IGFBP3
انسولین نما گروتھ فیکٹر بائنڈنگ پروٹین 3، جسے آئی جی ایف بی پی-3 بھی کہا جاتا ہے، ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں آئی جی ایف بی پی 3 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 چھ آئی جی ایف بائنڈنگ پروٹینوں (آئی جی ایف بی پی-1 سے آئی جی ایف بی پی-6) میں سے ایک ہے جس میں انتہائی محفوظ ڈھانچے ہوتے ہیں اور انسولین جیسے نمو کے عوامل آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2 کو اعلی وابستگی کے ساتھ باندھتے ہیں۔ آئی جی ایف بی پی-7، جو کبھی کبھی اس خاندان میں شامل ہوتا ہے، نہ تو محفوظ ساختی خصوصیات کا اشتراک کرتا ہے اور نہ ہی اعلی آئی جی ایف وابستگی کا۔ اس کے بجائے، آئی جی ایف بی پی-7 آئی جی ایف 1 آر کو باندھتا ہے، جو آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2 کے پابند ہونے کو روکتا ہے، جس کے نتیجے میں اپوپٹوسس ہوتا ہے۔ فنکشن آئی جی ایف بی پی-3 کو پہلی بار 1986 میں انسانی پلازما میں الگ تھلگ، خصوصیت اور مقداری بنایا گیا تھا۔ اس کے گردش میں، ماورائے خلیے کے ماحول میں، اور خلیوں کے اندر اچھی طرح سے دستاویزی افعال ہیں۔ یہ خون کے بہاؤ میں اہم آئی جی ایف ٹرانسپورٹ پروٹین ہے، جہاں یہ بنیادی طور پر مستحکم کمپلیکس میں نمو کے عوامل کو لے جاتا ہے جس میں بائنڈنگ پروٹین، یا تو آئی جی ایف-1 یا آئی جی ایف-2 ہوتا ہے، اور تیسرا پروٹین جسے ایسڈ-لیبل سب یونٹ یا اے ایل ایس کہا جاتا ہے۔ آئی جی ایف کے خون کے بہاؤ سے بافتوں تک پہنچنے کے لیے، خیال کیا جاتا ہے کہ گردش کرنے والے کمپلیکس جزوی طور پر الگ ہو جاتے ہیں، ممکنہ طور پر آئی جی ایف بی پی-3 کے محدود پروٹیولیسس سے بڑھ جاتے ہیں۔ آئی جی ایف-1/آئی جی ایف بی پی-3 تناسب کو بعض اوقات انسانی گردش میں آئی جی ایف کی حیاتیاتی دستیابی کے اشاریہ کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے، لیکن یہ آئی جی ایف-1 کو دوسرے آئی جی ایف بی پیز کے پابند ہونے کو نظر انداز کرتا ہے (اس لیے یہ تناسب تمام چھ آئی جی ایف بی پیز کے ارتکاز سے متاثر ہوتا ہے)، اور یہ حقیقت کہ آئی جی ایف-2، جو بالغوں کے خون کے بہاؤ میں آئی جی ایف-1 سے تین گنا زیادہ وافر ہے، آئی جی ایف بی پی-3 کو گردش کرنے پر زیادہ تر پابند مقامات پر قابض ہے۔ بافتوں کے اندر، آئی جی ایف بی پی-3 بہت سے خلیوں کی اقسام سے خارج ہونے والے آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2 کو باندھ سکتا ہے، اور آئی جی ایف-1 رسیپٹر (آئی جی ایف 1 آر) تک ان کی رسائی کو روک سکتا ہے، جو دونوں آئی جی ایف کے ذریعے چالو ہوتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 سیل کی سطح کے پروٹین کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے، سیل کے باہر سے یا اندرونی ہونے کے بعد سیل سگنلنگ کو متاثر کرتا ہے، اور سیل نیوکلئس میں بھی داخل ہوتا ہے جہاں یہ نیوکلیئر ہارمون ریسیپٹرز اور دیگر لگینڈس سے جڑا ہوتا ہے۔ ٹیومر کے اندر آئی جی ایف بی پی-3 کی اعلی سطح کچھ کینسروں کے لیے کینسر کی شدت میں اضافے (یا بدتر نتیجہ) سے وابستہ ہوتی ہے، لیکن شدت میں کمی یا دوسروں کے لیے بہتر نتیجہ۔ انسانوں میں آئی جی ایف بی پی 3 جین کو حذف کرنے کے کوئی کیس رپورٹ نہیں ہوئے ہیں، لیکن جین کی کمی والے چوہوں میں تقریبا معمول کی نشوونما ظاہر ہوتی ہے۔ جین اور پروٹین کی ساخت انسانی کروموسوم 7 پر آئی جی ایف بی پی 3 جین (یا آئی بی پی 3)، 3 'غیر ترجمہ شدہ علاقے میں 5 ویں ایکسن کے ساتھ چار پروٹین کوڈنگ ایکسن میں منظم ہے۔ یہ آئی جی ایف بی پی 1 جین سے متصل دم سے دم کی سمت میں واقع ہے، جو 20 کے بی سے الگ ہے۔ انکوڈ شدہ پروٹین میں 27 باقیات والا سگنل پیپٹائڈ شامل ہوتا ہے جس کے بعد 264 باقیات والا بالغ پروٹین ہوتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 دیگر پانچ اعلی وابستگی والے آئی جی ایف بی پیز اور ایک 3-ڈومین ڈھانچے کے ساتھ اشتراک کرتا ہے: ایک محفوظ این-ٹرمینل ڈومین جس میں متعدد انٹرا ڈومین ڈائیسلفائڈ بانڈز کے ساتھ سسٹین سے بھرپور خطہ (12 سسٹین کے باقیات) ہوتے ہیں، ایک آئی جی ایف بی پی موٹف (جی سی سی سی ایکس ایکس سی)، جو آئی جی ایف بائنڈنگ کی بنیادی سائٹ ہے۔ ایک انتہائی متغیر مرکزی یا لنکر ڈومین (آئی جی ایف بی پیز کے درمیان صرف 15 فیصد تحفظ)۔ ایک محفوظ سی-ٹرمینل ڈومین جس میں ثانوی آئی جی ایف بائنڈنگ کے باقیات ہوتے ہیں، ایک سسٹین سے بھرپور علاقہ (6 سسٹین کے باقیات)، ایک 18 بقیہ بنیادی موٹف جو ہیپرین کو باندھتا ہے، ایسڈ لیبائل سب یونٹ (اے ایل ایس)، اور ایک نیوکلیئر لوکلائزیشن سیکوینس۔ لنکر ڈومین ترجمہ کے بعد کی زیادہ تر ترمیم کا مقام ہے، جس میں گلائکوسیلیشن، فاسفوریلیشن، اور محدود پروٹیولیسس شامل ہیں۔ الیکٹروفوریٹک تجزیہ سے آئی جی ایف بی پی-3 ایک ڈبلٹ کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، جس کی وجہ کاربوہائیڈریٹ کے ذریعہ اس کے دو یا تین این-گلائکوسیلیشن سائٹس پر قبضہ ہے۔ ہائپوگلیکوسیلیٹڈ آئی جی ایف بی پی-3 طویل گلوکوز فاؤرویشن کے بعد دیکھا جا سکتا ہے۔ بہت سے پروٹیسیس واحد لنکر-ڈومین سائٹس پر آئی جی ایف بی پی-3 کو توڑنے کے لیے جانے جاتے ہیں، اور حاملہ خواتین کی گردش میں، آئی جی ایف بی پی-3 مکمل طور پر پروٹولائزڈ ہے، پھر بھی اب بھی آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2 کی عام مقدار کو لے جانے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ دو پروٹولائزڈ ٹکڑوں کے درمیان باہمی تعامل کی وجہ سے پروٹولائسس کے بعد بائنڈنگ کی صلاحیت برقرار رہتی ہے، جو مل کر ایک فعال آئی جی ایف بائنڈنگ سائٹ کو برقرار رکھتے ہیں۔ سائٹس اور پیداوار کے ضابطے آئی جی ایف بی پی-3 ایم آر این اے کا اظہار تمام ٹشوز کی جانچ میں کیا جاتا ہے، جس میں گردے، پیٹ، نال، بچہ دانی اور جگر چوہے کے ٹشوز میں سب سے زیادہ اظہار ظاہر کرتے ہیں۔ چوہے کے جگر آئی جی ایف بی پی-3 ایم آر این اے غیر پیرنکائمل خلیوں میں پایا جاتا ہے جن میں سینوسائڈل اینڈوتھیلیم بھی شامل ہے، لیکن ہیپاٹوسائٹس میں نہیں۔ اس کے برعکس، انسانی ہیپاٹوسائٹس آئی جی ایف بی پی-3 کا اظہار کرتے ہیں۔ انسانی سیرم میں آئی جی ایف بی پی-3 کی سطح، آئی جی ایف-1 کی طرح، گروتھ ہارمون (جی ایچ) پر منحصر ہوتی ہے۔ مثال کے طور پر، سیرم آئی جی ایف بی پی-3 ایکرومیگلی میں بڑھتا ہے اور جی ایچ کی کمی والے بچوں میں کم ہوتا ہے۔ تاہم، انسانی جگر میں آئی جی ایف بی پی-3 جین کا اظہار جی ایچ سے آزاد ہے۔ کیونکہ یہ انسانی سیرم میں آئی جی ایف-1 اور اے ایل ایس کے ساتھ کمپلیکس بنا کر مستحکم ہوتا ہے، جو دونوں جی ایچ پر منحصر ہوتے ہیں، سیرم آئی جی ایف بی پی-3 بھی جی ایچ کے ذریعے منظم ظاہر ہوتا ہے۔ کچھ غیر جگر کے بافتوں کے ذریعہ اس کی پیداوار بھی براہ راست جی ایچ ریگولیٹ ہو سکتی ہے۔ سیرم آئی جی ایف بی پی-3 کے لیے امیونواسے اکثر بچپن میں جی ایچ کی کمی کی تشخیص کے حصے کے طور پر استعمال کیے جاتے ہیں۔ سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر مطالعہ شدہ آئی جی ایف بی پی 3 پولیمرفزم، پروموٹر خطے میں نیوکلیوٹائڈ-202 پر، آئی جی ایف بی پی-3 کی سطحوں کو گردش کرنے سے نمایاں طور پر وابستہ ہے، حالانکہ طریقہ کار واضح نہیں ہے۔ کچھ مطالعات میں جو آئی جی ایف بی پی-3 کو گردش کر رہے ہیں وہ بھی غذائی طور پر منظم ہوتے دکھائی دیتے ہیں، حالانکہ یہ ایم آر این اے کی سطح پر نہیں دیکھا جا سکتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 کی شناخت سیرم کے علاوہ انسانی لمف، نپل ایسپریٹ، دودھ، امنیٹک فلوئڈ، فولیکولر فلوئڈ، سیمینل پلازما، پیشاب، پیریٹونیل ڈائیلیسیٹ، سینووئل فلوئڈ، آنسو فلوئڈ، اور سیریبرو اسپائنل فلوئڈ میں کی گئی ہے۔ بہت سے عوامل خلیوں کے ذریعہ آئی جی ایف بی پی-3 کی پیداوار میں اضافہ کرتے ہیں، بشمول گروتھ فیکٹر-β (ٹی جی ایف β)، ٹیومر نیکروسیس فیکٹر-α، وٹامن ڈی، ریٹینوک ایسڈ، آئی جی ایف-1، اور محرک جیسے کیموتھراپی جو ٹیومر سپریسر پی 53 کو چالو کرتی ہے۔ ایسٹروجن آئی جی ایف بی پی-3 کی پیداوار کو روکتا ہے، اور ایسٹروجن ریسیپٹر (ای آر) مثبت چھاتی کے کینسر میں اس کے ٹشو کی سطح ای آر منفی کینسر کے مقابلے میں کم ہوتی ہے۔ تعاملات گردش میں اہم آئی جی ایف بی پی-3 لگینڈ آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2، اور ایسڈ لیبل ذیلی یونٹ (اے ایل ایس) ہیں۔ سیرم پروٹین ٹرانسفرائن، فائبرونیکٹن، اور پلازمینوجن بھی آئی جی ایف بی پی-3 کو باندھنے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ خلیے اور بافتوں کے ماحول میں بہت سے دوسرے تعاملات بیان کیے گئے ہیں (جدول دیکھیں)۔ دو غیر متعلقہ سیل سطح پروٹین کو آئی جی ایف بی پی-3 ریسیپٹرز کے طور پر نامزد کیا گیا ہے: کم کثافت والے لیپوپروٹین ریسیپٹر سے متعلق پروٹین 1 (ایل آر پی 1)، جسے الفا-2-میکروگلوبلین ریسیپٹر یا ٹائپ وی ٹی جی ایف بیٹا ریسیپٹر بھی کہا جاتا ہے اور ٹرانس میمبرین پروٹین ٹی ایم ای ایم 219۔ خیال کیا جاتا ہے کہ دونوں اینٹی پھیلاؤ کے اثرات میں ثالثی کرتے ہیں۔ ای جی ایف رسیپٹر اور ٹائپ I/ٹائپ II ٹی جی ایف بی اے رسیپٹر سسٹم کے ساتھ فعال تعاملات کی بھی اطلاع دی گئی ہے، اور دیگر سیل سطح کے پروٹین جیسے پروٹیوگلیکن بھی آئی جی ایف بی پی-3 کو باندھتے ہیں۔ آئی جی ایف بی پی-3 کلاتھرین-میڈیٹڈ اور کیوولین-میڈیٹڈ اینڈوسیٹوسس دونوں کے ذریعے خلیوں میں داخل ہو سکتا ہے۔ ممکنہ طور پر ٹرانسفرائن رسیپٹر شامل ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 سیل نیوکلئس میں ایک ایسے طریقہ کار کے ذریعے داخل ہوتا ہے جسے نامکمل طور پر سمجھا جاتا ہے، لیکن اس میں امپورٹ ان-β کا پابند ہونا شامل ہوتا ہے۔ نیوکلئس کے اندر، یہ ریٹینوئڈ ایکس ریسیپٹر، ریٹینوک ایسڈ ریسیپٹر، وٹامن ڈی ریسیپٹر، پی پی اے آر جی ایم، اور نور 77، آئی جی ایف بی پی-3 سے براہ راست پابند ہوکر نیوکلیئر ہارمون ریسیپٹر سرگرمی میں ترمیم کر سکتا ہے، ڈی این اے نقصان کی مرمت کو فروغ دینے کے لیے نیوکلئس کے اندر ڈی این اے پر منحصر پروٹین کینیز کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے۔ سیلولر اعمال آئی جی ایف بی پی-3 آئی جی ایف-1 آر (جو خلیوں کے پھیلاؤ کو متحرک کرتا ہے) کو چالو کرنے کے لیے آئی جی ایف-1 اور آئی جی ایف-2 کی صلاحیت کو روک کر بہت سے خلیوں کی اقسام میں پھیلاؤ مخالف اثرات مرتب کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، غذائی نالی کے اپیتھیلیل خلیوں میں، آئی جی ایف-1 محرک کے لیے ردعمل کو خفیہ آئی جی ایف بی پی-3 کے ذریعے دبایا جاتا ہے اور جب آئی جی ایف بی پی-3 کو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر کے ذریعے کم کیا جاتا ہے تو اسے بحال کیا جاتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 ایسے میکانزم کے ذریعے سیل فنکشن کو بھی روک سکتا ہے جو آئی جی ایف 1 آر سگنلنگ پر اثرات سے آزاد ہیں، یہاں تک کہ ان خلیوں میں بھی جن میں آئی جی ایف 1 آر کی مکمل کمی ہے۔ آئی جی ایف (یا آئی جی ایف 1 آر) آزاد اثرات کا عام طور پر آئی جی ایف بائنڈنگ وابستگی میں کمی کے ساتھ آئی جی ایف بی پی-3 کی متغیر شکلوں کا استعمال کرتے ہوئے مطالعہ کیا جاتا ہے۔ اس طرح، کونڈروسائٹ پیشگی خلیوں میں فرق کرنے میں آئی جی ایف بی پی-3-حوصلہ افزائی شدہ اپوپٹوسس کو غیر آئی جی ایف بائنڈنگ آئی جی ایف بی پی-3 میوٹینٹ کے ساتھ یکساں طور پر دیکھا جاتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ میکانزم میں آئی جی ایف بائنڈنگ شامل نہیں ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 کے ذریعہ آئی جی ایف 1 آر-آزاد نمو کی روک تھام میں پرو-اپوپٹوٹک پروٹین جیسے بیکس اور بیڈ کی شمولیت شامل ہو سکتی ہے اور اسے سیرامائڈز (پرو-اپوپٹوٹک لیپڈز) کے ذریعے ثالثی کی جا سکتی ہے، یا نیوکلیئر ہارمون ریسیپٹرز کے ساتھ پوٹینشیٹ سیرامائڈ ایکشن آئی جی ایف بی پی-3 تعامل بھی خلیوں کے پھیلاؤ کی روک تھام کا باعث بن سکتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 کے عام نشوونما میں رکاوٹ کے اثرات کے برعکس، آئی جی ایف بی پی-3 کے ذریعے خلیوں کے پھیلاؤ کا محرک بھی دیکھا گیا ہے۔ یہ یا تو آئی جی ایف-محرک پھیلاؤ کو بڑھانے سے یا آئی جی ایف-1 کی عدم موجودگی میں ہو سکتا ہے۔ اینڈوتھیلیل خلیوں اور میمری ایپیٹیلیل خلیوں میں، آئی جی ایف بی پی-3 کے محرک اثر میں انزائم اسفنگوسین کینیز کی سرگرمی، اور بائیو ایکٹیو لپڈ، اسفنگوسین-1-فاسفیٹ کی نسل شامل ہے، جو ای جی ایف آر رسیپٹر کو منتقل کرکے نشوونما کو فروغ دیتا ہے۔ خلیوں کی نشوونما کے تجربات، جانوروں کے کینسر کے ماڈلز، اور وبائی امراض کے مطالعات کی بنیاد پر، یہ ظاہر ہوتا ہے کہ آئی جی ایف بی پی-3 کم دخول والے ٹیومر دبانے والے جین کے طور پر کام کرتا ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 کی بے قاعدگی کو بہت سے کینسروں میں شامل کیا گیا ہے۔ کچھ کینسروں، جیسے ہیپاٹوما اور غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں پروموٹر ہائپر میتھیلیشن کے ذریعے اس کے بافتوں کے اظہار کو کم کرنا مریض کے ناقص نتائج سے وابستہ ہو سکتا ہے۔ تاہم، سیل کلچر میں دیکھے جانے والے آئی جی ایف بی پی-3 کے دوہری روک تھام اور محرک کرداروں کے مطابق، کینسر کی دیگر اقسام بھی ہیں، جیسے کہ چھاتی کا کینسر، پینکریٹک کینسر، اور کلیئر سیل رینٹل سیل کینسر جس میں ہائی ٹشو آئی جی ایف بی پی-3 کے اظہار کو ناقص پیشن گوئی کی خصوصیات یا مریض کے نتائج سے جوڑا گیا ہے۔ ویو میں آئی جی ایف بی پی-3 کے ان متضاد اثرات کو منظم کرنے والے طریقہ کار کو اچھی طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے۔ چونکہ آئی جی ایف بی پی-3 صحت مند بالغوں (عام طور پر 2-4 ملی گرام/ایل) کے خون کے بہاؤ میں وافر مقدار میں ہوتا ہے، اور آئی جی ایف اور اے ایل ایس کے ساتھ اس کی پیچیدہ تشکیل سے بڑی حد تک مستحکم ہوتا ہے، اس بات کا امکان نہیں ہے کہ ٹیومر سے ماخوذ آئی جی ایف بی پی-3 کا گردش کی سطح پر بڑا اثر پڑتا ہے۔ بہت سے مطالعات ہوئے ہیں جو گردش کرنے والی آئی جی ایف بی پی-3 کی سطح کو مختلف کینسر کی موجودگی، یا خطرے، یا مریض کے نتائج سے جوڑتے ہیں۔ لیکن اکثر غیر واضح نتائج کا فقدان رہا ہے۔ مثال کے طور پر، اعلی پلازما آئی جی ایف بی پی-3 کی سطح خواتین میں کولوریکٹل کینسر کے ممکنہ خطرے کو کم کرنے سے وابستہ تھی۔ لیکن مردوں اور عورتوں سمیت ایک مطالعہ میں، بڑی آنت کے کینسر کا خطرہ مثبت طور پر پلازما آئی جی ایف بی پی-3 سے منسلک تھا، جبکہ ریکٹل کینسر کا کوئی خاص تعلق نہیں تھا۔ ایک بڑے منظم جائزے نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ آئی جی ایف بی پی-3 کی سطحوں کو گردش کرنے سے متعدد کینسروں کے بڑھتے ہوئے خطرے کے ساتھ ایک معمولی تعلق ظاہر ہوا، لیکن نتائج مختلف مقامات پر مختلف ہوتے ہیں۔ آئی جی ایف بی پی-3 پروٹین کی سطح پروسٹیٹ کینسر کی ترقی کے دوران بینین سے میٹاسٹیٹک بیماری تک کم ہو جاتی ہے حالانکہ پروٹین کی پیداوار مکمل طور پر بند نہیں ہوتی ہے۔ آئی جی ایف بی پی-3 اب بھی پروسٹیٹ کینسر کے خلیوں کے ذریعہ (نچلی سطح پر) بنایا جاتا ہے اور آس پاس کے ماحول میں خفیہ ہوتا ہے۔ تاہم، مکمل لمبائی کے بجائے، فعال پروٹین، آئی جی ایف بی پی-3 کو کلیفڈ پایا جاتا ہے۔ اس سے آئی جی ایف بی پی-3 سے جڑے آئی جی ایف کی وابستگی کم ہو جاتی ہے، جس سے نمو کے عوامل آئی جی ایف 1 آر کو جڑے رہنے اور خلیوں کی بقا کو فروغ دینے کا زیادہ امکان بن جاتے ہیں۔ جدول: آئی جی ایف بی پی-3 بائنڈنگ پارٹنرز آئی جی ایف بی پی 3 کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: اے ڈی اے ایم 12 اے ڈی اے ایم 28 سی او ایل 1 اے 1 ایف این 1 آئی جی ایف اے ایل ایس آئی جی ایف 1، آئی جی ایف 2 ایچ ایس پی اے 5 ہیومنین پی ایل جی آر ایکس آر اے ٹی ایف کے پی این بی 1 پی آر کے ڈی سی ای جی ایف آر ایل ٹی بی پی 1 یہ بھی دیکھیں کہ میکاسرمائن رنفابیٹ، آئی جی ایف بی پی-3 کے ساتھ ریکومبیننٹ آئی جی ایف-1 مختلف اشارے کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ نوٹس حوالہ جات مزید پڑھنا