Estrogen receptor
ایسٹروجن ریسیپٹرز (ای آر) خلیوں کے اندر پائے جانے والے پروٹین کا ایک گروپ ہے۔ وہ ریسیپٹرز ہیں جو ہارمون ایسٹروجن (17β-ایسٹراڈیول) کے ذریعہ متحرک ہوتے ہیں۔ ای آر کی دو کلاسیں موجود ہیں: نیوکلیئر ایسٹروجن ریسیپٹرز (ای آر اے اور ای آر بی اے)، جو انٹرا سیلولر ریسیپٹرز کے نیوکلیئر ریسیپٹر فیملی کے ممبر ہیں، اور جھلی ایسٹروجن ریسیپٹرز (ایم ای آر ایس) (جی پی ای آر (جی پی آر 30)، ای آر-ایکس، اور جی کیو-ایم ای آر)، جو زیادہ تر جی پروٹین سے جڑے ہوئے ریسیپٹرز ہیں۔ یہ مضمون سابقہ (ای آر) کا حوالہ دیتا ہے۔ ایسٹروجن کے ذریعہ ایک بار چالو ہونے کے بعد، ای آر نیوکلئس میں منتقل ہونے اور مختلف جینوں کی سرگرمی کو منظم کرنے کے لیے ڈی این اے سے منسلک ہونے کے قابل ہوتا ہے (یعنی۔ یہ ایک ڈی این اے بائنڈنگ ٹرانسکرپشن عنصر ہے)۔ تاہم، اس میں ڈی این اے بائنڈنگ سے آزاد اضافی افعال بھی ہیں۔ چونکہ جنسی سٹیرائڈز (سٹیرایڈ ہارمون ریسیپٹرز) کے لیے ہارمون ریسیپٹرز، ای آر، اینڈروجن ریسیپٹرز (اے آر ایس)، اور پروجسٹرون ریسیپٹرز (پی آر ایس) جنسی پختگی اور حمل میں اہم ہیں۔ پروٹومکس ایسٹروجن رسیپٹر کی دو مختلف شکلیں ہیں، جنہیں عام طور پر α اور β کہا جاتا ہے، ہر ایک کو ایک علیحدہ جین (اور، بالترتیب) کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ ہارمون سے چلنے والے ایسٹروجن ریسیپٹرز ڈائمرز بناتے ہیں، اور چونکہ دونوں شکلیں بہت سی خلیوں کی اقسام میں ایک ساتھ ظاہر ہوتی ہیں، اس لیے ریسیپٹرز ERα (αα) یا ERβ (β) ہوموڈائمرز یا ERαβ (αβ) ہیٹروڈائمرز تشکیل دے سکتے ہیں۔ ایسٹروجن ریسیپٹر الفا اور بیٹا نمایاں مجموعی ترتیب کی ہم آہنگی کو ظاہر کرتے ہیں، اور دونوں پانچ ڈومینز پر مشتمل ہیں جنہیں A/B سے F کے ذریعے نامزد کیا گیا ہے (N-سے C-ٹرمینس تک درج ہے ؛ امینو ایسڈ ترتیب نمبر انسانی ER کا حوالہ دیتے ہیں)۔ این-ٹرمینل اے/بی ڈومین باؤنڈ لگینڈ (مثال کے طور پر ایسٹروجن ہارمون) کی عدم موجودگی میں جین ٹرانسکرپشن کو منتقل کرنے کے قابل ہے۔ اگرچہ یہ خطہ لگینڈ کے بغیر جین ٹرانسکرپشن کو چالو کرنے کے قابل ہے، لیکن یہ ایکٹیویشن ای ڈومین کے ذریعہ فراہم کردہ ایکٹیویشن کے مقابلے میں کمزور اور زیادہ انتخابی ہے۔ سی ڈومین، جسے ڈی این اے بائنڈنگ ڈومین بھی کہا جاتا ہے، ڈی این اے میں ایسٹروجن رسپانس عناصر سے منسلک ہوتا ہے۔ ڈی ڈومین ایک قبضہ کا علاقہ ہے جو سی اور ای ڈومینز کو جوڑتا ہے۔ ای ڈومین میں لگینڈ بائنڈنگ کیوٹی کے ساتھ ساتھ کو ایکٹیویٹر اور کور پریشر پروٹین کے لیے بائنڈنگ سائٹس شامل ہیں۔ باؤنڈ لگینڈ کی موجودگی میں ای-ڈومین جین ٹرانسکرپشن کو چالو کرنے کے قابل ہوتا ہے۔ سی-ٹرمینل ایف ڈومین فنکشن مکمل طور پر واضح نہیں ہے اور لمبائی میں متغیر ہے۔ متبادل آر این اے اسپلیسنگ کی وجہ سے، کئی ای آر آئسوفارم موجود ہیں۔ کم از کم تین ERα اور پانچ ERβ آئسوفارم کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ERβ آئسوفارم ریسیپٹر ذیلی اقسام ٹرانسکرپشن کو صرف اس وقت فعال کر سکتی ہیں جب 59 kDa کے فعال ERb1 ریسیپٹر کے ساتھ ہیٹروڈائمر تشکیل پائے۔ خصیوں میں اعلی سطح پر ای آر ایس 3 رسیپٹر کا پتہ چلا۔ دو دیگر ERα آئسوفارم 36 اور 46kDa ہیں۔ صرف مچھلی میں، لیکن انسانوں میں نہیں، ایک ERγ رسیپٹر بیان کیا گیا ہے۔ جینیات انسانوں میں، ایسٹروجن رسیپٹر کی دو شکلیں مختلف جینوں کے ذریعہ انکوڈ کی جاتی ہیں، اور بالترتیب چھٹے اور چودہویں کروموسوم (6q25.1 اور 14q23.2) پر۔ تقسیم دونوں ای آر وسیع پیمانے پر مختلف ٹشو کی اقسام میں ظاہر ہوتے ہیں، تاہم ان کے اظہار کے نمونوں میں کچھ قابل ذکر اختلافات ہیں: ای آر اے اینڈومیٹریم، چھاتی کے کینسر کے خلیات، بیضہ دانی کے اسٹرومل خلیات، اور ہائپوتھلمس میں پایا جاتا ہے۔ مردوں میں، ای آر اے پروٹین خارج ہونے والی نالیوں کے اپیتھیلیم میں پایا جاتا ہے۔ ERβ پروٹین کے اظہار کو اعضاء کے گرینولوسا خلیوں، گردے، دماغ، ہڈی، دل، پھیپھڑوں، آنتوں کے میوکوسا، پروسٹیٹ اور اینڈوتھیلیل خلیوں میں دستاویزی شکل دی گئی ہے۔ ای آر کو ان کی غیر مستحکم حالت میں سائٹوپلاسمک ریسیپٹر سمجھا جاتا ہے، لیکن بصری تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ ای آر کا صرف ایک چھوٹا سا حصہ سائٹوپلازم میں رہتا ہے، جس میں زیادہ تر ای آر بنیادی طور پر نیوکلئس میں ہوتا ہے۔ "ERα" پرائمری ٹرانسکرپٹ نامعلوم فنکشن کے کئی متبادل اسپلیسڈ متغیرات کو جنم دیتا ہے۔ لیگینڈس ایگونسٹس اینڈوجینس ایسٹروجنز (مثال کے طور پر ایسٹراڈیول، ایسٹرون، ایسٹریول، ایسٹیٹرول) قدرتی ایسٹروجنز (مثال کے طور پر کنجوگیٹڈ ایسٹروجنز) مصنوعی ایسٹروجنز (مثال کے طور پر ایتھینائلسٹراڈیول، ڈائیتھائلسٹیلبیسٹرول) مخلوط (ایگونسٹ اور مخالف طرز عمل) فائٹو ایسٹروجنز (مثال کے طور پر، کومیسٹرول، ڈیڈزین، جینیسٹین، مائروسٹرول) سلیکٹو ایسٹروجن ریسیپٹر ماڈیولٹرز (مثال کے طور پر، ٹیموکسفین، کلومفین، رالوکسفین) مخالف اینٹی ایسٹروجنز (مثال کے طور پر۔ مختلف لگینڈ ایسٹروجن رسیپٹر کے الفا اور بیٹا آئسوفارم کے لیے ان کے تعلق میں مختلف ہو سکتے ہیں: ایسٹراڈیول دونوں ریسیپٹرز ایسٹرون کے ساتھ یکساں طور پر اچھی طرح سے جڑا ہوا ہے، اور رالوکسفین ترجیحی طور پر الفا ریسیپٹر ایسٹریول سے جڑا ہوا ہے، اور جینیسٹین بیٹا ریسیپٹر سب ٹائپ سلیکٹو ایسٹروجن ریسیپٹر ماڈیولٹرز ترجیحی طور پر ریسیپٹر کے α-یا β-سب ٹائپ سے جڑا ہوا ہے۔ اس کے علاوہ، مختلف ایسٹروجن رسیپٹر کے امتزاج مختلف لگینڈوں کے لیے مختلف طریقے سے جواب دے سکتے ہیں، جو ٹشو سلیکٹو ایگونسٹک اور مخالف اثرات میں تبدیل ہو سکتے ہیں۔ α-سے β-ذیلی قسم کے ارتکاز کا تناسب بعض بیماریوں میں کردار ادا کرنے کے لیے تجویز کیا گیا ہے۔ سلیکٹو ایسٹروجن ریسیپٹر ماڈیولٹرز کا تصور مختلف پروٹینوں جیسے ٹرانسکرپشنل کو ایکٹیویٹر یا کور پریشر کے ساتھ ای آر تعاملات کو فروغ دینے کی صلاحیت پر مبنی ہے۔ مزید برآں، کو ایکٹیویٹر اور کور پریشر پروٹین کا تناسب مختلف بافتوں میں مختلف ہوتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، وہی لگینڈ کچھ ٹشوز میں ایگونسٹ ہو سکتا ہے (جہاں کو ایکٹیویٹرز غالب ہوتے ہیں) جبکہ دوسرے ٹشوز میں مخالف (جہاں کور پریشرز غالب ہوتے ہیں)۔ مثال کے طور پر، ٹیموکسفین چھاتی میں ایک مخالف ہے اور اس لیے اسے چھاتی کے کینسر کے علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے لیکن ہڈی میں ای آر ایگونسٹ (اس طرح آسٹیوپوروسس کو روکتا ہے) اور اینڈومیٹریم میں جزوی ایگونسٹ (بچہ دانی کے کینسر کے خطرے کو بڑھاتا ہے)۔ سگنل ٹرانسڈکشن چونکہ ایسٹروجن ایک سٹیرایڈیل ہارمون ہے، اس لیے یہ خلیے کی فاسفولیپیڈ جھلیوں سے گزر سکتا ہے، اور اس لیے ایسٹروجن کے ساتھ جڑے رہنے کے لیے ریسیپٹرز کو جھلی سے جڑے ہونے کی ضرورت نہیں ہے۔ جینومک ہارمون کی عدم موجودگی میں ایسٹروجن ریسیپٹر زیادہ تر سائٹوسول میں واقع ہوتے ہیں۔ ریسیپٹر کے ساتھ ہارمون کا پابند ہونا متعدد واقعات کو متحرک کرتا ہے جس کا آغاز ریسیپٹر کی سائٹوسول سے نیوکلئس میں منتقلی، ریسیپٹر کی ڈائمرائزیشن، اور اس کے بعد ریسیپٹر ڈائمر کو ڈی این اے کے مخصوص ترتیبات سے جوڑنا ہوتا ہے جسے ہارمون رسپانس عناصر کہا جاتا ہے۔ ڈی این اے/ریسیپٹر کمپلیکس پھر دوسرے پروٹینوں کو بھرتی کرتا ہے جو ایم آر این اے میں ڈاون اسٹریم ڈی این اے کے ٹرانسکرپشن کے لیے ذمہ دار ہوتے ہیں اور آخر میں پروٹین جس کے نتیجے میں سیل فنکشن میں تبدیلی آتی ہے۔ ایسٹروجن ریسیپٹرز سیل نیوکلئس کے اندر بھی پائے جاتے ہیں، اور دونوں ایسٹروجن ریسیپٹر ذیلی اقسام میں ڈی این اے بائنڈنگ ڈومین ہوتا ہے اور یہ پروٹین کی پیداوار کو منظم کرنے کے لیے ٹرانسکرپشن عوامل کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ رسیپٹر پی ای ایل پی-1 جیسے کئی کو ایکٹیویٹرز کے ذریعے ٹرانسکرپشن کو فروغ دینے کے لیے ایکٹیویٹر پروٹین 1 اور ایس پی-1 کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے۔ پی 300 کے ذریعہ قبضہ کے علاقے میں لائسین کے باقیات پر ایسٹروجن ریسیپٹر الفا کا براہ راست ایسیٹیلیشن ٹرانس ایکٹیویشن اور ہارمون کی حساسیت کو منظم کرتا ہے۔ غیر جینومک کچھ ایسٹروجن ریسیپٹر خلیوں کی سطح کی جھلی کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں اور خلیوں کو ایسٹروجن کی نمائش سے تیزی سے چالو کیا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، کچھ ای آر کیوولین-1 سے منسلک ہو کر سیل میمبرینز کے ساتھ منسلک ہو سکتے ہیں اور جی پروٹین، اسٹریٹین، ریسیپٹر ٹائروسین کنیز (مثال کے طور پر، ای جی ایف آر اور آئی جی ایف-1)، اور نان ریسیپٹر ٹائروسین کینیز (مثال کے طور پر، ایس آر سی) کے ساتھ کمپلیکس تشکیل دے سکتے ہیں۔ اسٹریٹین کے ذریعے، اس جھلی سے جڑے کچھ ER Ca2 + اور نائٹرک آکسائڈ (NO) کی سطح میں اضافے کا باعث بن سکتے ہیں۔ ریسیپٹر ٹائروسین کنیز کے ذریعے، مائیٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیز (ایم اے پی کے/ای آر کے) راستے اور فاسفائنوسیٹائڈ 3-کینیز (پی ایل 3 کے/اے کے ٹی) راستے کے ذریعے سگنل نیوکلئس کو بھیجے جاتے ہیں۔ گلائکوجن سنتھس کینیس-3 (جی ایس کے)-3β نیوکلیئر ای آر اے کے سیرین 118 کے فاسفوریلیشن کو روک کر نیوکلیئر ای آر کے ذریعے نقل و حمل کو روکتا ہے۔ جی ایس کے-3β کا فاسفوریلیشن اس کے روک تھام کے اثر کو دور کرتا ہے، اور یہ پی آئی 3 کے/اے کے ٹی راستے اور ایم اے پی کے/ای آر کے راستے سے، آر ایس کے کے ذریعے حاصل کیا جا سکتا ہے۔ 17β-ایسٹراڈیول کو G پروٹین کے جوڑے والے رسیپٹر جی پی آر 30 کو چالو کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ تاہم ذیلی سیلولر لوکلائزیشن اور اس رسیپٹر کا کردار اب بھی تنازعہ کا باعث ہے۔ فرق اور خرابی کینسر ایسٹروجن ریسیپٹرز تقریبا 70 فیصد چھاتی کے کینسر کے معاملات میں حد سے زیادہ ظاہر ہوتے ہیں، جنہیں "ای آر مثبت" کہا جاتا ہے، اور امیونو ہسٹو کیمسٹری کا استعمال کرتے ہوئے ایسے بافتوں میں اس کا مظاہرہ کیا جا سکتا ہے۔ یہ بتانے کے لیے دو مفروضے تجویز کیے گئے ہیں کہ یہ ٹیومرجینسیس کا سبب کیوں بنتا ہے، اور دستیاب شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ دونوں میکانزم اس میں حصہ ڈالتے ہیں: سب سے پہلے، ایسٹروجن کو ای آر سے جوڑنا مماری خلیوں کے پھیلاؤ کو متحرک کرتا ہے، جس کے نتیجے میں خلیوں کی تقسیم اور ڈی این اے کی نقل میں اضافہ ہوتا ہے، جس کی وجہ سے تغیرات ہوتے ہیں۔ دوسرا، ایسٹروجن میٹابولزم جینوٹوکسک فضلہ پیدا کرتا ہے۔ دونوں عمل کا نتیجہ سیل سائیکل میں خلل، اپوپٹوسس اور ڈی این اے کی مرمت ہے، جس سے ٹیومر بننے کا امکان بڑھ جاتا ہے۔ ERα یقینی طور پر زیادہ مختلف ٹیومر سے وابستہ ہے، جبکہ اس بات کا ثبوت کہ ERβ ملوث ہے متنازعہ ہے۔ ای ایس آر 1 جین کے مختلف ورژن کی نشاندہی کی گئی ہے (سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم کے ساتھ) اور چھاتی کے کینسر کی نشوونما کے مختلف خطرات سے وابستہ ہیں۔ ایسٹروجن اور ای آر کو چھاتی کے کینسر، بیضہ دانی کے کینسر، بڑی آنت کے کینسر، پروسٹیٹ کینسر، اور اینڈومیٹریئل کینسر میں بھی شامل کیا گیا ہے۔ اعلی درجے کا بڑی آنت کا کینسر ERβ کے نقصان سے وابستہ ہے، جو بڑی آنت کے ٹشو میں غالب ER ہے، اور بڑی آنت کے کینسر کا علاج ERβ-مخصوص ایگونسٹس کے ساتھ کیا جاتا ہے۔ چھاتی کے کینسر کے لیے اینڈوکرائن تھراپی میں سلیکٹو ایسٹروجن ریسیپٹر ماڈیولٹرز (SERMS) شامل ہوتے ہیں، جیسے کہ ٹیموکسفین، جو چھاتی کے ٹشو میں ER مخالف کے طور پر برتاؤ کرتے ہیں، یا ارومیٹیز انفیکٹرز، جیسے کہ ایناسٹروزول۔ ای آر اسٹیٹس کا استعمال چھاتی کے کینسر کے زخموں کی ٹیموکسفین اور ارومیٹیس انفیکٹرز کے لیے حساسیت کا تعین کرنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ ایک اور SERM، رالوکسفین، کو خواتین کے لیے حفاظتی کیموتھراپی کے طور پر استعمال کیا گیا ہے جن میں چھاتی کے کینسر کا زیادہ خطرہ پایا جاتا ہے۔ ایک اور کیموتھراپیٹک اینٹی ایسٹروجن، آئی سی آئی 182,780 (فاسلوڈیکس)، جو ایک مکمل مخالف کے طور پر کام کرتا ہے، ایسٹروجن رسیپٹر کے انحطاط کو بھی فروغ دیتا ہے۔ تاہم، اینڈوکرائن تھراپی کے لیے نووو مزاحمت ٹیموکسفین جیسے مسابقتی انفیکٹرز کے استعمال کی افادیت کو کمزور کرتی ہے۔ ارومیٹیز انفیکٹرز کے استعمال کے ذریعے ہارمون سے محرومی بھی بے سود ثابت ہوتی ہے۔ بڑے پیمانے پر متوازی جینوم سیکوینسنگ نے ای ایس آر 1 پر پوائنٹ میوٹیشنز کی مشترکہ موجودگی کا انکشاف کیا ہے جو مزاحمت کے محرک ہیں، اور باؤنڈ لگینڈ کے بغیر ای آر اے کی ایگونسٹ تشکیل کو فروغ دیتے ہیں۔ اس طرح کی آئینی، ایسٹروجن سے آزاد سرگرمی ESR1 کے لگینڈ بائنڈنگ ڈومین میں مخصوص تغیرات، جیسے D538G یا Y537S/C/N تغیرات کے ذریعے چلتی ہے اور ہارمون محرک کے بغیر خلیوں کے پھیلاؤ اور ٹیومر کی ترقی کو فروغ دیتی ہے۔ رجونورتی رجونورتی کے بعد خواتین میں ایسٹروجن کے میٹابولک اثرات کو ایسٹروجن ریسیپٹر بیٹا (ER-β) کے جینیاتی پولیمرفزم سے جوڑا گیا ہے۔ خواتین چوہوں میں بڑھاپے کے مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ ایسٹروجن ریسیپٹر-الفا عمر بڑھنے کے ساتھ ساتھ پری آپٹک ہائپوتھلمس میں کم ہوتا جاتا ہے۔ خواتین چوہے جنہیں اپنی زیادہ تر زندگیوں کے دوران کیلوری سے محدود غذا دی گئی تھی، ان کے غیر کیلوری سے محدود ہم منصبوں کے مقابلے میں پری آپٹک ہائپوتھلمس میں ERα کی اعلی سطح برقرار رکھی۔ موٹاپا چربی کے جمع ہونے کے ضابطے میں ایسٹروجن کی اہمیت کا ایک ڈرامائی مظاہرہ ٹرانسجینک چوہوں سے آتا ہے جو جینیاتی طور پر ایک فعال ارومیٹیس جین کی کمی کے لیے تیار کیے گئے تھے۔ ان چوہوں میں ایسٹروجن کی سطح بہت کم ہوتی ہے اور وہ موٹے ہوتے ہیں۔ ایسٹروجن کی کمی والی خواتین چوہوں میں بھی موٹاپا دیکھا گیا جس میں پھوڑے کو متحرک کرنے والے ہارمون رسیپٹر کی کمی تھی۔ موٹاپے میں اضافے پر کم ایسٹروجن کے اثر کو ایسٹروجن ریسیپٹر الفا سے جوڑا گیا ہے۔ یوٹرین فائبرائڈز اور اینڈومیٹریوسس کے علاج کے لیے دیگر علاج کے مقاصد کے لیے ایس ای آر ایم کا بھی مطالعہ کیا جا رہا ہے۔ ایسٹروجن انسینسیٹیویٹی سنڈروم ایک نایاب انٹرسیکس حالت ہے جس میں 5 رپورٹ شدہ معاملات ہیں، جن میں ایسٹروجن ریسیپٹرز کام نہیں کرتے ہیں۔ فینوٹائپ کے نتیجے میں وسیع پیمانے پر مردانگی پیدا ہوتی ہے۔ اینڈروجن انسینسیٹیویٹی سنڈروم کے برعکس، ای آئی ایس کے نتیجے میں فینوٹائپ جنسی تبدیلی نہیں ہوتی ہے۔ یہ ناقابل یقین حد تک نایاب ہے اور اے آئی ایس، اور ایڈرینل ہائپرپلسیا کی شکلوں کے لیے ناگوار ہے۔ اے آئی ایس عام ہونے اور ای آئی ایس غیر معمولی طور پر نایاب ہونے کی وجہ یہ ہے کہ ایکس ایکس اے آئی ایس کے نتیجے میں بانجھ پن نہیں ہوتا ہے، اور اس وجہ سے اسے زچگی کی طرف اشارہ کیا جا سکتا ہے، جبکہ ای آئی ایس کے نتیجے میں کارٹائپ سے قطع نظر ہمیشہ بانجھ پن ہوتا ہے۔ اینڈوکرائن سسٹم کے درمیان ایک منفی فیڈ بیک لوپ EIS میں بھی ہوتا ہے، جس میں گونڈس EIS والے افراد کے لیے ایسٹروجن کی نمایاں طور پر زیادہ سطح پیدا کرتے ہیں (119-272 pg/mL XY اور 750-3,500 pg/mL XX، اوسط سطح دیکھیں) تاہم کوئی نسوانی اثرات نہیں ہوتے ہیں۔ ڈسکوری ایسٹروجن ریسیپٹرز کی شناخت سب سے پہلے 1958 میں شکاگو یونیورسٹی میں ایل ووڈ وی جینسن نے کی تھی، جس کے لیے جینسن کو لاسکر ایوارڈ سے نوازا گیا تھا۔ دوسرے ایسٹروجن ریسیپٹر (ERβ) کے لیے جین کی شناخت 1996 میں کوئپر اور دیگر نے کی تھی۔ ڈیجینریٹ ایرالفا پرائمرز کا استعمال کرتے ہوئے چوہے کے پروسٹیٹ اور بیضہ دانی میں۔ میمبرین ایسٹروجن ریسیپٹر ایسٹروجن انسینسیٹیویٹی سنڈروم ارومیٹیس کی کمی ارومیٹیس اضافی سنڈروم حوالہ جات بیرونی روابط انسانی خاتون اینڈوکرائن سسٹم 3