Inhibitor of apoptosis
اپوپٹوسس کے انفیکٹر پروٹین کا ایک گروپ ہے جو بنیادی طور پر اندرونی راستے پر کام کرتا ہے جو پروگرام شدہ سیل کی موت کو روکتا ہے، جو اکثر کینسر یا سیل کے لیے دیگر اثرات کا باعث بن سکتا ہے اگر اسے تبدیل کیا جائے یا غلط طریقے سے منظم کیا جائے۔ ان میں سے بہت سے انفیکٹرز کیسپیسز کو روکنے کا کام کرتے ہیں، جو سسٹین پروٹیسیس کا ایک خاندان ہے جو اپوپٹوسس میں لازمی کردار ادا کرتا ہے۔ ان میں سے کچھ انفیکٹرز میں بی سی ایل-2 فیملی، وائرل انفیکٹر سی آر ایم اے، اور آئی اے پی شامل ہیں۔ اپوپٹوسس، یا پروگرام شدہ خلیے کی موت، ایک انتہائی منظم عمل ہے جو بہت سے کثیر خلوی حیاتیات استعمال کرتے ہیں۔ کسی بھی منظم عمل کی طرح، اپوپٹوسس مختلف کیمیائی عوامل کی طرف سے یا تو فعال یا روک تھام کے تابع ہے۔ اپوپٹوسس کو دو اہم راستوں کے ذریعے متحرک کیا جا سکتا ہے ؛ بیرونی اور اندرونی راستے۔ بیرونی راستے میں زیادہ تر خلیوں سے باہر کے اشارے شامل ہوتے ہیں جو خلیوں کی جھلی میں رسیپٹرز کو باندھ کر اور خلیوں کے باہر سے اشارے بھیج کر انٹرا سیلولر اپوپٹوسس میکانزم کو متحرک کرتے ہیں۔ اندرونی راستوں میں بنیادی طور پر مائٹوکونڈریا کے ذریعے اندرونی سیل سگنلنگ شامل ہوتی ہے۔ بی سی ایل-2 خاندان پروٹین کا بی سی ایل-2 خاندان یا تو اپوپٹوسس کو روک سکتا ہے یا فروغ دے سکتا ہے اور اراکین کی خصوصیت بی سی ایل-2 ہومولوگس ڈومینز بی ایچ 1، بی ایچ 2، بی ایچ 3، اور بی ایچ 4 ہیں۔ پروٹین میں ڈومینز کے امتزاج apoptosis کے عمل میں اس کے کردار کا تعین کرتے ہیں۔ خاندان کے وہ افراد جو اپوپٹوسس کو روکتے ہیں ان میں خود بی سی ایل-2، بی سی ایل-ایکس ایل، اور بی سی ایل-ڈبلیو شامل ہیں، جو چاروں ڈومینز کے مالک ہیں۔ بی سی ایل-2 اینٹی اپوپٹوٹک ممبروں میں سب سے زیادہ مشہور ہے، اور اسے اونکوجین کے طور پر درجہ بند کیا گیا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ بی سی ایل-2 اونکوجین دو طریقوں سے اپوپٹوسس کو روک سکتا ہے۔ یا تو براہ راست کیسپیس کی سرگرمی کو کنٹرول کرکے، یا ان چینلز میں خلل ڈال کر جو مائٹوکونڈریا کو چھوڑنے سے پروپوپٹوٹک عوامل کی اجازت دیتے ہیں۔ خلیے میں سرگرمی کیسپیسز کی سرگرمی کے حوالے سے، سی۔ ایلیگنس میں سیڈ-9 نامی ایک جین موجود ہے جو خلیے کی موت سے بچاتا ہے جو بی سی ایل-2 خاندان کا ایک حصہ ہے۔ سی ای ڈی-9 ایک ایسے پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے جو ساختی طور پر بی سی ایل-2 سے ملتا جلتا ہے جو دوسرے پروٹین سی ای ڈی-4 سے جڑا ہوتا ہے، جو انسانوں میں اے پی اے ایف-1 کا ہومولوگ ہے، اور اسے کیسپیس سی ای ڈی-3 کو چالو کرنے سے روکتا ہے، جو خلیے کو مارنے کے لیے ضروری ہے۔ انسانوں میں اے پی اے ایف-1 دراصل بی سی ایل-2 کے ساتھ تعامل نہیں کرتا ؛ بلکہ یہ سائٹوکروم سی کے ذریعے چالو ہوتا ہے، جس کی مائٹوکونڈریا سے رہائی بی سی ایل-2 کے ذریعے منظم ہوتی ہے۔ بی اے ایکس اور بی اے کے بی سی ایل-2 خاندان کے ملٹی ڈومین پرواپپٹوک ممبران ہیں جو بالترتیب سائٹوسول اور مائٹوکونڈریا میں واقع ہیں۔ خلیوں کی موت کا باعث بننے والے کئی محرکات کے فعال ہونے کے بعد، بی اے ایکس بھی مائٹوکونڈریا میں چلا جاتا ہے جہاں یہ وہاں اپنے کام انجام دیتا ہے۔ بی سی ایل-2 اور بی سی ایل-ایکس ایل کو مائٹوکونڈریا میں بی ایچ 3 ڈومین مالیکیولز کو الگ کرنے کے لیے پایا گیا ہے، جو بی اے ایکس اور بی اے کے کی سرگرمی کو روکتا ہے۔ سی آر ایم اے سی آر ایم اے، یا سائٹوکائن رسپانس ماڈیفایر اے، ایک کاؤ پوکس سرپین ہے جو کیسپیس 1، 6 اور 8 کو روکتا ہے، ان کیسپیس کے ساتھ کمپلیکس بناتا ہے جو انہیں اپنے اپوپٹوٹک افعال انجام دینے سے قاصر بناتا ہے۔ کاؤ پوکس ایک آرتھوپوکس وائرس ہے جو مخصوص کیسپیسز کی روک تھام اور سوزش کے ردعمل اور اپوپٹوسس کو روک کر ان کے زندہ رہنے اور انفیکشن کے امکانات کو بڑھاتا ہے۔ کیسپیس 1 کو روک کر، جسے انٹرلیوکن 1β کنورٹنگ انزائم (ICE) بھی کہا جاتا ہے، سی آر ایم اے سائٹوکائنز انٹرلیوکن 1β کو بننے سے روکتا ہے، اور سوزش کے ردعمل کو روکتا ہے۔ اگرچہ آزاد تیرتا ہوا سی آر ایم اے نسبتا غیر مستحکم ہے، لیکن یہ کیسپیس 1 کے پابند ہونے کے بعد ناقابل یقین حد تک مستحکم ہو جاتا ہے، جس سے ایک ناقابل واپسی مستحکم کمپلیکس بنتا ہے۔ کیسپیس 8 نمبر 3، 6، اور 7 والے "پھانسی دینے والے" کیسپیس کو چالو کرکے اپوپٹوسس کا آغاز کرتا ہے۔ کیسپیس 8 کو روک کر، سی آر ایم اے دوسرے کیسپیس کو کبھی فعال ہونے سے روکتا ہے۔ کیسپیس 8 کی روک تھام ڈیتھ ریسیپٹرز کے نام سے جانے والے ٹی این ایف سپر فیملی ممبر کے لائیگیشن کے ذریعے سیل ڈیتھ سگنلز کو بھی روکتی ہے، جو کیسپیس 8 کے ذریعے اپوپٹوسس کا اشارہ ہے۔ سرپین عام طور پر ایک خودکش سبسٹریٹ کی روک تھام کے طریقہ کار کے ذریعے سیرائن پروٹیسیس کو روکتے ہیں، جس میں سرپین ساخت میں زبردست تبدیلی سے گزر کر ایک ایسائل انزائم انٹرمیڈیٹ بناتا ہے۔ پروٹیز کا ایک رد عمل مرکز لوپ سرپین کے مرکزی بیٹا لوپ سے جڑا ہوتا ہے، جس سے پروٹیز ایسی حالت میں پھنس جاتا ہے جہاں وہ اب اپنے اتپریرک افعال انجام دینے کے قابل نہیں ہوتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سی آر ایم اے سسٹین پروٹیز کیسپیس کو روکنے کے لیے سیرائن پروٹیز کی سرپین کی روک تھام کے مترادف طریقہ استعمال کرتا ہے۔ انابائٹرز آف اپوپٹوسس پروٹینز (آئی اے پی) فعال اور ساختی طور پر متعلقہ پروٹینز کا ایک خاندان ہے جو پروگرام شدہ سیل ڈیتھ (اپوپٹوسس) کے اینڈوجینس انابائٹرز کے طور پر کام کرتا ہے۔ تمام آئی اے پیز کی ایک عام خصوصیت ایک سے تین کاپیوں میں بی آئی آر (بیکولو وائرس آئی اے پی ریپیٹ، ایک ~ 70 امینو ایسڈ ڈومین) کی موجودگی ہے۔ انسانی آئی اے پی خاندان 8 ممبروں پر مشتمل ہے، اور آئی اے پی ہومولوگس کی شناخت متعدد حیاتیات میں کی گئی ہے۔ شناخت شدہ آئی اے پیز کے پہلے اراکین بیکولو وائرس آئی اے پیز، سی پی-آئی اے پیز اور اوپی-آئی اے پیز سے تھے، جو کیسپسز کو ایک ایسے طریقہ کار کے طور پر جوڑتے اور روکتے ہیں جو میزبان میں اس کے موثر انفیکشن اور نقل کے چکر میں معاون ہوتا ہے۔ بعد میں، پانچ مزید انسانی آئی اے پیز دریافت کیے گئے جن میں XIAP، cIAP1، C-IAP2، NAIP، Livin اور Survivin شامل تھے۔ بہترین خصوصیت والا آئی اے پی XIAP ہے، جو کیسپیس-9، کیسپیس-3 اور کیسپیس-7 کو باندھتا ہے، اس طرح ان کی سرگرمی کو روکتا ہے اور اپوپٹوسس کو روکتا ہے۔ اس کے علاوہ سی آئی اے پی 1 اور سی آئی اے پی 2 کو کیسپیسز کو باندھنے کے لیے دکھایا گیا ہے، حالانکہ آئی اے پیز کس طرح سالماتی سطح پر میکانکی طور پر اپوپٹوسس کو روکتے ہیں یہ مکمل طور پر سمجھ میں نہیں آیا ہے۔ پروپوپٹوٹک محرکات کے بعد مائٹوکونڈریا سے خارج ہونے والے ڈی آئی اے بی ایل او (ایس ایم اے سی) اور ایچ ٹی آر اے 2 (اومی) پروٹینوں کے پابند ہونے سے XIAP کی سرگرمی کو روک دیا جاتا ہے۔ 2000 کی دہائی کے وسط سے، اینڈوجینس آئی اے پی لگینڈ ایس ایم اے سی کے چھوٹے مالیکیول نقلوں کی ترقی میں نمایاں پیش رفت ہوئی ہے۔ 2013 میں شائع ہونے والی ایک حالیہ مثال پیپٹیڈومیمیٹکس کی ترکیب اور جانچ کو بیان کرتی ہے جس کی ساخت بالغ سمیک کے این-ٹرمینس میں موجود اے وی پی آئی ٹیٹراپیپٹائڈ آئی اے پی بائنڈنگ موٹف پر مبنی ہے۔ یہ پیپٹیڈومیمیٹک مرکبات خاص طور پر لیون کے ساتھ ان کے غیر معمولی اعلی سطح کے پابند ہونے کے لیے مشہور تھے، جو کہ آئی اے پی کے خاندان کے اہم ارکان میں سے ایک ہے جو ابھی تک منشیات کی دریافت کے نقطہ نظر سے زیادہ توجہ حاصل نہیں کر پائے ہیں۔ ایل سی ایل 161 ایک ایسی دوا ہے جو آئی اے پیز کا مقابلہ کرکے کینسر کے خلیوں کی موت کو فروغ دیتی ہے۔ کلینیکل ٹرائلز جاری ہیں، لیکن انہیں ملے جلے ردعمل ملے ہیں۔ فیز I کلینیکل ٹرائل نے طے کیا کہ ایل سی ایل 161 اعلی درجے کے ٹھوس ٹیومر والے مریضوں کے علاج میں اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے، حالانکہ انہیں الٹی، متلی، تھکاوٹ اور بھوک کی کمی کا سامنا کرنا پڑا۔ ایک اور تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ ایل سی ایل 161 نے بقا کو کم کیا اور ایم وائی سی سے چلنے والے لیمفوما میں استعمال ہونے پر اینڈوٹوکسک شاک کو فروغ دیا۔ ادویات کی افادیت کا تعین کرنے کے لیے دیگر کلینیکل ٹرائلز اب بھی درج کیے جا رہے ہیں۔ یہ بھی دیکھیں کہ بی سی ایل-2 کیسپیس سی آئی اے پی 1 سی آئی اے پی 2 انفیکٹر آف اپوپٹوسس ڈومین سروائیوین XIAP حوالہ جات بیرونی لنکس پیپٹائڈیز اور ان کے انفیکٹرز کے لیے MEROPS آن لائن ڈیٹا بیس: I32.002 سیل بائیولوجی