CYP17A1
سائٹوکروم P450 17A1 (سٹیرایڈ 17α-مونو آکسیجنیز، 17α-ہائیڈروکسیلیز، 17-الفا-ہائیڈروکسیلیز، 17,20-لائیز، 17,20-ڈیسمولیز) ہائڈروکسیلیز قسم کا ایک انزائم ہے جو انسانوں میں کروموسوم 10 پر CYP17A1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ ہر جگہ بہت سے بافتوں اور خلیوں کی اقسام میں ظاہر ہوتا ہے، بشمول اڈرینل پرانتستا کے زونا ریٹکیولرس اور زونا فاسکیکولاٹا (لیکن زونا گلومیرولوسا نہیں) کے ساتھ ساتھ گونڈل ٹشوز۔ اس میں 17α-ہائیڈروکسیلیز اور 17,20-لیز دونوں سرگرمیاں ہوتی ہیں، اور یہ سٹیرایڈوجینک راستے میں ایک کلیدی انزائم ہے جو پروجسٹن، منرلکوکورٹیکوئڈز، گلوکوکورٹیکوئڈز، اینڈروجینز اور ایسٹروجنز تیار کرتا ہے۔ مزید خاص طور پر، انزائم پریگنینولون اور پروجسٹرون پر عمل کرتا ہے تاکہ سٹیرایڈ ڈی رنگ (17α-ہائیڈروکسیلیز سرگرمی) کے کاربن 17 پوزیشن (C17) پر ایک ہائیڈروکسیل (-OH) گروپ کو شامل کیا جا سکے، یا 17α-ہائیڈروکسی پروجسٹرون اور 17α-ہائیڈروکسی پریگنینولون پر عمل کرتا ہے تاکہ سائیڈ چین کو سٹیرایڈ نیوکلئس (17,20-لائز سرگرمی،) سے الگ کیا جا سکے۔ ساخت جین CYP17A1 جین بینڈ 10q24.3 پر کروموسوم 10 پر رہتا ہے اور اس میں 8 ایکسون ہوتے ہیں۔ اس جین کا سی ڈی این اے 1527 بی پی کی لمبائی پر محیط ہے۔ یہ جین انزائموں کے سائٹوکروم P450 سپر فیملی کے ایک رکن کو انکوڈ کرتا ہے۔ سائٹوکروم P450 پروٹین کو عام طور پر مونو آکسیجنیز سمجھا جاتا ہے جو منشیات کی میٹابولزم اور کولیسٹرول، سٹیرائڈز اور دیگر لپڈ کی ترکیب میں شامل بہت سے رد عمل کو متحرک کرتا ہے، بشمول اس انزائم کے ذریعے اتپریرک ہونے والے قابل ذکر کاربن-کاربن بانڈ سکشن۔ CYP17A1 جین میں کورونری شریانوں کی بیماری کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ مختلف حالتیں بھی ہو سکتی ہیں۔ پروٹین CYP17A1 ایک 57.4 kDa پروٹین ہے جس کا تعلق سائٹوکروم P450 خاندان سے ہے۔ اس کے سی ڈی این اے کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین 508 امینو ایسڈ کے باقیات پر مشتمل ہوتا ہے۔ ایک انزائم کے طور پر، CYP17A1 میں ایک فعال سائٹ ہوتی ہے جو بائیوسینتھیٹک رد عمل کو متحرک کرنے کے لیے ہیمی مصنوعی گروپ کے ساتھ منسلک ہوتی ہے۔ اس کے معروف ڈھانچوں کی بنیاد پر جب کہ دو سٹیرایڈیل انفیکٹرز، ابیراٹرون اور گیلیٹرون سے منسلک ہوتا ہے، CYP17A1 میں دیگر پیچیدہ P450 انزائموں میں موجود کینونکل سائٹوکروم P450 فولڈ ہوتا ہے جو سٹیرایڈوجینیسیس یا کولیسٹرول میٹابولزم میں حصہ لیتے ہیں، حالانکہ یہ سٹیرایڈ لگینڈز کو β1 شیٹ کے بجائے ہیمی گروپ کے عمودی طور پر F اور G ہیلیکس کی طرف مائل کرتا ہے۔ سی وائی پی 17 اے 1 کا ایکسپریشن ایکسپریشن نال کے علاوہ تمام روایتی سٹیرایڈوجینک ٹشوز میں پایا گیا ہے، بشمول اڈرینل پرانتستا کے زونا ریٹیکیولرس اور زونا فاسیکولاٹا، خصیوں کے لیڈگ خلیات، اعضاء کے تھیکل خلیات، اور، حال ہی میں، اعضاء کے پودوں میں لیوٹینائزڈ گرینولوسا خلیوں میں۔ کلاسیکی سٹیرایڈوجینک ٹشو کے علاوہ، دل، گردے اور ایڈیپوز ٹشو میں بھی CYP17A1 کا پتہ چلا ہے۔ جنین میں، گردے، تھائمس اور تلی میں CYP17A1 کی اطلاع ملی ہے۔ فنکشن CYP17A1 اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں مقامی انزائموں کے سائٹوکروم P450 سپر فیملی کا ایک رکن ہے۔ اس خاندان میں پروٹین مونو آکسیجنیز ہیں جو کولیسٹرول، سٹیرائڈز اور دیگر لپڈ کی ترکیب کو متحرک کرتے ہیں اور منشیات کے میٹابولزم میں شامل ہوتے ہیں۔ CYP17A1 میں 17α-ہائیڈروکسیلیز ایکٹیویٹی () اور 17,20-لیز ایکٹیویٹی () دونوں ہیں۔ CYP17A1 کی 17α-ہائڈروکسائلیز سرگرمی کورٹیسول جیسے گلوکوکورٹیکوئڈز کی نسل کے لیے ضروری ہے، لیکن CYP17A1 کی ہائڈروکسائلیز اور 17,20-لیز دونوں سرگرمیاں 17α-ہائڈروکسی پریگنینولون کو ڈی ہائیڈروپیانڈروسٹیرون (DHEA) میں تبدیل کر کے اینڈروجینک اور ایسٹروجنک جنسی سٹیرائڈز کی تیاری کے لیے ضروری ہیں۔ اس جین میں تغیرات الگ تھلگ سٹیرایڈ-17α-ہائیڈروکسیلیز کی کمی، 17α-ہائیڈروکسیلیز/17,20-لیسیس کی کمی، سڈوہرمافروڈیتزم، اور ایڈرینل ہائپرپلسیا سے وابستہ ہیں۔ مزید برآں، 17,20-لیز سرگرمی سائٹوکروم P450 آکسیڈوریڈیکٹس (POR) سائٹوکروم b5 (CYB5) اور فاسفوریلیشن پر منحصر ہے۔ سائٹوکروم بی 5 سی وائی پی 17 اے 1 کی 17,20 لائز سرگرمی کے لیے سہولت کار کے طور پر کام کرتا ہے اور کچھ پی 450 میں دوسرا الیکٹران عطیہ کر سکتا ہے۔ انسانوں میں سی وائی پی 17 اے 1 کے ذریعے پریگنینولون سے 17-او ایچ پی آر ای اور ڈی ایچ ای اے کے ذریعے ٹیسٹوسٹیرون کی پیداوار کے لیے پی او آر کی ضرورت ہوتی ہے۔ انسانی سی وائی پی 17 اے 1 پروٹین کو سیرین اور تھریونین کے باقیات پر سی اے ایم پی پر منحصر پروٹین کینیز کے ذریعے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ پروٹین کی فاسفوریلیشن 17,20-لیز سرگرمی میں اضافہ کرتی ہے، جبکہ ڈیفاسفوریلیشن عملی طور پر اس سرگرمی کو ختم کرتی ہے۔ کلینیکل اہمیت اس جین میں تغیرات پیدائشی ایڈرینل ہائپرپلسیا کی نایاب شکلوں سے وابستہ ہیں، خاص طور پر 17α-ہائیڈروکسیلیز کی کمی/17,20-لیسیس کی کمی اور الگ تھلگ 17,20-لیسیس کی کمی۔ انسانوں میں، CYP17A1 جین بڑی حد تک اینڈوکرائن اثرات اور سٹیرایڈ ہارمون میٹابولزم سے وابستہ ہے۔ مزید برآں، CYP17A1 جین میں تغیرات پیدائشی ایڈرینل ہائپرپلسیا کی نایاب شکلوں سے وابستہ ہیں، خاص طور پر 17α-ہائیڈروکسیلیز کی کمی/17,20-لیسیس کی کمی اور الگ تھلگ 17,20-لیسیس کی کمی۔ مجموعی طور پر، سی وائی پی 17 اے 1 پروسٹیٹ کینسر کے علاج میں روک تھام کے لیے ایک اہم ہدف ہے کیونکہ یہ اینڈروجن پیدا کرتا ہے جو ٹیومر سیل کی نشوونما کے لیے ضروری ہے۔ CYP17A1 کی کم ہونے والی انزائم سرگرمی کا تعلق ہائپوگونڈوٹروپک ہائپوگونادیزم کی وجہ سے بانجھ پن سے ہے۔ خواتین میں، فولیکولوجینیسیس کو روک لیا جاتا ہے، جبکہ مردوں میں، انٹرسٹیشیل سیل پھیلاؤ کے ساتھ ٹیسٹکیولر ایروفی اور سپرمیٹوجینیسیس کو روک دیا جاتا ہے۔ اگرچہ عام طور پر انوولیٹری، 17α-ہائیڈروکسیلیز کی کمی والی خواتین کی کچھ کیس رپورٹس ہیں جو چکور ماہواری کے ساتھ بے ساختہ ماہواری سے گزرتی ہیں۔ کلینیکل مارکر 27 لوکیوں کے امتزاج پر مبنی ایک ملٹی لوکس جینیاتی رسک اسکور کا مطالعہ، جس میں CYP17A1 جین بھی شامل ہے، نے ایسے افراد کی نشاندہی کی جن میں واقعہ اور بار بار ہونے والی کورونری شریانوں کی بیماری کے واقعات دونوں کے ساتھ ساتھ اسٹیٹن تھراپی سے بہتر کلینیکل فائدہ بھی ہے۔ یہ مطالعہ کمیونٹی کوہورٹ اسٹڈی (مالمو ڈائیٹ اینڈ کینسر اسٹڈی) اور پرائمری پریوینشن کوہورٹس (جے یو پی آئی ٹی آر اور اے ایس سی او ٹی) اور سیکنڈری پریوینشن کوہورٹس (کیئر اینڈ پروو آئی ٹی-ٹی آئی ایم آئی 22) کے چار اضافی بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز پر مبنی تھا۔ ایک منشیات کے ہدف CYP17A1 انفیکٹرز کے طور پر فی الحال، ایف ڈی اے نے صرف ایک CYP17A1 انفیکٹر، ابیراٹرون کو منظوری دی ہے، جس میں ایک سٹیرایڈیل اسکیفولڈ ہوتا ہے جو اینڈوجینس CYP17A1 سبسٹریٹس سے ملتا جلتا ہوتا ہے۔ ابیراٹرون ساختی طور پر سٹیرایڈوجینیسیس میں شامل دیگر سائٹوکروم P450 انزائموں کے سبسٹریٹس سے ملتا جلتا ہے، اور مداخلت ضمنی اثرات کے لحاظ سے ذمہ داری کا باعث بن سکتی ہے۔ غیر سٹیرایڈیل سکافولڈ کے استعمال سے توقع کی جاتی ہے کہ وہ مرکبات کے ڈیزائن کو قابل بنائے گا جو CYP17A1 کے ساتھ زیادہ انتخابی طور پر تعامل کرتے ہیں۔ CYP17A1 انزائم کے طاقتور انفیکٹر اعلی درجے کے پروسٹیٹ کینسر میں آکٹوپک اینڈروجینیسیس کے خلاف آخری لائن دفاع فراہم کرتے ہیں۔ منشیات ابیراٹرون ایسیٹیٹ، جو کاسٹریشن مزاحم پروسٹیٹ کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے، سی وائی پی 17 اے 1 انزائم کو روک کر اینڈروجین کی حیاتیاتی ترکیب کو روکتی ہے۔ ابیراٹرون ایسیٹیٹ انزائم کے فعال مقام پر جڑا رہتا ہے اور ہیمی آئرن کو اس کے پائریڈائن نائٹروجن کے ذریعے مربوط کرتا ہے، جو سبسٹریٹ کی نقل کرتا ہے۔ 2014 سے گیلیٹرون کاسٹریشن مزاحم پروسٹیٹ کینسر کے لیے فیز III کلینیکل ٹرائلز میں ہے۔ کیٹوکونازول ایک پرانا CYP17A1 انفیکٹر ہے جو اب بہت کم استعمال ہوتا ہے۔ تاہم، کیٹوکونازول مسابقتی طور پر سی وائی پی 17 اے 1 کو روکتا ہے، اس لیے اس کی تاثیر کا انحصار کیٹوکونازول کے ارتکاز پر ہوگا۔ یہ ابیراٹرون ایسیٹیٹ کے برعکس ہے، جو مستقل طور پر (مسابقتی طور پر نہیں) CYP17A1 کو غیر فعال کر دیتا ہے، ایک بار جب یہ اس سے جڑا ہوتا ہے۔ سیوٹیرونیل (وی ٹی-464) ایک نیا سی وائی پی 17 اے 1 انفیکٹر ہے جس کا مقصد گلوکوکورٹوئڈ تھراپی کے مشترکہ انتظام سے بچنا ہے۔ 2010 کی دہائی میں اس نے پروسٹیٹ کینسر یا چھاتی کے کینسر کے خلاف دوا کے طور پر طبی مطالعات اور پری کلینیکل ماڈل کے مختلف مراحل سے گزرا۔ سٹیرایڈوجینیسیس اضافی تصاویر مزید دیکھیں سٹیرایڈوجینک انزائم سائٹوکروم P450 آکسیڈوریڈیکٹس کی کمی حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط 17 سٹیرایڈ ہارمون بائیوسنتھیس