Cannabinoid receptor antagonist
کینابینوائڈ رسیپٹر مخالف، جسے صرف کینابینوائڈ مخالف یا اینٹی کینابینوائڈ کے نام سے بھی جانا جاتا ہے، ایک قسم کی کینابینوائڈرجک دوائی ہے جو کینابینوائڈ رسیپٹرز (سی بی آر) سے منسلک ہوتی ہے اور اینڈوکانابینوائڈز کے ذریعے ان کی سرگرمی کو روکتی ہے۔ ان میں مخالف، الٹا ایگونسٹ، اور سی بی آر کے اینٹی باڈیز شامل ہیں۔ اینڈوکانابینوائڈ نظام کی دریافت سی بی 1 رسیپٹر مخالفوں کی نشوونما کا باعث بنی۔ پہلا سی بی آر انورس ایگونسٹ، ریمونابنٹ، 1994 میں بیان کیا گیا تھا۔ ریمونابنٹ سی بی 1 رسیپٹر کو منتخب طور پر روکتا ہے اور کھانے کی مقدار کو کم کرنے اور جسمانی وزن میں اضافے کو منظم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ دنیا بھر میں موٹاپے کا پھیلاؤ ڈرامائی طور پر بڑھ رہا ہے اور اس کا صحت عامہ پر بہت بڑا اثر پڑتا ہے۔ موٹاپے کے علاج کے لیے موثر اور اچھی طرح سے برداشت شدہ ادویات کی کمی نے سی بی آر مخالفین کی تحقیق اور ترقی میں دلچسپی میں اضافہ کیا ہے۔ کینابڈیول (سی بی ڈی)، قدرتی طور پر پائے جانے والا کینابینوائڈ اور ایک غیر مسابقتی سی بی 1/سی بی 2 رسیپٹر مخالف، نیز قدرتی طور پر پائے جانے والے کینابینوائڈ، ٹی ایچ سی کے اثرات کو کینابینوائڈ سی بی 1 رسیپٹرز کی براہ راست ناکہ بندی کے ذریعے تبدیل کرتا ہے، اس طرح پہلی نسل کے سی بی 1 رسیپٹر الٹا ایگونسٹ جیسے ریمونابنٹ کی طرح برتاؤ کرتا ہے۔ سی بی ڈی ایک بہت کم لگاؤ والا سی بی 1 لگینڈ ہے، جو اس کے باوجود ویو میں سی بی 1 رسیپٹر کی سرگرمی کو بالواسطہ انداز میں متاثر کر سکتا ہے، جبکہ ٹی ایچ سی وی ایک اعلی لگاؤ والا سی بی 1 رسیپٹر لگینڈ اور وٹرو میں طاقتور مخالف ہے اور پھر بھی کبھی کبھار ہی ویو میں اثرات پیدا کرتا ہے جس کے نتیجے میں سی بی 1 رسیپٹر دشمنی ہوتی ہے۔ ٹی ایچ سی وی میں جزوی ایگونسٹ کے طور پر سی بی 2 ریسیپٹرز اور سگنلز کے لیے بھی زیادہ وابستگی ہے، جو سی بی ڈی اور ریمونابنٹ دونوں سے مختلف ہے۔ صدیوں سے ہندوستانی بھنگ کینابیس سٹیوا ایل سے چرس اور چرس کو دواؤں اور تفریحی مقاصد کے لیے استعمال کیا جاتا رہا ہے۔ 1840 میں شلیسنجر ایس بظاہر وہ پہلا تفتیش کار تھا جس نے بھنگ کے پتوں اور پھولوں سے ایک فعال نچوڑ حاصل کیا۔ کچھ سال بعد، 1848 میں، ڈیکورٹو ای نے ایتھنول کے نچوڑ کی تیاری کو بیان کیا کہ سالوینٹ کے بخارات پر ایک سیاہ رال نکلتا ہے، جسے اس نے "کینابین" کا نام دیا۔ 1964 میں سی۔ سٹیوا ایل کے اہم فعال جزو، Δ9-ٹیٹراہائڈروکانابینول (ٹی ایچ سی) کو میچولم کی لیبارٹری کے ذریعے الگ اور ترکیب کیا گیا۔ دو قسم کے کینابینوائڈ ریسیپٹرز، سی بی 1 اور سی بی 2، جو ٹی ایچ سی کے اثرات کے ذمہ دار ہیں، 1990 کی دہائی کے اوائل میں دریافت اور کلون کیے گئے تھے۔ ایک بار کینابینوائڈ ریسیپٹرز دریافت ہونے کے بعد، یہ قائم کرنا ضروری ہو گیا کہ آیا ان کے ایگونسٹ جسم میں قدرتی طور پر پائے جاتے ہیں۔ اس تلاش کے نتیجے میں پہلے اینڈوجینس کینابینوائڈ (اینڈوکانابینوائڈ)، آنندامائڈ (اراکیڈونوئل ایتھنولامائڈ) کی دریافت ہوئی۔ بعد میں دیگر اینڈوکانابینوائڈز پائے گئے، مثال کے طور پر 2-اے جی (2-اراچیڈونوئل گلسرول)۔ ان نتائج نے کینابینوائڈ نظام کے فارماکولوجیکل اور فزیالوجیکل کردار کے بارے میں مزید سوالات اٹھائے۔ اس نے کینابینوائڈ رسیپٹر مخالفوں پر تحقیق کو بحال کیا جن سے توقع کی جاتی تھی کہ ان سوالات کے جوابات میں مدد ملے گی۔ بھوک بڑھانے کے لیے اس کی بہت سی تیاریوں میں کینابینوائڈ ایگونسٹ، ٹی ایچ سی کا استعمال ایک معروف حقیقت ہے۔ یہ حقیقت اس منطقی توسیع کا باعث بنی کہ کینابینوائڈ ریسیپٹرز کو روکنا بھوک اور کھانے کی مقدار کو کم کرنے میں مفید ثابت ہوسکتا ہے۔ اس کے بعد یہ دریافت کیا گیا کہ سی بی 1 رسیپٹر کی رکاوٹ ایک نئے فارماکولوجیکل ہدف کی نمائندگی کرتی ہے۔ پہلا مخصوص سی بی 1 رسیپٹر مخالف/الٹا ایگونسٹ ریمونابنٹ تھا، جسے 1994 میں دریافت کیا گیا تھا۔ اینڈوکانابینوائڈز اور ان کا سگنلنگ سسٹم اینڈوجینس کینابینوائڈ سسٹم میں کینابینوائڈ ریسیپٹرز، ان کے اینڈوجینس لگینڈس (اینڈوکانابینوائڈز) اور ان کی ترکیب اور انحطاط کے لیے انزائم شامل ہیں۔ اینڈوکانابینوائڈ سگنلنگ سسٹم سے وابستہ دو اہم رسیپٹر اقسام ہیں: کینابینوائڈ رسیپٹر 1 (سی بی 1) اور 2 (سی بی 2)۔ دونوں ریسیپٹر 7-ٹرانس میمبرین جی-پروٹین جوڑے ہوئے ریسیپٹر (جی پی سی آر) ہیں جو خلیوں کے اندر سائیکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ کے جمع ہونے کو روکتے ہیں۔ سی بی 1 ریسیپٹرس دماغ میں سب سے زیادہ ارتکاز میں موجود ہوتے ہیں لیکن یہ دائرے میں بھی پائے جا سکتے ہیں۔ سی بی 2 ریسیپٹرز زیادہ تر مدافعتی اور ہیماٹوپوئیٹک نظاموں میں واقع ہوتے ہیں۔ اینڈوکانابینوائڈز آئکوسانوائڈز ہیں جو کینابینوائڈ ریسیپٹرز کے لیے ایگونسٹ کے طور پر کام کرتے ہیں، اور وہ جسم میں قدرتی طور پر پائے جاتے ہیں۔ کینابینوائڈ رسیپٹر سے متعلق عمل، مثال کے طور پر، ادراک میں شامل ہیں ؛ میموری ؛ اضطراب ؛ بھوک پر قابو ؛ ایمیسیس ؛ موٹر رویے ؛ حسی، خود مختار، نیورو اینڈوکرائن، اور مدافعتی ردعمل ؛ اور سوزش کے اثرات۔ دماغ اور دائرے میں واقع دو اچھی طرح سے خصوصیات والے اینڈوکانابینوائڈز ہیں۔ پہلی شناخت آنندامائڈ (اراکیڈونوئل ایتھنولامائڈ) تھی، اور دوسری 2-اے جی (2-اراکیڈونوئل گلسرول) تھی۔ اضافی اینڈوکانابینوائڈز میں وائروڈامائن (او-اراچیڈونوئل ایتھنولامین)، نولاڈین ایتھر (2-اراچیڈونوئل گلسریل ایتھر) اور این اے ڈی اے (این-اراچیڈونوئل ڈوپامائن) شامل ہیں۔ میکانزم آف ایکشن سی بی 1 ریسیپٹرز کو جی/او پروٹین کے ذریعے جوڑا جاتا ہے اور ایڈینیلیل سائکلیز کو روکتا ہے اور مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین (ایم اے پی) کینیز کو چالو کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، سی بی 1 ریسیپٹرز پریسیناپٹک این-اور پی/کیو قسم کے کیلشیم چینلز کو روکتے ہیں اور اندرونی طور پر پوٹاشیم چینلز کو درست کرتے ہیں۔ سی بی 1 مخالف الٹا کینابیمیمیٹک اثرات پیدا کرتے ہیں جو ان ریسیپٹرز کے لیے ایگونسٹس کے ذریعہ تیار کردہ اثرات کے برعکس ہوتے ہیں۔ سی بی 1 ریسیپٹرز ہائپوتھامک علاقوں میں بہت زیادہ ظاہر ہوتے ہیں جو مرکزی کھانے کی مقدار پر قابو پانے اور کھانا کھلانے کے رویے میں شامل ہوتے ہیں۔ یہ مضبوطی سے اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ کینابینوائڈ نظام براہ راست کھانا کھلانے کے ضابطے میں شامل ہے۔ یہ علاقے میسولیمبیک ڈوپامائن کے راستے، نام نہاد "انعام" کے نظام کے ساتھ بھی جڑے ہوئے ہیں۔ لہذا، سی بی 1 مخالف بالواسطہ طور پر خوراک کی ڈوپامائن کی ثالثی سے فائدہ مند خصوصیات کو روک سکتے ہیں۔ پیریفرل سی بی 1 ریسیپٹرز معدے (جی آئی) کے راستے، جگر اور ایڈیپوز ٹشو میں واقع ہوتے ہیں۔ جی آئی میں، سی بی 1 رسیپٹرس آنتوں میں اعصابی ٹرمینلز پر واقع ہوتے ہیں۔ اینڈوکانابینوائڈز سی بی 1 ریسیپٹرز پر بھوک بڑھانے اور کھانا کھلانے کو فروغ دینے کے لیے کام کرتے ہیں اور یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ وہ آنتوں کے پیریسٹالسیس اور معدے کے خالی ہونے کو کم کرتے ہیں۔ اس طرح، ان ریسیپٹرز پر دشمنی ان اثرات کو الٹ سکتی ہے۔ نیز، پردیی بافتوں میں، سی بی 1 رسیپٹرز کی دشمنی انسولین کی حساسیت اور پٹھوں اور جگر میں فیٹی ایسڈ کے آکسیکرن کو بڑھاتا ہے۔ سی بی 1 رسیپٹر مخالف کے میٹابولک اثرات کے لیے ایک فرضی اسکیم شکل 1 میں دکھائی گئی ہے۔ منشیات کا ڈیزائن 1980 کی دہائی کے آخر میں کینابینوائڈ مخالفوں کو تیار کرنے کا پہلا طریقہ ٹی ایچ سی کی ساخت میں ترمیم کرنا تھا، لیکن نتائج مایوس کن تھے۔ 1990 کی دہائی کے اوائل میں کینابینوائڈ ایگونسٹس کے نئے خاندان کو این ایس اے آئی ڈی (غیر سٹیرایڈیل اینٹی سوزش) منشیات پرواڈولین سے دریافت کیا گیا جس کی وجہ سے کچھ لیکن محدود کامیابی کے ساتھ امینو الکائل انڈول مخالفین کی دریافت ہوئی۔ چونکہ ایگونسٹس کی ساخت پر مبنی تلاش مایوس کن تھی اس لیے یہ کوئی تعجب کی بات نہیں تھی کہ پہلا طاقتور اور منتخب کینابینوائڈ مخالف مکمل طور پر ایک نئے کیمیائی خاندان سے تعلق رکھتا تھا۔ 1994 میں پہلا انتخابی کینابینوائڈ مخالف، ایس آر 141716 (ریمونابنٹ)، سنوفی کے ذریعہ متعارف کرایا گیا تھا جس کا تعلق 1,5-ڈائریل پائیرازولز کے خاندان سے تھا۔ ریمونابنٹ ریمونابنٹ، جسے منظم نام سے بھی جانا جاتا ہے [N-(پائپرڈین-1-yl)-5-(4-کلوروفینیل)-1-(2,4-ڈائکلوروفینیل)-4-میتھائل-1H-پیرازول-3-کاربوکسامائڈائڈروکلورائڈ]، ایک 1,5-ڈائریلپیرازول سی بی 1 رسیپٹر مخالف (شکل 2) ہے۔ ریمونابنٹ نہ صرف سی بی 1 رسیپٹر کا ایک طاقتور اور انتہائی انتخابی لگینڈ ہے، بلکہ یہ زبانی طور پر بھی فعال ہے اور کینابینوائڈ ایگونسٹ، جیسے ٹی ایچ سی، ان وٹرو اور ان ویو دونوں کے زیادہ تر اثرات کا مقابلہ کرتا ہے۔ ریمونابنٹ نے موٹاپے کے علاج کے لیے واضح طبی افادیت ظاہر کی ہے۔ سی بی 1 رسیپٹر کے ساتھ ایگونسٹ لگینڈ کی بائنڈنگ بائنڈنگ ایک تشخیصی تبدیلی کو جنم دیتی ہے اور رسیپٹر کی فعال حالت کی طرف لے جاتی ہے جو سگنل ٹرانسڈکشن کے لیے ذمہ دار ہے۔ تاہم، ایک اضافی طریقہ کار ہے جو لگینڈ کی عدم موجودگی میں فعال حالت کا باعث بن سکتا ہے۔ متعدد دیگر جی پی سی آر کی طرح، سی بی 1 رسیپٹر اعلی سطح کی آئینی سرگرمی کو ظاہر کرتا ہے اور اس طرح یہ ایگونسٹ بائنڈنگ کی عدم موجودگی میں بے ساختہ طور پر ایک فعال تشکیلی حالت کو اپنا سکتا ہے، جس سے انٹرا سیلولر سگنلنگ کی بنیادی سطح بلند رہتی ہے۔ اس کی وضاحت ریسیپٹر ایکٹیویشن کے دو ریاستی ماڈل کے ذریعے کی جا سکتی ہے جس میں ریسیپٹر دو ریاستوں، فعال اور غیر فعال (R * اور R) کے درمیان توازن میں ہوتے ہیں۔ ایک ایگونسٹ ایکٹیویشن کی طرف لے جانے والی فعال حالت کو مستحکم کرے گا، ایک غیر جانبدار مخالف فعال اور غیر فعال حالتوں کے ساتھ یکساں طور پر جڑا ہوا ہے، جبکہ ایک الٹا ایگونسٹ ترجیحی طور پر غیر فعال حالت کو مستحکم کرے گا (شکل 3)۔ ریمونابنٹ کو بہت سے معاملات میں غیر جانبدار مخالف کے بجائے الٹا ایگونسٹ کے طور پر برتاؤ کرنے کی اطلاع دی گئی ہے اور امکان ہے کہ یہ ترجیحی طور پر سی بی 1 کی غیر فعال حالت سے جڑا ہوا ہے، اس طرح سگنلنگ راستے کی سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ کلیدی بائنڈنگ تعامل ایک ہائیڈروجن بانڈ ہے جو ریمونابنٹ کے کاربونل گروپ اور سی بی 1 رسیپٹر کے لائس 192 باقیات کے درمیان تشکیل پاتا ہے۔ یہ بانڈ ٹرانس میمبرین ہیلیسیس 3 اور 6 (شکل 4) کے انٹرا سیلولر سرے کے لائس 192-ایس پی 366 نمک پل کو مستحکم کرتا ہے۔ یہ مخصوص نمک پل رسیپٹر کی غیر فعال حالت میں موجود ہوتا ہے لیکن فعال حالت میں غیر حاضر ہوتا ہے۔ سی بی 1 کی غیر فعال حالت میں ریمونابنٹ ٹرانس میمبرین-3-4-5-6 خوشبودار مائیکرو ڈومین کے اندر باندھتا ہے۔ ریمونابنٹ کے بائنڈنگ میں اس کے 2,4-ڈائکلوروفینائل رنگ اور ایک طرف ٹرپ 279/فی 200/ٹرپ 356 بقیہ اور دوسری طرف پیرا کلوروفینائل رنگ اور ٹائر 275/ٹرپ 255/فی 278 بقیہ کے درمیان براہ راست خوشبودار اسٹیکنگ تعاملات شامل ہیں۔ لیپوفیلک پائپرڈینائل موئٹی امینو ایسڈ کے باقیات ویل 196/فی 170/لیو 387 اور میٹ 384 (شکل 4) کے ذریعہ تشکیل شدہ گہا میں اچھی طرح سے فٹ بیٹھتا ہے۔ فارماکوفور اب تک رپورٹ کیے گئے زیادہ تر سی بی 1 مخالف ریمونابنٹ کے قریبی اینالاگس یا آئسوسٹیرس ہیں۔ ایک عام سی بی 1 انورس ایگونسٹ فارماکوفور ماڈل کو ان اینالاگس، ڈائریل پائیرازولز (شکل 4) کی عام خصوصیات سے نکالا جا سکتا ہے۔ اس فارماکوفور میں ایک چکور کور، سی، ہوتا ہے (مثال کے طور پر۔ ریمونابنٹ میں پائیرازول) دو خوشبودار موئٹیز، اے اور بی کے ذریعہ تبدیل کیا گیا۔ ایک ہائیڈروجن بانڈ قبولیت یونٹ، D، C کو ایک چکور لیپوفیلک حصہ، E سے جوڑتا ہے۔ بعض صورتوں میں یونٹ E براہ راست C سے جڑتا ہے۔ شکل 4 میں ریمونابنٹ کو مثال کے طور پر استعمال کیا گیا ہے۔ یونٹ اے 4-کلوروفینائل گروپ اور یونٹ بی 2,4-ڈائکلوروفینائل رنگ کی نمائندگی کرتا ہے۔ یونٹ سی مرکزی پیرازول رنگ ہے اور یونٹ ڈی کاربونل گروپ کی نمائندگی کرتا ہے جو ہائیڈروجن بانڈ قبولیت کے طور پر کام کرتا ہے۔ یونٹ ای ایک لیپوفیلک امینوپیپیریڈینائل موئٹی کی نمائندگی کرتا ہے۔ ساخت-سرگرمی کے تعلقات سی بی 1 رسیپٹر پر زیادہ سے زیادہ پابند ہونے کے لیے پیرازول 5 پوزیشن پر پیرا-متبادل فینائل رنگ کی ضرورت ہوتی ہے۔ پیرازول کا 5-متبادل رسیپٹر کی شناخت اور دشمنی میں شامل ہے۔ فینائل رنگ کا پیرا متبادل کلورین، برومین یا آیوڈین ہو سکتا ہے، لیکن یہ دکھایا گیا ہے کہ الکائل چین کو بھی برداشت کیا جا سکتا ہے۔ مرکزی پیرازول رنگ کی تعداد شکل 2 میں دکھائی گئی ہے۔ پیرازول 1 پوزیشن پر 2,4-ڈائکلورو-متبادل فینائل رنگ کو وابستگی کے ساتھ ساتھ سرگرمی کے لیے بھی ترجیح دی جاتی ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ اس فینائل رنگ پر اضافی ہیلوجین وابستگی کو کم کرتے ہیں۔ 3-کاربوکسامائڈ گروپ میں رنگ کا متبادل رکھنا بھی سازگار ہے، جیسے کہ ریمونابنٹ میں 1-پائپرڈینائل گروپ۔ الکل امیڈس، ایتھرس، کیٹونز، الکوحل یا الکینز کے ذریعہ امینو پائپرڈینائل متبادل کی تبدیلی کے نتیجے میں زیادہ تر وابستگی میں کمی واقع ہوئی۔ پینٹائل یا ہیپٹائل چین کے ذریعہ پائپرڈینائل کی تبدیلی نے مرکبات کو ایگونسٹک خصوصیات فراہم کیں۔ ان نتائج کی بنیاد پر یہ نتیجہ اخذ کیا گیا کہ پیرازول 3 پوزیشن ایگونزم میں ملوث دکھائی دیتی ہے، جبکہ 1 -، 4 -، 5 پوزیشنز دشمنی میں ملوث دکھائی دیتی ہیں۔ تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ کاربوکسامائڈ آکسیجن کی عدم موجودگی کے نتیجے میں وابستگی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ مزید برآں، کاربوکسامائڈ آکسیجن کی موجودگی الٹا ایگونسٹ خصوصیات فراہم کرنے میں معاون ہے، جبکہ اس آکسیجن کی کمی والے اینالاگ غیر جانبدار مخالف پائے جاتے ہیں۔ یہ نتائج اس مفروضے کی تائید کرتے ہیں کہ کاربوکسامائڈ آکسیجن سی بی 1 رسیپٹر پر لائس 192 کے باقیات کے ساتھ ہائیڈروجن بانڈ بناتا ہے۔ ڈائریل پائیرازول مشتق ایس آر 141716 (ریمونابنٹ) اینالاگس کو حال ہی میں کئی گروپوں نے بیان کیا ہے، جس کی وجہ سے اس کیمیائی گروپ کے اندر ساخت-سرگرمی کے تعلقات (ایس اے آر) کی اچھی سمجھ پیدا ہوئی ہے۔ اگرچہ بیان کردہ زیادہ تر مرکبات ایس آر 141716 سے کم طاقتور ہیں، ان میں سے دو قابل ذکر ہیں، ایس آر 147778 اور اے ایم 251، حالانکہ دونوں میو اوپیائڈ ریسیپٹرز پر بھی عمل کر سکتے ہیں۔ ایس آر 147778 (سرینابنٹ)، دوسری نسل کا مخالف، ریمونابنٹ اور بہتر زبانی سرگرمی کے مقابلے میں عمل کی طویل مدت رکھتا ہے۔ عمل کی یہ بہتر مدت شاید اس کے پیرازول رنگ کی 4 پوزیشن پر زیادہ میٹابولک طور پر مستحکم ایتھائل گروپ کی موجودگی کی وجہ سے ہے۔ ایک اور تبدیلی 5-فینائل کلورین کے متبادل کو برومین سے تبدیل کرنا ہے۔ ڈائریل پائیرازول مشتق، اے ایم 251، کو بیان کیا گیا ہے جہاں کلورین کے متبادل کو 5-فینائل رنگ کی پیرا پوزیشن میں آیوڈین سے تبدیل کیا گیا ہے۔ یہ مشتق ریمونابنٹ سے زیادہ طاقتور اور انتخابی معلوم ہوا۔ پوزیشن 3 میں مختلف لمبائی کے الکائل امیڈ یا الکائل ہائیڈرازائڈ رکھنے والے 21 اینالاگس کی ترکیب کی گئی۔ یہ مشاہدہ کیا گیا کہ کاربن چین کی لمبائی میں پانچ کاربن تک اضافے کے ساتھ وابستگی میں اضافہ ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ امیڈ اینالاگس نے ہائیڈرازائڈ اینالاگس کے مقابلے میں زیادہ وابستگی کا مظاہرہ کیا۔ تاہم، ان اینالاگس میں سے کسی میں بھی ریمونابنٹ سے نمایاں طور پر زیادہ وابستگی نہیں تھی لیکن اس کے باوجود، وہ سی بی 2 رسیپٹر پر سی بی 1 رسیپٹر کے لیے ریمونابنٹ سے قدرے زیادہ انتخابی تھے۔ ریمونابنٹ کی ساخت کو سخت کرکے ڈائریلپیرازول مشتقات کی وابستگی کو بڑھانے کی کئی کوششیں کی گئی ہیں۔ عام فارماکوفور ماڈل کے لحاظ سے اکائیاں A، B اور/یا C اضافی بندھنوں سے جڑے ہوتے ہیں جو سخت مالیکیولز کی طرف لے جاتے ہیں۔ مثال کے طور پر، کنڈینسڈ پولی سائیکلک پیرازول این ای ایس ایس-0327 نے ریمونابنٹ کے مقابلے سی بی 1 رسیپٹر کے لیے 5000 گنا زیادہ وابستگی ظاہر کی۔ تاہم، اس مرکب میں ناقص مرکزی حیاتیاتی دستیابی ہے۔ ایک اور مرکب، انڈازول مشتق O-1248، کو ریمونابنٹ کا ینالاگ سمجھا جا سکتا ہے جس میں اس کا 5-آرل گروپ پیرازول موئٹی سے جڑا ہوا ہے۔ تاہم، اس ساختی ترمیم کے نتیجے میں سی بی 1 رسیپٹر وابستگی میں 67 گنا کمی واقع ہوئی۔ ریمونابنٹ کے ان ڈائریل پائیرازول مشتقات کا خلاصہ ٹیبل 1 میں کیا گیا ہے۔ دیگر مشتقات ساختی طور پر 1,5-ڈائیرل پائیرازولز سے مختلف 3,4-ڈائیرل پائیرازولائنز کی کیمیائی سیریز ہیں۔ اس سلسلے کے اندر ایس ایل وی-319 (آئیبیپینا بینٹ) ہے، جو ایک طاقتور سی بی 1 مخالف ہے جو سی بی 2 کے مقابلے میں سی بی 1 کے لیے تقریبا 1000 گنا زیادہ انتخابی ہے اور ریمونابنٹ کی طرح ویو سرگرمی میں ظاہر ہوتا ہے۔ ریمونابنٹ کے ینالاگس تیار کرنے کے لیے استعمال ہونے والا ایک اور طریقہ یہ تھا کہ مرکزی پیرازول رنگ کو دوسرے ہیٹروسائیکل سے تبدیل کیا جائے۔ اس نقطہ نظر کی ایک مثال 4,5-ڈائیرلمیڈیزولز اور 1,5-ڈائیرل پائرول-3-کاربوکسامائڈز ہیں۔ ڈائریل-پیرازول اور امیڈازولز کے فیوزڈ بائیسکلک مشتقات کی ایک بڑی تعداد کی اطلاع ملی ہے۔ ان کی ایک مثال پیورین مشتق ہے جہاں ایک پیریمیڈائن کی انگوٹی کو امیڈازول کی انگوٹی سے ملایا جاتا ہے۔ اوٹینا بینٹ (CP-945,598) فائزر کے تیار کردہ فیوزڈ بائیسکلک مشتق کی ایک مثال ہے۔ کئی تحقیقی گروپوں نے چھ رکنی رنگ پیرازول بائیو آئسوسٹیرس کا مطالعہ کیا ہے۔ مثال کے طور پر، ایک 2,3-ڈائیرلپیریڈائن مشتق کو طاقتور اور انتخابی سی بی 1 الٹا ایگونسٹ دکھایا گیا۔ اس مرکب کی ساخت اس امکان کو ظاہر کرتی ہے کہ ریمونابنٹ کے امیڈ حصے کو لیپوفیلک (بینزائلوکسی) اور پولر (نائٹریل) فعالیت میں تقسیم کیا جا سکتا ہے۔ دیگر چھ رکنی رنگ اینالاگس مثال کے طور پر پائریمائڈائنز اور پائیرازائنز ہیں۔ پانچ اور چھ رکنی رنگ اینالاگس کے علاوہ دیگر چکور مشتق جیسے ایزٹیڈائنز بھی ہیں۔ ایک مثال میتھائل سلفونامائڈ ایزٹیڈائن مشتق ہے جس میں 1,1-ڈائریل گروپ ہوتا ہے جو ڈائریل پائیرازولز کے 1,5-ڈائریل حصے کی نقل کرتا ہے۔ سلفونیل گروپ ہائیڈروجن بانڈ قبولیت کے طور پر کام کرتا ہے۔ 1, 1-ڈائیرل گروپ مشتقات جیسے بینزوڈیوسولز اور ہائیڈنٹوئنز میں بھی موجود ہے۔ ایسیکلک اینالاگس کی بھی اطلاع دی گئی ہے۔ ان اینالاگس میں 1,2-ڈائیرل موٹف ہوتا ہے جو ریمونابنٹ کے 1,5-ڈائیرل متبادل سے مطابقت رکھتا ہے۔ ایسائکلک اینالاگ کی ایک مثال ترانابنٹ (ایم کے-0364) ہے جسے مرک نے تیار کیا ہے۔ سی بی 1 اور سی بی 2 رسیپٹرز کے کرسٹل ڈھانچوں کے تعین نے ساختی طور پر مختلف سی بی آر مخالفین کے ڈیزائن کو آسان بنایا۔ ان اینالاگوں کے نمائندوں کا خلاصہ ٹیبل 2 میں دیا گیا ہے۔ سی بی 1 رسیپٹر کے خلاف سی بی 1 رسیپٹر اینٹی باڈیز تیار کی گئی ہیں اور روس میں طبی استعمال میں متعارف کرائی گئی ہیں۔ ان میں برزنٹین (®) اور ڈائیٹریسا (®) شامل ہیں۔ بریزنٹن کو نیکوٹین کی واپسی اور تمباکو نوشی کے خاتمے کے علاج کے لیے اشارہ کیا جاتا ہے اور وزن میں کمی کے لیے ڈائیٹریسا کا اشارہ دیا جاتا ہے۔ ڈائیٹریسا روس میں کاؤنٹر پر دستیاب ہے۔ موٹاپے کے علاج کے لیے جون 2006 سے یورپی یونین (ای یو) میں موجودہ حیثیت ریمونابنٹ (ایکمپلیا) کی منظوری دی گئی ہے۔ 23 اکتوبر 2008 کو یورپی میڈیسن ایجنسی (ای ایم ای اے) نے سنگین نفسیاتی عوارض کے خطرے کی بنیاد پر سنوفی-ایوینٹس سے ایکمپلیا کے لیے یورپی یونین میں مارکیٹنگ کی اجازت کو معطل کرنے کی سفارش کی ہے۔ 5 نومبر 2008 کو سنوفی-ایوینٹس نے ریمونابنٹ کلینیکل ڈویلپمنٹ پروگرام کو بند کرنے کا اعلان کیا۔ سنوفی-ایوینٹس نے سگریٹ نوشی کے خاتمے (31 اکتوبر 2008) کے لیے سی بی 1 رسیپٹر مخالف سرینابنٹ (ایس آر 147778) کی ترقی بھی بند کر دی ہے۔ مرک نے 2 اکتوبر 2008 کو اپنی پریس ریلیز میں کہا ہے کہ وہ موٹاپے کے علاج کے لیے ترانابنٹ (ایم کے-0364) کے لیے ریگولیٹری منظوری نہیں لیں گے اور اس کے فیز III کلینیکل ڈویلپمنٹ پروگرام کو بند کر دیں گے۔ فیز III کلینیکل ٹرائل کے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ ترانابنٹ کی زیادہ مقدار کے ساتھ زیادہ افادیت اور زیادہ منفی اثرات وابستہ تھے اور یہ طے کیا گیا تھا کہ ترانابنٹ کی مجموعی پروفائل موٹاپے کے لیے مزید ترقی کی حمایت نہیں کرتی ہے۔ ایک اور دوا ساز کمپنی، فائزر نے اپنے موٹاپے کے مرکب اوٹینا بینٹ (سی پی-945,598) کے لیے فیز III کے ترقیاتی پروگرام کو ختم کر دیا، جو سی بی 1 رسیپٹر کا ایک انتخابی مخالف ہے۔ فائزر کے مطابق ان کا فیصلہ سی بی 1 کلاس کے رسک/بینیفٹ پروفائل پر ریگولیٹری نقطہ نظر کو تبدیل کرنے اور منظوری کے لیے ممکنہ طور پر نئے ریگولیٹری تقاضوں پر مبنی تھا۔ سی بی 1 مخالفوں کو تیار کرنے کے لیے متعدد اقدامات شائع کیے گئے ہیں جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کی صلاحیت کو محدود کرکے صرف پردیی سی بی 1 رسیپٹرز کو نشانہ بناتے ہیں۔ ان اقدامات میں سے 7 ٹی ایم فارما نے ٹی ایم 38837 کی ترقی کی اطلاع دی ہے۔ ایک جائزہ اب ان طریقوں اور مرکبات پر شائع ہوا ہے جن کی پیروی پردیی طور پر محدود سی بی 1 رسیپٹر بلاکرز کے طور پر کی جا رہی ہے۔ یہ بھی دیکھیں اینڈوکانابینوائڈ بڑھانے والا اینڈوکانابینوائڈ ری اپٹیک انفیکٹر حوالہ جات منشیات کی دریافت