Stichodactyla toxin
سٹائکوڈیکٹائلا ٹاکسن (ایس ایچ کے، ایس ایچ کے ٹی) سمندری انیمون سٹائکوڈیکٹائلا ہیلیانتھس سے نکلنے والا 35 باقیات والا بنیادی پیپٹائڈ ہے جو متعدد پوٹاشیم چینلز کو روکتا ہے۔ متعلقہ پیپٹائڈز پروٹین ڈومینز کا ایک محفوظ خاندان بناتے ہیں جسے ایس ایچ کے ٹی ڈومین کہا جاتا ہے۔ خاندان کا ایک اور اچھی طرح سے مطالعہ شدہ زہر بنوڈوسوما گرینولفیرا سے بی جی کے ہے۔ ایس ایچ کے کا ایک ینالاگ جسے ایس ایچ کے-186 یا ڈلازیٹائڈ کہا جاتا ہے انسانی آزمائشوں میں آٹو امیون بیماریوں کے علاج کے طور پر ہے۔ اسٹائکوڈیکٹائلا ہیلیانتھس سمندری انیمون (فائیلم: سنیڈریا) کی ایک نوع ہے جس کا تعلق اسٹائکوڈیکٹائیلیڈی خاندان سے ہے۔ ہیلینتھس یونانی الفاظ ہیلیوس سے آیا ہے جس کا مطلب سورج ہے، اور اینتھوس کا مطلب پھول ہے، جو اس نوع کے عام نام "سن انیمون" سے مطابقت رکھتا ہے۔ یہ سیسائل ہے اور اپنے بنیادی شکاری، سپینی لابسٹر کے خلاف دفاع کے لیے طاقتور نیوروٹاکسن کا استعمال کرتا ہے۔ زہر میں، دیگر اجزاء کے علاوہ، متعدد آئن چینل کو روکنے والے پیپٹائڈز ہوتے ہیں۔ 1995 میں، اولگا کاسٹانیڈا اور ایورٹ کارلسن کی قیادت میں ایک گروپ نے ایس۔ ہیلیانتھس سے پوٹاشیم چینل کو روکنے والے 35 باقیات والے پیپٹائڈ ایس۔ کے کو الگ کیا۔ اسی سال، ولیم کیم اور ان کے ساتھی مائیکل پیننگٹن نے ایس ایچ کے کی ترکیب اور فولڈ کیا، اور دکھایا کہ اس نے نیورونل اور لیمفوسائٹ وولٹیج پر منحصر پوٹاشیم چینلز کو روک دیا ہے۔ 1996 میں رے نارٹن نے ایس ایچ کے کی سہ جہتی ساخت کا تعین کیا۔ 2005-2006 میں، جارج چانڈی، کرسٹین بیٹن اور مائیکل پیننگٹن نے SHK-170 اور SHK-186 (SHK-L5) تیار کیے، جو Kv1.3 کے سلیکٹیو بلاکرز تھے۔ ایس ایچ کے-186، جسے اب ڈلازیٹائڈ کہا جاتا ہے، کو 2015-2017 میں شان ایڈوناٹو اور ایرک ٹارچا نے آٹومیمون بیماری کے لیے فرسٹ ان مین Kv1.3 بلاکر کے طور پر انسانی آزمائشوں کے لیے آگے بڑھایا تھا۔ اسٹرکچر ایس ایچ کے تین ڈائیسلفائیڈ پلوں سے جڑا ہوا ہے: سیس 3-سیس 35، سیس 12-سیس 28، اور سیس 17-سیس 32۔ ایس ایچ کے کا حل ڈھانچہ بقیہ 14-19 اور 21-24 پر مشتمل دو مختصر α-ہیلسیس کو ظاہر کرتا ہے۔ این-ٹرمینل آٹھ بقیہ ایک توسیعی تشکیل کو اپناتے ہیں، اس کے بعد انٹرلاکنگ موڑ کا ایک جوڑا جو 310 ہیلکس سے ملتا جلتا ہے۔ سی-ٹرمینل سیس 35 بقیہ سیس 3 کے ساتھ ڈائیسلفائیڈ بانڈ کے ذریعے تقریبا سر سے دم تک چکور ڈھانچہ بناتا ہے۔ ایس ایچ کے اور ایس ایچ کے ڈومینز کے فائیلوجنیٹک تعلقات ای ایم بی ایل میں ایس ایم اے آر ٹی ڈیٹا بیس، مئی 2018 تک، 1797 پروٹینز (1 سے 8 ڈومینز/پروٹین) میں ایس ایچ کے سے ساختی مشابہت کے ساتھ 3345 پروٹین ڈومینز کی فہرست دیتا ہے، جن میں سے بہت سے کیڑے کینورابڈائٹس ایلیگنس اور زہریلے سانپوں میں ہیں۔ ان میں سے زیادہ تر ڈومینز میٹالوپیپٹائڈیسز میں ہیں، جبکہ دیگر پرولیل 4-ہائیڈروکسائلیسز، ٹائروسیناسز، پیرو آکسائڈیسز، آکسیڈوریڈیکٹس، یا ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر جیسے ڈومینز، تھرومبوسپونڈن ٹائپ ریپیٹس، یا ٹرپسن جیسے سیرائن پروٹیز ڈومینز پر مشتمل پروٹین میں ہیں۔ ایس ایچ کے جیسے ڈومینز پر مشتمل واحد انسانی پروٹین ایم ایم پی-23 (میٹرکس میٹالوپروٹیز 23) اور ایم ایف اے پی-2 (مائیکرو فائبرل سے وابستہ گلائکوپروٹین 2) ہیں۔ چینل کا ہدف ایس ایچ کے پیپٹائڈ پوٹاشیم (کے +) آئن چینلز Kv1.1، Kv1.3، Kv1.6، Kv3.2 اور KCa3.1 کو نینومولر سے پکمولر طاقت کے ساتھ روکتا ہے، اور اس کا ایچ ای آر جی (Kv11.1) کارڈیک پوٹاشیم چینل پر کوئی اثر نہیں پڑتا ہے۔ نیورونل Kv1.1 چینل اور ٹی لیمفوسائٹ Kv1.3 چینل کو ایس ایچ کے سب سے زیادہ طاقت سے روکتا ہے۔ کے + چینلز ایس ایچ کے میں بائنڈنگ کنفیگریشن اور اس کے اینالاگس چینل کے سوراخ کو روکنے والے ہوتے ہیں۔ وہ چینل کے سوراخ کے بیرونی دروازے پر اتلی 'ویسٹبول' کے ساتھ تعامل کرکے K + چینل ٹیٹریمر میں چاروں ذیلی اکائیوں سے جڑے ہوتے ہیں۔ یہ پیپٹائڈز دو کلیدی تعاملات کے ذریعے بیرونی بنیان میں لنگر انداز ہوتے ہیں۔ پہلا لائس 22 ہے، جو چینل کے سوراخ کو "بوتل میں کارک" کی طرح پھیلاتا ہے اور روکتا ہے اور چینل کے سوراخ کے ذریعے پوٹاشیم آئنوں کے گزرنے کو روکتا ہے۔ دوسرا پڑوسی ٹائر 23 ہے، جو لیس 22 کے ساتھ مل کر چینل بلاک کے لیے درکار "فنکشنل ڈائیڈ" بناتا ہے۔ بہت سے K + چینل کو روکنے والے پیپٹائڈز میں لائسین کا ایسا ڈائڈ اور پڑوسی خوشبودار یا الیفاٹک باقیات ہوتے ہیں۔ کچھ K + چینل کو روکنے والے پیپٹائڈز میں فنکشنل ڈائیڈ کی کمی ہوتی ہے، لیکن ان پیپٹائڈز میں بھی ایک لائسین جسمانی طور پر چینل کو روکتا ہے، قطع نظر پیپٹائڈ ترتیب میں لائسین کی پوزیشن سے قطع نظر۔ اضافی تعاملات ایس ایچ کے اور اس کے اینالاگس کو بیرونی بنیان میں لنگر انداز کرتے ہیں اور طاقت اور انتخاب میں حصہ ڈالتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ایس ایچ کے میں آرگ 11 اور آرگ 29 ماؤس Kv1.3 بیرونی بنیان میں ملحقہ ذیلی اکائیوں میں دو ایس پی 386 باقیات کے ساتھ تعامل کرتے ہیں (انسانی Kv1.3 میں ایس پی 433 سے مطابقت رکھتے ہیں)۔ اینالاگس جو Kv1.3 چینل کو بلاک کرتے ہیں نیورونل Kv1.1 چینل اور دیگر قریب سے متعلق چینلز پر Kv1.3 چینل کے لیے مخصوصیت کو بڑھانے کے لیے کئی SHK اینالاگس تیار کیے گئے ہیں۔ SHK-Dap22: یہ پہلا ینالاگ تھا جس نے Kv1.3 کے لیے کچھ حد تک مخصوصیت ظاہر کی۔ ایس ایچ کے کے سوراخ والے لائسین 22 کو ایس ایچ کے-ڈی اے پی 22 میں ڈائامینوپروپیونک ایسڈ (ڈی اے پی) سے تبدیل کیا جاتا ہے۔ ڈیپ ایک غیر قدرتی لائسین ینالاگ ہے جس کی سائیڈ چین کی لمبائی (Cα سے 2.5 Å) لائسین (6.3 Å) سے کم ہے۔ ڈی اے پی 22 لائسین 22 کے برعکس بیرونی بنیان میں بقیہ کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو چینل کے سلیکٹیوٹی فلٹر کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، بیرونی بنیان میں ایس ایچ کے اور ایس ایچ کے-ڈیپ 22 کی سمت بندی نمایاں طور پر مختلف ہے۔ SHK-Dap22 پورے سیل پیچ کلیمپ تجربات میں قریب سے متعلق چینلز پر Kv1.3 کے لیے 20 گنا انتخاب ظاہر کرتا ہے، لیکن توازن بائنڈنگ اسیس میں یہ Kv1.1-Kv1.2 ہیٹروٹیٹرمرز کو تقریبا اسی طاقت کے ساتھ باندھتا ہے جیسا کہ SHK، جس کی پیش گوئی ہوموٹیٹرامیرک Kv1.1 یا Kv1.2 channels.ShK-F6CA کے مطالعہ سے نہیں کی گئی ہے: ہائیڈروفیلک AEEA لنکر (2-امینو ایتھوکسی-2-ایتھوکسی ایسیٹک ایسڈ ؛ منی-PEG) کے ذریعے پیپٹائڈ کے N-ٹرمینس سے فلوروسین کو جوڑنا جس کے نتیجے میں پیپٹائڈ، ShK-F6CA (فلوروسیس) بن گیا۔ ایس ایچ کے کے این-ٹرمینس سے اے ای ای اے لنکر کے ذریعے ٹیٹرامیٹھیلروڈامین یا بائیوٹن کے منسلک ہونے سے Kv1.1 پر Kv1.3 کے لیے مخصوصیت میں اضافہ نہیں ہوا۔ ایس ایچ کے-ایف 6 سی اے کی بہتر مخصوصیت کو چارج میں فرق سے سمجھایا جا سکتا ہے: ایف 6 سی اے منفی طور پر چارج کیا جاتا ہے ؛ ٹیٹرامیتھائل رہوڈامین مثبت طور پر چارج کیا جاتا ہے ؛ اور بائیوٹن غیر جانبدار ہوتا ہے۔ دیگر اینالاگس کے ساتھ بعد کے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ منفی طور پر چارج شدہ F6CA ممکنہ طور پر Kv1.3 چینل کے برج پر موجود باقیات کے ساتھ تعامل کرتا ہے جیسا کہ ShK-192 اور ShK-EWSS کے لیے دکھایا گیا ہے۔ ایس ایچ کے-170، ایس ایچ کے-186، ایس ایچ کے-192 اور ایس ایچ کے-ای ڈبلیو ایس ایس: ایس ایچ کے-ایف 6 سی اے پر مبنی، اضافی اینالاگس بنائے گئے۔ اے ای ای اے لنکر کے ذریعے ایس ایچ کے کے این-ٹرمینس سے ایل-فاسفوٹائروسین کو جوڑنے کے نتیجے میں ایک پیپٹائڈ، ایس ایچ کے-170 ہوا، جس میں متعلقہ چینلز پر Kv1.3 کے لیے 100-1000-فولڈ مخصوصیت تھی۔ ایس ایچ کے-186 (اے کے اے۔ SL5 ؛ a. k. a. ڈلازیٹائڈ) ایس ایچ کے-170 سے ملتا جلتا ہے سوائے اس کے کہ سی-ٹرمینل کاربوکسیل کو ایمائڈ سے تبدیل کیا جاتا ہے۔ ایس ایچ کے-186 69 پی ایم کے آئی سی 50 کے ساتھ Kv1.3 کو بلاک کرتا ہے اور ایس ایچ کے-170 کے قریب سے متعلق چینلز پر Kv1.3 کے لیے وہی خاصیت ظاہر کرتا ہے۔ ایس ایچ کے-170 اور ایس ایچ کے-186 کی ایل-فاسفوٹائروسین تیزی سے ویو میں ڈیفاسفوریلیٹ ہو جاتی ہے جس سے ایک اینالاگ، ایس ایچ کے-198 پیدا ہوتا ہے، جس میں Kv1.3 کے لیے مخصوصیت کم ہوتی ہے۔ اس مسئلے پر قابو پانے کے لیے ایس ایچ کے-192 اور ایس ایچ کے-ای ڈبلیو ایس ایس تیار کیے گئے۔ ایس ایچ کے-192 میں، این-ٹرمینل ایل-فاسفوٹائروسین کی جگہ غیر ہائیڈرولیزیبل پیرا-فاسفونوفینیلانائن (پی پی اے) لے لیتا ہے، اور میٹ 21 کی جگہ غیر قدرتی امینو ایسڈ نورلوسین لے لیتا ہے تاکہ میتھیونائن آکسیڈیشن سے بچا جا سکے۔ ایس ایچ کے-ای ڈبلیو ایس ایس میں، اے ای ای اے لنکر اور ایل-فاسفوٹائروسین کی جگہ بقیہ گلوٹامک ایسڈ (ای)، ٹرپٹوفین (ڈبلیو) اور دو سیرائنز (ایس) لے لیتے ہیں۔ ایس ایچ کے-192 اور ایس ایچ کے-ای ڈبلیو ایس ایس دونوں متعلقہ چینلز پر Kv1.3 کے لیے انتہائی مخصوص ہیں۔ ایس ایچ کے-کے 18 اے: Kv1.3 اور Kv1.1 پر ڈاکنگ اور مالیکیولر ڈائنامکس سمیلیشنز کے بعد امبریلا سیمپلنگ سمیلیشنز نے سلیکٹو Kv1.3 انفیکٹر ایس ایچ کے-کے 18 اے کی راہ ہموار کی۔ پرجیوی کیڑوں میں ایس ایچ کے سے متعلق پیپٹائڈز: اے سی کے 1، ہک کیڑے اینسیلوسٹوما کینینم اور اینسیلوسٹوما سیلیانیکم سے 51 باقیات والا پیپٹائڈ، اور بی ایم کے 1، فائلریل کیڑا بروگیا ملائی سے میٹالوپروٹیز کا سی-ٹرمینل ڈومین، ایس ایچ کے سے ملتے جلتے ہیلیکل ڈھانچے کو اپناتا ہے۔ ACK1 اور BmK1 نینوملر-مائکروملر ارتکاز پر Kv1.3 چینلز کو بلاک کرتے ہیں، اور وہ چوہے کے اثر والے میموری T خلیوں کو بے وقوف اور مرکزی میموری T سیل ذیلی سیٹوں کو متاثر کیے بغیر دباتے ہیں۔ مزید برآں، وہ انسانی ٹی خلیوں کے ذریعہ آئی ایف این-جی کی پیداوار کو روکتے ہیں اور وہ جلد کے ہومنگ ایفیکٹر میموری ٹی خلیوں کی وجہ سے تاخیر کی قسم کے انتہائی حساسیت کے ردعمل کو روکتے ہیں۔ ٹیلاڈوراجیا سرکنسنکٹا ایک اقتصادی طور پر اہم پرجیوی ہے جو بھیڑ اور بکریوں کو متاثر کرتا ہے۔ ٹی سی کے 6، سی-ٹرمینل ایس ایچ کے سے متعلق ڈومین کے ساتھ ایک 90 باقیات والا پروٹین، اس پرجیوی کے میوکوسل رہائشی لاروا مرحلے کے دوران ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ ٹی سی کے 6 بھیڑ کے ٹی خلیوں کے ذریعہ تھپس گارجن سے متحرک آئی ایف این-جی کی پیداوار کو معمولی طور پر دبانے کا سبب بنتا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ پرجیوی میوکوسل ٹی خلیوں کو تبدیل کرکے اس پروٹین کو مدافعتی فرار کے لیے استعمال کرتا ہے۔ گردش کرنے والی نصف زندگی کو بڑھانا ان کے کم مالیکیولر ماس کی وجہ سے، ایس ایچ کے اور اس کے اینالاگس تیزی سے گردوں کے خاتمے کا شکار ہوتے ہیں۔ چوہوں میں، نصف زندگی ایس ایچ کے-186 کے لیے 6 منٹ اور ایس ایچ کے-198 کے لیے 11 منٹ ہے، جس کی کلیئرنس کی شرح 950 ملی لیٹر/کلوگرام ہے۔ بندروں میں، نصف زندگی ایس ایچ کے-186 کے لیے ~ 12 منٹ اور ایس ایچ کے-198 کے لیے ~ 46 منٹ ہے، جس کی کلیئرنس کی شرح ~ 80 ملی لیٹر/کلوگرام ہے۔ ایس ایچ کے کی پیجیلیشن: پولی تھیلین گلائکول (پی ای جی) کو ایس ایچ کے [کیو 16 کے]، ایک ایس ایچ کے اینالاگ میں جوڑنے سے اس کے مالیکیولر ماس میں اضافہ ہوا اور اس طرح گردوں کی کلیئرنس میں کمی آئی اور پلازما کی نصف زندگی چوہوں میں 15 گھنٹے اور سائنومولگس بندروں میں 64 گھنٹے تک بڑھ گئی۔ پیجیلیشن امیونوجینسیٹی کو بھی کم کر سکتا ہے اور پیپٹائڈ کو پروٹیولیسس اور غیر مخصوص جذب سے غیر فعال سطحوں تک بچا سکتا ہے۔ پیجیلیٹیڈ ایس ایچ کے [کیو 16 کے] نے چوہوں میں گود لینے والے منتقلی کے تجرباتی آٹو امیون انسیفالومائیلائٹس کو روکا، جو ایک سے زیادہ سکلیروسیس کا ایک نمونہ ہے۔ ایس ایچ کے کا بڑے پروٹینوں میں امتزاج: پیپٹائڈز کی گردش کرنے والی نصف زندگی کو بڑے پروٹین یا پروٹین ڈومینز میں جوڑ کر طویل کیا جا سکتا ہے۔ ایک مشترکہ ایس ایچ کے پیپٹائڈ لائبریری کی اسکریننگ کرکے، نئے اینالاگوں کی نشاندہی کی گئی، جو جب آئی جی جی 1-ایف سی کے سی-ٹرمینی سے جڑے ہوئے تھے تو انہوں نے پکومولر طاقت کو برقرار رکھا، ویو میں تاخیر شدہ قسم کی حساسیت کو مؤثر طریقے سے دبایا اور طویل گردش نصف زندگی کا مظاہرہ کیا۔ تیز رفتار پلازما کلیئرنس کے باوجود طویل اثرات: چوہوں اور گلہری بندروں میں ایس ایچ کے-186 کے 111 ان-ڈوٹا-کنجوگیٹ کے ساتھ سپیکٹ/سی ٹی امیجنگ اسٹڈیز سے پتہ چلتا ہے کہ انجکشن سائٹ سے آہستہ سے اخراج ہوتا ہے اور بالترتیب 2 اور 7 دن تک چینل کو روکنے والی خوراک سے اوپر خون کی سطح ہوتی ہے۔ انسانی پردیی خون کے ٹی خلیوں پر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایس ایچ کے-186 کی مختصر نمائش سائٹوکائن کے ردعمل کو دبانے کے لیے کافی تھی۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ایس ایچ کے-186، اس کی مختصر گردش نصف زندگی کے باوجود، طویل علاج کا اثر ڈال سکتا ہے۔ چوہوں میں، پیپٹائڈ آٹومیمون بیماریوں کے جانوروں کے ماڈلز میں بیماری کے علاج میں موثر ہے جب دن میں ایک بار 3 دن میں ایک بار دیا جاتا ہے۔ انسانوں میں، ہفتے میں دو بار ذیلی جلد کے انجیکشن پلاک psoriasis کے مریضوں میں بیماری کو بہتر بنانے کے لیے کافی ہیں۔ پیپٹائڈ ڈیلیوری ایس ایچ کے اور اس کے اینالاگس کی کم مالیکیولر ماس، ان کے اعلی آئسو الیکٹرک پوائنٹس کے ساتھ مل کر، اس بات کا امکان نہیں بناتا ہے کہ یہ پیپٹائڈز زبانی انتظامیہ کے بعد معدے یا آنتوں سے جذب ہوں گے۔ ذیلی لسانی ترسیل کا امکان ہے۔ ایک فلوروسینٹ ایس ایچ کے اینالاگ خون کے بہاؤ میں فارماکولوجیکل ارتکاز پر جذب کیا گیا تھا جس کے بعد ایک میوکوڈھیسیو چیٹوسن پر مبنی جیل کے ساتھ ذیلی زبانی انتظامیہ کے بعد، دخول بڑھانے والے سیٹریمائڈ کے ساتھ یا اس کے بغیر۔ پھیپھڑوں کے ذریعے، یا جلد کے پار، یا آنکھوں کے قطروں کے طور پر پیپٹائڈ کی ایروسول کے طور پر ترسیل بھی امکانات ہیں۔ ٹی سیل فنکشن کا ماڈیولیشن ٹی سیل ایکٹیویشن کے دوران، کیلشیم اسٹور سے چلنے والے سی آر اے سی چینلز (کیلشیم ریلیز ایکٹیویٹڈ چینل) کے ذریعے لیمفوسائٹس میں داخل ہوتا ہے جو اوری اور اسٹم پروٹین کے کمپلیکس کے طور پر تشکیل پاتا ہے۔ انٹرا سیلولر کیلشیم میں اضافہ ایک سگنلنگ جھرن کا آغاز کرتا ہے جس کا اختتام سائٹوکائن کی پیداوار اور پھیلاؤ میں ہوتا ہے۔ ٹی خلیوں میں Kv1.3 K + چینل اور کیلشیم سے فعال KCa3.1 K + چینل ایک کاؤنٹر بیلنسنگ کیشن افلوکس فراہم کرکے سی آر اے سی کے ذریعے سائٹوپلازم میں کیلشیم کے داخلے کو فروغ دیتے ہیں۔ Kv1.3 کی رکاوٹ ٹی خلیوں کی جھلی کی صلاحیت کو غیر قطبی بناتی ہے، کیلشیم سگنلنگ اور آئی ایل-2 کی پیداوار کو روکتی ہے، لیکن آئی ایل 2-رسیپٹر کے اظہار کو نہیں۔ Kv1.3 بلاکرز کا ایکٹیویشن کے راستوں پر کوئی اثر نہیں پڑتا ہے جو انٹرا سیلولر کیلشیم میں اضافے سے آزاد ہیں (مثال کے طور پر۔ اینٹی سی ڈی 28، آئی ایل-2)۔ ٹی سیل ایکٹیویشن اور میموری ٹی سیلز میں تفریق کے دوران Kv1.3 اور KCa3.1 چینلز کا اظہار مختلف ہوتا ہے۔ جب نییو ٹی سیل اور سنٹرل میموری ٹی سیل (ٹی سی ایم) فعال ہوتے ہیں تو وہ Kv1.3 نمبروں میں نمایاں تبدیلی کے بغیر KCa3.1 اظہار کو ~ 500 فی سیل تک ریگولیٹ کرتے ہیں۔ اس کے برعکس، جب ٹرمینل طور پر تفریق شدہ ایفیکٹر میموری سبسیٹ (ٹی ای ایم، ٹی ای ایم آر اے [ٹی ایفیکٹر میموری ری ایکسپریسنگ سی ڈی 45 آر اے]) فعال ہوتے ہیں، تو وہ KCa3.1 میں تبدیلیوں کے بغیر Kv1.3 کو 1500 فی سیل تک ریگولیٹ کرتے ہیں۔ Kv1.3 چینل نمبر بڑھتا ہے اور KCa3.1 چینل نمبر کم ہوتا ہے کیونکہ ٹی سیل دائمی طور پر چالو ہوتے ہیں۔ اس تفریق اظہار کے نتیجے میں، KCa3.1 چینلز کے بلاکرز ترجیحی طور پر بے وقوف اور TCM خلیوں کے فنکشن کو دبا دیتے ہیں، جبکہ SHK اور اس کے اینالاگس جو منتخب طور پر Kv1.3 چینلز کو روکتے ہیں ترجیحی طور پر دائمی طور پر فعال ایفیکٹر میموری T خلیوں (TEM، TEMRA) کے فنکشن کو دبا دیتے ہیں۔ ایمجن میں تیار کردہ ایس ایچ کے اینالاگس کی بڑی تعداد خاص دلچسپی کا باعث ہے جس نے ٹی خلیوں کے ذریعہ انٹرلیوکن-2 اور انٹرفیرون گاما کی پیداوار کو دبا دیا۔ Kv1.3 بلاکرز کا یہ روک تھام اثر جزوی اور محرک طاقت پر منحصر ہے، جس میں مضبوط اینٹی سی ڈی 3/سی ڈی 28 محرک کے تحت ٹی خلیوں پر روک تھام کی افادیت کم ہوتی ہے۔ دائمی طور پر فعال سی ڈی 28 نل ایفیکٹر میموری ٹی خلیات آٹومیمون بیماریوں میں ملوث ہوتے ہیں (جیسے۔ لوپس، کرون کی بیماری، ریومیٹائڈ گٹھیا، ایک سے زیادہ سکلیروسیس)۔ ان دائمی طور پر فعال ٹی خلیوں میں Kv1.3 چینلز کی بندش کیلشیم سگنلنگ، سائٹوکائن کی پیداوار (انٹرفیرون گاما، انٹرلیوکن-2، انٹرلیوکن 17)، اور خلیوں کے پھیلاؤ کو روکتی ہے۔ موثر میموری ٹی خلیات جو سی ڈی 28 + ہوتے ہیں جب وہ اینٹی-سی ڈی 3 اور اینٹی-سی ڈی 28 اینٹی باڈیز کے ذریعے مشترکہ طور پر متحرک ہوتے ہیں تو وہ Kv1.3 بلاکرز کے ذریعے دبانے کے لیے ریفریکٹری ہوتے ہیں، لیکن صرف اینٹی-سی ڈی 3 اینٹی باڈیز کے ذریعے متحرک ہونے پر دبانے کے لیے حساس ہوتے ہیں۔ ویو میں، ایس ایچ کے-186 سوزش میں تاخیر کی قسم کے انتہائی حساسیت کے ردعمل کی جگہ پر ایفیکٹر میموری ٹی خلیوں کو مفلوج کر دیتا ہے اور ان ٹی خلیوں کو سوجن والے ٹشو میں فعال ہونے سے روکتا ہے۔ اس کے برعکس، ایس ایچ کے-186 لمف نوڈس میں اور اس کے اندر بے وقوف اور ٹی سی ایم خلیوں کی حرکت پذیری کو متاثر نہیں کرتا ہے، زیادہ تر امکان اس وجہ سے ہے کہ یہ خلیات KCa3.1 چینل کا اظہار کرتے ہیں اور اس وجہ سے Kv1.3 ناکہ بندی کے اثر سے محفوظ ہیں۔ مائکروگلیہ Kv1.3 پر اثرات مائکروگلیل ایکٹیویشن میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ایس ایچ کے-223، جو ایس ایچ کے-186 کا ایک ینالاگ ہے، نے مائیکروگلیا کے ذریعے لیپوپولیسیکرائڈ (ایل پی ایس) سے متاثر فوکل چپکنے کی تشکیل کو کم کیا، مائیکروگلیئل منتقلی کی ایل پی ایس سے متاثر روک تھام کو الٹ دیا، اور مائیکروگلیا کی اسمگلنگ میں شامل پروٹین 1 (ای ایچ ڈی 1) پر مشتمل ای ایچ ڈومین کے ایل پی ایس سے متاثر اپ ریگولیشن کو روکا۔ الزائمر تختیوں میں مائکروگلیا میں بڑھے ہوئے Kv1.3 اظہار کی اطلاع دی گئی۔ Kv1.3 انفیکٹرز الزائمر کی بیماری کے انتظام میں استعمال ہو سکتے ہیں، جیسا کہ ایک پروف آف کانسیپٹ اسٹڈی میں بتایا گیا ہے جس میں ایک چھوٹے مالیکیول Kv1.3 بلاکر (PAP-1) نے AD کے ماؤس ماڈل میں الزائمر کی بیماری جیسی خصوصیات کو کم کیا۔ انسانی بیماریوں کے جانوروں کے ماڈلز میں اینالاگس کی افادیت ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے لیے ایک ماڈل تجرباتی آٹو امیون انسیفالومائیلائٹس (ای اے ای)، ایس ایچ کے، ایس ایچ کے-ڈی اے پی 22، ایس ایچ کے-170 اور پیجیلیٹڈ ایس ایچ کے-کیو 16 کے لیوس چوہوں میں گود لینے والے منتقلی ای اے ای کو روکتے ہیں، جو ایک سے زیادہ سکلیروسیس کا ایک ماڈل ہے۔ چونکہ ایک سے زیادہ سکلیروسیس ایک دوبارہ پھیلنے والی بیماری ہے، اس لیے ڈی اے (ڈارک اگوتی) چوہوں میں دوبارہ پھیلنے والے ای اے ای ماڈل میں ایس ایچ کے-186 اور ایس ایچ کے-192 کا جائزہ لیا گیا۔ دن میں ایک بار سے لے کر تین دن میں ایک بار دیے جانے پر دونوں بیماری کی روک تھام اور علاج کرتے ہیں۔ اس طرح، Kv1.3 انفیکٹر ایک سے زیادہ سکلیروسیس کے چوہوں کے ماڈلز میں بیماری کے علاج میں موثر ہوتے ہیں جب اکیلے دیئے جاتے ہیں، اور KCa3.1 چینلز کے معاوضے سے زیادہ اظہار سے علاج کی تاثیر سے سمجھوتہ نہیں ہوتا ہے۔ پریسٹین انڈیوسڈ آرتھرائٹس (پی آئی اے)، جو کہ ریمیٹائڈ آرتھرائٹس ایس ایچ کے-186 کا ایک نمونہ ہے، پی آئی اے کے علاج میں موثر تھا جب اسے روزانہ یا متبادل دنوں میں دیا جاتا تھا۔ اس ماڈل میں KV1.3 کا بچھو ٹاکسن انفیکٹر بھی موثر تھا۔ ان دونوں مطالعات میں، بیماری کو بہتر بنانے کے لیے اکیلے Kv1.3 کی ناکہ بندی کافی تھی اور KCa3.1 کی بیک وقت ناکہ بندی ضروری نہیں تھی جیسا کہ تجویز کیا گیا ہے۔ ایٹوپک ڈرمیٹائٹس کے چوہے کے ماڈل معتدل سے شدید ایٹوپک ڈرمیٹائٹس (AD) کے مریضوں کی جلد کے زخموں میں زیادہ تر دراندازی کرنے والے ٹی خلیات Kv1.3 کی اعلی سطح کا اظہار کرتے ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ Kv1.3 کے انفیکٹر AD کے علاج میں موثر ثابت ہو سکتے ہیں۔ اوولبومین سے متاثر تاخیر کی قسم کی زیادہ حساسیت اور آکسازولون سے متاثر ڈرمیٹائٹس کو ایٹوپک ڈرمیٹائٹس کا نمونہ سمجھا جاتا ہے۔ ایس ایچ کے، ایس ایچ کے-170، ایس ایچ کے-186، ایس ایچ کے-192 اور ایس ایچ کے-آئی جی جی-ایف سی سبھی اوولبومین سے متاثر تاخیر شدہ قسم کے انتہائی حساسیت کے ماڈل میں موثر تھے، جبکہ ایس ایچ کے-198 کی ایک مقامی تشکیل آکسازولون سے متاثرہ ڈرمیٹائٹس کے علاج میں موثر تھی۔ یہاں تک کہ جہاں KCa3.1 چینلز کے ذریعے معاوضے کو اوور رائیڈ KV1.3 بلاک ہونے کی اطلاع دی گئی تھی، وہاں بھی ایس ایچ کے نے 3 میں سے 2 مطالعات میں معمولی طور پر تاخیر شدہ قسم کی زیادہ حساسیت کو نمایاں طور پر دبا دیا۔ psoriasis جلد کی ایک شدید آٹومیمون بیماری ہے جو دنیا بھر میں بہت سے لوگوں کو متاثر کرتی ہے۔ بہتر ہونے والی بیماری میں حالیہ حیاتیات کی کامیابی کے باوجود، سوراسس کے لیے محفوظ اور موثر ادویات کی تلاش اب بھی جاری ہے۔ KV1.3 انفیکٹرز (SHK، PAP-1) کے بارے میں بتایا گیا ہے کہ وہ سورائیسفارم (سورائیسس جیسے) SCID (شدید مشترکہ امیونو ڈیفیشینسی) ماؤس ماڈل میں بیماری کا علاج کرتے ہیں۔ پلاک psoriasis کے مریضوں میں فیز 1b پلیسبو کنٹرول کلینیکل مطالعہ میں، SHK-186 کو ہفتے میں دو بار (30 یا 60 ملی گرام/خوراک/مریض) subcutaneous انجکشن کے ذریعے زیر انتظام کیا جاتا ہے جس کی وجہ سے بیس لائن اور دن 32 کے درمیان ان کے PASI (psoriasis ایریا اور سیوریٹی انڈیکس) اسکور میں شماریاتی طور پر نمایاں کمی واقع ہوتی ہے۔ ان مریضوں نے متعدد سوزش کے مارکر کے پلازما کی سطح میں کمی اور پردیی خون کی میموری ٹی خلیوں پر ٹی سیل ایکٹیویشن مارکر کے اظہار میں کمی کا بھی مظاہرہ کیا۔ غذا سے پیدا ہونے والا موٹاپا اور چربی والے جگر کی بیماری موٹاپا اور ذیابیطس عالمی سطح پر صحت کی دیکھ بھال کے بڑے مسائل ہیں۔ ان میٹابولک بیماریوں کے لیے محفوظ ادویات کی ضرورت ہے۔ غذا سے متاثر موٹاپے کے ماؤس ماڈل میں، ایس ایچ کے-186 نے کیلوری کی مقدار میں اضافے کے منفی اثرات کا مقابلہ کیا۔ اس نے وزن میں اضافہ، چربی اور چربی والے جگر کو کم کیا ؛ کولیسٹرول، شوگر، ایچ بی اے 1 سی، انسولین اور لیپٹن کی خون کی سطح کو کم کیا ؛ اور پردیی انسولین کی حساسیت کو بڑھایا۔ Kv1.3 جین کے جینیاتی حذف ہونے کا بھی یہی اثر ہوتا ہے، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ SHK-186 کا اثر Kv1.3 ناکہ بندی کی وجہ سے ہے۔ کم از کم دو میکانزم ایس ایچ کے-186 کے علاج کے فوائد میں حصہ ڈالتے ہیں۔ زیادہ کیلوری والی غذا نے بھوری چربی کے بافتوں میں Kv1.3 کا اظہار کیا۔ Kv1.3 کو روک کر، SHK-186 نے گلوکوز کے استعمال کو دوگنا کر دیا اور براؤن فیٹ کے ذریعے فیٹی ایسڈ، گلائکولیسس، فیٹی ایسڈ کی ترکیب اور غیر جوڑنے والے پروٹین 1 کے اظہار میں β-آکسیکرن میں اضافہ کیا۔ براؤن فیٹ ایکٹیویشن کے نتیجے میں، آکسیجن کی کھپت اور توانائی کے اخراجات میں اضافہ ہوا۔ موٹاپے کی غذا نے جگر میں Kv1.3 کے اظہار کو بھی جنم دیا، اور SHK-186 جگر میں توانائی اور لپڈ میٹابولزم میں گہری تبدیلیوں کا سبب بنا۔ ایس ایچ کے، اس کے اینالاگس یا دیگر Kv1.3 بلاکرز کا استعمال زیادہ کیلوری والی غذا کے منفی نتائج کو کنٹرول کرنے میں ہو سکتا ہے۔ عام اینستھیزیا کے طریقہ کار میں متعدد سالماتی اہداف اور راستے شامل ہوتے ہیں جو مکمل طور پر سمجھ میں نہیں آتے ہیں۔ سیوفلورین ایک عام اینستھیٹک ہے جو سرجری کے دوران عام اینستھیزیا کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ چوہے جو مسلسل سیوفلورین کے سامنے آتے ہیں وہ شعور کے نقصان کے اشاریہ کے طور پر اپنا دائیں طرف کا اضطراب کھو دیتے ہیں۔ ان چوہوں میں، مرکزی میڈیئل تھیلیمک نیوکلئس (سی ایم ٹی) میں ایس ایچ کے کے مائیکرو انفیوژن نے چوہوں میں سیوفلورین سے چلنے والی اینستھیزیا کو الٹ دیا۔ ایس ایچ کے سے علاج شدہ چوہوں نے مسلسل سیوفلورین کے سامنے آنے کے باوجود خود کو مکمل طور پر (بحال شدہ شعور) درست کیا۔ دماغ کے پڑوسی علاقوں میں ایس ایچ کے مائکرو انفیوژن کا یہ اثر نہیں ہوا۔ سیوفلورین نے سی ایم ٹی میں پوٹاشیم کے دھاروں کو بڑھایا، جبکہ ایس ایچ کے اور ایس ایچ کے-186 نے اس اثر کا مقابلہ کیا۔ ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سی ایم ٹی میں ایس ایچ کے حساس کے + چینل اینستھیزیا کے دوران اشتعال کو دبانے کے لیے اہم ہیں۔ دماغی تابکاری کے بعد دماغی نقصان کو روکنا دماغی تابکاری کا استعمال سر، گردن اور دماغ کے ٹیومر کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے، لیکن اس علاج میں اعصابی چوٹ کا کافی خطرہ ہوتا ہے۔ چوٹ، جزوی طور پر، مائکروگلیا کی سرگرمی اور مائکروگلیا کی ثالثی سے نیوران کو پہنچنے والے نقصان کی وجہ سے ہوتی ہے۔ تابکاری سے پیدا ہونے والی دماغی چوٹ کے لیے نیوروپروٹیکٹو تھراپی اب بھی محدود ہیں۔ دماغ کی تابکاری کے ماؤس ماڈل میں، ایس ایچ کے-170 نے اعصابی کمی کو پلٹ دیا، اور مائکروگلیا کو دبا کر تابکاری سے پیدا ہونے والی دماغ کی چوٹ سے نیوران کی حفاظت کی۔ ایس ایچ کے اور اس کے اینالاگس ایس ایچ کے اور ایس ایچ کے-ڈیپ 22 ایس ایچ کے پیپٹائڈ کی زہریلا پن چوہوں میں کم زہریلا ہوتا ہے۔ ایس ایچ کے 10 سے 100 ملی گرام/کلوگرام جسمانی وزن پر آٹو امیون بیماریوں کے علاج میں موثر ہے۔ اس کی درمیانی فالج کی خوراک تقریبا 25 ملی گرام/کلوگرام جسمانی وزن (250-2500 فارماکولوجیکل خوراک سے زیادہ) ہے۔ چوہوں میں علاج سے متعلق حفاظتی اشاریہ 75 گنا سے زیادہ ہے۔ ایس ایچ کے-ڈیپ 22 نے کم زہریلا پروفائل دکھایا۔ 1 ملی گرام کی خوراک چوہوں میں کسی بھی ہائپر ایکٹیویٹی، دوروں یا اموات کا باعث نہیں بنی۔ ایس ایچ کے-ڈی اے پی 22 کے لیے میڈین فالج کی خوراک تقریبا 200 ملی گرام/کلوگرام جسمانی وزن (2000-20000 فارماکولوجیکل خوراک سے زیادہ) ہے۔ پیجیلیٹیڈ ایس ایچ کے [کیو 16 کے] نے کئی مہینوں کے عرصے میں بندروں میں کوئی منفی زہریلا نہیں دکھایا۔ ایس ایچ کے-186/ڈلازیٹائڈ ایس ایچ کے-186 بھی چوہوں میں کم زہریلا پروفائل دکھاتا ہے۔ چوہوں میں 4 ہفتوں سے زیادہ وقت تک جلد کے نیچے انجکشن کے ذریعے ایس ایچ کے-170 یا ایس ایچ کے-186 (100 ایم کیو جی/کلوگرام/دن) روزانہ لگانے سے خون کی گنتی، خون کی کیمسٹری یا ہسٹوپیتھولوجی میں کوئی تبدیلی نہیں آتی ہے۔ صرف ٹی ای ایم اور ٹی ای ایم آر اے خلیوں کو دبانے کی وجہ سے، ایس ایچ کے-186 نے چوہوں میں انفلوئنزا وائرس اور کلیمائڈیل انفیکشن کے حفاظتی مدافعتی ردعمل سے سمجھوتہ نہیں کیا، غالبا اس وجہ سے کہ بے وقوف اور ٹی سی ایم خلیات Kv1.3 ناکہ بندی سے متاثر نہیں ہوئے۔ ایس ایچ کے-186 ناقص طور پر امیونوجینک ہے اور اس نے چوہوں میں اینٹی ایس ایچ کے اینٹی باڈیز کو بار بار پیپٹائڈ نہیں دیا۔ اس کی ممکنہ وجہ یہ ہے کہ پیپٹائڈ کا ڈائیسلفائیڈ سے جڑا ڈھانچہ اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں کے ذریعے پروسیسنگ اور اینٹیجن کی پیشکش میں رکاوٹ ڈالتا ہے۔ ایس ایچ کے-186 میٹرکس میٹالوپروٹیز 23 میں ایس ایچ کے جیسے ڈومین کے ساتھ ترتیب اور ساختی مماثلت بھی بانٹتا ہے، جس کی وجہ سے مدافعتی نظام یہ فرض کر سکتا ہے کہ یہ جسم میں ایک عام پروٹین ہے۔ ایس ایچ کے-186 غیر انسانی پرائمیٹس میں محفوظ تھا۔ صحت مند انسانی رضاکاروں میں فیز 1 اے اور 1 بی ٹرائلز میں، ایس ایچ کے-186 کو اچھی طرح سے برداشت کیا گیا، کوئی گریڈ 3 یا 4 کے منفی اثرات یا لیبارٹری کی غیر معمولی چیزیں نوٹ نہیں کی گئیں، اور منشیات کی نمائش کی پیش گوئی کی حد حاصل کی گئی۔ سب سے عام منفی واقعات عارضی ہلکے (گریڈ 1) ہائپوستھیزیا اور پیرستھیزیا تھے جن میں ہاتھ، پاؤں، یا پیریریل ایریا شامل تھے۔ ہلکے پٹھوں کی تنگی، دانتوں کی حساسیت، اور انجکشن سائٹ پر درد بھی مشاہدہ کیا گیا۔ ایس ایچ کے جیسے پروٹین ایم ایم پی-23 ایم ایم پی-23 کے افعال کا تعلق زنک اور کیلشیم پر منحصر میٹرکس میٹالوپروٹیز کے خاندان سے ہے۔ یہ سیل میمبرین میں این-ٹرمینل پروڈومین کے ذریعے لنگر انداز ہوتا ہے، اور اس میں تین ایکسٹرا سیلولر ڈومینز ہوتے ہیں: کیٹلیٹک میٹالوپروٹیز ڈومین، ایس ایچ کے ڈومین اور امیونوگلوبلین جیسے سیل چپکنے والے مالیکیول (آئی جی-سی اے ایم) ڈومین۔ پروڈومین وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینل KV1.3 کو پھنساتا ہے، لیکن اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں قریب سے متعلق KV1.2 چینل کو نہیں۔ چیمیرا کے ساتھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پروڈومین S5 ٹرانس میمبرین سیگمنٹ سے C ٹرمینس تک KV1.3 خطے کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ پروڈومین کے این ایم آر مطالعے سے ایک واحد ٹرانس میمبرین الفا ہیلکس کا پتہ چلتا ہے، جو ایک مختصر لنکر سے جکسٹا میمبرین الفا ہیلکس سے جڑا ہوتا ہے، جو جھلی کی سطح سے وابستہ ہوتا ہے۔ پروڈومین پروٹین (کے سی این ای 1، کے سی این ای 2، کے سی این ای 4) کے ساتھ ٹپوولوجیکل مماثلت کا اشتراک کرتا ہے جو پوٹاشیم چینلز کو خفیہ راستے میں پھنسانے کے لیے جانا جاتا ہے، جو چینل ریگولیشن کے مشترکہ طریقہ کار کی تجویز کرتا ہے۔ ایم ایم پی-23 کا اتپریرک ڈومین دیگر میٹالوپروٹیسیس میں اتپریرک ڈومینز کے ساتھ ساختی ہم آہنگی کو ظاہر کرتا ہے، اور ممکنہ طور پر ایک اینڈوپیپٹیڈیز کے طور پر کام کرتا ہے۔ ایم ایم پی-23 کا ایس ایچ کے ڈومین اتپریرک ڈومین کے فورا بعد واقع ہوتا ہے اور ایک مختصر پرولین سے بھرپور لنکر کے ذریعے آئی جی سی اے ایم ڈومین سے منسلک ہوتا ہے۔ یہ سمندری انیمون ٹاکسن اور آئی سی آر-سی آر آئی ایس پی ڈومینز سے فائیلوجنیٹک تعلق کا اشتراک کرتا ہے، جو سمندری انیمون بونوڈوسوما گرینولفیرا سے بی جی کے ٹاکسن سے ملتا جلتا ہے۔ یہ ایس ایچ کے ڈومین نینوملر سے کم مائکروملر رینج میں وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینلز (KV1.6> KV1.3> KV1.1 = KV3.2> Kv1.4، طاقت کو کم کرنے میں) کو روکتا ہے۔ KV1.3 انسانی ٹی خلیوں کی سرگرمی کے دوران کیلشیم سگنلنگ کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہے۔ پروڈومین کے ذریعے اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں KV1.3 کو پھنسانے سے، اور SHK ڈومین کے ساتھ KV1.3 چینل کو بلاک کرنے سے، ایم ایم پی-23 مدافعتی ردعمل کے دوران ضرورت سے زیادہ ٹی سیل ایکٹیویشن کو کم کرنے کے لیے مدافعتی چیک پوائنٹ کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ حمایت میں، میلانوما کینسر کے خلیوں میں ایم ایم پی-23 کا بڑھتا ہوا اظہار ٹیومر میں گھسنے والے لیمفوسائٹس کو کم کرتا ہے، اور کینسر کی تکرار اور ترقی سے پاک بقا کی مختصر مدت سے وابستہ ہے۔ تاہم، میلانوما میں، ایم ایم پی-23 کا اظہار Kv1.3 کے اظہار سے مطابقت نہیں رکھتا، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ میلانوما میں ایم ایم پی-23 کا نقصان دہ اثر اس کے Kv1.3 چینل ماڈیولیٹنگ فنکشن سے منسلک نہیں ہو سکتا ہے۔ ایم ایم پی-23 کا سی-ٹرمینل آئی جی سی اے ایم ڈومین پروٹین میں آئی جی سی اے ایم ڈومینز کے ساتھ ترتیب کی مماثلت کا اشتراک کرتا ہے جو پروٹین-پروٹین اور پروٹین-لپڈ تعاملات میں ثالثی کے لیے جانا جاتا ہے (جیسے۔ سی ڈی او این، سی ڈی او کا انسانی بھائی، آر او بی او 1-4، ہیمیسینٹن، این سی اے ایم 1 اور این سی اے ایم 2)۔ خلاصہ یہ ہے کہ ایم ایم پی-23 کے چار ڈومین ویو میں مدافعتی ردعمل کو تبدیل کرنے کے لیے ہم آہنگی سے کام کر سکتے ہیں۔ Mab7 مردانہ کینورابڈائٹس ایلیگنس کیڑوں میں، Mab7 () نامی پروٹین کی عدم موجودگی کے نتیجے میں ناقص حسی شعاعیں پیدا ہوتی ہیں جو ملاپ کے لیے درکار ہوتی ہیں۔ ان نر کیڑوں میں ایم اے بی 7 کا تعارف عام حسی شعاعوں کی معمول کی نشوونما کو بحال کرتا ہے۔ ایس ایچ کے ڈومین کی کمی والے ایم اے بی 7 پروٹین کا تعارف حسی شعاعوں کے عیب کو درست نہیں کرتا، جو حسی شعاعوں کی نشوونما میں ایم اے بی 7 کے ایس ایچ کے ڈومین کے لیے ایک کردار کا مشورہ دیتا ہے۔ ایچ ایم پی 2 اور پی ایم پی 1 ایچ ایم پی 2 اور پی ایم پی-1 سنیڈرین ہائیڈرا ولگرس اور جیلی فش پوڈوکورین کارنیا سے ایسٹاسن میٹالوپروٹینسیس ہیں جن میں ان کے سی-ٹرمینی پر ایس ایچ کے جیسے ڈومینز ہوتے ہیں۔ ان دونوں ایس ایچ کے ڈومینز میں کے + چینل بلاک کے لیے درکار اہم سوراخ والی لائسین ہوتی ہے۔ ایچ ایم پی 2 ہائیڈرا کے پیروں کی بحالی میں اہم کردار ادا کرتا ہے، جبکہ پی ایم پی-1 جیلی مچھلی کے کھانا کھلانے والے اعضاء میں پایا جاتا ہے اور ایس ایچ کے-ڈومین شکار کو ان کے کھانے کے بعد مفلوج کر سکتا ہے۔ سی آر آئی ایس پیز زیادہ دور سے متعلق سسٹین سے بھرپور خفیہ پروٹین (سی آر آئی ایس پیز) ہیں، جن میں ایس ایچ کے جیسے 'سسٹین سے بھرپور ڈومین' کے ساتھ ساتھ ایک بڑا سی اے پی جیسا 'پیتھوجینسیس سے متعلق 1' ڈومین ہوتا ہے۔ یہ پروٹین ممالیہ پنروتپادن کے ساتھ ساتھ کچھ سانپوں کے زہر میں بھی شامل ہوتے ہیں۔ دونوں صورتوں میں، خیال کیا جاتا ہے کہ طریقہ کار میں آئن چینل کی سرگرمی کی روک تھام شامل ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط آئن چینل ٹاکسن نیوروٹاکسن سسٹین سے بھرپور پروٹین