STAT1
سگنل ٹرانسڈیوسر اور ایکٹیویٹر آف ٹرانسکرپشن 1 (STAT1) ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جسے انسانوں میں STAT1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ اسٹیٹ پروٹین خاندان کا ایک رکن ہے۔ فنکشن تمام STAT مالیکیول ریسیپٹر سے وابستہ کینیسز کے ذریعے فاسفوریلیٹ ہوتے ہیں، جو ہومو-یا ہیٹروڈائمرز بنا کر ایکٹیویشن، ڈائمرائزیشن کا سبب بنتے ہیں اور آخر میں ٹرانسکرپشن عوامل کے طور پر کام کرنے کے لیے نیوکلئس میں منتقل ہو جاتے ہیں۔ خاص طور پر ایس ٹی اے ٹی 1 کو کئی لگینڈوں جیسے انٹرفیرون الفا (آئی ایف این اے)، انٹرفیرون گاما (آئی ایف این جی)، ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر (ای جی ایف)، پلیٹلیٹ سے ماخوذ گروتھ فیکٹر (پی ڈی جی ایف)، انٹرلیوکن 6 (آئی ایل-6)، یا آئی ایل-27 کے ذریعے چالو کیا جا سکتا ہے۔ ٹائپ I انٹرفیرون (IFN-α، IFN-β) ریسیپٹرس سے جڑے ہوتے ہیں، کینیس، فاسفوریلیٹ کے ذریعے سگنلنگ کا سبب بنتے ہیں اور جیک کینیس TYK2 اور JAK1 اور STAT1 اور STAT2 کو بھی چالو کرتے ہیں۔ اسٹیٹ مالیکیولز ڈائمرز بناتے ہیں اور آئی ایس جی ایف 3 جی/آئی آر ایف-9 سے جڑے ہوتے ہیں، جو انٹرفیرون محرک جین فیکٹر 3 کمپلیکس ہے جس میں انٹرفیرون ریگولیٹری فیکٹر 9 ہے۔ یہ STAT1 کو مرکزے میں داخل ہونے کی اجازت دیتا ہے۔ STAT1 کا بہت سے جین کے تاثرات میں کلیدی کردار ہے جو خلیے کی بقا، عملداری یا پیتھوجین ردعمل کا سبب بنتا ہے۔ دو ممکنہ نقل ہیں (متبادل تقسیم کی وجہ سے) جو STAT1 کے 2 آئسوفارم کو انکوڈ کرتے ہیں۔ STAT1α، پروٹین کا مکمل لمبائی والا ورژن، اہم فعال آئسوفارم ہے، جو STAT1 کے زیادہ تر معروف افعال کے لیے ذمہ دار ہے۔ STAT1b، جس میں پروٹین کے C-ٹرمینس کا ایک حصہ نہیں ہے، اس کا کم مطالعہ کیا گیا ہے، لیکن مختلف طور پر STAT1 کی سرگرمی کو منفی طور پر منظم کرنے یا IFN-γ پر منحصر اینٹی ٹیومر اور اینٹی انفیکشن سرگرمیوں میں ثالثی کرنے کی اطلاع دی گئی ہے۔ STAT1 ٹائپ I، ٹائپ II، یا ٹائپ III انٹرفیرون کے ذریعے سگنل کی وجہ سے جینوں کو ریگولیٹ کرنے میں شامل ہے۔ آئی ایف این-γ محرک کے جواب میں، ایس ٹی اے ٹی 1 ایس ٹی اے ٹی 3 کے ساتھ ہوموڈائمرز یا ہیٹروڈائمرز بناتا ہے جو جی اے ایس (انٹرفیرون-گاما-ایکٹیویٹڈ سیکوینس) پروموٹر عنصر سے منسلک ہوتا ہے۔ آئی ایف این-α یا آئی ایف این-β محرک کے جواب میں، ایس ٹی اے ٹی 1 ایس ٹی اے ٹی 2 کے ساتھ ایک ہیٹروڈائمر بناتا ہے جو آئی ایس آر ای (انٹرفیرون-محرک رسپانس عنصر) پروموٹر عنصر کو باندھ سکتا ہے۔ دونوں صورتوں میں، پروموٹر عنصر کا پابند ہونا آئی ایس جی (انٹرفیرون-محرک جینز) کے اظہار میں اضافے کا باعث بنتا ہے۔ STAT1 کا اظہار لہسن میں موجود ایک مرکب ڈائلل ڈائیسلفائیڈ کے ساتھ کیا جا سکتا ہے۔ ایس ٹی اے ٹی 1 مالیکیول میں ایس ٹی اے ٹی 1 تغیرات کی تغیرات فنکشن کا فائدہ (جی او ایف) یا فنکشن کا نقصان (ایل او ایف) ہو سکتی ہیں۔ یہ دونوں مختلف فینوٹائپ اور علامات کا سبب بن سکتے ہیں۔ جی او ایف اور ایل او ایف دونوں تغیرات میں بار بار ہونے والے عام انفیکشن اکثر ہوتے ہیں۔ انسانوں میں STAT1 خاص طور پر مضبوط صاف کرنے والے انتخاب کے تحت رہا ہے جب آبادی شکار اور جمع کرنے سے کھیتی باڑی کی طرف منتقل ہوئی، کیونکہ اس کے ساتھ ہی پیتھوجین سپیکٹرم میں تبدیلی آئی۔ فنکشن کا نقصان STAT1 فنکشن کا نقصان، اس لیے STAT1 کی کمی کی بہت سی قسمیں ہو سکتی ہیں۔ دو اہم جینیاتی خرابیاں ہیں جو انٹرفیرون ٹائپ I اور III کے ردعمل کا سبب بن سکتی ہیں۔ سب سے پہلے STAT1 کی آٹوسومل ریسیسیو جزوی یا یہاں تک کہ مکمل کمی بھی ہو سکتی ہے۔ یہ انٹرا سیلولر بیکٹیریل بیماریوں یا وائرل انفیکشن کا سبب بنتا ہے اور خراب آئی ایف این اے، بی، جی اور آئی ایل 27 ردعمل کی تشخیص کی جاتی ہے۔ جزوی شکل میں خون کے سیرم میں آئی ایف این جی کی اعلی سطح بھی پائی جا سکتی ہے۔ جب پورے خون سے جانچ کی جاتی ہے، تو مونوسیٹس آئی ایل-12 کی پیداوار کے ساتھ بی سی جی اور آئی ایف این جی کی خوراکوں کا جواب نہیں دیتے ہیں۔ مکمل ریسیسیو شکل میں اینٹی وائرل اور اینٹی مائیکوٹکل ادویات کا ردعمل بہت کم ہوتا ہے۔ دوسرا، جزوی STAT1 کی کمی ایک آٹوسومل غالب اتپریورتن بھی ہو سکتی ہے ؛ فینوٹائپک طور پر خراب آئی ایف این جی ردعمل کا سبب بنتی ہے اور مریضوں کو سلیکٹو انٹرا سیلولر بیکٹیریل بیماریوں (ایم ایس ایم ڈی) کا شکار بناتی ہے۔ 90 کی دہائی میں تیار کردہ ناک آؤٹ چوہوں میں، سی ڈی 4 + اور سی ڈی 25 + ریگولیٹری ٹی خلیوں کی کم مقدار اور تقریبا کوئی آئی ایف این اے، بی اور جی ردعمل دریافت نہیں ہوا، جو پرجیوی، وائرل اور بیکٹیریل انفیکشن کا باعث بنتا ہے۔ انسان میں ایس ٹی اے ٹی 1 کی کمی کا سب سے پہلا رپورٹ شدہ کیس ایک آٹوسومل ڈامینٹ میوٹیشن تھا اور مریضوں میں مائیکوبیکٹیریل انفیکشن کا رجحان ظاہر ہو رہا تھا۔ رپورٹ کیا گیا ایک اور معاملہ آٹوسومل ریسیسیو فارم کے بارے میں تھا۔ 2 متعلقہ مریضوں میں ہوموزائگس مسینس ایس ٹی اے ٹی 1 میوٹیشن تھا جس کی وجہ سے اسپلیسنگ خراب ہوئی، اس لیے بالغ پروٹین میں خرابی پیدا ہوئی۔ مریضوں کے آئی ایف این اے اور آئی ایف این جی دونوں کے ردعمل کو جزوی طور پر نقصان پہنچا تھا۔ سائنس دان اب دعوی کرتے ہیں کہ ریسیسیو ایس ٹی اے ٹی 1 کی کمی بنیادی امیونو ڈیفیشینسی کی ایک نئی شکل ہے اور جب بھی کوئی مریض اچانک، شدید اور غیر متوقع بیکٹیریل اور وائرل انفیکشن کا شکار ہوتا ہے، تو اسے ممکنہ طور پر ایس ٹی اے ٹی 1 کی کمی سمجھا جانا چاہیے۔ انٹرفیرون دو ٹرانسکرپشنل ایکٹیویٹرز کی تشکیل کو فروغ دیتے ہیں: گاما-ایکٹیویٹنگ فیکٹر (جی اے ایف) اور انٹرفیرون-اسٹیمولیٹڈ گاما فیکٹر 3 (آئی ایس جی ایف 3)۔ ایک قدرتی ہیٹروزائگس جرملائن ایس ٹی اے ٹی 1 اتپریورتن جو مائیکوبیکٹیریل کی حساسیت سے وابستہ ہے لیکن وائرل بیماری سے نہیں، غیر واضح مائیکوبیکٹیریل بیماری کے دو غیر متعلقہ مریضوں میں پایا گیا۔ اس تغیر کی وجہ سے جی اے ایف اور آئی ایس جی ایف 3 ایکٹیویشن کا نقصان ہوا لیکن یہ ایک سیلولر فینوٹائپ کے لیے غالب تھا اور دوسرے کے لیے ریسیسیو تھا۔ اس نے جی اے ایف کے جوہری جمع کو خراب کیا لیکن انٹرفیرونز کے ذریعے متحرک خلیوں میں آئی ایس جی ایف 3 کو نہیں، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ اینٹی مائیکوبیکٹیریل لیکن انسانی انٹرفیرونز کے اینٹی وائرل اثرات جی اے ایف کے ذریعے نہیں ہوتے ہیں۔ حال ہی میں، دو مریضوں کی شناخت ہوموزائگس ایس ٹی اے ٹی-1 اتپریورتن کے ساتھ کی گئی ہے جنہوں نے بی سی جی ویکسینیشن کے بعد پھیلنے والی بیماری اور مہلک وائرل انفیکشن دونوں کو تیار کیا۔ ان مریضوں میں تغیرات ایس ٹی اے ٹی-1 کی مکمل کمی کا سبب بنے اور اس کے نتیجے میں جی اے ایف اور آئی ایس جی ایف 3 دونوں کی تشکیل میں کمی واقع ہوئی۔ فنکشن میوٹیشن کا فائدہ سب سے پہلے دائمی میوکوکوٹینئس کینڈیڈیسیسس (سی ایم سی) کے مریضوں میں دریافت کیا گیا تھا۔ یہ بیماری اس کی علامات کے ساتھ خصوصیت رکھتی ہے جیسے جلد کے مستقل انفیکشن، میوکوسا-زبانی یا جننانگ اور کیل کے انفیکشن جو کینڈیڈا کی وجہ سے ہوتے ہیں، زیادہ تر کینڈیڈا البیکنز۔ سی ایم سی اکثر بنیادی امیونو ڈیفیشینسی کا نتیجہ ہو سکتا ہے۔ سی ایم سی کے مریض اکثر بیکٹیریل انفیکشن (زیادہ تر سٹیفیلوکوکس اوریئس) کا شکار ہوتے ہیں، تنفس کے نظام اور جلد کے انفیکشن کا بھی شکار ہوتے ہیں۔ ان مریضوں میں ہم وائرل انفیکشن بھی تلاش کر سکتے ہیں جو زیادہ تر ہرپس وائریڈی کی وجہ سے ہوتے ہیں، جو جلد کو بھی متاثر کرتے ہیں۔ مائیکوبیکٹیریل انفیکشن اکثر مائیکوبیکٹیریم تپ دق یا ماحولیاتی بیکٹیریا کی وجہ سے ہوتے ہیں۔ بہت عام آٹومیمون علامات بھی ہیں جیسے ٹائپ 1 ذیابیطس، سائٹوپینیا، تھائمس کا ریگریشن یا سسٹمیٹک لیوپس اریتھیمیٹوسس۔ جب ٹی سیل کی کمی ہوتی ہے، تو یہ آٹو امیون ڈائیسیس بہت عام ہوتے ہیں۔ سی ایم سی کو ہائپر امیونوگلوبلین ای سنڈروم (ہائپر-آئی جی ای) اور آٹو امیون پولی اینڈوکرائن سنڈروم ٹائپ I کے مریضوں میں بھی ایک عام علامت کے طور پر رپورٹ کیا گیا تھا۔ سی ایم سی کے مریضوں میں ٹی خلیات پیدا کرنے والے آئی ایل-17 اے کی کم سطح کی وجہ سے انٹرلیوکن 17 اے کا کردار بتایا گیا تھا۔ مختلف جینومک اور جینیاتی طریقوں کے ساتھ دریافت کیا گیا کہ STAT1 کے فنکشن میوٹیشن کا ہیٹروزائگس گین نصف سے زیادہ CMC کیسوں کی وجہ ہے۔ یہ تغیر کنڈلی-کنڈلی ڈومین، ڈومین جو ڈی این اے، این-ٹرمینل ڈومین یا ایس ایچ 2 ڈومین کو باندھتا ہے، میں خرابی کی وجہ سے ہوتا ہے۔ اس کی وجہ سے نیوکلئس میں ناممکن ڈیفاسفوریلیشن کی وجہ سے فاسفوریلیشن میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ عمل سائٹوکائنز جیسے انٹرفیرون الفا یا بیٹا، انٹرفیرون گاما یا انٹرلیوکن 27 پر منحصر ہیں۔ جیسا کہ اوپر ذکر کیا گیا ہے، انٹرلیوکن 17 اے کی کم سطح کا مشاہدہ کیا گیا، اس وجہ سے مدافعتی ردعمل کے Th17 پولرائزیشن کو خراب کیا گیا۔ فنکشن میوٹیشن کے STAT1 گین اور CMC والے مریض ناقص طور پر یا بالکل نہیں، فلوکونازول، اٹراکونازول یا پوساکونازول جیسی ایزول دوائیوں کے ساتھ علاج کا جواب دیتے ہیں۔ عام وائرل اور بیکٹیریل انفیکشن کے علاوہ، ان مریضوں میں آٹو امیونٹیز یا یہاں تک کہ کارسنوما بھی پیدا ہوتے ہیں۔ مختلف علامات اور مزاحمت کی وجہ سے علاج تلاش کرنا بہت پیچیدہ ہے، جے اے کے/ایس ٹی اے ٹی راستے کے انابائٹرز جیسے کہ رکسولٹینیب کی جانچ کی جا رہی ہے اور یہ ان مریضوں کے لیے علاج کا ممکنہ انتخاب ہیں۔ تعاملات STAT1 کو اس کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: BRCA1، C-jun، CD117، CREB-بائنڈنگ پروٹین، کیلسیٹریول ریسیپٹر، ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر، فینکونی انیمیا، کمپلیمینٹیشن گروپ C، GNB2L1، IFNAR2، IRF1، ISGF3G انٹرلیوکن 27 ریسیپٹر، الفا سب یونٹ، MCM5، ریپامائسن کا ممالیہ ہدف، PIAS1، PRKCD، PTK2، پروٹین کینیس R، STAT2، STAT3، Src، اور TRADD۔ حوالہ جات مزید پڑھنے بیرونی روابط جین اظہار امیون سسٹم پروٹین ٹرانسکرپشن عوامل سگنل ٹرانسڈکشن