Temozolomide
ٹیموزولومائڈ، جو دوسروں کے درمیان برانڈ نام ٹیموڈر کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک کینسر مخالف دوا ہے جو دماغی ٹیومر جیسے گلیوبلاسٹوما اور اناپلاسٹک ایسٹروسیٹوما کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے۔ یہ منہ سے یا نس کے ذریعے لیا جاتا ہے۔ ٹیموزولومائڈ کے ساتھ سب سے عام ضمنی اثرات متلی، الٹی، قبض، بھوک میں کمی، الوپیشیا (بالوں کا گرنا)، سر درد، تھکاوٹ، آتشزدگی (دورے)، دھبے، نیوٹروپینیا یا لیمفوپینیا (سفید خون کے خلیوں کی کم گنتی)، اور تھرومبوسیٹوپینیا (خون کے پلیٹلیٹ کی کم گنتی) ہیں۔ انفیوژن کے لیے محلول حاصل کرنے والے لوگوں میں انجکشن سائٹ کے رد عمل بھی ہو سکتے ہیں، جیسے درد، جلن، کھجلی، گرمی، سوجن اور لالی کے ساتھ ساتھ چوٹ لگنا۔ ٹیموزولومائڈ ایک الکیلیٹنگ ایجنٹ ہے جو دماغ کے سنگین کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ عام طور پر ایسٹروسیٹوما کے لیے دوسری لائن کے علاج کے طور پر اور گلیوبلاسٹوما کے لیے پہلی لائن کے علاج کے طور پر۔ اولاپریب نے ٹیموزولومائڈ کے ساتھ مل کر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں کافی طبی سرگرمی کا مظاہرہ کیا۔ یہ عام دوا کے طور پر دستیاب ہے۔ طبی استعمال ریاستہائے متحدہ میں، ٹیموزولومائڈ کا اشارہ ان بالغوں کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے جن کی نئی تشخیص شدہ گلیوبلاسٹوما ریڈیو تھراپی کے ساتھ اور اس کے بعد مونو تھراپی کے علاج کے طور پر ؛ یا نئے تشخیص شدہ یا ریفریکٹری اناپلاسٹک ایسٹروسیٹوما والے بالغ۔ یوروپی یونین میں، ٹیموزولومائڈ کا اشارہ ان بالغوں کے لیے کیا جاتا ہے جن کی نئی تشخیص شدہ گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم ریڈیو تھراپی کے ساتھ اور اس کے بعد مونو تھراپی کے علاج کے طور پر ؛ یا تین سال کی عمر کے بچوں، نوعمروں اور مہلک گلیوما والے بالغوں، جیسے گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم یا اناپلاسٹک ایسٹروسیٹوما، معیاری تھراپی کے بعد تکرار یا ترقی کو ظاہر کرتے ہیں۔ ٹیموزولومائڈ کا استعمال جارحانہ پیٹیوٹری ٹیومر اور پیٹیوٹری کینسر کے علاج کے لیے بھی کیا جاتا ہے۔ تضادات ٹیموزولومائڈ ان لوگوں میں جو اس سے زیادہ حساسیت رکھتے ہیں یا اسی طرح کے منشیات ڈیکاربیزن سے متصادم ہیں۔ منفی اثرات کے ساتھ سب سے عام ضمنی اثرات میں متلی (بیمار محسوس کرنا)، الٹی، قبض، بھوک کی کمی، الوپیشیا (بالوں کا گرنا)، سر درد، تھکاوٹ (تھکاوٹ)، آتشزدگی (فٹ)، دانے، نیوٹروپینیا یا لیمفوپینیا (سفید خون کے خلیوں کی کم گنتی)، اور تھرومبوسیٹوپینیا (خون کے پلیٹلیٹ کی کم گنتی) شامل ہیں۔ انفیوژن کے لیے محلول حاصل کرنے والے لوگوں میں انجکشن سائٹ کے رد عمل بھی ہو سکتے ہیں، جیسے درد، جلن، کھجلی، گرمی، سوجن اور لالی کے ساتھ ساتھ چوٹ لگنا۔ دیگر مائیلوسوپریسنٹس کے ساتھ ٹیموزولومائڈ کا امتزاج مائیلوسوپریشن کے خطرے کو بڑھا سکتا ہے۔ فارماکولوجی میکانزم آف ایکشن ٹیموزولومائڈ کا علاج معالجہ اس کے ڈی این اے کو الکیلیٹ/میتھیلیٹ کرنے کی صلاحیت پر منحصر ہے، جو اکثر گوانائن کے باقیات کی این-7 یا او-6 پوزیشنوں پر ہوتا ہے۔ یہ میتھیلیشن ڈی این اے کو نقصان پہنچاتا ہے اور ٹیومر کے خلیوں کی موت کو متحرک کرتا ہے۔ تاہم، کچھ ٹیومر کے خلیات اس قسم کے ڈی این اے نقصان کی مرمت کرنے کے قابل ہوتے ہیں، اور اس وجہ سے O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) جین کے ذریعہ انسانوں میں انکوڈ شدہ پروٹین O6-alkylguanine DNA alkyltransferase (AGT) کا اظہار کرکے ٹیموزولومائڈ کی علاج معالجہ کو کم کرتے ہیں۔ کچھ ٹیومرز میں، ایم جی ایم ٹی جین کی ایپیجینیٹک سائلنسنگ اس انزائم کی ترکیب کو روکتی ہے، اور اس کے نتیجے میں اس طرح کے ٹیومرز ٹیموزولومائڈ کے ذریعے مارنے کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں۔ اس کے برعکس، دماغی ٹیومر میں اے جی ٹی پروٹین کی موجودگی ٹیموزولومائڈ کے ناقص ردعمل کی پیش گوئی کرتی ہے اور ان مریضوں کو ٹیموزولومائڈ کے ساتھ کیموتھراپی سے بہت کم فائدہ ملتا ہے۔ فارماکوکینٹکس ٹیموزولومائڈ جلدی اور تقریبا مکمل طور پر آنت سے جذب ہو جاتا ہے، اور آسانی سے خون کے دماغ کی رکاوٹ میں داخل ہو جاتا ہے۔ دماغی ریڑھ کی ہڈی کے سیال میں حراستی خون کے پلازما میں حراستی کا 30 فیصد ہے۔ کھانے کے ساتھ کھانے سے پلازما کی زیادہ سے زیادہ مقدار میں 33 فیصد اور منحنی خطہ میں 9 فیصد کمی واقع ہوتی ہے۔ صرف 15 فیصد (10-20%) مادہ خون کے پلازما پروٹین سے جڑے ہوتے ہیں۔ ٹیموزولومائڈ ایک پروڈرگ ہے ؛ یہ جسمانی پی ایچ پر 3-میتھائل-(ٹرائیزین-1-یل) امیڈازول-4-کاربوکسامائڈ (ایم ٹی آئی سی) میں بے ساختہ ہائیڈرولائز ہوتا ہے، جو مزید مونومیتھائل ہائیڈرازین، ممکنہ طور پر فعال میتھیلیٹنگ ایجنٹ، اور 5-امینومیڈازول-4-کاربوکسامائڈ (اے آئی سی) میں تقسیم ہوتا ہے۔ دیگر میٹابولائٹس میں ٹیموزولومائڈ ایسڈ اور نامعلوم ہائیڈروفیلک مادہ شامل ہیں۔ پلازما کی نصف زندگی 1.8 گھنٹے ہے۔ مادہ اور اس کے میٹابولائٹس بنیادی طور پر پیشاب کے ذریعے خارج ہوتے ہیں۔ کیمیائی خصوصیات ٹیموزولومائڈ ایک امیڈازوٹیٹرازین مشتق ہے۔ یہ پانی اور آبی تیزابوں میں قدرے گھلنشیل ہوتا ہے، اور پانی میں سڑ جاتا ہے۔ حال ہی میں یہ دریافت کیا گیا کہ ٹیموزولومائڈ ایک دھماکہ خیز مواد ہے، جسے عارضی طور پر یو این کلاس 1 کے طور پر تفویض کیا گیا ہے۔ الکیلیٹنگ اینٹی نوپلاسٹک ایجنٹ کے طور پر اس کے ادویاتی استعمال کی عکاسی کرتے ہوئے، ٹیموزولومائڈ کو نامیاتی ترکیب میں ڈیازومیتھین کا نسبتا محفوظ اور مستحکم ماخذ بتایا گیا ہے۔ خاص طور پر، میتھیلیٹنگ اور سائکلوپروپینٹنگ ریجینٹ کے طور پر اس کے استعمال کا مظاہرہ کیا گیا۔ ایجنٹ برمنگھم، انگلینڈ میں آسٹن یونیورسٹی میں دریافت کیا گیا تھا۔ اس کی پری کلینیکل سرگرمی 1987 میں رپورٹ کی گئی تھی۔ اسے جنوری 1999 میں یورپی یونین میں اور اگست 1999 میں ریاستہائے متحدہ میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ انٹراوینس فارمولیشن کو فروری 2009 میں ریاستہائے متحدہ میں منظور کیا گیا تھا۔ تحقیقی لیبارٹری کے مطالعات اور کلینیکل ٹرائلز نے ٹیموزولومائڈ کی کینسر مخالف طاقت کو دوسرے فارماکولوجیکل ایجنٹوں کے ساتھ ملا کر بڑھانے کے امکان کی تحقیقات شروع کر دی ہیں۔ مثال کے طور پر، کلینیکل ٹرائلز نے اشارہ کیا ہے کہ کلوروکوئن کا اضافہ گلیوما کے مریضوں کے علاج کے لیے فائدہ مند ہو سکتا ہے۔ لیبارٹری کے مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ ٹیموزولومائڈ نے دماغی ٹیومر کے خلیوں کو زیادہ مؤثر طریقے سے مار ڈالا جب سبز چائے کا ایک جزو ایپیگالوٹیچن گیلیٹ (ای جی سی جی) شامل کیا گیا۔ تاہم، دماغی ٹیومر کے مریضوں میں اس اثر کی افادیت کی ابھی تک تصدیق نہیں ہوئی ہے۔ پری کلینیکل اسٹڈیز نے 2010 میں نوول آکسیجن ڈفیوژن بڑھانے والے کمپاؤنڈ ٹرانس سوڈیم کروسیٹینیٹ (ٹی ایس سی) کے استعمال کی تحقیقات پر اطلاع دی جب ٹیموزولومائڈ اور ریڈی ایشن تھراپی کے ساتھ ملایا گیا اور ایک کلینیکل ٹرائل جاری تھا۔ اگرچہ مذکورہ بالا طریقوں نے تفتیش کی ہے کہ آیا دوسرے ایجنٹوں کے ساتھ ٹیموزولومائڈ کا امتزاج علاج کے نتائج کو بہتر بنا سکتا ہے، لیکن کوششوں نے یہ بھی مطالعہ کرنا شروع کر دیا ہے کہ آیا ٹیموزولومائڈ مالیکیول کو خود تبدیل کرنے سے اس کی سرگرمی میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ اس طرح کے ایک نقطہ نظر نے مستقل طور پر پیریلیل الکحل کو فیوز کیا، جو ایک قدرتی مرکب ہے جس میں دماغی کینسر کے مریضوں میں علاج معالجے کی سرگرمی کا مظاہرہ کیا گیا ہے، ٹیموزولومائڈ مالیکیول میں۔ نتیجتا نیا مرکب، جسے این ای او 212 یا ٹی ایم زیڈ-پی او ایچ کہا جاتا ہے، نے کینسر کے خلاف سرگرمی کا انکشاف کیا جو اس کے دو بنیادی مالیکیولز، ٹیموزولومائڈ اور پیریلیل الکحل میں سے کسی ایک سے نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ اگرچہ، NEO212 کا انسانوں میں تجربہ نہیں کیا گیا ہے، لیکن اس نے ٹرپل نیگیٹیو چھاتی کے کینسر کے جانوروں کے ماڈل گلیوما، میلانوما، اور برین میٹاسٹیسس میں کینسر کے علاج کی اعلی سرگرمی دکھائی ہے۔ کیونکہ ٹیومر کے خلیات جو O-6-میتھائل گوانائن-DNA میتھائل ٹرانسفرس (MGMT) جین کا اظہار کرتے ہیں وہ ٹیموزولومائڈ کے اثرات کے خلاف زیادہ مزاحم ہوتے ہیں، محققین نے تفتیش کی کہ آیا O6-بینزیل گوانائن (O6-BB)، ایک AGT انفیکٹر کی شمولیت، اس مزاحمت پر قابو پا سکتی ہے اور منشیات کی علاج کی تاثیر کو بہتر بنا سکتی ہے۔ لیبارٹری میں، اس امتزاج نے درحقیقت وٹرو میں ٹیومر سیل کلچر اور ویو میں جانوروں کے ماڈلز میں ٹیموزولومائڈ کی سرگرمی میں اضافہ دکھایا۔ تاہم، دماغی ٹیومر کے مریضوں کے ساتھ حال ہی میں مکمل ہونے والے فیز-II کلینیکل ٹرائل کے ملے جلے نتائج برآمد ہوئے ؛ جب کہ ٹیموزولومائڈ مزاحم اناپلاسٹک گلیوما کے مریضوں کو او 6-بی جی اور ٹیموزولومائڈ دی گئی تو علاج کی کچھ بہتر سرگرمی ہوئی، ایسا لگتا ہے کہ ٹیموزولومائڈ مزاحم گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم کے مریضوں میں ٹیموزولومائڈ حساسیت کی کوئی خاص بحالی نہیں ہوئی۔ کچھ کوششیں انجینئرنگ ہیماٹوپوئیٹک اسٹیم سیلز پر توجہ مرکوز کرتی ہیں جو دماغ کے ٹیومر کے مریضوں میں ٹرانسپلانٹ کرنے سے پہلے ایم جی ایم ٹی جین کا اظہار کرتی ہیں۔ اس سے مریضوں کو ٹیموزولومائڈ کی مضبوط خوراکیں حاصل کرنے میں مدد ملے گی، کیونکہ مریض کے ہیماٹوپوئیٹک خلیات منشیات کے خلاف مزاحم ہوں گے۔ اعلی درجے کے گلیوما میں ٹیموزولومائڈ کی زیادہ مقدار میں کم زہریلا ہوتا ہے، لیکن نتائج معیاری خوراکوں سے موازنہ کرتے ہیں۔ ٹیموزولومائڈ اثرات کے خلاف مزاحمت کے دو طریقہ کار اب بیان کیے گئے ہیں: 1) ایم جی ایم ٹی کی کمی (ایم جی ایم ٹی ڈی) کے ذریعہ فراہم کردہ اندرونی مزاحمت اور 2) ایم ایم آر کی کمی (ایم ایم آر ڈی) کے ذریعے اندرونی یا حاصل شدہ مزاحمت۔ ایم جی ایم ٹی انزائم ٹیموزولومائڈ کے ذریعہ بنائے گئے بے ترتیب اڈوں کی مرمت کی پہلی لائن ہے۔ خلیے عام طور پر ایم جی ایم ٹی ماہر (ایم جی ایم ٹی پی) ہوتے ہیں کیونکہ ان میں ایک غیر میتھیلیٹڈ ایم جی ایم ٹی پروموٹر ہوتا ہے جو جین کو عام طور پر ظاہر کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ اس حالت میں، فعال ایم جی ایم ٹی انزائم کے ذریعے ٹیومر خلیوں (اور عام خلیوں) میں ٹیموزولومائڈ سے ہونے والے ڈی این اے نقصان کی مؤثر طریقے سے مرمت کی جا سکتی ہے۔ خلیے بڑھ سکتے ہیں اور عام طور پر بغیر گرفتاری یا موت کے خلیے کے چکر سے گزر سکتے ہیں۔ تاہم، ٹیومر کے کچھ خلیات ایم جی ایم ٹی کی کمی (ایم جی ایم ٹی ڈی) کے ہوتے ہیں۔ یہ عام طور پر ایم جی ایم ٹی جین پروموٹر کی غیر معمولی میتھیلیشن اور جین کے اظہار کو دبانے کی وجہ سے ہوتا ہے۔ ایم جی ایم ٹی ڈی کو پروموٹر کی تنظیم نو کے ذریعے بھی پیش کیا گیا ہے۔ ایم جی ایم ٹی ڈی والے خلیوں میں، ٹیموزولومائڈ کے ذریعے ڈی این اے کو پہنچنے والا نقصان خلیوں میں مرمت کے اگلے مرحلے کو ایک ماہر مماثلت مرمت انزائم کمپلیکس (ایم ایم آر پی) کے ساتھ فعال کرتا ہے۔ ایم ایم آر پی میں ایم ایم آر پروٹین کمپلیکس نقصان کی نشاندہی کرتا ہے اور خلیوں کو گرفتار کرنے اور موت کا سبب بنتا ہے جو ٹیومر کی نشوونما کو روکتا ہے۔ تاہم، اگر خلیوں میں ایم جی ایم ٹی ڈی اور ایم ایم آر کی کمی (ایم جی ایم ٹی ڈی + ایم ایم آر ڈی) مل جاتی ہے تو خلیات پیدا شدہ تغیرات کو برقرار رکھتے ہیں اور سائیکل جاری رکھتے ہیں اور ٹیموزولومائڈ کے اثرات کے خلاف مزاحم ہوتے ہیں۔ گلیوما اور دیگر کینسروں میں ایم ایم آر ڈی اب بنیادی ایم ایم آر ڈی (اندرونی یا جرملائن لنچ بی ایم ایم آر ڈی) یا ثانوی ایم ایم آر ڈی (حاصل شدہ-اصل غیر علاج شدہ ٹیومر میں موجود نہیں) کے طور پر ہونے کی اطلاع دی گئی ہے۔ مؤخر الذکر ٹیموزولومائڈ کے ساتھ ٹیومر کے موثر علاج اور سائٹوریڈکشن کے بعد ہوتا ہے اور پھر میوٹینٹ ایم ایس ایچ 6، ایم ایس ایچ 2، ایم ایل ایچ 1، یا پی ایم ایس 2 پروٹین اور خلیوں کے انتخاب یا انضمام کے بعد ہوتا ہے جو ایم ایم آر ڈی اور ٹیموزولومائڈ مزاحم ہوتے ہیں۔ مؤخر الذکر کو گلیوما کے مریضوں (ایم ایس ایچ 6 p.T1219I) میں ہاٹ اسپاٹ اتپریورتن کے ساتھ حاصل شدہ مزاحمت کے راستے کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔ مزید حوالہ جات بیرونی روابط کینسر کے علاج کاربوکسامائڈز ڈی این اے ریپلیکیشن انفیکٹرز فیٹوٹوکسکینٹس امیڈازوٹیٹرازائنز لیکٹمز مرک اینڈ کمپنی برانڈز پروڈرگس شیرنگ-پلو برانڈز ٹیراٹوجینز دھماکہ خیز کیمیکل الکیلیٹنگ اینٹی نوپلاسٹک ایجنٹ میتھیلیٹنگ ایجنٹ