ایچ 2 ڈومینز کو رسیپٹر کے فاسفوٹائروسین سائٹس پر باندھ کر بھرتی کیا جاتا ہے۔ فعال ہونے کے بعد، پی ایل سی جی ایم اپنے سبسٹریٹ پی ٹی ڈی انس (4,5) پی 2 کو ہائیڈرولائز کرتا ہے اور دو دوسرے پیغام رساں، ڈائیسلگلیسرول اور انس (1,4,5) پی 3 بناتا ہے۔ انس (1,4,5) P3 انٹرا سیلولر سپلائیز سے Ca2 + کی رہائی کو متحرک کرتا ہے۔ Ca2 + پھر کیلمڈولین سے جڑا ہوا ہے، جو بعد میں کیلمڈولینڈپینڈینٹنٹ پروٹین کینیسز (کیمک) کے ایک خاندان کو متحرک کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، ڈائیسلگلیسرول اور سی اے 2 + دونوں پی کے سی خاندان کے اراکین کو متحرک کرتے ہیں۔ پی ٹی ڈی آئی این ایس (4,5) پی 2 ہائیڈرولائسیس سے پیدا ہونے والے دوسرے پیغام رساں مختلف قسم کے انٹرا سیلولر عمل جیسے پھیلاؤ، انجیوجینیسیس، سیل موٹیلٹی کو متحرک کرتے ہیں۔ ریسیپٹر ٹائروسین کینیس پی ڈی جی ایف امیٹینیب پی ڈی جی ایف آر اے پی ڈی جی ایف آر بی کرینولانیب (سی پی-868,596-26) حوالہ جات بیرونی روابط نمو کے عوامل سگنل ٹرانسڈکشن ٹائروسین کینیس ریسیپٹرز