Dapoxetine
ڈیپوکسٹائن، جسے دوسروں کے درمیان پرلیگی کے نام سے فروخت کیا جاتا ہے، ایک ایسی دوا ہے جو 18-64 سال کی عمر کے مردوں میں قبل از وقت انزال (PE) کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے۔ ڈیپوکسٹائن سیرٹونن ٹرانسپورٹر کو روک کر، پوسٹسیناپٹک پھٹے پر سیرٹونن کے عمل کو بڑھا کر، اور اس کے نتیجے میں انزال میں تاخیر کو فروغ دے کر کام کرتا ہے۔ سلیکٹو سیرٹونن ری اپٹیک انفیکٹر (ایس ایس آر آئی) خاندان کے ایک رکن کے طور پر، ڈیپوکسٹائن کو ابتدائی طور پر ایک اینٹی ڈپریسنٹ کے طور پر بنایا گیا تھا۔ تاہم، دیگر ایس ایس آر آئی کے برعکس، ڈایپوکسٹائن جسم میں تیزی سے جذب اور ختم ہو جاتا ہے۔ اس کی تیزی سے کام کرنے والی خاصیت اسے پی ای کے علاج کے لیے موزوں بناتی ہے، لیکن اینٹی ڈپریسنٹ کے طور پر نہیں۔ اصل میں ایلی للی دواسازی کمپنی کے ذریعہ تیار کردہ، ڈیپوکسٹائن کو 2003 میں جانسن اینڈ جانسن کو فروخت کیا گیا تھا اور 2004 میں پی ای کے علاج کے لیے فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) کو نیو ڈرگ ایپلی کیشن کے طور پر پیش کیا گیا تھا۔ ڈیپوکسٹائن کئی یورپی اور ایشیائی ممالک اور میکسیکو میں فروخت کی جاتی ہے۔ امریکہ میں، ڈیپوکسٹائن تیسرے مرحلے کی نشوونما میں ہے۔ مئی 2012 میں، امریکہ میں مقیم فیوریکس فارماسیوٹیکلز نے ALZA کارپوریشن اور جانسن فارماسیوٹیکا کے ساتھ امریکہ، جاپان اور کینیڈا میں ڈیپوکسٹائن کی مارکیٹنگ کے لیے معاہدہ کیا، جبکہ یورپ، بیشتر ایشیا، افریقہ، لاطینی امریکہ اور مشرق وسطی میں اس دوا کی مارکیٹنگ کے حقوق مینارینی کو فروخت کیے۔ طبی استعمال قبل از وقت انزال بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول ٹرائلز نے پی ای کے علاج کے لیے ڈیپوکسٹائن کی افادیت کی تصدیق کی ہے۔ مختلف خوراکوں کے مختلف قسم کے پی ای پر مختلف اثرات ہوتے ہیں۔ ڈیپوکسٹائن 60 ملی گرام زندگی بھر پی ای والے مردوں میں ڈیپوکسٹائن 30 ملی گرام کے مقابلے میں اوسط انٹراواجینل انزال تاخیر وقت (آئی ای ایل ٹی) کو نمایاں طور پر بہتر بناتا ہے، لیکن حاصل شدہ پی ای والے مردوں میں کوئی فرق نہیں دیکھا جاتا ہے۔ ڈیپوکسٹائن، جنسی واقعہ سے 1-3 گھنٹے پہلے دی جاتی ہے، آئی ای ایل ٹی کو طول دیتی ہے اور پی ای کے ساتھ 18 سے 64 سال کی عمر کے مردوں میں قابو اور جنسی اطمینان کے احساس کو بڑھاتا ہے۔ چونکہ پی ای ذاتی پریشانی اور باہمی تعلقات کی دشواری سے وابستہ ہے، اس لیے ڈیپوکسٹائن پی ای والے مردوں کو اس حالت پر قابو پانے میں مدد فراہم کرتا ہے۔ امریکہ اور کچھ دوسرے ممالک میں پی ای کے علاج کے لیے خاص طور پر منظور شدہ کوئی دوا نہ ہونے کی وجہ سے، دیگر ایس ایس آر آئی جیسے فلوکسٹائن، پیراکسٹائن، سیرٹریلائن، فلووکسامین، اور سیٹالوپرم کو پی ای کے علاج کے لیے آف لیبل استعمال کیا گیا ہے۔ والڈنجر کے میٹا تجزیے سے پتہ چلتا ہے کہ ان روایتی اینٹی ڈپریسنٹس کے استعمال سے آئی ای ایل ٹی بیس لائن سے دو سے نو گنا بڑھ جاتا ہے، جب کہ ڈیپوکسٹائن کا استعمال تین سے آٹھ گنا ہوتا ہے۔ تاہم، بامعنی افادیت حاصل کرنے کے لیے ان ایس ایس آر آئی کو روزانہ لینے کی ضرورت پڑ سکتی ہے، اور ان کی نسبتا لمبی نصف زندگی منشیات کے جمع ہونے کے خطرے اور اس کے مطابق منفی اثرات میں اضافے جیسے جنسی خواہش میں کمی کا خطرہ بڑھا دیتی ہے۔ تاہم، ڈیپوکسٹائن کو عام طور پر تیز رفتار کام کرنے والے ایس ایس آر آئی کے طور پر درجہ بند کیا جاتا ہے۔ یہ زیادہ تیزی سے جذب ہوتا ہے اور زیادہ تر چند گھنٹوں کے اندر جسم سے خارج ہو جاتا ہے۔ یہ فارماکوکینٹکس اس لحاظ سے زیادہ سازگار ہیں کہ وہ جسم میں منشیات کے جمع ہونے، عادت اور مضر اثرات کو کم کر سکتے ہیں۔ ڈپریشن اور اضطراب اگرچہ ابتدائی طور پر اسے اینٹی ڈپریسنٹ کے طور پر اس کے مطلوبہ استعمال میں ناکام سمجھا جاتا تھا، لیکن حال ہی میں ڈپریشن کے جانوروں کے ماڈل کی بنیاد پر، تناؤ میں کمی پر مرکوز ڈپریشن کے علاج کے ایک نقطہ نظر کے لیے ممکنہ مدد کے طور پر ڈیپوکسٹائن کی تحقیقات کی گئی ہے۔ ڈایپوکسٹائن کا استعمال معتدل سے شدید جگر کی خرابی والے مردوں میں اور سی وائی پی 3 اے 4 انفیکٹرز جیسے کیٹوکونازول، ریٹوناویر، اور ٹیلیتھرومائسن حاصل کرنے والوں میں نہیں کیا جانا چاہیے۔ ڈیپوکسٹائن کا استعمال دل کی ناکامی، مستقل پیس میکر، یا دیگر اہم اسکیمک دل کی بیماری کے مریضوں میں بھی نہیں کیا جا سکتا۔ تھیوریڈازین، مونوامین آکسیڈیز انفیکٹرز، ایس ایس آر آئی، سیرٹونن-نورپینفنائن ری اپٹیک انفیکٹرز، یا ٹرائی سائیکلک اینٹی ڈپریسنٹس حاصل کرنے والے مردوں میں احتیاط کا مشورہ دیا جاتا ہے۔ اگر کوئی مریض ان میں سے کوئی ایک دوا لینا بند کر دے تو اسے ڈیپوکسٹائن لینے سے پہلے 14 دن انتظار کرنا چاہیے۔ اگر کوئی مریض ڈیپوکسٹائن لینا بند کر دے تو اسے یہ دوائیں لینے سے پہلے 7 دن انتظار کرنا چاہیے۔ منفی اثرات ڈیپوکسٹائن لیتے وقت سب سے زیادہ عام اثرات متلی، چکر آنا، منہ خشک ہونا، سر درد، اسہال اور بے خوابی ہوتے ہیں۔ منفی اثرات اور اخراجات کی وجہ سے بندش کی شرح بہت زیادہ ہے۔ ایشیا میں ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ایک سال کے اندر مجموعی بندش کی شرح 87 فیصد تک ہے۔ ڈپریشن کے علاج کے لیے استعمال ہونے والے دیگر ایس ایس آر آئی کے برعکس، جو جنسی بیماری کے اعلی واقعات سے وابستہ ہیں، ڈیپوکسٹائن جنسی بیماری کی کم شرح سے وابستہ ہے۔ ضرورت کے مطابق لیا جاتا ہے، ڈیپوکسٹائن میں کم ہونے والی آزادی (<1 ٪) اور erectyle dysfunction (<4 ٪) کے بہت ہلکے منفی اثرات ہوتے ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز کے دوران منشیات کی زیادہ مقدار کا کوئی کیس رپورٹ نہیں ہوا ہے۔ فاسفوڈیسٹیرس انفیکٹرز (پی ڈی ای 5 انفیکٹرز) کے ساتھ تعاملات بہت سے مرد جن کو پی ای ہے وہ بھی erectyle dysfunction (ای ڈی) کا شکار ہوتے ہیں۔ ان مریضوں کے علاج میں ڈیپوکسٹائن اور پی ڈی ای 5 انفیکٹرز جیسے ٹیڈالافیل (سیالیس) یا سلڈینافیل (ویاگرا) کے درمیان منشیات اور منشیات کے تعامل پر غور کرنا چاہیے۔ ڈریسر اسٹڈی (2006) میں 24 مضامین کے پلازما کا ارتکاز حاصل کیا گیا۔ نمونے کے پول کے نصف حصے کا علاج ڈیپوکسٹائن 60 ملی گرام کے علاوہ ٹیڈالافیل 20 ملی گرام کے ساتھ کیا گیا ؛ باقی نصف کا علاج ڈیپوکسٹائن 60 ملی گرام کے علاوہ سلڈینافیل 100 ملی گرام کے ساتھ کیا گیا۔ ان پلازما کے نمونوں کا تجزیہ مائع کرومیٹوگرافی-ٹینڈیم ماس سپیکٹرومیٹری کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ڈیپوکسٹائن ٹیڈالافیل یا سلڈینافیل کے فارماکوکینٹک کو تبدیل نہیں کرتا ہے۔ ایتھنول کے ساتھ ایتھنول بیک وقت لیتے وقت ڈیپوکسٹائن کے فارماکوکینٹکس کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ عمل کا طریقہ کار وہ طریقہ کار جس کے ذریعے ڈیپوکسٹائن قبل از وقت انزال کو متاثر کرتا ہے اب بھی واضح نہیں ہے، لیکن یہ خیال کیا جاتا ہے کہ ڈیپوکسٹائن سیرٹونن ٹرانسپورٹر کو روک کر اور اس کے بعد پری اور پوسٹسیناپٹک ریسیپٹرز پر سیرٹونن کے عمل کو بڑھا کر کام کرتا ہے۔ انسانی انزال کو مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) کے مختلف علاقوں کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ انزال کا راستہ تھراکولمبر میں ریڑھ کی ہڈی کے اضطراری اور ریڑھ کی ہڈی کی لمبوساکرل سطح سے شروع ہوتا ہے جو مرد جننانگ سے محرکات کے ذریعے چالو ہوتا ہے۔ یہ اشارے دماغ کے اسٹیم میں منتقل ہوتے ہیں، جو اس کے بعد دماغ میں متعدد مرکزوں جیسے میڈیئل پری آپٹک اور پیراوینٹریکولر مرکزوں سے متاثر ہوتے ہیں۔ اینستھیٹائزڈ نر چوہوں پر کیے گئے کلیمنٹ کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ڈیپوکسٹائن کی شدید انتظامیہ لیٹرل پیراجگینٹو سیلولر نیوکلئس (ایل پی جی آئی) نیوران کی سرگرمی کو ماڈیول کرکے سپرسپینل سطح پر انزال اخراج اضطراری کو روکتی ہے۔ یہ اثرات پوڈینڈل موٹونیورون ریفلیکس ڈسچارج (پی ایم آر ڈی) تاخیر میں اضافے کا سبب بنتے ہیں، حالانکہ کیا ڈیپوکسٹائن براہ راست ایل پی جی آئی پر کام کرتا ہے یا اس اترتے ہوئے راستے پر جس میں ایل پی جی آئی واقع ہے یہ واضح نہیں ہے۔ فارماکوکینٹکس جذب ڈیپوکسٹائن ایک سفید، پاؤڈر، پانی میں گھلنشیل مادہ ہے۔ جنسی سرگرمی سے ایک سے تین گھنٹے پہلے، یہ جسم میں تیزی سے جذب ہو جاتا ہے۔ اس کا زیادہ سے زیادہ پلازما ارتکاز (سی میکس) زبانی انتظامیہ کے ایک سے دو گھنٹے بعد تک پہنچ جاتا ہے۔ سی میکس اور اے یو سی (پلازما بمقابلہ ٹائم وکر کے تحت علاقہ) خوراک پر منحصر ہے۔ ڈیپوکسٹائن 30 ملی گرام اور 60 ملی گرام کی ایک خوراک کے بعد سی میکس اور ٹی ایم (زیادہ سے زیادہ پلازما کی حراستی حاصل کرنے کے لیے درکار وقت) بالترتیب 1.1 اور 1.27 گھنٹوں پر 297 اور 498 این جی/ملی لیٹر ہیں۔ زیادہ چربی والا کھانا سی میکس کو قدرے کم کرتا ہے، لیکن یہ غیر اہم ہے۔ درحقیقت، کھانا ڈیپوکسٹائن فارماکوکینٹکس کو تبدیل نہیں کرتا ہے۔ اسے کھانے کے ساتھ یا اس کے بغیر بھی لیا جا سکتا ہے۔ ڈسٹری بیوشن ڈیپوکسٹائن جذب ہو کر جسم میں تیزی سے تقسیم ہو جاتی ہے۔ 99 فیصد سے زیادہ ڈیپوکسٹائن پلازما پروٹین سے منسلک ہوتا ہے۔ اوسط مستحکم حالت کا حجم 162 ایل ہے۔ اس کی ابتدائی نصف زندگی 1.31 گھنٹے (30 ملی گرام خوراک) اور 1.42 گھنٹے (60 ملی گرام خوراک) ہے، اور اس کی آخری نصف زندگی 18.7 گھنٹے (30 ملی گرام خوراک) اور 21.9 گھنٹے (60 ملی گرام خوراک) ہے۔ میٹابولزم ڈیپوکسٹائن کو جگر اور گردے میں متعدد انزائموں جیسے سی وائی پی 2 ڈی 6، سی وائی پی 3 اے 4، اور فلاوین مونو آکسیجنیز 1 کے ذریعے بڑے پیمانے پر میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ میٹابولک راستے کے آخر میں اہم پروڈکٹ ڈایپوکسٹائن این آکسائیڈ گردش کر رہا ہے، جو ایک کمزور ایس ایس آر آئی ہے اور کوئی طبی اثر نہیں دیتا ہے۔ پلازما میں 3 فیصد سے کم پیش کی جانے والی دیگر مصنوعات ڈیسمیتھلڈاپوکسٹائن اور ڈیڈسمیتھائڈاپوکسٹائن ہیں۔ Desmethyldapoxetine تقریبا dapoxetine کے برابر ہے۔ اخراج ڈیپوکسٹائن کے میٹابولائٹس بالترتیب 30 ملی گرام اور 60 ملی گرام کی ایک خوراک کے لیے 18.7 اور 21.9 گھنٹے کی آخری نصف زندگی کے ساتھ پیشاب میں تیزی سے ختم ہو جاتے ہیں۔ حفاظت اور رواداری کارڈیو ویسکولر سیفٹی ڈایپوکسٹائن کے کارڈیو ویسکولر سیفٹی پروفائل کا منشیات کی ترقی کے دوران بڑے پیمانے پر مطالعہ کیا گیا ہے۔ فیز I ٹرائلز سے پتہ چلتا ہے کہ ڈیپوکسٹائن کے نہ تو طبی لحاظ سے اہم الیکٹرو کارڈیوگرافک اثرات تھے اور نہ ہی تاخیر سے ری پولرائزیشن کے اثرات، زیادہ سے زیادہ تجویز کردہ خوراک سے چار گنا زیادہ خوراک کے ساتھ، جو کہ 60 ملی گرام ہے۔ پی ای والے مردوں میں فیز III کے مطالعے میں 30 اور 60 ملی گرام کی خوراک کے ساتھ ڈیپوکسٹائن کی حفاظت اور اچھی طرح سے برداشت شدہ پروفائل ظاہر ہوئی۔ کوئی قلبی منفی نہیں پایا گیا تھا۔ بڑے نفسیاتی عوارض کے مریضوں میں ایس ایس آر آئی کے نیوروکگنیٹو سیفٹی اسٹڈیز سے یہ ثابت ہوتا ہے کہ ایس ایس آر آئی ممکنہ طور پر کچھ نیوروکگنیٹو منفی اثرات جیسے اضطراب، اکاتھسیا، ہائپو مینیا، موڈ میں تبدیلیاں، یا خودکشی کے خیالات سے وابستہ ہیں۔ پی ای والے مردوں میں ایس ایس آر آئی کے اثرات پر کوئی مطالعہ نہیں کیا گیا ہے۔ 2012 میں میک موہن کے مطالعے سے پتہ چلا کہ ڈیپوکسٹائن کا موڈ پر کوئی اثر نہیں پڑتا ہے اور اس کا تعلق اضطراب یا خودکشی سے نہیں ہے۔ انخلا سنڈروم پی ای کے علاج کے لیے ڈیپوکسٹائن کا استعمال کرنے والے مردوں میں اینٹی ڈپریسنٹ منقطع سنڈروم کی علامات کے واقعات کو مبصرین نے پلیسبو علاج سے واپس لیے گئے مردوں میں اس طرح کی علامات کے واقعات سے کم یا مختلف نہیں بتایا ہے۔ آن ڈیمانڈ ڈیپوکسٹائن کے ساتھ دائمی سیروٹونلجک محرک کی کمی سنپیٹک پھٹے پر سیروٹونن کے پوٹینشن ایکشن کو کم کرتی ہے، اس طرح منقطع ہونے کی علامات کا خطرہ کم ہوتا ہے۔ ترکیب فی الحال، (ایس)-ڈیپوکسٹائن کی ترکیب کے لیے بہت کم طریقے استعمال کیے جاتے ہیں۔ یہ نیا نقطہ نظر صرف چھ مراحل پر مشتمل ہے جس میں تین اہم مراحل اوپر دکھائے گئے ہیں۔ ابتدائی رد عمل ٹرانس-سنامائل الکحل ہے، جو تجارتی طور پر دستیاب ہے۔ متوقع (ایس)-ڈیپوکسٹائن پیدا کرنے کے لیے تیز غیر متناسب ایپوکسائڈیشن اور متسونوبو رد عمل کا استعمال کیا گیا ہے۔ مجموعی پیداوار 35 فیصد ہے۔ زیادہ پیداوار اور آسانی سے حاصل ہونے والے ری ایکٹینٹس کی وجہ سے یہ طریقہ معروف طریقوں کے مقابلے میں ایک اچھا انتخاب سمجھا جاتا ہے۔ ریگولیٹری ہسٹری ڈیپوکسٹائن کو ایلی للی نے بنایا تھا اور فیز I کلینیکل ٹرائل میں اینٹی ڈپریسنٹ کے طور پر۔ یہ کبھی بھی ڈپریشن کے علاج کے لیے ایک دوا کے طور پر اچھی طرح سے کام نہیں کرتا تھا، اور بعد میں پی ای کے علاج کے لیے تیار ہونے سے پہلے تھوڑی دیر کے لیے روک دیا گیا تھا۔ دسمبر 2003 میں، ایلی للی نے ڈیپوکسٹائن کا پیٹنٹ فارماسیوٹیکل پروڈکٹ ڈویلپمنٹ (پی پی ڈی) کو 65 ملین امریکی ڈالر میں فروخت کیا۔ ایلی للی کو پی پی ڈی سے رائلٹی کی ادائیگی بھی مل سکتی ہے اگر فروخت ایک مخصوص رقم سے زیادہ ہو۔ 2020 میں ڈیپوکسٹائن کی تاثیر پر تحقیق پر نظر ثانی کی گئی۔ ALZA ڈیپوکسٹائن کا موجودہ مالک ہے، لیکن PPD ALZA سے سنگ میل کی ادائیگیاں اور منشیات کی رائلٹی وصول کرے گا۔ اگر منظوری مل جاتی ہے تو، ڈیپوکسٹائن کو امریکہ میں آرتھو میک نیل فارماسیوٹیکل، انکارپوریٹڈ کے ذریعے فروخت کیا جائے گا۔ آرتھو میک نیل اور جانسن آرتھو انکارپوریٹڈ، یا جانسن-سلیگ جانسن اینڈ جانسن کی تمام اکائیاں ہیں۔ 2005 تک، ڈیپوکسٹائن فیز III کلینیکل ٹرائلز میں تھا، جس کا ایف ڈی اے کی طرف سے جائزہ زیر التواء تھا۔ ڈیپوکسٹائن کو 50 سے زیادہ ممالک میں فروخت اور منظور کیا گیا ہے۔ ڈیپوکسٹائن کو 2009 اور 2010 میں اٹلی، اسپین، میکسیکو، جنوبی کوریا اور نیوزی لینڈ میں منظور کیا گیا ہے ؛ سویڈن، آسٹریا، جرمنی، فن لینڈ، اسپین، پرتگال اور اٹلی میں فروخت کیا گیا۔ فرانس، روس، ملائیشیا، فلپائن، ارجنٹائن اور یوراگوئے میں بھی اس کی منظوری دی گئی ہے۔ سیرٹونن ٹرانسپورٹر سیرٹوننجک سسٹم سیرٹونن ریسیپٹرز حوالہ جات ڈائمیتھیلامینو مرکبات ایلی للی اور کمپنی برانڈز جانسن اینڈ جانسن برانڈز سلیکٹو سیرٹونن ری اپٹیک انفیکٹرز یورولوجی نیفتھول ایتھرس