Discovery and development of triptans
ٹریپٹنز ایک ایسا لفظ ہے جو عام طور پر اینٹی مائگرین دوائیوں کی ایک کلاس کے لیے استعمال ہوتا ہے جو انتخابی 5-ہائیڈروکسی ٹریپٹامین/سیرٹونن 1 بی/1 ڈی (5-ایچ ٹی 1 بی/1 ڈی) ایگونسٹ ہوتے ہیں۔ ماگرین ایک پیچیدہ بیماری ہے جو تقریبا 15 فیصد آبادی کو متاثر کرتی ہے اور انتہائی معذور کر سکتی ہے۔ ایرگوٹامین اور ڈائیڈرویرگوٹامین کے مقابلے میں ٹریپٹن کے فوائد ہیں، جیسے کہ سلیکٹو فارماکولوجی، اچھی طرح سے قائم حفاظتی ریکارڈ اور ثبوت پر مبنی تجویز کردہ ہدایات۔ اس لیے ٹراپٹن اکثر درد شقیقہ میں ترجیحی علاج ہوتے ہیں۔ ایک نئی اینٹی مائگرین دوا کی تلاش 1972 میں گلیکسو میں شروع ہوئی۔ 1960 کی دہائی میں ہونے والے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ 5-ایچ ٹی، ایرگوٹامین اور نوراڈرینالین سے ویسوکونسٹریکشن درد شقیقہ کے حملوں کو کم کر سکتا ہے۔ تحقیق سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ درد شقیقہ کے دوران پلیٹلیٹ 5-ایچ ٹی کی سطح کم ہو جاتی ہے۔ چونکہ 5-ایچ ٹی کو بطور دوا استعمال کرنے کے بہت زیادہ مضر اثرات ہیں، اس لیے سائنس دانوں نے 5-ایچ ٹی ریسیپٹرز پر تحقیق شروع کی تاکہ 5-ایچ ٹی ریسیپٹرز کے لیے ایک زیادہ مخصوص ایگونسٹ کو دریافت اور تیار کیا جا سکے۔ 5-ایچ ٹی رسیپٹرز اور ان کے اثرات پر تحقیق سے 5-ایچ ٹی کی کئی اقسام اور ذیلی اقسام کی دریافت ہوئی۔ اے ایچ 24167 نے ایک اور قسم کے 5-ایچ ٹی ریسیپٹرز پر ایگونسٹ اثر کی وجہ سے ویسوکونسٹریکشن کے بجائے ویسوڈیلشن اثر دکھایا جسے بعد میں 5-ایچ ٹی 7 کا نام دیا گیا۔ اے ایچ 25086 دوسرا مرکب تھا جو تیار کیا گیا تھا اور اس نے ویسوکونسٹریکشن اثر دکھایا تھا لیکن کم فی زبانی حیاتیاتی دستیابی کی وجہ سے اسے دوا کے طور پر جاری نہیں کیا گیا تھا۔ مسلسل تحقیق سے پہلی ٹرپٹن دوا، سوماٹریپٹن کی دریافت ہوئی، جس میں ویسوکونسٹریکشن اثر کے ساتھ ساتھ زبانی حیاتیاتی دستیابی بھی بہتر تھی۔ سوماٹریپٹن پہلی بار 1991 میں نیدرلینڈز میں لانچ کیا گیا تھا اور 1993 کے دوران ریاستہائے متحدہ میں دستیاب ہوا تھا۔ میکانزم ٹریپٹن 5-ایچ ٹی 1 رسیپٹرز کے لیے مخصوص اور انتخابی ایگونسٹ ہیں۔ سوماٹریپٹن 5-ایچ ٹی 1 ڈی ریسیپٹرز، زولمیٹریپٹن، ریزٹریپٹن، ناراتریپٹن، الموٹریپٹن، اور فروواٹریپٹن 5-ایچ ٹی 1 بی/1 ڈی سے جڑا ہوا ہے اور الیٹریپٹن 5-ایچ ٹی 1 بی/1 ڈی/1 ایف ریسیپٹرز سے جڑا ہوا ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ ٹریپٹن ویسوکونسٹریکشن کے ذریعے اپنے اثرات مرتب کرتے ہیں، جس کی وجہ سے دماغی خون کے بہاؤ کو متاثر کیے بغیر کیروٹڈ شریانوں کی گردش میں کمی واقع ہوتی ہے، پردیی نیورونل رکاوٹ، یا ٹرائیجیمینو سروائیکل کمپلیکس کے سیکنڈ آرڈر نیوران کے ذریعے ٹرانسمیشن کی روک تھام ہوتی ہے۔ ریسیپٹر 5-ایچ ٹی ریسیپٹر تمام جی-پروٹین جوڑے ہوئے ریسیپٹر (جی پی سی آر) ہیں سوائے 5-ایچ ٹی 3 کے جو کہ ایک لگینڈ گیٹڈ آئن چینل ہے۔ مائگرین میں جو ریسیپٹر شامل پائے گئے ہیں وہ 5-ایچ ٹی 1 بی، 5-ایچ ٹی 1 ڈی اور 5-ایچ ٹی 1 ایف ریسیپٹر ہیں۔ 5-ایچ ٹی 1 بی مینینجیل شریانوں میں پائے جاتے ہیں، 5-ایچ ٹی 1 بی کا ایگونزم کرینیل اعصاب میں ویسوکونسٹریکشن کا سبب بنتا ہے۔ 5-ایچ ٹی 1 ڈی رسیپٹر بنیادی طور پر مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) میں ٹرائیجیمینل اعصاب میں واقع ہوتے ہیں۔ وہ ویسکولر ہموار پٹھوں میں بھی پائے جاتے ہیں، جو سنکچن میں ثالثی کرتے ہیں۔ 5-ایچ ٹی 1 ڈی رسیپٹرز کی آگونزم سوزش پیدا کرنے والے اعصابی محرکات کی رہائی کو کم کرتی ہے۔ رسیپٹر میں لگینڈز کے پابند ہونے میں معاون امینو ایسڈ ایسپرٹک ایسڈ (اے ایس پی)، فینائلالینائن (پی ایچ ای)، سیرین (ایس آر)، تھریونائن (ٹی آر)، ٹرپٹوفین (ٹی آر پی) اور ٹائروسین (ٹائر) ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ انسانوں میں 5-HT1B اور 5-HT1D رسیپٹرز دونوں میں امینو ایسڈ کے ڈھانچے بہت ملتے جلتے ہیں جو پابند خصوصیات میں مماثلت کو ظاہر کرتے ہیں۔ ڈیزائن تمام ٹرپٹن میں ایک انڈول ڈھانچہ ہوتا ہے جو نیورو ٹرانسمیٹر 5-ایچ ٹی سے ملتا جلتا ہوتا ہے۔ کلاسیکی ٹرپٹن ڈھانچہ انڈول رنگ پر سائیڈ چین پر مشتمل ہوتا ہے، اور انڈول ڈھانچے سے اسی فاصلے پر ایک بنیادی نائٹروجن ہوتا ہے۔ ٹرپٹنوں کا بنیادی ساختی فرق سلفونامائڈ کی پوزیشن اور اس سے منسلک سائیڈ چین ہے (شکل 1 اور ٹیبل 1 دیکھیں)۔ رزاتریپٹن اور زولمیٹریپٹن میں سلفونامائڈ کے بجائے بالترتیب ٹرائزول اور 2-آکسازولیڈون ہوتا ہے۔ کلاسیکی ساخت کی ایک اور رعایت الیٹریپٹن پر نظر آتی ہے جہاں انڈول رنگ سے منسلک نائٹروجن-الکائل چین کو ڈائیمیتھائل-پائرولیڈائن سے تبدیل کیا جاتا ہے، اور ناراتریپٹن میں جہاں نائٹروجن-الکائل چین کو 1-میتھائل-پائپرائڈائن رنگ سے تبدیل کیا جاتا ہے۔ فروواٹریپٹن سائیڈ چینز میں سے ایک انڈول کے ساتھ ایک اضافی رنگ بناتا ہے، جس کے نتیجے میں کاربازول رنگ سسٹم بنتا ہے۔ ٹرپٹنوں کی ساخت 5-ایچ ٹی 1 بی/ڈی فارماکوفور 5-ایچ ٹی 1 بی اور 5-ایچ ٹی 1 ڈی رسیپٹرس بہت ملتے جلتے سمجھے جاتے ہیں، وہ امینو ایسڈ ہومیولوجی کا اشتراک کرتے ہیں اور ان کے لگینڈس اسی طرح کی بائنڈنگ خصوصیات کو بے نقاب کرتے ہیں اس طرح ان میں ایک جیسے فارماکوفور ہوتے ہیں۔ ان ریسیپٹرز لگینڈس کے لیے فارماکوفور ماڈل معیاری ہے اور اہم گروپوں کی متعلقہ پوزیشنوں کی وضاحت کرتا ہے۔ اس کی تعریف مندرجہ ذیل پانچ اہم خصوصیات کے ساتھ کی گئی ہے: ایک خوشبودار گروپ (عام طور پر انڈول)، پروٹونیٹڈ امین (ہائیڈروجن بانڈ کا ڈونر)، ہائیڈروجن بانڈ کا قبول کنندہ، اضافی ہائیڈروجن بانڈ سائٹ (ڈونر اور قبول کنندہ دونوں) اور ہائیڈروجن بانڈ سائٹس دونوں کے درمیان واقع ہائیڈروفوبک خطہ، شکل 2 دیکھیں۔ اہم بائنڈنگ پوائنٹس پروٹونیٹڈ امین اور ہائیڈروجن بانڈ سائٹ ہونے کا نتیجہ اخذ کیا گیا۔ یہ مشاہدہ کیا گیا کہ انڈول میں ڈبل بانڈ کا علاقہ مرکبات کی اس سیریز میں ایگونزم کے لیے ضروری تھا۔ شکل 3 سے پتہ چلتا ہے کہ 5-ایچ ٹی 1 ڈی ایگونسٹ کے سی اور این سے منسلک اینالاگس کے ساتھ مختلف دوائیں فارماکوفور میں کس طرح فٹ ہوتی ہیں۔ شکل پر نشان زدہ مقامات وابستگی کے ذمہ دار ہیں۔ فارماکوفور کو ایمفیپیتھک کے طور پر نمایاں کیا جا سکتا ہے، اس کا مطلب ہے کہ اس ڈھانچے میں ہائیڈروفوبک اور ہائیڈروفیلک دونوں گروپ ہوتے ہیں۔ ٹرپٹنوں کی متعلقہ ساختی خصوصیات اور ریسیپٹر ٹرپٹن ڈھانچوں کے پابند ہونے کو 5-ایچ ٹی کے ڈھانچے سے ڈیزائن کیا گیا تھا تاکہ 5-ایچ ٹی ریسیپٹرز سے وابستگی حاصل کی جا سکے، اس لیے یکساں انڈول ڈھانچہ۔ انڈول کور کے ہیکسین پر ہائڈروکسیل گروپ (-OH) اور 5-HT پر پوزیشن C3 پر الکیل امین سائیڈ چین کو دیگر مرکبات، جیسے سلفونامائڈز یا ایزول رنگ اسٹرکچرڈ مشتقات اور مختلف امین الکائل سائیڈ چینز سے تبدیل کر دیا گیا ہے۔ الیکٹرو نیگیٹیو گروپ ریسیپٹر کی جیب میں Thr کے ساتھ ہائیڈروجن بانڈ بنا سکتا ہے۔ انڈول ڈھانچے کے ہیکسن رنگ سے منسلک سلفونامائڈ مشتقات میں برقی منفی خصوصیات کے ساتھ ساتھ ریزاتریپٹن اور زولمیٹریپٹن پر بالترتیب ٹرائزول اور 2-آکسازولیڈون ہوتے ہیں۔ یہ مرکب کی بائنڈنگ کی صلاحیت اور افادیت کو بڑھا سکتا ہے، خاص طور پر 5-HT1D رسیپٹر کے ساتھ۔ 5-HT1D رسیپٹر کے ساتھ سوماٹریپٹن کے پابند ہونے کا ایک منصوبہ بند خاکہ شکل 4 میں دیکھا جا سکتا ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ سوماٹریپٹن رسیپٹر کے بائنڈنگ سائٹ میں بہتر فٹ بیٹھتا ہے جب پروٹونٹڈ نائٹروجن ایٹم کے ساتھ سائیڈ چین کو انڈول ڈھانچے کے اوپر جوڑ دیا جاتا ہے۔ یہ صف بندی سلفونامین میں نائٹروجن اور بائنڈنگ سائٹ میں سیر 138 کے درمیان ہائیڈروجن بانڈنگ میں معاون ہے۔ یہ سلفونامین اور Thr202 کی آکسیجن کے درمیان ہائیڈروجن بانڈ کی تشکیل کے لیے بھی سازگار ہے۔ بائنڈنگ سائٹ کی جیب میں دیگر بائنڈنگ ٹرپٹن کے انڈول ڈھانچے کے پینٹین رنگ میں نائٹروجن ایٹم اور امینو ایسڈ Ser352 کے ساتھ ہوتی ہے۔ ایگونسٹ کی یہ توانائی سے سازگار پوزیشن بائنڈنگ سائٹ میں دوسرے سر کے ساتھ لگینڈ کے اضافی بائنڈنگ کے ساتھ ساتھ بائنڈنگ سائٹ کی جیب میں فی اور ایگونسٹ کے انڈول کے درمیان اضافی اینکرنگ کو ممکن بناتی ہے۔ فی اور ٹرپٹن کا بندھن انڈول اور امینو ایسڈ کے π اسٹیکنگ تعاملات کی وجہ سے ہوتا ہے اور اس تعامل پر ایک اضافی اثر امینو ایسڈ لیوسین کے منتشر اثر کی وجہ سے ہوتا ہے (لیو ؛ شکل 4 میں نہیں دکھایا گیا ہے)۔ امینو ایسڈ ٹرپ 343 اور ٹائر 346 دونوں میں اپنے خوشبودار ڈھانچوں میں الیکٹران سے بھرپور π-نظام ہوتے ہیں۔ بائنڈنگ سائٹ پر اپنی پوزیشن کے ساتھ وہ ٹرپٹن پر پوزیشن C3 پر سائیڈ چین کے پروٹونیٹڈ نائٹروجن ایٹم کے ارد گرد ایک قسم کا خوشبودار پنجرا بناتے ہیں (یہ نائٹروجن ایٹم جسمانی حالت میں پروٹونیٹڈ ہوتا ہے)، اور اس طرح آئن بانڈ کو مستحکم کرتا ہے جو نائٹروجن ایٹم ایسپرٹک ایسڈ پر کاربوکسیلیٹ کے ساتھ بنا ہے۔ آس پاس کے امینو ایسڈ کی سائیڈ چینز نائٹروجن ایٹم کے پابند ہونے پر اثر ڈال سکتی ہیں، بنیادی طور پر تین فی نائٹروجن ایٹم سے منسلک میتھائل گروپوں کو متاثر کر سکتے ہیں (شکل 4 میں نہیں دکھایا گیا ہے)۔ ایلیٹریپٹن کا رسیپٹر کے لیے زیادہ لگاؤ ہوتا ہے، جو شاید ساخت کے بڑے متبادلات کا نتیجہ ہے۔ امین کو جسمانی پی ایچ کی حالت میں پروٹونیٹ کیا جاتا ہے، جو بہتر جذب کو متحرک کرتا ہے۔ ایگونسٹ کی جذب کی شرح اس بات پر منحصر ہے کہ آیا R2 میں امین بنیادی، ثانوی یا ترتیری ہے لیکن مؤخر الذکر بہترین نتائج دیتا نظر آتا ہے۔ R1 متبادل کے لیے الیکٹران سے بھرپور سلفونامائڈ گروپوں اور امیڈ گروپ نے رسیپٹر بائنڈنگ اور سرگرمی میں بہترین نتائج دکھائے ہیں۔ یہ مشاہدہ کیا گیا ہے کہ ایک تعلق جذب اور سالماتی سائز کے درمیان ہوتا ہے اس لیے بڑے ہائیڈروفیلک مالیکیولز میں ناقص جذب ہوتا ہے۔ ٹرپٹنوں کی تیز رفتار زبانی حیاتیاتی دستیابی کو برقرار رکھنے کے لیے ایک چھوٹا R1 متبادل ضروری ہے۔ انڈول ڈھانچے پر سی 2 پوزیشن پر الیکٹران کھینچنے والے گروپ یا بڑے گروپ کو رکھ کر 5-ایچ ٹی ایگونسٹ کو مخالف میں تبدیل کر دیا جاتا ہے۔ ایسا اس لیے سمجھا جاتا ہے کیونکہ انڈول رنگ بائنڈنگ سائٹ کے خوشبودار حصے پر قبضہ کرنے سے قاصر ہے۔ ترپتن منشیات فارمولیشن کی خصوصیات سماترپتن اس طبقے کی اولین دوا تھی۔ دوسری نسل کے ٹرپٹن جیسے زولمیٹریپٹن، ناراتریپٹن، ریزاتریپٹن، الموٹریپٹن، الیٹریپٹن اور فروواٹریپٹن جلد ہی دستیاب ہو گئے۔ مختلف ٹرپٹن مختلف فارمولیشن اور مختلف طاقتوں میں دستیاب ہیں (ٹیبل 2 دیکھیں)۔ انہیں ذیلی جلد کے انجیکشن، زبانی گولیاں، زبانی طور پر منتشر ہونے والی گولیاں، ناک اسپرے اور ریکٹل سپپوزیٹریز کے طور پر تیار کیا گیا ہے۔ ٹرپٹنوں کا ترسیل کا نظام عمل کے آغاز میں اہم کردار ادا کر سکتا ہے۔ مریضوں کے لیے اینٹی مائگرین دوا کا انتخاب ان کی علامات پر منحصر ہے۔ پہلا انتخابی 5-ایچ ٹی 1 بی/1 ڈی ایگونسٹ، سوماٹریپٹن، پہلے ذیلی جلد کے انجکشن کے طور پر ترکیب کیا گیا تھا، پھر زبانی گولیوں کے طور پر اور حال ہی میں ناک کے سپرے کے طور پر، یہ کچھ ممالک میں سپپوزیٹریز کے طور پر بھی دستیاب ہے۔ جلد کے نیچے انجکشن تیزی سے بڑھتے ہوئے درد شقیقہ کے حملے کو روکنے کا تیز ترین طریقہ ہے۔ سوماٹریپٹن ناک سپرے گولیوں کے مقابلے میں تیزی سے عمل کا آغاز فراہم کرتا ہے لیکن یہ 2 گھنٹے میں اسی طرح کے سر درد کا ردعمل پیدا کرتا ہے۔ کچھ مریض ناک کے اسپرے کو ترجیح دیتے ہیں کیونکہ یہ گولیوں کے مقابلے میں زیادہ تیزی سے کام کرتا ہے اور اس کے اتنے منفی اثرات نہیں ہوتے جتنے کہ ذیلی جلد کے انجکشن کے ہوتے ہیں۔ ناک کا سپرے اگرچہ تمام مریضوں کے لیے موزوں نہیں ہے، کیونکہ کچھ مریضوں کو خراب ذائقہ اور ردعمل کی مستقل مزاجی کی کمی کا سامنا کرنا پڑتا ہے۔ زولمیٹریپٹن کو ایک زیادہ لیپوفیلک مرکب بنانے کی حکمت عملی کے ساتھ تیار کیا گیا تھا، جس میں سماتریپٹن کے مقابلے میں خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کی تیز جذب اور بہتر صلاحیت تھی۔ یہ گولیوں کے طور پر، زبانی طور پر بکھرنے والی گولیوں کے طور پر اور کچھ ممالک میں ناک کے اسپرے کے طور پر دستیاب ہے۔ رزاتریپٹن گولیاں اور زبانی طور پر بکھرنے والی گولیاں کے طور پر دستیاب ہے لیکن ناراتریپٹن، الموٹریپٹن، الیٹریپٹن اور فروواٹریپٹن ابھی صرف گولیوں میں دستیاب ہیں۔ ایک مخصوص انزائم جس کی ابھی اطلاع نہیں ملی ہے۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے 15 اپریل 2008 کو ایک نئی دوا کی منظوری دی، جو سوماٹریپٹن 85 ملی گرام اور نیپروکسن 500 ملی گرام (این ایس اے آئی ڈی) کا مجموعہ ہے۔ ٹریپٹن اور این ایس اے آئی ڈی درد شقیقہ میں شامل الگ الگ طریقہ کار پر کام کرتے ہیں اور اس لیے ایک ساتھ زیر انتظام ہونے پر بہتر علاج پیش کر سکتے ہیں۔ جب نئی دوائیں تیار کی جاتی ہیں تو فارماکوکینٹکس فارماکوکینٹک خصوصیات (جدول 3 دیکھیں) اہم ہوتی ہیں۔ مریض سر درد کو دور کرنے کے لیے تیزی سے کام شروع کرنے کی کوشش کرتے ہیں۔ نسبتا مختصر tmax، اچھی حیاتیاتی دستیابی اور lipophilicity فارماکوکینٹک خصوصیات ہیں جو عمل کے تیزی سے آغاز سے وابستہ ہیں۔ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کی اچھی صلاحیت اور نسبتا طویل ٹرمینل خاتمے نصف زندگی کے نتیجے میں سر درد کے دوبارہ ہونے کے واقعات کم ہو سکتے ہیں۔ سوماٹریپٹن اور ریزاتریپٹن فرسٹ پاس ہیپاٹک میٹابولزم سے گزرتے ہیں اور اس کے نتیجے میں کم حیاتیاتی دستیابی ہوتی ہے۔ t1/2 = نصف زندگی کا خاتمہ ؛ tmax = پلازما منشیات کے ارتکاز کی چوٹی تک پہنچنے کا وقت ؛ سی ایل آر = گردوں کی کلیئرنس ؛ LogDpH7.4 = پی ایچ 7.4 پر لیپوفلیسیٹی کی پیمائش۔ بڑھتی ہوئی تعداد زیادہ گھلنشیلتا کی نشاندہی کرتی ہے۔ VD = تقسیم کا حجم M = مرد ؛ F = خواتین مستقبل کی تحقیق زیادہ تر ٹرپٹن 1990 کی دہائی میں تیار اور متعارف کروائے گئے تھے۔ مزید مطالعات نے عمل کی بہتر مدت، افادیت اور حفاظتی پروفائل کے ساتھ نئے ٹرپٹنوں کی ترقی کے حوالے سے زیادہ وعدہ نہیں دکھایا ہے۔ لہذا، اس بات کا امکان نہیں ہے کہ مزید تغیرات تیار کیے جائیں گے اور نئی اینٹی مائگرین دوائیوں میں عمل کا ایک اور طریقہ کار ہونے کا امکان ہے۔ حوالہ جات ٹریپٹنز ٹریپٹنز، دریافت اور ترقی