STAT5
ٹرانسکرپشن 5 (STAT5) کا سگنل ٹرانسڈیوسر اور ایکٹیویٹر دو انتہائی متعلقہ پروٹین، STAT5A اور STAT5B سے مراد ہے، جو پروٹین کے سات رکنی STAT خاندان کا حصہ ہیں۔ اگرچہ STAT5A اور STAT5B الگ الگ جینوں کے ذریعے انکوڈ کیے جاتے ہیں، لیکن امینو ایسڈ کی سطح پر پروٹین 90 فیصد ایک جیسے ہوتے ہیں۔ STAT5 پروٹین سائٹوسولک سگنلنگ اور مخصوص جینوں کے اظہار میں ثالثی میں شامل ہوتے ہیں۔ ابرنٹ اسٹیٹ 5 سرگرمی انسانی کینسر کی ایک وسیع رینج سے قریب سے جڑی ہوئی دکھائی گئی ہے، اور اس غیر معمولی سرگرمی کو خاموش کرنا ادویاتی کیمسٹری میں فعال تحقیق کا ایک شعبہ ہے۔ فعالیت اور فنکشن فعال ہونے کے لیے، STAT5 پروٹین کو پہلے چالو کرنا ضروری ہے۔ یہ ایکٹیویشن ٹرانس میمبرین ریسیپٹرز سے وابستہ کینیسز کے ذریعے انجام دی جاتی ہے: خلیے کے باہر ان ٹرانس میمبرین ریسیپٹرز سے جڑے ہوئے لگینڈس کینیسز کو چالو کرتے ہیں۔ محرک کینیسز ریسیپٹر پر ایک مخصوص ٹائروسین کے باقیات میں فاسفیٹ گروپ کا اضافہ کرتے ہیں۔ STAT5 پھر ان کے SH2 ڈومین (STAT ڈومینز نیچے دکھایا گیا ہے) کا استعمال کرتے ہوئے ان فاسفوریلیٹڈ-ٹائروسینز سے جڑا ہوتا ہے۔ باؤنڈ STAT5 کو پھر کینیز کے ذریعے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے، جو پروٹین کے C-ٹرمینس پر مخصوص ٹائروسین کے باقیات پر ہونے والا فاسفوریلیشن ہے۔ فاسفوریلیشن STAT5 کو ریسیپٹر سے الگ ہونے کا سبب بنتا ہے۔ فاسفوریلیٹڈ STAT5 آخر کار تشکیل پاتا ہے۔ ایس ٹی اے ٹی 5 پروٹین کے ایس ایچ 2 ڈومینز کو ایک بار پھر اس ڈائمرائزیشن کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ STAT5 ہومو-ٹیٹریمرز بھی تشکیل دے سکتا ہے، عام طور پر ہسٹون میتھائل ٹرانسفرس EZH2 کے ساتھ مل کر، اور ٹرانسکرپشنل ریپریسر کے طور پر کام کرتا ہے۔ بائیں طرف دکھائے گئے ایکٹیویشن راستے میں، شامل لگینڈ ایک سائٹوکائن ہے اور ایکٹیویشن میں حصہ لینے والا مخصوص کنیز جے اے کے ہے۔ ڈائمرائزڈ STAT5 پروٹین کی فعال شکل کی نمائندگی کرتا ہے، جو نیوکلئس میں منتقلی کے لیے تیار ہے۔ ایک بار نیوکلئس میں داخل ہونے کے بعد، ڈائمرز STAT5 رسپانس عناصر سے جڑے ہوتے ہیں، جو جینوں کے مخصوص سیٹوں کی نقل کو متاثر کرتے ہیں۔ ایس ٹی اے ٹی 5 ڈائمرز کے ذریعہ جین کے اظہار میں اضافہ ان جینوں کے لیے مشاہدہ کیا گیا ہے جن سے نمٹا جاتا ہے: کنٹرول سیل کی نشوونما اور تقسیم، یا سیل پھیلاؤ پروگرام شدہ سیل کی موت، یا اپوپٹوسس سیل کی تخصص، یا تفریق اور سوزش۔ تاہم، فعال STAT5 ڈائمرز قلیل مدتی ہوتے ہیں اور ڈائمرز کو تیزی سے غیر فعال کرنے کے لیے بنایا جاتا ہے۔ غیر فعالیت براہ راست راستے سے کی جا سکتی ہے، مثال کے طور پر پی آئی اے ایس یا ایس ایچ پی-2 جیسے فاسفیٹیس کا استعمال کرتے ہوئے فاسفیٹ گروپوں کو ہٹانا، یا بالواسطہ راستے سے، جس میں سائٹوکائن سگنلنگ کو کم کرنا شامل ہے۔ STAT5 اور کینسر STAT5 کو کینسر کے خلیوں میں آئینی طور پر فاسفوریلیٹڈ پایا گیا ہے، جس کا مطلب ہے کہ پروٹین ہمیشہ اپنی فعال شکل میں موجود رہتا ہے۔ یہ مستقل سرگرمی یا تو تغیرات کے ذریعے یا سیل سگنلنگ کے غیر متزلزل تاثرات کے ذریعے لائی جاتی ہے، جس کے نتیجے میں STAT5 سے متاثر جینوں کے لیے نقل و حمل کی سرگرمی کا ناقص ضابطہ، یا کنٹرول کی مکمل کمی ہوتی ہے۔ یہ ان جینوں کے مسلسل اور بڑھتے ہوئے اظہار کی طرف لے جاتا ہے۔ مثال کے طور پر، تغیرات اینٹی اپوپٹوٹک جینز کے اظہار میں اضافے کا باعث بن سکتے ہیں، جن کی مصنوعات فعال طور پر خلیوں کی موت کو روکتی ہیں۔ ان مصنوعات کی مستقل موجودگی خلیے کو کینسر ہونے کے باوجود محفوظ رکھتی ہے، جس کی وجہ سے خلیہ بالآخر مہلک ہو جاتا ہے۔ علاج کے نقطہ نظر بنیادی طور پر فاسفوریلیٹڈ ایس ٹی اے ٹی 5 کے ساتھ کینسر کے خلیوں کے علاج کی کوششوں میں ایس ٹی اے ٹی 5 سرگرمی کی بالواسطہ اور براہ راست روک تھام دونوں شامل ہیں۔ اگرچہ بالواسطہ روک تھام میں زیادہ دواؤں کا کام کیا گیا ہے، یہ نقطہ نظر خلیوں میں زہریلا ہونے کا باعث بن سکتا ہے اور اس کے نتیجے میں غیر مخصوص اثرات بھی ہو سکتے ہیں، جن دونوں کو براہ راست روک تھام کے ذریعے بہتر طریقے سے سنبھالا جاتا ہے۔ بالواسطہ روک تھام STAT5 سے وابستہ کنیز کو نشانہ بناتی ہے، یا پروٹیز کو نشانہ بناتی ہے جو پروٹین کی آخری کٹائی کرتی ہے۔ مختلف انابائٹرز کو مختلف کنیز کو نشانہ بنانے کے لیے ڈیزائن کیا گیا ہے: بی سی آر/اے بی ایل کی روک تھام منشیات کے کام کرنے کی بنیاد بناتی ہے جیسے ایف ایل ٹی 3 کی امیٹینیب کی روک تھام جے اے کے 2 کی لیسٹورٹینیب کی روک تھام جیسی دوائیوں کے ذریعے کی جاتی ہے جو کہ سی وائی ٹی 387 دوا کے ذریعے کی جاتی ہے، جو پری کلینیکل ٹرائلز میں کامیاب رہی اور فی الحال کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہی ہے۔ ایس ٹی اے ٹی 5 سرگرمی کی براہ راست روک تھام چھوٹے مالیکیول انفیکٹرز کا استعمال کرتی ہے جو ایس ٹی اے ٹی 5 کو ڈی این اے سے مناسب طریقے سے جڑے رہنے سے روکتی ہے یا مناسب ڈائمرائزیشن کو روکتی ہے۔ ڈی این اے بائنڈنگ کی روک تھام آر این اے مداخلت، اینٹی سینس اولیگوڈیوکسینوکلیوٹائڈ، اور شارٹ ہیئر پن آر این اے کا استعمال کرتی ہے۔ دوسری طرف، مناسب ڈائمرائزیشن کی روک تھام ایس ایچ 2 ڈومین کو نشانہ بنانے والے چھوٹے مالیکیولز کے استعمال سے ہوتی ہے۔ مؤخر الذکر کے شعبے میں منشیات کی ترقی پر حالیہ کام خاص طور پر موثر ثابت ہوا ہے۔ حوالہ جات جین اظہار امیون سسٹم پروٹین ٹرانسکرپشن عوامل سگنل ٹرانسڈکشن