PTPRT
ریسیپٹر ٹائپ ٹائروسین پروٹین فاسفیٹیس ٹی ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں پی ٹی پی آر ٹی جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ پی ٹی پی آر ٹی کو پی ٹی پی آرہو، پی ٹی پی آر اور انسانی تیز رفتار خطہ 9 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے۔ انسانی تیز رفتار علاقے انسانی جینوم کے 49 علاقے ہیں جو ریڑھ کی ہڈی والے جانوروں میں محفوظ ہیں، لیکن انسانوں میں دوسرے ریڑھ کی ہڈی والے جانوروں سے نمایاں فرق ظاہر کرتے ہیں۔ اس لیے اس خطے نے انسانوں کو بندروں سے الگ کرنے میں کلیدی کردار ادا کیا ہوگا۔ فنکشن اس جین کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس (پی ٹی پی) پروٹین خاندان کا ایک رکن ہے۔ پی ٹی پیز سگنلنگ مالیکیولز کے طور پر جانے جاتے ہیں جو مختلف قسم کے سیلولر عمل کو منظم کرتے ہیں جن میں سیل کی نشوونما، تفریق، مائٹوٹک سائیکل، اور آنکوجینک تبدیلی شامل ہیں۔ پی ٹی پی آرہو کو اعصابی نظام کی نشوونما کے دوران اور کینسر میں ٹیومر دبانے والے کے طور پر کام کرنے کی تجویز کی گئی ہے۔ ساخت یہ پی ٹی پی ایک ایکسٹرا سیلولر ریجن، ایک واحد ٹرانس میمبرین ریجن، اور دو ٹینڈم انٹرا سیلولر کیٹالیٹک ڈومینز کا حامل ہے، اور اس طرح ریسیپٹر ٹائپ پی ٹی پی (آر پی ٹی پی) کی نمائندگی کرتا ہے۔ ایکسٹرا سیلولر ریجن میں ایک میپرن-اے 5 اینٹیجن-پی ٹی پی ایم یو (ایم اے ایم) ڈومین، ایک آئی جی جیسا ڈومین اور چار فائبرونیکٹن ٹائپ III جیسے ریپیٹس ہوتے ہیں۔ پی ٹی پی آرہو آر پی ٹی پیز کے قسم آر 2 بی ذیلی خاندان کا ایک رکن ہے، جس میں آر پی ٹی پیز پی ٹی پی ایم یو (پی ٹی پی آر ایم)، پی ٹی پی کپا (پی ٹی پی آر کے)، اور پی سی پی-2 (پی ٹی پی آر یو) بھی شامل ہیں۔ R2B cDNA ترتیبات کا موازنہ اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ PTPmu کا PTPrho سے سب سے زیادہ گہرا تعلق ہے۔ پی ٹی پی آرہو متبادل طور پر جڑا ہوا ہے۔ پی ٹی پی آرہو (پی ٹی پی آر ٹی) کے لیے ایکسون 14، 16، اور 22 اے کی متبادل تقسیم کو بیان کیا گیا ہے۔ اس جین کے دو متبادل اسپلیسڈ ٹرانسکرپٹ متغیرات، جو الگ الگ پروٹین کو انکوڈ کرتے ہیں، رپورٹ کیے گئے ہیں۔ پہلا آئسوفارم پروٹین کے بڑے ورژن کو انکوڈ کرتا ہے۔ دوسری قسم میں چوتھے FNIII ڈومین اور ٹرانس میمبرین ڈومین کے درمیان اور جکسٹی میمبرین ڈومین میں ایکسٹرا سیلولر ڈومین کے علاقے کا فقدان ہے۔ ہوموفیلک بائنڈنگ پی ٹی پی پروٹین ہوموفیلک سیل سیل کے چپکنے میں ثالثی کرتا ہے، جس کا مطلب ہے کہ جب یہ ملحقہ سیل پر ایک جیسے مالیکیول کے ساتھ تعامل کرتا ہے تو یہ خلیوں کو ایک دوسرے کو باندھنے یا اس پر قائم رہنے پر آمادہ کرتا ہے۔ پی ٹی پی آرہو سیل سیل جمع کرنے میں ثالثی کے لیے دوسرے ذیلی خاندان کے ممبروں سے پابند نہیں ہوتا ہے، جیسا کہ دیگر قسم کے آر 2 بی ذیلی خاندان کے ممبروں کی طرح ہے۔ سیل سیل جمع کرنے کے لیے ایم اے ایم ڈومین، آئی جی ڈومین اور پی ٹی پی آر ایچ او کے تمام چار فائبرونیکٹن III ڈومین ضروری ہیں۔ پی ٹی پی آرہو بڑی آنت، پھیپھڑوں، جلد اور معدے کے کینسر میں سب سے زیادہ تبدیل شدہ آر پی ٹی پی ہے۔ کینسر میں مشاہدہ کی جانے والی بہت سی تغیرات پی ٹی پی آرہو کے ایکسٹرا سیلولر ڈومین میں ہوتی ہیں، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ عیب دار سیل سیل کی جمع ان تغیرات کی ٹیومرجینسیٹی میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ جب پی ٹی پی آرہو پروٹین کینسر میں مشاہدہ کیے گئے مختلف نقطہ تغیرات کے ساتھ تیار کیے جاتے ہیں اور پھر غیر مستقل ایس ایف 9 خلیوں میں ظاہر ہوتے ہیں، تو یہ خلیات جنگلی قسم کے پی ٹی پی آرہو کے ساتھ سیل سیل جمع کرنے کی تقابلی سطح میں ثالثی نہیں کرتے ہیں، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ کینسر میں مشاہدہ کردہ تغیرات فنکشن تغیرات کا نقصان ہیں۔ ٹائروسین فاسفیٹیس سرگرمی ٹائپ آر 2 بی آر پی ٹی پیز کا پہلا اتپریرک ڈومین فعال فاسفیٹیس ڈومین سمجھا جاتا ہے، جبکہ دوسرا فاسفیٹیس ڈومین غیر فعال سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، پی ٹی پی آرہو کے دوسرے فاسفیٹیس ڈومین میں تغیرات کے نتیجے میں پی ٹی پی آرہو کی فاسفیٹیس سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ کولوریکٹل کینسر کے خلیوں میں دوسرے ٹائروسین فاسفیٹیس ڈومین کا حذف ہونا بھی پی ٹی پی آرہو اتپریرک سرگرمی کو کم کرتا ہے، ایک بار پھر یہ ظاہر کرتا ہے کہ پی ٹی پی آرہو کا دوسرا فاسفیٹیس ڈومین براہ راست یا بالواسطہ طور پر اتپریرک سرگرمی کو منظم کرتا ہے۔ پی ٹی پی آرہو کی اتپریرک سرگرمی کو فائن ٹائروسین کینیس کے ذریعے ٹائروسین 912 پر پہلے ٹائروسین فاسفیٹیس ڈومین کے پچر ڈومین کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کے ذریعے بھی منظم کیا جا سکتا ہے۔ Y912 کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کے نتیجے میں PTPrho کی ملٹی مییرائزیشن میں اضافہ ہوتا ہے، ممکنہ طور پر CIS میں، دوسرے PTPrho مالیکیولز کے ساتھ۔ کرسٹل ڈھانچے کے تجزیے اور ماڈلنگ کی بنیاد پر، فاسفوریلیٹڈ ویج ڈومین کو پڑوسی پی ٹی پی آرہو مالیکیول کے اتپریرک ڈومین میں داخل کرنے کے لیے قیاس کیا جاتا ہے، اس طرح اسے غیر فعال کر دیتا ہے۔ یہ طریقہ کار آر پی ٹی پالفا کی اتپریرک سرگرمی کو منظم کرنے کے لیے بھی تجویز کیا گیا ہے۔ پی ٹی پی ایم یو اور ایل اے آر کے کرسٹل ڈھانچے ان کی اتپریرک سرگرمی کے ضابطے کے لیے ایک مختلف طریقہ کار کا مشورہ دیتے ہیں، کیونکہ یہ آر پی ٹی پی ڈائمرائز ہونے پر کھلی اور فعال تشکیل میں ہوتے ہیں۔ جین کے اظہار کا ضابطہ پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) سی ڈی این اے کے 5 'غیر ترجمہ شدہ علاقوں کی تشخیص متعدد ٹرانسکرپشن فیکٹر بائنڈنگ سائٹ اتفاق رائے کے سلسلے کی نشاندہی کرتی ہے، جن میں اے پی-2، سی-مائیب، این ایف-1، سوکس-5، اور ایس پی-1، اکتوبر-1، سی ڈی ایکس اے، سی/ای بی پی، این-1، جی اے ٹی اے-1، جی اے ٹی اے-2، جی کے ایل ایف، ہاکس اے 3، آئی کے-2، ایم ایس ایکس-1، پیکس-4 اور ایس آر وائی شامل ہیں۔ (آر ای 1-سائلنسنگ ٹرانسکرپشن فیکٹر) (آر ای ایس ٹی) ایک ٹرانسکرپشن ریپریسر ہے جو 5 یو ٹی آر میں آر ای ایس ٹی ڈی این اے ریکگنیشن عنصر (آر ای 1) سے منسلک ہوتا ہے۔ ڈی این اے ترتیب کے آر ای ایس ٹی بائنڈنگ علاقوں کے اندر سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفک جینیاتی تبدیلیوں کی اسکرین نے پی ٹی پی آرہو (پی ٹی پی آر ٹی) کے آر ای-1 میں پولیمرفزم کا انکشاف کیا۔ اس ایس این پی کے نتیجے میں کم آر ای ایس ٹی ریپریسر سرگرمی ہوگی، جو اس ایس این پی کو پناہ دینے والے خلیوں میں پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) کے اظہار میں اضافے کا باعث بن سکتی ہے۔ کینسر میں اظہار اور فنکشن پی ٹی پی آرہو بڑی آنت، پھیپھڑوں، جلد اور معدے کے کینسر میں سب سے زیادہ تبدیل شدہ آر پی ٹی پی ہے۔ کینسر میں پی ٹی پی آرہو میں مشاہدہ کردہ سائٹوپلاسمک تغیرات کی تشخیص سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ یہ سب اتپریرک سرگرمی کو کم کرتے ہیں، یہاں تک کہ دوسرے اتپریرک ڈومین میں واقع تغیرات بھی۔ کینسر میں پی ٹی پی آرہو کے سائٹوپلاسمک ٹائروسین فاسفیٹیس ڈومین میں تغیرات کی تعدد متنازعہ رہی ہے۔ پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) پروموٹر کو کولوریکٹل کینسر میں کنٹرول کے مقابلے میں ہائپر میتھیلیٹڈ دیکھا گیا، جس سے ایک اور طریقہ کار کا پتہ چلتا ہے جس کے تحت کینسر میں پی ٹی پی آر ایچ او فنکشن کو کم کیا جا سکتا ہے، اس مثال میں ایپیجینیٹک سائلنسنگ کے ذریعے۔ ایسٹروجن ریسیپٹر الفا مثبت چھاتی کے ٹیومر کے نمونوں بمقابلہ ایسٹروجن ریسیپٹر الفا منفی ٹیومر کے نمونوں میں بھی پی ٹی پی آر ایچ او کو ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ مصنفین نے ایسٹروجن ریسیپٹر الفا مثبت ٹشو میں ریئل ٹائم مقداری ریورس ٹرانسکرپشن-پولی میریز چین ری ایکشن (آر ٹی-پی سی آر) کے ذریعے 560 منتخب جینوں کا جائزہ لیا اور اس کا موازنہ ایسٹروجن ریسیپٹر الفا منفی ٹشو سے کیا، اور پتہ چلا کہ پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) ایسٹروجن ریسیپٹر الفا ٹشو میں ریگولیٹ کیا گیا تھا، جو پی ٹی پی آر ایچ او کے لیے غیر ٹیومر دبانے والے کردار کی تجویز کرتا ہے۔ ترقی پذیر اعصابی نظام میں اظہار اور فنکشن پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) ایم آر این اے کا اظہار ترقی پذیر اعصابی نظام میں ہوتا ہے۔ اس کا اظہار سب سے پہلے اسٹیج 25 میں زینوپس ایمبریوز میں ترقی پذیر آپٹک ویسیکلز میں اور ریڑھ کی ہڈی کے نوزائیدہ موٹر اور انٹر نیوران میں دیکھا جاتا ہے۔ مرحلے 35/36 پر، PTPrho (PTPRT) کا اظہار بیرونی جوہری، یا فوٹو ریسیپٹر، پرت، اور عصبی ریٹنا کی اندرونی جوہری پرت (INL) میں پایا جاتا ہے۔ پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) نقل کی سطح فوٹو ریسیپٹرز میں کم ہو جاتی ہے اور آئی این ایل میں بڑھ جاتی ہے، اور مرحلہ 41 تک، صرف آئی این ایل تک محدود ہے۔ ترقی پذیر پرانتستا اور الفیکٹری بلب میں پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) نقل بھی مشاہدہ کیے گئے ہیں۔ پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) کا اظہار زچگی کے بعد کے سیریبلر پرانتستا، دانے دار خلیے کی پرت میں نیوران کے ایک بہت ہی مخصوص ذیلی سیٹ میں ہوتا ہے۔ خاص طور پر، پی ٹی پی آر ایچ او (پی ٹی پی آر ٹی) کا اظہار سیربیلم کے 1 سے 6 لوبلز کے پوسٹ مائیگریٹری گرینیول خلیوں میں کیا گیا تھا۔ بالغوں میں، پی ٹی پی آرہو پروٹین خصوصی طور پر مرکزی اعصابی نظام میں ظاہر ہوتا ہے اور نیوران کے درمیان مطابقت پذیر ہوتا ہے۔ پی ٹی پی آر ایچ او کی جنگلی قسم اور اتپریرک طور پر غیر فعال تغیر پذیر شکلوں کے زیادہ اظہار کے نتیجے میں وٹرو میں کلچرڈ نیوران میں پرجوش اور روک تھام والے مطابقت پذیری کی تعداد میں اضافہ ہوتا ہے۔ پی ٹی پی آرہو کے اظہار کو دستک دینے سے کلچرڈ نیوران میں مطابقت پذیری کی تعداد کم ہو جاتی ہے۔ پی ٹی پی آرہو سنپیپس میں نیورولیجنز اور نیوریکسنز کے ایکسٹرا سیلولر ڈومینز کے ساتھ سی آئی ایس میں تعامل کرتا ہے۔ پی ٹی پی آرہو کو فائن ٹائروسین کنیز کے ذریعے اس کے پہلے اتپریرک ڈومین کے پچر والے علاقے میں ٹائروسین 912 پر فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ اس جگہ پر فاسفوریلیشن کلچرڈ نیوران میں سنپیپس کی تشکیل کو کم کرتا ہے۔ جب پی ٹی پی آرہو کو فین کے ذریعہ فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے، تو پی ٹی پی آرہو ہوموفیلک ملٹی مییرائزیشنز بناتا دکھائی دیتا ہے، ممکنہ طور پر سی آئی ایس میں، جو نیورولیگنز اور نیوریکسن کے ساتھ پی ٹی پی آرہو ایسوسی ایشن کو کم کرتا دکھائی دیتا ہے۔ نیورولیجنز اور نیوریکسنز کے ساتھ سی آئی ایس کے تعاملات میں کمی کا قیاس کیا جاتا ہے کہ یہ بالآخر سنپیپس کی تشکیل میں کمی کا باعث بنتا ہے۔ نیورونل ڈینڈرائٹس کی نشوونما کے لیے پی ٹی پی آرہو سرگرمی بھی ضروری ثابت ہوئی ہے۔ یہ بریک پوائنٹ کلسٹر ریجن پروٹین (بی سی آر) کے ڈیفاسفوریلیٹنگ ٹائروسائن 177 کے ذریعے ڈینڈریٹک آربورائزیشن کو منظم کرنے کے لیے پایا گیا۔ سبسٹریٹس پی ٹی پی آرہو سیل چپکنے والے مالیکیولز کے کیڈرین اور کیٹینن فیملی کے اراکین کے ساتھ وابستہ ہوتے ہیں جیسا کہ برین ہوموجنیٹ کا استعمال کرتے ہوئے جی ایس ٹی فیوژن پروٹین پل ڈاؤن اسیسز کے ذریعے دکھایا گیا ہے۔ اس تکنیک کا استعمال کرتے ہوئے، مصنفین نے شناخت کی کہ پی ٹی پی آرہو الفا-ایکٹینن، الفا-کیٹینن، بیٹا-کیٹینن، گاما-کیٹینن/پلاکگلوبن، پی 120 کیٹینن، ڈیسموگلین، ای-کیڈرین، این-کیڈرین، اور وی ای-کیڈرین کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ صاف شدہ جنگلی قسم کا پی ٹی پی آرہو جی ایس ٹی فیوژن پروٹین پینکریٹک بیٹا سیل لائن، ایم آئی این 6-ایم 9 سے ڈیفاسفوریلیٹ ای-کیڈرین اور پی 120 کیٹینن شریک امیونوپریسیپیٹڈ کرنے میں کامیاب رہا۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ پروٹین پی ٹی پی آرہو سبسٹریٹ ہیں۔ پی ٹی پی آرہو بھی بی سی آر پروٹین کو ڈیفاسفوریلیٹ کرتا ہے۔ ڈیفاسفوریلیٹ بی سی آر کے لیے پی ٹی پی آرہو کی صلاحیت کو نیورونل ڈینڈرائٹک آربرائزیشن کی معمول کی نشوونما کے لیے فعال نتائج دکھائے گئے۔ پی ٹی پی آرہو ڈیفاسفوریلیٹس ایس ٹی اے ٹی 3، سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 کا ایکٹیویٹر، ٹائروسائن 705 پر، ایک باقیات جو ایس ٹی اے ٹی 3 کے ایکٹیویشن کے لیے اہم ہے۔ کولوریکٹل کینسر کے خلیوں میں پی ٹی پی آر ایچ او کے ذریعہ ڈیفاسفوریلیشن کے نتیجے میں ایس ٹی اے ٹی 3 ٹارگٹ جینز، بی سی ایل-ایکس ایل اور ایس او سی ایس 3 کی نقل کی کل سطح میں کمی واقع ہوتی ہے۔ اسی طرح، جنگلی قسم کے پی ٹی پی آرہو کا اظہار ایس ٹی اے ٹی 3 کی نیوکلئس میں منتقل ہونے کی صلاحیت کو کم کر دیتا ہے، جہاں اسے نقل کے عنصر کے طور پر کام کرنے کے لیے مقامی بنانے کی ضرورت ہوتی ہے۔ پی ٹی پی آرہو ٹائروسین 88 پر پیکسیلن کو بھی ڈیفوسفوریلیٹ کرتا ہے۔ بڑی آنت کے کینسر میں پیکسلن کے ٹائروسین 88 فاسفوریلیشن کی اعلی سطح مشاہدہ کی جاتی ہے۔ جب بڑی آنت کے کینسر کے خلیوں کو پیکسلن کی ایک تغیر پذیر شکل کو ظاہر کرنے کے لیے تیار کیا جاتا ہے جو ٹائروسین فاسفوریلیٹڈ ہونے کے قابل نہیں ہے، پیکسلن Y88F تغیر پذیر، یہ خلیات کم ٹیومرجینسیٹی کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ پی ٹی پی آر ایچ او پیکسلن فاسفوریلیشن کو منظم کرکے ٹیومر دبانے والے پروٹین کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ تعامل کرنے والے پروٹین پی ٹی پی آر ایچ او کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: الفا-ایکٹینن الفا-کیٹینن بیٹا-کیٹینن بریک پوائنٹ کلسٹر ریجن پروٹین (بی سی آر) ڈیسموگلین ای-کیڈرین فائن این-کیڈرین گاما-کیٹینن پی 120-کیٹینن پیکسلن نیورولیگن نیوریکسن اسٹیٹ 3 وی ای-کیڈرین/کیڈرین-5 مزید پڑھنے کے لیے حوالہ جات