Mendelian randomization
وبائی امراض میں، مینڈیلین رینڈمائزیشن (عام طور پر ایم آر کے طور پر مختصر) ایک طریقہ ہے جس میں جینوں میں پیمائش شدہ تغیر کا استعمال کیا جاتا ہے تاکہ کسی نتیجے پر نمائش کے وجہ سے ہونے والے اثر سے پوچھ گچھ کی جا سکے۔ کلیدی مفروضوں کے تحت (نیچے دیکھیں)، ڈیزائن الٹا وجہ اور الجھن دونوں کو کم کرتا ہے، جو اکثر وبائی امراض کے مطالعے کے نتائج کی تشریح میں کافی حد تک رکاوٹ یا گمراہ کرتے ہیں۔ مطالعہ کا ڈیزائن سب سے پہلے 1986 میں تجویز کیا گیا تھا اور اس کے بعد گرے اور وہیٹلی نے روایتی بے ترتیب کنٹرول ٹرائل (یعنی. وجہ قائم کرنے کے لیے وبائی امراض میں "گولڈ اسٹینڈرڈ")۔ ان مصنفین نے مینڈیلین رینڈمائزیشن کی اصطلاح بھی تیار کی۔ تحریک وبائی امراض کے اہم مقاصد میں سے ایک صحت کے نتائج اور بیماری کی قابل ترمیم وجوہات کی نشاندہی کرنا ہے خاص طور پر صحت عامہ کی تشویش کی وجہ سے۔ اس بات کا پتہ لگانے کے لیے کہ آیا کسی خاص خاصیت میں ترمیم کرنا ہے (مثال کے طور پر۔ مداخلت، علاج یا پالیسی میں تبدیلی کے ذریعے) آبادی کے اندر ایک فائدہ مند اثر کا اظہار کرے گا، اس بات کا پختہ ثبوت کہ یہ خاصیت سود کے نتیجے کا سبب بنتی ہے، ضروری ہے۔ تاہم، مشاہداتی وبائی امراض کے مطالعے کے بہت سے ڈیزائن کازشن سے ارتباط کو سمجھنے کی صلاحیت میں محدود ہیں-خاص طور پر آیا کوئی خاص خاصیت دلچسپی کے نتیجے کا سبب بنتی ہے، صرف اس نتیجے سے متعلق ہے (لیکن اس کا سبب نہیں بنتی ہے) یا خود نتیجہ کا نتیجہ ہے۔ صحت عامہ کی ترتیب میں صرف سابقہ ہی فائدہ مند ہوگا جہاں مقصد بیماری کے بوجھ کو کم کرنے کے لیے اس خاصیت میں ترمیم کرنا ہے۔ وبائی امراض کے مطالعے کے بہت سے ڈیزائن ہیں جن کا مقصد آبادی کے نمونے کے اندر خصلتوں کے درمیان تعلقات کو سمجھنا ہے، ہر ایک مشترکہ اور منفرد فوائد اور حدود کے ساتھ وجہ ثبوت فراہم کرنے کے لحاظ سے، "گولڈ اسٹینڈرڈ" بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کے ساتھ۔ مختلف ڈیزائنوں کے ساتھ متعدد مطالعات میں مطابقت رکھنے والے وجہ سے ہونے والے شواہد کے معروف کامیاب مظاہروں میں تمباکو نوشی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے درمیان، اور بلڈ پریشر اور فالج کے درمیان شناخت شدہ وجہ سے تعلق شامل ہیں۔ تاہم، اس وقت بھی قابل ذکر ناکامیاں ہوئی ہیں جب کسی خاص نتیجے کے لیے ایک وجہ سے خطرے کا عنصر ہونے کی قیاس آرائیوں کو بعد میں اچھی طرح سے منظم بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کے ذریعے ظاہر کیا گیا کہ وہ وجہ سے نہیں ہیں۔ مثال کے طور پر، پہلے یہ خیال کیا جاتا تھا کہ ہارمون ریپلیسمنٹ تھراپی قلبی بیماری کو روک دے گی، لیکن اب یہ معلوم ہے کہ اس سے کوئی فائدہ نہیں ہے۔ ایک اور قابل ذکر مثال سیلینیم اور پروسٹیٹ کینسر کی ہے۔ کچھ مشاہداتی مطالعات میں سیلینیم کی زیادہ گردش کرنے والی سطح (عام طور پر مختلف کھانوں اور غذائی سپلیمنٹس کے ذریعے حاصل کی گئی) اور پروسٹیٹ کینسر کے کم خطرے کے درمیان تعلق پایا گیا۔ تاہم، سیلینیم اور وٹامن ای کینسر پریوینشن ٹرائل (SELECT) نے اس بات کا ثبوت دکھایا کہ غذائی سیلینیم ضمیمہ نے دراصل پروسٹیٹ اور اعلی درجے کے پروسٹیٹ کینسر کے خطرے کو بڑھا دیا اور ٹائپ 2 ذیابیطس کے خطرے کو بڑھانے پر اضافی غیر ہدف اثر پڑا۔ مینڈیلین بے ترتیب کاری کے طریقے اب اس نظریے کی حمایت کرتے ہیں کہ اعلی سیلینیم کی حیثیت عام آبادی میں کینسر کو نہیں روک سکتی ہے، اور یہاں تک کہ مخصوص اقسام کے خطرے کو بھی بڑھا سکتی ہے۔ مشاہداتی وبائی امراض کے مطالعے اور بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کے درمیان اس طرح کی تضادات ممکنہ طور پر بہت سے مشاہداتی وبائی امراض کے ڈیزائنوں میں سماجی، طرز عمل، یا جسمانی الجھن کے عوامل کا کام ہیں، جن کی درست پیمائش کرنا خاص طور پر مشکل ہے اور جن پر قابو پانا مشکل ہے۔ مزید برآں، بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز (آر سی ٹی) عام طور پر مہنگے، وقت طلب اور محنت طلب ہوتے ہیں اور بہت سے وبائی امراض کے نتائج کو طبی آزمائشوں میں اخلاقی طور پر نقل نہیں کیا جا سکتا۔ مینڈیلین رینڈمائزیشن اسٹڈیز آر سی ٹی کے مقابلے میں زیادہ مؤثر طریقے سے ممکنہ الجھن کے سوالات کو حل کرنے کے قابل دکھائی دیتی ہیں۔ تعریف مینڈیلین رینڈمائزیشن (ایم آر) بنیادی طور پر اکانومیٹریکس سے تعلق رکھنے والا ایک آلات متغیر تخمینہ طریقہ ہے۔ یہ طریقہ جرم لائن جینیاتی تغیرات (عام طور پر سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم یا ایس این پیز کی شکل میں) کی خصوصیات کا استعمال کرتا ہے جو مشاہداتی ڈیٹا سے دلچسپی کے نتیجے پر نمائش کے وجہ اثر کی جانچ اور اندازہ لگانے کے لیے اس نمائش کے لیے "پراکسی" یا "آلے" کے طور پر ایک تخیلاتی نمائش سے مضبوطی سے وابستہ ہوتا ہے۔ استعمال شدہ جینیاتی تغیرات یا تو نمائش کے نمونوں پر اچھی طرح سے سمجھے جانے والے اثرات مرتب کریں گے (مثال کے طور پر۔ بہت زیادہ تمباکو نوشی کرنے کا رجحان) یا ایسے اثرات جو قابل تجدید نمائشوں سے پیدا ہونے والے اثرات کی نقل کرتے ہیں (مثال کے طور پر، خون میں کولیسٹرول میں اضافہ)۔ اہم بات یہ ہے کہ جینو ٹائپ کو صرف دلچسپی کی نمائش پر اس کے اثر کے ذریعے بالواسطہ طور پر بیماری کی حیثیت کو متاثر کرنا چاہیے۔ چونکہ مییوسس کے دوران والدین سے اولاد میں منتقل ہونے پر جینوٹائپز کو تصادفی طور پر تفویض کیا جاتا ہے، اس لیے آبادی کی سطح پر نمائش سے وابستہ جینیاتی تغیرات کے ذریعے بیان کردہ افراد کے گروپوں کا بڑی حد تک ان الجھن زدہ عوامل سے کوئی تعلق نہیں ہونا چاہیے جو عام طور پر مشاہداتی وبائی امراض کے مطالعے کو متاثر کرتے ہیں۔ جرملین جینیاتی تغیر (یعنی۔ جو وراثت میں مل سکتا ہے) بھی حمل کے وقت عارضی طور پر طے کیا جاتا ہے اور اس میں کسی نتیجے یا بیماری کے آغاز سے ترمیم نہیں کی جاتی ہے، جس میں الٹا وجہ شامل نہیں ہے۔ مزید برآں، جدید جینو ٹائپنگ ٹیکنالوجیز میں بہتری کو دیکھتے ہوئے، جینیاتی ڈیٹا کے ساتھ پیمائش کی غلطی اور منظم غلط درجہ بندی اکثر کم ہوتی ہے۔ اس سلسلے میں مینڈیلین رینڈمائزیشن کو "فطرت کے رینڈمائزڈ کنٹرولڈ ٹرائل" کے مترادف سمجھا جا سکتا ہے۔ مینڈیلین رینڈمائزیشن کے لیے تین بنیادی آلات متغیر مفروضوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ یعنی: نمائش کے لیے ایک آلے کے طور پر استعمال ہونے والی جینیاتی شکلیں نمائش سے وابستہ ہیں۔ اسے "مطابقت" مفروضہ کہا جاتا ہے۔ کوئی عام وجوہات نہیں ہیں (یعنی۔ کنفاؤنڈرز) جینیاتی متغیرات اور دلچسپی کا نتیجہ۔ اسے "آزادی" یا "تبادلہ" مفروضہ کہا جاتا ہے۔ جینیاتی متغیرات اور نمائش کے علاوہ نتائج کے درمیان کوئی آزاد راستہ نہیں ہے۔ اسے "اخراج کی پابندی" یا "کوئی افقی پلیوٹروپی نہیں" مفروضہ کہا جاتا ہے۔ اس بات کو یقینی بنانے کے لیے کہ پہلے بنیادی مفروضے کی توثیق کی گئی ہے، مینڈیلین رینڈمائزیشن میں جینیاتی تغیر اور دلچسپی کی نمائش کے درمیان مخصوص ایسوسی ایشن کی ضرورت ہوتی ہے۔ یہ عام طور پر جینوم وسیع ایسوسی ایشن اسٹڈیز سے حاصل کیے جاتے ہیں حالانکہ یہ امیدوار جین اسٹڈیز بھی ہو سکتے ہیں۔ دوسرا مفروضہ اس بات پر منحصر ہے کہ آبادی کا کوئی ذیلی ڈھانچہ نہیں ہے (مثال کے طور پر۔ جغرافیائی عوامل جو جینوٹائپ اور نتیجہ کے درمیان تعلق پیدا کرتے ہیں)، ساتھی کا انتخاب جو جینوٹائپ سے وابستہ نہیں ہے (یعنی۔ بے ترتیب ملاپ یا پینمیکسیا) اور کوئی خاندانی اثرات نہیں (یعنی۔ جہاں پیرنٹل فینوٹائپ میں پیرنٹل جینوٹائپ کا اظہار براہ راست اولاد کے فینوٹائپ کو متاثر کرتا ہے)۔ شماریاتی تجزیہ مینڈیلین بے ترتیب کاری کا اطلاق عام طور پر آلات متغیرات کے تخمینے کے استعمال کے ذریعے کیا جاتا ہے جس میں جینیاتی تغیرات دلچسپی کی نمائش کے آلات کے طور پر کام کرتے ہیں۔ اسے جینیاتی متغیرات کے اعداد و شمار کا استعمال کرتے ہوئے، ایک ہی ڈیٹا سیٹ میں افراد کے ایک سیٹ کے لیے نمائش اور دلچسپی کے نتائج کا استعمال کرتے ہوئے یا جینیاتی متغیرات اور نمائش اور جینیاتی متغیرات اور نتائج کے درمیان تعلق کے درمیان تعلق پر خلاصہ ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے لاگو کیا جا سکتا ہے۔ یہ طریقہ اقتصادی تحقیق میں بھی استعمال کیا گیا ہے جس میں آمدنی پر موٹاپے کے اثرات اور لیبر مارکیٹ کے دیگر نتائج کا مطالعہ کیا گیا ہے۔ جب ایک واحد ڈیٹا سیٹ استعمال کیا جاتا ہے تو لاگو تخمینہ کے طریقے وہ ہوتے ہیں جو اکثر آلات متغیر تخمینہ میں کہیں اور استعمال ہوتے ہیں، جیسے کہ دو مرحلے والے کم سے کم مربع۔ اگر ایک سے زیادہ جینیاتی تغیرات نمائش سے وابستہ ہیں تو انہیں یا تو انفرادی طور پر آلات کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے یا ایک ایلیل اسکور بنانے کے لیے ملایا جا سکتا ہے جو ایک واحد آلہ کے طور پر استعمال ہوتا ہے۔ خلاصہ ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے تجزیہ اکثر جینوم وسیع ایسوسی ایشن اسٹڈیز کے ڈیٹا کا اطلاق کرتا ہے۔ اس صورت میں جینیاتی متغیرات اور نمائش کے درمیان تعلق نمائش کے لیے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کے مطالعے کے ذریعے تیار کردہ خلاصہ نتائج سے لیا جاتا ہے۔ ایک ہی جینیاتی متغیرات اور نتائج کے درمیان تعلق اس کے بعد نتائج کے لیے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کے مطالعے کے ذریعے تیار کردہ خلاصہ نتائج سے لیا جاتا ہے۔ خلاصہ نتائج کے ان دو سیٹوں کو پھر ایم آر تخمینہ حاصل کرنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ مندرجہ ذیل اشارے کو دیکھتے ہوئے: نمائش پر جینیاتی تغیر کا اثر ؛ اس تخمینہ شدہ اثر کے نتیجے پر جینیاتی تغیر کا تخمینہ شدہ اثر تخمینہ شدہ معیاری غلطی ؛ نتائج پر نمائش کے وجہ اثر کا ایم آر تخمینہ اور ایک جینیاتی تغیر کے اثر پر غور کرتے ہوئے، ایم آر تخمینہ والڈ تناسب سے حاصل کیا جا سکتا ہے: جب متعدد جینیاتی تغیرات استعمال کیے جاتے ہیں، تو ہر جینیاتی تغیرات کے انفرادی تناسب کو الٹا تغیر وزن کا استعمال کرتے ہوئے جوڑا جاتا ہے جہاں ہر انفرادی تناسب کو ان کے تخمینے میں غیر یقینی صورتحال سے وزن کیا جاتا ہے۔ اس سے آئی وی ڈبلیو کا تخمینہ ملتا ہے جس کا حساب اس طرح لگایا جا سکتا ہے: متبادل طور پر، وہی تخمینہ ایک لکیری رجعت سے حاصل کیا جا سکتا ہے جس نے جینیاتی متغیر-نتیجہ ایسوسی ایشن کو نتیجہ کے طور پر اور جینیاتی متغیر-نمائش ایسوسی ایشن کو نمائش کے طور پر استعمال کیا۔ اس لکیری رجعت کا وزن جینیاتی-متغیر نتائج کی ایسوسی ایشن میں غیر یقینی صورتحال سے ہوتا ہے اور اس میں مستقل شامل نہیں ہوتا ہے۔ یہ طریقے صرف بنیادی آلات متغیر مفروضوں کے تحت نتائج پر نمائش کے وجہ اثر کے قابل اعتماد تخمینے فراہم کرتے ہیں۔ متبادل طریقے دستیاب ہیں جو تیسرے مفروضے کی خلاف ورزی کے لیے مضبوط ہیں، یعنی۔ جو کچھ قسم کے افقی پلیوٹروپی کے تحت قابل اعتماد نتائج فراہم کرتے ہیں۔ مزید برآں کچھ تعصبات جو دوسرے IV مفروضے کی خلاف ورزیوں سے پیدا ہوتے ہیں، جیسے کہ خاندانی اثرات، کو اعداد و شمار کے استعمال کے ذریعے قابو کیا جا سکتا ہے جس میں بہن بھائی یا والدین اور ان کی اولاد شامل ہیں۔ مینڈیلین بے ترتیب کاری کا طریقہ جینیاتی وراثت پر گریگور مینڈل کے اصل کام سے اخذ کردہ دو اصولوں پر منحصر ہے۔ اس کی بنیاد مینڈل کے قوانین سے آتی ہے یعنی 1) علیحدگی کا قانون جس میں ہیٹروزائگوٹ کے جراثیم خلیوں کی مساوی تعداد میں دو ایلیلومورفس کی مکمل علیحدگی ہوتی ہے اور 2) ایلیلومورفس کے الگ الگ جوڑے ایک دوسرے سے آزادانہ طور پر الگ ہوتے ہیں اور جنہیں پہلی بار 1906 میں رابرٹ ہیتھ لاک نے شائع کیا تھا۔ مینڈیلین بے ترتیب کاری کا ایک اور اجداد سیول رائٹ ہے جس نے راستے کا تجزیہ متعارف کرایا، جو غیر تجرباتی اعداد و شمار سے وجہ کا اندازہ لگانے کے لیے استعمال ہونے والے وجہ خاکہ کی ایک شکل ہے۔ طریقہ کار کازل اینکرز پر منحصر ہے، اور ان کی زیادہ تر مثالوں میں اینکرز مینڈیلین وراثت کے ذریعہ فراہم کیے گئے تھے، جیسا کہ ایم آر کی بنیاد ہے۔ ایم آر کی منطق کا ایک اور جزو آلات جین ہے، جس کا تصور تھامس ہنٹ مورگن نے متعارف کرایا تھا۔ یہ اہم ہے کیونکہ اس نے جینیاتی عمل کے بارے میں اندازہ لگانے کے لیے جین کی فزیولوجی کو سمجھنے کی ضرورت کو ختم کر دیا۔ اس وقت سے ادب میں ترمیم شدہ خطرے کے عوامل کے بارے میں اندازہ لگانے کے لیے سالماتی جینیات کا استعمال کرتے ہوئے تحقیق کی مثالیں شامل ہیں، جو کہ ایم آر کا جوہر ہے۔ ایک مثال 1979 میں گیری لوئر اور ساتھیوں کا کام ہے جنہوں نے این-ایکٹیل ٹرانسفرس فینوٹائپ کو اینکر کے طور پر استعمال کیا تاکہ تمباکو نوشی اور امین رنگوں سمیت مختلف نمائشوں کے بارے میں اندازہ لگایا جا سکے جو مثانے کے کینسر کے خطرے کے عوامل ہیں۔ ایک اور مثال مارٹجن کٹان (اس وقت ویگننگن یونیورسٹی اینڈ ریسرچ، نیدرلینڈز کے) کا کام ہے جس میں انہوں نے خون میں کولیسٹرول کی کم سطح اور کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے کے درمیان مشاہدہ کردہ تعلقات کا مطالعہ کرنے کے لیے ایک آلہ کار متغیر اینکر کے طور پر اپولیپوپروٹین ای ایلیل کا استعمال کرتے ہوئے ایک مطالعاتی ڈیزائن کی وکالت کی۔ در حقیقت، "مینڈیلین رینڈمائزیشن" کی اصطلاح پہلی بار 1991 میں رچرڈ گرے اور کیتھ وہیٹلی (دونوں ریڈکلف انفرمری، آکسفورڈ، یوکے) نے کچھ مختلف تناظر میں پرنٹ میں استعمال کی تھی۔ ایک ایسے طریقے میں جو آلہ ساز متغیر تخمینے کی اجازت دیتا ہے لیکن جینوٹائپ کے بجائے مینڈیلین وراثت پر انحصار کرنے والے نقطہ نظر کے سلسلے میں۔ 2003 کے اپنے مقالے میں، شاہ ابراہیم اور جارج ڈیوی اسمتھ نے ایک آلہ ساز متغیر تجزیہ میں وجہ کو سمجھنے کے لیے جرم لائن جینیاتی متغیرات کے استعمال کے طریقہ کار کو بیان کرنے کے لیے دوبارہ یہ اصطلاح استعمال کی ہے، اور یہ وہ طریقہ کار ہے جو اب بڑے پیمانے پر استعمال ہوتا ہے اور جس سے معنی منسوب ہوتا ہے۔ مینڈیلین رینڈمائزیشن کا طریقہ اب کازل ایپیڈیمولوجی میں بڑے پیمانے پر اپنایا گیا ہے، اور سائنسی ادب میں رپورٹ ہونے والے ایم آر اسٹڈیز کی تعداد 2003 کے مقالے کے بعد سے ہر سال بڑھ رہی ہے۔ 2021 میں اسٹروب-ایم آر رہنما خطوط شائع کیے گئے تھے تاکہ مینڈیلین رینڈمائزیشن اسٹڈیز کے قارئین اور جائزہ لینے والوں کو شائع شدہ مطالعات کی صداقت اور افادیت کا اندازہ کرنے میں مدد ملے۔ حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط مینڈیلین بے ترتیب کاری اور صحت کی تحقیق میں اس کے استعمال کا احساس پیدا کرنا ایپیڈیمولوجی جینیاتی ایپیڈیمولوجی بے ترتیب پن کی ایپلی کیشنز کاسل انفریشن مشاہداتی مطالعہ