PHLPP
پی ایچ ایل پی پی آئسوفارم (پی ایچ ڈومین اور لیوسین سے بھرپور ریپیٹ پروٹین فاسفیٹیس) پروٹین فاسفیٹیس، پی ایچ ایل پی پی 1 اور پی ایچ ایل پی پی 2 کا ایک جوڑا ہے، جو اے کے ٹی سیرائن تھریونین کنیس (اے کے ٹی 1، اے کے ٹی 2، اے کے ٹی 3) اور روایتی/ناول پروٹین کینیس سی (پی کے سی) آئسوفارم کے اہم ریگولیٹر ہیں۔ پی ایچ ایل پی پی کینسر کے خلیوں میں گروتھ فیکٹر سے چلنے والے سگنلنگ کو روکنے کی صلاحیت کی وجہ سے کئی قسم کے کینسر میں ٹیومر دبانے والے کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ پی ایچ ایل پی پی اکت میں سیر-473 (ہائیڈروفوبک موٹف) کو ڈیفاسفوریلیٹس کرتا ہے، اس طرح کنیز کو جزوی طور پر غیر فعال کر دیتا ہے۔ اس کے علاوہ، پی ایچ ایل پی پی پروٹین کینیز سی خاندان کے روایتی اور نئے اراکین کو ان کے ہائیڈروفوبک نقشوں پر ڈیفاسفوریلیٹ کرتا ہے، جو پی کے سی بی آئی آئی میں سیر-660 سے مطابقت رکھتا ہے۔ ڈومین ڈھانچہ پی ایچ ایل پی پی فاسفیٹیس کے پی پی ایم خاندان کا ایک رکن ہے، جس میں ان کی سرگرمی کے لیے میگنیشیم یا مینگنیج کی ضرورت ہوتی ہے اور یہ [اوکاڈک ایسڈ] سمیت زیادہ تر عام فاسفیٹیس انفیکٹرز کے لیے غیر حساس ہوتے ہیں۔ پی ایچ ایل پی پی 1 اور پی ایچ ایل پی پی 2 کا ڈومین ڈھانچہ ایک جیسا ہے، جس میں ایک پوٹیٹو راس ایسوسی ایشن ڈومین، ایک پلیکسٹرین ہومیولوجی ڈومین، لیوسین سے بھرپور ریپیٹس کا ایک سلسلہ، ایک پی پی 2 سی فاسفیٹیس ڈومین، اور ایک سی-ٹرمینل پی ڈی زیڈ لگینڈ شامل ہیں۔ پی ایچ ایل پی پی 1 میں دو اسپلیس اقسام ہیں، پی ایچ ایل پی پی 1α اور پی ایچ ایل پی پی 1β، جن میں سے پی ایچ ایل پی پی 1β تقریبا 1.5 کلو بیس جوڑوں سے بڑا ہے۔ پی ایچ ایل پی پی 1α، جو کہ خصوصیت رکھنے والی پہلی پی ایچ ایل پی پی آئسوفارم تھی، میں پروٹین کے این-ٹرمینل حصے کا فقدان ہے، بشمول راس ایسوسی ایشن ڈومین۔ پی ایچ ایل پی پی کا ڈومین ڈھانچہ اس کے سبسٹریٹس کو ڈیفاسفوریلیٹ کرنے کی صلاحیت کو متاثر کرتا ہے۔ پی ایچ ڈومین کی کمی والی پی ایچ ایل پی پی تعمیر پی کے سی فاسفوریلیشن کو کم کرنے سے قاصر ہے، جبکہ پی ڈی زیڈ لگینڈ کی کمی والی پی ایچ ایل پی پی اکٹ فاسفوریلیشن کو کم کرنے سے قاصر ہے۔ پی ایچ ایل پی پی خاندان میں فاسفیٹیس، پی ایچ ایل پی پی 1 اور پی ایچ ایل پی پی 2 کو براہ راست ڈیفاسفوریلیٹ دکھایا گیا ہے، اور اس وجہ سے ایکٹیویشن کے لیے درکار دو اہم فاسفوریلیشن سائٹس میں سے ایک پر، الگ الگ اکٹ آئسوفارم کو غیر فعال کر دیتا ہے: سیرائن 473۔ پی ایچ ایل پی پی 2 ڈیفاسفوریلیٹس اے کے ٹی 1 اور اے کے ٹی 3، جبکہ پی ایچ ایل پی پی 1 اے کے ٹی 2 اور اے کے ٹی 3 کے لیے مخصوص ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ پی ایچ ایل پی پی کی کمی گروتھ فیکٹر سے متاثر اکٹ فاسفوریلیشن پر اثرات مرتب کرتی ہے۔ جب پی ایچ ایل پی پی 1 اور پی ایچ ایل پی پی 2 دونوں کو ایس آئی آر این اے کا استعمال کرتے ہوئے نیچے گرایا جاتا ہے اور خلیوں کو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر کا استعمال کرتے ہوئے متحرک کیا جاتا ہے، تو سیرائن 473 اور تھریونین 308 دونوں پر چوٹی اکٹ فاسفوریلیشن (مکمل اکٹ ایکٹیویشن کے لیے درکار دوسری سائٹ) میں ڈرامائی طور پر اضافہ ہوتا ہے۔ انسانوں میں، اکت خاندان میں تین جین ہوتے ہیں: اکت 1، اکت 2، اور اکت 3۔ یہ انزائم سیرائن/تھریونین مخصوص پروٹین کینیز خاندان () کے رکن ہیں۔ اے کے ٹی 1 سیلولر بقا کے راستوں اور اپوپٹوٹک عمل کی روک تھام میں شامل ہے۔ اے کے ٹی 1 پروٹین کی ترکیب کے راستوں کو بھی متحرک کرنے کے قابل ہے، اور اس وجہ سے سیلولر راستوں میں ایک کلیدی سگنلنگ پروٹین ہے جو کنکال کے پٹھوں کی ہائپر ٹرافی، اور عام ٹشو کی نشوونما کا باعث بنتا ہے۔ چونکہ یہ apoptosis کو روک سکتا ہے، اور اس طرح خلیوں کی بقا کو فروغ دے سکتا ہے، Akt1 کو کئی قسم کے کینسر میں ایک اہم عنصر کے طور پر شامل کیا گیا ہے۔ اکت (جسے اب اکت 1 بھی کہا جاتا ہے) کی شناخت اصل میں ٹرانسفارمنگ ریٹرو وائرس، اکت 8 میں اونکوجین کے طور پر کی گئی تھی۔ انسولین سگنلنگ راستے میں اے کے ٹی 2 اہم ہے۔ یہ گلوکوز کی نقل و حمل کو فروغ دینے کے لیے ضروری ہے۔ اے کے ٹی 1 اور اے کے ٹی 2 کے لیے ان الگ الگ کرداروں کا مظاہرہ چوہوں کا مطالعہ کرکے کیا گیا جس میں یا تو اے کے ٹی 1 یا اے کے ٹی 2 جین کو حذف کر دیا گیا، یا "ناک آؤٹ" کر دیا گیا۔ ایک چوہے میں جو Akt1 کے لیے کالعدم ہے لیکن Akt2 کے لیے عام ہے، گلوکوز ہومیوسٹاسس غیر متزلزل ہے، لیکن جانور چھوٹے ہوتے ہیں، جو نشوونما میں Akt1 کے کردار کے مطابق ہوتے ہیں۔ اس کے برعکس، جن چوہوں میں اے کے ٹی 2 نہیں ہوتا لیکن عام اے کے ٹی 1 ہوتا ہے ان میں نشوونما کی ہلکی کمی ہوتی ہے اور وہ ذیابیطس کے فینوٹائپ (انسولین مزاحمت) کو ظاہر کرتے ہیں، جو ایک بار پھر اس خیال سے مطابقت رکھتا ہے کہ اے کے ٹی 2 انسولین رسیپٹر سگنلنگ راستے کے لیے زیادہ مخصوص ہے۔ اے کے ٹی 3 کا کردار کم واضح ہے، حالانکہ ایسا لگتا ہے کہ اس کا اظہار زیادہ تر دماغ میں ہوتا ہے۔ یہ بتایا گیا ہے کہ اے کے ٹی 3 کی کمی والے چوہوں کے دماغ چھوٹے ہوتے ہیں۔ پی ڈی کے 1 اور پی ڈی کے 2 کے ذریعے اے کے ٹی کا فاسفوریلیشن ایک بار پی آئی پی 3 کے بائنڈنگ کے ذریعے جھلی میں صحیح طریقے سے پوزیشن میں آنے کے بعد، اے کے ٹی کو اس کے ایکٹیویٹنگ کینیسز، فاسفائنوسیٹائڈ پر منحصر کینیز 1 (پی ڈی کے 1) اور پی ڈی کے 2 کے ذریعے فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے۔ سیرائن 473، ہائیڈروفوبک موٹف، کو ایم ٹی او آر سی 2 پر منحصر انداز میں فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے، جس کی وجہ سے کچھ تفتیش کار یہ قیاس کرتے ہیں کہ ایم ٹی او آر سی 2 طویل عرصے سے مانگا جانے والا پی ڈی کے 2 انو ہے۔ تھریونین 308، ایکٹیویشن لوپ، پی ڈی کے 1 کے ذریعہ فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے، جس سے مکمل اے کے ٹی ایکٹیویشن کی اجازت ملتی ہے۔ ایکٹیویٹڈ اے کے ٹی پھر اپنی کینیس سرگرمی کے ذریعے اپنے بے شمار سبسٹریٹس کو ایکٹیویٹ یا غیر فعال کر سکتا ہے۔ اس لیے پی ایچ ایل پی پی پی ڈی کے 1 اور پی ڈی کے 2 کا مقابلہ کرتے ہیں، کیونکہ وہ اس جگہ کو ڈیفاسفوریلیٹ کرتے ہیں جہاں پی ڈی کے 2 فاسفوریلیٹ ہوتا ہے۔ پروٹین کینیز سی پی ایچ ایل پی پی 1 اور 2 کا ڈیفاسفوریلیشن بھی پروٹین کینیز سی (پی کے سی) خاندان کی دو کلاسوں کے ہائیڈروفوبک نقشوں کو ڈیفاسفوریلیٹ کرتا ہے: روایتی پی کے سی اور ناول پی کے سی۔ (پی کے سیز کی تیسری کلاس، جسے ایٹپیکلز کے نام سے جانا جاتا ہے، ہائیڈروفوبک موٹف پر فاسفو امیٹک رکھتی ہے، جو انہیں پی ایچ ایل پی پی کے لیے بے حس بناتی ہے۔) کینیس کا پی کے سی خاندان 10 آئسوفارم پر مشتمل ہوتا ہے، جن کی حساسیت مختلف دوسرے پیغام رساں کے لیے ان کے ڈومین ڈھانچے سے طے ہوتی ہے۔ روایتی پی کے سی کو کیلشیم اور ڈائیسلگلیسرول کے ذریعے چالو کیا جا سکتا ہے، جو جی پروٹین کے جوڑے والے رسیپٹر سگنلنگ کے دو اہم ثالث ہیں۔ نوول پی کے سیز کو ڈائیسلگلیسرول کے ذریعے چالو کیا جاتا ہے لیکن کیلشیم کے ذریعے نہیں، جبکہ غیر معمولی پی کے سیز کو نہ ہی فعال کیا جاتا ہے۔ پی کے سی خاندان، اکٹ کی طرح، خلیوں کی بقا اور حرکت پذیری میں کردار ادا کرتا ہے۔ زیادہ تر پی کے سی آئسوفارم اینٹی اپوپٹوٹک ہوتے ہیں، حالانکہ پی کے سی ڈی (ایک نیا پی کے سی آئسوفارم) کچھ نظاموں میں پرو اپوپٹوٹک ہوتا ہے۔ اگرچہ پی کے سی کے پاس وہی فاسفوریلیشن سائٹس ہیں جو اکٹ کے پاس ہیں، لیکن اس کا ضابطہ بالکل مختلف ہے۔ پی کے سی آئینی طور پر فاسفوریلیٹڈ ہوتا ہے، اور اس کی شدید سرگرمی انزائم کو جھلیوں سے باندھ کر منظم کی جاتی ہے۔ پی ایچ ایل پی پی کے ذریعہ ہائیڈروفوبک موٹف پر پی کے سی کا ڈیفاسفوریلیشن پی کے سی کو دو دیگر مقامات (ایکٹیویشن لوپ اور ٹرن موٹف) پر ڈیفاسفوریلیٹ کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ یہ بدلے میں پی کے سی کو انحطاط کے لیے حساس بناتا ہے۔ اس طرح، پی ایچ ایل پی پی کے اظہار یا سرگرمی میں طویل اضافہ پی کے سی فاسفوریلیشن اور استحکام کو روکتا ہے، جس سے وقت کے ساتھ پی کے سی کی کل سطح کم ہوتی جاتی ہے۔ کینسر کے تفتیش کاروں میں کردار نے قیاس کیا ہے کہ پی ایچ ایل پی پی آئسوفارم کئی وجوہات کی بناء پر کینسر میں کردار ادا کر سکتے ہیں۔ سب سے پہلے، پی ایچ ایل پی پی 1 اور 2 کے لیے جینیاتی لوکی کوڈنگ عام طور پر کینسر میں ختم ہو جاتی ہے۔ پی ایچ ایل پی پی 1، 18q21.33 سمیت یہ خطہ عام طور پر بڑی آنت کے کینسر میں ہیٹروزائگوسیٹی (ایل او ایچ) کے نقصان سے گزرتا ہے، جبکہ 16q22.3، جس میں پی ایچ ایل پی پی 2 جین شامل ہے، چھاتی اور اعضاء کے کینسر، ولمس ٹیومر، پروسٹیٹ کینسر اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما میں ایل او ایچ سے گزرتا ہے۔ دوسرا، کینسر سیل لائنوں میں پی ایچ ایل پی پی کا تجرباتی حد سے زیادہ اظہار اپوپٹوسس کو کم کرتا ہے اور پھیلاؤ میں اضافہ کرتا ہے، اور مستحکم بڑی آنت اور گلیوبلاسٹوما سیل لائنوں میں پی ایچ ایل پی پی 1 کو حد سے زیادہ ظاہر کرنے سے زینو گرافٹ ماڈلز میں ٹیومر کی تشکیل میں کمی ظاہر ہوتی ہے۔ حالیہ مطالعات سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ بی سی آر-اے بی ایل، فیوژن پروٹین جو دائمی مائیلوجینس لیوکیمیا (سی ایم ایل) کا ذمہ دار ہے، پی ایچ ایل پی پی 1 اور پی ایچ ایل پی پی 2 کی سطح کو کم کرتا ہے، اور یہ کہ پی ایچ ایل پی پی کی سطح میں کمی سی ایم ایل سیل لائنوں میں گلیویک سمیت بی سی آر-اے بی ایل انفیکٹرز کی افادیت میں مداخلت کرتی ہے۔ آخر میں، اکت اور پی کے سی دونوں ٹیومر پروموٹر کے طور پر جانے جاتے ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ان کا منفی ریگولیٹر پی ایچ ایل پی پی ٹیومر دبانے والے کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ حوالہ جات ای سی 3.1.3 سگنل ٹرانسڈکشن