ALDH2
الڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز، مائٹوکونڈریل ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں کروموسوم 12 پر واقع ALDH2 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ پروٹین انزائموں کے ایلڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز خاندان سے تعلق رکھتا ہے۔ الڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز الکحل میٹابولزم کے بڑے آکسیڈیٹیو راستے کا دوسرا انزائم ہے۔ ایلڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز کی جگر کی دو بڑی آئسوفارمز، سائٹوسولک اور مائٹوکونڈریل، کو ان کی الیکٹروفوریٹک نقل و حرکت، حرکی خصوصیات، اور سب سیلولر لوکلائزیشنز سے ممتاز کیا جا سکتا ہے۔ زیادہ تر قفقازیوں میں دو بڑے آئسوزیم ہوتے ہیں، جبکہ تقریبا 50 فیصد مشرقی ایشیائی باشندوں میں سائٹوسولک آئسوزیم ہوتا ہے لیکن مائٹوکونڈریل آئسوزیم نہیں ہوتا ہے۔ قفقازیوں کے مقابلے میں مشرقی ایشیائی باشندوں میں الکحل کے شدید نشہ کی نمایاں طور پر زیادہ تعدد کا تعلق مائٹوکونڈریل آئزوزیم کی اتپریرک طور پر فعال شکل کی عدم موجودگی سے ہو سکتا ہے۔ اتپریرک طور پر غیر فعال شکل والے افراد میں ایسیٹالڈیہائیڈ کی بڑھتی ہوئی نمائش بھی کئی قسم کے کینسر کے لیے زیادہ حساسیت فراہم کر سکتی ہے۔ جین ALDH2 جین کی لمبائی تقریبا 44 kbp ہے اور اس میں کم از کم 13 ایکسون ہوتے ہیں جو 517 امینو ایسڈ کے باقیات کو انکوڈ کرتے ہیں۔ سگنل NH2-ٹرمینل پیپٹائڈ کے علاوہ، جو بالغ انزائم میں موجود نہیں ہے، ایکسون سے اخذ کردہ امینو ایسڈ کی ترتیب انسانی جگر ALDH2 کی اطلاع شدہ بنیادی ساخت کے ساتھ موافق ہے۔ کئی انٹراون آلو تکراری ترتیب پر مشتمل ہوتے ہیں۔ ایک ٹاٹا جیسی ترتیب (ٹی ٹی اے ٹی اے اے اے) اور ایک سی اے اے ٹی جیسی ترتیب (جی ٹی سی اے ٹی سی اے ٹی) ترجمہ کے آغاز کے کوڈن سے بالترتیب 473 اور 515 بی پی پر واقع ہیں۔ چوہوں میں جین کا سرکاری مکمل نام ایلڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز 2، مائٹوکونڈریل ہے، اور یہ کروموسوم 5 پر واقع ہے۔ اس میں 12 ایکسون ہیں اور کوڈنگ کی ترتیب 1,560 بیس جوڑے ہیں۔ انسانی ALDH2 جین کے ذریعے انکوڈ کردہ انزائم ایک ٹیٹرامیرک انزائم ہے جو تین ڈومینز پر مشتمل ہے۔ دو ڈینیوکلیوٹائڈ بائنڈنگ ڈومینز اور تین پھنسے ہوئے بیٹا شیٹ ڈومین۔ ALDH2 کی فعال جگہ کو NAD + کے نیکوٹینامائڈ رنگ کے ذریعے دو حصوں میں تقسیم کیا گیا ہے۔ نیکوٹینامائڈ رنگ کے اے سائیڈ (پرو-آر) سے متصل تین سسٹین (سیس301، سیس302 اور سیس303) کا ایک جھنڈ ہوتا ہے اور بی سائیڈ (پرو-ایس) سے متصل تھر244، گلو268، گلو476 اور تھر244 اور گلو476 سے جڑا ہوا پانی کا ایک ترتیب شدہ مالیکیول ہوتا ہے۔ اگرچہ ایک قابل شناخت راسمین فولڈ موجود ہے، ALDH2 کا کوینزیم بائنڈنگ علاقہ NAD + کو اس انداز میں باندھتا ہے جو دوسرے NAD + بائنڈنگ انزائموں میں نہیں دیکھا گیا ہے۔ NAD + کے نیکوٹینامائڈ رنگ کے قریب باقیات کی پوزیشن ایک کیمیائی طریقہ کار کی تجویز کرتی ہے جس کے تحت Glu268 ایک بندھے ہوئے پانی کے مالیکیول کے ذریعے عام بیس کے طور پر کام کرتا ہے۔ اسن169 کی سائیڈ چین امیڈ نائٹروجن اور سیس302 کی پیپٹائڈ نائٹروجن ہائیڈرائڈ کی منتقلی سے پہلے ٹیٹراہیڈرل منتقلی کی حالت میں موجود آکسیانیون کو مستحکم کرنے کی پوزیشن میں ہیں۔ بقیہ Glu487 کی فعال اہمیت اب آرگ 264 اور آرگ 475 کے ذریعے سبسٹریٹ بائنڈنگ سائٹ کے ساتھ اس بقیہ کے بالواسطہ تعاملات کی وجہ سے ظاہر ہوتی ہے۔ آئسوفارم اس انزائم کی دو بڑی جگر کی آئسوفارم، سائٹوسولک اور مائٹوکونڈریل، کو ان کی الیکٹروفوریٹک نقل و حرکت، حرکی خصوصیات، اور سب سیلولر لوکلائزیشن سے ممتاز کیا جا سکتا ہے۔ ALDH2 جین ایک مائٹوکونڈریل آئسوفارم کو انکوڈ کرتا ہے، جس میں ایسیٹالڈیہائڈز کے لیے کم کلومیٹر ہوتا ہے، اور مائٹوکونڈریل میٹرکس میں مقامی ہوتا ہے ؛ اس کے برعکس سائٹوسولک آئسوفارم کے لیے ALDH1 جین کوڈ ہوتے ہیں۔ فنکشن مائٹوکونڈریل ایلڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز کا تعلق انزائموں کے ایلڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز خاندان سے ہے جو ایسیٹالڈیہائیڈ سے ایسیٹک ایسڈ میں کیمیائی تبدیلی کو متحرک کرتا ہے۔ الڈیہائیڈ ڈی ہائیڈروجنیز الکحل میٹابولزم کے بڑے آکسیڈیٹیو راستے کا دوسرا انزائم ہے۔ مزید برآں، ALDH2 آکسیڈیٹیو تناؤ کے خلاف محافظ کے طور پر کام کرتا ہے۔ طبی اہمیت زیادہ تر قفقازیوں میں دو بڑے آئسوزیم ہوتے ہیں، جبکہ تقریبا 50 فیصد مشرقی ایشیائی باشندوں میں ALDH2 جین کی ایک عام کاپی اور ایک مختلف قسم کی کاپی (ALDH2 * 2، rs671) ہوتی ہے جو ایک غیر فعال مائٹوکونڈریل آئسوینزیم کو انکوڈ کرتی ہے۔ مقامی جاپانی میں، یہ قسم ALDH2 ایلیل امینو ایسڈ 487 پر گلوٹامک ایسڈ کے بجائے لائسین کو انکوڈ کرتا ہے اور اس وجہ سے ایک پروڈکٹ پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے جو ایسیٹالڈیہائیڈ کو ایسیٹک ایسڈ میں میٹابولائز کرنے میں مکمل طور پر غیر فعال ہے۔ مجموعی طور پر جاپانی آبادی میں، تقریبا 57 فیصد افراد عام ایلیل کے لیے ہم جنس پرست ہیں، 40 فیصد مختلف قسم کے ایلیل کے لیے ہم جنس پرست ہیں، اور 3 فیصد مختلف قسم کے ایلیل کے لیے ہم جنس پرست ہیں۔ چونکہ اے ایل ڈی ایچ 2 ٹیٹریمر کے طور پر جمع اور کام کرتا ہے اور ایسیٹالڈیہائیڈ کو میٹابولائز کرنے کے لیے اس کے چاروں اجزاء کو فعال ہونے کی ضرورت ہوتی ہے، لہذا ہیٹروزائگوٹس میں اے ایل ڈی ایچ 2 کی سرگرمی بہت کم ہوتی ہے۔ اس کے مطابق، غیر معمولی ایلیل کے لیے ہیٹروزائگس یا ہوموزائگس افراد ایتھنول کو عام طور پر ایسیٹالڈیہائیڈ میں میٹابولائز کرتے ہیں لیکن ایسیٹالڈیہائیڈ کو ناقص طور پر میٹابولائز کرتے ہیں اور اس طرح الکحل (یعنی ایتھنول پر مشتمل) مشروبات کے کچھ منفی اثرات کا شکار ہوتے ہیں۔ ان اثرات میں خون اور بافتوں میں ایسیٹالڈیہائیڈ کا عارضی جمع ہونا شامل ہے۔ چہرے کی فلشنگ (یعنی۔ "ایشین فلشنگ سنڈروم")، ارٹیکریا، سسٹمیٹک ڈرمیٹائٹس، اور الکحل سے پیدا ہونے والے سانس کے رد عمل جیسے رائنائٹس اور دمہ برونکو کنسٹرکشن کی شدت۔ الرجک رد عمل جیسی علامات: a) کلاسیکی IgE یا T سیل سے متعلق الرجین سے متاثرہ رد عمل کی وجہ سے ظاہر نہیں ہوتا ہے بلکہ اس کے بجائے ہسٹامائن کی رہائی کو متحرک کرنے میں ایسیٹالڈیہائیڈ کے اعمال، جو ان علامات کی ایک ممکنہ ثالثی وجہ ہے۔ b) عام طور پر الکحل مشروبات پینے کے 30-60 منٹ کے اندر ہوتا ہے۔ اور c) دوسرے ایشیائی کے ساتھ ساتھ غیر ایشیائی افراد میں بھی ہوتا ہے جو یا تو انجکشن شدہ ایتھنول ماضی کے ایسیٹالڈیہائیڈ کو ایسیٹک ایسڈ میں میٹابولائز کرنے میں سنگین طور پر عیب دار ہوتے ہیں یا، متبادل طور پر، جو ALDH2 پروسیسنگ کے لیے ایتھنول کو بہت تیزی سے میٹابولائز کرتے ہیں۔ قفقازیوں کے مقابلے میں مشرقی ایشیائی باشندوں میں الکحل کے شدید نشہ کی نمایاں طور پر زیادہ تعدد کا تعلق بار بار ALDH2 * 2 آئزنزیم کی مختلف قسم کی بہت کم سرگرمی سے دکھایا گیا ہے۔ اس قسم میں نمایاں طور پر مسخ شدہ کوینزیم بائنڈنگ سائٹ ہے۔ 80 کی دہائی کے دوران جاپانی شراب نوشی کرنے والوں کی تعداد میں مسلسل اضافہ ہوا ہے جو ALDH2 * 2 اتپریورتن کے غالب اثرات سے شراب نوشی سے جینیاتی طور پر طے شدہ نفرت پر قابو پانے کا انتظام کرتے ہیں۔ یہ رجحان ظاہر کرتا ہے کہ، یہاں تک کہ ان لوگوں میں بھی جو شراب نوشی کا شکار ہونے کا سب سے کم امکان رکھتے ہیں، پینے کے لیے سماجی دباؤ ہوتے ہیں۔ ALDH2 انزیمیٹک سرگرمی کا ایک ایکٹیویٹر، Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide)، مایوکارڈیل انفکشن کی وجہ سے اسکیمیا سے ہونے والے کارڈیک نقصان کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ تعاملات ALDH2 کو GroEL کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ یہ بھی دیکھیں۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔۔