Factor H
فیکٹر ایچ (ایف ایچ) کمپلیمنٹ ایکٹیویشن فیملی کے ریگولیٹرز کا ایک رکن ہے اور ایک کمپلیمنٹ کنٹرول پروٹین ہے۔ یہ ایک بڑا (155 کلو ڈالٹن)، گھلنشیل گلائکوپروٹین ہے جو انسانی پلازما میں گردش کرتا ہے (عام طور پر 200-300 مائکروگرام فی ملی لیٹر کی مقدار میں)۔ اس کا بنیادی کام تکمیل کے نظام کے متبادل راستے کو منظم کرنا ہے، اس بات کو یقینی بنانا کہ تکمیل کا نظام پیتھوجینز یا دیگر خطرناک مواد کی طرف ہے اور میزبان ٹشو کو نقصان نہیں پہنچاتا ہے۔ فیکٹر ایچ خود خلیوں اور سطحوں پر تکمیل ایکٹیویشن کو منظم کرتا ہے جس میں فیکٹر I ثالثی C3b کلیویج کے لیے کوفیکٹر سرگرمی، اور متبادل راستے C3-کنورٹیز، C3bBb کے خلاف ڈیک تیز کرنے والی سرگرمی دونوں شامل ہیں۔ عنصر ایچ خود خلیوں اور خود کی سطحوں پر اپنا حفاظتی عمل انجام دیتا ہے لیکن بیکٹیریا یا وائرس کی سطحوں پر نہیں۔ تاہم، اہم مستثنیات ہیں، جیسے مثال کے طور پر بیکٹیریل پیتھوجین، نیسیریا میننگائٹیڈس (جسے میننگوکوکس بھی کہا جاتا ہے)۔ اس انسانی پیتھوجین نے انسانی ایف ایچ کو بھرتی کرنے اور متبادل راستے کو کم کرنے کے لیے میکانزم تیار کیا ہے۔ ایف ایچ کا بندھن بیکٹیریا کو خون کے بہاؤ میں پھیلنے اور بیماری کا سبب بننے کی اجازت دیتا ہے۔ فیکٹر ایچ کی سیلف سیل اور سیلف سطحوں پر اپنی حفاظتی کارروائی کرنے کی صلاحیت کو فیکٹر ایچ کا نتیجہ سمجھا جاتا ہے جو C3 کلیویج یا ڈیک تیز کرنے والی سرگرمی کے لیے کوفیکٹر کے طور پر کم یا زیادہ سرگرمیوں کے ساتھ مطابقت کو اپنانے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ کم سرگرمی کی تشکیل محلول میں غالب شکل ہے اور سیال مرحلے کی وسعت کو کنٹرول کرنے کے لیے کافی ہے۔ زیادہ فعال تشکیل کے بارے میں اس وقت سوچا جاتا ہے جب فیکٹر ایچ گلائکوسامینوگلیکنز (جی اے جیز) اور یا سیالک ایسڈ سے جڑا ہوتا ہے جو عام طور پر میزبان خلیوں پر موجود ہوتے ہیں لیکن عام طور پر، پیتھوجین کی سطحوں پر نہیں ہوتے ہیں، اس بات کو یقینی بناتے ہیں کہ خود کی سطحیں محفوظ ہیں جبکہ غیر ملکی سطحوں پر بغیر کسی رکاوٹ کے تکمیل ہوتی ہے۔ ساخت یہ مالیکیول 20 کمپلیمنٹ کنٹرول پروٹین (سی سی پی) ماڈیولز سے بنا ہوتا ہے (جسے شارٹ کنسینسس ریپیٹس یا سوشی ڈومینز بھی کہا جاتا ہے) جو مختصر لنکرز (تین سے آٹھ امینو ایسڈ کے باقیات کے درمیان) کے ذریعے ایک دوسرے سے جڑے ہوتے ہیں اور ایک توسیعی سر سے دم کے انداز میں ترتیب دیے جاتے ہیں۔ سی سی پی ماڈیولز میں سے ہر ایک تقریبا 60 امینو ایسڈ پر مشتمل ہوتا ہے جس میں چار سسٹین کے باقیات ڈائیسلفائڈ 1-3 2-4 ترتیب میں بندھے ہوتے ہیں، اور ایک ہائیڈروفوبک کور تقریبا غیر متغیر ٹرپٹوفین کے باقیات کے ارد گرد بنایا جاتا ہے۔ سی سی پی ماڈیولز کو 1-20 (پروٹین کے این-ٹرمینس سے) سے نمبر دیا جاتا ہے ؛ سی سی پیز 1-4 اور سی سی پیز 19-20 C3b کے ساتھ مشغول ہوتے ہیں جبکہ سی سی پیز 7 اور سی سی پیز 19-20 GAGs اور سیالک ایسڈ سے منسلک ہوتے ہیں۔ آج تک سی سی پیز 1-3، سی سی پیز 5، سی سی پیز 7، سی سی پیز 10-11 اور سی سی پیز 11-12، سی سی پیز 12-13، سی سی پیز 15، سی سی پیز 16، سی سی پیز 15-16، سی سی پیز 18-20، اور سی سی پیز 19-20 کے لیے جوہری ڈھانچے کا تعین کیا گیا ہے۔ سی سی پیز 6-8 کے لیے جوہری ڈھانچہ بھی طے کیا گیا ہے جو جی اے جی کی نقل کرنے والے سکروس آکٹاسلفیٹ سے جڑا ہوا ہے، سی سی پیز 1-4 کمپلیکس میں سی 3 بی کے ساتھ اور سی سی پیز 19-20 کمپلیکس میں سی 3 ڈی کے ساتھ (جو سی 3 بی کے تھیوسٹر ڈومین سے مطابقت رکھتا ہے)۔ اگرچہ برقرار عنصر H کے لیے جوہری ریزولوشن ڈھانچے کا ابھی تک تعین نہیں کیا گیا ہے، لیکن کم ریزولوشن والی تکنیکیں اس بات کی نشاندہی کرتی ہیں کہ یہ حل میں پیچھے مڑ سکتا ہے۔ آج تک دستیاب معلومات سے پتہ چلتا ہے کہ سی سی پی ماڈیول 1-4 فیکٹر ایچ کے کوفیکٹر اور ڈیک ایکسلریشن سرگرمیوں کے لیے ذمہ دار ہے، جبکہ سیلف/نان سیلف امتیازی سلوک بنیادی طور پر جی اے جی کے ذریعے سی سی پی ماڈیول 7 اور/یا جی اے جی یا 19-20 پر پابند سیالیک ایسڈ کے ذریعے ہوتا ہے۔ طبی اہمیت اس مرکزی کردار کی وجہ سے جو عنصر H تکمیل کے ضابطے میں ادا کرتا ہے، غیر معمولی عنصر H سرگرمی سے پیدا ہونے والے متعدد طبی مضمرات ہیں۔ زیادہ فعال عنصر H کے نتیجے میں پیتھوجینک خلیوں پر تکمیل کی سرگرمی کم ہو سکتی ہے-مائکروبیل انفیکشن کی حساسیت میں اضافہ۔ غیر فعال عنصر H کے نتیجے میں صحت مند میزبان خلیوں پر تکمیل کی سرگرمی میں اضافہ ہو سکتا ہے-جس کے نتیجے میں آٹومیمون بیماریاں ہوتی ہیں۔ لہذا یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ تکمیلی عنصر ایچ جین (سی ایف ایچ) میں نایاب تغیرات یا عام سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم (ایس این پی) اکثر پیتھولوجیز کا نتیجہ ہوتے ہیں۔ مزید برآں، عنصر ایچ، اور دیگر تکمیلی ریگولیٹرز کی تکمیلی روک تھام کی سرگرمیاں، اکثر پیتھوجینز کے ذریعہ وائرس کو بڑھانے کے لیے استعمال کی جاتی ہیں۔ عمر سے متعلق میکولر انحطاط 2005 میں، کئی آزاد تحقیقی گروپوں نے سی ایف ایچ میں ایس این پی کی نشاندہی کی، جس کے نتیجے میں پروٹین کی تبدیلی p.Y402H ہوتی ہے، جو تقریبا ایک تہائی یورپیوں میں موجود اے ایم ڈی کے خطرے کے عنصر کے طور پر ہے۔ اگرچہ اس کی ایلیل فریکوئنسی مختلف آبادیوں کے درمیان کافی مختلف ہوتی ہے، Y402H مستقل طور پر AMD کے آغاز سے وابستہ رہا ہے اور progression.Homozygous افراد میں AMD کے ساتھ وابستگی کی تقریبا سات گنا زیادہ مشکلات ہوتی ہیں جبکہ ہیٹروزائگوٹس میں بیماری کے ساتھ وابستگی کی دو سے تین گنا زیادہ مشکلات ہوتی ہیں۔ یہ ایس این پی، جو عنصر ایچ کے سی سی پی ماڈیول 7 میں واقع ہے، عنصر ایچ پروٹین کی ریٹنا ٹشوز میں سوزش کی جگہوں پر مقامی ہونے کی صلاحیت کو متاثر کرتا ہے (مثال کے طور پر۔ پولیانیوں اور پینٹراکسن کے ذریعہ) اور تکمیل اور مدافعتی خلیوں کی سرگرمی کو منظم کرنا۔ ایس این پی کو فیکٹر ایچ جیسے پروٹین 1 کے فنکشن کو متاثر کرنے کے لیے بھی دکھایا گیا ہے، جو کہ فیکٹر ایچ کا ایک متبادل اسپلیسڈ ورژن ہے جو صرف سی سی پیز 1 سے 7 پر مشتمل ہے، جس کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ انٹراوکولر تکمیل کے ضابطے میں اس کا بڑا کردار ہے۔ تاہم، سی ایف ایچ میں جینیاتی تغیرات جو کسی فرد کے اے ایم ڈی کے خطرے پر سب سے زیادہ اثر ڈالتے ہیں، سی سی پیز 1 سے 4 کو متاثر کرتے دکھائی دیے ہیں، جو تکمیل کے متبادل راستے کے اثرات کو کم کرنے میں شامل ہیں۔ سی ایف ایچ میں ایک نایاب فنکشنل کوڈنگ تبدیلی، p.R1210C، عنصر ایچ میں فنکشنل کمی کا باعث بنتی ہے اور میکولر انحطاط کے ساتھ ساتھ تکمیلی ثالثی والے گردوں کے حالات کے کافی زیادہ خطرے کا باعث بنتی ہے۔ تکمیل ایکٹیویشن لوکس کے ریگولیٹرز کے دیگر جینوں میں تغیر، جیسے تکمیل عنصر ایچ سے متعلق جینوں کے ساتھ ساتھ دیگر تکمیل پروٹینوں میں (جیسے۔ عنصر I، C2/عنصر B، اور C3) بھی AMD کے زیادہ خطرے سے وابستہ ہیں۔ موجودہ نظریہ یہ ہے کہ تکمیل بے قاعدگی اے ایم ڈی میں دائمی سوزش کا ایک کلیدی محرک ہے۔ ایٹپیکل ہیمولیٹک یوریمک سنڈروم ہیمولیٹک یوریمک سنڈروم (ایچ یو ایس) ایک بیماری ہے جو مائیکروانجیوپیتھک ہیمولیٹک انیمیا، تھرومبوسیٹوپینیا، اور شدید گردوں کی ناکامی سے وابستہ ہے۔ اسے یا تو حاصل کیا جا سکتا ہے (مثال کے طور پر۔ شیگاٹوکسجینک ایسچریچیا کولی کے ساتھ انفیکشن کے بعد)، یا وراثت میں (جسے غیر معمولی ہیمولیٹک یوریمک سنڈروم، اے ایچ یو ایس بھی کہا جاتا ہے)۔ اے ایچ یو ایس کو تکمیلی نظام کے جینوں میں تغیرات سے مضبوطی سے جوڑا گیا ہے، خاص طور پر عنصر ایچ۔ اے ایم ڈی اور سی 3 گلومیرولوپیتھی (ایک اور تکمیلی ثالثی گردے کی خرابی) کے برعکس جو بنیادی طور پر این-ٹرمینس (سی سی پیز 1 سے 4) میں تغیر سے وابستہ ہیں، عنصر ایچ میں تغیرات کی پیش گوئی بنیادی طور پر پروٹین کے سی-ٹرمینس (سی سی پی ماڈیول 19 اور 20) کو متاثر کرتی ہے، جو گردے کے بافتوں کی پابندی اور تکمیلی اجزاء اور ان کے نیچے کی طرف اثر انداز کرنے والوں کے ضابطے کے لیے ذمہ دار ثابت ہوا ہے۔ مدافعتی ردعمل میں شیزوفرینیا کی تبدیلیاں شیزوفرینیا سمیت بہت سے نیورو سائیکاٹرک عوارض کے پیتھوجینسیس میں شامل ہیں۔ حالیہ مطالعات نے تکمیل کے نظام میں تبدیلیوں کی نشاندہی کی، بشمول وہ جو متبادل تکمیل کے راستے کو زیادہ فعال کر سکتے ہیں، شیزوفرینیا کا شکار ہو سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، سی ایف ایچ ایس این پی آر ایس 424535 (2783-526 ٹی> اے) مثبت طور پر شیزوفرینیا سے وابستہ تھا۔ اسکیمک اسٹروک یہ پایا گیا کہ rs800292 (184G> A) SNP مثبت طور پر اسٹروک سے وابستہ تھا اور CFH جین کے rs800912 معمولی ایلیل کو اسکیمک اسٹروک کے خطرے کا عنصر سمجھا جا سکتا ہے۔ خلیوں کو تکمیل سے بچانے میں عنصر H کے مرکزی کردار کو دیکھتے ہوئے، یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ کئی اہم انسانی پیتھوجینز نے عنصر H کی بھرتی کے لیے طریقہ کار تیار کیا ہے۔ پیتھوجینز کے ذریعے عنصر H کی یہ بھرتی حملے کی تکمیل کے لیے اہم مزاحمت فراہم کرتی ہے، اور اس وجہ سے وائرس میں اضافہ ہوتا ہے۔ جن پیتھوجینز کو عنصر ایچ کو بھرتی کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے ان میں شامل ہیں: ایسپر گلس ایس پی پی۔ ؛ بوریلیا برگڈورفری ؛ بی۔ ڈوٹونی ؛ بی۔ ریکرنٹس ؛ کینڈیڈا البیکنز ؛ فرانسسلا ٹولارنسس ؛ ہیموفیلس انفلوئنزا ؛ نیسیریا میننگائٹیڈس ؛ اسٹریپٹوکوکس نمونیا ؛ اور اسٹریپٹوکوکس پائجینز۔ گرام نیگیٹیو بیکٹیریا B.burgdorferi میں پانچ فیکٹر ایچ بائنڈنگ پروٹین ہوتے ہیں: CRASP-1، CRASP-2، CRASP-3، CRASP-4 اور CRASP-5۔ ہر سی آر اے ایس پی پروٹین پلازمینوجن کو بھی باندھتا ہے۔ یہ ممکن ہے کہ دنیا بھر میں سی ایف ایچ متغیرات کی ایلیل تعدد متعدی بیماریوں سے منتخب دباؤ کی عکاسی کرتی ہو۔ انٹرایکشن فیکٹر ایچ کو دیگر تکمیل پروٹین اور عوامل کے درمیان تکمیل جزو 3 کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جو خاص طور پر تکمیل کے متبادل راستے کے ضابطے کا باعث بنتا ہے۔ ریکومبیننٹ پروڈکشن حیاتیاتی طور پر فعال فیکٹر ایچ کو رالف ریسکی اور ساتھی کارکنوں نے موس بائیو ری ایکٹر میں مالیکیولر فارمنگ نامی عمل میں تیار کیا ہے۔ حیاتیاتی طور پر فعال انسانی عنصر ایچ کی بڑی مقدار، جو ممکنہ طور پر علاج کے مقاصد کے لیے موزوں ہے، خمیر کے اظہار کے میزبان، پچیا پاسٹرس میں ظاہر ہونے والے مصنوعی کوڈن سے مرضی کے مطابق جین کا استعمال کرتے ہوئے تیار کی گئی تھی۔ تھراپیٹک ڈرگ ایج سے متعلق میکولر ڈی جنریشن جیمنی تھراپیٹکس انکارپوریٹڈ کے طور پر ممکنہ استعمال میساچوسٹس میں مقیم صحت سے متعلق ادویات کی کمپنی ہے جو بیماری کی گہری تفہیم کے ذریعے نئے علاج کی ترقی پر مرکوز ہے۔ انسانی عنصر ایچ کی حیاتیاتی سرگرمی کی بنیاد پر، جیمنی خشک اے ایم ڈی کے علاج کے لیے ایک ریکومبیننٹ ہیومن فیکٹر ایچ پروٹین، جی ای ایم 103 تیار کر رہا ہے۔ جیمنی نے حال ہی میں ہائی رسک جینیاتی متغیرات کے مریضوں میں خشک عمر سے متعلق میکولر ڈی جنریشن (اے ایم ڈی) میں جی ای ایم 103 کے فیز 2 اے ٹرائل میں اندراج کی تکمیل کا اعلان کیا ہے۔ ٹاپ لائن ڈیٹا 1H 2021 میں متوقع ہے۔ حوالہ جات مزید پڑھنے کے بیرونی لنکس جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن ایٹپیکل ہیمولیٹک-یوریمک سنڈروم جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن ڈینس ڈپازٹ ڈیزیز/میمبرینوپرولیفیریٹو گلومیرولونفرائٹس ٹائپ II او ایم آئی ایم انٹریز آن ایٹپیکل ہیمولیٹک-یوریمک سنڈروم کمپلیمنٹ سسٹم