CHEK2
CHEK2 (چیک پوائنٹ کینیز 2) ایک ٹیومر دبانے والا جین ہے جو پروٹین CHK2، ایک سیرائن تھریونین کینیز کو انکوڈ کرتا ہے۔ سی ایچ کے 2 ڈی این اے کی مرمت، سیل سائیکل گرفتاری یا ڈی این اے کے نقصان کے جواب میں اپوپٹوسس میں شامل ہے۔ CHEK2 جین میں تغیرات کو کینسر کی ایک وسیع رینج سے جوڑا گیا ہے۔ جین کا مقام CHEK2 جین کروموسوم 22 کے لمبے (q) بازو پر 12.1 پوزیشن پر واقع ہے۔ کروموسوم 22 پر اس کا مقام بیس جوڑی 28,687,742 سے بیس جوڑی 28,741,904 تک پھیلا ہوا ہے۔ پروٹین کا ڈھانچہ سی ایچ ای کے 2 جین کے ذریعے انکوڈ کردہ سی ایچ ای کے 2 پروٹین ایک سیرائن تھریونین کنیز ہے۔ پروٹین 543 امینو ایسڈ اور درج ذیل ڈومینز پر مشتمل ہوتا ہے: این-ٹرمینل ایس کیو/ٹی کیو کلسٹر ڈومین (ایس سی ڈی) سنٹرل فورک ہیڈ سے وابستہ (ایف ایچ اے) ڈومین سی-ٹرمینل سیرائن/تھریونین کنیز ڈومین (کے ڈی) ایس سی ڈی ڈومین میں متعدد ایس کیو/ٹی کیو موفٹس ہوتے ہیں جو ڈی این اے کے نقصان کے جواب میں فاسفوریلیشن کے مقامات کے طور پر کام کرتے ہیں۔ سب سے قابل ذکر اور اکثر فاسفوریلیٹڈ سائٹ Thr68 ہے۔ CHK2 اپنی غیر فعال حالت میں مونومر کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ تاہم، ڈی این اے کے نقصان کی صورت میں ایس سی ڈی فاسفوریلیشن سی ایچ کے 2 ڈائمرائزیشن کا سبب بنتا ہے۔ فاسفوریلیٹڈ تھر 68 (ایس سی ڈی پر واقع) ڈیمر بنانے کے لیے ایف ایچ اے ڈومین کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ پروٹین کے ڈائمرائز ہونے کے بعد آٹو فاسفوریلیشن کے ذریعے کے ڈی کو چالو کیا جاتا ہے۔ ایک بار جب کے ڈی فعال ہو جاتا ہے تو سی ایچ کے 2 ڈائمر الگ ہو جاتا ہے۔ فنکشن اور میکانزم CHEK2 جین چیک پوائنٹ کینیز 2 (CHK2) کے لیے انکوڈ کرتا ہے، ایک پروٹین جو ٹیومر دبانے والے کے طور پر کام کرتا ہے۔ CHK2 خلیوں کی تقسیم کو منظم کرتا ہے، اور خلیوں کو بہت تیزی سے یا بے قابو انداز میں تقسیم ہونے سے روکنے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ جب ڈی این اے ڈبل اسٹرینڈ بریک سے گزرتا ہے، تو سی ایچ کے 2 چالو ہوتا ہے۔ خاص طور پر، ڈی این اے ڈیمیج ایکٹیویٹڈ فاسفیٹائڈینوسٹول کینیز فیملی پروٹین (پی آئی کے کے) اے ٹی ایم فاسفوریلیٹس سائٹ تھر 68 اور سی ایچ کے 2 کو چالو کرتا ہے۔ ایک بار فعال ہونے کے بعد، سی ایچ کے 2 فاسفوریلیٹس نیچے کی طرف کے اہداف کو نشانہ بناتے ہیں جن میں سی ڈی سی 25 فاسفیٹیس شامل ہیں، جو ڈیفاسفوریلیٹنگ اور سائکلین پر منحصر کنیس (سی ڈی کے) کو چالو کرنے کے لیے ذمہ دار ہیں۔ اس طرح، سی۔ ایچ۔ کے۔ 2 کی طرف سے سی۔ ڈی۔ سی۔ 25 فاسفیٹیس کی روک تھام مائٹوسس میں خلیے کے داخلے کو روکتی ہے۔ مزید برآں، سی ایچ کے 2 پروٹین پی 53 (پی 53) سمیت کئی دیگر پروٹینوں کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ CHK2 کے ذریعہ p53 کی استحکام G1 مرحلے میں سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بنتی ہے۔ مزید برآں، سی ایچ کے 2 سیل سائیکل ٹرانسکرپشن فیکٹر ای 2 ایف 1 اور اپوپٹوسس (پروگرام شدہ سیل ڈیتھ) میں شامل پرومییلوسیٹک لیوکیمیا پروٹین (پی ایم ایل) کو فاسفوریلیٹ کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ کینسر کے ساتھ وابستگی سی ایچ کے 2 پروٹین ڈی این اے نقصان چیک پوائنٹ میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اس طرح، CHEK2 جین میں تغیرات کو کینسر کی ایک وسیع رینج کی وجوہات کے طور پر لیبل کیا گیا ہے۔ 1999 میں، سی ایچ ای کے 2 کی جینیاتی تغیرات وراثت میں ملنے والی کینسر کی حساسیت کے مطابق پائی گئیں۔ بیل اور دیگر۔ (1999) نے چار لی-فرومینی سنڈروم (ایل ایف ایس) اور 18 لی-فرومینی نما (ایل ایف ایل) خاندانوں میں تین سی ایچ ای کے 2 جرملائن اتپریورتن دریافت کیے۔ اس دریافت کے وقت سے، تین میں سے دو اقسام (ایکسون 10 میں کینیز ڈومین میں ایک حذف اور ایکسون 3 میں ایف ایچ اے ڈومین میں ایک مسینس میوٹیشن) کو چھاتی کے ساتھ ساتھ دیگر کینسر کے لیے وراثت میں ہونے والی حساسیت سے جوڑا گیا ہے۔ ابتدائی قیاس آرائیوں سے بالاتر، ایل ایف ایس اور ایل ایف ایل مریضوں کی اسکریننگ سے سی ایچ ای کے 2 جین میں کوئی یا بہت ہی نایاب انفرادی مائنس متغیرات کا انکشاف ہوا ہے۔ مزید برآں، ایکسون 10 پر کینیز ڈومین میں حذف ہونا ایل ایف ایس/ایل ایف ایل مریضوں میں شاذ و نادر پایا گیا ہے۔ ان مطالعات کے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ سی ایچ ای کے 2 لی-فراومینی سنڈروم کا پیش گوئی جین نہیں ہے۔ چھاتی کا کینسر CHEK2 جین میں وراثت میں ہونے والی تغیرات کو چھاتی کے کینسر کے بعض معاملات سے جوڑا گیا ہے۔ خاص طور پر، ایکسون 10 (1100 ڈیلسی) میں 1100 کی پوزیشن پر ایک واحد ڈی این اے نیوکلیوٹائڈ کا حذف ہونا سی ایچ کے 2 پروٹین کا ایک غیر فعال ورژن تیار کرتا ہے، جسے کینیز ڈومین میں کاٹ دیا جاتا ہے۔ عام سی ایچ کے 2 پروٹین فنکشن کا نقصان غیر منظم سیل ڈویژن، ڈی این اے کو جمع ہونے والے نقصان اور بہت سے معاملات میں ٹیومر کی نشوونما کا باعث بنتا ہے۔ CHEK2 * 1100del اتپریورتن عام طور پر مشرقی اور شمالی یورپی نسل کے افراد میں دیکھا جاتا ہے۔ ان آبادیوں کے اندر CHEK2 * 1100delC اتپریورتن 100 میں سے 1 سے 200 میں سے 1 افراد میں دیکھا جاتا ہے۔ تاہم، شمالی امریکہ میں تعدد 333 میں سے 1 سے 500 میں سے 1 تک گر جاتی ہے۔ یہ تغیر اسپین اور ہندوستان میں تقریبا غائب ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ CHEK2 1100delC چھاتی کے کینسر کے دو گنا بڑھتے ہوئے خطرے اور مردوں میں چھاتی کے کینسر کے 10 گنا بڑھتے ہوئے خطرے سے مطابقت رکھتا ہے۔ ایک سی ایچ ای کے 2 اتپریورتن جسے ایکسون 3 میں ایف ایچ اے ڈومین میں آئی 157 ٹی متغیر کے نام سے جانا جاتا ہے، بھی چھاتی کے کینسر سے منسلک کیا گیا ہے لیکن سی ایچ ای کے 2 * 1100 ڈیل سی اتپریورتن سے کم خطرہ ہے۔ اس قسم سے منسوب چھاتی کے کینسر کا تخمینہ حصہ امریکہ میں تقریبا 1.2 فیصد بتایا گیا ہے۔ دو مزید CHEK2 جین اتپریورتن، CHEK2 * S428F، ایکسون 11 میں کنیز ڈومین کا ایک امینو ایسڈ متبادل اور CHEK2 * P85L، N-ٹرمینل ریجن (ایکسون 1) میں ایک امینو ایسڈ متبادل اشکنازی یہودی آبادی میں پایا گیا ہے۔ ہسپانوی بانی تغیر کی تجویز بھی بیان کی گئی ہے۔ کینسر کے موروثی اور غیر موروثی معاملات میں CHEK2 میں دیگر تغیرات پائے گئے ہیں۔ مطالعات اتپریورتن کو پروسٹیٹ، پھیپھڑوں، بڑی آنت، گردے اور تائیرائڈ کینسر کے معاملات سے جوڑتے ہیں۔ بعض دماغی ٹیومر اور آسٹیوسرکوما سے بھی روابط کھینچ لیے گئے ہیں۔ بی آر سی اے 1 اور بی آر سی اے 2 تغیرات کے برعکس، سی ایچ ای کے 2 تغیرات اعضاء کے کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے کا سبب نہیں بنتے۔ تاہم، اسکوایمس پھیپھڑوں کے کینسر کے لیے ایک بڑے اثر والے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کو CHEK2 (p.Ile157Thr، rs17879961، OR = 0.38) میں ایک نایاب قسم کے لیے بیان کیا گیا ہے۔ مییوسس سی ایچ ای کے 2 ماؤس اووسائٹ کی پختگی اور ابتدائی جنین کی نشوونما کے دوران سیل سائیکل کی ترقی اور اسپنڈل اسمبلی کو منظم کرتا ہے۔ اگرچہ CHEK2 اے ٹی ایم کنیز کا ایک ڈاؤن اسٹریم ایفیکٹر ہے جو بنیادی طور پر ڈبل اسٹرینڈ بریکس کا جواب دیتا ہے لیکن اسے اے ٹی آر (اٹیکسیا-ٹیلانجیکٹاسیا اور ریڈ 3 سے متعلق) کینیز کے ذریعے بھی چالو کیا جا سکتا ہے جو بنیادی طور پر سنگل اسٹرینڈ بریکس کا جواب دیتا ہے۔ چوہوں میں، خواتین مییوسس میں ڈی این اے نقصان کی نگرانی کے لیے سی ایچ ای کے 2 ضروری ہے۔ ڈی این اے ڈبل اسٹرینڈ بریک نقصان کے لیے اووسائٹس کے ردعمل میں ایک راستہ کی درجہ بندی شامل ہوتی ہے جس میں اے ٹی آر کنیز سی ایچ ای کے 2 کو سگنل دیتا ہے جو پھر پی 53 اور پی 63 پروٹین کو چالو کرتا ہے۔ فروٹ فلائی ڈروسفیلا میں، جراثیمی لائن خلیوں کی تابکاری ڈبل اسٹرینڈ بریک پیدا کرتی ہے جس کے نتیجے میں سیل سائیکل گرفتاری اور اپوپٹوسس ہوتا ہے۔ ڈروسفیلا CHEK2 آرتھولوگ mnk اور p53 آرتھولوگ dp53 ابتدائی اوجینیسیس میں مشاہدہ کردہ سیل کی موت کے زیادہ تر حصے کے لیے ضروری ہیں جب oocyte کا انتخاب اور مییوٹک دوبارہ ملاپ ہوتا ہے۔ تعاملات چیک 2 کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: بی آر سی اے 1 جی آئی این ایس 2 ایم ڈی سی 1 ایم ایس ایچ 2 ایم یو ایس 81 پی ایل کے 1 پی ایل کے 3 حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط تعلیمی وسائل جین کے جائزے جین ٹیسٹ ای سی 2.7.11 ٹیومر دبانے والے جین