Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
ڈائپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 انفیکٹرز (ڈی پی پی-4 انفیکٹرز) انزائم انفیکٹرز ہیں جو ڈائپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 (ڈی پی پی-4) انزائم کو روکتے ہیں۔ وہ ٹائپ 2 ذیابیطس میلیٹس کے علاج میں استعمال ہوتے ہیں۔ ڈی پی پی-4 انزائم کی روک تھام انکریٹن کی سرگرمی کو طول دیتی ہے اور بڑھاتی ہے جو انسولین کے سراو اور خون میں گلوکوز کے کنٹرول کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ ٹائپ 2 ذیابیطس میلیٹس ایک دائمی میٹابولک بیماری ہے جو پینکریاز میں β خلیوں کی جسم کی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے کافی مقدار میں انسولین کا اخراج کرنے میں ناکامی کا نتیجہ ہے۔ انسولین کی مزاحمت اور ہیپاٹک گلوکوز کی پیداوار میں اضافہ بھی انسولین کی جسم کی طلب میں اضافہ کرکے ایک کردار ادا کر سکتا ہے۔ انسولین ضمیمہ کے علاوہ موجودہ علاج، بعض اوقات قابو پانے کے لیے کافی نہیں ہوتے ہیں اور ناپسندیدہ ضمنی اثرات کا سبب بن سکتے ہیں، جیسے کہ وزن میں اضافہ اور ہائپوگلیسیمیا۔ حالیہ برسوں میں، انسولین کی پیداوار کے طریقہ کار اور جسم میں چینی کے میٹابولزم کے ضابطے میں مسلسل تحقیق کی بنیاد پر نئی دوائیں تیار کی گئی ہیں۔ ڈی پی پی-4 انزائم ایک اہم کردار ادا کرتا پایا گیا ہے۔ 1967 میں اس کی دریافت کے بعد سے، سیرائن پروٹیز ڈی پی پی-4 تحقیق کا ایک مقبول موضوع رہا ہے۔ ڈی پی پی-4 کے انابائٹرز کو طویل عرصے سے انزائم کی فعال اہمیت کو واضح کرنے کے اوزار کے طور پر تلاش کیا گیا ہے۔ پہلے انفیکٹرز کی خصوصیت 1980 کی دہائی کے آخر اور 1990 کی دہائی میں کی گئی تھی۔ ہر روک تھام بعد کی تحقیقات کے لیے ابتدائی ساخت سرگرمی تعلقات (ایس اے آر) قائم کرنے کے لیے اہم تھا۔ انفیکٹرز دو اہم کلاسوں میں آتے ہیں، وہ جو ڈی پی پی-4 کے ساتھ باہمی تعامل کرتے ہیں اور وہ جو نہیں کرتے ہیں۔ ڈی پی پی-4 ایک ڈائپپٹیڈیز ہے جو پی 1 پوزیشن پر پرولین پر مشتمل سبسٹریٹس کو منتخب طور پر باندھتا ہے، اس طرح بہت سے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز میں 5 رکنی ہیٹروسائکلک رنگ ہوتے ہیں جو پرولین کی نقل کرتے ہیں، جیسے۔ پائرولیڈائن، سائانوپائرولیڈائن، تھیازولیڈائن اور سائانوتھیازولیڈائن۔ یہ مرکبات عام طور پر اتپریرک باقیات Ser630 کے ساتھ کوولینٹ بانڈ بناتے ہیں۔ 1994 میں، زیریا فارماسیوٹیکلز کے محققین نے ایک نائٹریل فنکشن گروپ کے ساتھ سائانوپیرولائڈائنز کی نقاب کشائی کی جسے اتپریرک سیرائن کے ساتھ ایک امیڈیٹ بنانے کے لیے فرض کیا گیا تھا۔ بیک وقت نائٹریل گروپ کے بغیر دیگر ڈی پی پی-4 انفیکٹرز شائع کیے گئے لیکن ان میں دیگر سیرائن انٹرایکٹنگ موفٹس موجود تھے، جیسے۔ بورونک ایسڈ، فاسفونٹس یا ڈائیسل ہائیڈروکسیلیمائنز۔ یہ مرکبات ڈی پی پی-4 اور پرولیل اولیگوپیپٹیڈیز (پی ای پی) کی مماثلت کی وجہ سے اتنے طاقتور نہیں تھے اور کیمیائی عدم استحکام کا بھی شکار تھے۔ فیرنگ فارماسیوٹیکلز نے دو سائانوپیرولائڈائن ڈی پی پی-4 انفیکٹرز پر پیٹنٹ کے لیے درخواست دائر کی، جسے انہوں نے 1995 میں شائع کیا۔ ان مرکبات میں بہترین طاقت اور بہتر کیمیائی استحکام تھا۔ 1995 میں، نووارٹس میں ایڈون بی ولہاؤر نے اس حقیقت کی بنیاد پر این-متبادل گلائسینیل-سائانوپائرولائڈائنز کی تلاش شروع کی کہ ڈی پی پی-4 این-میتھائلگلیسین کو این-ٹرمینل امینو ایسڈ کے طور پر شناخت کرتا ہے۔ نئے سائانوپیرولائڈائنز کا یہ گروپ اگلے سالوں میں تحقیق کا انتہائی مقبول شعبہ بن گیا۔ ڈی پی پی-4 اور ویسوپیپٹیڈیز کے دوہری انفیکٹرز کے ساتھ کچھ ٹرائلز کی نمائندگی کی گئی ہے، کیونکہ خیال کیا جاتا ہے کہ ویسوپیپٹیڈیز کی روک تھام انسولین کے سراو کو متحرک کرکے ڈی پی پی-4 کی روک تھام کے ذیابیطس مخالف اثر کو بڑھاتی ہے۔ واسوپیپٹیڈیز کو روکنے والا موٹف این-متبادل پر ڈی پی پی-4 انفیکٹر سے جڑا ہوا ہے۔ ڈی پی پی-4 میکانزم Fig.1: کھانے کے دوران، انکریٹن گلوکوگن نما پیپٹائڈ 1 (جی ایل پی-1) اور گلوکوز پر منحصر گیسٹرک انفیٹری پولی پیپٹائڈ (جی آئی پی) چھوٹی آنت کے ذریعے خون کے بہاؤ میں خارج ہوتے ہیں۔ یہ ہارمونز گلوکوز پر منحصر انداز میں انسولین کے سراو کو منظم کرتے ہیں۔ (جی ایل پی-1 کے انسانی جسم میں بہت سے کردار ہیں۔ یہ انسولین کی حیاتیاتی ترکیب کو متحرک کرتا ہے، گلوکوگن کے سراو کو روکتا ہے، معدے کے خالی ہونے کو سست کرتا ہے، بھوک کو کم کرتا ہے اور آئیلیٹ β خلیوں کی تخلیق نو کو متحرک کرتا ہے۔) جی ایل پی-1 اور جی آئی پی میں بہت تیزی سے غیر فعال ہونے کی وجہ سے پلازما کی نصف زندگی انتہائی مختصر ہوتی ہے، جو ڈی پی پی-4 انزائم کے ذریعے اتپریرک ہوتا ہے۔ ڈی پی پی-4 کی روک تھام ان کی غیر فعالیت کو سست کرتی ہے، اس طرح ان کے عمل کو تقویت ملتی ہے، جس سے پلازما گلوکوز کی سطح کم ہوتی ہے، اس لیے ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج میں اس کی افادیت ہے۔ (شکل 1)۔ ڈی پی پی-4 کی تقسیم اور فنکشن ڈی پی پی-4 جسم کے تقریبا ہر اعضاء کے اینڈوتھیلیم کے پلازما جھلی سے منسلک ہوتا ہے۔ ڈی پی پی-4 کو مضبوطی سے ظاہر کرنے والے بافتوں میں ایکسوکرائن پینکریاز، پسینے کے غدود، تھوک اور میمری غدود، تھائمس، لمف نوڈس، بلیری ٹریکٹ، گردے، جگر، نال، بچہ دانی، پروسٹیٹ، جلد، اور آنتوں کے میوکوسا کا کیپلری بیڈ (جہاں زیادہ تر جی ایل پی-1 مقامی طور پر غیر فعال ہوتا ہے) شامل ہیں۔ یہ گھلنشیل شکل میں جسم کے سیالوں، جیسے خون کے پلازما اور دماغی ریڑھ کے سیال میں بھی موجود ہوتا ہے۔ (یہ بھی ہوتا ہے کہ ڈی پی پی-4 سی ڈی 26 ٹی سیل ایکٹیویٹنگ اینٹیجن ہے۔) ڈی پی پی-4 پیپٹائڈز سے دو امینو ایسڈ کو منتخب طور پر الگ کرتا ہے، جیسے جی ایل پی-1 اور جی آئی پی، جن میں دوسری پوزیشن میں پرولین یا ایلینائن ہوتا ہے (شکل 2)۔ فعال جگہ پر جہاں ڈی پی پی-4 کا اثر ہوتا ہے، وہاں تین امینو ایسڈ، ایسپ-ہس-سیر کا ایک خاص انتظام ہوتا ہے۔ چونکہ ایلانائن اور پرولین جی پی ایل-1 اور جی آئی پی کی حیاتیاتی سرگرمی کے لیے اہم ہیں، اس لیے وہ ان امینو ایسڈ کو الگ کر کے غیر فعال ہو جاتے ہیں۔ اس طرح، ڈی پی پی-4 کی روک تھام کے ذریعے انکریٹن ہارمونز جی ایل پی-1 اور جی آئی پی کے انحطاط کو روکنے میں ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج میں ایک علاج کی حکمت عملی کے طور پر صلاحیت موجود ہے۔ ڈی پی پی-4 کی خصوصیات چونکہ ڈی پی پی-4 ایک پروٹیز ہے، اس لیے یہ غیر متوقع نہیں ہے کہ انابائٹرز میں ممکنہ طور پر پیپٹائڈ کی نوعیت ہوگی اور یہ موضوع عصری تحقیق تک پہنچا ہے۔ ڈی پی پی-4 کے ڈھانچے کے ایکس رے ڈھانچے جو 2003 سے شائع ہوئے ہیں، بائنڈنگ سائٹ کی ساختی خصوصیات کے بارے میں کافی تفصیلی معلومات فراہم کرتے ہیں۔ بہت سے ساختی طور پر متنوع ڈی پی پی-4 انفیکٹرز دریافت کیے گئے ہیں اور یہ بائنڈنگ سائٹ کی خصوصیات پر غور کرتے ہوئے حیرت انگیز نہیں ہے۔ اعلی وابستگی چھوٹے مالیکیول بائنڈنگ کو حاصل کرنے کے لیے کئی بے نقاب خوشبودار سائیڈ چینز کے ساتھ مل کر ایک گہری لیپوفیلک جیب۔ 2. ایک اہم سالوینٹ رسائی جو انابائٹرز کی فزیکو کیمیکل خصوصیات کو بہتر بنانا ممکن بناتی ہے جو بہتر فارماکوکینٹک رویے کی طرف لے جاتی ہے۔ ڈی پی پی-4 ایک 766 امینو ایسڈ ٹرانس میمبرین گلائکوپروٹین ہے جس کا تعلق پرولیلولیگوپیپٹیڈیز خاندان سے ہے۔ یہ تین حصوں پر مشتمل ہوتا ہے ؛ ایک سائٹوپلاسمک دم، ایک ٹرانس میمبرین ریجن اور ایک ایکسٹرا سیلولر حصہ۔ ایکسٹرا سیلولر حصہ کو ایک اتپریرک ڈومین اور آٹھ بلیڈ والے β-پروپیلر ڈومین میں تقسیم کیا گیا ہے۔ مؤخر الذکر انفیکٹر بائنڈنگ سائٹ میں حصہ ڈالتا ہے۔ اتپریرک ڈومین ایک α/β-ہائیڈرولیز فولڈ دکھاتا ہے اور اتپریرک تثلیث Ser630-ASP708-हिस्740 پر مشتمل ہوتا ہے۔ S1-پاکٹ بہت ہائیڈروفوبک ہے اور سائیڈ چینز پر مشتمل ہے: ٹائر 631، ویل 656، ٹرپ 662، ٹائر 666 اور ویل 711۔ موجودہ ایکس رے ڈھانچے سے پتہ چلتا ہے کہ جیب کے سائز اور شکل میں زیادہ فرق نہیں ہے جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ ایس 1-جیب میں پرولین کے باقیات کے لیے اعلی خاصیت ہے بائنڈنگ سائٹ ڈی پی پی-4 انفیکٹرز میں عام طور پر ایک الیکٹروفیلک گروپ ہوتا ہے جو فعال بائنڈنگ سائٹ (شکل 3) میں اتپریرک سیرائن کے ہائیڈروکسیل کے ساتھ تعامل کر سکتا ہے۔ اکثر یہ گروپ ایک نائٹریل گروپ ہوتا ہے لیکن یہ بورونک ایسڈ یا ڈفینائل فاسفونیٹ بھی ہو سکتا ہے۔ یہ الیکٹروفیلک گروپ کوولینٹ بانڈز اور سست، تنگ بائنڈنگ کینیٹکس کے ساتھ امیڈیٹ کمپلیکس سے جڑا ہو سکتا ہے لیکن یہ گروپ پی 2 امینو ایسڈ کے فری امینو گروپ کے ساتھ رد عمل کی وجہ سے استحکام کے مسائل کے لیے بھی ذمہ دار ہے۔ لہذا، الیکٹروفیلک گروپ کے بغیر انابائٹرز بھی تیار کیے گئے ہیں، لیکن ان مالیکیولز نے دیگر ڈائپٹیڈائل پیپٹائڈیز سے وابستگی کی وجہ سے زہریلا پن دکھایا ہے، جیسے۔ ڈی پی پی-2، ڈی پی پی-8 اور ڈی پی پی-9۔ ڈی پی پی-4 انفیکٹرز مختلف ساختی اقسام میں پھیلے ہوئے ہیں۔ 2007 میں کچھ انتہائی طاقتور مرکبات میں پرولین میمیٹک سائانوپیرولائڈائن پی 1 گروپ ہوتا ہے۔ یہ گروپ طاقت کو بڑھاتا ہے، شاید فعال سائٹ Ser630 ہائڈروکسیل کے ذریعہ نائٹریل گروپ کے عارضی کوولینٹ ٹریپنگ کی وجہ سے، جس کی وجہ سے تاخیر سے علیحدگی ہوتی ہے اور بعض انفیکٹرز کی سست جکڑن ہوتی ہے۔ جب طاقت میں یہ اضافہ حاصل کیا گیا تو کیمیائی استحکام کے کچھ مسائل کو نوٹ کیا گیا اور مزید جدید مالیکیول بنانا پڑے۔ ان استحکام کے مسائل سے بچنے کے لیے، نائٹریل گروپ کو خارج کرنے کے امکان کی تحقیقات کی گئیں۔ ایریل یا پولر سائیڈ چینز والے امینو ایسڈ نے قابل تعریف ڈی پی پی-4 کی روک تھام نہیں دکھائی اور درحقیقت، اس تحقیق میں نائٹریل گروپ کے بغیر تمام مرکبات کو نائٹریل گروپ پر مشتمل مرکبات کے مطابق طاقت کا 20 سے 50 گنا نقصان اٹھانا پڑا۔ دریافت اور ترقی مثالی علاج کے پروفائلز کے ساتھ نئے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کو دریافت کرنے کے لیے ایک تیز اور درست نظام تلاش کرنا ضروری ہے۔ ہائی تھرو پٹ اسکریننگ (ایچ ٹی ایس) عام طور پر انابائٹرز کی شناخت میں کم ہٹ ریٹ دیتی ہے لیکن ورچوئل اسکریننگ (وی ایس) زیادہ ریٹ دے سکتی ہے۔ مثال کے طور پر وی ایس کا استعمال چھوٹے پرائمری الیفیٹک امینوں کی اسکریننگ کے لیے کیا گیا ہے تاکہ ان ٹکڑوں کی شناخت کی جا سکے جنہیں ڈی پی پی-4 کے ایس 1 اور ایس 2 سائٹس میں رکھا جا سکتا ہے۔ دوسری طرف، یہ ٹکڑے زیادہ طاقتور نہیں تھے اور اس وجہ سے بہتر ڈیزائن کرنے کے لیے ایک نقطہ آغاز کے طور پر شناخت کیے گئے۔ تین جہتی ماڈل نئے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کو ڈیزائن کرنے کے لیے ایک مفید ٹول فراہم کر سکتے ہیں۔ فارماکوفور ماڈل ڈی پی پی-4 روک تھام سرگرمی والے مرکبات کی کلیدی کیمیائی خصوصیات کی بنیاد پر بنائے گئے ہیں۔ یہ ماڈل روک تھام کی سرگرمی کے لیے ذمہ دار بنیادی کیمیائی خصوصیت کی ایک فرضی تصویر فراہم کر سکتے ہیں۔ پہلے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز ریورسیبل انفیکٹر تھے اور کم سلیکٹیویٹی کی وجہ سے خراب ضمنی اثرات کے ساتھ آئے تھے۔ محققین کو شبہ تھا کہ ممکنہ مضر اثرات کو کم کرنے کے لیے مختصر نصف زندگی والے انابائٹرز کو ترجیح دی جائے گی۔ تاہم، چونکہ کلینیکل ٹرائلز نے اس کے برعکس دکھایا، اس لیے تازہ ترین ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کا دیرپا اثر ہوتا ہے۔ پہلے رپورٹ شدہ ڈی پی پی-4 انفیکٹر میں سے ایک مرک کا پی 32/98 تھا۔ اس نے تھیازولیڈائڈ کو پی 1 کے متبادل کے طور پر استعمال کیا اور یہ پہلا ڈی پی پی 4 انفیکٹر تھا جس نے جانوروں اور انسانوں دونوں میں اثرات دکھائے لیکن ضمنی اثرات کی وجہ سے اسے مارکیٹ کی دوائی کے طور پر تیار نہیں کیا گیا۔ ایک اور پرانا روک تھام نووارٹس سے ڈی پی پی-728 ہے، جہاں 2-سائانوپیرولائڈائن کو پی 1 کے متبادل کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے۔ سیانو گروپ کا اضافہ عام طور پر طاقت میں اضافہ کرتا ہے۔ لہذا، محققین کی توجہ ان مرکبات کی طرف مبذول کرائی گئی۔ عام طور پر، ڈی پی پی-4 انفیکٹرز یا تو سبسٹریٹ جیسے ہوتے ہیں یا غیر سبسٹریٹ جیسے ہوتے ہیں۔ سبسٹریٹ جیسے انفیکٹرز سبسٹریٹ جیسے انفیکٹرز (شکل 4) غیر سبسٹریٹ جیسے سے زیادہ عام ہیں۔ وہ یا تو ہم آہنگی سے یا غیر ہم آہنگی سے باندھتے ہیں اور ایک بنیادی ڈھانچہ رکھتے ہیں جہاں P1-متبادل S1-جیب پر قبضہ کرتا ہے اور P2-متبادل S2-جیب پر قبضہ کرتا ہے۔ عام طور پر ان میں ایک پرولین نقالی ہوتی ہے جو S1-پاکٹ پر قبضہ کرتی ہے۔ 2-سائانوپیرولائڈائن رنگ پر بڑے متبادل عام طور پر برداشت نہیں کیے جاتے ہیں کیونکہ S1-پاکٹ کافی چھوٹا ہوتا ہے۔ چونکہ ڈی پی پی-4 ٹی سیل ایکٹیویشن مارکر سی ڈی 26 سے ملتا جلتا ہے اور ڈی پی پی-4 انفیکٹرز ٹی سیل کے پھیلاؤ کو روکنے کے لیے جانے جاتے ہیں، اس لیے ابتدائی طور پر ان مرکبات کو ممکنہ امیونو موڈولیٹر سمجھا جاتا تھا۔ جب ٹائپ 2 ذیابیطس کے خلاف فنکشن دریافت ہوا تو سائانوپیرولائڈائنز ایک انتہائی مقبول تحقیقی مواد بن گیا۔ تھوڑی دیر بعد ولڈاگلیپٹن اور سیکساگلیپٹن، جو آج تک کے سب سے زیادہ ترقی یافتہ سائانوپیرولائڈائن ڈی پی پی-4 انفیکٹر ہیں، دریافت ہوئے۔ سیانوپائرولائڈائنز سیانوپائرولائڈائنز کا ڈی پی پی-4 کمپلیکس کے ساتھ دو کلیدی تعاملات ہیں: نائٹریل پیپٹائڈک سبسٹریٹ کے سکسائل بانڈ کی پوزیشن میں جو اعلی طاقت کے لیے اہم ہے۔ نائٹریل گروپ اتپریرک طور پر فعال سیرائن ہائیڈروکسیل (Ser630) کے ساتھ بدلنے والے کوولینٹ بانڈ بناتا ہے، یعنی۔ سائانوپیرولائڈائنز مسابقتی انفیکٹرز ہیں جن میں سست علیحدگی حرکیات ہوتی ہیں۔ 2. پروٹون شدہ امینو گروپ اور پروٹین کی سطح کے منفی طور پر چارج شدہ علاقے، Glu205، Glu206 اور Tir662 کے درمیان ہائیڈروجن بانڈنگ نیٹ ورک۔ تمام سائانوپیرولائڈائنز میں بنیادی، بنیادی یا ثانوی امین ہوتا ہے، جو اس نیٹ ورک کو ممکن بناتا ہے لیکن اگر ان امینوں کو تبدیل کیا جائے تو یہ مرکبات عام طور پر طاقت میں کم ہو جاتے ہیں۔ بہر حال، دو پیٹنٹ درخواستوں سے پتہ چلتا ہے کہ امینو گروپ کو تبدیل کیا جا سکتا ہے، یعنی۔ اس کی جگہ ہائیڈرازین لے لیتا ہے، لیکن یہ دعوی کیا جاتا ہے کہ یہ مرکبات نہ صرف ڈی پی پی-4 کی روک تھام کے ذریعے کام کرتے ہیں بلکہ ایک ریڈیکل سکاوینجر کے طور پر کام کرکے ذیابیطس کے ویسکولر پیچیدگیوں کو بھی روکتے ہیں۔ ساخت-سرگرمی کا تعلق (ایس اے آر) اہم ساخت-سرگرمی کا تعلق: 1. سائانوپیرولائڈائن پر مبنی انابائٹرز کے پائرولیڈائن رنگ کے ارد گرد سخت سٹیریک رکاوٹ موجود ہے، جس میں صرف ہائیڈروجن، فلورو، ایسیٹیلین، نائٹریل، یا میتھانو متبادل کی اجازت ہے۔ 2. پائرولیڈائن رنگ پر نائٹریل موئٹی کی موجودگی طاقتور سرگرمی کے حصول کے لیے اہم ہے۔ نیز، منظم ایس اے آر تحقیقات سے پتہ چلا ہے کہ پی 2 پوزیشن کے لیے رنگ کا سائز اور سٹیریو کیمسٹری کافی مشروط ہے۔ 5 رکنی رنگ اور ایل کنفیگریشن نے ڈی کنفیگریشن والی 4 رکنی یا 6 رکنی رنگ سے بہتر نتائج دکھائے ہیں۔ پیرولائڈائن رنگ پر صرف معمولی تبدیلیاں برداشت کی جا سکتی ہیں، کیونکہ ہائیڈروفوبک ایس 1 جیب کے ساتھ رنگ کا اچھا فٹ اعلی وابستگی کے لیے بہت ضروری ہے۔ کچھ ٹرائل کیے گئے ہیں، مثال کے طور پر۔ پیرولائڈائن کو تھیازولین سے بدل کر۔ اس کی وجہ سے طاقت میں بہتری آئی بلکہ کیمیائی استحکام کا نقصان بھی ہوا۔ کیمیائی استحکام کو بہتر بنانے کی کوششوں کی وجہ سے اکثر ڈی پی پی-8 اور ڈی پی پی-9 کے ساتھ تعاملات کی وجہ سے مخصوصیت کا نقصان ہوتا ہے۔ ان تعاملات کو جانوروں میں بڑھتی ہوئی زہریلی اور اموات سے جوڑا گیا ہے۔ پی 1 پوزیشن میں سخت حدود ہیں اور شاید ہی کسی تبدیلی کو برداشت کیا جائے۔ دوسری طرف، پی 2 پوزیشن میں مختلف قسم کی تبدیلیاں کی جا سکتی ہیں۔ درحقیقت، کافی بڑی شاخوں والی سائیڈ چینز کے ساتھ متبادل، جیسے۔ ٹیرٹ-بیوٹیلگلیسن، عام طور پر بڑھتی ہوئی سرگرمی اور کیمیائی استحکام، جو ڈی پی پی-4 انزائم کی دیرپا روک تھام کا باعث بن سکتا ہے۔ یہ بھی نوٹ کیا گیا ہے کہ بیریل پر مبنی سائیڈ چینز بھی انتہائی فعال انفیکٹرز دے سکتی ہیں۔ اصل میں یہ خیال کیا جاتا تھا کہ صرف لیپوفیلک متبادل کو برداشت کیا جائے گا۔ اب یہ کہا گیا ہے کہ قطبی منفی چارج شدہ سائیڈ چینز کے ساتھ ساتھ ہائیڈروفیلک متبادل بھی بہترین روک تھام کی سرگرمی کا باعث بن سکتا ہے۔ کیمیائی استحکام عام طور پر، ڈی پی پی-4 انفیکٹرز بہت مستحکم مرکبات نہیں ہوتے ہیں۔ لہذا، بہت سے محققین سائانوپیرولائڈائنز کے استحکام کو بڑھانے پر توجہ دیتے ہیں۔ کیمیائی استحکام کو بہتر بنانے کے لیے سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر استعمال ہونے والی تکنیک سٹیرک بلک کو شامل کرنا ہے۔ دو سائانوپیرولائڈائنز جو سب سے زیادہ واضح ہیں، ولڈاگلیپٹن اور سیکساگلیپٹن، اس انداز میں بنائے گئے تھے۔ K579 ایک DPP-4 انفیکٹر ہے جسے کیووا ہکو کیوگو کے محققین نے دریافت کیا ہے۔ اس سے نہ صرف کیمیائی استحکام میں بہتری آئی بلکہ ایک دیرپا عمل بھی ہوا۔ یہ دیرپا عمل زیادہ تر ممکنہ طور پر انزائم-انفیکٹر کمپلیکس کی سست علیحدگی اور ایک فعال آکسائڈ میٹابولائٹ کی وجہ سے تھا جو اینٹروہیپیٹک گردش سے گزرتا ہے۔ فعال آکسائڈ کی دریافت درحقیقت ایک بڑی پیشرفت تھی کیونکہ اس سے ولڈاگلیپٹن اور سیکسگلیپٹن کی نشوونما ہوئی۔ ڈی پی پی-4 انفیکٹر استحکام میں ایک بڑا مسئلہ انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن ہے۔ انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن کی پیشگی شرط ٹرانس روٹیمر کی تبدیلی ہے، جو کہ ڈی پی پی-4 بائنڈنگ روٹیمر ہے (شکل 5)۔ اس طرح اس تبدیلی کو روکنے سے استحکام میں اضافہ ہوگا۔ یہ روک تھام اس وقت کامیاب رہی جب ایک ایمائڈ گروپ کو ایک رنگ میں شامل کیا گیا، جس سے ایک ایسا مرکب پیدا ہوا جس نے ڈی پی پی-4 کی روک تھام کی سرگرمی کو برقرار رکھا، جو انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن سے نہیں گزرا اور مختلف ڈی پی پی انزائموں پر اور بھی زیادہ انتخابی تھا۔ یہ بھی بتایا گیا ہے کہ P1 پوزیشن میں سائانوازیٹائڈائن اور P2 پوزیشن میں β-امینو ایسڈ نے استحکام میں اضافہ کیا۔ ولڈاگلیپٹن ولڈاگلیپٹن (گالوس) (شکل 6) کو پہلی بار مئی 1998 میں ترکیب کیا گیا تھا اور اس کا نام ایڈون بی ولہاؤر کے نام پر رکھا گیا تھا۔ یہ اس وقت دریافت ہوا جب نووارٹس کے محققین نے ایڈمنٹائل مشتقات کا جائزہ لیا جو بہت طاقتور ثابت ہوئے تھے۔ ایڈمنٹائل گروپ نے ایک سٹیریک بلک کے طور پر کام کیا اور کیمیائی استحکام میں اضافہ کرتے ہوئے انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن کو سست کیا۔ مزید برآں، بنیادی میٹابولائٹس انتہائی فعال تھے۔ اضافی چیرل سینٹر سے بچنے کے لیے ایڈمنٹائل رنگ پر ایک ہائیڈروکسایلیشن کیا گیا (شکل 6)۔ پروڈکٹ، ولڈاگلیپٹن، اور بھی زیادہ مستحکم تھا، انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن سے 30 گنا آہستہ گزر رہا تھا، اور اس میں اعلی ڈی پی پی-4 روک تھام کی سرگرمی اور دیرپا فارماکوڈینامک اثر تھا۔ برسٹل-مائرز سکویب کے سیکساگلیپٹن محققین نے پایا کہ این-ٹرمینل امینو ایسڈ سائیڈ چین کے بڑھتے ہوئے سٹیرک بلک سے استحکام میں اضافہ ہوا۔ استحکام کو مزید بڑھانے کے لیے ٹرانس روٹیمر کو پیرولائڈائن رنگ کے سی آئی ایس-4,5-میتھانو متبادل کے ساتھ مستحکم کیا گیا، جس کے نتیجے میں ایک انٹرا مالیکیولر وین-ڈیر-والز تعامل ہوتا ہے، اس طرح انٹرا مالیکیولر سائیکلائزیشن کو روکا جاتا ہے۔ اس بڑھتے ہوئے استحکام کی وجہ سے، محققین نے سی آئی ایس-4,5-میتھانو سائانوپائرولائڈائنز پر اپنی تحقیقات جاری رکھی اور ایک نئے ایڈمنٹائل مشتق کے ساتھ سامنے آئے، جس نے چوہے کے پلازما میں غیر معمولی ایکس ویوو ڈی پی پی-4 کی روک تھام ظاہر کی۔ یہ بھی نوٹ کیا گیا، اعلی مائکروسومل کاروبار کی شرح جس نے اشارہ کیا کہ مشتق کو جلدی سے ایک فعال میٹابولائٹ میں تبدیل کر دیا گیا تھا۔ ایڈمنٹائل گروپ پر ہائیڈروکسایلیشن کے بعد ان کے پاس بہتر مائکروسومل استحکام اور بہتر کیمیائی استحکام کے ساتھ ایک پروڈکٹ تھا۔ اس پروڈکٹ کو سیکساگلیپٹن (اونگلیزا) (شکل 6) کا نام دیا گیا تھا۔ جون 2008 میں آسٹرا زینیکا اور برسٹل-مائرز اسکبب نے ریاستہائے متحدہ میں اونگلیزا کے لیے ایک نئی دوا کی درخواست اور یورپ میں مارکیٹنگ کی اجازت کی درخواست جمع کرائی۔ ریاستہائے متحدہ میں ایف ڈی اے نے جولائی 2009 میں اونگلیزا 5 ملی گرام اور اونگلیزا 2.5 ملی گرام کے لیے منظوری دی تھی۔ اسے بعد میں توسیعی ریلیز میٹفارمین (روزانہ ایک بار لیا جاتا ہے) کے ساتھ ملایا گیا اور ایف ڈی اے نے جنوری 2011 میں تجارتی نام کومبیگلیز ایکس آر کے تحت اس کی منظوری دی۔ ڈیناگلیپٹن (شکل 6) پی 2 پوزیشن پر برانچڈ سائیڈ چین کے ساتھ ایک جدید مرکب ہے، لیکن اس میں سائانوپیرولائڈائن رنگ پر (4S)-فلوورو متبادل بھی ہے۔ یہ گلیکسو اسمتھ کلائن (جی ایس کے) کے ذریعہ تیار کردہ ایک معروف ڈی پی پی-4 انفیکٹر ہے۔ حیاتیاتی جائزوں سے پتہ چلتا ہے کہ امینو ایسڈ کے حصے کی ایس-تشکیل روک تھام کی سرگرمی کے لیے ضروری ہے کیونکہ آر-تشکیل میں ہچکچاہٹ سے روکاوٹ ظاہر ہوئی ہے۔ یہ نتائج مستقبل کے ڈیزائن اور ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کی ترکیب میں مفید ثابت ہوں گے۔ جی ایس کے نے اکتوبر 2008 میں فیز III کلینیکل ٹرائلز کو معطل کر دیا۔ ایزیٹائڈائن پر مبنی مرکبات انفیکٹرز کے اس گروپ کے لیے معلومات کافی محدود ہیں۔ ایزٹائڈائن پر مبنی ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کو تقریبا تین اہم ذیلی زمروں میں تقسیم کیا جا سکتا ہے: 2-سائانوازیٹائڈائنز، 3-فلوروازیٹائڈائنز، اور 2-کیٹوازیٹائڈائنز۔ سب سے زیادہ طاقتور کیٹو ایزٹیڈائنز اور سائانو ایزٹیڈائنز میں ہائیڈروفوبک امینو ایسڈ کے بڑے گروپ ہوتے ہیں جو ایزٹیڈائن نائٹروجن سے جڑے ہوتے ہیں اور 100nM سے نیچے فعال ہوتے ہیں۔ غیر سبسٹریٹ جیسے انفیکٹرز غیر سبسٹریٹ جیسے انفیکٹرز ڈی پی پی-4 سبسٹریٹس کی ڈپپٹیڈک نوعیت کے بعد نہیں لیتے ہیں۔ وہ غیر کوولینٹ انفیکٹر ہوتے ہیں اور عام طور پر ان میں ایک خوشبودار انگوٹی ہوتی ہے جو پرولین نقالی کے بجائے ایس 1 جیب پر قبضہ کرتی ہے۔ 1999 میں، مرک نے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز پر منشیات کی ترقی کا پروگرام شروع کیا۔ جب انہوں نے اندرونی اسکریننگ اور میڈیسنل کیمسٹری پروگرام شروع کیا تو دو ڈی پی پی-4 انفیکٹر پہلے سے ہی کلینیکل ٹرائلز میں تھے، آئسولییوسل تھیازولیڈائڈ (پی 32/38) اور نووارٹس سے این وی پی-ڈی پی پی 728۔ مرک میں لائسنس یافتہ ایل-تھریو-آئسولیئسل تھیازولیڈائڈ اور اس کا ایلو سٹیریو آئسومر۔ جانوروں کے مطالعے میں، انہوں نے پایا کہ دونوں آئسومرز کا ڈی پی پی-4 کے لیے یکساں تعلق تھا، ویو افادیت میں یکساں، اسی طرح کے فارماکوکینٹک اور میٹابولک پروفائلز۔ اس کے باوجود، ایلو آئسومر 10 گنا زیادہ زہریلا تھا۔ محققین نے پتہ چلا کہ زہریلا پن میں یہ فرق ایلو آئسومر کی ڈی پی پی-8 اور ڈی پی پی-9 کی زیادہ رکاوٹ کی وجہ سے تھا لیکن منتخب ڈی پی پی-4 کی روک تھام کی وجہ سے نہیں۔ مزید تحقیق نے اس بات کی بھی تائید کی کہ ڈی پی پی-4 کی روک تھام سمجھوتہ شدہ مدافعتی فعل کا سبب نہیں بنے گی۔ ایک بار جب ڈی پی پی-8/ڈی پی پی-9 کے لیے وابستگی اور زہریلے پن کے درمیان یہ تعلق دریافت ہو گیا تو مرک نے دوسرے ڈپپٹیڈیسیس کے مقابلے میں ڈی پی پی-4 کے لیے ایک ہزار گنا سے زیادہ وابستگی والے ایک انفیکٹر کی شناخت کرنے کا فیصلہ کیا۔ اس مقصد کے لیے، انہوں نے پوزیشنل اسکیننگ لائبریریوں کا استعمال کیا۔ ان کتب خانوں کو اسکین کرنے سے، محققین نے دریافت کیا کہ ڈی پی پی-4 اور ڈی پی پی-8 دونوں نے پی 1 پوزیشن پر پرولین کے ساتھ پیپٹائڈز کو توڑنے کے لیے مضبوط ترجیح ظاہر کی لیکن انہیں پی 2 سائٹ پر بہت فرق ملا۔ یعنی، انہوں نے پایا کہ پی 2 پوزیشن پر تیزابیت کی فعالیت ڈی پی پی-4 کے لیے ڈی پی پی-8 پر زیادہ وابستگی فراہم کر سکتی ہے۔ مرک مزید تحقیق اور اسکریننگ کرتا رہا۔ انہوں نے انتخاب کی کمی کی وجہ سے آئسولیسل تھیازولیڈائڈ سے متعلق α-امینو ایسڈ سیریز کے مرکبات پر کام کرنا بند کر دیا لیکن اس کے بجائے انہوں نے دو اسکریننگ لیڈز پر ایس اے آر اسٹڈیز کے ذریعے ایک بہت ہی انتخابی β-امینو ایسڈ پائپرجین سیریز دریافت کی۔ پائپرازین کے حصے کو مستحکم کرنے کی کوشش کرتے وقت، بائیسکلک مشتقات کا ایک گروپ بنایا گیا، جس کی وجہ سے ایک طاقتور اور منتخب ٹرائزولوپیپرازین سیریز کی شناخت ہوئی۔ ان میں سے زیادہ تر ینالاگوں نے پری کلینیکل پرجاتیوں میں بہترین فارماکوکینٹک خصوصیات ظاہر کیں۔ ان مرکبات کی اصلاح بالآخر سیٹاگلیپٹن کی دریافت کا باعث بنی۔ سیٹاگلیپٹن سیٹاگلیپٹن (جانویا) میں β-امینو امیڈ مشتقات (شکل 7) کے ساتھ ایک نئی ساخت ہے۔ چونکہ سیٹاگلیپٹن نے بہترین انتخاب اور ویوو افادیت کا مظاہرہ کیا ہے اس لیے اس نے محققین پر زور دیا کہ وہ ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کی نئی ساخت کا معائنہ کریں جس میں β-امینو ایسڈ کا حصہ شامل ہو۔ ذیابیطس کے علاج کے لیے ان مرکبات کو بہتر بنانے کے لیے مزید مطالعات تیار کیے جا رہے ہیں۔ اکتوبر 2006 میں سیٹاگلیپٹن پہلا ڈی پی پی-4 انفیکٹر بن گیا جس نے ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کے لیے ایف ڈی اے کی منظوری حاصل کی۔ سالماتی ماڈلنگ کے ساتھ ساتھ سیٹاگلیپٹن کے کرسٹلگرافک ڈھانچے کو ساختی طور پر متنوع انفیکٹرز کی تلاش جاری رکھنے کے لیے استعمال کیا گیا ہے۔ ایک نیا طاقتور، انتخابی اور زبانی طور پر دستیاب ڈی پی پی-4 انفیکٹر سیٹاگلیپٹن میں سنٹرل سائکلوہیکسیلامین کو 3-امینوپیپیریڈائن سے تبدیل کرکے دریافت کیا گیا۔ ایک 2-پیریڈائل متبادل ابتدائی ایس اے آر پیشرفت تھی کیونکہ یہ گروپ ڈی پی پی-4 کے لیے طاقت اور انتخاب میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ یہ ایک ایکس رے کرسٹلگرافی کے ساتھ دکھایا گیا ہے کہ کس طرح سیٹاگلیپٹن ڈی پی پی-4 کمپلیکس سے جڑا ہوا ہے: 1. ٹرائیفلووروفینیل گروپ S1-پاکٹ 2 پر قابض ہے۔ ٹرائیفلوورومیتھائل گروپ آرگ 358 اور سر 209 کے باقیات کی سائیڈ چینز کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ 3. امینو گروپ ٹائر 662 اور دو گلوٹامیٹ باقیات، Glu205 اور Glu206 کے کاربوکسیلیٹڈ گروپوں کے ساتھ نمک پل بناتا ہے۔ 4. ٹرائزولوپیپیرازین گروپ بقیہ فی 357 کانسٹرینڈ فینائلتھائلامائن مرکبات کے فینائل گروپ سے ٹکرا جاتا ہے۔ ایبٹ لیبارٹریز کے محققین نے ایچ ٹی ایس کا استعمال کرتے ہوئے ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کی تین نئی سیریز کی نشاندہی کی۔ مزید تحقیق اور اصلاح کے بعد اے بی ٹی-341 دریافت کیا گیا (شکل 8)۔ یہ ایک طاقتور اور منتخب ڈی پی پی-4 انفیکٹر ہے جس کی 2 ڈی ساخت سیٹاگلیپٹن سے بہت ملتی جلتی ہے۔ تاہم، تھری ڈی ساخت بالکل مختلف ہے۔ اے بی ٹی-341 میں ایک ٹرائیفلووروفینائل گروپ بھی ہوتا ہے جو ایس 1 پاکٹ اور فری امینو گروپ پر قابض ہوتا ہے، لیکن دونوں کاربونل گروپ ایک دوسرے سے 180 ڈگری دور ہوتے ہیں۔ اے بی ٹی-341 کے بارے میں یہ بھی خیال کیا جاتا ہے کہ وہ ٹائر 547 کے ساتھ تعامل کرتا ہے، شاید اس کی وجہ سائکلوہیکسینائل رنگ اور ٹائروسین سائیڈ چین کے درمیان سٹیرک رکاوٹ ہے۔ اومریگلیپٹن ایسے مرکبات میں سے ایک ہے جو مرک اینڈ کمپنی کے ذریعے فیز III کی ترقی میں ہے۔ پیرولائڈائن مرکبات ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کی پیرولائڈائن قسم پہلی بار ایچ ٹی ایس کے بعد دریافت ہوئی تھی۔ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ پائرولیڈائن کے حلقے ان مرکبات کا حصہ تھے جو بائنڈنگ سائٹ میں فٹ ہوتے ہیں۔ مزید ترقی فلوورو کے متبادل پائرولیڈائنز کا باعث بنی ہے جو اعلی سرگرمی کو ظاہر کرتی ہیں، نیز پائرولیڈائنز فیوزڈ سائکلوپروپائلرنگز کے ساتھ جو انتہائی فعال ہیں۔ زینتھائن پر مبنی مرکبات یہ انفیکٹرز کی ایک مختلف کلاس ہے جس کی شناخت ایچ ٹی ایس کے ساتھ کی گئی تھی۔ خوشبودار ہیٹروسائکلک پر مبنی ڈی پی پی-4 انفیکٹرز نے حال ہی میں توجہ حاصل کی ہے۔ زینتھائنز (شکل 10) کو ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کے طور پر بیان کرنے والے پہلے پیٹنٹ بوہرنگر-انجلہیم (بی آئی) اور نوو نورڈسک سے آئے تھے۔ جب زینتھائن پر مبنی ڈی پی پی-4 انفیکٹرز کا موازنہ سیٹاگلیپٹن اور ولڈاگلیپٹن سے کیا جاتا ہے تو اس نے ایک اعلی پروفائل دکھایا ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ زینتھائنز میں زیادہ طاقت، دیرپا روک تھام اور گلوکوز رواداری میں دیرپا بہتری ہوتی ہے۔ الوگلیپٹن (شکل 9) ایک نیا ڈی پی پی-4 انفیکٹر ہے جسے ٹیکڈا فارماسیوٹیکل کمپنی نے تیار کیا ہے۔ محققین نے قیاس کیا کہ کوینازولینون پر مبنی ڈھانچہ (شکل 9) میں ڈی پی پی-4 کمپلیکس پر فعال سائٹ کے ساتھ تعامل کرنے کے لیے ضروری گروپ ہوں گے۔ کوینازولینون پر مبنی مرکبات نے ڈی پی پی-4 کمپلیکس کے ساتھ مؤثر طریقے سے تعامل کیا، لیکن کم میٹابولک نصف زندگی کا شکار ہوئے۔ یہ پایا گیا کہ جب کوینازولینون کو پائریمائڈینیوئن سے تبدیل کیا گیا تو میٹابولک استحکام میں اضافہ ہوا اور اس کا نتیجہ الوگلیپٹن نامی ایک طاقتور، انتخابی، حیاتیاتی طور پر دستیاب ڈی پی پی-4 انفیکٹر تھا۔ کوینازولین پر مبنی مرکبات نے متعلقہ پروٹیز، ڈی پی پی-8 کے مقابلے میں طاقتور روک تھام اور بہترین انتخاب کا مظاہرہ کیا۔ تاہم، اے-رنگ فینائل گروپ کے آکسیکرن کی وجہ سے مختصر میٹابولک نصف زندگی دشواری کا باعث تھی۔ سب سے پہلے، محققین نے فلورینیٹڈ مشتق بنانے کی کوشش کی۔ مشتق نے بہتر میٹابولک استحکام اور ڈی پی پی-4 انزائم کی بہترین روک تھام ظاہر کی۔ تاہم، یہ سی وائی پی 450 3 اے 4 کو روکنے اور ایچ ای آر جی چینل کو بلاک کرنے کے لیے بھی پایا گیا۔ اس مسئلے کا حل یہ تھا کہ کوینازولینون کو دیگر ہیٹروسائکلز سے تبدیل کیا جائے، لیکن کوینازولینون کو ڈی پی پی-4 کی روک تھام کے کسی نقصان کے بغیر تبدیل کیا جا سکتا تھا۔ الوگلیپٹن کی دریافت اس وقت ہوئی جب کوینازولینون کو پائریمائڈینیڈیون سے تبدیل کیا گیا۔ الوگلیپٹن نے ڈی پی پی-4 کی بہترین روک تھام اور غیر معمولی انتخاب کا مظاہرہ کیا ہے، جو قریب سے متعلق سیرائن پروٹیسیس ڈی پی پی-8 اور ڈی پی پی-9 پر 10.000 گنا سے زیادہ ہے۔ اس کے علاوہ، یہ سی وائی پی 450 انزائموں کو روکتا نہیں ہے اور نہ ہی 30 مائیکرو میٹر تک ارتکاز پر ایچ ای آر جی چینل کو روکتا ہے۔ اس ڈیٹا کی بنیاد پر، الوگلیپٹن کو پری کلینیکل تشخیص کے لیے منتخب کیا گیا تھا۔ جنوری 2007 میں الوگلیپٹن فیز III کلینیکل ٹرائل سے گزر رہا تھا اور اکتوبر 2008 میں یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن کے ذریعہ اس کا جائزہ لیا جا رہا تھا۔ بی آئی میں لیناگلیپٹن کے محققین نے دریافت کیا کہ بٹی-2-نائل گروپ کے استعمال کے نتیجے میں ایک طاقتور امیدوار پیدا ہوا، جسے بی آئی-1356 (شکل 10) کہا جاتا ہے۔ 2008 میں بی آئی-1356 تیسرے مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہا تھا۔ اسے مئی 2011 میں لیناگلیپٹن کے طور پر جاری کیا گیا تھا۔ ایکس رے کرسٹلگرافی سے پتہ چلتا ہے کہ زینتھائن کی قسم ڈی پی پی-4 کمپلیکس کو دوسرے انفیکٹرز سے مختلف طریقے سے باندھتی ہے۔ امینو گروپ Glu205، Glu206 اور ٹائر 662 2 کے ساتھ بھی تعامل کرتا ہے۔ بٹی-2-نائل گروپ S1-پاکٹ 3 پر قابض ہے۔ یوراسل گروپ ٹائر 547 بقیہ 4 کے ساتھ π-اسٹیکنگ تعامل سے گزرتا ہے۔ کوینازولین گروپ ٹرپ 629 بقیہ فارماکولوجی کے ساتھ π-اسٹیکنگ تعامل سے گزرتا ہے۔ سیٹاگلیپٹن اور ولڈاگلیپٹن کی فارماکوکینٹک خصوصیات عمر، جنس یا بی ایم آئی سے متاثر نہیں ہوتی ہیں۔ کلینیکل تحقیقات سے پتہ چلتا ہے کہ سیٹاگلیپٹن اور ولڈاگلیپٹن کے وہ مضر اثرات نہیں ہوتے جو ٹائپ 2 ذیابیطس کے علاج کی پیروی کرتے ہیں، جیسے۔ وزن میں اضافہ اور ہائپرگلیسیمیا، تاہم، دیگر ضمنی اثرات دیکھے گئے ہیں، جن میں اوپری سانس کی نالی کے انفیکشن، گلے کی سوزش اور اسہال شامل ہیں۔ یہ بھی دیکھیں کہ ڈپپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 ڈپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 انفیکٹرز لیناگلیپٹن ولڈگلیپٹن سیٹگلیپٹن سیکسگلیپٹن بربرین ٹینلیگلیپٹن گوسگلیپٹن حوالہ جات ڈپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 انفیکٹرز ڈپٹیڈائل پیپٹائڈیز-4 انفیکٹرز