HNF1A
ایچ این ایف 1 ہومیو باکس اے (ہیپاٹوسیٹ نیوکلیئر فیکٹر 1 ہومیو باکس اے)، جسے ایچ این ایف 1 اے بھی کہا جاتا ہے، کروموسوم 12 پر ایک انسانی جین ہے۔ یہ بہت سے بافتوں اور خلیوں کی اقسام میں ہر جگہ ظاہر ہوتا ہے۔ اس جین کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین ٹرانسکرپشن کا ایک عنصر ہے جو جگر میں بہت زیادہ ظاہر ہوتا ہے اور جگر کے متعدد مخصوص جینوں کے اظہار کے ضابطے میں شامل ہوتا ہے۔ ایچ این ایف 1 اے جین میں تغیرات ذیابیطس کا سبب بننے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ ایچ این ایف 1 اے جین میں ایک ایس این پی بھی ہوتا ہے جو کورونری شریانوں کی بیماری کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ ہوتا ہے۔ ساخت جین ایچ این ایف 1 اے جین بینڈ 12q24.2 پر کروموسوم 12 پر رہتا ہے اور اس میں 10 ایکسون ہوتے ہیں۔ یہ جین متبادل اسپلائنگ کے ذریعے 8 آئسوفارم پیدا کرتا ہے۔ پروٹین یہ پروٹین ایچ این ایف 1 ہومیو باکس خاندان سے تعلق رکھتا ہے۔ اس میں 3 فعال ڈومینز ہوتے ہیں: ایک این-ٹرمینل ڈائمرائزیشن ڈومین (بقیہ 1-32)، ایک دو طرفہ ڈی این اے بائنڈنگ موٹف جس میں ایک غیر معمولی پی او یو-ہومیوڈومین (بقیہ 98-280)، اور ایک سی-ٹرمینل ٹرانس ایکٹیویشن ڈومین (بقیہ 281-631) ہوتا ہے۔ ایک لچکدار لنکر (بقیہ 33-97) بھی ہے جو ڈائمرائزیشن اور ڈی این اے بائنڈنگ ڈومینز کو جوڑتا ہے۔ ڈائمرائزیشن ڈومین کے لیے کرسٹل ڈھانچے کو حل کیا گیا ہے، جو ایک چار ہیلکس بنڈل بناتا ہے جہاں دو α ہیلیکس ایک موڑ سے الگ ہوتے ہیں۔ ڈی این اے بائنڈنگ موٹف، جو ہیلکس-ٹرن-ہیلکس ڈھانچہ بناتا ہے ؛ اور پی او یو-ہومیوڈومین، جو موٹف میں موجود تین α ہیلیکس پر مشتمل ہوتا ہے۔ اس ہومیو ڈومین کو کینونکل ہومیو ڈومین فولڈ سے متعلق دوسرے اور تیسرے ہیلیکس کے درمیان داخل کیے گئے توسیعی لوپ کی وجہ سے غیر معمولی سمجھا جاتا ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ غیر معمولی اندراج ٹرانسکرپشنل کارکردگی کو بہتر بنانے کے لیے انٹرفیس کو مستحکم کرتا ہے۔ دریں اثنا، ڈائمرائزیشن ڈومین ایچ این ایف-1α کے ہومو-اور ہیٹرو ڈائمرائزیشن کے لیے ذمہ دار ہے۔ نتیجے میں بننے والے ڈائمر میں ایک سخت "منی زپر" ہوتا ہے، جو α-ہیلسیس 1 اور 1 پر مشتمل ہوتا ہے، جو ایک غیر کینونکل تنگ موڑ کے ذریعے α-ہیلسیس 2 اور 2 پر مشتمل لچکدار C-ٹرمینل سے منسلک ہوتا ہے۔ فنکشن ایچ این ایف-1α ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جس کا اظہار اینڈوڈرم اصل کے اعضاء میں ہوتا ہے، بشمول جگر، گردے، پینکریاز، آنتیں، پیٹ، تلی، تھائمس، خصیہ، اور انسانی جلد میں کیریٹینوسائٹس اور میلانوسائٹس۔ یہ آنتوں کے ایپیٹیلیل سیل کی نشوونما اور سیل لائنجز کی تفریق کو متاثر کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ مثال کے طور پر، ایچ این ایف 1 اے بالغ بی لیمفوپیسیس میں سیل-انٹرنسک ٹرانسکرپشن کا ایک اہم عنصر ہے۔ گلوکوز میٹابولزم اور ذیابیطس میں ایچ این ایف-1α کی شرکت کی اطلاع دی گئی ہے، جس میں پینکریٹک بیٹا خلیوں میں جی ایل یو ٹی 1 اور جی ایل یو ٹی 2 ٹرانسپورٹر کے اظہار اور پینکریٹک آئیلیٹس میں انجیوٹینسن کو تبدیل کرنے والے انزائم 2 جین کے اظہار میں شمولیت شامل ہے۔ ایچ این ایف-1α ٹائپ II ذیابیطس کے انتظام میں شامل کئی پروٹینوں کی نقل کو فروغ دے سکتا ہے جن میں ڈائپٹیڈائل پیپٹائڈیز-IV (ڈی پی پی-IV/سی ڈی 26) شامل ہیں۔ ایچ این ایف-1α دیگر اعضاء کے مختلف میٹابولک راستوں میں بھی شامل ہے، جیسے کہ آنتوں اور گردوں میں بائل ایسڈ ٹرانسپورٹرز کا ٹرانسکرپشنل ریگولیٹر ہونا۔ ایچ این ایف-1α جگر کے نامیاتی کیشن ٹرانسپورٹرز کے فروغ میں شامل ہے، جو دواسازی کی کچھ کلاسوں کو اپناتے ہیں ؛ لہذا، اس کے کام کا نقصان منشیات کے میٹابولزم کے مسائل کا باعث بن سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، ایچ این ایف-1α شدید مرحلے کے پروٹینوں کے اظہار کو منظم کرتا ہے، جیسے کہ فائبرینوجن، سی-ری ایکٹیو پروٹین، اور انٹرلیوکن 1 ریسیپٹر، جو سوزش میں ملوث ہوتے ہیں۔ مزید برآں، عام ملحقہ بافتوں کے مقابلے میں پینکریٹک ٹیومرز اور ہیپاٹو سیلولر اڈینوما میں ایچ این ایف-1α کی نمایاں طور پر کم سطح مشاہدہ کی گئی، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ ایچ این ایف-1α ممکنہ ٹیومر دبانے والا کردار ادا کر سکتا ہے۔ طبی اہمیت ایچ این ایف 1 اے تغیرات نوجوان قسم 3 کی پختگی کے آغاز ذیابیطس کا سبب بن سکتے ہیں، جو "مونوجینک ذیابیطس" کی ایک شکل کے ساتھ ساتھ ہیپاٹو سیلولر اڈینوما بھی ہے۔ ایچ این ایف-1 پروٹین بیضہ دانی کے کلیئر سیل کارسنوما میں موجود ہوتا ہے۔ انسانوں میں، ایچ این ایف 1 اے میں تغیرات ذیابیطس کا سبب بنتے ہیں جو کم خوراک والے سلفونیلوریا ایجنٹوں کا جواب دیتے ہیں۔ ایچ این ایف 1 اے میں ہیٹروزائگس میوٹیشنز کی وجہ سے ذیابیطس میلیٹس کے مریضوں میں انتہائی سلفونیلوریا حساسیت کی شناخت ذیابیطس کے مریضوں میں ایچ این ایف 1 اے کی مطابقت کی ایک واضح مثال پیش کرتی ہے اور یہ کہ فارماکوجینٹکس مریضوں کی دیکھ بھال میں کس طرح حصہ ڈال سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، ایچ این ایف 1 اے (جو کہ 30 سال سے کم عمر میں تشخیص ہونے والے ذیابیطس میلیٹس کے تمام معاملات کا 3 ٪ ہے) میں تغیرات کی وجہ سے نوجوانوں میں پختگی کے آغاز والے ذیابیطس کے مریض سلفونیوریا کے علاج کے لیے انتہائی حساس ہوتے ہیں اور انسولین کے علاج کو کامیابی کے ساتھ بند کر سکتے ہیں۔ اسی طرح، ایچ این ایف 1 اے جین میں تغیرات کی وجہ سے ہونے والے ذیابیطس کے مریضوں کو سلفونیلوریا کے ہائپوگلیسیمک اثرات کے لیے حساس قرار دیا گیا ہے۔ ہائپرگلیسیمیا کی وجہ ہائپوگلیسیمک دوائیوں کے ردعمل کو تبدیل کرتی دکھائی دیتی ہے۔ اس کے مطابق، ایچ این ایف-1α سے پیدا ہونے والی ذیابیطس نے سلفونیوریا کی حساسیت کو نشان زد کیا ہے۔ یہ فارماکوجنیٹک اثر ایچ این ایف-1α کی کمی کے ماڈلز کے مطابق ہے، اور ہائپرگلیسیمیا کی جینیاتی بنیاد مریض کے انتظام کے لیے مضمرات کا باعث بن سکتی ہے۔ ایچ این ایف 1 اے کے اندر عام جینیاتی تغیرات ٹائپ 2 ذیابیطس کی نشوونما کے خطرے اور ابتدائی آغاز میں ذیابیطس کلینیکل مارکر کے بڑھتے ہوئے دخول سے بھی وابستہ ہیں۔ 27 لوکیوں کے امتزاج پر مبنی ایک ملٹی لوکس جینیاتی رسک اسکور مطالعہ، جس میں ایچ این ایف 1 اے جین بھی شامل ہے، نے ایسے افراد کی نشاندہی کی ہے جن میں واقعہ اور بار بار ہونے والی کورونری شریانوں کی بیماری کے واقعات دونوں کے ساتھ ساتھ اسٹیٹن تھراپی سے بہتر کلینیکل فائدہ بھی ہے۔ یہ مطالعہ کمیونٹی کوہورٹ اسٹڈی (مالمو ڈائیٹ اینڈ کینسر اسٹڈی) اور پرائمری پریوینشن کوہورٹس (جے یو پی آئی ٹی آر اور اے ایس سی او ٹی) اور سیکنڈری پریوینشن کوہورٹس (کیئر اینڈ پروو آئی ٹی-ٹی آئی ایم آئی 22) کے چار اضافی بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز پر مبنی تھا۔ تعاملات ایچ این ایف 1 اے کو سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین اور ای پی 300، پی سی اے ایف، پی سی بی ڈی 1، آر اے سی 3، اور ایس آر سی کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ یہ بھی دیکھیں کہ ہیپاٹوسیٹ جوہری عوامل نوجوان ایچ این ایف کلاس ہومیو باکسز کی پختگی سے ذیابیطس کا آغاز ہوتا ہے: ایچ این ایف 1 بی ایچ ایم بی او ایکس 1 حوالہ جات مزید پڑھنے کے نقل کے عوامل