PARP1
پولی [اے ڈی پی-رائبوس] پولیمرس 1 (پی اے آر پی-1) جسے این اے ڈی + اے ڈی پی-رائبوسیل ٹرانسفرس 1 یا پولی [اے ڈی پی-رائبوس] سنتھس 1 بھی کہا جاتا ہے ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں پی اے آر پی 1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ پی اے آر پی خاندان کے انزائموں کی سب سے زیادہ کثرت ہے، جو خاندان کے ذریعہ استعمال ہونے والے این اے ڈی + کا 90 فیصد ہے۔ پی اے آر پی 1 زیادہ تر سیل نیوکلئس میں موجود ہوتا ہے، لیکن اس پروٹین کا سائٹوسولک حصہ بھی رپورٹ کیا گیا تھا۔ فنکشن پی اے آر پی 1 کام کرتا ہے: پولی اے ڈی پی رائبوس (پی اے آر) کی ترکیب کے لیے این اے ڈی + کا استعمال کرکے اور پی اے آر موئٹیز کو پروٹین (اے ڈی پی-رائبوسیلیشن) میں منتقل کرکے۔ بی آر سی اے کے ساتھ مل کر، جو ڈبل اسٹرینڈز پر کام کرتا ہے ؛ پی اے آر پی خاندان کے ممبران سنگل اسٹرینڈز پر کام کرتے ہیں ؛ یا، جب بی آر سی اے ناکام ہوجاتا ہے، تو پی اے آر پی ان ملازمتوں کو بھی سنبھال لیتا ہے (ڈی این اے کی مرمت کے تناظر میں)۔ پی اے آر پی 1 میں شامل ہے: تفریق، پھیلاؤ، اور ٹیومر کی تبدیلی ڈی این اے کے نقصان سے عام یا غیر معمولی بازیابی فینکونی انیمیا میں تغیر کا مقام ہو سکتا ہے۔ ٹائپ I ذیابیطس کی پیتھو فزیولوجی۔ پی اے آر پی 1 کو فعال کیا جاتا ہے: معدے کے کینسر کی نشوونما اور پھیلاؤ میں ہیلیکوبیکٹر پائلوری۔ ڈی این اے نقصان کی مرمت میں کردار پی اے آر پی 1 پہلے جواب دہندہ کے طور پر کام کرتا ہے جو ڈی این اے نقصان کا پتہ لگاتا ہے اور پھر مرمت کے راستے کے انتخاب کو آسان بناتا ہے۔ پی اے آر پی 1 ہسٹونز کے اے ڈی پی-رائبوسیلیشن کے ذریعے مرمت کی کارکردگی میں حصہ ڈالتا ہے جس کی وجہ سے کرومیٹن ڈھانچہ سڑ جاتا ہے، اور متعدد ڈی این اے مرمت کے عوامل کے ساتھ تعامل اور ترمیم کرتا ہے۔ پی اے آر پی 1 ڈی این اے کی مرمت کے متعدد عمل کے ضابطے میں شامل ہے جس میں نیوکلیوٹائڈ اخراج کی مرمت، غیر ہم جنس پرست اختتامی جوڑ، مائیکرو ہومولوجی کی ثالثی والے اختتامی جوڑ، ہم جنس پرست دوبارہ ملاوٹ کی مرمت، اور ڈی این اے کی بے ترتیب مرمت کے راستے شامل ہیں۔ پی اے آر پی 1 کا سنگل اسٹرینڈڈ ڈی این اے (ایس ایس ڈی این اے) بریکس کی مرمت میں کردار ہے۔ ایس آئی آر این اے کے ساتھ انٹرا سیلولر پی اے آر پی 1 کی سطح کو دستک دینا یا چھوٹے مالیکیولز کے ساتھ پی اے آر پی 1 کی سرگرمی کو روکنا ایس ایس ڈی این اے بریکس کی مرمت کو کم کرتا ہے۔ پی اے آر پی 1 کی عدم موجودگی میں، جب ڈی این اے کی نقل کے دوران ان وقفوں کا سامنا کرنا پڑتا ہے، تو نقل کا کانٹا رک جاتا ہے، اور ڈبل اسٹرینڈ ڈی این اے (ڈی ایس ڈی این اے) ٹوٹ جاتا ہے۔ ان ڈی ایس ڈی این اے وقفوں کی مرمت ہومولوگس ریکومبینیشن (ایچ آر) مرمت کے ذریعے کی جاتی ہے، جو ممکنہ طور پر غلطی سے پاک مرمت کا طریقہ کار ہے۔ اس وجہ سے، پی اے آر پی 1 کی کمی والے خلیات ایک ہائپر ریکومبینجینک فینوٹائپ (مثال کے طور پر، ایچ آر کی بڑھتی ہوئی تعدد) ظاہر کرتے ہیں، جو پن جانچ کا استعمال کرتے ہوئے چوہوں میں ویو میں بھی مشاہدہ کیا گیا ہے۔ اس طرح، اگر ایچ آر کا راستہ کام کر رہا ہے، تو پی اے آر پی 1 نیل میوٹینٹس (پی اے آر پی 1 کے کام کرنے کے بغیر خلیات) غیر صحت بخش فینوٹائپ نہیں دکھاتے ہیں، اور حقیقت میں، پی اے آر پی 1 ناک آؤٹ چوہوں میں کوئی منفی فینوٹائپ نہیں دکھاتا ہے اور ٹیومر کی تشکیل کے واقعات میں کوئی اضافہ نہیں ہوتا ہے۔ سوزش میں پی اے آر پی 1 کا کردار سوزش سے متعلق ثالثوں جیسے ٹیومر نیکروسس فیکٹر، انٹرلیوکن 6، اور انڈسیبل نائٹرک آکسائڈ سنتھس کے این ایف-کے بی ٹرانسکرپشن کے لیے ضروری ہے۔ پی اے آر پی 1 سرگرمی سوزش سے متعلق میکروفیجز میں حصہ ڈالتی ہے جو بہت سے بافتوں میں عمر کے ساتھ بڑھتی ہے۔ پی اے آر پی 1 کے ذریعہ ایچ ایم جی بی 1 ہائی موبلٹی گروپ پروٹین کا اے ڈی پی-رائبوایلیشن اپوپٹوٹک خلیوں کو ہٹانے سے روکتا ہے، اس طرح سوزش برقرار رہتی ہے۔ دمہ میں پی اے آر پی 1 مدافعتی خلیوں کی بھرتی اور افعال کو آسان بناتا ہے، بشمول سی ڈی 4 + ٹی خلیات، ایوسینوفیلس، اور ڈینڈرائٹک خلیات۔ کینسر میں زیادہ اظہار پی اے آر پی 1 ان چھ انزائموں میں سے ایک ہے جو انتہائی غلطی کے شکار ڈی این اے کی مرمت کے راستے مائیکرو ہومولوجی-میڈیٹڈ اینڈ جوائننگ (ایم ایم ای جے) کے لیے ضروری ہے۔ ایم ایم ای جے اکثر کروموسوم کی غیر معمولی چیزوں جیسے حذف کرنا، ٹرانسلوکیشن، الٹنا اور دیگر پیچیدہ ترتیبات سے وابستہ ہے۔ جب پی اے آر پی 1 کو اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے، تو ایم ایم ای جے میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے جینوم میں عدم استحکام پیدا ہوتا ہے۔ پی اے آر پی 1 کو اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے اور ٹائروسائن کینیس ایکٹیویٹڈ لیوکیمیا میں ایم ایم ای جے میں اضافہ ہوتا ہے۔ پی اے آر پی 1 اس وقت بھی زیادہ ظاہر ہوتا ہے جب اس کے پروموٹر ریجن ای ٹی ایس سائٹ کو ایپیجینٹک طور پر ہائپومیتھیلیٹ کیا جاتا ہے، اور یہ اینڈومیٹریئل کینسر، بی آر سی اے میں تبدیل شدہ بیضہ دانی کے کینسر، اور بی آر سی اے میں تبدیل شدہ سیرس بیضہ دانی کے کینسر کی ترقی میں معاون ہوتا ہے۔ پی اے آر پی 1 متعدد دیگر کینسروں میں بھی حد سے زیادہ ظاہر ہوتا ہے، جن میں نیورو بلاسٹوما، ایچ پی وی سے متاثرہ اوروفرینجیل کارسنوما، خصیوں اور دیگر جراثیمی خلیوں کے ٹیومر، ایونگز سارکوما، مہلک لیمفوما، چھاتی کا کینسر، اور بڑی آنت کا کینسر شامل ہیں۔ کینسر میں اکثر ایک یا زیادہ ڈی این اے مرمت جینوں کے اظہار میں کمی ہوتی ہے، لیکن کینسر میں ڈی این اے مرمت جین کا زیادہ اظہار کم عام ہے۔ مثال کے طور پر، کم از کم 36 ڈی این اے مرمت کرنے والے انزائم، جب جراثیمی لائن خلیوں میں تغیراتی طور پر عیب دار ہوتے ہیں، تو کینسر (موروثی کینسر سنڈروم) کا خطرہ بڑھ جاتا ہے۔ (ڈی این اے مرمت کی کمی کی خرابی بھی دیکھیں۔) اسی طرح، کم از کم 12 ڈی این اے مرمت جین اکثر ایک یا زیادہ کینسروں میں ایپیجینٹک طور پر دبے ہوئے پائے گئے ہیں۔ (ایپیجینٹک طور پر کم شدہ ڈی این اے کی مرمت اور کینسر بھی دیکھیں۔) عام طور پر، ڈی این اے مرمت کے انزائم کی کمی کے اظہار کے نتیجے میں غیر مرمت شدہ ڈی این اے نقصان میں اضافہ ہوتا ہے جو، نقل کی غلطیوں (ٹرانسلیشن کی ترکیب) کے ذریعے، تغیرات اور کینسر کا باعث بنتا ہے۔ تاہم، پی اے آر پی 1 کی ثالثی سے ایم ایم ای جے کی مرمت انتہائی غلط ہے، لہذا اس معاملے میں، کم اظہار کے بجائے زیادہ اظہار، بظاہر کینسر کا باعث بنتا ہے۔ بی آر سی اے 1 اور بی آر سی اے 2 کے ساتھ تعامل بی آر سی اے 1 اور بی آر سی اے 2 دونوں ایچ آر کے کام کرنے کے لیے کم از کم جزوی طور پر ضروری ہیں۔ بی آر سی اے 1 یا بی آر سی اے 2 کی کمی والے خلیات کو پی اے آر پی 1 کی روک تھام یا ناک ڈاؤن کے لیے انتہائی حساس دکھایا گیا ہے، جس کے نتیجے میں بی آر سی اے 1 اور بی آر سی اے 2 دونوں کی کم از کم ایک اچھی کاپی والے خلیات کے بالکل برعکس، اپوپٹوسس کے ذریعے خلیات کی موت ہوتی ہے۔ بہت سے چھاتی کے کینسر میں بی آر سی اے 1/بی آر سی اے 2 ایچ آر مرمت کے راستے میں نقائص ہوتے ہیں جو یا تو بی آر سی اے 1 یا بی آر سی اے 2، یا راستے میں موجود دیگر ضروری جینوں میں تغیرات کی وجہ سے ہوتے ہیں (مؤخر الذکر کو "بی آر سی اے نیس" کے ساتھ کینسر کہا جاتا ہے)۔ بی آر سی اے نیس والے ٹیومرز کو پی اے آر پی 1 انفیکٹرز کے لیے انتہائی حساس سمجھا جاتا ہے، اور چوہوں میں یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ یہ انفیکٹرز بی آر سی اے 1/2 کی کمی والے زینوگرافس کو ٹیومر بننے سے روک سکتے ہیں اور پہلے بی آر سی اے 1/2 کی کمی والے زینوگرافس سے بننے والے ٹیومرز کو ختم کر سکتے ہیں۔ کینسر تھراپی میں تاثیر کے لیے پی اے آر پی 1 انفیکٹرز کی جانچ کی جا رہی ہے۔ یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ پی اے آر پی 1 انفیکٹرز بی آر سی اے کے ساتھ کینسر کے لیے انتہائی موثر علاج ثابت ہو سکتے ہیں، جس کی وجہ انفیکٹر کے لیے ٹیومر کی اعلی حساسیت اور بی آر سی اے ایچ آر کے راستے پر کام کرنے والے بقیہ صحت مند خلیوں پر نقصان دہ اثرات کی کمی ہے۔ یہ روایتی کیموتھراپی کے برعکس ہے، جو تمام خلیوں کے لیے انتہائی زہریلے ہوتے ہیں اور صحت مند خلیوں میں ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتے ہیں، جس سے ثانوی کینسر پیدا ہوتا ہے۔ عمر رسیدہ پی اے آر پی سرگرمی (جو بنیادی طور پر پی اے آر پی 1 کی وجہ سے ہے) تیرہ ممالیہ پرجاتیوں (چوہا، گنی سور، خرگوش، مارموسیٹ، بھیڑ، سور، مویشی، سور چمپینزی، گھوڑا، گدھا، گوریلہ ہاتھی اور انسان) کے پارگمیلیائزڈ مونو نیوکلیئر لیوکوسائٹ خون کے خلیوں میں ماپا جاتا ہے جو پرجاتیوں کی زیادہ سے زیادہ عمر سے متعلق ہے۔ انسانوں کے خون کے نمونوں سے قائم ہونے والی لمفوبلاسٹائڈ سیل لائنیں جو صد سالہ (100 سال یا اس سے زیادہ عمر کے) تھے ان میں چھوٹے (20 سے 70 سال کی عمر کے) افراد کی سیل لائنوں کے مقابلے میں نمایاں طور پر زیادہ پی اے آر پی سرگرمی ہوتی ہے۔ ورنر سنڈروم والے افراد میں ورن پروٹین کی کمی ہوتی ہے، جو انسانی قبل از وقت عمر بڑھنے کی خرابی ہے۔ پی اے آر پی 1 اور ڈبلیو آر این پروٹین ڈی این اے بریکس کی پروسیسنگ میں شامل ایک کمپلیکس کا حصہ ہیں۔ یہ نتائج لمبی عمر اور پی اے آر پی کی ثالثی میں ڈی این اے کی مرمت کی صلاحیت کے درمیان تعلق کی نشاندہی کرتے ہیں۔ مزید برآں، پی اے آر پی رد عمل والی آکسیجن پرجاتیوں کی پیداوار کے خلاف بھی کام کر سکتا ہے، جو ڈی این اے اور پروٹین کو آکسیڈیٹیو نقصان کو روک کر لمبی عمر میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ ان مشاہدات سے پتہ چلتا ہے کہ پی اے آر پی کی سرگرمی ممالیہ کی لمبی عمر میں معاون ہے، جو عمر بڑھنے کے ڈی این اے نقصان کے نظریہ سے مطابقت رکھتی ہے۔ پی اے آر پی 1 ٹائروسیل ٹی آر این اے سنتھٹیس (ٹائر آر ایس) کے ساتھ اس کے تعامل کے ذریعے ریسویراٹرول کا بنیادی فعال ہدف معلوم ہوتا ہے۔ ٹائروسیل ٹی آر این اے سنتھٹیس تناؤ کے حالات میں نیوکلئس میں منتقل ہوتا ہے جو پی اے آر پی 1 کے این اے ڈی +-انحصار آٹو پولی-اے ڈی پی-رائبوسیلیشن کو متحرک کرتا ہے، اس طرح پی اے آر پی 1 کے افعال کو کرومیٹن آرکیٹیکچرل پروٹین سے ڈی این اے نقصان رسپونڈر اور ٹرانسکرپشن ریگولیٹر میں تبدیل کرتا ہے۔ پی اے آر پی 1 کی میسنجر آر این اے کی سطح اور پروٹین کی سطح کو جزوی طور پر ای ٹی ایس 1 ٹرانسکرپشن فیکٹر کے اظہار کی سطح کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے جو پی اے آر پی 1 کے پروموٹر خطے میں متعدد ای ٹی ایس 1 بائنڈنگ سائٹس کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ای ٹی ایس 1 ٹرانسکرپشن فیکٹر پی اے آر پی 1 پروموٹر پر اپنی بائنڈنگ سائٹس کو کس حد تک پابند کر سکتا ہے اس کا انحصار پی اے آر پی 1 پروموٹر میں ای ٹی ایس 1 بائنڈنگ سائٹس میں سی پی جی جزائر کی میتھیلیشن کی حیثیت پر ہوتا ہے۔ اگر پی اے آر پی 1 پروموٹر کے ای ٹی ایس 1 بائنڈنگ سائٹس میں یہ سی پی جی جزائر ایپیجینٹک طور پر ہائپومیتھیلیٹڈ ہیں، تو پی اے آر پی 1 کا اظہار بلند سطح پر کیا جاتا ہے۔ بڑی عمر کے انسانوں (69 سے 75 سال کی عمر) کے خلیوں میں پی اے آر پی 1 اور پی اے آر پی 2 دونوں جینوں کی آئینی اظہار کی سطح نوجوان بالغ انسانوں (19 سے 26 سال کی عمر) میں ان کی سطح کے مقابلے میں نصف تک کم ہو جاتی ہے۔ تاہم، صد سالہ افراد (100 سے 107 سال کی عمر کے انسان) میں نوجوان افراد کی طرح کی سطحوں پر پی اے آر پی 1 کا آئینی اظہار ہوتا ہے۔ صد سالہ افراد میں پی اے آر پی 1 کے اظہار کی یہ اعلی سطح H2O2 سبلیتھل آکسیڈیٹیو ڈی این اے نقصان کی زیادہ موثر مرمت کی اجازت دیتی ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ اعلی ڈی این اے کی مرمت لمبی عمر میں معاون ہے (ڈی این اے نقصان کا نظریہ بڑھاپے دیکھیں)۔ صد سالہ افراد میں پی اے آر پی 1 کی اعلی آئینی سطحوں کے بارے میں خیال کیا جاتا تھا کہ یہ پی اے آر پی 1 اظہار کے تبدیل شدہ ایپیجینیٹک کنٹرول کی وجہ سے ہے۔ سرٹوئن 1 اور پی اے آر پی 1 دونوں کا این اے ڈی + کے لیے تقریبا یکساں تعلق ہے جو دونوں انزائموں کو سرگرمی کے لیے درکار ہوتا ہے۔ لیکن ڈی این اے نقصان پی اے آر پی 1 کی سطح کو 100 گنا سے زیادہ بڑھا سکتا ہے، جس سے ایس آئی آر ٹی 1 کے لیے بہت کم این اے ڈی + رہ جاتا ہے۔ سیل کی موت میں کردار ڈی این اے کے شدید نقصان کے بعد، پی اے آر پی 1 کی ضرورت سے زیادہ سرگرمی سیل کی موت کا باعث بن سکتی ہے۔ ابتدائی طور پر، انزائم کی حد سے زیادہ سرگرمی کو اپوپٹوٹک سیل کی موت سے جوڑا گیا تھا لیکن بعد میں، پی اے آر پی 1-ثالثی سیل کی موت سے نیکروٹک سیل کی موت کی خصوصیات ظاہر ہوئیں (یعنی۔ ابتدائی پلازما جھلی میں خلل، ساختی اور فعال مائٹوکونڈریل تبدیلیاں)۔ ان نتائج نے پچھلی اور اس کے بعد کی رپورٹوں کے لیے وضاحت فراہم کی جو اسکیمیا-ریپر فیوژن چوٹ کے مختلف ماڈلز میں پی اے آر پی انفیکٹرز اور پی اے آر پی 1 ناک آؤٹ فینوٹائپ کے ٹشو حفاظتی اثرات کا مظاہرہ کرتی ہیں۔ فالج میں، دل میں اور آنت میں) جہاں آکسیڈیٹیو تناؤ سے پیدا ہونے والی خلیے کی موت ایک مرکزی سیلولر واقعہ ہے۔ بعد میں، اپوپٹوسس انڈسنگ فیکٹر (اے آئی ایف ؛ ایک غلط نام) کی شناخت پی اے آر پی 1-ثالثی ریگولیٹڈ نیکروٹک سیل ڈیتھ پاتھ وے کے ایک اہم ثالث کے طور پر کی گئی جسے پارتھاناتوس کہا جاتا ہے۔ پودوں کے پی اے آر پی 1 پودوں میں پی اے آر پی 1 ہوتا ہے جس میں جانوروں کے پی اے آر پی 1 سے کافی مماثلت ہوتی ہے، اور ڈی این اے کے نقصان، انفیکشن اور دیگر تناؤ کے لیے پودوں کے ردعمل میں پولی (اے ڈی پی-رائبوسیل) ایٹین کے کرداروں کا مطالعہ کیا گیا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ عربی ڈوپسس تھالیانا (اور ممکنہ طور پر دوسرے پودوں) میں، پی اے آر پی 2 ڈی این اے کے نقصان اور بیکٹیریل پیتھوجینسیس کے حفاظتی ردعمل میں پی اے آر پی 1 سے زیادہ اہم کردار ادا کرتا ہے۔ پلانٹ پی اے آر پی 2 پی اے آر پی ریگولیٹری اور اتپریرک ڈومینز رکھتا ہے جس میں پی اے آر پی 1 سے صرف درمیانی مماثلت ہے، اور پلانٹ اور جانوروں کے پی اے آر پی 1 پروٹین کے زیڈ این-فنگر ڈی این اے بائنڈنگ موفٹس کے بجائے این-ٹرمینل ایس اے پی ڈی این اے بائنڈنگ موفٹس رکھتا ہے۔ تعاملات پی اے آر پی 1 کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: اے پی ٹی ایکس ایم وائی بی ایل 2 آر ای ایل پی 53 پولا 1 پولا 2 ایکس آر سی سی 1 زیڈ این ایف 423 عمر بڑھنے کا ڈی این اے نقصان کا نظریہ بھی دیکھیں زیادہ سے زیادہ عمر اولاپریب-ایک پی اے آر پی انفیکٹر پی اے آر پی انفیکٹر تفتیشی اینٹی کینسر ڈرگس پارتھاناٹوس پولی اے ڈی پی رائبوس پولیمرس سینسینس حوالہ جات موضوع کا مزید پڑھنے کا جائزہ۔ بڑھاپے سے متعلق انزائم بڑھاپے سے متعلق پروٹین