Ramelteon
رامیلٹین، جو دوسروں کے درمیان برانڈ نام روزریم کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک میلاٹونن ایگونسٹ دوائی ہے جو بے خوابی کے علاج میں استعمال ہوتی ہے۔ یہ خاص طور پر بے خوابی کے علاج کے لیے اشارہ کیا جاتا ہے جس کی خصوصیت نیند کے آغاز میں دشواری ہوتی ہے۔ یہ سونے میں لگنے والے وقت کو کم کرتا ہے، لیکن طبی فوائد کی ڈگری کم ہے۔ یہ دوا طویل مدتی استعمال کے لیے منظور شدہ ہے۔ رامیلٹین کو منہ سے لیا جاتا ہے۔ رامیلٹین کے مضر اثرات میں سومنولینس، چکر آنا، تھکاوٹ، متلی، بے خوابی میں اضافہ، اور ہارمون کی سطح میں تبدیلیاں شامل ہیں۔ رامیلٹین میلاٹونن کا ایک ینالاگ ہے اور میلاٹونن ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 ریسیپٹرز کا ایک انتخابی ایگونسٹ ہے۔ رامیلٹین کی نصف زندگی اور مدت میلاٹونن کے مقابلے میں بہت زیادہ لمبی ہوتی ہے۔ رامیلٹین بینزوڈیازیپائن یا زیڈ-ڈرگ نہیں ہے اور GABA رسیپٹرز کے ساتھ تعامل نہیں کرتا ہے، اس کے بجائے عمل کا ایک الگ طریقہ کار ہے۔ رامیلٹین کو پہلی بار 2002 میں بیان کیا گیا تھا اور اسے 2005 میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ کچھ دیگر نیند کی دوائیوں کے برعکس، رامیلٹین ایک کنٹرول شدہ مادہ نہیں ہے اور اس کے غلط استعمال کی کوئی صلاحیت نہیں ہے۔ طبی استعمال بے خوابی رامیلٹین کو بے خوابی کے علاج کے لیے منظور کیا جاتا ہے جس کی خصوصیت بالغوں میں نیند کے آغاز میں دشواری ہوتی ہے۔ ریگولیٹری کلینیکل ٹرائلز میں، یہ مستقل نیند (ایل پی ایس) میں تاخیر کو نمایاں طور پر کم کرنے کے لیے پایا گیا۔ چار کلینیکل ٹرائلز کے 2009 کے پولڈ تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ 8 ملی گرام کی خوراک پر ریمیلٹن نے استعمال کی پہلی اور دوسری راتوں میں پلیسبو کے مقابلے میں نیند کے آغاز کو 13 منٹ (30 فیصد کمی) تک کم کر دیا۔ طویل مدتی استعمال کے بعد کے میٹا تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ رامیلٹین ساپیکش نیند کی تاخیر کو تقریبا 4 سے 7 منٹ تک کم کر دیتا ہے۔ میٹا تجزیے اس بات پر ملے جلے ہیں کہ آیا رامیلٹین نیند کے کل وقت میں اضافہ کرتا ہے۔ رامیلٹین نیند کے معیار (-0.074، 95 ٪-0.13 سے-0.02) اور نیند کی کارکردگی کو بھی بہتر بناتا ہے۔ رامیلٹین کے ساتھ بے خوابی میں طبی بہتری چھوٹی اور قابل اعتراض فائدہ کی ہے۔ رامیلٹین کو ریاستہائے متحدہ میں منظور کیا گیا ہے لیکن اس کی تاثیر میں کمی کے خدشات کی وجہ سے یورپی یونین میں اس کی منظوری نہیں دی گئی تھی۔ یوروپی میڈیسن ایجنسی (ای ایم اے) کی کمیٹی فار میڈیسنل پروڈکٹس فار ہیومن یوز (سی ایچ ایم پی) نے نوٹ کیا کہ رامیلٹین صرف نیند کے آغاز کو بہتر بنانے کے لیے پایا گیا تھا نہ کہ نیند کے دیگر نتائج، تین کلینیکل ٹرائلز میں سے صرف ایک نے اصل میں پایا کہ اس سے نیند کے آغاز میں بہتری آئی، اور یہ کہ نیند کے آغاز میں بہتری طبی لحاظ سے معنی خیز ہونے کے لیے بہت کم تھی۔ سی ایچ ایم پی نے یہ بھی نوٹ کیا کہ رامیلٹین کی طویل مدتی تاثیر کا مظاہرہ نہیں کیا گیا تھا۔ امریکن اکیڈمی آف سلیپ میڈیسن کے 2017 کے کلینیکل پریکٹس کے رہنما خطوط میں نیند سے شروع ہونے والی بے خوابی کے علاج میں رامیلٹون کے استعمال کی سفارش کی گئی ہے۔ اس نے سفارش کو کمزور اور شواہد کے معیار کو بہت کم قرار دیا لیکن یہ نتیجہ اخذ کیا کہ ممکنہ فوائد ممکنہ نقصانات سے کہیں زیادہ ہیں۔ رہنما خطوط سے پتہ چلا ہے کہ رامیلٹین نیند کی تاخیر کو 9 منٹ (95 ٪ 6-12 منٹ) تک کم کر دیتا ہے لیکن نیند کے معیار کو بہتر نہیں کرتا ہے۔ رامیلٹین کے برعکس، ہدایات میں میلاٹونن کے استعمال کی سفارش نہیں کی گئی۔ سرکیڈین تال نیند کی خرابیاں میلاٹونن رسیپٹر ایگونسٹ جیسے میلاٹونن اور ٹیسیمیلٹن کو نیند سے جاگنے کے چکروں کو منظم کرنے اور سرکیڈین تال نیند کی خرابیوں جیسے تاخیر نیند مرحلے کی خرابی کے علاج میں موثر سمجھا جاتا ہے۔ رامیلٹین کا اندازہ سرکیڈین تال نیند کی خرابی کے علاج میں صرف چند مطالعات میں کیا گیا ہے، جن میں جیٹ لیگ ڈس آرڈر، شفٹ ورک ڈس آرڈر، اور غیر 24 گھنٹے نیند سے جاگنے کی خرابی شامل ہیں۔ یہ مطالعات مختلف معیار کے رہے ہیں اور تاثیر کے لحاظ سے ان کے نتائج ملے جلے رہے ہیں۔ رامیلٹین کو صرف بے خوابی کے علاج کے لیے منظور کیا جاتا ہے اور سرکیڈین تال نیند کی خرابی کے علاج کے لیے منظور نہیں کیا جاتا ہے۔ یہ پہلے سرکیڈین تال نیند کی خرابی کے علاج کے لیے زیر ترقی تھا، لیکن ان علامات کے لیے ترقی بند کر دی گئی تھی۔ دیگر استعمال ڈیلیریم اے منظم جائزہ، جو 2014 میں شائع ہوا، نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ "پلیسبو کے مقابلے میں طبی طور پر بیمار افراد میں ڈیلیریم کو روکنے میں ریمیلٹن فائدہ مند پایا گیا تھا"۔ 2022 کے ایک منظم جائزے اور میٹا تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ رامیلٹین اور اوریکسن رسیپٹر مخالف سووریکسینٹ کا امتزاج ہسپتال میں داخل بالغ مریضوں میں ڈیلیریم کے واقعات کو کم کر سکتا ہے جبکہ صرف سووریکسینٹ غیر موثر تھا۔ بائی پولر ڈس آرڈر رامیلٹین نے سائیکاٹری میں بائی پولر ڈس آرڈر میں انماد کے ممکنہ اضافی علاج کے طور پر توجہ حاصل کی ہے۔ تاہم، آج تک، کم دستیاب ثبوت رامیلٹین اور دیگر میلاٹونن رسیپٹر ایگونسٹ جیسے میلاٹونن برائے انماد کی طبی افادیت کی حمایت کرنے میں ناکام رہے ہیں۔ دستیاب فارم رامیلٹین 8 ملی گرام زبانی فلم لیپت گولیوں کی شکل میں دستیاب ہے۔ شدید سلیپ اپنیا والے لوگوں میں استعمال کے لیے ریمیلٹن کی سفارش نہیں کی جاتی ہے۔ رامیلٹین کے مضر اثرات میں سومنولینس (پلیسبو کے لیے 3 ٪ بمقابلہ 2 ٪)، تھکاوٹ (پلیسبو کے لیے 3 ٪ بمقابلہ 2 ٪)، چکر آنا (پلیسبو کے لیے 4 ٪ بمقابلہ 3 ٪)، متلی (پلیسبو کے لیے 3 ٪ بمقابلہ 2 ٪)، اور تیز بے خوابی (پلیسبو کے لیے 3 ٪ بمقابلہ 2 ٪) شامل ہیں۔ مجموعی طور پر، کلینیکل ٹرائلز میں رامیلٹین کے ساتھ 6 فیصد اور پلیسبو کے ساتھ 2 فیصد میں ضمنی اثرات پائے گئے۔ 1 ٪ یا اس سے کم لوگوں میں تعطل کا باعث بننے والے مضر اثرات پائے گئے۔ شاذ و نادر ہی، انافلیکٹک رد عمل، غیر معمولی سوچ، اور پہلے سے موجود ڈپریشن کے مریضوں میں ڈپریشن یا خودکشی کی سوچ کا بگڑنا رامیلٹین کے ساتھ ہو سکتا ہے۔ رامیلٹین کو خواتین میں پرولیکٹن کی سطح میں قدرے اضافہ کرنے کے لیے پایا گیا ہے (پلیسبو کے ساتھ + 34 ٪ بمقابلہ-4 ٪) لیکن مردوں میں نہیں اور مفت ٹیسٹوسٹیرون کی سطح کو کم کرنے کے لیے (چھوٹے مردوں میں 3-6% اور بڑے مردوں میں 13-18% کے ذریعے)۔ رامیلٹین کو انحصار پیدا کرنے کے لیے نہیں دکھایا گیا ہے اور اس نے بدسلوکی کا کوئی امکان نہیں دکھایا ہے۔ واپسی اور ریباؤنڈ بے خوابی جو کہ GABAA رسیپٹر مثبت ماڈیولٹرز جیسے بینزوڈیازیپائنز اور Z-منشیات کے ساتھ عام ہے، رامیلٹین میں موجود نہیں ہے۔ چوہوں میں ریمیلٹین کے ساتھ جگر اور خصیوں کے ٹیومر کے بڑھتے ہوئے واقعات کا مشاہدہ کیا گیا ہے لیکن صرف انسانوں میں تجویز کردہ خوراک سے کم از کم 20 گنا زیادہ کے برابر خوراکوں پر۔ طبی مطالعات میں 64 ملی گرام تک کی خوراکوں پر زیادہ مقدار کا اندازہ لگایا گیا ہے۔ رامیلٹین کے تعاملات کا جائزہ درج ذیل ادویات کے ساتھ منشیات کے ممکنہ تعاملات کے لیے لیا گیا ہے اور اس نے کوئی خاص اثرات نہیں دکھائے ہیں: اومیپرازول، تھیوفائلائن، ڈیکسٹرومیتھورفن، اور مڈازولم، ڈیگوکسن اور وارفین۔ جب رامیلٹین کو ان میں سے کسی بھی دوا کے ساتھ شریک کیا گیا تو طبی لحاظ سے کوئی معنی خیز اثرات نہیں تھے۔ ایک منشیات کے تعامل کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ جب رامیلٹین اور ایس ایس آر آئی پروزاک (فلوکسٹائن) کو مشترکہ طور پر زیر انتظام کیا گیا تو طبی لحاظ سے کوئی بامعنی اثرات یا منفی واقعات میں اضافہ نہیں ہوا۔ جب رامیلٹین کے ساتھ مل کر زیر انتظام کیا جاتا ہے، تو فلووکسامین (مضبوط سی وائی پی 1 اے 2 انفیکٹر) نے اے یو سی میں تقریبا 190 گنا اضافہ کیا، اور سی میکس میں تقریبا 70 گنا اضافہ ہوا، اس کے مقابلے میں جو صرف رامیلٹین میں دیا جاتا ہے۔ رامیلٹین اور فلووکسامین کو مشترکہ طور پر نہیں دیا جانا چاہیے۔ درج ذیل ادویات کے ساتھ منشیات اور منشیات کا نمایاں تعامل ہوتا ہے: رامیلٹین کو دوسرے سی وائی پی 1 اے 2 انفیکٹرز، مضبوط سی وائی پی 3 اے 4 انفیکٹرز جیسے کیٹوکونازول، اور مضبوط سی وائی پی 2 سی 9 انفیکٹرز جیسے فلوکونازول لینے والے مریضوں میں احتیاط کے ساتھ دیا جانا چاہیے۔ جب ریملٹین کو طاقتور سی وائی پی انزائم انڈسرز جیسے ریفامپین کے ساتھ مل کر استعمال کیا جاتا ہے تو افادیت کم ہو سکتی ہے، کیونکہ ریملٹین کی تعداد کم ہو سکتی ہے۔ فارماکولوجی فارماکوڈینامکس رامیلٹین ایک میلاٹونن ریسیپٹر ایگونسٹ ہے جس میں میلاٹونن ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 ریسیپٹرز کے لیے اعلی وابستگی اور غیر انسانی ایم ٹی 3 ریسیپٹر پر انتخاب دونوں ہیں۔ رامیلٹین انسانی ایم ٹی 1 یا ایم ٹی 2 رسیپٹرز کا اظہار کرنے والے خلیوں میں وٹرو میں مکمل ایگونسٹ سرگرمی کا مظاہرہ کرتا ہے، اور غیر انسانی ایم ٹی 3 رسیپٹر کے مقابلے میں انسانی ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 رسیپٹرز کے لیے اعلی انتخاب کا مظاہرہ کرتا ہے۔ ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 رسیپٹرز کے لیے رامیلٹین کی وابستگی میلاٹونن کے مقابلے میں 3 سے 16 گنا زیادہ ہے۔ رامیلٹین کا ایم ٹی 2 رسیپٹر کے مقابلے ایم ٹی 1 رسیپٹر کے لیے 8 گنا زیادہ لگاؤ ہے۔ رامیلٹین کا بائنڈنگ پروفائل اسے میلاٹونن، ٹیسیمیلٹین اور ایگمیلٹین سے ممتاز کرتا ہے۔ ریمیلٹن کا سیروٹونن 5-ایچ ٹی 1 اے رسیپٹر (کی = 5.6 ایم) کے لیے طبی لحاظ سے غیر متعلقہ تعلق ہے۔ رامیلٹین کا بڑا میٹابولائٹ، ایم-II، فعال ہے اور اس میں بالترتیب انسانی ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 رسیپٹرز کے لیے پیرنٹ مالیکیول کا تقریبا دسواں اور پانچواں حصہ بائنڈنگ تعلق ہے، اور یہ ان وٹرو فنکشنل اسیس میں رامیلٹین سے 17 سے 25 گنا کم طاقتور ہے۔ اگرچہ ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 رسیپٹرز پر ایم-II کی طاقت پیرنٹ ڈرگ سے کم ہے، لیکن ایم-II والدین کے مقابلے میں زیادہ ارتکاز پر گردش کرتا ہے جو رامیلٹین کے مقابلے میں 20 سے 100 گنا زیادہ اوسط نظامی نمائش پیدا کرتا ہے۔ ایم-II کا سیرٹونن 5-ایچ ٹی 2 بی رسیپٹر کے لیے کمزور لگاؤ ہے، لیکن دوسرے رسیپٹرز یا انزائمز کے لیے کوئی قابل تعریف لگاؤ نہیں ہے۔ رامیلٹین کی طرح، M-II متعدد اینڈوجینس انزائموں کی سرگرمی میں مداخلت نہیں کرتا ہے۔ رامیلٹین کا جی اے بی اے ریسیپٹرز یا ریسیپٹرز کے لیے کوئی قابل تعریف تعلق نہیں ہے جو نیوروپپٹائڈز، سائٹوکائنز، سیرٹونن، ڈوپامائن، نوراڈرینالین، ایسیٹیلچولین، اور اوپیائڈز کو باندھتے ہیں۔ رامیلٹین معیاری پینل میں متعدد منتخب انزائموں کی سرگرمی میں بھی مداخلت نہیں کرتا ہے۔ عمل کا طریقہ کار ہائپوتھلمس کے سپراچیسمٹک نیوکلئس میں ایم ٹی 1 اور ایم ٹی 2 ریسیپٹرز پر ریمیلٹن کی سرگرمی کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ اس کی نیند کو فروغ دینے والی خصوصیات میں حصہ ڈالتی ہے، کیونکہ یہ ریسیپٹرز، جن پر اینڈوجینس میلاٹونن کام کرتا ہے، ان کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ عام نیند سے جاگنے کے چکر میں سرکیڈین تال کی دیکھ بھال میں شامل ہیں۔ فارماکوکینٹکس جذب رامیلٹین کا کل جذب 84 فیصد ہے جبکہ اس کی زبانی حیاتیاتی دستیابی 1.8 فیصد ہے۔ رامیلٹین کی کم حیاتیاتی دستیابی وسیع پیمانے پر فرسٹ پاس میٹابولزم کی وجہ سے ہے۔ رامیلٹین میں میلاٹونن سے زیادہ لیپوفیلسیٹی ہوتی ہے اور اس طرح ٹشو میں زیادہ آسانی سے داخل ہوتا ہے۔ رامیلٹین کا جذب تیزی سے ہوتا ہے، جس کی چوٹی کی سطح تقریبا 0.75 گھنٹے (رینج 0.5-1.5 گھنٹے) کے بعد پہنچ جاتی ہے۔ کھانے سے رامیلٹین کی چوٹی کی مقدار میں 22 فیصد اور مجموعی نمائش میں 31 فیصد اضافہ ہوتا ہے اور چوٹی کی سطح تک پہنچنے میں تقریبا 0.75 گھنٹے کی تاخیر ہوتی ہے۔ رامیلٹین کے فارماکوکینٹکس 4 سے 64 ملی گرام کی خوراک کی حد میں لکیری ہوتے ہیں۔ رامیلٹین کی چوٹی کے ارتکاز اور دائرے کے نیچے منحنی سطحوں میں کافی بین انفرادی تغیر ہے جو اعلی فرسٹ پاس میٹابولزم کے مطابق ہے۔ تقسیم رامیلٹین کی تقسیم کا حجم 73.6 ایل ہے، جو ٹشو کی کافی تقسیم کا اشارہ کرتا ہے۔ رامیلٹین کا پلازما پروٹین بائنڈنگ 82 ٪ ہے جو ارتکاز سے آزاد ہے۔ رامیلٹین بنیادی طور پر البیومین (70 ٪) کا پابند ہے۔ یہ دوا سرخ خون کے خلیوں میں منتخب طور پر تقسیم نہیں کی جاتی ہے۔ میٹابولزم رامیلٹین جگر میں بنیادی طور پر ہائیڈروکسیلیشن اور کاربونیلیشن کے ذریعے آکسیکرن کے ذریعے میٹابولائز ہوتا ہے۔ یہ گلوکورونائڈ کنجوگیٹس تیار کرنے کے لیے ثانوی طور پر میٹابولائز بھی کیا جاتا ہے۔ رامیلٹین بنیادی طور پر سی وائی پی 1 اے 2 کے ذریعے میٹابولائز ہوتا ہے جبکہ سی وائی پی 2 سی انزائم اور سی وائی پی 3 اے 4 معمولی حد تک شامل ہوتے ہیں۔ رامیلٹین کے میٹابولائٹس میں M-I، M-II، M-III، اور M-IV شامل ہیں۔ ایم-II کی نمائش رامیلٹین کے مقابلے میں تقریبا 20 سے 100 گنا زیادہ ہے۔ رامیلٹین کا خاتمہ پیشاب میں 84 فیصد اور پاخانہ میں 4 فیصد خارج ہوتا ہے۔ 0. 1 ٪ سے کم دوا غیر تبدیل شدہ رامیلٹین کے طور پر خارج ہوتی ہے۔ رامیلٹین کا خاتمہ بنیادی طور پر ایک خوراک کے بعد 96 گھنٹوں تک مکمل ہو جاتا ہے۔ رامیلٹین کے خاتمے کی نصف زندگی 1 سے 2.6 گھنٹے ہے جبکہ ایم-II کی نصف زندگی، رامیلٹین کا اہم فعال میٹابولائٹ، 2 سے 5 گھنٹے ہے۔ رامیلٹین اور ایم-II کی نصف زندگی میلاٹونن کے مقابلے میں کافی لمبی ہوتی ہے، جس کی نصف زندگی 20 سے 45 منٹ کی حد میں ہوتی ہے۔ ایک خوراک کے بعد 24 گھنٹوں کے اندر اندر پتہ لگانے کی حد پر یا اس سے نیچے رامیلٹین اور اس کے میٹابولائٹس کی سطح۔ خاص آبادی نوجوان بالغوں کے مقابلے میں بزرگ بالغوں میں رامیلٹین کی چوٹی کی سطح اور مجموعی نمائش بالترتیب تقریبا 86 ٪ اور 97 ٪ زیادہ ہے۔ اس کے برعکس، ایم-II کی چوٹی کی سطح 13 فیصد ہے اور نوجوان بالغوں کے مقابلے میں بزرگ بالغوں میں مجموعی طور پر نمائش 30 فیصد زیادہ ہے۔ بزرگ بالغوں میں رامیلٹین کی خاتمے کی نصف زندگی 2.6 گھنٹے ہے۔ رامیلٹین کو پہلی بار 2002 میں طبی ادب میں بیان کیا گیا تھا۔ اسے جولائی 2005 میں ریاستہائے متحدہ میں استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ سماج اور ثقافت رامیلٹین میں بدسلوکی یا منشیات پر انحصار کا کوئی امکان نہیں ہے اور یہ ایک کنٹرول شدہ مادہ نہیں ہے۔ ریسرچ رامیلٹین، میلاٹونن جیسے دیگر میلاٹونن ریسیپٹر ایگونسٹس کے ساتھ، دوئبرووی عوارض والے مضامین میں شدید پاگل پن کے واقعات کے لیے ملحقہ علاج کے طور پر کلینیکل ٹرائلز میں دوبارہ تیار کیا گیا ہے۔ بہر حال، میٹا تجزیاتی ثبوت بہت کم آزمائشوں پر مبنی ہے اور طبی عمل میں انماد کے لیے ملحقہ اختیارات کے طور پر میلاٹونن ریسیپٹر ایگونسٹ کے استعمال کی حمایت کرنے کی اجازت نہیں دیتا ہے، حالانکہ چھوٹے نمونے کا سائز ان کے فائدہ مند اثر کو مسترد کرنے کی اجازت نہیں دیتا ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط بینزوفورانس انڈینس میلاٹونن ریسیپٹر ایگونسٹس پروپیونامائڈز سیڈیٹیوز ٹیکڈا فارماسیوٹیکل کمپنی برانڈز