MLH1
ڈی این اے بے مطابقت مرمت پروٹین ایم ایل ایچ 1 یا ایم یو ٹی ایل پروٹین ہومولوگ 1 ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں کروموسوم 3 پر واقع ایم ایل ایچ 1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ یہ ایک جین ہے جو عام طور پر موروثی نان پولیپوسس کولوریکٹل کینسر سے وابستہ ہے۔ انسانی ایم ایل ایچ 1 کے آرتھولوگس کا مطالعہ دیگر حیاتیات میں بھی کیا گیا ہے جن میں ماؤس اور ابھرتے ہوئے خمیر ساکرومیسیس سیریوسی شامل ہیں۔ اس جین میں فنکشن متغیرات موروثی نان پولیپوسس بڑی آنت کے کینسر (لنچ سنڈروم) کا سبب بن سکتے ہیں۔ یہ ای کولی ڈی این اے مماثلت مرمت جین، میوٹل کا ایک انسانی ہم جنس ہے، جو مماثلت کی شناخت، اسٹرینڈ امتیازی سلوک، اور اسٹرینڈ کو ہٹانے کے دوران پروٹین پروٹین کے تعاملات میں ثالثی کرتا ہے۔ ایم ایل ایچ 1 میں نقائص موروثی نان پولیپوسس بڑی آنت کے کینسر میں مشاہدہ کردہ مائیکرو سیٹلائٹ عدم استحکام سے وابستہ ہیں۔ متبادل طور پر مختلف آئسوفارم کو انکوڈنگ کرنے والی اسپلیسڈ ٹرانسکرپٹ کی مختلف شکلیں بیان کی گئی ہیں، لیکن ان کی مکمل لمبائی کی نوعیت کا تعین نہیں کیا گیا ہے۔ ایم ایل ایچ 1 پروٹین سات ڈی این اے مماثلت مرمت پروٹینوں کے نظام کا ایک جزو ہے جو انسانوں میں ڈی این اے مماثلتوں کی مرمت شروع کرنے کے لیے ترتیب وار مراحل میں ہم آہنگی سے کام کرتا ہے۔ ملاوٹ کی مرمت میں نقائص، جو تقریبا 13 فیصد کولوریکٹل کینسر میں پائے جاتے ہیں، دیگر ڈی این اے ملاوٹ کی مرمت کے پروٹین کی کمی کے مقابلے میں ایم ایل ایچ 1 کی کمی کی وجہ سے زیادہ کثرت سے ہوتے ہیں۔ انسانوں میں سات ڈی این اے مماثلت مرمت پروٹین ایم ایل ایچ 1، ایم ایل ایچ 3، ایم ایس ایچ 2، ایم ایس ایچ 3، ایم ایس ایچ 6، پی ایم ایس 1 اور پی ایم ایس 2 ہیں۔ اس کے علاوہ، Exo1-منحصر اور Exo1-آزاد ڈی این اے مماثلت مرمت کے ذیلی راستے ہیں۔ ڈی این اے میں مماثلت اس وقت ہوتی ہے جب ایک بیس کو دوسرے بیس کے ساتھ غلط طریقے سے جوڑا جاتا ہے، یا جہاں ڈی این اے کے ایک اسٹرینڈ میں مختصر اضافہ یا حذف ہوتا ہے جو دوسرے اسٹرینڈ سے مماثل نہیں ہوتا ہے۔ مماثلت عام طور پر ڈی این اے کی نقل کی غلطیوں کے نتیجے میں یا جینیاتی دوبارہ ملاپ کے دوران ہوتی ہے۔ ان بے ضابطگیوں کو پہچاننا اور ان کی مرمت کرنا خلیوں کے لیے اہم ہے کیونکہ ایسا کرنے میں ناکامی کے نتیجے میں مائیکرو سیٹلائٹ کا عدم استحکام] اور بے ساختہ اتپریورتن کی شرح (میوٹیٹر فینوٹائپ) میں اضافہ ہوتا ہے۔ تشخیص شدہ 20 کینسروں میں، مائکرو سیٹلائٹ انسٹبل کولن کینسر (بے ترتیب مرمت کی کمی) میں تغیرات کی دوسری سب سے زیادہ تعدد (میلانوما کے بعد) تھی۔ ایم ایس ایچ 2 اور ایم ایس ایچ 6 کے درمیان ایک ہیٹروڈائمر سب سے پہلے عدم مطابقت کو پہچانتا ہے، حالانکہ ایم ایس ایچ 2 اور ایم ایس ایچ 3 کے درمیان ایک ہیٹروڈائمر بھی عمل شروع کر سکتا ہے۔ ایم ایس ایچ 2-ایم ایس ایچ 6 ہیٹروڈائمر کی تشکیل ایم ایل ایچ 1 اور پی ایم ایس 2 کے دوسرے ہیٹروڈائمر کو ایڈجسٹ کرتی ہے، حالانکہ ایم ایل ایچ 1 اور پی ایم ایس 3 یا ایم ایل ایچ 3 کے درمیان ایک ہیٹروڈائمر پی ایم ایس 2 کا متبادل بن سکتا ہے۔ ہیٹروڈائمرز کے 2 سیٹوں کے درمیان بننے والا یہ پروٹین کمپلیکس مماثلت کی خرابی کی مرمت کے آغاز کے قابل بناتا ہے۔ مماثلت کی مرمت میں شامل دیگر جین مصنوعات (ڈی این اے مماثلت کی مرمت کے جینوں کے آغاز کے بعد) میں ڈی این اے پولیمریز ڈیلٹا، پی سی این اے، آر پی اے، ایچ ایم جی بی 1، آر ایف سی اور ڈی این اے لیگز I، نیز ہسٹون اور کرومیٹن میں ترمیم کرنے والے عوامل شامل ہیں۔ کینسر ایپیجینیٹک جبر میں کمی کا اظہار صرف ڈی این اے کی مرمت کی کمی کے ساتھ چھٹپٹ کینسر کی ایک اقلیت میں ڈی این اے کی مرمت کے جین میں تغیر ہوتا ہے۔ تاہم، ڈی این اے کی مرمت کی کمی کے ساتھ چھٹپٹ کینسر کی اکثریت میں ایک یا زیادہ ایپیجینیٹک تبدیلیاں ہوتی ہیں جو ڈی این اے کی مرمت جین کے اظہار کو کم یا خاموش کرتی ہیں۔ مندرجہ بالا جدول میں، ایم ایل ایچ 1 کی زیادہ تر خامیاں ایم ایل ایچ 1 جین کے پروموٹر ریجن کی میتھیلیشن کی وجہ سے تھیں۔ ایم ایل ایچ 1 کے اظہار کو کم کرنے والا ایک اور ایپیجینیٹک طریقہ کار ایم آئی آر-155 کا زیادہ اظہار ہے۔ ایم آئی آر-155 ایم ایل ایچ 1 اور ایم ایس ایچ 2 کو نشانہ بناتا ہے اور ایم آئی آر-155 کے اظہار اور ایم ایل ایچ 1 یا ایم ایس ایچ 2 پروٹین کے اظہار کے درمیان ایک الٹا ارتباط انسانی کولوریکٹل کینسر میں پایا گیا۔ فیلڈ نقائص میں کمی ایک فیلڈ نقائص اپیتھیلیم کا ایک ایسا علاقہ یا "فیلڈ" ہے جسے ایپیجینیٹک تبدیلیوں اور/یا تغیرات کے ذریعہ پیشگی شرط دی گئی ہے تاکہ اسے کینسر کی نشوونما کی طرف بڑھایا جا سکے۔ جیسا کہ روبن نے نشاندہی کی ہے، "کینسر کی تحقیق میں مطالعات کی اکثریت ویو میں اچھی طرح سے طے شدہ ٹیومر، یا وٹرو میں مجرد نیوپلاسٹک فوکی پر کی گئی ہے۔ پھر بھی اس بات کے شواہد موجود ہیں کہ میوٹیٹر فینوٹائپ ہیومن کولوریکٹل ٹیومر میں پائے جانے والے سومیٹک میوٹیشن میں سے 80 فیصد سے زیادہ ٹرمینل کلونل توسیع کے آغاز سے پہلے ہوتے ہیں۔ اسی طرح، ووگلسٹین اور دیگر۔ اس بات کی نشاندہی کریں کہ ٹیومر میں شناخت شدہ نصف سے زیادہ سومیٹک تغیرات بظاہر عام خلیوں کی نشوونما کے دوران پری نیوپلاسٹک مرحلے (فیلڈ عیب میں) میں پیش آئے۔ مندرجہ بالا جدول میں، زیادہ تر کینسروں کے ارد گرد فیلڈ نقائص (ہسٹولوجیکل طور پر عام بافتوں) میں ایم ایل ایچ 1 کی کمی کو نوٹ کیا گیا۔ اگر ایم ایل ایچ 1 کو مقامی طور پر کم یا خاموش کر دیا جاتا ہے، تو یہ ممکنہ طور پر اسٹیم سیل کو انتخابی فائدہ نہیں دے گا۔ تاہم، ایم ایل ایچ 1 کا کم یا غیر حاضر اظہار اتپریورتن کی شرح میں اضافے کا سبب بنے گا، اور ایک یا زیادہ اتپریورتن جین خلیے کو انتخابی فائدہ فراہم کر سکتے ہیں۔ اس کے بعد اظہار کی کمی والے ایم ایل ایچ 1 جین کو منتخب طور پر غیر جانبدار یا صرف قدرے نقصان دہ مسافر (ہچ-ہائکر) جین کے طور پر ساتھ لے جایا جا سکتا ہے جب تغیر پذیر اسٹیم سیل ایک توسیعی کلون پیدا کرتا ہے۔ ایپیجینٹک طور پر دبے ہوئے ایم ایل ایچ 1 کے ساتھ کلون کی مسلسل موجودگی مزید تغیرات پیدا کرتی رہے گی، جن میں سے کچھ ٹیومر پیدا کر سکتے ہیں۔ دوسرے ڈی این اے مرمت جینوں کے ساتھ ہم آہنگی میں جبر کینسر میں، متعدد ڈی این اے مرمت جین اکثر بیک وقت دبے ہوئے پائے جاتے ہیں۔ ایک مثال میں، جس میں ایم ایل ایچ 1، جیانگ اور دیگر شامل ہیں۔ ایک مطالعہ کیا جہاں انہوں نے غیر ایسٹروسیٹوما افراد کے دماغ کے عام بافتوں کے مقابلے میں 40 ایسٹروسیٹوما میں 27 ڈی این اے مرمت جینوں کے ایم آر این اے کے اظہار کا جائزہ لیا۔ جن 27 ڈی این اے مرمت جینوں کا جائزہ لیا گیا ان میں 13 ڈی این اے مرمت جین، ایم ایل ایچ 1، ایم ایل ایچ 3، ایم جی ایم ٹی، این ٹی ایچ ایل 1، او جی جی 1، ایس ایم یو جی 1، ای آر سی سی 1، ای آر سی سی 2، ای آر سی سی 3، ای آر سی سی 4، آر اے ڈی 50، ایکس آر سی سی 4 اور ایکس آر سی سی 5 سبھی کو ایسٹروسیٹوما کے تینوں درجات (II، III اور IV) میں نمایاں طور پر کم کیا گیا تھا۔ نچلے درجے کے ساتھ ساتھ اعلی درجے کے ایسٹروسیٹوما میں ان 13 جینوں کے جبر سے پتہ چلتا ہے کہ وہ ایسٹروسیٹوما کے ابتدائی اور بعد کے مراحل میں بھی اہم ہو سکتے ہیں۔ ایک اور مثال میں، کیتاجیما اور دیگر۔ پتہ چلا کہ ایم ایل ایچ 1 اور ایم جی ایم ٹی کے اظہار کے لیے امیونوری ایکٹیویٹی معدے کے کینسر کے 135 نمونوں میں قریب سے جڑی ہوئی تھی اور ایم ایل ایچ 1 اور ایم جی ایم ٹی کے نقصان کو ٹیومر کی ترقی کے دوران ہم آہنگی سے تیز کیا گیا تھا۔ متعدد ڈی این اے مرمت جینوں کی کمی کا اظہار اکثر کینسر میں پایا جاتا ہے، اور عام طور پر کینسر میں پائے جانے والے ہزاروں تغیرات میں حصہ ڈال سکتا ہے (کینسر میں تغیر کی تعدد دیکھیں)۔ مییوسس ڈی این اے کے عدم مطابقت کی مرمت میں اس کے کردار کے علاوہ، ایم ایل ایچ 1 پروٹین مییوٹک کراسنگ اوور میں بھی شامل ہے۔ ایم ایل ایچ 1 ایم ایل ایچ 3 کے ساتھ ایک ہیٹروڈائمر بناتا ہے جو اووسائٹس کے لیے مییوسس کے میٹا فیز II کے ذریعے ترقی کرنا ضروری معلوم ہوتا ہے۔ عورت اور مرد ایم ایل ایچ 1 (-/-) متغیر چوہے بانجھ ہوتے ہیں، اور بانجھ پن کا تعلق چیاسماٹا کی کم سطح سے ہوتا ہے۔ ایم ایل ایچ 1 (-/-) میں سپرمیٹوجینیسیس کے دوران اتپریورتن چوہوں کے کروموسوم اکثر قبل از وقت الگ ہو جاتے ہیں اور مییوسس کی پہلی تقسیم میں اکثر گرفتاری ہوتی ہے۔ انسانوں میں، ایم ایل ایچ 1 جین کی ایک عام قسم سپرم کے نقصان اور مرد بانجھ پن کے بڑھتے ہوئے خطرے سے وابستہ ہے۔ ایم ایل ایچ 1 پروٹین مییوٹک کروموسوم میں عبور کرنے کی جگہوں پر مقامی ہوتا دکھائی دیتا ہے۔ مییوسس کے دوران دوبارہ ملاپ اکثر ڈی این اے ڈبل اسٹرینڈ بریک (ڈی ایس بی) کے ذریعے شروع کیا جاتا ہے جیسا کہ اس کے ساتھ موجود خاکہ میں دکھایا گیا ہے۔ ریکومبینیشن کے دوران، وقفے کے 5 'سروں پر ڈی این اے کے حصوں کو ریسیکشن نامی عمل میں کاٹ دیا جاتا ہے۔ اس کے بعد آنے والے اسٹرینڈ حملے کے مرحلے میں، ٹوٹے ہوئے ڈی این اے مالیکیول کا ایک 3 'سرے پر لٹکنے والا سرے پھر ایک ہومولوگس کروموسوم کے ڈی این اے پر "حملہ" کرتا ہے جو ٹوٹا ہوا نہیں ہوتا ہے اور ایک نقل مکانی لوپ (ڈی-لوپ) بناتا ہے۔ اسٹرینڈ حملے کے بعد، واقعات کا مزید سلسلہ دو اہم راستوں میں سے کسی ایک کی پیروی کر سکتا ہے جو کراس اوور (سی او) یا نان کراس اوور (این سی او) ریکومبیننٹ کی طرف جاتا ہے (جینیاتی ریکومبینیشن دیکھیں)۔ سی او کی طرف جانے والے راستے میں ڈبل ہالیڈے جنکشن (ڈی ایچ جے) انٹرمیڈیٹ شامل ہوتا ہے۔ سی او ریکومبینیشن مکمل کرنے کے لیے ہالیڈے جنکشنز کو حل کرنے کی ضرورت ہے۔ ابھرتے ہوئے خمیر Saccharomyces cerevisiae میں، جیسا کہ ماؤس میں ہوتا ہے، ایم ایل ایچ 1 ایم ایل ایچ 3 کے ساتھ ہیٹروڈائمر بناتا ہے۔ مییوٹک سی او کے لیے ایم ایل ایچ 1-ایم ایل ایچ 3 ہیٹروڈائمر کے اعمال کے ذریعے ہالیڈے جنکشنز کے حل کی ضرورت ہوتی ہے۔ ایم ایل ایچ 1-ایم ایل ایچ 3 ہیٹروڈائمر ایک اینڈو نیوکلیز ہے جو سپر کوائلڈ ڈبل اسٹرینڈڈ ڈی این اے میں سنگل اسٹرینڈ بریک بناتا ہے۔ ایم ایل ایچ 1-ایم ایل ایچ 3 خاص طور پر ہالیڈے جنکشنز سے جڑا ہوا ہے اور مییوسس کے دوران ہالیڈے جنکشنز پر کارروائی کرنے کے لیے ایک بڑے کمپلیکس کے حصے کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ ایم ایل ایچ 1-ایم ایل ایچ 3 ہیٹروڈائمر (میوٹل گاما) ای ایکس او 1 اور ایس جی ایس 1 (آرتھولوگ آف بلوم سنڈروم ہیلیکیس) کے ساتھ مل کر ایک مشترکہ مالیکیول ریزولوشن کے راستے کی وضاحت کرتا ہے جو ابھرتے ہوئے خمیر میں زیادہ تر کراس اوور پیدا کرتا ہے اور، قیاس کے ذریعے، ممالیہ جانوروں میں۔ طبی اہمیت اس کا تعلق ٹرکوٹ سنڈروم سے بھی ہو سکتا ہے۔ تعاملات ایم ایل ایچ 1 کو بلوم سنڈروم پروٹین ایکسونکیولیز 1، ایم بی ڈی 4، ایم ایس ایچ 4، مائیک، اور پی ایم ایس 2 کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ یہ بھی دیکھیں کہ مماثلت repair#MutH: ای کولی اور سالمونیلا حوالہ جات میں موجود ایک اینڈو نیوکلیز مزید پڑھنے کے لیے نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ سے ایچ این پی سی سی پر اکثر پوچھے گئے سوالات جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو لنچ سنڈروم پر اندراج