Amylin
امیلن، یا آئیلیٹ امیلائڈ پولی پیپٹائڈ (آئی اے پی پی)، ایک 37 باقیات والا پیپٹائڈ ہارمون ہے۔ یہ تقریبا 100:1 (انسولین: امیلن) کے تناسب میں پینکریٹک β خلیوں سے انسولین کے ساتھ شریک خفیہ ہوتا ہے۔ امیلن گیسٹرک خالی کرنے کو سست کرکے اور تسکین کو فروغ دے کر گلیسیمک ریگولیشن میں کردار ادا کرتا ہے، اس طرح خون میں گلوکوز کی سطح میں پوسٹ پرنڈیل اسپائکس کو روکتا ہے۔ آئی اے پی پی کو 89 بقیہ کوڈنگ ترتیب سے پروسیس کیا جاتا ہے۔ پروسلیٹ امیلوئڈ پولی پیپٹائڈ (پرو آئی اے پی پی، پروامیلن، پروسلیٹ پروٹین) پینکریٹک بیٹا خلیوں (β-خلیوں) میں 67 امینو ایسڈ، 7404 ڈالٹن پرو پیپٹائڈ کے طور پر تیار کیا جاتا ہے اور امیلن تیار کرنے کے لیے پروٹیز کلیویج سمیت ترجمے کے بعد کی تبدیلیوں سے گزرتا ہے۔ ترکیب پرو آئی اے پی پی 67 امینو ایسڈ پر مشتمل ہے، جو 22 امینو ایسڈ سگنل پیپٹائڈ کی پیروی کرتے ہیں جو 89 امینو ایسڈ کوڈنگ ترتیب کے ترجمہ کے بعد تیزی سے الگ ہوجاتا ہے۔ انسانی ترتیب (این-ٹرمینس سے سی-ٹرمینس تک) یہ ہے: (ایم جی آئی ایل کے ایل کیو وی ایف ایل آئی وی ایل ایس وی اے ایل این ایچ ایل کے اے) ٹی پی آئی ای ایس ایچ کیو وی کے آر ^ کے سی این ٹی اے ٹی سی اے ٹی کیو آر ایل اے این ایف ایل وی ایچ ایس این ایف جی آئی ایل ایس ٹی این وی جی ایس این ٹی وائی جی۔ پروٹین کے ترجمہ اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں نقل و حمل کے دوران سگنل پیپٹائڈ کو ہٹا دیا جاتا ہے۔ ایک بار اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کے اندر، سسٹین کے باقیات نمبر 2 اور 7 کے درمیان ایک ڈائیسلفائیڈ بانڈ بنتا ہے۔ بعد میں خفیہ راستے میں، پیش خیمہ اضافی پروٹیولیسس اور پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم سے گزرتا ہے (جس کی طرف اشارہ کیا گیا ہے)۔ پروپروٹین کنورٹیز 2 (پی سی 2) انزائم کے ذریعے این-ٹرمینس سے 11 امینو ایسڈ کو ہٹا دیا جاتا ہے جبکہ پروپروٹین کنورٹیز 1/3 (پی سی 1/3) کے ذریعے پرو آئی اے پی پی مالیکیول کے سی-ٹرمینس سے 16 کو ہٹا دیا جاتا ہے۔ سی-ٹرمینس کاربوکسی پیپٹائڈیز ای پر پھر ٹرمینل لائسین اور ارجنائن کے باقیات کو ہٹا دیتا ہے۔ ٹرمینل گلائسین امینو ایسڈ جو اس کلیویج کے نتیجے میں ہوتا ہے، انزائم پیپٹائڈیل گلائسین الفا امیڈیٹنگ مونو آکسیجنیز (پی اے ایم) کو امین گروپ کو شامل کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ اس کے بعد پیشگی پروٹین پرو آئی اے پی پی سے حیاتیاتی طور پر فعال آئی اے پی پی میں تبدیلی مکمل ہو جاتی ہے (آئی اے پی پی ترتیب: کے سی این ٹی اے ٹی سی اے ٹی کیو آر ایل اے این ایف ایل وی ایچ ایس این ایف جی اے آئی ایل ایس ٹی این وی جی ایس این ٹی وائی)۔ جہاں تک آئی اے پی پی اور انسولین دونوں پینکریٹک β-خلیوں کے ذریعہ تیار کیے جاتے ہیں، خراب β-سیل فنکشن (لیپوٹوکسائٹی اور گلوکوٹوکسائٹی کی وجہ سے) انسولین اور آئی اے پی پی کی پیداوار اور رہائی دونوں کو متاثر کرے گا۔ انسولین اور آئی اے پی پی کو اسی طرح کے عوامل سے منظم کیا جاتا ہے کیونکہ وہ ایک مشترکہ ریگولیٹری پروموٹر موٹف کا اشتراک کرتے ہیں۔ آئی اے پی پی پروموٹر محرکات کے ذریعے بھی متحرک ہوتا ہے جو انسولین کو متاثر نہیں کرتے، جیسے ٹیومر نیکروسس فیکٹر الفا اور فیٹی ایسڈ۔ ٹائپ 2 ذیابیطس کی نمایاں خصوصیات میں سے ایک انسولین کے خلاف مزاحمت ہے۔ یہ ایک ایسی حالت ہے جس میں جسم انسولین کو مؤثر طریقے سے استعمال کرنے سے قاصر ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں انسولین کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے۔ چونکہ پرو انسولین اور پرو آئی اے پی پی کوسکریٹ کیا جاتا ہے، اس کے نتیجے میں پرو آئی اے پی پی کی پیداوار میں بھی اضافہ ہوتا ہے۔ اگرچہ آئی اے پی پی ریگولیشن کے بارے میں بہت کم معلومات ہیں، انسولین سے اس کا تعلق اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ انسولین کو متاثر کرنے والے ریگولیٹری میکانزم بھی آئی اے پی پی کو متاثر کرتے ہیں۔ اس طرح خون میں گلوکوز کی سطح پرو آئی اے پی پی کی ترکیب کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ فنکشن امیلن اینڈوکرائن پینکریاز کے حصے کے طور پر کام کرتا ہے اور گلیسیمک کنٹرول میں معاون ہوتا ہے۔ پیپٹائڈ کو پینکریٹک آئیلیٹس سے خون کی گردش میں خارج کیا جاتا ہے اور گردے میں پیپٹائڈیز کے ذریعے صاف کیا جاتا ہے۔ یہ پیشاب میں نہیں پایا جاتا۔ امیلن کا میٹابولک فنکشن پلازما میں غذائیت [خاص طور پر گلوکوز] کی ظاہری شکل کو روکنے والے کے طور پر اچھی طرح سے نمایاں ہے۔ اس طرح یہ انسولین کے لیے ایک ہم آہنگ پارٹنر کے طور پر کام کرتا ہے، جس کے ساتھ یہ کھانے کے جواب میں پینکریٹک بیٹا خلیوں سے پیدا ہوتا ہے۔ مجموعی اثر کھانے کے بعد خون میں گلوکوز کی ظاہری شکل (آر اے) کی شرح کو کم کرنا ہے۔ یہ معدے کے خالی ہونے کو کم کرنے، ہاضمے کے سراو [گیسٹرک ایسڈ، پینکریٹک انزائمز، اور پت کے اخراج] کی روک تھام، اور کھانے کی مقدار میں کمی کے نتیجے میں پورا کیا جاتا ہے۔ خون میں نئے گلوکوز کی ظاہری شکل گلوکونیوجینک ہارمون گلوکوگن کے سراو کو روکنے سے کم ہوتی ہے۔ یہ حرکتیں، جو زیادہ تر برین اسٹیم کے گلوکوز حساس حصے، ایریا پوسٹ ریما کے ذریعے انجام دی جاتی ہیں، ہائپوگلیسیمیا کے دوران حد سے زیادہ ہو سکتی ہیں۔ وہ اجتماعی طور پر انسولین کی کل طلب کو کم کرتے ہیں۔ امیلن متعلقہ پیپٹائڈز کیلسیٹونین اور کیلسیٹونین جین سے متعلق پیپٹائڈ کے ساتھ ہڈیوں کے میٹابولزم میں بھی کام کرتا ہے۔ روڈنٹ امیلن ناک آؤٹ میں کھانے کے بعد بھوک میں معمول کی کمی نہیں ہوتی ہے۔ چونکہ یہ ایک درمیانی پیپٹائڈ ہے، بہت سے نیوروپپٹائڈز کی طرح، خیال کیا جاتا ہے کہ یہ بھوک پر پڑنے والے اثرات کا ذمہ دار ہے۔ ساخت آئی اے پی پی کی انسانی شکل میں امینو ایسڈ کی ترتیب KCNTATCATQRLANFLVHSSNFGAILSSTNVGSNTY ہوتی ہے، جس میں سسٹین کے باقیات 2 اور 7 کے درمیان ڈائیسلفائیڈ پل ہوتا ہے۔ امیلین کی مکمل حیاتیاتی سرگرمی کے لیے درمیانی سی-ٹرمینس اور ڈائیسلفائیڈ پل دونوں ضروری ہیں۔ آئی اے پی پی وٹرو میں امیلائڈ فائبرلز بنانے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ فائبرلائزیشن رد عمل کے اندر، ابتدائی پری فائبرلر ڈھانچے بیٹا سیل اور انسولوما سیل کلچرز کے لیے انتہائی زہریلے ہوتے ہیں۔ ایسا لگتا ہے کہ بعد میں امیلوئڈ فائبر کے ڈھانچے بھی سیل کلچرز پر کچھ سائٹوٹوکسک اثر رکھتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ فائبرلز حتمی مصنوع ہیں اور ضروری نہیں کہ عام طور پر امیلوئڈ پروٹین/پیپٹائڈز کی سب سے زہریلی شکل ہوں۔ ایک غیر فائبرل بنانے والا پیپٹائڈ (انسانی امیلن کے 1-19 باقیات) مکمل لمبائی والے پیپٹائڈ کی طرح زہریلا ہوتا ہے لیکن چوہے کے امیلن کا متعلقہ حصہ نہیں ہوتا ہے۔ سالڈ اسٹیٹ این ایم آر سپیکٹروسکوپی کے ذریعے یہ بھی ظاہر کیا گیا کہ انسانی امیلن کے ٹکڑوں کا ٹکڑا 20-29 جھلی بن جاتا ہے۔ چوہوں اور چوہوں کے چھ متبادل ہوتے ہیں (جن میں سے تین 25، 28 اور 29 پوزیشنوں پر پرولین متبادل ہیں) جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ امیلوئڈ فائبرلز کی تشکیل کو روکتے ہیں، حالانکہ مکمل طور پر ویٹرو میں امیلوئڈ فائبرلز بنانے کے اس کے رجحان سے نہیں دیکھا جاتا ہے۔ چوہا آئی اے پی پی بیٹا خلیوں کے لیے غیر زہریلا ہوتا ہے جب ٹرانسجینک چوہوں میں زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ تاریخ اس سے پہلے کہ امیلن کے جمع ہونے کا تعلق ذیابیطس سے تھا، پہلے ہی 1901 میں، سائنس دانوں نے "آئیلیٹ ہائیلینائزیشن" کے رجحان کو بیان کیا، جو ذیابیطس کے کچھ معاملات میں پایا جا سکتا ہے۔ اس رجحان کا مکمل مطالعہ بہت بعد میں ممکن ہوا۔ 1986 میں، انسولین پیدا کرنے والے ٹیومر سے مجموعی طور پر الگ تھلگ کرنا کامیاب رہا، آئی اے پی (انسولینوما امیلوئڈ پیپٹائڈ) نامی ایک پروٹین کی خصوصیت تھی، اور امیلوئڈز کو ذیابیطس کے مریض کے پینکریاز سے الگ کیا گیا تھا، لیکن الگ تھلگ مواد مکمل خصوصیت کے لیے کافی نہیں تھا۔ یہ صرف ایک سال بعد دو تحقیقی ٹیموں نے حاصل کیا جن کی تحقیق 1986 سے کام کا تسلسل تھی۔ طبی اہمیت پرو آئی اے پی پی کو ٹائپ 2 ذیابیطس اور آئیلیٹ β خلیوں کے نقصان سے جوڑا گیا ہے۔ آئیلیٹ امیلوئڈ تشکیل، جو کہ پرو آئی اے پی پی کے جمع ہونے سے شروع ہوتی ہے، آئیلیٹ β-خلیوں کے اس ترقی پسند نقصان میں معاون ثابت ہو سکتی ہے۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ پرو آئی اے پی پی پہلے دانے بناتا ہے جو آئی اے پی پی کو یکجا کرنے اور امیلائڈ بنانے کی اجازت دیتا ہے جو β خلیوں کے امیلائڈ سے حوصلہ افزائی کرنے والے اپوپٹوسس کا باعث بن سکتا ہے۔ آئی اے پی پی انسولین سے تیار کیا جاتا ہے۔ ٹائپ 2 ذیابیطس میں انسولین کی مزاحمت انسولین کی پیداوار کی زیادہ مانگ پیدا کرتی ہے جس کے نتیجے میں پروینسولین کا سراو ہوتا ہے۔ پرو آئی اے پی پی بیک وقت خارج ہوتا ہے، تاہم، انزائم جو ان پیشگی مالیکیولز کو بالترتیب انسولین اور آئی اے پی پی میں تبدیل کرتے ہیں، وہ سراو کی اعلی سطح کو برقرار رکھنے کے قابل نہیں ہوتے ہیں، جو بالآخر پرو آئی اے پی پی کے جمع ہونے کا باعث بنتے ہیں۔ خاص طور پر، این-ٹرمینل کلیویج سائٹ پر ہونے والی پرو آئی اے پی پی کی خراب پروسیسنگ امیلوئڈ کے آغاز میں ایک اہم عنصر ہے۔ پرو آئی اے پی پی کی ترجمہ کے بعد کی ترمیم کاربوکسی ٹرمینس اور امینو ٹرمینس دونوں پر ہوتی ہے، تاہم، امینو ٹرمینس کی پروسیسنگ بعد میں خفیہ راستے میں ہوتی ہے۔ یہ ایک وجہ ہو سکتی ہے کہ یہ ان حالات میں خراب پروسیسنگ کے لیے زیادہ حساس ہے جہاں سراو کی زیادہ مانگ ہے۔ اس طرح، ٹائپ 2 ذیابیطس کے حالات-گلوکوز کی زیادہ مقدار اور انسولین اور آئی اے پی پی کے لیے خفیہ طلب میں اضافہ-پرو آئی اے پی پی کی خراب این-ٹرمینل پروسیسنگ کا باعث بن سکتے ہیں۔ غیر پروسیس شدہ پرو آئی اے پی پی پھر نیوکلئس کے طور پر کام کر سکتا ہے جس پر آئی اے پی پی جمع ہو سکتا ہے اور امیلوئڈ تشکیل دے سکتا ہے۔ امیلائڈ تشکیل جزیرے β-خلیوں میں apoptosis، یا پروگرام شدہ سیل کی موت کا ایک بڑا ثالث ہو سکتا ہے۔ ابتدائی طور پر، پرو آئی اے پی پی خلیے کے اندر خفیہ پھپھوندی کے اندر جمع ہوتا ہے۔ پرو آئی اے پی پی ایک بیج کے طور پر کام کرتا ہے، پھپھوندی کے اندر پختہ آئی اے پی پی جمع کرتا ہے، انٹرا سیلولر امیلوئڈ بناتا ہے۔ جب پھپھوندی چھوڑی جاتی ہے، تو امیلائڈ بڑھتا ہے کیونکہ یہ خلیے کے باہر اور بھی زیادہ آئی اے پی پی جمع کرتا ہے۔ مجموعی اثر ایک اپوپٹوسس جھرن ہے جو β خلیوں میں آئنوں کی آمد سے شروع ہوتا ہے۔ خلاصہ یہ ہے کہ پرو آئی اے پی پی کی خراب این-ٹرمینل پروسیسنگ امیلوئڈ کی تشکیل اور β-سیل کی موت کا آغاز کرنے والا ایک اہم عنصر ہے۔ یہ امیلائڈ ذخائر ٹائپ 2 ذیابیطس میں پینکریاز کی روگیاتی خصوصیات ہیں۔ تاہم، یہ ابھی تک واضح نہیں ہے کہ آیا امیلائڈ کی تشکیل ٹائپ 2 ذیابیطس میں شامل ہے یا محض اس کا نتیجہ ہے۔ اس کے باوجود، یہ واضح ہے کہ امیلوئڈ کی تشکیل ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں کام کرنے والے β خلیوں کو کم کر دیتی ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ پرو آئی اے پی پی پروسیسنگ کی مرمت سے β-سیل کی موت کو روکنے میں مدد مل سکتی ہے، اس طرح ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے ممکنہ علاج کے نقطہ نظر کے طور پر امید پیش کی جا سکتی ہے۔ آئیلیٹ امیلائڈ پولی پیپٹائڈ (آئی اے پی پی، یا امیلن) سے حاصل ہونے والے امیلائڈ کے ذخائر عام طور پر ذیابیطس میلیٹس ٹائپ 2 میں مبتلا مریضوں کے پینکریٹک آئیلیٹس میں پائے جاتے ہیں، یا انسولینوما کینسر پر مشتمل ہوتے ہیں۔ اگرچہ ٹائپ 2 ذیابیطس کی نشوونما کے ساتھ امیلن کا تعلق کچھ عرصے سے جانا جاتا ہے، لیکن اس کی وجہ کے طور پر اس کا براہ راست کردار قائم کرنا مشکل رہا ہے۔ کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ امیلن، الزائمر کی بیماری سے وابستہ متعلقہ بیٹا امیلوئڈ (ابیٹا) کی طرح، انسولین پیدا کرنے والے بیٹا خلیوں میں اپوپٹوٹک سیل کی موت کو جنم دے سکتا ہے، یہ ایک ایسا اثر ہے جو ٹائپ 2 ذیابیطس کی نشوونما سے متعلق ہو سکتا ہے۔ 2008 کے ایک مطالعے میں لیپٹن کے لیے ہائپوتھامک حساسیت کو بحال کرکے غذا سے متاثر موٹے چوہوں میں لیپٹن اور امیلن کے ساتھ وزن میں کمی کے لیے ہم آہنگی کے اثر کی اطلاع دی گئی۔ تاہم، کلینیکل ٹرائلز میں، مطالعہ 2011 میں فیز 2 پر روک دیا گیا تھا جب اینٹی باڈی کی سرگرمی سے متعلق ایک مسئلہ جس نے دو مریضوں میں میٹرلیپٹن کے وزن میں کمی کے اثر کو بے اثر کر دیا تھا جنہوں نے پہلے مکمل کلینیکل مطالعہ میں دوائی لی تھی۔ مطالعہ نے انسانی ہارمون لیپٹن کے ایک ورژن میٹرلیپٹن، اور پراملنٹائڈ، جو کہ امیلن کی ذیابیطس کی دوا سملن ہے، کو موٹاپے کی ایک ہی تھراپی میں ملا دیا۔ پروٹومکس کے ایک مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ انسانی امیلن بیٹا امیلوئڈ (ابیٹا) کے ساتھ عام زہریلے اہداف کا اشتراک کرتا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ٹائپ 2 ذیابیطس اور الزائمر کی بیماری عام زہریلے میکانزم کا اشتراک کرتی ہے۔ فارماکولوجی 25، 26 اور 29 پوزیشنوں میں پرولین متبادل کے ساتھ انسانی امیلن کا ایک مصنوعی ینالاگ، یا پراملنٹائڈ (برانڈ نام سملین)، 2005 میں ذیابیطس میلیٹس ٹائپ 1 اور ذیابیطس میلیٹس ٹائپ 2 دونوں کے مریضوں میں بالغ استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ انسولین اور پراملنٹائڈ، الگ الگ انجکشن کیے جاتے ہیں لیکن دونوں کھانے سے پہلے، بعد از وقت گلوکوز کے دورے کو کنٹرول کرنے کے لیے مل کر کام کرتے ہیں۔ امیلن کو جزوی طور پر انسولین کو خراب کرنے والے انزائم کے ذریعے خراب کیا جاتا ہے۔ امیلن کا ایک اور طویل عرصے سے کام کرنے والا ینالاگ کیگریلنٹائڈ ہے جسے نوو نورڈسک نے تیار کیا ہے (اب فیز 2 ٹرائلز میں مجوزہ برانڈ نام کیگریسیما کے ساتھ سیماگلوٹائڈ کے ساتھ ایک بار ہفتہ وار ذیلی جلد انجکشن کے طور پر تیار کیا گیا ہے) ٹائپ II ڈی ایم اور موٹاپے کے علاج کے اقدام کے طور پر۔ ریسیپٹر کم از کم تین الگ الگ ریسیپٹر کمپلیکس دکھائی دیتے ہیں جن سے امیلن زیادہ وابستگی کے ساتھ جڑا ہوتا ہے۔ تینوں کمپلیکس میں بنیادی طور پر کیلسیٹونین رسیپٹر ہوتا ہے، اس کے علاوہ تین رسیپٹر سرگرمی میں سے ایک-ترمیم کرنے والا پروٹین، آر اے ایم پی 1، آر اے ایم پی 2، یا آر اے ایم پی 3 ہوتا ہے۔ مزید دیکھیں کاربوکسیپیپٹیڈیز ای پینکریٹک آئیلیٹس پیپٹائڈیلگلیسین الفا-امیڈیٹنگ مونو آکسیجنیز (پی اے ایم) پراملنٹائڈ پروپروٹین کنورٹیز 1/3 (پی سی 1/3) پروپروٹین کنورٹیز 2 (پی سی 2) ٹائپ II ذیابیطس حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط امیلائڈوسس پیپٹائڈ ہارمونز ذیابیطس اینڈوکرائن سسٹم امیلن ریسیپٹر ایگونسٹ