RET proto-oncogene
آر ای ٹی پروٹو-اونکوجین ماورائے سیلولر سگنلنگ مالیکیولز کے گلیل سیل لائن سے ماخوذ نیوروٹروفک فیکٹر (جی ڈی این ایف) خاندان کے اراکین کے لیے ایک ریسیپٹر ٹائروسین کینیز کو انکوڈ کرتا ہے۔ فنکشن اتپریورتن کا آر ای ٹی نقصان ہرش اسپرنگ کی بیماری کی نشوونما سے وابستہ ہے، جبکہ فنکشن اتپریورتن کا فائدہ انسانی کینسر کی مختلف اقسام کی نشوونما سے وابستہ ہے، بشمول میڈلری تھائیرائڈ کارسنوما، ایک سے زیادہ اینڈوکرائن نیوپلاسیا ٹائپ 2 اے اور 2 بی، فیروکروموسیٹوما اور پیرا تھائیرائڈ ہائپرپلسیا۔ اسٹرکچر آر ای ٹی "ٹرانسفیکشن کے دوران دوبارہ ترتیب دیا گیا" کا مخفف ہے، کیونکہ اس جین کی ڈی این اے ترتیب کو اصل میں انسانی لیمفوما خلیوں سے لیے گئے ڈی این اے کے ساتھ ٹرانسفیکشن کے بعد 3 ٹی 3 فائبرو بلاسٹ سیل لائن کے اندر دوبارہ ترتیب دیا گیا تھا۔ انسانی جین آر ای ٹی کروموسوم 10 (10q11.2) میں مقامی ہے اور اس میں 21 ایکسون ہوتے ہیں۔ آر ای ٹی جین کی قدرتی متبادل تقسیم کے نتیجے میں پروٹین آر ای ٹی کے 3 مختلف آئسوفارم تیار ہوتے ہیں۔ RET51، RET43 اور RET9 میں ان کی C-ٹرمینل دم میں بالترتیب 51، 43 اور 9 امینو ایسڈ ہوتے ہیں۔ آاسوفارمز RET51 اور RET9 کے حیاتیاتی کردار سب سے زیادہ اچھی طرح سے مطالعہ شدہ ان ویو ہیں کیونکہ یہ سب سے عام آاسوفارمز ہیں جن میں RET ہوتا ہے۔ ہر آئسوفارم کے لیے مشترکہ ایک ڈومین ڈھانچہ ہے۔ ہر پروٹین کو تین ڈومینز میں تقسیم کیا گیا ہے: ایک این-ٹرمینل ایکسٹرا سیلولر ڈومین جس میں چار کیڈرین جیسی تکرار ہوتی ہے اور ایک سسٹین سے بھرپور علاقہ، ایک ہائیڈروفوبک ٹرانس میمبرین ڈومین اور ایک سائٹوپلاسمک ٹائروسائن کینیس ڈومین، جو 27 امینو ایسڈ کے اندراج سے تقسیم ہوتا ہے۔ سائٹوپلاسمک ٹائروسین کینیز ڈومین کے اندر، RET9 میں 16 ٹائروسینز (ٹائرز) اور RET51 میں 18 ہیں۔ ٹائر 1090 اور ٹائر 1096 صرف آر ای ٹی 51 آئسوفارم میں موجود ہیں۔ آر ای ٹی کے ایکسٹرا سیلولر ڈومین میں نو این-گلائکوسیلیشن سائٹس شامل ہیں۔ مکمل طور پر گلائکوسیلیٹڈ آر ای ٹی پروٹین کا سالماتی وزن 170 کے ڈی اے بتایا جاتا ہے حالانکہ یہ واضح نہیں ہے کہ اس سالماتی وزن کا تعلق کس آئسوفارم سے ہے۔ کینیز ایکٹیویشن آر ای ٹی جی ڈی این ایف فیملی لگینڈس (جی ایف ایل) کے لیے رسیپٹر ہے۔ آر ای ٹی کو فعال کرنے کے لیے، جی ایف ایل کو پہلے گلائکوسیل فاسفیٹائڈائلینوسٹول (جی پی آئی)-اینکرڈ شریک رسیپٹر کے ساتھ ایک کمپلیکس بنانے کی ضرورت ہے۔ شریک وصول کنندگان کو خود جی ڈی این ایف رسیپٹر-α (جی ایف آر α) پروٹین خاندان کے ارکان کے طور پر درجہ بند کیا جاتا ہے۔ جی ایف آر اے خاندان کے مختلف اراکین (جی ایف آر اے 1، جی ایف آر اے 2، جی ایف آر اے 3، جی ایف آر اے 4) ایک مخصوص جی ایف ایل کے لیے ایک مخصوص پابند سرگرمی کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ جی ایف ایل-جی ایف آر اے کمپلیکس کی تشکیل کے بعد، کمپلیکس پھر آر ای ٹی کے دو مالیکیولز کو اکٹھا کرتا ہے، جس سے ہر آر ای ٹی مالیکیول کے ٹائروسین کینیز ڈومین کے اندر مخصوص ٹائروسین کے باقیات کے ٹرانس آٹو فاسفوریلیشن کو متحرک کیا جاتا ہے۔ کائنس ڈومین کے ایکٹیویشن لوپ (اے-لوپ) کے اندر ٹائر 900 اور ٹائر 905 کو ماس سپیکٹرومیٹری کے ذریعے آٹو فاسفوریلیشن سائٹس دکھایا گیا ہے۔ ٹائر 905 کا فاسفوریلیشن کنیز کی فعال تشکیل کو مستحکم کرتا ہے، جس کے نتیجے میں بنیادی طور پر مالیکیول کے سی-ٹرمینل دم کے علاقے میں واقع دیگر ٹائروسائن کے باقیات کا آٹو فاسفوریلیشن ہوتا ہے۔ بائیں طرف دکھایا گیا ڈھانچہ پروٹین ڈیٹا بینک کوڈ 2IVT سے لیا گیا تھا۔ ڈھانچہ ایک ڈائمر کا ہے جو دو پروٹین مالیکیولز کے درمیان تشکیل پاتا ہے جس میں سے ہر ایک RET مالیکیول کے امینو ایسڈ 703-1012 پر پھیلا ہوا ہے، جو RET کے انٹرا سیلولر ٹائروسائن کینیز ڈومین کا احاطہ کرتا ہے۔ ایک پروٹین مالیکیول، مالیکیول اے پیلے رنگ میں اور دوسرا مالیکیول بی سرمئی رنگ میں دکھایا گیا ہے۔ ایکٹیویشن لوپ جامنی رنگ کا ہوتا ہے اور ٹائروسین کے بقیہ کو سبز رنگ میں منتخب کیا جاتا ہے۔ مالیکیول B سے ایکٹیویشن لوپ کا حصہ غیر حاضر ہے۔ ٹائر 981 کا فاسفوریلیشن اور اضافی ٹائروسینز ٹائر 1015، ٹائر 1062 اور ٹائر 1096، جو مذکورہ بالا ڈھانچے میں شامل نہیں ہیں، انٹرا سیلولر سگنل ٹرانسڈکشن کے عمل کے آغاز کے لیے اہم ثابت ہوئے ہیں۔ نشوونما کے دوران آر ای ٹی سگنلنگ کا کردار جی ڈی این ایف، جی ایف آر اے 1 یا آر ای ٹی پروٹین میں کمی والے چوہوں خود گردے اور اندرونی اعصابی نظام کی نشوونما میں شدید نقائص ظاہر کرتے ہیں۔ یہ آر ای ٹی سگنل ٹرانسڈکشن کو عام گردوں اور اندرونی اعصابی نظام کی نشوونما کی کلید کے طور پر ظاہر کرتا ہے۔ طبی مطابقت اس جین میں کم از کم 26 بیماری پیدا کرنے والی تغیرات دریافت ہوئی ہیں۔ آر ای ٹی میں فعال نقطہ تغیرات موروثی کینسر سنڈروم کو جنم دے سکتے ہیں جسے ملٹیپل اینڈوکرائن نیوپلاسیا ٹائپ 2 (ایم ای این 2) کہا جاتا ہے۔ کلینیکل پریزنٹیشن پر مبنی تین ذیلی اقسام ہیں: مین 2 اے، مین 2 بی، اور فیملیئل میڈلری تھائیرائڈ کارسنوما (ایف ایم ٹی سی)۔ پوائنٹ میوٹیشن کی پوزیشن اور بیماری کے فینوٹائپ کے درمیان اعلی درجے کا ارتباط ہے۔ کروموسومل دوبارہ ترتیب جو ایک فیوژن جین پیدا کرتی ہے، جس کے نتیجے میں آر ای ٹی پروٹین کے سی-ٹرمینل خطے کو دوسرے پروٹین کے این-ٹرمینل حصے کے ساتھ جوڑنا بھی آر ای ٹی کنیز کی آئینی سرگرمی کا باعث بن سکتا ہے۔ اس قسم کی دوبارہ ترتیبات بنیادی طور پر پیپلری تھائرائڈ کارسنوما (پی ٹی سی) سے وابستہ ہیں جہاں وہ 10-20% کیسوں کی نمائندگی کرتے ہیں، اور غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر (این ایس سی ایل سی) جہاں وہ 2 فیصد کیسوں کی نمائندگی کرتے ہیں۔ ادب میں متعدد فیوژن پارٹنرز بیان کیے گئے ہیں، اور کینسر کی دونوں اقسام میں سب سے عام میں کے آئی ایف 5 بی، سی سی ڈی سی 6 اور این سی او اے 4 شامل ہیں۔ اگرچہ پرانے ملٹی کینیز انفیکٹرز جیسے کیبوزنٹینب یا وینڈیٹانیب نے آر ای ٹی سے چلنے والی بدنیتی کو نشانہ بنانے میں معمولی افادیت ظاہر کی ہے، لیکن نئے انتخابی انفیکٹرز (جیسے سیلپر کیٹینیب اور پرالسیٹینیب) نے تغیرات اور فیوژن دونوں میں نمایاں سرگرمی ظاہر کی ہے۔ سیلپر کیٹینیب کا مطالعہ کرنے والے لیبریٹو-001 ٹرائل کے نتائج میں پہلے سے علاج شدہ آر ای ٹی مثبت این ایس سی ایل سی میں 17.5 ماہ کی ترقی سے پاک بقا، اور آر ای ٹی مثبت تائیرائڈ کینسر کے لیے 22 ماہ کی بقا ظاہر ہوئی، جس نے مئی 2020 میں ان دونوں علامات کے لیے ایف ڈی اے کی منظوری کا اشارہ کیا۔ کئی دیگر منتخب آر ای ٹی انفیکٹرز زیر ترقی ہیں، جن میں ٹی پی ایکس-0046، آر ای ٹی اور ایس آر سی کا ایک میکرو سائیکلک انفیکٹر ہے جس کا مقصد موجودہ انفیکٹرز کو مزاحمت فراہم کرنے والی تغیرات کو روکنا ہے۔ بیماری کا ڈیٹا بیس یوٹاہ یونیورسٹی میں آر ای ٹی جین متغیر ڈیٹا بیس، (نومبر 2014 تک) 166 تغیرات کی نشاندہی کرتا ہے جو ایم ای این 2 میں ملوث ہیں۔ تعاملات آر ای ٹی پروٹو اونکوجین کے ساتھ تعامل دکھایا گیا ہے: ڈی او کے 1، ڈی او کے 5، جی ڈی این ایف فیملی ریسیپٹر الفا 1، جی آر بی 10، جی آر بی 7، جی آر بی 2، ایس ایچ سی 1، اور ایس ٹی اے ٹی 3۔ حوالہ جات مزید پڑھنے بیرونی لنکس جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری ایک سے زیادہ اینڈوکرائن نیوپلاسیا ٹائپ 2 ٹائروسائن کینیس ریسیپٹرز پر