Cyclin D
سائکلین ڈی سائکلین پروٹین خاندان کا ایک رکن ہے جو سیل سائیکل کی ترقی کو منظم کرنے میں شامل ہے۔ سائکلین ڈی کی ترکیب جی 1 کے دوران شروع کی جاتی ہے اور جی 1/ایس مرحلے کی منتقلی کو چلاتی ہے۔ سائکلین ڈی پروٹین لمبائی میں 155 (زیبرا مسیل میں) سے لے کر 477 (ڈروسفیلا میں) امینو ایسڈ تک ہوتا ہے۔ ایک بار جب خلیات ایک اہم خلیے کے سائز تک پہنچ جاتے ہیں (اور اگر خمیر میں کوئی ملاپ کا ساتھی موجود نہیں ہے) اور اگر نشوونما کے عوامل اور مائٹوجینز (ملٹی سیلولر حیاتیات کے لیے) یا غذائی اجزاء (یونی سیلولر حیاتیات کے لیے) موجود ہیں، تو خلیات سیل سائیکل میں داخل ہوتے ہیں۔ عام طور پر، سیل سائیکل کے تمام مراحل انسانوں میں تاریخی طور پر الگ ہوتے ہیں اور سائکلین-سی ڈی کے کمپلیکس کے ذریعہ متحرک ہوتے ہیں جو وقتا فوقتا ظاہر ہوتے ہیں اور جزوی طور پر فنکشن میں بے کار ہوتے ہیں۔ سائکلین یوکرائیوٹک پروٹین ہوتے ہیں جو سائکلین پر منحصر پروٹین کنیز (سی ڈی کے) کے ساتھ ہولوینزیم بناتے ہیں، جسے وہ چالو کرتے ہیں۔ سائکلین کی کثرت کو عام طور پر پروٹین کی ترکیب اور اے پی سی/سی-اور سی آر ایل پر منحصر راستوں کے ذریعے انحطاط کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ سائکلین ڈی اپنی فعال اہمیت کے لحاظ سے پیدا ہونے والے بڑے سائکلین میں سے ایک ہے۔ یہ چار سی ڈی کے کے ساتھ تعامل کرتا ہے: سی ڈی کے 2، 4، 5، اور 6۔ پھیلتے خلیوں میں، سائکلین D-Cdk4/6 پیچیدہ جمع سیل سائیکل کی ترقی کے لیے بہت اہمیت کا حامل ہے۔ یعنی سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4/6 کمپلیکس جزوی طور پر فاسفوریلیٹس ریٹینوبلاسٹوما ٹیومر سپریسر پروٹین (آر بی)، جس کی روک تھام کچھ جینوں کے اظہار کو جنم دے سکتی ہے (مثال کے طور پر: سائکلین ای) جو ایس مرحلے کی ترقی کے لیے اہم ہے۔ ڈروسفیلا اور بہت سے دوسرے حیاتیات میں صرف ایک سائکلین ڈی پروٹین ہوتا ہے۔ چوہوں اور انسانوں میں دو مزید سائکلین ڈی پروٹین کی نشاندہی کی گئی ہے۔ تین ہومولوگس، جنہیں سائکلین ڈی 1، سائکلین ڈی 2، اور سائکلین ڈی 3 کہا جاتا ہے، زیادہ تر پھیلتے ہوئے خلیوں میں ظاہر ہوتے ہیں اور اظہار کردہ متعلقہ مقدار مختلف خلیوں کی اقسام میں مختلف ہوتی ہے۔ ہومیولوگس سائکلین ڈی کے سب سے زیادہ مطالعہ شدہ ہومیولوگس خمیر اور وائرس میں پائے جاتے ہیں۔ سائکلین ڈی کا خمیر ہومولوگ، جسے سی ایل این 3 کہا جاتا ہے، جی 1 کے دوران سی ڈی سی 28 (سیل ڈویژن کنٹرول پروٹین) کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ وائرسوں میں، جیسے سیمیریائن ہرپیسوائرس 2 (ہرپیسوائرس سیمیری) اور ہیومن ہرپیسوائرس 8 (ایچ ایچ وی-8/کاپوسی کے سارکوما سے وابستہ ہرپیسوائرس) سائکلین ڈی ہومولوگس (کروموسوم کے جوڑے کا ایک رکن) نے میزبان خلیے کے میٹابولزم کو وائرس کے فائدے کے لیے جوڑنے کے لیے نئے افعال حاصل کیے ہیں۔ وائرل سائکلین ڈی انسانی سی ڈی کے 6 کو باندھتا ہے اور اسے فاسفوریلیٹ کرکے آر بی کو روکتا ہے، جس کے نتیجے میں فری ٹرانسکرپشن عوامل ہوتے ہیں جن کے نتیجے میں پروٹین ٹرانسکرپشن ہوتی ہے جو سیل سائیکل کے جی 1 مرحلے سے گزرنے کو فروغ دیتی ہے۔ آر بی کے علاوہ وائرل سائکلین ڈی-سی ڈی کے 6 کمپلیکس پی 27 کیپ کو بھی نشانہ بناتا ہے، جو سائکلین ای اور اے کا سی ڈی کے انفیکٹر ہے۔ اس کے علاوہ وائرل سائکلین ڈی-سی ڈی کے 6 سی ڈی کے انفیکٹرز کے خلاف مزاحم ہے، جیسے پی 21 سی آئی پی 1/ڈبلیو اے ایف 1 اور پی 16 آئی این کے 4 اے جو انسانی خلیوں میں سی ڈی کے 4 کو سائکلین ڈی کے ساتھ ایک فعال کمپلیکس بنانے سے روکتا ہے۔ اسٹرکچر سائکلین ڈی میں سائکلین فولڈ نامی دوسرے سائکلین کی طرح ایک ترتیری ڈھانچہ ہوتا ہے۔ اس میں دو کمپیکٹ ڈومینز کا ایک بنیادی حصہ ہوتا ہے جس میں ہر ایک میں پانچ الفا ہیلیکس ہوتے ہیں۔ پہلا پانچ ہیلکس بنڈل ایک محفوظ سائکلین باکس ہے، جو تمام سائکلین پر تقریبا 100 امینو ایسڈ کے باقیات کا علاقہ ہے، جو سی ڈی کے بائنڈنگ اور ایکٹیویشن کے لیے ضروری ہے۔ دوسرا پانچ ہیلکس بنڈل ہیلیکس کے ایک ہی ترتیب پر مشتمل ہے، لیکن دونوں ذیلی ڈومینز کی بنیادی ترتیب الگ ہے۔ تینوں ڈی قسم کے سائکلین (ڈی 1، ڈی 2، ڈی 3) میں ایک ہی الفا 1 ہیلکس ہائیڈروفوبک پیچ ہوتا ہے۔ تاہم، یہ سائکلین ای، اے، اور بی میں ایک ہی پیچ کے طور پر مختلف امینو ایسڈ کے باقیات پر مشتمل ہے۔ فنکشن گروتھ کے عوامل راس/راف/ای آر کے کو متحرک کرتے ہیں جو سائکلین ڈی کی پیداوار کو متحرک کرتے ہیں۔ راستے کے ممبروں میں سے ایک، ایم اے پی کے ایک ٹرانسکرپشن فیکٹر مائیک کو چالو کرتا ہے، جو سیل سائیکل میں اہم جینوں کی نقل کو تبدیل کرتا ہے، جن میں سائکلین ڈی بھی شامل ہے۔ اس طرح، سائکلین ڈی کی ترکیب اس وقت تک کی جاتی ہے جب تک کہ نمو کا عنصر موجود ہو۔ پھیلتے خلیوں میں سائکلین ڈی کی سطح اس وقت تک برقرار رہتی ہے جب تک کہ نشوونما کے عوامل موجود ہوں، جی 1/ایس منتقلی کے لیے ایک کلیدی کھلاڑی فعال سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4/6 کمپلیکس ہیں۔ سائکلین ڈی کا جی 1/ایس منتقلی پر کوئی اثر نہیں پڑتا جب تک کہ یہ سی ڈی کے 4 یا 6 کے ساتھ کمپلیکس نہ بنائے۔ G1/S منتقلی سائکلین D/Cdk4 اور-6 کے سب سے مشہور سبسٹریٹس میں سے ایک ریٹینوبلاسٹوما ٹیومر سپریسر پروٹین (Rb) ہے۔ آر بی جینوں کا ایک اہم ریگولیٹر ہے جو سیل سائیکل کے ذریعے ترقی کے لیے ذمہ دار ہے، خاص طور پر جی 1/ایس مرحلے کے ذریعے۔ ایک ماڈل تجویز کرتا ہے کہ سائکلین D کی مقدار، اور اس طرح سائکلین D-Cdk4 اور-6 سرگرمی، G1 کے دوران آہستہ آہستہ بڑھتی ہے بجائے اس کے کہ S اور M سائکلین کی طرح ایک سیٹ پیٹرن میں ارتعاش ہو۔ یہ بیرونی نمو-ریگولیٹری اشاروں اور خلیوں کی نشوونما کے سینسر کے جواب میں ہوتا ہے، اور اس کے نتیجے میں آر بی کو فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ آر بی ای 2 ایف سے اس کے پابند ہونے کو کم کر دیتا ہے اور اس طرح سائکلین ای اور سائکلین اے کی نقل کے ای 2 ایف کی ثالثی سے فعال ہونے کی اجازت دیتا ہے، جو آر بی فاسفوریلیشن کے ساتھ جاری رہنے والے کمپلیکس بنانے کے لیے بالترتیب سی ڈی کے 1 اور سی ڈی کے 2 سے منسلک ہوتے ہیں۔ سائکلین اے اور ای پر منحصر کینیز کمپلیکس فاسفوریلیشن کے ذریعے ذیلی یونٹ سی ڈی ایچ 1 کو چالو کرنے والے ای 3 یوبیکیوٹین لیگیز اے پی سی/سی کو روکنے کے لیے بھی کام کرتے ہیں، جو سائکلین اے جیسے سبسٹریٹس کو مستحکم کرتا ہے۔ سائیکلنز اور سائیکلن پر منحصر کنیسز کے ذریعے باہم منسلک مثبت فیڈ بیک لوپس کے اس سلسلے کی مربوط سرگرمی جی 1/ایس چیک پوائنٹ تک اور اس سے آگے سیل ڈویژن کے عزم کو چلاتی ہے۔ ایک اور ماڈل تجویز کرتا ہے کہ سائکلین ڈی کی سطح G1 کے ذریعے تقریبا مستقل رہتی ہے۔ آر بی کو ابتدائی سے وسط جی 1 کے دوران سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 کے ذریعے مونو فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے، جو اس خیال کی مخالفت کرتا ہے کہ اس کی سرگرمی بتدریج بڑھتی ہے۔ سائکلین ڈی پر منحصر مونو فاسفوریلیٹڈ آر بی اب بھی ای 2 ایف ٹرانسکرپشن عوامل کے ساتھ اس طرح سے تعامل کرتا ہے جو جی 1/ایس منتقلی کو چلانے والے انزائموں کی نقل کو روکتا ہے۔ بلکہ، ای 2 ایف پر منحصر نقل و حمل کی سرگرمی اس وقت بڑھ جاتی ہے جب سی ڈی کے 2 میں اضافہ ہوتا ہے اور جی 1 کے اختتام کی طرف ہائپر فاسفوریلیٹس آر بی ہوتا ہے۔ سیل سائیکل کے ذریعے سیل پھیلاؤ اور ترقی کو فروغ دینے کے لیے سائکلین ڈی کے لیے آر بی واحد ہدف نہیں ہو سکتا ہے۔ سائکلین D-Cdk4,6، پیچیدہ، فاسفوریلیشن اور میٹابولک انزائموں کی غیر فعالیت کے ذریعے، خلیوں کی بقا کو بھی متاثر کرتا ہے۔ مختلف آر بی ڈاکنگ ہیلیکس کے قریبی تجزیے کے ذریعے، ایک متفقہ ہیلکس سیکوینس موٹف کی نشاندہی کی گئی، جسے ممکنہ غیر کینونکل سبسٹریٹس کی شناخت کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جسے سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 پھیلاؤ کو فروغ دینے کے لیے استعمال کر سکتا ہے۔ آر بی آر ایکس ایل-اور ایل ایکس سی ایکس ای-پر مبنی ڈاکنگ اتپریورتن سائکلین-سی ڈی کے کمپلیکس کو وسیع پیمانے پر متاثر کرتے ہیں۔ کلیدی آر بی باقیات کی تغیرات جو پہلے سی ڈی کے کمپلیکس ڈاکنگ تعاملات کے لیے ضروری سمجھی جاتی تھیں، کے نتیجے میں آر بی کی طرف مجموعی طور پر کنیز سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے۔ آر بی پاکٹ ڈومین میں ایل ایکس سی ایکس ای بائنڈنگ کلیفٹ، جسے سائکلین ڈی اور وائرل اونکوپروٹین جیسے پروٹین کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، کو ہٹائے جانے پر سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 کے ذریعے فاسفوریلیشن میں صرف 1.7 گنا کی معمولی کمی ہوتی ہے۔ اسی طرح، جب RxL موٹف، جسے S مرحلے کے سائکلین E اور A کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، کو ہٹا دیا جاتا ہے، تو سائکلین D-Cdk4,6 سرگرمی میں 4.1 گنا کمی ہوتی ہے۔ اس طرح، آر ایکس ایل-اور ایل ایکس سی ایکس ای پر مبنی ڈاکنگ سائٹس کا سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 کے ساتھ تعامل ہوتا ہے جیسا کہ وہ دوسرے سائکلین کے ساتھ کرتے ہیں، اور ان کو ہٹانے سے جی 1 کی ترقی میں معمولی اثر پڑتا ہے۔ سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 کمپلیکس سی-ٹرمینل ہیلکس کو ڈاکنگ کے ذریعے فاسفوریلیشن کے لیے آر بی کو نشانہ بناتے ہیں۔ جب حتمی 37 امینو ایسڈ کے باقیات کو کاٹ دیا جاتا ہے، تو یہ پہلے دکھایا گیا تھا کہ آر بی فاسفوریلیشن کی سطح کم ہو جاتی ہے اور جی 1 گرفتاری پیدا ہوتی ہے۔ حرکی جانچ سے پتہ چلتا ہے کہ اسی کٹوتی کے ساتھ، سائکلین D1-Cdk4,6 کے ذریعہ Rb فاسفوریلیشن کی کمی 20 گنا ہے اور مائیکلس-مینٹن مستقل (کلومیٹر) میں نمایاں اضافہ ہوا ہے۔ سائکلین A-Cdk2، سائکلین B-Cdk1، اور سائکلین E-Cdk2 کے ذریعے Rb کا فاسفوریلیشن متاثر نہیں ہوتا ہے۔ سی ٹرمینس میں الفا ہیلکس کے رجحان کے ساتھ 21 امینو ایسڈ کا پھیلاؤ ہے۔ اس ہیلکس کو ہٹانا یا پرولین باقیات کے متبادل کے ذریعے اس میں خلل ڈالنا بھی آر بی فاسفوریلیشن میں نمایاں کمی کو ظاہر کرتا ہے۔ ایسڈ بیس کی خصوصیات اور پولرٹیز کے ساتھ ساتھ باقیات کی سمت بندی ڈاکنگ کے لیے اہم ہیں۔ اس طرح، ایل ایکس سی ایکس ای، آر ایکس ایل، اور ہیلکس ڈاکنگ سائٹس سبھی سائکلین ڈی کے مختلف حصوں کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، لیکن تینوں میکانزم میں سے کسی بھی دو میں خلل آر بی ان وٹرو کے فاسفوریلیشن میں خلل ڈال سکتا ہے۔ ہیلکس بائنڈنگ، شاید سب سے اہم، ساختی ضرورت کے طور پر کام کرتی ہے۔ یہ ارتقاء کو مزید مشکل بنا دیتا ہے، جس کی وجہ سے سائکلین D-Cdk4/6 کمپلیکس میں دیگر سائکلین-Cdk کمپلیکس کے مقابلے میں نسبتا کم تعداد میں سبسٹریٹ ہوتے ہیں۔ بالآخر یہ آر بی میں ایک اہم ہدف کے مناسب فاسفوریلیشن میں معاون ہوتا ہے۔ تمام چھ سائکلین D-Cdk4,6 کمپلیکس (سائکلین D1/D2/D3 Cdk4/6 کے ساتھ) ہیلکس پر مبنی ڈاکنگ کے ذریعے فاسفوریلیشن کے لیے Rb کو ہدف بناتے ہیں۔ مشترکہ α1 ہیلکس ہائیڈروفوبک پیچ جو تمام سائکلین D کے پاس ہے، سی-ٹرمینل ہیلکس کو پہچاننے کا ذمہ دار نہیں ہے۔ بلکہ، یہ RxL ترتیبات کو پہچانتا ہے جو لکیری ہیں، بشمول Rb پر۔ صاف شدہ سائکلین D1-Cdk2 کے ساتھ تجربات کے ذریعے، یہ نتیجہ اخذ کیا گیا کہ ہیلکس ڈاکنگ سائٹ ممکنہ طور پر Cdk4,6 کے بجائے سائکلین D پر واقع ہے۔ نتیجے کے طور پر، ممکنہ طور پر سائکلین ڈی پر ایک اور خطہ آر بی سی-ٹرمینل ہیلکس کو پہچانتا ہے۔ چونکہ آر بی کا سی-ٹرمینل ہیلکس خصوصی طور پر سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4,6 کو باندھتا ہے نہ کہ سیل سائیکل پر منحصر سائکلین-سی ڈی کے کمپلیکس کو، ایچ ایم ای سی خلیوں میں اس ہیلکس کو تبدیل کرنے والے تجربات کے ذریعے، یہ حتمی طور پر دکھایا گیا ہے کہ سائکلین ڈی-آر بی تعامل درج ذیل کرداروں میں اہم ہے (1) جی 1/ایس منتقلی کو فروغ دینا (2) کرومیٹن سے آر بی علیحدگی کی اجازت دینا، اور (3) ای 2 ایف 1 ایکٹیویشن۔ ریگولیشن ریڑھ کی ہڈی والے جانوروں میں سائکلین ڈی کو راس/ایم اے پی کنیز اور β-کیٹینن-ٹی سی ایف/ایل ای ایف راستوں اور پی آئی 3 کے کے ذریعے مائٹوجن ریسیپٹرز کے بہاو کے راستے سے منظم کیا جاتا ہے۔ ایم اے پی کینیز ای آر کے نیچے کی طرف نقل کرنے والے عوامل مائیک، اے پی-1 اور فوس کو چالو کرتا ہے جو بدلے میں سی ڈی کے 4، سی ڈی کے 6 اور سائکلین ڈی جینوں کی نقل کو چالو کرتے ہیں، اور رائبوسوم بائیوجینیسیس میں اضافہ کرتے ہیں۔ رو فیملی جی ٹی پیسز، انٹیگرن سے منسلک کینیز اور فوکل چپکنے والی کینیز (ایف اے کے) انٹیگرن کے جواب میں سائکلین ڈی جین کو چالو کرتے ہیں۔ پی 27 کے آئی پی 1 اور پی 21 سی آئی پی 1 سائکلین پر منحصر کینیز انفیکٹرز (سی کے آئی) ہیں جو سی ڈی کے کو منفی طور پر منظم کرتے ہیں۔ تاہم وہ سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4/6 کمپلیکس کے پروموٹر بھی ہیں۔ پی 27 اور پی 21 کے بغیر، سائکلین ڈی کی سطح کم ہو جاتی ہے اور کمپلیکس قابل شناخت سطحوں پر نہیں بنتا ہے۔ یوکرائٹس میں، ٹرانسلیشن انیشی ایشن فیکٹر 4E (eIF4E) کا حد سے زیادہ اظہار سائکلین D پروٹین کی سطح میں اضافے اور نیوکلئس کے باہر سائکلین D mRNA کی مقدار میں اضافے کا باعث بنتا ہے۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ ای آئی ایف 4 ای نیوکلئس سے باہر سائکلین ڈی ایم آر این اے کی برآمد کو فروغ دیتا ہے۔ غیر فعال یا انحطاط کے ذریعے سائکلین ڈی کی روک تھام سیل سائیکل سے باہر نکلنے اور تفریق کا باعث بنتی ہے۔ سائکلین ڈی کی غیر فعالیت کئی سائکلین پر منحصر کینیز انفیکٹر پروٹین (سی کے آئی) جیسے آئی این کے 4 فیملی (مثال کے طور پر۔ p14، p15، p16، p18)۔ آئی این کے 4 پروٹین ہائپر پرولیفریٹو اسٹریس رسپانس کے جواب میں چالو ہوتے ہیں جو سیل کے پھیلاؤ کو روکتا ہے مثال کے طور پر زیادہ اظہار کی وجہ سے۔ راس اور مائیک۔ لہذا، آئی این کے 4 سائکلین ڈی پر منحصر سی ڈی کے سے جڑا رہتا ہے اور پورے کمپلیکس کو غیر فعال کر دیتا ہے۔ گلائکوجن سنتھس کینیز تھری بیٹا، جی ایس کے 3 بیٹا، سائکلین ڈی پروٹین کے تھریونین 286 پر انفیٹری فاسفوریلیشن کے ذریعے سائکلین ڈی کے انحطاط کا سبب بنتا ہے۔ جی ایس کے 3 بیٹا کو فاسفوریلیشن کی شکل میں پی آئی 3 کے راستے سے منفی طور پر کنٹرول کیا جاتا ہے، جو ان کئی طریقوں میں سے ایک ہے جس میں نمو کے عوامل سائکلین ڈی کو منظم کرتے ہیں۔ خلیے میں سائکلین ڈی کی مقدار کو ٹرانسکرپشنل انڈکشن، پروٹین کی استحکام، نیوکلئس میں اس کی منتقلی اور سی ڈی کے 4 اور سی ڈی کے 6 کے ساتھ اس کی اسمبلی کے ذریعے بھی منظم کیا جا سکتا ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ سائکلین ڈی (سائکلین ڈی 1 اور 2، خاص طور پر) کی روک تھام پی ڈی ٹی کے ذریعہ ڈبلیو اے ایف 1/سی آئی پی 1/پی 21 پروٹین کی شمولیت کا نتیجہ ہو سکتی ہے۔ سائکلین ڈی کو روکنے سے، یہ انڈکشن سی کے ڈی 2 اور 6 کو بھی روکتا ہے۔ یہ تمام عمل مشترکہ طور پر G0/G1 مرحلے میں خلیے کی گرفتاری کا باعث بنتے ہیں۔ دو طریقے ہیں جن میں ڈی این اے کا نقصان سی ڈی کے کو متاثر کرتا ہے۔ ڈی این اے کے نقصان کے بعد، سائکلین ڈی (سائکلین ڈی 1) سی آر ایل 4-اے ایم بی آر اے 1 یوبیکیوٹین لیگیز کے ذریعے پروٹیسوم کے ذریعے تیزی سے اور عارضی طور پر انحطاط پذیر ہوتا ہے۔ یہ انحطاط سی ڈی کے 4 کمپلیکس سے پی 21 کی رہائی کا سبب بنتا ہے، جو سی ڈی کے 2 کو پی 53 آزاد طریقے سے غیر فعال کر دیتا ہے۔ ایک اور طریقہ جس میں ڈی این اے نقصان سی ڈی کے کو نشانہ بناتا ہے وہ پی 53 پر منحصر پی 21 کا انضمام ہے، جو سائکلین ای-سی ڈی کے 2 کمپلیکس کو روکتا ہے۔ صحت مند خلیوں میں، جنگلی قسم کے پی 53 کو پروٹیسوم کے ذریعے تیزی سے خراب کیا جاتا ہے۔ تاہم، ڈی این اے نقصان اسے زیادہ مستحکم بنا کر جمع ہونے کا سبب بنتا ہے۔ خمیر میں ایک آسانیاں یہ ہیں کہ تمام سائکلین ایک ہی سی ڈی سی ذیلی یونٹ، سی ڈی سی 28 سے جڑے ہوتے ہیں۔ خمیر میں سائکلین کو اظہار، سی کے آئی جیسے فار 1 کے ذریعے روک تھام، اور یوبیکیوٹین کی ثالثی والے پروٹیولیسس کے ذریعے انحطاط کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ کینسر میں کردار یہ دیکھتے ہوئے کہ بہت سے انسانی کینسر سیل سائیکل ریگولیشن اور گروتھ فیکٹر پر منحصر انٹرا سیلولر راستوں میں غلطیوں کے جواب میں ہوتے ہیں، سیل سائیکل کنٹرول اور گروتھ فیکٹر سگنلنگ میں سائکلین ڈی کی شمولیت اسے ممکنہ آنکوجین بناتی ہے۔ عام خلیوں میں سائکلین ڈی کی زیادہ پیداوار صرف جی 1 مرحلے کی مدت کو کم کرتی ہے، اور گروتھ فیکٹر سگنلنگ میں سائکلین ڈی کی اہمیت کو مدنظر رکھتے ہوئے، اس کے ضابطے میں نقائص کینسر کے خلیوں میں گروتھ ریگولیشن کی عدم موجودگی کے لیے ذمہ دار ہو سکتے ہیں۔ سائکلین ڈی کی بے قابو پیداوار سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4 کمپلیکس کی تشکیل کو متاثر کرتی ہے، جو خلیے کو جی 0/ایس چیک پوائنٹ کے ذریعے چلا سکتی ہے، یہاں تک کہ جب نشوونما کے عوامل موجود نہ ہوں۔ اس بات کا ثبوت کہ ٹیومرجینسیس کے لیے سائکلین ڈی 1 کی ضرورت ہوتی ہے اس میں یہ نتیجہ شامل ہے کہ اینٹی سینس یا جین ڈیلیشن کے ذریعے سائکلین ڈی 1 کو غیر فعال کرنے سے چھاتی کے ٹیومر اور ویو میں معدے کے ٹیومر کی نشوونما میں کمی واقع ہوئی۔ سائکلین ڈی 1 کا حد سے زیادہ اظہار میمری ٹیومرجینسیس کو شامل کرنے کے لیے کافی ہے، جس کی وجہ خلیوں کے پھیلاؤ کو شامل کرنا، خلیوں کی بقا میں اضافہ، کروموسومل عدم استحکام کو شامل کرنا، آٹوفیجی کو روکنا اور ممکنہ طور پر غیر کینونکل افعال ہیں۔ ایس آر سی، راس، ایرب بی 2، ایس ٹی اے ٹی 3، ایس ٹی اے ٹی 5، خراب پروٹین انحطاط، یا کروموسومل ٹرانسلوکیشن کے ذریعے جین امپلیفیکیشن، گروتھ فیکٹر یا آنکوجین انڈیوسڈ ایکسپریشن کے نتیجے میں حد سے زیادہ اظہار پیدا ہوتا ہے۔ جین امپلیفکیشن مثانے کے کینسر اور غذائی نالی کے کارسنوما میں سائکلین ڈی پروٹین کی زیادہ پیداوار کے لیے ذمہ دار ہے۔ سرکوما، کولوریکٹل کینسر اور میلانوما کے معاملات میں، سائکلین ڈی کی زیادہ پیداوار نوٹ کی جاتی ہے، تاہم، کروموسومل خطے کی وسعت کے بغیر جو اسے انکوڈ کرتا ہے (کروموسوم 11Q13، پوٹیٹو اونکوجین PRAD1، جس کی شناخت مینٹل سیل لیمفوما کے معاملے میں ٹرانسلوکیشن ایونٹ کے طور پر کی گئی ہے)۔ پیرا تھائرائڈ اڈینوما میں، سائکلین ڈی ہائپر پروڈکشن کروموسومل ٹرانسلوکیشن کی وجہ سے ہوتا ہے، جو سائکلین ڈی (زیادہ خاص طور پر، سائکلین ڈی 1) کے اظہار کو ایک نامناسب پروموٹر کے تحت رکھتا ہے، جس کی وجہ سے حد سے زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ اس صورت میں، سائکلین ڈی جین کو پیرا تھائرائڈ ہارمون جین میں منتقل کر دیا گیا ہے، اور یہ واقعہ سائکلین ڈی کی غیر معمولی سطح کا سبب بنا ہے۔ سائکلین ڈی کے حد سے زیادہ اظہار کا وہی طریقہ کار اینٹی باڈی پیدا کرنے والے بی خلیوں کے کچھ ٹیومر میں دیکھا جاتا ہے۔ اسی طرح، انسانی چھاتی کے کینسر میں جین ٹرانسلوکیشن کی وجہ سے سائکلین ڈی پروٹین کا حد سے زیادہ اظہار دیکھا جاتا ہے۔ مزید برآں، کینسر کی نشوونما میں اس حقیقت سے بھی اضافہ ہوتا ہے کہ ریٹینوبلاسٹوما ٹیومر سپریسر پروٹین (آر بی)، جو سائکلین ڈی-سی ڈی کے 4/6 کمپلیکس کے کلیدی سبسٹریٹس میں سے ایک ہے، انسانی ٹیومر میں اکثر تبدیل ہوتا ہے۔ اپنی فعال شکل میں، آر بی سیل سائیکل میں ترقی کے لیے ذمہ دار جینوں کی نقل کو روک کر جی 1 چیک پوائنٹ کو عبور کرنے سے روکتا ہے۔ سائکلین ڈی/سی ڈی کے 4 کمپلیکس فاسفوریلیٹس آر بی، جو اسے غیر فعال کرتا ہے اور سیل کو چیک پوائنٹ سے گزرنے کی اجازت دیتا ہے۔ کینسر کے خلیوں میں آر بی کی غیر معمولی غیر فعال ہونے کی صورت میں، سیل سائیکل کی ترقی کا ایک اہم ریگولیٹر ختم ہو جاتا ہے۔ جب آر بی کو تبدیل کیا جاتا ہے، تو سائکلین ڈی اور پی 16 آئی این کے 4 کی سطح معمول کی ہوتی ہے۔ جی 1 پابندی پوائنٹ سے گزرنے کا ایک اور ریگولیٹر سی ڈی کے انفیکٹر پی 16 ہے، جسے آئی این کے 4 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ سائکلین ڈی/سی ڈی کے 4 کمپلیکس کو غیر فعال کرنے میں پی 16 افعال۔ اس طرح، آئی این کے 4 جین کی نقل کو روکنے سے سائکلین ڈی/سی ڈی کے 4 سرگرمی میں اضافہ ہوگا، جس کے نتیجے میں آر بی کی غیر معمولی غیر فعالیت ہوگی۔ دوسری طرف، کینسر کے خلیوں میں سائکلین ڈی کی صورت میں (یا پی 16 آئی این کے 4 کا نقصان) جنگلی قسم کے آر بی کو برقرار رکھا جاتا ہے۔ گروتھ فیکٹر سگنلنگ میں پی 16 آئی این کے/سائکلین ڈی/سی ڈی کے 4 یا 6/آر بی راستے کی اہمیت کی وجہ سے، اس میں شامل کسی بھی کھلاڑی میں تغیرات کینسر کو جنم دے سکتے ہیں۔ میوٹینٹ فینوٹائپ میوٹینٹس کے ساتھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سائکلین سیل سائیکل کے داخلے کے مثبت ریگولیٹر ہیں۔ خمیر میں، تین G1 سائکلین میں سے کسی کا اظہار سیل سائیکل کے داخلے کو متحرک کرتا ہے۔ چونکہ سیل سائیکل کی ترقی سیل سائز سے متعلق ہے، سائکلین ڈی اور اس کے ہومولوگس میں تغیرات سیل سائیکل کے داخلے میں تاخیر ظاہر کرتے ہیں اور اس طرح، سائکلین ڈی میں مختلف حالتوں والے خلیات سیل ڈویژن میں عام سیل سائز سے بڑے ہوتے ہیں۔ p27−/− ناک آؤٹ فینوٹائپ خلیوں کی زیادہ پیداوار کو ظاہر کرتا ہے کیونکہ سائکلین D کو اب روکا نہیں جاتا ہے، جبکہ p27−/− اور سائکلین D−/− ناک آؤٹ عام طور پر تیار ہوتے ہیں۔ سی ڈی کے سائکلین سیل سائیکل حوالہ جات بیرونی روابط ڈروسفیلا سائکلین ڈی-انٹرایکٹو فلائی سیل سائیکل سیل سائیکل ریگولیٹرز پروٹینز بھی دیکھیں۔