Glutamate–glutamine cycle
بائیو کیمسٹری میں، گلوٹامیٹ-گلوٹامین سائیکل ایک چکور میٹابولک راستہ ہے جو مرکزی اعصابی نظام میں نیورو ٹرانسمیٹر گلوٹامیٹ کی مناسب فراہمی کو برقرار رکھتا ہے۔ نیوران یا تو ایکسائٹیٹری نیورو ٹرانسمیٹر گلوٹامیٹ، یا گلوکوز سے روک تھام GABA کی ترکیب کرنے سے قاصر ہیں۔ انٹر سیلولر کمپارٹمنٹس کے اندر گلوٹامیٹ اور گلوٹامین پولز کی دریافتوں سے نیوران اور ایسٹروسائٹس کے درمیان کام کرنے والے گلوٹامیٹ-گلوٹامین سائیکل کی تجاویز سامنے آئیں۔ گلوٹامیٹ/GABA-گلوٹامین سائیکل ایک میٹابولک راستہ ہے جو نیوران سے گلوٹامیٹ یا GABA کی رہائی کو بیان کرتا ہے جسے پھر ایسٹروسائٹس (غیر نیورونل گلیل خلیات) میں لے جایا جاتا ہے۔ بدلے میں، ایسٹروسائٹس گلوٹامین کو نیوران میں لے جانے کے لیے جاری کرتے ہیں تاکہ گلوٹامیٹ یا جی اے بی اے کی ترکیب کے پیش خیمہ کے طور پر استعمال کیا جا سکے۔ گلوٹامیٹ کی پیداوار ابتدائی طور پر، گلوٹامیٹرجک سنپیپس میں، نیورو ٹرانسمیٹر گلوٹامیٹ نیوران سے خارج ہوتا ہے اور اسے سنپیٹک شگاف میں لے جایا جاتا ہے۔ مطابقت پذیری میں رہنے والے گلوٹامیٹ کو تین میں سے کسی ایک طریقے سے تیزی سے ہٹایا جانا چاہیے: پوسٹسیناپٹک ڈبے میں داخل ہونا، پریسیناپٹک ڈبے میں دوبارہ داخل ہونا، یا تیسرے، غیر نیورونل ڈبے میں داخل ہونا۔ پوسٹسیناپٹک نیوران سنپیپس سے تھوڑا گلوٹامیٹ نکال دیتے ہیں۔ پریسیناپٹک نیوران میں فعال ری اپٹیک ہوتا ہے، لیکن یہ طریقہ کار ایسٹروسیٹک ٹرانسپورٹ سے کم اہم معلوم ہوتا ہے۔ ایسٹروسائٹس نقل و حمل شدہ گلوٹامیٹ کو دو طریقوں سے ٹھکانے لگا سکتے ہیں۔ وہ اسے خون کی کیپلریوں میں برآمد کر سکتے تھے، جو ایسٹروسائٹ فٹ کے عمل سے منسلک ہوتے ہیں۔ تاہم، اس حکمت عملی کے نتیجے میں نظام سے کاربن اور نائٹروجن کا خالص نقصان ہوگا۔ ایک متبادل طریقہ یہ ہوگا کہ گلوٹامیٹ کو دوسرے مرکب میں تبدیل کیا جائے، ترجیحی طور پر ایک غیر نیورو ایکٹیو نوع۔ اس نقطہ نظر کا فائدہ یہ ہے کہ نیورونل گلوٹامیٹ کو ایکسٹرا سیلولر سیال کے ذریعے ٹرانسمیٹر کی اسمگلنگ کے خطرے کے بغیر بحال کیا جا سکتا ہے، جہاں گلوٹامیٹ نیورونل ڈی پولرائزیشن کا سبب بنے گا۔ ایسٹروسائٹس آسانی سے گلوٹامیٹ کو گلوٹامین سنتھٹیس راستے کے ذریعے گلوٹامیٹ میں تبدیل کر دیتے ہیں اور خلیوں سے باہر کی جگہ میں چھوڑ دیتے ہیں۔ گلوٹامین کو پریسیناپٹک ٹرمینلز میں لے جایا جاتا ہے اور فاسفیٹ سے چلنے والے گلوٹامینز (ایک مائٹوکونڈریل انزائم) کے ذریعے گلوٹامیٹ میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ گلوٹامیٹ جو پریسیناپٹک ٹرمینل میں ترکیب کیا جاتا ہے اسے گلوٹامیٹ ٹرانسپورٹر، وی جی ایل یو ٹی کے ذریعے سنپیٹک ویسیکلز میں پیک کیا جاتا ہے۔ ایک بار جب پھوڑے کو چھوڑ دیا جاتا ہے، تو گلوٹامیٹ کو سنسنی خیز امینو ایسڈ ٹرانسپورٹرز (ای اے اے ٹی) کے ذریعے سنپیٹک شگاف سے ہٹا دیا جاتا ہے۔ یہ گلوٹامیٹ کی مناسب فراہمی کو برقرار رکھنے کے لیے مطابقت پذیر ٹرمینلز اور گلیل خلیوں کو مل کر کام کرنے کی اجازت دیتا ہے، جو سائٹرک ایسڈ سائیکل میں ایک انٹرمیڈیٹ 2-آکسگلوٹاریٹ کے ٹرانسمینیشن کے ذریعے بھی تیار کیا جا سکتا ہے۔ حالیہ الیکٹرو فزیولوجیکل شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ فعال سنپیپس کو مخصوص حالات میں پرجوش نیورو ٹرانسمیشن کو برقرار رکھنے کے لیے پریسیناپٹک طور پر مقامی گلوٹامین گلوٹامیٹ سائیکل کی ضرورت ہوتی ہے۔ دوسرے نظاموں میں، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ نیوران کے پاس سمجھوتہ شدہ گلوٹامیٹ-گلوٹامین سائیکلنگ سے نمٹنے کے لیے متبادل میکانزم ہیں۔ GABA جارجک مطابقت پذیری میں، سائیکل کو GABA-گلوٹامین سائیکل کہا جاتا ہے۔ یہاں نیوران کے ذریعے لیا جانے والا گلوٹامین گلوٹامیٹ میں تبدیل ہو جاتا ہے، جسے پھر گلوٹامیٹ ڈیکاربوکسیلیز (جی اے ڈی) کے ذریعے جی اے بی اے میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ رہائی کے بعد، جی اے بی اے کو جی اے بی اے ٹرانسپورٹرز کے ذریعے ایسٹروسائٹس میں لے جایا جاتا ہے اور پھر جی اے بی اے ٹرانسامینز اور سکینیٹ سیمیالڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز کے مشترکہ اقدامات کے ذریعے سکینیٹ میں کیٹابولائز کیا جاتا ہے۔ گلوٹامین کو ٹی سی اے سائیکل کے ذریعے سکینیٹ سے ترکیب کیا جاتا ہے، جس میں آکسیلوسیٹیٹ اور ایسیٹیل-سی او اے بنانے والے سائٹریٹ کا سنکشیپن رد عمل شامل ہوتا ہے۔ پھر α-ketoglutarate اور گلوٹامیٹ کی ترکیب ہوتی ہے، جس کے بعد گلوٹامیٹ کو دوبارہ GAD کے ذریعے GABA میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ GABAergic نیوران کو گلوٹامین کی فراہمی کم اہم ہے، کیونکہ یہ نیوران اپنے گلوٹامیٹرجک ہم منصبوں امونیا ہومیوسٹاسس کے مقابلے میں جاری شدہ نیورو ٹرانسمیٹر کے دوبارہ لینے کا ایک بڑا تناسب ظاہر کرتے ہیں۔ گلوٹامیٹ-گلوٹامین سائیکل اور GABA-گلوٹامین سائیکل دونوں کے مسائل میں سے ایک امونیا ہومیوسٹاسس ہے۔ جب گلوٹامیٹ یا جی اے بی اے کا ایک مالیکیول ایسٹروسائٹس میں گلوٹامین میں تبدیل ہو جاتا ہے تو امونیا کا ایک مالیکیول جذب ہو جاتا ہے۔ نیز، گلوٹامیٹ یا جی اے بی اے کے ہر مالیکیول کے لیے جو سنپیپس سے ایسٹروسائٹس میں سائیکل کیا جاتا ہے، نیوران میں امونیا کا ایک مالیکیول تیار ہوگا۔ اس امونیا کو واضح طور پر نیوران سے باہر اور دوبارہ ایسٹروسائٹس میں ڈیٹوکسفیکیشن کے لیے منتقل کرنا پڑے گا، کیونکہ امونیا کی بڑھتی ہوئی حراستی سے متعدد سیلولر افعال پر نقصان دہ اثرات مرتب ہوتے ہیں اور یہ نیورو سائیکاٹرک اور نیورولوجی علامات (خراب میموری، مختصر توجہ کا دورانیہ، نیند سے جاگنے کے الٹ پلٹ، برین ایڈیما، انٹراکرینیئل ہائی بلڈ پریشر، دورے، اٹاکسیا اور کوما) کا سبب بن سکتا ہے۔ نقل و حمل اور ڈیٹوکسفیکیشن یہ دو مختلف طریقوں سے ہو سکتا ہے: امونیا خود آسانی سے پھیل سکتا ہے (بطور NH3) یا خلیوں کی جھلیوں کے پار (NH4 + کے طور پر) خلیوں سے باہر کی جگہ کے اندر اور باہر منتقل کیا جا سکتا ہے، یا کیریئر مالیکیولز (امینو ایسڈ) پر مشتمل شٹل سسٹم استعمال کیا جا سکتا ہے۔ یقینی طور پر، امونیا لپڈ جھلی میں پھیل سکتا ہے، اور یہ دکھایا گیا ہے کہ امونیا کو K +/Cl− شریک ٹرانسپورٹرز کے ذریعے منتقل کیا جا سکتا ہے۔ امینو ایسڈ شٹلز اور امونیا کی نقل و حمل چونکہ خلیے کی جھلی میں آزاد امونیا کا پھیلاؤ اور نقل و حمل خلیے کے پی ایچ کی سطح کو متاثر کرے گا، اس لیے نیورونل اور ایسٹروسیٹک ڈبے کے درمیان امونیا کی نقل و حمل کا زیادہ پرکشش اور منظم طریقہ ایک امینو ایسڈ شٹل کے ذریعے ہے، جس میں سے دو ہیں: لیوسین اور ایلینائن۔ امینو ایسڈ گلوٹامین کی مخالف سمت میں حرکت کرتا ہے۔ امینو ایسڈ کی مخالف سمت میں، ایک متعلقہ مالیکیول منتقل کیا جاتا ہے۔ ایلانائن کے لیے یہ مالیکیول لیکٹیٹ ہے ؛ لیوسین کے لیے، α-ketoisocaproate۔ نیوران میں گلوٹامیٹ ڈی ہائیڈروجنیز انزائم رد عمل کے حصے کے طور پر طے شدہ امونیا کو برانچڈ چین امینو ایسڈ لیوسین بنانے کے لیے α-ketoisocaproate میں منتقل کیا جاتا ہے، جو ایسٹروسائٹس کو برآمد کیا جاتا ہے، جہاں عمل الٹ جاتا ہے۔ α-ketoisocaproate دوسری سمت میں منتقل کیا جاتا ہے۔ ایلنائن نیوران میں پیدا ہونے والی امونیا کو گلوٹامیٹ بنانے کے لیے گلوٹامیٹ-ڈی ہائیڈروجنیز رد عمل کے ذریعے α-کیٹگلوٹاریٹ میں طے کیا جاتا ہے، پھر ایلینائن سے ماخوذ پائروویٹ میں ایلینائن بنانے کے لیے ایلینائن امینوٹ ٹرانسفرس کے ذریعے ٹرانسامینٹ کیا جاتا ہے، جو ایسٹروسائٹس کو برآمد کیا جاتا ہے۔ ایسٹروسائٹس میں، اس عمل کو پھر الٹ دیا جاتا ہے، اور لیکٹیٹ کو دوسری سمت منتقل کیا جاتا ہے۔ عوارض اور حالات متعدد رپورٹیں شائع کی گئی ہیں جن سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ گلوٹامیٹ/جی اے بی اے-گلوٹامین سائیکل مختلف قسم کے اعصابی عوارض اور حالات میں سمجھوتہ کرتا ہے۔ مرگی کے ساتھ انسانی مضامین سے سکلیروٹک ہپپوکیمپس ٹشو کی بائیوپسیز نے گلوٹامیٹ-گلوٹامین سائیکلنگ میں کمی ظاہر کی ہے۔ ایک اور پیتھولوجی جس میں گلوٹامیٹ/جی اے بی اے-گلوٹامین سائیکل سے سمجھوتہ کیا جا سکتا ہے وہ الزائمر کی بیماری ہے۔ این ایم آر سپیکٹروسکوپی نے الزائمر کی بیماری کے مریضوں میں گلوٹامیٹ نیورو ٹرانسمیشن سرگرمی اور ٹی سی اے سائیکلنگ کی شرح میں کمی ظاہر کی۔ دماغ میں ہائپر امونیمیا، جو عام طور پر جگر کی بنیادی بیماری کی ثانوی پیچیدگی کے طور پر ہوتا ہے اور جسے ہیپاٹک انسیفالوپیتھی کہا جاتا ہے، ایک ایسی حالت ہے جو دماغ میں گلوٹامیٹ/جی اے بی اے-گلوٹامین سائیکلنگ کو متاثر کرتی ہے۔ آٹزم میں موجودہ تحقیق آٹسٹک سپیکٹرم عوارض میں گلوٹامیٹ، گلوٹامین، اور/یا جی اے بی اے کے ممکنہ کرداروں کی بھی نشاندہی کرتی ہے۔ ممکنہ دوا کے اہداف مرگی کے علاج میں، ویگابٹرین جیسی دوائیں جو جی اے بی اے ٹرانسپورٹرز اور جی اے بی اے میٹابولائزنگ انزائم جی اے بی اے-ٹرانسامینز دونوں کو نشانہ بناتی ہیں، مارکیٹنگ کی گئی ہیں، جو نیورو ٹرانسمیٹر سائیکلنگ سسٹم کے لیے فارماکولوجیکل اہداف کے طور پر اصول کا ثبوت فراہم کرتی ہیں۔ تاہم، گلوٹامیٹ کی نقل و حمل اور میٹابولزم کے حوالے سے، ایسی کوئی دوا تیار نہیں کی گئی ہے، کیونکہ گلوٹامیٹرجک سنپیپس وافر مقدار میں ہیں، اور نیورو ٹرانسمیٹر گلوٹامیٹ میٹابولزم میں ایک اہم میٹابولائٹ ہے، جس سے مداخلت منفی اثرات کے قابل ہوتی ہے۔ اب تک، گلوٹامیٹرجک نظام پر مبنی زیادہ تر منشیات کی ترقی فارماکولوجیکل اہداف کے طور پر آئنوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز پر مرکوز دکھائی دیتی ہے، حالانکہ جی-پروٹین جوڑے ہوئے ریسیپٹرز سالوں سے زیادہ توجہ مبذول کر رہے ہیں۔ حوالہ جات سالماتی حیاتیات