Discovery and development of angiotensin receptor blockers
انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز (اے آر بی)، جسے انجیوٹینسن (اے ٹی 1) ریسیپٹر مخالف یا سارٹن بھی کہا جاتا ہے، اینٹی ہائپرٹینسی دوائیوں کا ایک گروپ ہے جو جسم میں ہارمون انجیوٹینسن II (این جی II) کے اثرات کو روک کر کام کرتا ہے، اس طرح بلڈ پریشر کو کم کرتا ہے۔ ان کی ساخت اینگ II سے ملتی جلتی ہے اور وہ اینگ II ریسیپٹرز کو انفیکٹرز کے طور پر باندھتے ہیں، جیسے، [رائس ہیلتھ کیئر سے T24]۔ اے آر بی آج کلینیکل ترتیب میں بڑے پیمانے پر استعمال ہونے والی دوائیں ہیں، ان کے اہم اشارے ہلکے سے اعتدال پسند ہائی بلڈ پریشر، دائمی دل کی ناکامی، ثانوی اسٹروک کی روک تھام اور ذیابیطس نیفروپتی ہیں۔ اے آر بی کی دریافت اور ترقی جدید عقلی منشیات کے ڈیزائن کی ایک واضح مثال ہے اور کس طرح ڈیزائن کو جسمانی نظاموں کے بارے میں مزید معلومات حاصل کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے، اس معاملے میں، اینگ II رسیپٹرز کی ذیلی اقسام کی خصوصیت۔ 1898 میں ماہر فعلیات رابرٹ ٹائیگرسٹیڈ اور ان کے طالب علم پر برگمین نے خرگوش کو گردے کے نکات کا انجیکشن لگا کر ان کے ساتھ تجربہ کیا۔ ان کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ گردوں نے ایک پروٹین تیار کیا، جسے انہوں نے رینن کا نام دیا، جس کی وجہ سے بلڈ پریشر میں اضافہ ہوا۔ 1930 کی دہائی میں، گولڈ بلیٹ نے تجربات کیے جہاں انہوں نے کتوں میں گردوں کے خون کے بہاؤ کو محدود کیا۔ انہوں نے پایا کہ اسکیمک گردے حقیقت میں ایک کیمیکل کا سراغ لگاتے ہیں جو ویسوکونسٹریکشن کا سبب بنتا ہے۔ 1939 میں، رینن کو بلڈ پریشر میں اضافے کا سبب نہیں پایا گیا، بلکہ یہ ایک انزائم تھا جس نے ذمہ دار مادوں، یعنی انجیوٹینسن I (اینگ I) اور اینگ II کی تشکیل کو متحرک کیا۔ 1970 کی دہائی میں، سائنس دانوں نے پہلی بار اینگ II کا مشاہدہ دل اور گردوں کو نقصان پہنچانے کے لیے کیا، اور پلازما میں رینن کی اعلی سطح والے افراد کو مایوکارڈیل انفکشن اور اسٹروک کا خطرہ بڑھ گیا۔ 1970 کی دہائی کے آخر میں انجیوٹینسن کنورٹنگ انزائم (اے سی ای) انفیکٹرز کے تعارف کے ساتھ اس بات کی تصدیق ہوئی کہ اینگ II بلڈ پریشر اور الیکٹرولائٹ اور سیال کے توازن کو منظم کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اس سے پہلے مفید اینگ II رسیپٹر مخالف تیار کرنے کی کوششیں کی گئی تھیں اور ابتدائی طور پر، بنیادی توجہ انجیوٹینسن پیپٹائڈ اینالاگس پر تھی۔ سرالسین اور دیگر اینگ II اینالاگس طاقتور اینگ II رسیپٹر بلاکرز تھے لیکن بنیادی مسئلہ زبانی حیاتیاتی دستیابی کی کمی تھی۔ 1980 کی دہائی کے اوائل میں یہ نوٹ کیا گیا کہ امیڈازول-5-ایسیٹک ایسڈ مشتقات کی ایک سیریز نے چوہوں میں اینگ II کے لیے بلڈ پریشر کے ردعمل کو کم کر دیا۔ دو مرکبات، S-8307 اور S-8308، بعد میں انتہائی مخصوص اور امید افزا غیر پیپٹائڈ اینگ II رسیپٹر مخالف پائے گئے لیکن سالماتی ماڈلنگ کا استعمال کرتے ہوئے یہ دیکھا گیا کہ ان کے ڈھانچے کو اینگ II کے فارماکوفور کی زیادہ قریب سے نقل کرنی ہوگی۔ ساختی تبدیلیاں کی گئیں اور زبانی طور پر فعال، طاقتور اور انتخابی نان پیپٹائڈ اے ٹی 1 ریسیپٹر بلاکر لاسارٹن تیار کیا گیا۔ 1995 میں لاسارٹن کو ریاستہائے متحدہ میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا اور اس کے بعد سے چھ اضافی اے آر بی کی منظوری دی گئی ہے۔ یہ دوائیں اپنے بہترین ضمنی اثرات کے پروفائلز کے لیے جانی جاتی ہیں، جو کلینیکل ٹرائلز میں پلیسبوس سے ملتی جلتی دکھائی دیتی ہیں۔ انجیوٹینسن II رسیپٹر اینگ II کے اعمال انجیوٹینسن رسیپٹرز، اے ٹی 1 اور اے ٹی 2 کے ذریعہ ثالثی کرتے ہیں۔ یہ ریسیپٹر جی پروٹین جوڑے والے ریسیپٹر خاندان کے رکن ہیں جو سات ٹرانس میمبرین ہیلیکس ہیں، جو ایکسٹرا سیلولر اور انٹرا سیلولر لوپس کو تبدیل کرکے جڑے ہوئے ہیں۔ ہر جی پروٹین سے جوڑے ہوئے رسیپٹر جوڑے ایک مخصوص جی پروٹین میں تبدیل ہو جاتے ہیں جو ایک خصوصی ایفیکٹر سسٹم کو چالو کرنے کا باعث بنتا ہے۔ اے ٹی 1 رسیپٹرس مثال کے طور پر بنیادی طور پر جی-پروٹین کے جی کیو/11 گروپ کے ذریعے جڑے ہوتے ہیں۔ دو مزید انجیوٹینسن ریسیپٹرز، اے ٹی 3 اور اے ٹی 4 بیان کیے گئے ہیں، لیکن ان کا کردار ابھی تک معلوم نہیں ہے۔ جسم میں تقسیم اے ٹی 1 رسیپٹرس بنیادی طور پر دل، ایڈرینل غدود، دماغ، جگر اور گردوں میں پائے جاتے ہیں۔ ان کا بنیادی کردار بلڈ پریشر کے ساتھ ساتھ سیال اور الیکٹرولائٹ کے توازن کو منظم کرنا ہے۔ ترقی پذیر جنین میں اے ٹی 2 ریسیپٹرز کا بہت زیادہ اظہار ہوتا ہے لیکن وہ پیدائش کے بعد تیزی سے کم ہو جاتے ہیں۔ بالغوں میں، اے ٹی 2 ریسیپٹرس صرف نچلی سطح پر موجود ہوتے ہیں اور زیادہ تر دل، ایڈرینل غدود، بچہ دانی، بیضہ دانی، گردے اور دماغ میں پائے جاتے ہیں۔ افعال اینگ II کے زیادہ تر معروف اعمال اے ٹی 1 ریسیپٹرز کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں، مثال کے طور پر ویسوکونسٹریکشن، ایلڈوسٹیرون ریلیز، رینٹل سوڈیم ریبسورپشن اور ویسوپریسن سراو۔ اے ٹی 2 رسیپٹر بلڈ پریشر اور گردوں کے افعال کے ضابطے میں بھی حصہ لیتا ہے لیکن اے ٹی 1 رسیپٹر کے مقابلے میں متضاد اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔ بائنڈنگ پاکٹس اینگ II مختلف بائنڈنگ سائٹس کے ذریعے اے ٹی 1 ریسیپٹرز سے منسلک ہوتا ہے۔ بنیادی بائنڈنگ سائٹ اے ٹی 1 رسیپٹر کے ایکسٹرا سیلولر خطے میں ہے جہاں اینگ II اے ٹی 1 رسیپٹر کے این-ٹرمینس اور اس کے پہلے اور تیسرے ایکسٹرا سیلولر لوپس میں باقیات کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ٹرانس میمبرین ہیلیکس سی-ٹرمینل کاربوکسیل گروپ کے ذریعے بائنڈنگ میں بھی حصہ ڈالتے ہیں جو رسیپٹر کے ہیلکس 5 کے اوپری حصے میں Lys199 کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ تفصیلات کے لیے شکل 1 دیکھیں۔ Lys199 اور اینگ II کے فی 8 بقیہ کے کاربوکسیل ٹرمینل گروپ کے درمیان تشکیل پانے والا آئنک پل ممکنہ طور پر ٹرپ 253 بقیہ کے ذریعے مستحکم ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ، ٹرانس میمبرین ہیلکس 6 میں فی 259 اور اے ایس پی 263 اور ٹرانس میمبرین ہیلکس 3 کے بیرونی علاقے میں لائس 102 اور سیر 105 کو بھی اینگ II بائنڈنگ میں شامل کیا گیا ہے۔ یہ خطہ ممکنہ طور پر رسیپٹر کی توثیق کے استحکام اور انٹرا میمبرین بائنڈنگ پاکٹ کی تشکیل میں حصہ لے سکتا ہے۔ عمل کا طریقہ کار بلڈ پریشر اور سیال اور الیکٹرولائٹ ہومیوسٹاسس کو رینن-انجیوٹینسن-ایلڈوسٹیرون سسٹم کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ رینن، گردوں سے خارج ہونے والا ایک انزائم، غیر فعال پلازما پروٹین انجیوٹینسینوجن کو انجیوٹینسن I (اینگ I) میں تبدیل کرتا ہے۔ پھر اینگ I کو اینگیوٹینسن کنورٹنگ انزائم (اے سی ای) کے ساتھ اینگ II میں تبدیل کیا جاتا ہے، شکل 2 دیکھیں۔ پلازما میں اینگ II پھر اے ٹی-رسیپٹرز سے جڑا رہتا ہے۔ اے آر بی رینن-انجیوٹینسن راستے کے آخری حصے کو روک رہے ہیں اور خاص طور پر اے سی ای انفیکٹرز کے مقابلے میں راستے کو روک رہے ہیں۔ اے ٹی 1 رسیپٹر اینگ II میں ثالثی کرتا ہے جس سے کارڈیک کنٹریکٹیلٹی، سوڈیم ریبسورپشن اور ویسوکونسٹریکشن میں اضافہ ہوتا ہے جو بلڈ پریشر میں اضافے کا باعث بنتا ہے۔ اے ٹی 1 رسیپٹرس کو بلاک کرنے سے اے آر بیز بلڈ پریشر کو کم کرنے کا باعث بنتے ہیں۔ اے ٹی 1 رسیپٹر کی ناقابل تسخیر روک تھام اس وقت حاصل کی جاتی ہے جب اے آر بی کی موجودگی میں اینگ II کا زیادہ سے زیادہ ردعمل بحال نہیں کیا جا سکتا، چاہے اینگ II کا ارتکاز کتنا ہی زیادہ کیوں نہ ہو۔ انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز ریسیپٹر کو مسابقتی حد تک، مسابقتی حد تک ناقابل تسخیر یا غیر مسابقتی انداز میں روک سکتے ہیں، یہ اس شرح پر منحصر ہے جس پر وہ ریسیپٹر سے الگ ہوتے ہیں۔ منشیات کی دریافت اور ترقی سرالسین سے لوسرٹن اور ایپروسرٹن تک ترقی اے آر بی کی ترقی کا ایک سادہ جائزہ لینے کے لیے، شکل 3 دیکھیں۔ سارالسین، پہلے اینگ II مخالف، اور پہلے اے سی ای انفیکٹر کیپٹوپرل کی نشوونما کی وجہ سے، عام طور پر یہ تسلیم کیا گیا کہ اینگ II رسیپٹر مخالف موثر اینٹی ہائپرٹینسی ایجنٹوں کے طور پر امید افزا ہو سکتے ہیں۔ سرالسین کو 1970 کی دہائی کے اوائل میں تیار کیا گیا تھا اور یہ اینگ II کا ایک آکٹپیپٹائڈ اینالاگ ہے، جہاں امینو ایسڈ ایسپ 1، الی 5 اور فی 8 کو بالترتیب سر 1، ویل 5 اور الا 8 سے تبدیل کر دیا گیا ہے۔ سرالسین زبانی طور پر حیاتیاتی طور پر دستیاب نہیں تھا، اس کی عمل کی مدت مختصر تھی اور اس نے جزوی اذیت ناک سرگرمی ظاہر کی تھی اور اس وجہ سے یہ منشیات کے طور پر موزوں نہیں تھا۔ اس طرح مقصد ایک چھوٹا سا نان پیپٹائڈ مادہ تیار کرنا تھا جس میں اسی طرح کی روک تھام اور بائنڈنگ خصوصیات ہوں۔ اس وقت، ڈوپونٹ کے ایک گروپ نے پہلے ہی کیمیائی کتب خانوں سے موجودہ مادوں کا استعمال کرتے ہوئے اینگ II کی نان پیپٹائڈ نقلوں کی اسکریننگ شروع کر دی تھی۔ تاکڈا کے تحقیقی تفتیش کاروں نے 1982 میں 1-بینزیلیمیڈازول-5-ایسیٹک ایسڈ مشتقات کے ایک گروپ سے کمزور نان پیپٹائڈ اینگ II مخالف ایس-8307 اور ایس-8308 دریافت کیا۔ S-8307 اور S-8308 میں اعتدال پسند طاقت، عمل کی مختصر مدت اور محدود زبانی حیاتیاتی دستیابی ہے، تاہم وہ جزوی ایگونسٹ سرگرمی کے بغیر انتخابی اور مسابقتی AT1 رسیپٹر مخالف ہیں۔ ڈوپونٹ کے ایک گروپ نے مؤقف اختیار کیا کہ اینگ II اور ٹیکڈا لیڈز دونوں ایک ہی رسیپٹر سائٹ پر بندھے ہوئے تھے۔ ان دونوں مادوں نے اے ٹی 1 رسیپٹر بلاکرز کی مزید اصلاح کے لیے لیڈ مرکبات کے طور پر کام کیا۔ اینگ II کے مقامی ڈھانچے پر جوہری مقناطیسی گونج کے مطالعے کا استعمال کرتے ہوئے، ڈوپونٹ کے سائنس دانوں نے دریافت کیا کہ ٹیکڈا ڈھانچے کو کسی خاص مقام پر بڑھایا جانا چاہیے تاکہ بہت بڑے پیپٹائڈ اینگ II سے زیادہ قریب سے مشابہت ہو۔ کمپیوٹر ماڈلنگ کا استعمال ایس-8308 اور ایس-8307 کا این ایچ II سے موازنہ کرنے کے لیے کیا گیا تھا اور یہ دیکھا گیا کہ این ایچ 2 ٹرمینس کے قریب این جی II میں دو تیزابیت کے باقیات موجود ہیں۔ ان گروہوں کی نقل تکڈا لیڈز نے نہیں کی تھی اور اس لیے یہ قیاس کیا گیا تھا کہ تیزابیت والے فعال گروپوں کو مرکبات میں شامل کرنا پڑے گا۔ 4-کاربوکسی سے ماخوذ EXP-6155 کی بائنڈنگ سرگرمی تھی جو S-8308 کے مقابلے میں دس گنا زیادہ تھی جس نے اس مفروضے کو مزید تقویت دی۔ 4-کاربوکسی-گروپ کو 2-کاربوکسی-بینزیمیڈو-موئٹی سے تبدیل کرکے مرکب EXP-6803 کی ترکیب کی گئی۔ اس نے بائنڈنگ کی وابستگی میں بہت زیادہ اضافہ کیا تھا لیکن یہ صرف اس وقت فعال تھا جب اسے نس کے ذریعے دیا جاتا تھا۔ 2-کاربوکسی-بینزیمیڈو-گروپ کو 2-کاربوکسی-فینائل-گروپ سے تبدیل کرنے سے لیپوفیلک بائیفینائل پر مشتمل EXP-7711 پیدا ہوا، جس نے اچھی زبانی سرگرمی کا مظاہرہ کیا لیکن AT1 رسیپٹر کے لیے قدرے کم وابستگی۔ پھر قطبی کاربوکسیل گروپ کو زیادہ لیپوفیلک ٹیٹرا زول گروپ سے تبدیل کر دیا گیا تاکہ زبانی حیاتیاتی دستیابی اور عمل کی مدت کو مزید بڑھایا جا سکے اور اس طرح بننے والے مرکب کو لوسرٹن کا نام دیا گیا۔ یہ ترقی 1986 میں ہوئی اور لوسرٹن پہلی کامیاب اینگ II مخالف دوا بن گئی، جسے 1995 میں ریاستہائے متحدہ میں منظور کیا گیا اور اسے مرک نے فروخت کیا۔ یہ ترقی ایک وسیع پروگرام تھا اور یہ اندازہ لگایا گیا ہے کہ تاکڈا ڈھانچے سے لے کر حتمی مادہ، لوسرٹن تک کے عمل میں حیاتیاتی جانچ اور کیمیائی تبدیلیوں میں پچاس سال سے زیادہ کام لگا۔ یہ ایک بہترین سرمایہ کاری کی نمائندگی کرتا ہے کیونکہ ایک حالیہ مطالعے میں اندازہ لگایا گیا ہے کہ یورپی یونین میں لاسارٹن انتظامیہ 3.5 سالوں میں صحت کی دیکھ بھال کی فراہمی کے اخراجات میں 2.5 بلین یورو کی کمی کر سکتی ہے۔ ایک مختلف لیڈ کا استعمال کرتے ہوئے، S-8308 سے اصلاح، ایپروسرٹن کو 1992 میں اسمتھ کلائن بیچم نے تیار کیا تھا۔ ایپروسرٹن میں بائیفینائل-میتھائل ڈھانچہ نہیں ہوتا ہے لیکن اینگ II کے سی-ٹرمینل سرے کی نقل کرنے کے لیے 5-ایسیٹک ایسڈ گروپ کو اے-تھینیلاکریلک ایسڈ اور 4-کاربوکسی-موئٹی سے تبدیل کر دیا گیا تھا۔ ایپروسرٹن ایک انتخابی، طاقتور اور مسابقتی اے ٹی 1 مخالف ہے اور اے ٹی 1 رسیپٹرز کے لیے اس کا پابند ہونا تیز، بدلنے والا، سنترپت اور اعلی وابستگی کا ہے۔ لاسارٹن سے لے کر دیگر ادویات لاسارٹن، والسرٹن، کینڈسرٹن، ایربیسرٹن، ٹیلمیسرٹن اور اولمسارٹن تک کی نشوونما میں ایک بائیفینائل-میتھائل گروپ ہوتا ہے۔ لاسارٹن کو جزوی طور پر اس کے 5-کاربوکسلک ایسڈ میٹابولائٹ EXP 3174 میں میٹابولائز کیا گیا ہے، جو اس کے بنیادی مرکب کے مقابلے میں زیادہ طاقتور AT1 رسیپٹر مخالف ہے اور کئی دیگر اے آر بی کی مسلسل ترقی کے لیے ایک نمونہ رہا ہے۔ والسرٹن، کینڈسرٹن اور اربسرٹن سبھی 1990 میں تیار کیے گئے تھے۔ والسرٹن، جسے سب سے پہلے نووارٹس نے فروخت کیا، ایک نان ہیٹروسائکلک اے آر بی ہے، جہاں لوسرٹن کے امیڈازول کی جگہ ایک ایسلیٹیڈ امینو ایسڈ نے لے لی ہے۔ اربیسرٹن کو سنوفی ریسرچ نے تیار کیا تھا اور یہ والسرٹن اور لوسرٹن سے زیادہ لمبا کام کرتا ہے اور اس میں ایک امیڈازولینون رنگ ہوتا ہے جہاں ایک کاربونل گروپ لوسرٹن میں ہائیڈروکسیمیتھائل گروپ کے بجائے ہائیڈروجن بانڈ قبولیت کے طور پر کام کرتا ہے۔ اربیسرٹن ایک غیر مسابقتی روک تھام ہے۔ کینڈسرٹن سیلیکسیٹل (ٹی سی وی 116) ایک بینزیمیڈازول ہے جو ٹیکیڈا میں تیار کیا گیا تھا اور یہ ایک ایسٹر کاربونیٹ پروڈرگ ہے۔ ویو میں، یہ تیزی سے بہت زیادہ طاقتور 7-کاربوکسلک ایسڈ، کینڈسرٹن میں تبدیل ہو جاتا ہے۔ اے ٹی 1 رسیپٹر کے ساتھ کینڈسرٹن کے تعامل میں بینزیمیڈازول رنگ کا کاربوکسیل گروپ ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ کینڈسرٹن اور اس کی پروڈرگ میں بلڈ پریشر کو کم کرنے کے اثرات EXP 3174 اور لاسارٹن سے زیادہ مضبوط ہوتے ہیں۔ ٹیلمیسرٹن، جسے 1991 میں بوہرنگر انگیلہیم نے دریافت اور تیار کیا تھا، میں بائیفینائل ایسڈک گروپ کے طور پر کاربوکسلک ایسڈ ہوتا ہے۔ اس میں اے آر بی کی سب سے طویل خاتمے کی نصف زندگی یا تقریبا 24 گھنٹے ہیں۔ اولمیسرٹن میڈوکسومیل کو سنکیو نے 1995 میں تیار کیا تھا اور یہ مارکیٹ میں جدید ترین اے آر بی ہے، جسے 2002 میں فروخت کیا گیا تھا۔ یہ کینڈسرٹن سلیکسٹیل کی طرح ایک ایسٹر پروڈرگ ہے۔ ویو میں، پروڈرگ کو مکمل طور پر اور تیزی سے فعال تیزاب کی شکل، اولمسارتان (آر این ایچ-6270) میں ہائیڈرولائز کیا جاتا ہے۔ اس میں کاربوکسیل گروپ کے علاوہ امیڈازول رنگ سے منسلک ایک ہائیڈروکسی اسوپروپائل گروپ ہوتا ہے۔ فارماکوفور اور ساخت-سرگرمی کا تعلق فارماکوفور تین فعال گروہ ہیں جو اے آر بی کی حیاتیاتی سرگرمی کے لیے سب سے اہم حصے ہیں، تفصیلات کے لیے شکل 1 دیکھیں۔ پہلا امیڈازول رنگ ہے جو ہیلکس 7 (اسن 295) میں امینو ایسڈ سے جڑا ہوتا ہے۔ دوسرا گروپ بائیفینیل-میتھائل گروپ ہے جو 6 اور 7 دونوں ہیلیکس (فی301، فی 300، ٹرپ 253 اور اس 256) میں امینو ایسڈ سے جڑا ہوتا ہے۔ تیسرا ٹیٹرا زول گروپ ہے جو ہیلیکس 4 اور 5 (آرگ 167 اور لیس 199) میں امینو ایسڈ کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ ٹیٹرا زول گروپ کو کاربوکسیلک ایسڈ گروپ نے کامیابی کے ساتھ تبدیل کر دیا ہے جیسا کہ ٹیلمیسرٹن کے معاملے میں ہوتا ہے۔ اسٹرکچر-ایکٹیویٹی ریلیشن شپ (ایس اے آر) زیادہ تر اے آر بی میں ایک ہی فارماکوفور ہوتا ہے لہذا ان کے بائیو کیمیکل اور فزیالوجیکل اثرات میں فرق زیادہ تر مختلف متبادلات کی وجہ سے ہوتا ہے۔ کسی دوا کی سرگرمی کا انحصار اس کی سبسٹریٹ سائٹ سے وابستگی اور اس سائٹ سے جڑے وقت کی لمبائی پر ہوتا ہے۔ لیپوفیلک متبادل جیسے لکیری الکائل گروپ امیڈازول رنگ پر 2 پوزیشن پر بائیفینائل-میتھائل گروپ کے ساتھ مل کر، رسیپٹر کے ہائیڈروفوبک جیبوں سے وابستہ ہوتے ہیں۔ بیفینائل-میتھائل گروپ کی 1 پوزیشن پر ٹیٹرا زول، سی او 2 ایچ یا این ایچ ایس او 2 سی ایف 3 جیسا ایک تیزابیت گروپ رسیپٹر میں ایک بنیادی پوزیشن سے جڑا رہے گا اور طاقتور مخالف سرگرمی کے لیے ضروری ہے۔ والسرٹن میں، لوسرٹن کے امیڈازول رنگ کو ایک ایسیلیٹیڈ امینو ایسڈ سے تبدیل کر دیا گیا ہے۔ امیڈازول رنگ پر 4-اور 5 پوزیشنوں پر کئی متبادل آزمائے گئے ہیں۔ لاسارٹن میں ان پوزیشنوں سے جڑے کلورو اور ہائیڈروکسیمیتھائل گروپ شاید رسیپٹر بائنڈنگ میں زیادہ اہمیت کے حامل نہیں ہیں کیونکہ دیگر اے آر بی ان فعال گروپوں کے مالک نہیں ہیں اور لاسارٹن کے مقابلے میں تقابلی یا بہتر بائنڈنگ وابستگی رکھتے ہیں۔ اربیسرٹن میں 5 پوزیشن پر ایک کاربونل گروپ ہوتا ہے، جو لوسرٹن کے ہائیڈروکسیمیتھائل گروپ کی جگہ ہائیڈروجن بانڈ قبولیت کے طور پر کام کرتا ہے، جس کے نتیجے میں رسیپٹر کے ساتھ طویل پابندی ہوتی ہے۔ ایپروسرٹن کی ساخت وہ ہے جو دوسرے اے آر بی سے سب سے زیادہ مختلف ہے، معمول کے بائیفینیل-میتھائل گروپ کی جگہ ایک کاربوکسی بینزائل گروپ نے لے لی ہے جو اینگ II کے ٹائر 4 گروپ کے فینولک حصے کی زیادہ قریب سے نقل کرتا ہے۔ اس تبدیلی کے نتیجے میں رسیپٹر کے ساتھ مضبوط پابند ہوتا ہے لیکن بائیو کیمیکل اور فزیالوجیکل اثرات نمایاں طور پر بہتر نہیں ہوتے ہیں۔ ٹیلمیسرٹن میں بائیفینائل-میتھائل گروپ کی 2 پوزیشن پر کاربوکسیلک ایسڈ ہوتا ہے اور یہ ٹیٹرا زول اینالاگ سے زیادہ طاقتور ہوتا ہے۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ امیڈازولز جن میں 4-اور 5 پوزیشن پر ہائیڈروکسی میتھائل اور کاربوکسی گروپ ہوتے ہیں، ان میں طاقتور مخالف سرگرمی ہوتی ہے، جو ہائیڈروکسی میتھائل گروپ کے ہائیڈروجن بانڈنگ اور ہائیڈروفیلسیٹی کی وجہ سے ہوتی ہے۔ یہ بھی بتایا گیا ہے کہ امیڈازول رنگ پر 4 پوزیشن میں ایک ہائیڈروکسی گروپ، بائنڈنگ وابستگی میں اہم کردار ادا کرتا ہے اور بڑے الکل گروپ کے لیپوفلیسیٹی کے نقصان کی تلافی کرتا ہے۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ایک درمیانے درجے کا ہائیڈروکسی الکائل گروپ، جیسے CHMeOH اور CMe2OH، امیڈازول رنگ پر 4 پوزیشن کے متبادل کے لیے سازگار ہے۔ مزید برآں، آئنائزبل گروپ بائنڈنگ وابستگی کے لیے سازگار ہے۔ کینڈسرٹن اور اولمسارٹن کا اے ٹی 1 رسیپٹرز کے لیے سب سے زیادہ لگاؤ ہے، اس کے بعد ایربیسرٹن اور ایپروسرٹن ہیں۔ والسرٹن، ٹیلمیسرٹن اور ای ایکس پی 3174 میں ایک جیسی وابستگی ہے جو کینڈسرٹن سے تقریبا دس گنا کم ہے۔ لوسرٹن کا سب سے کم لگاؤ ہے۔ اے ٹی 2 رسیپٹر کے لیے اے آر بی کی وابستگی عام طور پر اے ٹی 1 ذیلی قسم کے مقابلے میں بہت کم (یا تقریبا 10,000 گنا کم) ہوتی ہے۔ لہذا، وہ اے ٹی 2 رسیپٹر کی بلا رکاوٹ محرک کی اجازت دیتے ہیں۔ منشیات کا موازنہ اور فارماکوکینٹکس اے آر بی میں ایک بڑا علاج کا اشاریہ ہوتا ہے اور اس لیے ان کی (زیادہ تر کم) زبانی حیاتیاتی دستیابی طبی اہمیت کا حامل نہیں دکھائی دیتی ہے۔ جیسا کہ ٹیبل 1 میں دیکھا جا سکتا ہے، یہ دوائیں انتہائی پلازما پروٹین سے منسلک ہوتی ہیں اور اس لیے دن میں ایک بار زبانی انتظامیہ سے کافی اینٹی ہائپرٹینسی اثرات فراہم ہونے چاہئیں۔ زبانی طور پر کھائے گئے لوسرٹن کا تقریبا 14 فیصد اس کے 5-کاربوکسلک ایسڈ میٹابولائٹ EXP 3174 میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، کینڈسرٹن سیلیکسیٹل اور اولمسارٹن میڈوکسمیل غیر فعال ایسٹر پروڈرگس ہیں جو معدے کی نالی سے جذب ہونے کے دوران ایسٹرس کے ذریعے اپنی فعال شکلوں میں مکمل طور پر ہائیڈرولائز ہوتے ہیں۔ یہ تین میٹابولائٹس ان کے پروڈرگس کے مقابلے میں زیادہ طاقتور اے ٹی 1 رسیپٹر مخالف ہیں۔ دیگر اے آر بی میں فعال میٹابولائٹس نہیں ہوتے ہیں۔ والسرٹن اور اولمسارٹن کے علاوہ تمام اے آر بی، انسانی جگر میں پائے جانے والے سائٹوکروم پی 450 (سی وائی پی) انزائم 2 سی 9 کے ذریعے کسی نہ کسی طرح میٹابولائز ہوتے ہیں۔ سی وائی پی 2 سی 9 مثال کے طور پر لاسارٹن کو ای ایکس پی 3174 میں میٹابولائز کرنے اور والسرٹن اور کینڈسرٹن کو ان کے غیر فعال میٹابولائٹس میں آہستہ میٹابولائز کرنے کا ذمہ دار ہے۔ دوسری طرف، ٹیلمیسرٹن جزوی طور پر گلوکورونائڈیشن کے ذریعے میٹابولائز کیا جاتا ہے اور اولمیسرٹن کو غیر تبدیل شدہ دوا کے طور پر خارج کیا جاتا ہے۔ ٹیلمیسرٹن واحد اے آر بی ہے جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کر سکتا ہے اور اس وجہ سے اینگ II کے مرکزی ثالثی اثرات کو روک سکتا ہے، جو بلڈ پریشر پر اور بھی بہتر کنٹرول میں معاون ہے۔ تمام اے آر بی میں عمل کا ایک ہی طریقہ کار ہوتا ہے اور ان کی طاقت میں فرق ان کے مختلف فارماکوکینٹک پروفائلز سے متعلق ہو سکتا ہے۔ سر سے سر کے چند طبی موازنہ کیے گئے ہیں اور بلڈ پریشر کو کم کرنے میں کینڈسرٹن، ایربیسرٹن اور ٹیلمیسرٹن لوسرٹن سے قدرے زیادہ موثر معلوم ہوتے ہیں۔ یہ فرق رسیپٹر کی سطح پر سرگرمی کی مختلف طاقتوں سے متعلق ہو سکتا ہے، جیسے کہ رسیپٹر بائنڈنگ کی مدت اور طاقت۔ ترقی کے تحت اے آر بی کئی نئے نان پیپٹائڈ اے آر بی کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہے ہیں یا ترقی کے پری کلینیکل مراحل میں ہیں۔ ان میں ایمبوسرٹن (بی اے وائی 10-6734 یا بی اے وائی 10-6734)، کے آر ایچ-594، فونسرٹن (ایچ آر 720) اور پراٹوسرٹن (کے ٹی 3-671) شامل ہیں۔ مثال کے طور پر، پراٹوسرٹن کی ایک نئی ساخت ہے: ایک سات رکنی انگوٹی جس میں ایک آکسو موئٹی (C = O) ہوتا ہے جو امیڈازول انگوٹی (شکل 4) سے جڑا ہوتا ہے، اور اے ٹی 1 رسیپٹر کے لیے اس کا لگاؤ لاسارٹن سے تقریبا 7 گنا زیادہ ہوتا ہے۔ آکسو گروپ کا مقصد دوسرے اے آر بی پر کاربوکسلک ایسڈ گروپوں سے ملتا جلتا ہے۔ اے آر بی کی دیگر صفات بھی زیر تفتیش ہیں، جیسے کہ لپڈ اور گلوکوز میٹابولزم پر ٹیلمیسرٹن کے مثبت اثرات اور یورک ایسڈ کی سطح کو کم کرنے کے لوسرٹن کے اثرات۔ اس طرح کے اثرات ان ادویات کے لیے نئے اشارے کا باعث بن سکتے ہیں لیکن مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ یہ بھی دیکھیں کہ رینن انفیکٹرز کی دریافت اور ترقی حوالہ جات انجیوٹینسن II رسیپٹر مخالف انجیوٹینسن رسیپٹر بلاکرز، دریافت اور ترقی