Trastuzumab emtansine
ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین، جو برانڈ نام کاڈسیلا کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک اینٹی باڈی-ڈرگ کنجوگیٹ ہے جو ہیومنائزڈ مونوکلونل اینٹی باڈی ٹریسٹوزوماب (ہرسیپٹن) پر مشتمل ہوتا ہے جو مشترکہ طور پر سائٹوٹوکسک ایجنٹ ڈی ایم 1 سے منسلک ہوتا ہے۔ اکیلے ٹریسٹوزوماب ہی ایچ ای آر 2 رسیپٹر سے جڑے ہوئے کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو روکتا ہے، جبکہ ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین خلیوں میں رسیپٹر کی ثالثی سے اندرونی شکل اختیار کرتا ہے، لائسوسومز میں کیٹابولائز ہوتا ہے جہاں ڈی ایم 1 پر مشتمل کیٹابولائٹس خارج ہوتے ہیں اور اس کے بعد ٹیوبولین کو باندھ کر مائٹوٹک گرفتاری اور خلیوں کی موت کا سبب بنتا ہے۔ ٹرسٹوزوماب کا ایچ ای آر 2 سے پابند ہونا رسیپٹر کی ہوموڈیمیرائزیشن یا ہیٹروڈیمیرائزیشن (ایچ ای آر 2/ایچ ای آر 3) کو روکتا ہے، جو بالآخر ایم اے پی کے اور پی آئی 3 کے/اے کے ٹی سیلولر سگنلنگ راستوں کی سرگرمی کو روکتا ہے۔ چونکہ مونوکلونل اینٹی باڈی HER2 کو نشانہ بناتی ہے، اور HER2 صرف کینسر کے خلیوں میں زیادہ ظاہر ہوتا ہے، اس لیے کنجوگیٹ سائٹوٹوکسک ایجنٹ DM1 کو خاص طور پر ٹیومر کے خلیوں تک پہنچاتا ہے۔ کنجوگیٹ کو مختصر طور پر T-DM1 کہا جاتا ہے۔ اعلی درجے کے ایچ ای آر 2 مثبت چھاتی کے کینسر والی خواتین کے ایمیلیا کلینیکل ٹرائل میں جو پہلے سے ہی اکیلے ٹرسٹوزوماب کے خلاف مزاحم تھیں، اس نے لیپٹینیب اور کیپیسیٹابائن کے امتزاج کے مقابلے میں اوسط مجموعی بقا میں 5.8 ماہ (30.9 ماہ بمقابلہ 25.1 ماہ) تک بہتری لائی۔ اس مقدمے کی بنیاد پر، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے 22 فروری 2013 کو مارکیٹنگ کی منظوری دی۔ ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین کو جین ٹیک نے تیار کیا تھا، اور اسے لونزا نے تیار کیا ہے۔ طبی استعمال ریاستہائے متحدہ میں، ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کو خاص طور پر ان مریضوں میں ایچ ای آر 2 مثبت میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر (ایم بی سی) کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا جن کا پہلے ٹرسٹوزوماب اور ٹیکسین (پیکلیٹیکسل یا ڈوسیٹیکسل) کے ساتھ علاج کیا گیا ہے، اور جن کا پہلے ہی ایم بی سی کا علاج کیا جا چکا ہے یا ملحقہ تھراپی کے چھ ماہ کے اندر ٹیومر کا دوبارہ ہونا تیار ہو چکا ہے۔ منظوری ایمیلیا کے مطالعے پر مبنی تھی، ایک فیز III کلینیکل ٹرائل جس میں 991 لوگوں میں ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین بمقابلہ کیپیسیٹابائن (زیلوڈا) کے علاوہ لیپٹینیب (ٹائکرب) کا موازنہ کیا گیا تھا جن میں ناقابل علاج، مقامی طور پر جدید یا میٹاسٹیٹک ایچ ای آر 2 مثبت چھاتی کا کینسر تھا جن کا پہلے ٹریسٹوزوماب اور ٹیکسین کیموتھراپی سے علاج کیا گیا تھا۔ اس آزمائش میں ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین (میڈین 9.6 بمقابلہ 6.4 ماہ) کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں بہتر ترقی سے پاک بقا کے ساتھ ساتھ مجموعی طور پر بہتر بقا (میڈین 30.9 بمقابلہ 25.1 ماہ) اور حفاظت دکھائی گئی۔ مضر اثرات کلینیکل ٹرائلز کے دوران، ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کے سب سے عام منفی اثرات تھکاوٹ، متلی، مسکیولوسکیلیٹل درد، تھرومبوسیٹوپینیا (پلیٹلیٹ کی کم گنتی)، سر درد، جگر کے انزائم کی سطح میں اضافہ، اور قبض تھے۔ ایمیلیا ٹرائل کے دوران شناخت کیے گئے شدید منفی واقعات میں ہیپاٹوٹوکسائٹی (جگر کو پہنچنے والا نقصان) شامل تھا، جس میں جگر کی ناکامی، ہیپاٹک انسیفالوپیتھی، اور نوڈلر ریجینریٹو ہائپرپلسیا کے نایاب معاملات شامل ہیں۔ دل کو پہنچنے والا نقصان (بائیں وینٹریکل کی خرابی) ؛ پھیپھڑوں کی اندرونی بیماری، بشمول شدید انٹرسٹیشیل نیومونائٹس ؛ تھرومبوسیٹوپینیا ؛ اور پردیی نیوروپتی۔ مجموعی طور پر، ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کنٹرول علاج، لیپٹینیب (ٹائکرب) اور کیپیسیٹابائن (زیلوڈا) کے امتزاج سے بہتر برداشت کیا گیا، جس میں ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین گروپ کے 43 فیصد مریضوں کو شدید زہریلے اثرات کا سامنا کرنا پڑا، بمقابلہ 59 فیصد جن لوگوں نے لیپٹینیب/کیپیسیٹابائن حاصل کیا۔ مزید برآں، لیپٹینیب یا کیپیسیٹابائن کے مقابلے میں منفی اثرات کی وجہ سے کم مریضوں کو علاج روکنا پڑا۔ خون کی کمی، پلیٹلیٹ کی کم گنتی، اور پردیی نیوروپتی ان مریضوں میں زیادہ عام تھے جنہیں ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین ملا تھا، جبکہ دل کو نقصان اور معدے کے اثرات، جیسے الٹی، اسہال، اور اسٹومائٹسائٹس، لیپٹینیب/کیپیسیٹابائن کے ساتھ زیادہ عام تھے۔ ریاستہائے متحدہ میں، ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین جگر کے زہریلے پن، دل کو پہنچنے والے نقصان (بائیں وینٹریکلر ایجیکشن کے حصے میں کمی)، اور اگر حاملہ خواتین کو دیا جائے تو جنین کو پہنچنے والے نقصان کے لیے بلیک باکس انتباہات رکھتی ہے۔ کیمیائی خصوصیات ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین ایک اینٹی باڈی-ڈرگ کنجوگیٹ (اے ڈی سی) ہے، جو ایک مونوکلونل اینٹی باڈی اور ایک چھوٹے سالمے والی دوا کے درمیان ایک مجموعہ ہے۔ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کا ہر مالیکیول ایک واحد ٹرسٹوزوماب مالیکیول پر مشتمل ہوتا ہے جس میں ڈی ایم 1 کے کئی مالیکیول ہوتے ہیں، جو ایک سائٹوٹوکسک میٹینسینائڈ منسلک ہوتا ہے۔ ایس ایم سی سی، یا سوسینیمیڈائل ٹرانس-4-(میلیمیڈیلمیتھائل) سائکلوہیکسن-1-کاربوکسیلیٹ، ایک ہیٹروبی فنکشنل کراس لنکر ہے، جو ایک قسم کا کیمیائی ریجینٹ ہے جس میں دو رد عمل والے فعال گروپ ہوتے ہیں، ایک سوسینیمائڈ ایسٹر اور ایک میلیمائڈ۔ ایس ایم سی سی کا سکینیمائڈ گروپ ٹرسٹوزوماب مالیکیول میں لائسین کے باقیات کے آزاد امینو گروپ کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتا ہے اور ایس ایم سی سی کا میلیمائڈ حصہ ڈی ایم 1 کے آزاد سلفایڈریل گروپ سے منسلک ہوتا ہے، جس سے اینٹی باڈی اور ڈی ایم 1 کے درمیان کوولینٹ بانڈ بنتا ہے۔ ہر ٹرسٹوزوماب مالیکیول صفر سے آٹھ ڈی ایم 1 مالیکیولز (اوسطا 3.5) سے منسلک ہو سکتا ہے۔ ڈی ایم 1 سیلولر مائکرو ٹیوبلز کے پلس سروں پر باندھتا ہے اور اس طرح ٹارگٹ ٹیومر خلیوں میں سیل ڈویژن کو روکتا ہے۔ 2013 میں، ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کو ریاستہائے متحدہ میں ایچ ای آر 2 مثبت، میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر والے بالغوں کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا جنہیں پہلے ٹرسٹوزوماب اور ٹیکسین، الگ سے یا امتزاج میں ملا تھا۔ طبی تحقیق کے دوران ٹی-ڈی ایم 1 کے طور پر حوالہ دیا گیا، ایف ڈی اے کے ترجیحی جائزہ پروگرام کے تحت ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کا جائزہ لیا گیا۔ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کی حفاظت اور تاثیر کا جائزہ 991 مریضوں کے کلینیکل مطالعے میں لیا گیا جو تصادفی طور پر ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین یا لاپٹینیب پلس کیپیسیٹابائن، ایک اور کیموتھراپی کی دوائی وصول کرنے کے لیے تفویض کیے گئے تھے۔ مریضوں کو اس وقت تک علاج ملتا رہا جب تک کہ کینسر بڑھ نہ جائے یا ضمنی اثرات ناقابل برداشت نہ ہو جائیں۔ یہ مطالعہ ترقی سے پاک بقا، کینسر کی ترقی کے بغیر مریضوں کی زندگی کی لمبائی، اور مجموعی طور پر بقا، موت سے پہلے مریضوں کی زندگی کی لمبائی کی پیمائش کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں لیپٹینیب پلس کیپیسیٹابین کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں میں 6.4 ماہ کے مقابلے میں 9.6 ماہ کی درمیانی ترقی سے پاک بقا تھی۔ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین گروپ میں اوسط مجموعی بقا 30.9 ماہ اور لیپٹینیب پلس کیپیسیٹابین گروپ میں 25.1 ماہ تھی۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے فروری 2013 میں ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کی منظوری دی، اور جین ٹیک کو کاڈسیلا کے لیے درخواست دی۔ ایف ڈی اے نے ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین ترجیحی جائزے اور بریک تھراپی کے ناموں کے لیے درخواست منظور کی۔ 2013 میں، ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین کو برطانیہ اور یورپی یونین میں منظور کیا گیا تھا۔ 2019 میں، ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین کو ریاستہائے متحدہ میں ایچ ای آر 2 مثبت ابتدائی چھاتی کے کینسر (ای بی سی) کے مریضوں کے معاون علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا جن کو نیواڈجوونٹ ٹیکسین اور ٹریسٹوزوماب پر مبنی علاج کے بعد بقایا ناگوار بیماری ہے۔ منظوری کیتھرین (NCT01772472) پر مبنی تھی، جو HER2 مثبت EBC والے 1486 مریضوں کا بے ترتیب، کثیر مرکز، اوپن لیبل ٹرائل تھا۔ چھاتی کے ٹیومر کے نمونوں کو ایچ ای آر 2 اوور ایکسپریشن کا مظاہرہ کرنے کی ضرورت تھی جس کی وضاحت 3 + آئی ایچ سی یا آئی ایس ایچ امپلیفکیشن تناسب ≤ 2 کے طور پر کی گئی تھی جس کا تعین مرکزی لیبارٹری میں وینٹانا کے پیتھ وے اینٹی-ایچ ای آر 2-/ نیو (4 بی 5) خرگوش مونوکلونل پرائمری اینٹی باڈی یا انفارم ایچ ای آر 2 ڈوئل آئی ایس ایچ ڈی این اے پروب کاک ٹیل اسیس کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا تھا۔ مریضوں کو چھاتی اور/یا محوری لمف نوڈس میں بقایا ناگوار ٹیومر کے ساتھ نیواڈجوینٹ ٹیکسین اور ٹرسٹوزوماب پر مبنی تھراپی کی ضرورت تھی۔ مریضوں نے مقامی رہنما خطوط کے مطابق مطالعہ کے علاج کے ساتھ ساتھ ریڈیو تھراپی اور/یا ہارمونل تھراپی حاصل کی۔ مریضوں کو بے ترتیب (1:1) کیا گیا تھا کہ وہ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین 3.6 ملی گرام/کلوگرام اندرونی طور پر یا ٹرسٹوزوماب 6 ملی گرام/کلوگرام اندرونی طور پر 14 سائیکلوں کے لیے 21 دن کے سائیکل کے پہلے دن وصول کریں۔ مقدمے کی سماعت کا بنیادی اختتامی نقطہ ناگوار بیماری سے پاک بقا (آئی ڈی ایف ایس) تھا، جس کی تعریف بے ترتیب ہونے کی تاریخ سے لے کر آئیپسلیٹرل انویسیو بریسٹ ٹیومر کے دوبارہ ہونے، آئیپسلیٹرل لوکل یا علاقائی انویسیو بریسٹ کینسر کے دوبارہ ہونے، دور سے دوبارہ ہونے، متضاد انویسیو بریسٹ کینسر، یا کسی بھی وجہ سے موت تک کے وقت کے طور پر کی گئی ہے۔ 40 ماہ کی میڈین فالو اپ کے بعد، ٹرائل نے ان مریضوں میں آئی ڈی ایف ایس میں اعدادوشمار کے لحاظ سے نمایاں بہتری کا مظاہرہ کیا جنہوں نے ٹرسٹوزوماب (HR 0.50 ؛ 95 ٪ CI: 0.39، 0.64 ؛ p <0.0001) حاصل کرنے والوں کے مقابلے میں ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین حاصل کیا۔ آئی ڈی ایف ایس تجزیہ کے وقت مجموعی طور پر بقا کے اعداد و شمار پختہ نہیں تھے۔ سوسائٹی اینڈ کلچر اکنامکس برطانیہ میں، مشاورتی ادارہ نائس کے ذریعہ نیشنل ہیلتھ سروس کے ذریعہ استعمال کے لیے ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین کی سفارش نہیں کی گئی تھی، مبینہ طور پر اس وجہ سے کہ روچے کے ساتھ قابل قبول قیمتوں کا معاہدہ نہیں ہو سکا تھا۔ اصل میں اس کی قیمت 5,900 پاؤنڈ ماہانہ تھی۔ اور نائس نے اندازہ لگایا کہ اس کی لاگت فی QALY (معمول کی زیادہ سے زیادہ) £166,000 ہے۔ اس کی مالی اعانت انگلش این ایچ ایس کینسر ڈرگس فنڈ نے کی ہے لیکن جنوری 2015 میں اسے منظور شدہ فہرست سے ہٹانے کی تجویز پیش کی گئی تھی۔ روچے کی طرف سے خفیہ رعایت پر اتفاق ہونے کے بعد کینسر ڈرگس فنڈ اس کی مالی اعانت جاری رکھے گا۔ جون 2017 میں، این ایچ ایس کنفیڈریشن اور این ایچ ایس کے چیف ایگزیکٹو سائمن سٹیونز نے اعلان کیا کہ این ایچ ایس روچے کے ساتھ قیمت پر معاہدہ کرنے کے بعد محدود تعداد میں خواتین کو ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین پیش کرے گا۔ نام 2013 میں، ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین کو ریاستہائے متحدہ میں 2009 میں جاری ہونے والے اصل یونائیٹڈ سٹیٹس ایڈاپٹڈ نام (یو ایس اے این)، "ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین" کے بجائے عام نام "ایڈو-ٹریسٹوزوماب ایمٹینسین" کے ساتھ منظور کیا گیا تھا۔ ٹریسٹوزوماب اینٹی ایچ ای آر 2 اینٹی باڈی ہے ؛ ایمٹینسین سے مراد لنکر ڈرگ (ایس ایم سی سی-ڈی ایم 1) ہے۔ تقسیم کی غلطیوں کو روکنے میں مدد کے لیے ایف ڈی اے کی درخواست پر "ایڈو-" سابقہ شامل کیا گیا تھا۔ پری کلینیکل ڈویلپمنٹ اور کلینیکل ٹرائلز کے دوران، اس دوا کو ٹرسٹوزوماب-ڈی ایم 1 یا ٹرسٹوزوماب-ایم سی سی-ڈی ایم 1 (ایمٹینسین کے کوڈ نام کے بعد) کے نام سے بھی جانا جاتا تھا، دونوں کو مختصر طور پر ٹی-ڈی ایم 1، اور کوڈ نام PRO132365 سے جانا جاتا تھا۔ ریسرچ کلینیکل ٹرائلز 2013 کے بعد سے کچھ اور کلینیکل ٹرائلز ہوئے ہیں: میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر کے لیے پہلی لائن کا علاج: ماریان کے مطالعے میں ٹیکسین (ڈوسیٹیکسل یا پیکلیٹیکسل) کے علاوہ ٹرسٹوزوماب بمقابلہ ٹی-ڈی ایم 1 بمقابلہ ٹی-ڈی ایم 1 پلس پرٹزوماب کا موازنہ ان لوگوں کے لیے پہلی لائن کے علاج کے طور پر کیا گیا ہے جن میں ایچ ای آر 2 مثبت غیر قابل علاج مقامی طور پر جدید یا میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر ہیں۔ 19 دسمبر 2014 کو، روچے نے ماریان کے مطالعے کے نتائج کی اطلاع دی۔ ہرسیپٹن اور کیموتھراپی کے مقابلے میں نہ ہی کاڈسیلا پر مشتمل علاج نے ترقی سے پاک بقا کو نمایاں طور پر بہتر بنایا۔ HER2 + گیسٹرک کینسر کے لیے فیز III ٹرائل T-DM1 کا موازنہ معالج کے ٹیکسین (ڈوسیٹیکسل یا پیکلیٹیکسل) کے انتخاب سے کرتا ہے۔ 22 اکتوبر 2015 کو، روچے اور شریک ڈویلپر امیونو جین نے انکشاف کیا کہ ٹرسٹوزوماب ایمٹینسین HER2-مثبت ایڈوانسڈ گیسٹرک کینسر کے دوسرے درجے کے علاج کی تحقیقات کرنے والے فیز II/III GATSBY ٹرائل میں اپنے بنیادی اختتامی نقطہ کو پورا کرنے میں ناکام رہا ہے۔ ٹی ایچ 3 آر ای ایس اے کا مطالعہ ٹی-ڈی ایم 1 بمقابلہ ایچ ای آر 2 مثبت میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر والے لوگوں کے لیے معالج کی پسند کے علاج کا موازنہ کر رہا ہے جس کا پہلے ٹرسٹوزوماب اور لاپٹینیب سے علاج کیا گیا تھا۔ ٹی ایچ 3 آر ای ایس اے کے عبوری نتائج تین ماہ سے چھ ماہ تک ترقی سے پاک بقا کو دوگنا کرنے کا مشورہ دیتے ہیں۔ حوالہ جات بیرونی روابط اینٹی باڈی-ڈرگ کنجوگیٹس ہوفمین-لا روچے برانڈز جین ٹیک برانڈز ٹیومر کے لیے مونوکلونل اینٹی باڈیز