Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
امیونوریسیپٹر ٹائروسین پر مبنی روک تھام موٹف (آئی ٹی آئی ایم)، امینو ایسڈ کی ایک محفوظ ترتیب ہے جو مدافعتی خلیوں پر پائے جانے والے غیر اتپریرک ٹائروسین-فاسفوریلیٹڈ رسیپٹر خاندان کے بہت سے روک تھام رسیپٹرز کے سائٹوپلاسمک ڈومینز میں انٹرا سیلولر طور پر پائی جاتی ہے۔ ان مدافعتی خلیوں میں ٹی خلیات، بی خلیات، این کے خلیات، ڈینڈریٹک خلیات، میکروفیجز اور ماسٹ خلیات شامل ہیں۔ آئی ٹی آئی ایم میں ایس/آئی/وی/ایل ایکس وائی ایکس آئی/وی/ایل کے یکساں ڈھانچے ہوتے ہیں، جہاں ایکس کوئی بھی امینو ایسڈ ہے، وائی ایک ٹائروسین کا باقیات ہے جسے فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے، ایس امینو ایسڈ سیرائن ہے، آئی امینو ایسڈ آئسولیسین ہے، اور وی امینو ایسڈ ویلائن ہے۔ آئی ٹی آئی ایم ایس ایچ 2 ڈومین پر مشتمل فاسفیٹیس بھرتی کرتے ہیں، جو سیلولر ایکٹیویشن کو روکتے ہیں۔ آئی ٹی آئی ایم پر مشتمل ریسیپٹرز اکثر امیونوریسیپٹر ٹائروسائن پر مبنی ایکٹیویشن موٹف (آئی ٹی اے ایم) پر مشتمل ریسیپٹرز کو نشانہ بنانے کے لیے کام کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں خلیوں کے اندر ایک پیدائشی روک تھام کا طریقہ کار پیدا ہوتا ہے۔ مدافعتی ردعمل کی مختلف سطحوں پر منفی ضابطے کی اجازت دینے والے مدافعتی نظام کے ضابطے میں آئی ٹی آئی ایم بیرنگ ریسیپٹرز کا اہم کردار ہے۔ انسانی امیدوار آئی ٹی آئی ایم پر مشتمل پروٹین کی ایک فہرست پروٹوم وسیع اسکین کے ذریعے تیار کی گئی ہے۔ اس میں آئی ٹی آئی ایم موٹف کے ساتھ 135 سے زیادہ پروٹین شامل ہیں۔ اس فہرست کو مبینہ طور پر نایاب انسانی ایس این پیز کا مطالعہ کرکے بڑھایا گیا ہے جو متفقہ دستخط ایس/آئی/وی/ایل ایکس وائی ایکس آئی/وی/ایل موٹف بناتے ہیں۔ ساخت ITIM نقشوں کو متفقہ ترتیب S/I/V/LxYxL/V کے ساتھ چھ امینو ایسڈ کے دستخط کے طور پر بیان کیا گیا ہے، جہاں x کسی بھی امینو ایسڈ کے لیے کھڑا ہے، Y ٹائروسین کے باقیات کے لیے جو فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے اور S، I، V امینو ایسڈ سیرائن، آئسولیسین اور ویلائن کے لیے، بالترتیب۔ آئی ٹی آئی ایم محفوظ ترتیب کی شناخت سب سے پہلے کم وابستگی والے آئی جی جی رسیپٹر ایف سی جی آر آئی آئی بی میں کی گئی تھی۔ ریسیپٹرز پر مشتمل تمام آئی ٹی آئی ایم امیونوگلوبلین سپر فیملی کا حصہ ہیں۔ آئی ٹی آئی ایم کے ذریعے سگنلنگ آئی ٹی آئی ایم پر مشتمل مالیکیولز کی بنیادی خصوصیت یہ ہے کہ وہ ٹائروسیل-فوپسوریلیٹڈ ہو جاتے ہیں۔ فاسفوریلیٹڈ بننے کے لیے، روک تھام والے رسیپٹر کو کینیز کے قریب لانا پڑتا ہے۔ یہ ایک ایس آر سی فیملی کینیس کو بھرتی کرنے والے ریسیپٹر کو چالو کرنے کے آئی ٹی اے ایم موٹف کے ساتھ شریک کراس لنکنگ کے ذریعے حاصل کیا جا سکتا ہے۔ آئی ٹی آئی ایم فاسفیٹیس کو آئی ٹی اے ایم پر مشتمل ریسیپٹرز کے قریب رکھتے ہیں، جس سے فاسفیٹیس کو ڈیفاسفوریلیٹ ہونے کی اجازت ملتی ہے۔ اس کے نتیجے میں آئی ٹی اے ایم سے متعلق رسیپٹر کے سگنلنگ راستے کو غیر فعال کر دیا جاتا ہے۔ آئی ٹی آئی ایم والے مالیکیولز کا لیگینڈ آزاد فاسفوریلیشن بھی ہو سکتا ہے۔ فاسفوریلیٹڈ آئی ٹی آئی ایم مالیکیول پھر ایس ایچ 2 ڈومین پر مشتمل فاسفیٹیس کو بھرتی کرتے ہیں۔ ایس ایچ 2 ڈومین پر مشتمل چار فاسفیٹیس کی نشاندہی کی گئی ہے: دو لپڈ فاسفیٹیس ایس ایچ آئی پی 1 اور ایس ایچ آئی پی 2 اور دو پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس (پی ٹی پی) ایس ایچ پی 1 اور ایس ایچ پی 2۔ ایس ایچ پی-1 اور ایس ایچ پی-2 کے لیے بھرتی کے مقامات کے طور پر کام کرنے والے فاسفوریلیٹڈ آئی ٹی آئی ایم کی وجہ سے سیل ایکٹیویشن کے اہم سبسٹریٹس کی ڈیفاسفوریلیشن کا نتیجہ نکلتا ہے۔ آئی ٹی آئی ایم پر مشتمل ریسیپٹرز کی اکثریت یا تو ایس ایچ آئی پیز یا ایس ایچ پیز کو بھرتی کرنے کے لیے پائی گئی۔ یہ فاسفیٹیس سیل سگنلنگ میں شامل مالیکیولز کی سرگرمی کو روکتے ہیں، عام طور پر ٹی سی آر، بی سی آر اور ایف سی آر سمیت ریسیپٹرز کو چالو کرنے کے لیے پابند کر کے۔ اس کے بعد، فاسفولیپیس Cy اور فاسفیٹائڈیلینوسیٹول 3-کینیس (PLCy اور PI3-K) فعال ہو جاتے ہیں، جو ایک ساتھ فاسفائنوسیٹول میسنجرز کی پیداوار اور سائٹوپلاسمک Ca2 + میں اضافے کا باعث بنتے ہیں۔ ایف سی جی آر آئی آئی بی سمیت کئی آئی ٹی آئی ایم والے ریسیپٹر ایس ایچ آئی پی کو باندھتے ہیں۔ SHIP ایک 5 'انوسیٹول فاسفیٹیس ہے جو زیادہ تر ہیماٹوپوئیٹک خلیوں میں ظاہر ہوتا ہے۔ یہ مدافعتی نظام میں ایک اہم ریگولیٹری کردار ادا کرتا ہے۔ ایس ایچ آئی پی ایک این-ٹرمینل ایس ایچ 2 ڈومین، ایک اتپریرک ڈومین اور ایک سی-ٹرمینل دم پر مشتمل ہوتا ہے جس میں دو فاسفوریلیشن سائٹس ہوتے ہیں۔ ایس ایچ آئی پی کی کئی آئسوفارم ہیں اور ان آئسوفارم کا اظہار مختلف خلیوں کی اقسام میں مختلف ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ، ایک اور شپ جین، شپ-2 کی نشاندہی کی گئی ہے۔ SHIP-2 کا اظہار غیر ہیمیٹوپوئیٹک خلیوں میں بھی ہوتا ہے۔ آئی ٹی آئی ایم والے رسیپٹرز کے لیے ایس ایچ آئی پی کا پابند ہونا ایس ایچ 2 ڈومین کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔ کئی میکانزم ہیں جن کے ذریعے ایس ایچ آئی پی سیل ایکٹیویشن کو روک سکتا ہے۔ ان کو میکانزم میں تقسیم کیا جا سکتا ہے جس میں ایس ایچ آئی پی کی اتپریرک سرگرمی اور میکانزم شامل ہوتے ہیں جن میں ایس ایچ آئی پی کے سی-ٹرمینل حصے کے ساتھ دوسرے مالیکیولز کا تعامل شامل ہوتا ہے۔ ایس ایچ پی بہت سے آئی ٹی آئی ایم والے رسیپٹر ایس ایچ پی-1 اور/یا ایس ایچ پی-2 کو بھرتی کرتے ہیں جن میں کے آئی آر، آئی ایل ٹی، لی 49، ایل اے آئی آر-1، سی ڈی 22، سی ڈی 72 اور سگنل ریگولیٹری پروٹین ایس آئی آر پی اے شامل ہیں۔ ایس ایچ پی-1 اور ایس ایچ پی-2 ساختی طور پر متعلقہ پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس ہیں لیکن ان کے اظہار کے مختلف نمونے اور حیاتیاتی افعال ہیں۔ ایس ایچ پی-1 کا اظہار ہیماٹوپوئیٹک خلیوں میں اور ایپیٹیلیل خلیوں میں نچلی سطح پر ہوتا ہے۔ ایس ایچ آئی پی کی طرح، ایس ایچ پی-1 مختلف قسم کے محرکات جیسے نمو کے عوامل، سائٹوکائنز، انٹیگرن سگنلنگ اور اینٹیجن ریسیپٹر سگنلنگ کے بعد سیل ایکٹیویشن کے منفی ضابطے میں شامل ہے۔ ایس ایچ پی-2 ہر جگہ ظاہر کیا جاتا ہے اور اسے سائٹوکائن اور گروتھ فیکٹر ریسیپٹر سگنلنگ کا مثبت ریگولیٹر سمجھا جاتا ہے۔ ایس ایچ پی-1 اور ایس ایچ پی-2 دو ایس ایچ-2 ڈومینز پر مشتمل ہیں، ایک اتپریرک ڈومین اور ایک سی-ٹرمینل ٹیل۔ این-ٹرمینل ایس ایچ 2 ڈومین ایک آٹو انابائٹری میکانزم میں شامل ہے، کیونکہ اس ڈومین کو ہٹانے سے فاسفیٹیز چالو ہوتا ہے۔ آئی ٹی آئی ایم والے ریسیپٹرز کے ذریعے ایس ایچ آئی پی یا ایس ایچ پی-1 کی بھرتی کے مختلف نتائج ہوتے ہیں: ایس ایچ پی-1 کی بھرتی سگنلنگ مالیکیولز کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کو منسوخ کرتی ہے جو آئی ٹی اے ایم والے ریسیپٹر کو متحرک کرنے پر ہوتا ہے، جبکہ ایس ایچ آئی پی کی بھرتی ابتدائی فاسفوریلیشن کو متاثر نہیں کرتی ہے، لیکن سیل ایکٹیویشن کی جگہ پر ڈاؤن اسٹریم ایفیکٹرز کی بھرتی میں مداخلت کرتی ہے۔ آئی ٹی آئی ایم ایس ایچ پی-2 جیسے آئی ٹی آئی ایم والے رسیپٹرز کو چالو کرنے کے لیے امیونوریسیپٹر ٹائروسین پر مبنی سوئچ موفٹس (آئی ٹی ایس ایم) کے ساتھ مل کر بھی کام کر سکتے ہیں۔ آئی ٹی آئی ایم موفٹس کا منفی بمقابلہ مثبت سگنلنگ یہاں تک کہ اگر آئی ٹی آئی ایم پر مشتمل زیادہ تر ریسیپٹرز کو مدافعتی ردعمل کے سگنلنگ راستوں پر روک تھام کے اثرات سمجھا جاتا ہے، تو بھی ایس آئی آر پی اے، سی ڈی 22 اور پی ای سی اے ایم-1 کا فنکشن، جو مدافعتی خلیوں اور اینڈوتھیلیم پر ظاہر ہوتا ہے اور بہت سے سگنلنگ راستوں میں شامل ہوتا ہے، یہ ظاہر کرتا ہے کہ تمام نام نہاد آئی ٹی آئی ایم والے ریسیپٹرز کو روک تھام والے ریسیپٹرز نہیں سمجھا جا سکتا۔ کئی دوسرے پروٹین جن کو عام طور پر محرک رسیپٹر سمجھا جاتا ہے ان میں آئی ٹی آئی ایم جیسی ترتیب ہوتی ہے، جیسے۔ آئی ایل-4۔ اس کے برعکس، فعال کرنے والے این کے سیل ریسیپٹر این کے پی 44 میں آئی ٹی آئی ایم ہوتا ہے، لیکن ایسا لگتا ہے کہ یہ غیر فعال ہے۔ آئی ٹی آئی ایم والے انہیبیٹری ریسیپٹرز آئی ٹی آئی ایم موفٹس والے کچھ اہم ریسیپٹرز نیچے دیے گئے ٹیبل میں درج ہیں: مائی، مائیلوئڈ ؛ ایچ ایم، ہیمیٹوپوئیٹک ؛ این کے، قدرتی قاتل ؛ ای سی، ایپیٹیلیل سیل ؛ ڈی سی، ڈینڈرائٹک سیل۔ امیونوتھراپی میں (ترمیم شدہ) آئی ٹی آئی ایم ایف سی جی آر آئی آئی بی کے روک تھام کے اثرات کی بنیاد پر، الرجی کے نئے علاج کے طریقوں کو تیار کرنے کے لیے بہت سے پروٹوٹائپک مالیکیول بنائے اور استعمال کیے گئے۔ انسانی آئی جی جی 1 ایف سی کے ٹکڑے پر مشتمل ایک جینیاتی طور پر تیار کردہ مالیکیول جو انسانی آئی جی ای ایف سی کے ٹکڑے سے جڑا ہوا ہے، سب سے پہلے آئی جی ای سے متاثر انسانی ماسٹ سیل اور باسوفیل ایکٹیویشن کو روکنے کے لیے رپورٹ کیا گیا تھا۔ ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا جیسی منتخب انسانی بدنیتی میں، ایلوجینک ہیماٹوپوئیٹک سیل ٹرانسپلانٹیشن سے پتہ چلتا ہے کہ ڈونر کے آئی آر لگینڈز کی کمی والے وصول کنندہ مریضوں میں ڈونر این کے خلیوں کی نشوونما گرافٹ بمقابلہ لیوکیمیا کے اثر کو بڑھا کر گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری کی عدم موجودگی میں ٹرانسپلانٹ کے بعد کی بقا کو بہتر بنا سکتی ہے۔ حوالہ جات مدافعتی نظام