Betulinic acid
بیٹولینک ایسڈ قدرتی طور پر پائے جانے والا پینٹاسیکلک ٹریٹرپینائڈ ہے جس میں اینٹی ریٹرو وائرل، اینٹی ملیریل، اور اینٹی سوزش خصوصیات کے ساتھ ساتھ ٹوپو آئسومیرس کی روک تھام کے ذریعے ایک اینٹی کینسر ایجنٹ کے طور پر حال ہی میں دریافت ہونے والی صلاحیت ہے۔ یہ پودوں کی کئی انواع کی چھال میں پایا جاتا ہے، بنیادی طور پر سفید برچ (بیٹولا پیوبسسینس) جس سے اسے اس کا نام ملتا ہے، بلکہ بیر کا درخت (زیزیفس موریٹیانا)، سیلف ہیل (پرونیلا ولگرس)، اشنکٹبندیی گوشت خور پودے ٹرفیوفیلم پیلٹیٹم اور اینسسٹروکلاڈس ہینیئنس، ڈیوسپائروس لیوکومیلاس، پرسمون خاندان کا ایک رکن، ٹیٹراسیرا بوئینیا، جمبل (سیزیجیم فارموسانم)، پھولوں کی کوئز (سیوڈوسیڈونیا سینینسس، سابقہ چینومیلز سینینسس کوہنے)۔ اینٹی ٹیومر سرگرمی 1995 میں، بیٹولینک ایسڈ کو انسانی میلانوما کے انتخابی انفیکٹر کے طور پر رپورٹ کیا گیا تھا۔ پھر اس کا مظاہرہ ماڈل سسٹمز میں انسانی نیورو بلاسٹوما ان وٹرو اور ان ویو میں اپوپٹوسس کو فروغ دینے کے لیے کیا گیا۔ ایک وقت میں، یہ نیشنل کینسر انسٹی ٹیوٹ کے ریپڈ ایکسیس ٹو انٹروینشن ڈیولپمنٹ پروگرام کی مدد سے منشیات کی ترقی سے گزر رہا تھا۔ اس کے علاوہ، بیٹولینک ایسڈ نیوروکٹوڈرمل (نیورو بلاسٹوما، میڈولوبلاسٹوما، ایوینگز سارکوما) اور مہلک دماغی ٹیومر، اووریئن کارسنوما، انسانی لیوکیمیا ایچ ایل-60 خلیوں، اور مہلک سر اور گردن اسکوایمس سیل کارسنوما ایس سی سی 25 اور ایس سی سی 9 سیل لائنوں کے خلاف وٹرو میں فعال پایا گیا۔ اس کے برعکس، ایپیٹیلیل ٹیومر، جیسے چھاتی، بڑی آنت، چھوٹے سیل پھیپھڑوں اور گردوں کے سیل کارسنوما کے ساتھ ساتھ ٹی سیل لیوکیمیا خلیات، بیٹولینک ایسڈ کے علاج کے لیے مکمل طور پر غیر ذمہ دار تھے۔ چھاتی کے کینسر میں اینٹی کینسر ایجنٹ کے طور پر بیٹولینک ایسڈ کے اثرات کینابینوائڈ رسیپٹر پر منحصر پائے جاتے ہیں۔ بیٹولینک ایسڈ سی بی 1 مخالف اور سی بی 2 ایگونسٹ کے طور پر برتاؤ کرتا ہے۔ عمل کا طریقہ بیٹولینک ایسڈ کے عمل کے طریقے کے حوالے سے، اس کے اینٹی پرولیفریٹو اور اپوپٹوسس پیدا کرنے والے طریقہ کار کے بارے میں بہت کم معلومات ہیں۔ نیورویکٹوڈرمل ٹیومر خلیوں میں، بیٹولینک ایسڈ سے چلنے والے اپوپٹوسس کے ساتھ کیسپیس ایکٹیویشن، مائٹوکونڈریل جھلی میں تبدیلی اور ڈی این اے کے ٹکڑے ہوتے ہیں۔ کیسپیس غیر فعال پروینزیم کے طور پر تیار کیے جاتے ہیں، جن کو پروٹولائٹک طور پر ان کی فعال شکلوں میں پروسیس کیا جاتا ہے۔ یہ پروٹیسیس پروٹولائٹک جھرنوں میں تعاون کر سکتے ہیں، جس میں کیسپیسز خود کو اور ایک دوسرے کو متحرک کرتے ہیں۔ کیسپیس کاسکیڈ کا آغاز کیسپیس ایکٹیویٹڈ ڈی این اے ایز (سی اے ڈی) جیسے اینڈو نیوکلیز کی سرگرمی کا باعث بن سکتا ہے۔ فعال ہونے کے بعد، سی اے ڈی ڈی این اے کے انحطاط میں حصہ ڈالتا ہے۔ بیٹولینک ایسڈ مائٹوکونڈریا پر براہ راست اثرات کے ذریعے اپوپٹوسس کو جنم دیتا ہے، جس کی وجہ سے سائٹوکروم-سی خارج ہوتا ہے، جو بدلے میں "ڈاون اسٹریم" کیسپیس ایکٹیویشن کو منظم کرتا ہے۔ بیٹولینک ایسڈ سی ڈی 95 اور ڈاکسوروبیسن کی ثالثی والے اپوپٹوسس کے خلاف مزاحمت کو بائی پاس کرتا ہے، جس کی وجہ بیٹولینک ایسڈ سے پیدا ہونے والے اپوپٹوسس کے مختلف سالماتی طریقہ کار ہیں۔ بیٹولینک ایسڈ سے پیدا ہونے والے اپوپٹوسس میں پی 53 کا کردار متنازعہ ہے۔ فلڈا نے اپپوٹوسس کا ایک پی 53 آزاد طریقہ کار تجویز کیا، جس کی بنیاد جنگلی قسم کے پی 53 کے جمع نہ ہونے پر تھی جس کا پتہ بیٹولینک ایسڈ کے ساتھ علاج کے بعد لگایا گیا، جبکہ جنگلی قسم کے پی 53 پروٹین میں ڈاکسوروبیسن کے ساتھ علاج کے بعد مضبوطی سے اضافہ ہوا۔ اس تجویز کی تائید رائسووا کے مطالعہ سے ہوتی ہے۔ متبادل طور پر، ریبر نے تجویز کیا کہ بیٹولینک ایسڈ جزوی طور پر پی 53 میں اضافہ کرکے انسانی میٹاسٹیٹک میلانوما پر اپنا روک تھام کا اثر ڈالتا ہے۔ مطالعہ نے سی 8161 میٹاسٹیٹک میلانوما خلیوں پر بیٹولینک ایسڈ کے ترجیحی اپوپٹوٹک اثر کا بھی مظاہرہ کیا، جس میں ڈی این اے کے زیادہ ٹکڑے ٹکڑے اور نمو کی گرفتاری اور ان کے غیر میٹاسٹیٹک سی 8161/نیو 6.3 ہم منصب کے مقابلے میں پہلے سے عملداری کا نقصان ہوتا ہے۔ دیگر علاج کے طریقوں کے ساتھ بیٹولینک ایسڈ کا موازنہ کرتے ہوئے، زوکو نے یہ ظاہر کیا کہ یہ ڈاکسوروبیسن کی طرح 10 فیصد سے بھی کم طاقتور ہے اور اس نے میلانوما اور نان میلانوما سیل لائنوں کے خلاف ان وٹرو اینٹیپرولیفیریٹو سرگرمی دکھائی، بشمول ڈاکسوروبیسن کے خلاف مزاحم۔ انسانی نارمل ڈرمیٹوبلاسٹ سیل لائن پر، بیٹولینک ایسڈ ڈاکسوروبیسن کی طرح نصف سے پانچواں حصہ زہریلا تھا۔ ایک ہی انسانی میلانوما میٹاسٹیسس سے حاصل ہونے والے دو کلونوں پر دو مختلف اثرات (سائٹوٹوکسک اور سائٹوسٹیٹک) پیدا کرنے کے لیے بیٹولینک ایسڈ کی صلاحیت سے پتہ چلتا ہے کہ اس ایجنٹ کے خلاف مزاحم کلون کی نشوونما روایتی سائٹوٹوکسک دوائیوں کے مقابلے میں زیادہ امکان نہیں ہوگی۔ مزید برآں، ڈاکسوروبیسن کے مقابلے میں کم طاقت کے باوجود، بیٹولینک ایسڈ عام خلیوں کے خلاف کم سے کم زہریلے ٹیومر خلیوں کے لیے انتخابی معلوم ہوتا ہے۔ میلانوما سیل لائنوں پر بیٹولینک ایسڈ کا اثر بنیادی میلانوسائٹس پر اس کے نمو کی روک تھام کے اثر سے زیادہ مضبوط ہے۔ γ-تابکاری کے ساتھ بیٹولینک ایسڈ کے امتزاج کے مطالعے سے واضح طور پر اضافی اثرات ظاہر ہوئے، اور اشارہ کیا کہ وہ اپنے عمل کے طریقوں میں مختلف ہیں۔ بیٹولینک ایسڈ کی سی-3 ایسٹرفیکیشن کے نتیجے میں بیویرمیٹ کی دریافت ہوئی، جو کہ ایک ایچ آئی وی-1 پختگی روکنے والا ہے جسے رون-پولینک (اب سنوفی-ایوینٹس) نے پیٹنٹ کرایا ہے۔ تاہم، ناقص فارماکوڈینامک خصوصیات کی وجہ سے طبی ترقی روک دی گئی تھی۔ کاسمیٹکس میں استعمال اینٹی آکسیڈیٹیو ایڈیٹیو کے طور پر بیٹولینک ایسڈ کے استعمال پر بہت زور دیا گیا ہے۔ بیٹولینک ایسڈ پر مشتمل کریم انتہائی رد عمل والے ریڈیکلز کے خلاف مدد کرنے کے لیے ثابت ہوئی ہیں جو جلد کے ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتی ہیں۔ مزید برآں، بیٹولینک ایسڈ یو وی جیسے آئنائزنگ تابکاری کے اثرات کا مقابلہ کرنے میں کامیاب رہا۔ یہ بیٹولینک ایسڈ کو سن اسکریمز اور سن بلاکس اور اینٹی ایجنگ مقاصد کے لیے کریموں کے لیے ایک بہترین اضافی چیز بناتا ہے۔ حیاتیاتی ترکیب Saccharomyces cerevisiae کو میوالونیٹ راستے سے بیٹولینک ایسڈ تیار کرنے کے لیے تیار کیا گیا ہے، جس میں اسکویلین 2,3-ایپوکسائڈ انٹرمیڈیٹ کے طور پر ہے۔ ایسیٹیل-سی او اے کو 3-ہائیڈروکسیل-3-میتھائلگلوٹریل-سی او اے ریڈکٹیس (ایچ ایم جی آر) اور بائی فنکشنل فرنسیل-ڈائیفاسفیٹ فرنسیل ٹرانسفرس اور اسکویلین سنتھس (ای آر جی 9) کے استعمال اور این اے ڈی پی ایچ کو این اے ڈی پی + میں آکسیکرن کے ذریعے سکولین میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد اسکویلین مونو آکسیجنیز (ای آر جی 1) کے ذریعے اسکویلین 2,3-ایپوکسائڈ میں مزید آکسیجنٹ کیا جاتا ہے۔ یہ عربڈوپسس تھالیانا لوپیول سنتھس (اے ٹی ایل یو پی 1) کے ذریعے لوپیول میں سائیکلائز کیا جاتا ہے۔ آخر میں، لوپیول کو این اے ڈی پی ایچ سے این اے ڈی پی + میں آکسیکرن کے ساتھ کیتھارانتھس روزس پی 450 مونو آکسیجنیز (سی آر اے او) کے ذریعے بیٹولینک ایسڈ میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ اینٹی کینسر مشتقات بیٹولینک ایسڈ اور اینالاگس کی مستقبل کی طبی نشوونما کے لیے ایک بڑی تکلیف آبی ذرائع جیسے خون کے سیرم اور بائیواسس کے لیے استعمال ہونے والے قطبی سالوینٹس میں ان کی ناقص گھلنشیلتا میں رہتی ہے۔ ہائیڈروسولوبلٹی کے اس مسئلے کو روکنے اور فارماکولوجیکل خصوصیات کو بڑھانے کے لیے، سائٹوٹوکسک سرگرمی کے لیے بہت سے مشتقات کی ترکیب اور تشخیص کی گئی۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ سی-20 میں ترمیم میں سائٹوٹوکسائٹی کا نقصان شامل ہے۔ ایک اور مطالعہ نے-COOH گروپ کی موجودگی کی اہمیت کا مظاہرہ کیا، کیونکہ اس پوزیشن پر تبدیل شدہ مرکبات، جیسے کہ لوپیول اور میتھائل بیٹولینٹ، انسانی میلانوما پر بیٹولینک ایسڈ کے مقابلے میں کم فعال تھے۔ مزید برآں، کچھ سی-28 امینو ایسڈ اور سی-3 فیتھلیٹس مشتقات نے بہتر انتخابی زہریلا اور پانی کی گھلنشیلتا کے ساتھ کینسر سیل لائنوں کے خلاف اعلی سائٹوٹوکسک سرگرمی کا مظاہرہ کیا۔ چٹرجی اور دیگر۔ کننگھملا پرجاتیوں کے ساتھ مائکروبیل تبدیلی کے ذریعے بیٹولینک ایسڈ کا 28-O-β-D-گلوکوپیرینوسائڈ حاصل کیا، جبکہ بیگلن اور دیگر۔ اسے نامیاتی ترکیب سے حاصل کیا جاتا ہے۔ اس گلوکوسائڈ نے انسانی میلانوما (ایم ای ایل-2) اور انسانی کولوریکٹل اڈینوکارسنوما (ایچ ٹی-29) سیل لائنوں پر وٹرو میں کوئی اہم سرگرمی ظاہر نہیں کی، جو سائٹوٹوکسائٹی کو برقرار رکھنے کے لیے کاربوکسلک ایسڈ فنکشن کی اہمیت کی تصدیق کرتا ہے۔ حال ہی میں، گوتھیر اور دیگر۔ بیٹولینک ایسڈ کے 3-O-گلائکوسائڈز کی ایک سیریز کی ترکیب کی جس نے انسانی کینسر سیل لائنوں کے خلاف مضبوط وٹرو اینٹی کینسر سرگرمی کا مظاہرہ کیا۔ یہ بھی دیکھیں کہ اولینولک ایسڈ ارسولک ایسڈ مورونک ایسڈ حوالہ جات ٹریٹرپینز ہائیڈروکسی ایسڈ سائکلوپینٹینز