CREB-binding protein
سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین، جسے سی آر ای بی بی پی یا سی بی پی یا کے اے ٹی 3 اے بھی کہا جاتا ہے، (جہاں سی آر ای بی سی اے ایم پی رسپانس عنصر بائنڈنگ پروٹین ہے) انسانوں میں سی آر ای بی بی پی جین کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ایک کو ایکٹیویٹر ہے، جو کروموسوم 16p13.3 پر واقع ہے۔ سی بی پی میں اندرونی ایسیٹیل ٹرانسفرس افعال ہوتے ہیں۔ یہ ٹرانسکرپشن کے عوامل کے ساتھ ساتھ ہسٹون لائسین دونوں میں ایسیٹیل گروپس کو شامل کرنے کے قابل ہے، جن میں سے مؤخر الذکر کو کرومیٹن ڈھانچے کو تبدیل کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے جو جینز کو ٹرانسکرپشن کے لیے زیادہ قابل رسائی بناتا ہے۔ یہ نسبتا منفرد ایسیٹیل ٹرانسفرس سرگرمی ایک اور ٹرانسکرپشن انزائم، EP300 (p300) میں بھی دیکھی جاتی ہے۔ ایک ساتھ مل کر، وہ پی 300-سی بی پی کو ایکٹیویٹر فیملی کے نام سے جانے جاتے ہیں اور انسانوں میں 16,000 سے زیادہ جینوں کے ساتھ منسلک ہونے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ تاہم، اگرچہ یہ پروٹین بہت سی ساختی خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں، ابھرتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ یہ دونوں کو ایکٹیویٹر مختلف حیاتیاتی افعال کے ساتھ جینوں کی نقل و حمل کو فروغ دے سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، اکیلے سی بی پی کو مختلف قسم کے پیتھو فزیولوجیز میں شامل کیا گیا ہے جن میں کولوریکٹل کینسر کے ساتھ ساتھ سر اور گردن کے اسکوایمس سیل کارسنوما بھی شامل ہیں۔ ان بیماریوں میں، β-کیٹینن کے ساتھ سی بی پی کی وابستگی کینسر کے خلیوں کے پھیلاؤ اور بیماری کی جارحیت کو فروغ دینے کے لیے دکھائی گئی ہے، جبکہ p300/β-کیٹینن خلیوں کی تفریق اور/یا اپوپٹوسس کا باعث بنتی ہے۔ سی بی پی کو ٹرانسکرپشن عوامل اور لیپوجینیسیس اور گلوکونیوجینیسیس کے ذمہ دار جینوں کی سرگرمی کو منظم کرکے سیل غذائیت کے حالات میں ہونے والی تبدیلیوں کے جواب میں توانائی ہومیوسٹاسس کی دیکھ بھال کے ذریعے جگر کے کام کو بہتر بنانے میں بھی مدد ملتی ہے۔ سی بی پی کئی دیگر بیماریوں کے ایٹولوجیز میں بھی ملوث ہے جن میں ہیمیٹولوجک بدنیتی اور دیگر ٹھوس ٹیومر، ذیابیطس، شیزوفرینیا، الزائمر کی بیماری، افسردگی، اور بہت سے دیگر اعصابی حالات شامل ہیں۔ فنکشنل سی بی پی تقریبا 7362 نیوکلیوٹائڈز لمبا ہے اور 2,441 امینو ایسڈ کو انکوڈ کرتا ہے۔ سی بی پی پروموٹر عناصر کے ساتھ براہ راست تعامل نہیں کرتا ہے۔ اسے پروٹین-پروٹین تعاملات کے ذریعے سائٹ پر لایا جاتا ہے جو اس کے مختلف ساختی ڈومینز کا نتیجہ ہیں جو دوسرے ٹرانسکرپشنل شریک ایکٹیویٹرز کے ساتھ پیچیدہ ہوتے ہیں۔ ٹرانزیشنل اڈاپٹر زنک فنگر ڈومینز سی بی پی میں دو ٹرانزیشنل اڈاپٹر زنک فنگر (ٹی اے زیڈ) ڈومینز ہیں جن میں سے ہر ایک زنک آئنوں کے ذریعے مستحکم چار الفا ہیلیکس پر مشتمل ہوتا ہے۔ ٹی اے زیڈ 1 اور ٹی اے زیڈ 2 دونوں ڈومین ایمفیپیتھک امینو ایسڈ کی ترتیب کے اندر ہائیڈروفوبک باقیات کو پسند کرتے ہیں، اور مثبت سائیڈ چینز کے ساتھ تیزابیت کے باقیات کے تعامل سے ان کی بائنڈنگ وابستگی میں اضافہ ہوتا ہے۔ ٹی اے زیڈ 2 سے منسلک ہونے والے عوامل کو ممکنہ طور پر ایسیٹیل ٹرانسفرس ڈومین (کے اے ٹی) سے قربت کی وجہ سے ایسیٹیلیشن کے ذریعے بھی منظم کیا جاتا ہے۔ سسٹین-ہسٹائڈائن سے بھرپور علاقے اگرچہ سی بی پی کے اندر تین سسٹین-ہسٹائڈائن سے بھرپور ڈومینز کی نشاندہی کی گئی ہے، لیکن صرف ڈومینز 1 اور 3 (سی ایچ 1، سی ایچ 3) کے ساختی افعال حل ہوئے ہیں۔ سی بی پی کے ساتھ منسلک متعدد عوامل پروٹین کے مخالف سروں پر ان کے مقامات کے باوجود یا تو سی ایچ 1 یا سی ایچ 3 ڈومین، یا دونوں سے منسلک ہوتے ہیں۔ آج تک، ان دونوں ڈومینز کے درمیان تعامل کے بارے میں بہت کم معلومات ہیں۔ CH1 اور CH3 کی بنیادی ساخت کو متفقہ ترتیبات میں ٹوٹتے ہوئے دکھایا گیا ہے جو زنک آئنوں (Zn2 +) کو چیلٹ کرنے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ انجام دیئے گئے تجربات سے یہ بھی پتہ چلتا ہے کہ ان ترتیبات میں بقیہ CH1 یا CH3 کے ذریعہ نقل شدہ کو ایکٹیویشن کے لیے لازمی ہیں۔ CH2 خطہ، جو پروٹین کے وسط میں واقع ہے، اس کے ایسیٹیل ٹرانسفرس ڈومین میں، اس اتفاق رائے کی ترتیب پر مشتمل نہیں ہے، اور حتمی طور پر زنک آئنوں کو باندھتے ہوئے نہیں دکھایا گیا ہے۔ کینیس-انڈسیبل ڈومین انٹرایکٹنگ ڈومین اکا KIX ڈومین، CREB بائنڈنگ ڈومین، MYB انٹرایکٹنگ ڈومین کینیس-انڈسیبل ڈومین (KID) انٹرایکٹنگ ڈومین (KIX) بھی سی بی پی اور پی 300 پر پروٹین ڈومین ہے جہاں ہیٹروڈائمرز سی بی پی (یا پی 300) کے دوسرے ٹرانسکرپشن عوامل اور کو ایکٹیویٹرز کے ساتھ تعامل سے تشکیل پاتے ہیں۔ یہ تین الفا اور دو 310 ہیلیکس پر مشتمل ہے جو ایمفیپیتھک پروٹین کے سلسلے کے لیے زیادہ وابستگی رکھتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ ہیلیکس متعدد مختلف کنفارمرز میں جوڑ سکتے ہیں جو ڈومین کو ریگولیٹری کنٹرول کا استعمال کرتے ہوئے دونوں سطحوں کو برقرار رکھنے کے قابل بناتے ہیں۔ KIX ڈومین نقل کی شرح کو کنٹرول کرتا ہے اور ہیمیٹوپوئیٹک تفریق کے لیے اہم ثابت ہوا ہے۔ کچھ پروٹین جو اس ڈومین سے جڑے ہوئے ہیں مسابقتی طور پر جڑے ہوئے دکھائے گئے ہیں-جیسے کہ سی آر ای بی اور مائی بی-جبکہ دیگر ایلوسٹرک تعاون کے ذریعے جڑے ہوئے ہیں جیسا کہ ایم ایل ایل اور مائی بی کے معاملے میں ہوتا ہے۔ بروموڈومین بروموڈومینز (بی آر ڈی) تقریبا 110 امینو ایسڈ پر مشتمل ہوتے ہیں، جو ایسیٹیلیٹڈ لائسین مالیکیولز کو پہچاننے کے لیے کام کرتے ہیں۔ وہ چار بائیں ہاتھ والے الفا ہیلیکس پر مشتمل ہوتے ہیں جو لوپس کے ذریعے جڑے ہوتے ہیں جو ہائیڈروفوبک بائنڈنگ پاکٹس بناتے ہیں۔ سی بی پی کا بروموڈومین جینوم کے علاقوں سے جڑا ہوا ہے جو ایسیٹیلیٹڈ لائسین کے باقیات سے مالا مال ہے، جس کا مطلب ہے کہ وہ اپنا مثبت چارج کھو چکے ہیں، جس سے ڈی این اے کے لیے ہسٹون کا لگاؤ کم ہو گیا ہے، جو اس خطے کو نقل کے لیے زیادہ کھلا اور قابل رسائی بناتا ہے۔ ایسیٹلیٹیڈ پی 53 اور ایس ٹی اے ٹی 3 کو سی بی پی کے بروموڈومین سے جڑا ہوا دکھایا گیا ہے۔ لائسین ایکٹیل ٹرانسفرس ڈومین 380 پروٹین کے باقیات لائسین ایکٹیل ٹرانسفرس (کے اے ٹی) ڈومین غالبا سی بی پی کے سب سے اہم اور شناخت کرنے والے ساختی اجزاء میں سے ایک ہے۔ اس کی سرگرمی کو سی بی پی کے فاسفوریلیشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ نہ صرف ہسٹون بلکہ دیگر پروٹینوں کو بھی ایسیٹیلیٹ کرنے کے قابل ہے۔ فی الحال سی بی پی کے کے ٹی ڈومین کے لیے 100 سے زیادہ معروف سبسٹریٹ موجود ہیں جن میں پی 53، ای 2 ایف-1-3، جی اے ٹی اے-1، میو ڈی اور سی آر ای بی جیسے پروٹین شامل ہیں۔ سی بی پی کی اپنے کے اے ٹی ڈومین کے ذریعے پی 53 کو ایسیٹیلیٹ کرنے کی صلاحیت، جو اس کے بعد سی بی پی کے بروموڈومین کے لیے پی 53 کی وابستگی کو بڑھاتا ہے، ایک دلچسپ طریقہ کار کو ظاہر کرتا ہے جس کے ذریعے یہ منفرد پروٹین جین ٹرانسکرپشن کو خود خدمت کر سکتا ہے۔ نیوکلیئر ریسیپٹر کو ایکٹیویٹر بائنڈنگ ڈومین آکا انٹرفیرون رسپانس فیکٹر بائنڈنگ ڈومین (آئی بی آئی ڈی) سی بی پی کے سی-ٹرمینس پر واقع نیوکلیئر ریسیپٹر کو ایکٹیویٹر بائنڈنگ ڈومین (این سی بی ڈی)، اپنی غیر پابند حالت میں، متعدد کنفارمیشنز کے درمیان اتار چڑھاؤ کرتا ہے۔ این سی بی ڈی کے ساتھ ٹارگٹ پروٹین کی بائنڈنگ اسے تین ہیلیکس میں جوڑنے کا سبب بنے گی جو خاص طور پر اس کے بائنڈنگ پارٹنرز کے بے ترتیب ڈومینز سے وابستہ ہیں۔ اس خطے سے منسلک ہونے والے پروٹینوں میں اے سی ٹی آر (پی 160)-تائیرائڈ اور ریٹینوائڈ ریسیپٹرز کے لیے ایک کو ایکٹیویٹر، اس کا ہومولوگ ایس آر سی-1، پی 53، اور ایس ایم اے ڈی شامل ہیں۔ تعاملات پروٹین خاص طور پر سی بی پی فنکشن کے ساتھ تعامل کرتے دکھائی دیتے ہیں یہ جین ہر جگہ ظاہر ہوتا ہے اور بہت سے مختلف نقل و حمل کے عوامل کی نقل و حرکت میں شامل ہوتا ہے۔ سی بی پی کے پاس دو اہم میکانزم ہیں جن کے ذریعے یہ جین کے اظہار کو منظم کرنے کے قابل ہے: ایک ایسیٹیل ٹرانسفرس کے طور پر، اور ایک پروٹین سکافولڈ کے طور پر جو ٹرانسکرپشن یا کرومیٹن ری ماڈلنگ کے لیے ضروری کمپلیکس کو بھرتی کرنے اور تعمیر کرنے میں مدد کرتا ہے۔ سی بی پی کا فاسفوریلیشن اس کی ایسیٹیل ٹرانسفرس سرگرمی کو بڑھاتا ہے، یہ ایک ایسا عمل ہے جس کا قیاس سیل سائیکل پر منحصر انداز میں کیا جاتا ہے۔ حالیہ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ناول سی بی پی-ثالثی پوسٹ ٹرانسلیشنل این-گلائکوسیلیشن سرگرمی سی بی پی-انٹرایکٹنگ پروٹین کی تشکیل کو تبدیل کرتی ہے، جس کی وجہ سے جین کے اظہار، خلیوں کی نشوونما اور تفریق، پی 300 سے تفریق کا ضابطہ ہوتا ہے۔ اکثر سائنسی کاغذات میں (خاص طور پر کم حالیہ میں)، سی بی پی اور پی 300 کو سی بی پی/پی 300 کے طور پر ایک دوسرے کے بدلے استعمال کیا جاتا ہے۔ یہ ان دونوں پروٹینوں کی ترتیب کی ہم آہنگی، ساختی مماثلت اور پابند طرز عمل کو دیکھتے ہوئے ایک معقول امتزاج ہے۔ تاہم، جاری تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ سی بی پی اور پی 300 الگ الگ حیاتیاتی افعال کو برقرار رکھتے ہیں اور اس لیے ان کا امتزاج نہیں ہونا چاہیے۔ یہ اطلاع دی گئی ہے کہ عام ہسٹون سبسٹریٹ ہونے کے باوجود، جب ہسٹون یا ایسیٹیل-سی او اے کی کم مقدار دستیاب ہوتی ہے، تو سی بی پی اور پی 300 میں مختلف، ترجیحی ایسیٹیل ٹرانسفرس سبسٹریٹ ہوتے ہیں۔ کاپوسی سارکوما سے وابستہ ہرپیسوائرس سے متعلق کیے گئے ایک تجربے میں، پیتھولوجیکل پروٹین (وی آئی آر ایف) کو سی بی پی کے ذریعے ریگولیٹ کیا گیا اور پی 300 کے ذریعے دبایا گیا۔ چوہوں میں p300 ہوموزائگس ناک آؤٹ مطالعات جنین مہلک تھے، ان کی محدود بقا کے دوران نامناسب نیورولیشن اور دل کی ناقص نشوونما ہوتی تھی۔ مزید برآں، ان چوہوں سے الگ تھلگ کیے گئے فائبربلاسٹ مناسب طریقے سے پھیلنے سے قاصر تھے اور ان میں ریٹینوک ایسڈ ریسیپٹر کی کمی تھی۔ سی بی پی (کے اے ٹی ڈومین سے محروم) کی تبدیل شدہ نقلوں کے لیے ٹرانسجینک طور پر تبدیل شدہ چوہے ہوموزائگس بھی جنین کے لیے مہلک تھے، تاہم اس کے بجائے، ان چوہوں میں ناقص ویسکولر انجیوجینیسیس اور غیر معمولی ہیماٹوپوئسیس تھا جس کی خصوصیت پروجینیٹر سیل کے پھیلاؤ کی عدم موجودگی اور ایک تبدیل شدہ ہیماٹوپوئیٹک مائکرو انوائرمنٹ تھی۔ حقیقت یہ ہے کہ سی بی پی اور پی 300 ہوموزائگس ناک آؤٹ دونوں جنین مہلک تھے اس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ عوامل جنین پیدا کرنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ان جنینوں کے متفرق فینوٹائپز سے یہ بھی پتہ چلتا ہے کہ سی بی پی اور پی 300 جنین کی نشوونما کے مختلف پہلوؤں کو منظم کرتے ہیں۔ سیل سائیکل ریگولیشن میں کردار 1990 کی دہائی کے آخر میں کیے گئے مطالعات سے یہ ظاہر ہوا کہ سیل سائیکل چیک پوائنٹ کے جی 1/ایس مرحلے کے درمیان منتقلی کے وقت چوٹی سی بی پی ایکٹیل ٹرانسفرس سرگرمی ہوتی ہے۔ سیل سائیکل کے اس مرحلے پر سیل میں موجود سی ڈی کے 2 کے ارتکاز کو دیکھتے ہوئے، یہ قیاس کیا گیا کہ سی ڈی کے 2 ان ترجمے کے بعد کی تبدیلیوں کا ایک کلیدی ریگولیٹر ہو سکتا ہے۔ یہ پتہ چلا کہ سائکلین ای/سی ڈی کے 2 انفیکٹرز کی انتظامیہ حقیقت میں سی بی پی کے کے ٹی ڈومین کی انزائمیٹک سرگرمی کو روکتی ہے۔ دیگر پروٹین جو فاسفوریلیٹ سی بی پی میں دکھائے گئے ہیں ان میں ایم اے پی کنیز، پی کے اے اور سی اے ایم کے 4 شامل ہیں۔ سیر-133 کو ایک اہم باقیات کے طور پر دکھایا گیا ہے جسے سی بی پی نقل کی سرگرمی شروع کرنے کے لیے پی کے اے کے ذریعے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ ٹرانسکرپشن عوامل کا E2F خاندان سیل سائیکل کے G1 سے S مرحلے تک سیل لینے کے لیے اہم ہے۔ وہ ڈی این اے کی نقل میں شامل جینوں کے پروموٹر خطے میں ایک ترتیب کے اتفاق رائے سے منسلک ہوتے ہیں۔ سی بی پی (اور پی 300) کو ای 2 ایف پروٹین کے ساتھ ایک کو ایکٹیویٹر اور ایک ایکٹیل ٹرانسفرس دونوں کے طور پر تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جن میں سے مؤخر الذکر ای 2 ایف ڈی این اے بائنڈنگ وابستگی میں اضافے کا سبب بنتا ہے۔ ایک ناک آؤٹ مطالعہ جو 2000 میں شائع ہوا تھا، جس میں سی بی پی/پی 300 کے خلاف اینٹی باڈی کے مائیکرو انجیکشن کا استعمال کیا گیا تھا، اس نے ایس مرحلے میں ترقی کرنے کے قابل خلیوں کی تعداد کو نمایاں طور پر کم کر دیا، اس خیال کی مزید حمایت کی کہ سی بی پی ضروری عوامل کی نقل و حمل میں ضروری ہے۔ جی 1/ایس مرحلے کی منتقلی۔ سی بی پی کے بارے میں یہ بھی خیال کیا جاتا ہے کہ وہ ایس مرحلے کے دوران ڈی این اے کی نقل کے عمل کو آسان بناتا ہے جس میں نقل کی ابتداء کے ارد گرد ہسٹونز کو ایسیٹائلیٹ کیا جاتا ہے۔ ہسٹون کا ایسیٹیلیشن، خاص طور پر ہسٹون میں لائسین کے باقیات، ہسٹون اور ڈی این اے کے درمیان برقی چارج کے تعامل کو کمزور کر دیتا ہے، جس کی وجہ سے یہ علاقہ ڈی این اے کی نقل کے لیے درکار مشینری کے لیے زیادہ کھلا اور قابل رسائی ہو جاتا ہے۔ دو ہسٹون ایسیٹیلیشن مارکر جو فعال علاقوں سے وابستہ رہے ہیں ان میں ہسٹون 3 لائسین 18 ایسیٹیلیشن (H3K18ac) اور ہسٹون 3 لائسین 27 ایسیٹیلیشن (H3K27ac) شامل ہیں۔ یہ بھی دکھایا گیا ہے کہ سی بی پی دو اینڈو نیوکلیز (ایف ای این 1، ڈی این اے 2) کو ایسیٹیلیٹ کرتا ہے جو اوکازاکی کے ٹکڑوں کی پروسیسنگ میں شامل ہوتے ہیں۔ سیل سائیکل کا ایک اور کلیدی جزو جو سی بی پی کے ذریعہ منظم کیا جاتا ہے وہ پیچیدہ/سائکلوسوم (اے پی سی/سی) کو فروغ دینے والا انافس ہے۔ یہ کمپلیکس متعدد ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہے جنہیں دو ذیلی ڈومینز، "آرک لیمپ" اور "پلیٹ فارم" میں تقسیم کیا گیا ہے، اور یہ ایک E3 ubiquitin ligase کے طور پر کام کرتا ہے جو سیل سائیکل سے متعلق اجزاء جیسے سائکلین B، سیکیورین، اور پی ایل کے 1 کو پروٹیسوم کے انحطاط کے لیے نشانہ بناتا ہے۔ اے پی سی/سی کی دو ذیلی اکائیوں کو سی بی پی کے ساتھ براہ راست تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے: اے پی 5، جو پلیٹ فارم ذیلی ڈومین میں واقع ہے، اور اے پی 7، جو آرک لیمپ ذیلی ڈومین میں واقع ہے۔ سی بی پی اور پی 300 کو مکمل طور پر دبانے کے لیے آر این اے آئی کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے تجربات میں عام طور پر اے پی سی/سی کے ذریعے نشانہ بنائے جانے والوں کے لیے پروٹین کے ارتکاز میں نمایاں اضافہ ظاہر ہوا، اور سیل سائیکل کے مائٹوٹک مرحلے میں متعدد خلیات کو گرفتار کرنے کا سبب بنا۔ سی بی پی اور پی 300 کو ڈی این اے کی مرمت کے مختلف عمل میں شامل کلیدی عوامل کو ایسیٹیلیٹ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، جن میں بیس ایکسیژن مرمت، نیوکلیوٹائڈ ایکسیشن مرمت اور نان ہومولوگس اینڈ جوائننگ شامل ہیں۔ سی بی پی اور پی 300 ڈی این اے نقصان رسپانس پروٹین کے ایسیٹیلیشن میں کردار ادا کرتے ہیں اور یہ ترجمہ کے بعد کی ترمیم ان کے کام کو متاثر کرتی ہے۔ روبنسٹائن-تائیبی سنڈروم (آر ٹی ایس) ایک نایاب جینیاتی عارضہ ہے جو سی بی پی یا پی 300 میں جینیاتی تغیرات کا نتیجہ ہے۔ آر ٹی ایس ٹائپ 1، جو سی بی پی اتپریورتنوں کی وجہ سے ہوتا ہے، جس کے لیے 500 سے زیادہ مختلف تغیرات کو دستاویزی شکل دی گئی ہے، تمام معاملات کا تقریبا 55 فیصد ہے، جبکہ آر ٹی ایس ٹائپ 2، جو تقریبا 120 مختلف قسم کے پی 300 اتپریورتنوں میں سے کسی کی وجہ سے ہوتا ہے، تشخیص شدہ معاملات کا صرف 8 فیصد ہے۔ ان میں سے زیادہ تر تغیرات کو حذف کرنے، پوائنٹ یا تراشنے والی تغیرات کے ذریعے جین کے افعال میں کمی کا سبب بنتا ہوا دکھایا گیا ہے۔ اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ آر ٹی ایس کے مریضوں میں کینسر کا خطرہ بڑھ جاتا ہے، جس میں سے تقریبا 5 فیصد عصبی چوٹی سے پیدا ہونے والی بچوں کی بدنیتی سے منسوب ہے۔ آر ٹی ایس والے افراد میں اکثر کنکال کی غیر معمولی چیزیں، نیورواناٹومیکل نقائص، اور ذہنی خرابیاں ہوتی ہیں جن میں ذہانت کی نچلی سطح، توجہ کی کمی اور موٹر کوآرڈینیشن میں خرابی شامل ہیں۔ کینسر سی بی پی کو ٹیومر کی نشوونما کے ہر مرحلے میں کردار ادا کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ خلیوں کے پھیلاؤ، نشوونما، نقل مکانی اور اپوپٹوسس کے ضابطے میں اس کے اہم کردار کی وجہ سے، اسے اونکوجین، یا ٹیومر دبانے والا سمجھا جاتا ہے۔ اس کے برعکس آج تک، سی بی پی کی بڑھتی ہوئی سرگرمی کو چھاتی کے کینسر، پھیپھڑوں کے کینسر، پروسٹیٹ کینسر، کولوریکٹل کینسر، شدید لیوکیمیا، سر اور گردن کے کینسر، اور بہت سی دوسری بیماریوں میں شامل کیا گیا ہے۔ کیٹلاگ آف سومیٹک میوٹیشنز ان کینسر (سی او ایس ایم آئی سی) کے مطابق، سی بی پی میں سب سے عام جینیاتی تغیرات مس سینس میوٹیشنز ہیں (تمام سی بی پی میوٹیشنز کے ~71% کے لیے اکاؤنٹنگ)۔ سب سے زیادہ تغیرات کیٹ ڈومین میں ہوتے ہیں، جس کے نتیجے میں بڑی حد تک ایسیٹیل ٹرانسفرس کی سرگرمی میں کمی یا رکاوٹ پیدا ہوتی ہے۔ سی بی پی (سی بی پی +/-) کے لیے ایمبریونک چوہوں کے ہیٹروزائگس نے "ایکسٹرا میڈولری ہیماٹوپوئیسیس، بون میرو سیلولرٹی میں کمی [چربی کے لیے بون میرو کا کم تناسب]، اور ہیماٹوپوئیٹک تفریق کی غیر معمولی چیزوں" کا مظاہرہ کیا۔ 1 سال کی عمر تک، ان چوہوں میں لیوکیمیا یا ہیمیٹولوجک نیوپلاسیا کے واقعات میں اضافہ ہوا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ٹیومر کی ترتیب میں جنگلی قسم کے ایلیل کے لیے ہیٹروزائگوسیٹی کا نقصان ظاہر ہوا۔ ان تجرباتی نتائج کے لیے تجویز کردہ ایک وضاحت یہ ہے کہ سی بی پی ہیماٹوپوئیٹک اسٹیم سیل سیلف رینوال میں کردار ادا کرتا ہے۔ ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا (اے ایم ایل) اور مائیلوڈاسپلاسٹک سنڈروم سے تشخیص شدہ مریضوں کے معاملات میں، سی بی پی کو فعال ہونے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ یہ سی بی پی اور دیگر ایسیٹیل ٹرانسفرس کے درمیان کروموسومل ٹرانسلوکیشن کے ذریعے ہوتا ہے جسے مونوسیٹس لیوکیمیا زنک فنگر (ایم او زیڈ) کہا جاتا ہے، اور یا ایم او آر ایف (ایم او زیڈ سے متعلق عنصر) اور ایم ایل ایل (مخلوط نسب لیوکیمیا) جینوں کے درمیان ہوتا ہے۔ دونوں صورتوں کے نتیجے میں فیوزڈ پروٹین بنتے ہیں جن میں سی بی پی کا سی-ٹرمینس ختم ہو جاتا ہے، اور دونوں پروٹینوں سے ایسیٹیل ٹرانسفرس ڈومین باقی رہتے ہیں، جس کے نتیجے میں کے اے ٹی سرگرمی اور بیماری کا آغاز ہوتا ہے۔ ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا (ALL) کے دوبارہ ہونے والے کیس والے مریضوں کے لیے، یہ اطلاع دی گئی تھی کہ ان میں سے تقریبا 18 فیصد میں سی بی پی کے اے ٹی ڈومین میوٹیشنز تھے۔ ٹھوس ٹیومر سی بی پی تغیرات، اگرچہ نسبتا کم ہی ہوتے ہیں، پھیپھڑوں کے کینسر میں شناخت کیے گئے ہیں۔ مزید تجزیے سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ ریسپریٹری اپیتھیلیم ٹیومرجینسیس کے ابتدائی مراحل کے دوران، سی بی پی کے ساتھ ساتھ اے پی-1 اور سائکلین ڈی 1 میں اظہار میں اضافہ ہوتا ہے، جو عوامل سی بی پی ٹرانسکرپشنل سرگرمی سے وابستہ ہونے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ یہ حد سے زیادہ اظہار نیچے کی طرف سگنلنگ کے واقعات کا باعث بن سکتا ہے جو پھیپھڑوں کے ٹیومر کی نشوونما کے حق میں ہیں۔ کولوریکٹل کینسر اور سر اور گردن کے کینسر (ایچ این ایس سی سی) کی بیماری کی شدت کو سی بی پی کی β-کیٹینن کے ساتھ وابستگی سے جوڑا گیا ہے، جو کینونکل ڈبلیو این ٹی سگنلنگ راستے میں شامل ایک اہم عنصر ہے۔ β-کیٹینن کے ساتھ سی بی پی کی ایسوسی ایشن کینسر کے زیادہ جارحانہ خصلتوں کے ذمہ دار جینوں کی نقل کی طرف لے جاتی ہے جس میں کینسر اسٹیم سیل کی آبادی کی موجودگی، مدافعتی خلیوں کی دراندازی میں کمی اور میٹاسٹیسس کا امکان شامل ہے۔ β-کیٹینن/سی بی پی ایسوسی ایشن (آئی سی جی-001) کے ایک چھوٹے مالیکیول انفیکٹر کے استعمال کا مطالعہ کرنے والے تجربات، جو پی 300/β-کیٹینن ایسوسی ایشن کو روکتے نہیں ہیں، نے کارسنوجینیسیس میں کمی اور سیلولر تفریق اور اپوپٹوسس میں اضافہ دیکھا۔ نیوکلیئر ہارمون سگنلنگ میں اضافہ، جو اینڈروجن (اے آر) اور ایسٹروجن (ای آر) ریسیپٹرز کی ثالثی میں ہوتا ہے، بالترتیب پروسٹیٹ اور چھاتی کے کینسر کے متعدد معاملات کے لیے ذمہ دار ہیں۔ سی بی پی کو ایکٹیویٹر اور ایسیٹیل ٹرانسفرس دونوں سیاق و سباق میں اے آر اور ای آر کے ساتھ تعامل کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ سی بی پی کے اے ٹی سرگرمی کی روک تھام کو رسیپٹر کے اظہار کو کم کرنے سے اے آر اور ای آر سگنلنگ کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے ؛ اس کے نتیجے میں دونوں بدنیتی کے ٹیومرجینسیس کو دبایا جاتا ہے۔ میٹابولک ہومیوسٹاسس انرجی ہومیوسٹاسس، جو گلوکوز اور لپڈ کے توازن پر منحصر ہے، حیاتیات کی بقا کے لیے ضروری ہے۔ خراب میٹابولک سرگرمی سے متعلق بیماریوں میں موٹاپا، ٹائپ 2 ذیابیطس (ٹی 2 ڈی) اور غیر الکحل فیٹی جگر کی بیماری (این اے ایف ایل ڈی) شامل ہیں۔ سیاق و سباق میں توازن، زیادہ غذائیت گلوکوز اور انسولین کے ارتکاز میں اضافے کے جواب میں لیپوجینیسیس (لپڈ کی ترکیب) کو فروغ دیتی ہے، اور روزہ رکھنے سے β-آکسیڈیشن (لپڈ بریک ڈاؤن) اور گلوکونیوجینیسیس (گلوکوز کی ترکیب) کو فروغ ملتا ہے۔ غذا سے متاثر موٹے چوہوں میں کیے گئے تجربات میں سٹرول ریگولیٹری عنصر بائنڈنگ پروٹین 1 سی (ایس آر ای بی پی 1 سی) کے زیادہ اظہار سے چلنے والے لیپوجینیسیس میں اضافہ دیکھا گیا، جو کاربوہائیڈریٹ رسپانسیو عنصر بائنڈنگ پروٹین (سی ایچ آر ای بی پی) کے ساتھ ہم آہنگی میں کام کرتا ہے۔ دونوں نقل و حمل کے عوامل ہیں جو لیپوجینیسیس کے لیے اہم ہیں، اور دونوں کو سی بی پی کے ذریعے تیز کیا جاتا ہے، جو ایک پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم ہے جو ان کی نقل کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔ لپڈ کی ترکیب میں اضافے کو متوازن کرنے کے لیے، جسم کو خلیوں اور ذخیرہ سے میکرو مالیکیول کو برآمد کرنے کے قابل ہونے کی ضرورت ہے۔ مائکروسومل ٹرائگلیسرائڈ ٹرانسفر پروٹین (ایم ٹی پی) لیپوپروٹین اسمبلی اور سراو کے لیے ذمہ دار ہے، اور یہ ایک آر این اے ہیلیکیس، ڈی ڈی ایکس 3 کے ساتھ منسلک ہوتا ہے، جو سی بی پی کے ساتھ تعامل کرتا ہے جس کی وجہ سے ایچ این ایف 4 ایسیٹیلیشن ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں مثبت فیڈ بیک لوپ میں ایم ٹی پی کی نقل کی شرح میں اضافہ ہوتا ہے۔ سی بی پی کا روزہ کے حالات کے دوران گلوکوز ہومیوسٹاسس کے ضابطے میں بھی کردار ہے۔ تحقیق سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ گلوکوگن، ایک ہارمون جو جسم میں بلڈ شوگر کم ہونے پر خارج ہوتا ہے، سی اے ایم پی رسپانس عنصر بائنڈنگ پروٹین (سی آر ای بی) کو چالو کرتا ہے، جو پھر سی بی پی سے فاکس او 1 کی نقل کے لیے کو ایکٹیویٹر کے طور پر منسلک ہوتا ہے۔ FOXO1 انزائموں کے لیے ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جس میں گلوکوز-6-فاسفیٹیس اور فاسفینولپیروویٹ کاربوکسیکینیس (PECK1) شامل ہیں، جو گلوکونیوجینیسیس کے لیے ضروری ہیں۔ اعصابی عوارض سی آر ای بی میں نیوروپروٹیکٹو خصوصیات دکھائی گئی ہیں۔ سی بی پی کے ساتھ اس کی وابستگی کی وجہ سے، اعصابی راستوں میں سی بی پی کے کردار کو سمجھنا اور یہ کہ انحراف بیماری کو کس طرح متاثر کرتے ہیں، دلچسپی میں اضافہ ہوتا جا رہا ہے۔ سی بی پی اتپریورتن والے چوہوں میں موٹر، سیکھنے اور میموری فنکشن میں ہونے والی تبدیلیوں کا اندازہ کرنے کے لیے جانوروں کے متعدد ماڈل تیار کیے گئے ہیں۔ کنڈیشنل ناک آؤٹ (سی کے او) چوہے جو سی بی پی کے لیے ہیمیزیگس تھے یا جن میں سی بی پی پوائنٹ میوٹیشنز تھے، میموری نقائص کی نمائش کرتے تھے-خاص طور پر طویل مدتی میموری سے متعلق۔ اپنے سی بی پی کے آئی ایکس ڈومین میں ہوموزائگس پوائنٹ میوٹیشن والے چوہوں کے لیے، انہوں نے خراب موٹر مہارت سیکھنے اور عمل درآمد کا مظاہرہ کیا۔ آر ٹی ایس کے مریضوں کو درپیش اعصابی چیلنجوں کے ساتھ مل کر (ذہانت کی نچلی سطح، توجہ کی کمی)، سی بی پی مختلف قسم کی اعصابی علامات سے منسوب ہے جو بہت سی مختلف اقسام کی بیماریوں کی خصوصیت ہے۔ فیٹل الکحل سپیکٹرم ڈس آرڈر فیٹل الکحل سپیکٹرم ڈس آرڈر (ایف اے ایس ڈی) ان بیماریوں کی درجہ بندی ہے جو حمل کے دوران الکحل کی نمائش کے نتیجے میں ہوتی ہیں۔ ان عوارض کی علامات میں ناقص سیریبلر پر منحصر سیکھنا، موٹر کوآرڈینیشن اور خراب توازن شامل ہیں۔ ایف اے ایس ڈی والے چوہوں میں، یہ دکھایا گیا کہ ان میں سی بی پی کی تعداد میں کمی آئی ہے اور ایچ 3 اور ایچ 4 ایسیٹیلیشن کی مقدار کم ہے۔ ہنٹنگٹن کی بیماری ہنٹنگٹن کی بیماری (ایچ ڈی) ایک مہلک، ترقی پذیر نیوروڈیجینریٹو عارضہ ہے جو ہنٹنگٹن جین میں جینیاتی تغیر کا نتیجہ ہے جس کی وجہ سے تغیر پذیر ہنٹنگٹن (ایچ ٹی ٹی) پروٹین کی ترکیب ہوتی ہے۔ اس بیماری سے اکثر وابستہ علامات نقل و حرکت کی خرابیاں ہیں، جن میں خراب موٹر فنکشن، طرز عمل میں ترمیم اور علمی خرابی شامل ہیں جو بالآخر ڈیمینشیا کا باعث بنتی ہیں۔ جانوروں کے ماڈلز میں یہ مشاہدہ کیا گیا ہے کہ ایچ ڈی مضامین نے سی بی پی کی سرگرمی کو کم کیا تھا اور نیورونل ہسٹون ایسیٹیلیشن کو کم کیا تھا۔ تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ mutHtt براہ راست سی بی پی کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ اتپریورتن Htt یا تو سی بی پی کو خراب کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے، یا یہ براہ راست سی بی پی کے ایسیٹیل ٹرانسفرس ڈومین کو روکتا ہے۔ الزائمر کی بیماری الزائمر کی بیماری (AD) ایک ترقی پسند نیوروڈیجینریٹو بیماری ہے جس کی پیتھولوجی کی تشخیص نیوریٹک امیلوئڈ بیٹا (Aβ) تختیوں اور نیوروفائبریری تاؤ (τ) ٹینگلز کی موجودگی کی بنیاد پر کی جاتی ہے۔ چونکہ بیماری کی صحیح وجوہات واضح طور پر سمجھ میں نہیں آتی ہیں، اس لیے بہت سے مختلف میکانزم موجود ہیں جن کے ذریعے سی بی پی کو AD کی ترقی میں کردار ادا کرنے کے لیے قیاس کیا جاتا ہے۔ ابتدائی ابتدائی خاندانی AD (FAD) کے بہت سے معاملات میں، پروٹین کی تغیرات ہوتی ہیں جو Aβ تختیوں کی تخلیق کے لیے ذمہ دار انزائم بناتی ہیں۔ ان پروٹینوں (پریسینیلن 1 یا پریسینیلن 2) کی عدم موجودگی میں سی بی پی کی سرگرمی کم ہو جاتی ہے۔ مزید برآں، AD کے ماؤس ماڈلز میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ نیورونل ہسٹون ایسیٹیلیشن میں کمی واقع ہوئی ہے، جو کہ سی بی پی کا ایک اہم کام ہے۔ سی بی پی کی روک تھام کو دیکھتے ہوئے کہ سی بی پی کے کنٹرول میں مختلف قسم کے جسمانی عمل ہوتے ہیں، سی بی پی کی سرگرمی کے لیے انفیکٹرز کی ترقی ممکنہ علاج کے طور پر تیزی سے اہم ہو گئی ہے۔ آج تک، جو دریافت کیا گیا ہے اس کا صرف ایک حصہ کلینیکل ٹرائلز میں آگے بڑھا ہے۔ مزید پڑھنے والے حوالہ جات بیرونی لنکس جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو اندراج روبنسٹائن-تائیبی سنڈروم ڈروسفیلا نیجائر-دی انٹرایکٹو فلائی ٹرانسکرپشن کورگلیٹرز پر