Germinal center B-cell like diffuse large B-cell lymphoma
جین ایکسپریشن پروفائلنگ سے پتہ چلا ہے کہ ڈفیوز لارج بی سیل لیمفوما (ڈی ایل بی سی ایل) کم از کم 3 مختلف ذیلی گروپوں پر مشتمل ہوتا ہے، ہر ایک میں الگ الگ آنکوجینک میکانزم ہوتے ہیں جو مختلف طریقوں سے علاج کا جواب دیتے ہیں۔ جرمینل سینٹر بی سیل جیسے (جی سی بی) ڈی ایل بی سی ایل عام جرمینل سینٹر بی خلیوں سے پیدا ہوتے دکھائی دیتے ہیں، جبکہ ایکٹیویٹڈ بی سیل جیسے (اے بی سی) ڈی ایل بی سی ایل کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ پوسٹ جرمینل سینٹر بی خلیوں سے پیدا ہوتے ہیں جو پلازماسیٹک تفریق کے دوران گرفتار ہوتے ہیں۔ جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل اور اے بی سی ڈی ایل بی سی ایل کے درمیان جین کے اظہار میں فرق اتنا ہی وسیع ہے جتنا کہ لیوکیمیا کی مختلف اقسام کے درمیان فرق، لیکن ان حالات کو تاریخی طور پر ایک ساتھ گروپ کیا گیا ہے اور ایک ہی بیماری کے طور پر علاج کیا گیا ہے۔ جینیات کروموسوم 14 (اینٹی باڈی ہیوی چین لوکس پر مشتمل) اور کروموسوم 18 (بی سی ایل-2 لوکس پر مشتمل) کے درمیان جین کی منتقلی 45 فیصد جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل میں موجود ہے لیکن اے بی سی ڈی ایل بی سی ایل میں کبھی نہیں پائی گئی۔ یہ ٹی (14,18) ٹرانسلوکیشن بی سی ایل-2 جین کو ہیوی چین جین بڑھانے والے کے قریب رکھتا ہے اور اس کے نتیجے میں بی سی ایل-2 پروٹین کا حد سے زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ بی سی ایل-2 پروٹین کیسپیس کی سرگرمی کو روکتے ہیں جو پروگرام شدہ سیل کی موت (اپوپٹوسس) کا باعث بنتے ہیں۔ فعال بی-سیلز (این ایف-κB) راستے کے نیوکلیئر فیکٹر کاپا-لائٹ-چین-بڑھانے والا صرف اے بی سی ڈی ایل بی سی ایل میں پایا جاتا ہے نہ کہ جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل میں۔ جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل آنکوجینک میر-17-92 مائیکرو آر این اے کلسٹر کی وسعت اور ٹیومر دبانے والے پی ٹی ای این کو حذف کرنے کو ظاہر کرتا ہے لیکن یہ واقعات اے بی سی ڈی ایل بی سی ایل نارمل بی سیل کی پختگی کے عمل بی خلیوں میں نہیں پائے گئے ہیں جو بون میرو میں بنتے ہیں اور بی سیل ریسیپٹرز (بی سی آر) تیار کرنے کے لیے جین کی دوبارہ ترتیب سے گزرتے ہیں جو ایک مخصوص اینٹیجن سے جڑے ہوتے ہیں۔ ایک بار اینٹیجن کے ذریعے فعال ہونے کے بعد، بی خلیے پھیلتے ہیں اور پلازما خلیوں اور میموری بی خلیوں میں مزید فرق کرتے ہیں۔ بی خلیات جن کا کسی اینٹیجن سے سامنا نہیں ہوا ہے انہیں نییو بی خلیات کہا جاتا ہے۔ جب بے وقوف بی خلیات کسی اینٹیجن کا سامنا کرتے ہیں، تو وہ جن راستوں پر چل سکتے ہیں ان میں سے ایک جرمینل سینٹر ماحول کے ذریعے ہوتا ہے۔ جراثیمی مرکز کے اندر بی خلیات پھیلتے ہیں اور اپنے اینٹیجن ریسیپٹرز پر نظر ثانی کرنے کے لیے آئی جی وی ریجن جینز کے امیونوگلوبلین سومیٹک ہائپر میوٹیشن (ایس ایچ ایم) سے گزرتے ہیں۔ جینوں کی دوبارہ ترتیب خلیوں کو مخصوص اینٹیجن سے زیادہ یا کم وابستگی کے ساتھ اینٹی باڈیز پیدا کرنے کے قابل بناتی ہے۔ فولیکولر ڈینڈریٹک خلیات اور ٹی خلیات پلازما خلیات اور میموری خلیات میں مزید تفریق کے لیے ان بی خلیوں کو منتخب کرنے میں مدد کرتے ہیں جن کا اینٹیجن سے زیادہ تعلق ہوتا ہے۔ جراثیمی مرکز بی خلیوں کا ایک بڑا حصہ سومیٹک تغیرات حاصل کرتا ہے جو اینٹیجن کے پابند ہونے کو روکتا ہے اور یہ اپوپٹوسس سے گزرتے ہیں۔ پیتھو فزیولوجی دو آنکوجینک میکانزم جو جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل میں فعال دکھائی دیتے ہیں وہ ہیں اپوپٹوسس کی روک تھام اور ٹرمینل تفریق کو روکنا۔ اپوپٹوسس کی روک تھام عام جرمی مرکز بی خلیات اپوپٹوسس کے لیے تیار دکھائی دیتے ہیں جب تک کہ انہیں تفریق کے اگلے مرحلے میں ترقی کے لیے منتخب نہ کیا جائے۔ زیادہ تر عام جرمی مرکز بی خلیات اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین جیسے بی سی ایل-2 کی کم سطح کا اظہار کرتے ہیں۔ جی بی سی ڈی ایل بی سی ایل میں، ٹی (14,18) ٹرانسلوکیشن کے نتیجے میں بی سی ایل-2 پروٹین میں اضافہ ہو سکتا ہے، جو اپوپٹوسس سے گزرنے والے خلیوں کی تعداد کو کم کر سکتا ہے۔ تفریق کو روکنا جراثیمی مرکز بی خلیوں کی تفریق کو روکنا خطرناک ہے کیونکہ خلیات کو اس مرحلے پر تیزی سے تقسیم کرنے کے لیے پروگرام کیا جاتا ہے۔ ایس ایچ ایم جو جرمی مرکز میں پایا جاتا ہے وہ غیر امیونوگلوبلین لوکی کو بھی نشانہ بنا سکتا ہے اور بی سی ایل-6 جین کی منتقلی کا ذمہ دار ہو سکتا ہے۔ بی سی ایل-6 جین کئی خلیوں کے عمل میں شامل ہوتے ہیں جو بی سیل کی تفریق اور پھیلاؤ کی صلاحیت کو متاثر کر سکتے ہیں۔ بی سی ایل-6 جین بی سی ایل-6 پروٹین تیار کرتے ہیں۔ یہ پروٹین ٹرانسکرپشن کے دیگر عوامل (بی ایل آئی ایم پی 1، پی اے ایکس 5، ایکس بی پی 1) کے ساتھ مل کر ایک ریگولیٹری سرکٹ بنانے کے لیے کام کرتے ہیں جو جراثیمی مرکز بی خلیوں کی پلازما خلیوں میں ترقی کو کنٹرول کرتا ہے۔ بی سی ایل-6 پروٹین ٹرمینل تفریق میں شامل جینوں کو دباتے ہیں اور سیل سائیکل انفیکٹر (پی 27 کے آئی پی 1) کے اظہار کو روک کر پھیلاؤ کو فروغ دیتے ہیں۔ بی سی ایل-6 سیلولر سینسینس کو روکنے والا بھی ہے۔ سیلولر سینسینس ایک پروگرام شدہ ردعمل ہے جو کسی خلیے کو کچھ تعداد میں خلیوں کی تقسیم کے بعد تقسیم ہونے سے روکتا ہے۔ علاج ڈی ایل بی سی ایل کے مریضوں کو زیادہ خطرہ ہوتا ہے جب وہ آر-چوپ کیموتھراپی کے بعد جلد دوبارہ شروع ہو جاتے ہیں اور دوسری لائن کے ریٹوکسیماب پر مشتمل علاج کے لیے ناقص ردعمل رکھتے ہیں یہاں تک کہ جب ان طریقوں میں ہائی ڈوز تھراپی اور آٹولوگس اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹ شامل ہوتا ہے۔ ڈی ایل بی سی ایل کے تقریبا نصف مریضوں میں سی ایچ او پی مزاحم خلیات تیار ہوتے ہیں۔ ڈی ایل بی سی ایل سیل لائنوں کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ 14-3-3 ζ پروٹین سی ایچ او پی کے خلاف ڈی ایل بی سی ایل خلیوں کی مزاحمت میں ثالثی میں کردار ادا کر سکتے ہیں۔ 14-3-3 پروٹین صرف BH3 پروٹین کے کام میں مداخلت کرکے اینٹی اپوپٹوٹک سرگرمی انجام دیتے ہیں اور دیگر اقسام کے کینسر میں اینٹی کینسر علاج کی نشوونما کے لیے ممکنہ سالماتی ہدف کے طور پر اس کی توثیق کی گئی ہے۔ مونوکلونل اینٹی باڈیز انسانی کینسر کے خلیوں کو چوہوں میں انجیکشن لگا کر بنائی جاتی ہیں تاکہ ان کا مدافعتی نظام غیر ملکی اینٹی جینز کے خلاف اینٹی باڈیز تیار کرے۔ مونوکلونل اینٹی باڈیز کینسر کے خلیوں پر مخصوص اینٹی جینز کو نشانہ بناتی ہیں اور مریض کے مدافعتی ردعمل کو بڑھا سکتی ہیں۔ انہیں اکیلے زیر انتظام کیا جا سکتا ہے یا اینٹی کینسر ڈرگس، ریڈیوآئیسوٹوپس، یا دیگر حیاتیاتی رسپانس ماڈیفائرز سے منسلک کیا جا سکتا ہے۔ مونوکلونل اینٹی باڈیز کے لیے کئی علاج کے طریقہ کار موجود ہیں: ہدف شدہ خلیوں میں براہ راست اپوپٹوسس شروع کرتا ہے اینٹی باڈی پر منحصر سیل ثالثی سائٹوٹوکسائٹی (اے ڈی سی سی)-ہدف شدہ خلیوں کو تباہ کرنے کے لیے مونوسیٹس، میکروفیجز، اور قدرتی قاتل خلیوں کو بھرتی کرتا ہے تکمیل پر منحصر سائٹوٹوکسائٹی (سی ڈی سی)-تکمیل کا نظام شروع کرتا ہے جو جھلی کے حملے کے کمپلیکس کو متحرک کرتا ہے جس کی وجہ سے سیل لیسس اور موت ہوتی ہے۔ کیموتھراپی یا تابکاری کو ہدف شدہ انداز میں فراہم کرتا ہے جو بی-سیل بدنیتی سی ڈی 20 کے علاج کے لیے زیادہ تعداد میں مونوکلونل اینٹی باڈیز لگانے کی اجازت دیتا ہے۔ تقریبا 95 فیصد بی سیل لیمفوما سی ڈی 20 کا اظہار کرتے ہیں، لیکن سی ڈی 20 بی سیل کی بقا کے لیے اہم نہیں ہے۔ کلونل بی خلیات اپنے امیونوگلوبلین کے الگ تھلگ علاقے کو بے ساختہ تبدیل کرتے ہیں۔ یہ اعلی تغیر کی شرح انہیں سی ڈی 20-ٹارگیٹنگ مونوکلونل اینٹی باڈیز کے ساتھ علاج کے بعد سی ڈی 20 اینٹیجن کی کمی والے بی خلیوں کے انتخاب کا شکار بناتی ہے۔ نتیجے کے طور پر، سی ڈی 20 ریٹوکسیماب جیسے مونوکلونل اینٹی باڈیز کے ساتھ کم سے کم ایک یا دو علاج کے بعد ہدف کے طور پر اپنی تاثیر کھو سکتا ہے۔ جاپان میں کی گئی ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ بی سیل لیمفوما کے تقریبا 26 فیصد مریضوں نے ریٹوکسیماب کے ساتھ علاج کے دوران سی ڈی 20 کا اظہار کھو دیا۔ 5-عزا پر مشتمل لیب ٹیسٹوں سے پتہ چلتا ہے کہ سی ڈی 20 اظہار اور ریٹوکسیماب حساسیت کو بعض صورتوں میں ایپیجینیٹک منشیات کے علاج کا استعمال کرتے ہوئے بحال کیا جا سکتا ہے۔ ریتوکسیماب (ریتوکسان۔ ڈی ایل بی سی ایل کے خلاف ریٹوکسیماب کی کارروائی کا طریقہ کار پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آیا ہے، لیکن مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ریٹوکسیماب سیلولر اور مالیکیولر سگنل ٹرانسڈکشن کے راستوں کو تبدیل کرتا ہے جو بی سی ایل-2-اظہار کو منظم کرتے ہیں۔ بی سی ایل-2 اظہار اور آئی ایل-10 نمو کے عوامل کے درمیان تعامل کیموتھراپی کے لیے ڈی ایل بی سی ایل کے مزاحمتی طریقہ کار میں معاون ثابت ہو سکتا ہے۔ توسیٹوموماب (بیکسار)۔ اینٹی-سی ڈی 20 ریڈیو نیوکلائڈ آیوڈین-131 آئبریٹوماب ٹیوکسیٹن (زیوالن) کے ساتھ مل جاتا ہے۔ اینٹی سی ڈی 20 تابکار آاسوٹوپ (یا تو یٹریم-90 یا انڈیم-111) سی ڈی 22 کے ساتھ جڑا ہوا ہے۔ تقریبا 85 فیصد ڈی ایل بی سی ایل ایکسپریس سی ڈی 22 ہیں۔ یہ قبل از بی اور پختہ بی خلیوں پر ظاہر ہوتا ہے، اور پلازما خلیوں کی پختگی پر اظہار ختم ہو جاتا ہے۔ ایپراٹوزوماب (لمفوسائڈ)۔ ایپراٹوزوماب کو باندھنے کے بعد، سی ڈی 22 تیزی سے اندرونی ہو جاتا ہے۔ خلیوں کی موت تکمیل کے ذریعے ثالثی نہیں دکھائی دیتی ہے، لیکن معمولی اینٹی باڈی پر منحصر سیلولر سائٹوٹوکسائٹی اور براہ راست قتل کے اثرات کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ سی ڈی 70۔ عام لمفائیڈ ٹشوز میں سی ڈی 27 اور اس کے لگینڈ سی ڈی 70 میں ایک محدود اظہار کا نمونہ ہوتا ہے، لیکن 1999 کے ایک مطالعے میں 71 فیصد بڑے بی سیل لمفوما پر سی ڈی 70 پایا گیا۔ ورسیٹوزوماب میفوڈوٹن (اینٹی باڈی جو مونومیتھائل اوریسٹٹین ایف سے منسلک ہوتی ہے)۔ Monomethyl auristatin F ایک مائٹوٹک انفیکٹر ہے۔ ورسیٹوزوماب میفوڈوٹن کے پہلے مرحلے کے کلینیکل ٹرائل کے ابتدائی اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ غیر ہڈکن لیمفوما کے 7 مریضوں میں سے ایک نے مکمل معافی حاصل کی، چار مستحکم تھے، ایک نے ترقی پسند بیماری کا تجربہ کیا، اور ایک قابل قدر نہیں تھا۔ بی سی ایل-2 انفیکٹرز اپوپٹوسس کینسر کے علاج کے ذریعے سیل کی موت کے بڑے طریقہ کار میں سے ایک ہے۔ اپوپٹوسس کی حساسیت میں کمی کینسر کے خلیوں کی تابکاری اور سائٹوٹوکسک ایجنٹوں کے خلاف مزاحمت میں اضافہ کرتی ہے۔ بی سیل لیمفوما-2 (بی سی ایل-2) خاندان کے افراد پرو اور اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین کے درمیان توازن پیدا کرتے ہیں۔ پرو-اپوپٹوٹک پروٹین میں بیکس اور بیک شامل ہیں۔ اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین میں بی سی ایل-2، بی سی ایل-ایکس ایل، بی سی ایل-ڈبلیو، ایم سی ایل-1 شامل ہیں۔ جب اینٹی اپوپٹوٹک خاندان کے افراد حد سے زیادہ اظہار کرتے ہیں، تو اپوپٹوٹک سیل کی موت کا امکان کم ہو جاتا ہے۔ اوبلیمرسن سوڈیم (G3139، جینیسینس) BCL-2 mRNA ABT-737 (زبانی شکل نیویٹوکلاکس، ABT-263) کو نشانہ بناتا ہے۔ ایک چھوٹا مالیکیول جو اینٹی اپوپٹوٹک بی سی ایل-2 فیملی پروٹین (بی سی ایل-2، بی سی ایل-ایکس ایل اور بی سی ایل-ڈبلیو) کو نشانہ بناتا ہے۔ اے بی ٹی-737 اینٹی اپوپٹوٹک بی سی ایل-2 پروٹین کو پہلے سے رپورٹ شدہ مرکبات سے زیادہ طاقتور شدت کے دو یا تین آرڈرز کے ساتھ باندھتا ہے۔ ایم سی ایل-1 اظہار کی اعلی بنیادی سطح اے بی ٹی-737 کے خلاف مزاحمت سے وابستہ ہیں۔ اے بی ٹی-737 کو دوسرے ایجنٹوں کے ساتھ جوڑنا جو ایم سی ایل-1 کو غیر فعال کرتے ہیں اس اثر کو کم کر سکتا ہے۔ اے بی ٹی-737 نے لمفائیڈ بدنیتی سے سیل لائنوں کے خلاف واحد ایجنٹ کی افادیت کا مظاہرہ کیا ہے جو ڈی ایل بی سی ایل سمیت بی سی ایل-2 کی اعلی سطح کو ظاہر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ یہ پروٹیسوم انفیکٹرز کے ساتھ ہم آہنگ بھی پایا گیا ہے۔ فینریٹائنائڈ۔ ایک مصنوعی ریٹینوئڈ جو کینسر کے خلیوں کے اپوپٹوسس کو جنم دیتا ہے اور 12-لوکس (12-لیپوکسیجنیز) کی سرگرمی کو متحرک کرکے کیموتھراپیٹک دوائیوں کے ساتھ ہم آہنگی سے کام کرتا ہے جس کی وجہ سے ٹرانسکرپشن فیکٹر گیڈ 153 اور بی سی ایل-2 فیملی ممبر پروٹین بیک کے انضمام کے ذریعے آکسیڈیٹیو تناؤ اور اپوپٹوسس ہوتا ہے۔ ایم ٹی او آر (ریپامائسن کا ممالیہ ہدف) انفیکٹرز ایم ٹی او آر انفیکٹرز: ایورولیمس ٹیمسیرولیمس ایم ٹی او آر خلیے کے اندر ایک کینیز انزائم ہے جو خلیوں کی نشوونما، پھیلاؤ اور بقا کو منظم کرتا ہے۔ ایم ٹی او آر انفیکٹرز جی 1 مرحلے میں سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بنتے ہیں اور وی ای جی ایف کی ترکیب کو کم کرکے ٹیومر انجیوجینیسیس کو بھی روکتے ہیں۔ دوبارہ شروع ہونے والے ڈی ایل بی سی ایل مریضوں پر ایورولیمس کے دوسرے مرحلے کے ٹرائل میں 30 فیصد مجموعی رسپانس ریٹ (او آر آر) دکھایا گیا۔ سائیک (سپلین ٹائروسین کینیس) انفیکٹرز سائیک انفیکٹرز میں شامل ہیں: فوسٹامٹینیب تاماتینیب بی سیل ریسیپٹر کے ذریعے دائمی سگنلنگ ڈی ایل بی سی ایل کی بقا میں معاون ثابت ہوتی ہے۔ بقا کے ان اشاروں کو سائک انفیکٹرز کے ذریعے روکا جا سکتا ہے۔ تاہم، چونکہ بی سی آر سگنلنگ کا راستہ جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل کے لیے اتنا اہم نہیں ہے جتنا کہ یہ اے بی سی ذیلی قسم کے لیے ہے، اس لیے سائیک انفیکٹرز جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل پروٹیسوم انفیکٹرز بورٹیزومیب (ویلکیڈ) پروٹیسوم انفیکٹرز کے خلاف موثر نہیں ہو سکتے ہیں جو این ایف-κB راستے کو روکتے ہیں۔ چونکہ یہ راستہ جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل میں ایک اہم عنصر نہیں ہے، اس لیے پروٹیسوم انفیکٹرز جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل کے خلاف موثر نہیں پائے گئے ہیں۔ بورٹیزومیب کے کلینیکل ٹرائل سے پتہ چلتا ہے کہ اکیلے بورٹیزومیب کی ڈی ایل بی سی ایل میں کوئی سرگرمی نہیں تھی، لیکن جب کیموتھراپی کے ساتھ مل کر، اس نے اے بی سی ڈی ایل بی سی ایل میں 83 فیصد اور جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل میں 13 فیصد کے او آر آر کا مظاہرہ کیا، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ بورٹیزومیب اے بی سی کے لیے کیموتھراپی کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے لیکن روایتی کیموتھراپی کے ساتھ مل کر جی سی بی ڈی ایل بی سی ایل نہیں۔ حوالہ جات لمفوما