Soluble guanylyl cyclase
گھلنشیل گوانیلل سائکلیز (ایس جی سی) نائٹرک آکسائڈ، این او کے لیے واحد معروف رسیپٹر ہے۔ یہ گھلنشیل ہے، یعنی۔ مکمل طور پر انٹرا سیلولر۔ خاص طور پر، یہ انزائم ویسوڈیلیشن میں شامل ہوتا ہے۔ انسانوں میں، یہ GUCY1A2، GUCY1A3، GUCY1B2 اور GUCY1B3 جینوں کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ اس کی درجہ بندی ای سی نمبر 4.6.1.2 کے تحت کی گئی ہے۔ ساخت ایس جی سی ایک ہیٹروڈائمر ہے جو ایک الفا (1، 2) اور ایک ہیمی بائنڈنگ بیٹا (1، 2) ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہے۔ ہر ذیلی یونٹ چار ڈومینز پر مشتمل ہوتا ہے: ایک این-ٹرمینل ایچ این او ایکس ڈومین، ایک پی اے ایس جیسا ڈومین، ایک کنڈلی کنڈلی ڈومین، اور ایک سی-ٹرمینل اتپریرک ڈومین۔ ممالیہ انزائم میں ایک ہیم فی ڈائمر ہوتا ہے، جس میں بیٹا 1 ذیلی یونٹ کے ایچ این او ایکس ڈومین میں واقع ایک پراکسیمل ہسٹائڈائن لگینڈ ہوتا ہے۔ اس کی فی (II) شکل میں، یہ ہیم موئٹی نائٹرک آکسائڈ کا ہدف ہے، جو مناسب محرک کے بعد اینڈوتھیلیل خلیوں کے ذریعے ترکیب کیا جاتا ہے۔ ہیمی کے ساتھ نائٹرک آکسائیڈ کے بائنڈنگ کے نتیجے میں سی-ٹرمینل اتپریرک ڈومین فعال ہوتا ہے، جو جی ٹی پی سے سی جی ایم پی تیار کرتا ہے۔ ایس جی سی کی بیٹا ذیلی اکائی کا ایچ این او ایکس (ہیم نائٹرک آکسائیڈ/آکسیجن بائنڈنگ) ڈومین مصنوعی ہیم گروپ پر مشتمل ہے، اور یہ متعلقہ سینسر پروٹین کے ایک خاندان کا حصہ ہے جو حیاتیات کی ایک وسیع رینج میں پایا جاتا ہے۔ ایچ این او ایکس ڈومین نائٹرک آکسائیڈ، آکسیجن، اور/یا ممکنہ طور پر کاربن مونو آکسائیڈ جیسے گیسس لگینڈس کو محسوس کرنے کے لیے باؤنڈ ہیم کا استعمال کرتا ہے۔ اگرچہ ایس جی سی کے ایچ این او ایکس ڈومین کا کوئی دستیاب ڈھانچہ نہیں ہے، لیکن کئی بیکٹیریل ایچ این او ایکس ڈومینز کو کرسٹلائز کیا گیا ہے (پی ڈی بی کوڈ 1 یو 55، 1 ایکس بی این، 2 او 09 اور دیگر)۔ ایس جی سی میں پی اے ایس قسم کا ریگولیٹری ڈومین بھی شامل ہے۔ پہلے تین پروٹینوں کے نام پر رکھا گیا جس میں یہ پایا گیا تھا (پیریڈ کلاک پروٹین، اے آر این ٹی پروٹین، اور سنگل مائنڈڈ پروٹین) پی اے ایس ڈومین ایک سینسر ڈومین ہے جو مختلف قسم کے پروٹینوں میں پایا گیا ہے، اور مختلف قسم کے مصنوعی گروپوں کے ساتھ مل کر کام کر سکتا ہے۔ روشنی، آکسیڈیٹیو تناؤ، یا ڈائیٹومک گیسوں سمیت مختلف حالات کے لیے سینسر کے طور پر۔ ایس جی سی کے معاملے میں، پی اے ایس ڈومین ہیٹروڈائمر کی تشکیل میں ثالثی کرتا ہے اور ایچ این او ایکس ڈومین سے اتپریرک گوانیلیٹ سائکلیز ڈومین تک سگنل کے پھیلاؤ میں کردار ادا کر سکتا ہے۔ اگرچہ ایس جی سی کے پی اے ایس ڈومین کا کوئی دستیاب ڈھانچہ نہیں ہے، لیکن ایس جی سی سے ہائی سیکوینس ہومیولوجی والے پروٹین کے پی اے ایس ڈومین کو کرسٹلائز کیا گیا ہے (پی ڈی بی کوڈ 2 پی 04)۔ ایس جی سی کے پی اے ایس ڈومین کے بعد ایک توسیعی کنڈلی کنڈلی کا علاقہ آتا ہے، جس میں سگنلنگ ہیلکس نامی ایک حصہ ہوتا ہے، جو مختلف قسم کے سگنلنگ پروٹین میں پایا جاتا ہے۔ ایس جی سی بیٹا ذیلی اکائی کے کنڈلی کنڈلی والے علاقے کی کرسٹل ساخت کا تعین کیا گیا ہے (پی ڈی بی کوڈ 3 ایچ ایل ایس)۔ ایس جی سی کے سی-ٹرمینس پر 250 باقیات والا گوانیلیٹ سائکلز ڈومین گھلنشیل اور جھلی سے جڑے گوانیلیل سائکلز میں انتہائی محفوظ ہے، اور بہت سے اڈینائل سائکلز کے اتپریرک ڈومینز کے ساتھ اہم ہم آہنگی کا اشتراک کرتا ہے۔ 2008 میں، بیکٹیریل گوانیلیٹ سائکلیز ڈومین (پی ڈی بی کوڈ 2 ڈبلیو01) اور ایس جی سی گوانیلیٹ سائکلیز اتپریرک ڈومین (پی ڈی بی کوڈ 3 ای ٹی 6) کے پہلے ڈھانچے کی اطلاع دی گئی۔ 2009 کے آخر میں، انسانی گوانیلیٹ سائکلیز اتپریرک ڈومین، جو کہ بیٹا ذیلی یونٹ کا ہے، کی کرسٹل ساخت کی اطلاع دی گئی تھی (پی ڈی بی کوڈ 2 ڈبلیو زیڈ 1)۔ ایس جی سی کے جمع شدہ ڈومینز کی مکمل ساخت کا تعین ہونا باقی ہے۔ ضابطہ نمبر ایس جی سی سرگرمی میں کم از کم 200 گنا اضافے کا باعث بنتا ہے۔ چونکہ نائٹرک آکسائیڈ میں جزوی طور پر بھرا ہوا پائی * آربیٹل ہوتا ہے، اس لیے بیک بانڈنگ ہیمی-این او کمپلیکس کے لیے جھکی ہوئی جیومیٹری کو ترجیح دیتی ہے۔ NO کا ایک مضبوط ٹرانس اثر ہوتا ہے، جس میں ہسٹائڈائن-آئرن بانڈ کمزور ہو جاتا ہے جب NO بائنڈنگ الیکٹرانوں کو ڈی زیڈ 2 آربیٹل میں محوری لگینڈ کی طرف منتقل کر دیتی ہے۔ اس طرح نائٹرک آکسائڈ بائنڈنگ فیرس ہیم دور کی پوزیشن پر ایک اس-فی-این او کمپلیکس دیتا ہے جو 5-مربوط ایف ای-این او کمپلیکس سے الگ ہو جاتا ہے۔ تاہم، ایس جی سی ایکٹیویشن میں دو الگ الگ [این او] منحصر عمل کی شناخت نے قیاس آرائیوں کو جنم دیا ہے کہ ایک پراکسیمل این او ہسٹائڈائن کی نقل مکانی کا ذمہ دار ہے، جس سے انٹرمیڈیٹ 6-کوآرڈینیٹ این او-فی-این او کمپلیکس ملتا ہے۔ پروڈکٹ کے ارتکاز پر منحصر ہے، انٹرمیڈیٹ پھر یا تو دو 5-مربوط شکلوں میں سے کسی ایک سے الگ ہو سکتا ہے، زیادہ فعال دور سے NO لیگٹیڈ فارم، یا کم فعال قریب سے NO لیگٹیڈ فارم۔ ایک متبادل مفروضہ بیان کرتا ہے کہ ایک دوسرا، غیر ہیم بائنڈنگ سائٹ مکمل طور پر فعال انزائم دینے کے لیے دوسرے NO انحصار ایکٹیویشن عمل کا سبب بنتا ہے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ کے حالات میں، فی (II) ایس جی سی کو آکسیڈائز کیا جا سکتا ہے اور اس کا ہیم ختم ہو سکتا ہے۔ ہیم فری (apo-sGC) اب NO کا جواب نہیں دیتا، لیکن نام نہاد sGC ایکٹیویٹر مرکبات کا جواب دیتا ہے۔ مؤخر الذکر خالی ہیمی جیب سے جڑا ہوتا ہے اور اینزائم کو اسی طرح چالو کرتا ہے جس طرح فی (II) ایس جی سی کو NO کے ذریعے چالو کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، ایس جی سی میں ایک ایلوسٹرک سائٹ ہوتی ہے، جس سے ایس جی سی محرکات جڑے ہوتے ہیں۔ وہ این او-ایس جی سی سگنلنگ کو تقویت بخشتے ہیں، تاکہ این او کے ذیلی زیادہ سے زیادہ فعال ارتکاز ایس جی سی کے زیادہ سے زیادہ ایکٹیویشن تک پہنچ جائیں۔ اپنے طور پر، ایس جی سی محرکات کا ایس جی سی پر صرف معمولی اثر ہوتا ہے۔ منشیات کے ہدف کے طور پر ریوسیگواٹ (تجارتی نام ایڈمپاس) ایس جی سی محرکات کی ایک نئی کلاس کی پہلی دوا تھی، جو پلمونری ہائی بلڈ پریشر (پی ایچ) کی دو شکلوں کا علاج کرتی ہے: دائمی تھرومبو ایمبولک پلمونری ہائی بلڈ پریشر (سی ٹی ای پی ایچ) اور پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر (پی اے ایچ)۔ Cinaciguat ایک اور ایس جی سی محرک تھا جو ہنگامی مداخلت کی ضرورت والے علاج سے متاثرہ ہائپوٹینسی واقعات کے زیادہ واقعات کی وجہ سے شدید ڈکمپینسیٹڈ ہارٹ فیل کے کلینیکل ٹرائلز میں تاثیر کا مظاہرہ کرنے میں ناکام رہا۔ ویریسگواٹ (ورکوو) کو جنوری 2021 میں ریاستہائے متحدہ میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ حوالہ جات ای سی 4.6.1