Voltage-gated calcium channel
وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز (وی جی سی سیز)، جنہیں وولٹیج پر منحصر کیلشیم چینلز (وی ڈی سی سیز) بھی کہا جاتا ہے، وولٹیج گیٹڈ آئن چینلز کا ایک گروپ ہے جو پرجوش خلیوں کی جھلی میں پایا جاتا ہے (مثال کے طور پر، پٹھوں، گلیل خلیات، نیوران وغیرہ)۔ کیلشیم آئن Ca2 + کے لیے پارگمیتا کے ساتھ۔ یہ چینل سوڈیم آئنوں کے لیے قدرے پارगम्य ہوتے ہیں، اس لیے انہیں Ca2 +-Na + چینل بھی کہا جاتا ہے، لیکن کیلشیم کے لیے ان کی پارگمیتا عام جسمانی حالات میں سوڈیم سے تقریبا 1000 گنا زیادہ ہوتی ہے۔ جسمانی یا آرام دہ جھلی کی صلاحیت پر، وی جی سی سی عام طور پر بند ہوتے ہیں۔ وہ فعال ہوتے ہیں (یعنی۔ : کھولا گیا) ڈی پولرائزڈ جھلی کی صلاحیت پر اور یہ "وولٹیج گیٹڈ" ایپیٹیٹ کا ماخذ ہے۔ کیلشیم (Ca2 + آئن) کا ارتکاز عام طور پر خلیے کے باہر اندر کے مقابلے میں کئی ہزار گنا زیادہ ہوتا ہے۔ مخصوص وی جی سی سیز کی فعالیت سیل میں سی اے 2 + کی آمد کی اجازت دیتی ہے، جو سیل کی قسم پر منحصر ہے، جس کے نتیجے میں کیلشیم حساس پوٹاشیم چینلز کی فعالیت، پٹھوں کا سنکچن، نیوران کی حوصلہ افزائی، جین کے اظہار کو بہتر بنانا، یا ہارمونز یا نیورو ٹرانسمیٹرز کی رہائی ہوتی ہے۔ وی جی سی سی کو عام اور ہائپر پلاسٹک انسانی ایڈرینل کے زونا گلومیرولوسا کے ساتھ ساتھ ایلڈوسٹیرون پیدا کرنے والے اڈینوما (اے پی اے) میں امیونولوکلائز کیا گیا ہے، اور مؤخر الذکر ٹی قسم کے وی جی سی سی میں مریضوں کے پلازما ایلڈوسٹیرون کی سطح سے متعلق ہے۔ وی جی سی سیز کی ضرورت سے زیادہ سرگرمی ایکسائٹوٹوکسائٹی کا ایک بڑا جزو ہے، کیونکہ انٹرا سیلولر کیلشیم کی شدید بلند سطح انزائمز کو متحرک کرتی ہے جو کافی زیادہ سطح پر ضروری سیلولر ڈھانچوں کو خراب کر سکتی ہیں۔ ساخت وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز کئی مختلف ذیلی اکائیوں کے ایک کمپلیکس کے طور پر تشکیل پائے ہیں: α1، α2δ، β1-4، اور γ۔ α1 ذیلی اکائی آئن کنڈکٹنگ سوراخ بناتی ہے جبکہ متعلقہ ذیلی اکائیوں میں گیٹنگ کے ماڈیولیشن سمیت کئی افعال ہوتے ہیں۔ چینل ذیلی اکائیاں ہائی وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز (ایچ وی جی سی سی) کی کئی مختلف اقسام ہیں۔ وہ ساختی طور پر مختلف اقسام میں یکساں ہیں۔ وہ سب ایک جیسے ہیں، لیکن ساختی طور پر ایک جیسے نہیں ہیں۔ لیبارٹری میں، ان کے جسمانی کرداروں اور/یا مخصوص زہریلے مادوں کی روک تھام کا مطالعہ کرکے انہیں الگ کرنا ممکن ہے۔ ہائی وولٹیج والے کیلشیم چینلز میں ω-کونوٹاکسن GVIA کے ذریعے بلاک کیا گیا نیورل N-ٹائپ چینل، R-ٹائپ چینل (R کا مطلب دوسرے بلاکرز اور ٹاکسن کے خلاف مزاحم ہے، سوائے SNX-482 کے) جو دماغ میں ناقص طور پر متعین عمل میں شامل ہے، قریب سے متعلق P/Q-ٹائپ چینل جو ω-اگاٹوکسن کے ذریعے بلاک کیا گیا ہے، اور ڈائی ہائڈروپیریڈائن حساس L-ٹائپ چینل جو کنکال، ہموار اور کارڈیک پٹھوں کے ایکسائٹیشن-کنٹریکشن جوڑے اور اینڈوکرائن خلیوں میں ہارمون کے سراو کے لیے ذمہ دار ہیں۔ میز کا حوالہ ڈنلیپ، لیوبکے اور ٹرنر (1995) میں پایا جا سکتا ہے۔ α1 ذیلی اکائی α1 ذیلی اکائی سوراخ (سالماتی کمیت میں ~ 190 kDa) ایچ وی جی سی سی میں چینل کے کام کرنے کے لیے ضروری بنیادی ذیلی اکائی ہے، اور خصوصیت والے چار ہم جنس پرست I-IV ڈومینز پر مشتمل ہے جس میں ہر ایک میں چھ ٹرانس میمبرین α-ہیلسیس ہوتے ہیں۔ α1 ذیلی اکائی Ca2 + انتخابی سوراخ بناتی ہے، جس میں وولٹیج سینسنگ مشینری اور ڈرگ/ٹاکسن بائنڈنگ سائٹس ہوتے ہیں۔ انسانوں میں کل دس α1 ذیلی اکائیوں کی نشاندہی کی گئی ہے: α1 ذیلی اکائیوں میں 4 ہومولوگس ڈومینز (I-IV لیبل والے) ہوتے ہیں، جن میں سے ہر ایک میں 6 ٹرانس میمبرین ہیلیسیس (S1-S6) ہوتے ہیں۔ یہ ترتیب وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینلز کی سنگل ڈومین ذیلی اکائیوں کے ذریعہ تشکیل شدہ ہومو ٹیٹریمر کے مترادف ہے (جس میں ہر ایک میں 6 ٹی ایم ہیلیکس بھی ہوتے ہیں)۔ 4-ڈومین فن تعمیر (اور کئی کلیدی ریگولیٹری سائٹس، جیسے کہ سی-ٹرمینس پر ای ایف ہینڈ اور آئی کیو ڈومین) بھی وولٹیج گیٹڈ سوڈیم چینلز کے ذریعے مشترکہ ہیں، جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ ارتقاء سے وی جی سی سی سے متعلق ہیں۔ 4 ڈومینز سے ٹرانس میمبرین ہیلیکس چینل کو مناسب بنانے کے لیے قطار میں کھڑے ہیں۔ ایس 5 اور ایس 6 ہیلیکس کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ اندرونی سوراخ کی سطح کو لائن کرتے ہیں، جبکہ ایس 1-4 ہیلیکس کا گیٹنگ اور وولٹیج سینسنگ (خاص طور پر ایس 4) میں کردار ہوتا ہے۔ وی جی سی سی تیزی سے غیر فعال ہونے کے تابع ہیں، جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ 2 اجزاء پر مشتمل ہیں: وولٹیج گیٹڈ (وی جی آئی) اور کیلشیم گیٹڈ (سی جی آئی)۔ بیرونی ریکارڈنگ حل (وٹرو میں) میں چارج کیریئر کے طور پر بی اے 2 + یا سی اے 2 + کا استعمال کرکے ان میں فرق کیا جاتا ہے۔ سی جی آئی جزو کو چینل پر کم از کم 1 سائٹ پر سی اے 2 + بائنڈنگ سگنلنگ پروٹین کیلمڈوولین (سی اے ایم) کے پابند ہونے سے منسوب کیا جاتا ہے، کیونکہ سی اے 2 +-نل سی اے ایم میوٹینٹ ایل ٹائپ چینلز میں سی جی آئی کو ختم کر دیتے ہیں۔ تمام چینلز ایک جیسی ریگولیٹری خصوصیات کی نمائش نہیں کرتے ہیں اور ان میکانزم کی مخصوص تفصیلات اب بھی بڑی حد تک نامعلوم ہیں۔ α2δ ذیلی اکائی α2δ جین دو ذیلی اکائیوں کی تشکیل کرتا ہے: α2 اور δ (جو دونوں ایک ہی جین کی پیداوار ہیں)۔ وہ ڈائیسلفائیڈ بانڈ کے ذریعے ایک دوسرے سے جڑے ہوتے ہیں اور ان کا مشترکہ سالماتی وزن 170 کے ڈی اے ہوتا ہے۔ α2 ایک ایکسٹرا سیلولر گلائکوسیلیٹڈ سب یونٹ ہے جو α1 سب یونٹ کے ساتھ سب سے زیادہ تعامل کرتا ہے۔ δ ذیلی اکائی میں ایک واحد ٹرانس میمبرین خطہ ہوتا ہے جس میں ایک مختصر انٹرا سیلولر حصہ ہوتا ہے، جو پلازما جھلی میں پروٹین کو لنگر انداز کرنے کا کام کرتا ہے۔ 4 α2δ جین ہیں: CACNA2D1 ()، CACNA2D2 ()، ()، ()۔ α2δ کا مشترکہ اظہار α1 ذیلی اکائی کے اظہار کی سطح کو بڑھاتا ہے اور موجودہ طول و عرض میں اضافے، تیز رفتار ایکٹیویشن اور غیر فعالیت کی حرکیات اور غیر فعالیت کے وولٹیج انحصار میں ہائپر پولرائزنگ شفٹ کا سبب بنتا ہے۔ ان میں سے کچھ اثرات بیٹا ذیلی اکائی کی عدم موجودگی میں مشاہدہ کیے جاتے ہیں، جبکہ، دوسرے معاملات میں، بیٹا کے مشترکہ اظہار کی ضرورت ہوتی ہے۔ α2δ-1 اور α2δ-2 ذیلی اکائیاں گیباپینٹینائڈز کے لیے بائنڈنگ سائٹ ہیں۔ اس دوا کی کلاس میں دو اینٹیکونولسنٹ دوائیں، گیباپینٹن (نیورونٹن) اور پریگابالن (لیراکا) شامل ہیں، جو دائمی نیورو پیتھک درد کے علاج میں بھی استعمال ہوتی ہیں۔ دیگر اہداف پر کارروائیوں کے علاوہ، α2δ ذیلی اکائی مرکزی افسردہ اور اضطراری فینبٹ کا ایک پابند مقام بھی ہے۔ β ذیلی اکائی انٹرا سیلولر β ذیلی اکائی (55 کے ڈی اے) ایک انٹرا سیلولر میگک جیسا پروٹین (میمبرین سے وابستہ گوانیلیٹ کینیس) ہے جس میں ایک گوانیلیٹ کینیس (جی کے) ڈومین اور ایک ایس ایچ 3 (ایس آر سی ہومیولوجی 3) ڈومین ہوتا ہے۔ β ذیلی اکائی کا گوانیلیٹ کینیز ڈومین α1 ذیلی اکائی I-II سائٹوپلاسمک لوپ سے جڑا رہتا ہے اور ایچ وی جی سی سی کی سرگرمی کو منظم کرتا ہے۔ β ذیلی اکائی کے لیے چار معروف جین ہیں: CACNB1 ()، CACNB2 ()، CACNB3 ()، CACNB4 ()۔ یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ سائٹوسولک β ذیلی اکائی کا حتمی α1 ذیلی اکائی کی تشکیل کو مستحکم کرنے اور α1 ذیلی اکائی میں اینڈوپلاسمک ریٹیکولم برقرار رکھنے کے سگنل کو ماسک کرنے کی صلاحیت کے ذریعے اسے سیل جھلی تک پہنچانے میں اہم کردار ہے۔ اینڈوپلاسمک برقرار رکھنے والا بریک α1 ذیلی یونٹ میں I-II لوپ میں موجود ہوتا ہے جو β ذیلی یونٹ کے بند ہونے پر نقاب پوش ہو جاتا ہے۔ لہذا، β ذیلی اکائی ابتدائی طور پر خلیے کی جھلی میں ظاہر ہونے والی α1 ذیلی اکائی کی مقدار کو کنٹرول کرکے موجودہ کثافت کو منظم کرنے کے لیے کام کرتی ہے۔ اس اسمگلنگ کے کردار کے علاوہ، β ذیلی یونٹ میں ایکٹیویشن اور غیر فعال حرکیات کو منظم کرنے، اور α1 ذیلی یونٹ کے سوراخ کو چالو کرنے کے لیے وولٹیج پر انحصار کو ہائپر پولرائز کرنے کے اضافی اہم افعال ہیں، تاکہ چھوٹے ڈی پولرائزیشن کے لیے زیادہ کرنٹ گزر جائے۔ β ذیلی اکائی کا اثر β ذیلی اکائیوں کے ساتھ مشترکہ طور پر ظاہر ہونے والے زینوپس لیوس اووسائٹس میں کارڈیک α1C کی حرکیات پر پڑتا ہے۔ β ذیلی یونٹ چینل الیکٹرو فزیولوجیکل خصوصیات کے ایک اہم ماڈیولٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ بہت حال ہی تک، ڈومین I اور II (الفا انٹرایکشن ڈومین، AID) اور β ذیلی یونٹ (الفا انٹرایکشن ڈومین بائنڈنگ پاکٹ) کے GK ڈومین پر ایک خطے کے درمیان α1 ذیلی یونٹ انٹرا سیلولر لنکر پر انتہائی محفوظ 18 امینو ایسڈ کے علاقے کے درمیان تعامل کو β ذیلی یونٹ کے ریگولیٹری اثرات کے لیے مکمل طور پر ذمہ دار سمجھا جاتا تھا۔ حال ہی میں، یہ دریافت کیا گیا ہے کہ β ذیلی اکائی کا SH3 ڈومین چینل فنکشن پر اضافی ریگولیٹری اثرات بھی دیتا ہے، جس سے β ذیلی اکائی کے α1 ذیلی اکائی کے سوراخ کے ساتھ متعدد ریگولیٹری تعاملات ہونے کا امکان کھل جاتا ہے۔ مزید برآں، ایسا لگتا ہے کہ اے آئی ڈی کی ترتیب میں اینڈوپلاسمک ریٹیکولم برقرار رکھنے کا سگنل نہیں ہوتا ہے، اور یہ I-II α1 ذیلی یونٹ لنکر کے دوسرے علاقوں میں واقع ہو سکتا ہے۔ γ ذیلی اکائی γ1 ذیلی اکائی کو کنکال کے پٹھوں کے وی جی سی سی کمپلیکس سے منسلک ہونے کے لیے جانا جاتا ہے، لیکن کیلشیم چینل کی دیگر ذیلی اقسام کے حوالے سے ثبوت بے نتیجہ ہیں۔ γ1 ذیلی اکائی گلائکوپروٹین (33 کے ڈی اے) چار ٹرانس میمبرین پھیلے ہوئے ہیلیکس پر مشتمل ہے۔ γ1 ذیلی یونٹ اسمگلنگ کو متاثر نہیں کرتا، اور، زیادہ تر حصے کے لیے، چینل کمپلیکس کو منظم کرنے کی ضرورت نہیں ہے۔ تاہم، γ2، γ3، γ4 اور γ8 بھی اے ایم پی اے گلوٹامیٹ ریسیپٹرز سے وابستہ ہیں۔ گاما ذیلی اکائیوں کے لیے 8 جین ہیں: γ1 ()، γ2 ()، γ3 ()، γ4 ()، ()، ()، ()، ()، اور ()۔ پٹھوں کی فزیولوجی جب ایک ہموار پٹھوں کے خلیے کو ڈی پولرائز کیا جاتا ہے، تو یہ وولٹیج گیٹڈ (ایل-ٹائپ) کیلشیم چینلز کے کھلنے کا سبب بنتا ہے۔ خلیے کو پھیلا کر، اس کے جی پروٹین-جوڑے والے رسیپٹر (جی پی سی آر) کو ایگونسٹ-بائنڈنگ، یا خود مختار اعصابی نظام کی محرک کے ذریعے ڈی پولرائزیشن لائی جا سکتی ہے۔ ایل قسم کے کیلشیم چینل کے کھلنے سے ایکسٹرا سیلولر Ca2 + کی آمد ہوتی ہے، جو پھر کیلمڈوولین کو باندھ دیتی ہے۔ فعال کیلمڈوولین مالیکیول مایوسن لائٹ چین کنیز (ایم ایل سی کے) کو چالو کرتا ہے، جو موٹے تنوں میں مایوسن کو فاسفوریلیٹ کرتا ہے۔ فاسفوریلیٹڈ مایوسین ایکٹین پتلی تنوں کے ساتھ کراس برج بنانے کے قابل ہے، اور سلائڈنگ تنوں کے طریقہ کار کے ذریعے ہموار پٹھوں کا ریشہ (یعنی خلیہ) سکڑ جاتا ہے۔ (ہموار پٹھوں میں ایل قسم کے کیلشیم چینلز پر مشتمل سگنلنگ جھرن کی مثال کے لیے حوالہ دیکھیں)۔ ایل قسم کے کیلشیم چینل دھاری دار پٹھوں کے خلیوں کے ٹی ٹیوبلز یعنی کنکال اور کارڈیک مایوفائبرز میں بھی افزودہ ہوتے ہیں۔ جب ان خلیوں کو ڈی پولرائز کیا جاتا ہے، تو ایل قسم کے کیلشیم چینل ہموار پٹھوں کی طرح کھل جاتے ہیں۔ کنکال کے پٹھوں میں، چینل کا اصل افتتاحی، جو میکانی طور پر کیلشیم ریلیز چینل سے جڑا ہوا ہے (اے کے اے۔ سرکوپلاسمک ریٹیکولم (ایس آر) میں ریانوڈائن ریسیپٹر، یا آر وائی آر، آر وائی آر کے کھلنے کا سبب بنتا ہے۔ کارڈیک پٹھوں میں، ایل قسم کے کیلشیم چینل کا کھلنا سیل میں کیلشیم کی آمد کی اجازت دیتا ہے۔ کیلشیم ایس آر میں کیلشیم ریلیز چینلز (آر وائی آر) سے جڑا رہتا ہے، انہیں کھولتا ہے ؛ اس رجحان کو "کیلشیم سے چلنے والی کیلشیم ریلیز"، یا سی آئی سی آر کہا جاتا ہے۔ تاہم آر وائی آر کھولے جاتے ہیں، یا تو مکینیکل گیٹنگ یا سی آئی سی آر کے ذریعے، سی اے 2 + ایس آر سے خارج ہوتا ہے اور ایکٹین تنوں پر ٹروپونن سی سے جڑنے کے قابل ہوتا ہے۔ اس کے بعد عضلات سلائڈنگ فلامینٹ میکانزم کے ذریعے سکڑ جاتے ہیں، جس کی وجہ سے سارکومیرز اور پٹھوں کا سکڑنا ہوتا ہے۔ نشوونما کے دوران اظہار میں تبدیلیاں نشوونما کے ابتدائی مرحلے میں، ٹی قسم کے کیلشیم چینلز کے اظہار کی زیادہ مقدار ہوتی ہے۔ اعصابی نظام کی پختگی کے دوران، این یا ایل قسم کے دھاروں کا اظہار زیادہ نمایاں ہو جاتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، بالغ نیوران زیادہ کیلشیم چینلز کا اظہار کرتے ہیں جو صرف اس وقت چالو ہوں گے جب سیل نمایاں طور پر غیر قطبی ہو جائے گا۔ لو وولٹیج ایکٹیویٹڈ (ایل وی اے) اور ہائی وولٹیج ایکٹیویٹڈ (ایچ وی اے) چینلز کے اظہار کی مختلف سطحیں بھی نیورونل تفریق میں اہم کردار ادا کر سکتی ہیں۔ زینوپس ریڑھ کی ہڈی کے نیوران کی نشوونما میں ایل وی اے کیلشیم چینلز میں ایک بے ساختہ کیلشیم عارضی ہوتا ہے جو نیوران کے لیے جی اے بی اےجک فینوٹائپ کو اپنانے کے ساتھ ساتھ نشوونما کے عمل کے لیے ضروری ہو سکتا ہے۔ طبی اہمیت وولٹیج-گیٹڈ کیلشیم چینلز اینٹی باڈیز لیمبرٹ-ایٹن میستھینک سنڈروم سے وابستہ ہیں اور پیرانوپلاسٹک سیریبلر انحطاط میں بھی ملوث ہیں۔ وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز بھی مہلک ہائپرتھرمیا اور ٹموتھی سنڈروم سے وابستہ ہیں۔ سی اے سی این اے 1 سی جین کی تغیرات، Cav1.2 جین کے تیسرے انٹرن میں سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم کے ساتھ، ٹموتھی سنڈروم نامی لانگ کیو ٹی سنڈروم کی ایک قسم اور بروگاڈا سنڈروم سے بھی وابستہ ہیں۔ بڑے پیمانے پر جینیاتی تجزیوں سے یہ امکان ظاہر ہوا ہے کہ سی اے سی این اے 1 سی کا تعلق دوئبرووی عوارض اور اس کے بعد شیزوفرینیا سے بھی ہے۔ اس کے علاوہ، ایک سی اے سی این اے 1 سی رسک ایلیل کو دوئبرووی عوارض کے مریضوں میں دماغی رابطے میں خلل سے منسلک کیا گیا ہے، جبکہ نہ ہی یا صرف معمولی حد تک، ان کے غیر متاثرہ رشتہ داروں یا صحت مند کنٹرول میں۔ یہ بھی دیکھیں کہ گلوٹامیٹ ریسیپٹر انوسیٹول ٹرائی فاسفیٹ ریسیپٹر آئن چینل این ایم ڈی اے ریسیپٹر حوالہ جات بیرونی روابط الیکٹرو فزیولوجی میمبرین بائیولوجی انٹیگرل جھلی پروٹین وولٹیج گیٹڈ آئن چینل کیلشیم چینلز