Protein inhibitor of activated STAT
ایکٹیویٹڈ اسٹیٹ (پی آئی اے ایس) کا پروٹین انفیکٹر، جسے ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگیز پی آئی اے ایس بھی کہا جاتا ہے، ایک پروٹین ہے جو ممالیہ جانوروں میں نقل کو منظم کرتا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین ٹرانسکرپشن کو چالو کرنے یا دبانے کے لیے کم از کم 60 مختلف پروٹینوں کے ساتھ ٹرانسکرپشنل شریک ریگولیٹرز کے طور پر کام کرتے ہیں۔ نقل کے عوامل STAT، NF-κB، p73، اور p53 ان بہت سے پروٹینوں میں سے ہیں جن کے ساتھ PIAS تعامل کرتا ہے۔ ست پروٹین جو ممالیہ پی آئی اے ایس خاندان سے تعلق رکھتے ہیں چار جینوں کے ذریعے انکوڈ کیے جاتے ہیں: پی آئی اے ایس 1، پی آئی اے ایس 2 (پی آئی اے ایس ایکس)، پی آئی اے ایس 3، اور پی آئی اے ایس 4 (پی آئی اے ایس وائی)۔ پی آئی اے ایس 1 کے علاوہ، ہر جین دو پروٹین آئسوفارم کو انکوڈ کرتا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین کے ہومیولوگس دیگر یوکرائٹس میں پائے گئے ہیں، جن میں ڈروسفیلا میلانوگاسٹر میں زیمپ/ڈی پی آئی اے ایس اور زیبرا فش میں زیڈ ایف پی آئی اے ایس 4 اے شامل ہیں۔ ایس آئی زیڈ 1 اور ایس آئی زیڈ 2 خمیر میں شناخت شدہ دو ہم جنس پرست تھے۔ پی آئی اے ایس پروٹین میں چند مستثنیات کے ساتھ پی آئی اے ایس پروٹین خاندان کے ہر محفوظ ڈومین اور موٹف ہوتے ہیں۔ ان ڈومینز اور موفٹس کے معروف افعال پی آئی اے ایس پروٹین خاندان کے تمام ممبروں میں ایک جیسے ہیں۔ ان افعال میں ایس یو ایم اوائیلیشن کے دوران ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگسز کے طور پر کام کرنا شامل ہے، جو نقل کے ضابطے میں ایک اہم عمل ہے۔ فی الحال، پی آئی اے ایس پروٹین کی اعلی ترتیب کی ساخت کے بارے میں کم معلوم ہے۔ پی آئی اے ایس 2، پی آئی اے ایس 3، اور ایس آئی زیڈ 1 کے تین جہتی پروٹین ڈھانچے کو حال ہی میں حل کیا گیا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین کے کینسر کے علاج اور روک تھام میں ممکنہ استعمال ہوتے ہیں۔ وہ مدافعتی نظام کے ردعمل کو منظم کرنے میں بھی اہم کردار ادا کر سکتے ہیں۔ پی آئی اے ایس 3 کی دریافت پہلی بار 1997 میں شائع ہوئی تھی۔ یہ دریافت اس وقت کی گئی جب جے اے کے-اسٹیٹ راستے کا مطالعہ کیا جا رہا تھا۔ دیگر پی آئی اے ایس پروٹینوں کی دریافت، بشمول پی آئی اے ایس 1، پی آئی اے ایس ایکس اے، پی آئی اے ایس ایکس بی اے، اور پی آئی اے ایس وائی، اگلے سال شائع ہوئی۔ ایس ٹی اے ٹی اور پی آئی اے ایس کے درمیان تعامل کی خصوصیت خمیر دو ہائبرڈ جانچ تھی۔ پی آئی اے ایس پروٹین کا نام اسٹیٹ کو روکنے کی صلاحیت کی بنیاد پر رکھا گیا تھا۔ مثال کے طور پر، پی آئی اے ایس 1 نے ایس ٹی اے ٹی 1 کو روکا، اور پی آئی اے ایس 3 نے ایس ٹی اے ٹی 3 کو روکا۔ جب یہ دریافت کیا گیا کہ پی آئی اے ایس پروٹین صرف اسٹیٹ کو روکنے سے کہیں زیادہ کام کرتے ہیں، تو یہ تجویز کیا گیا کہ پی آئی اے ایس کا مخفف ایس یو ایم او پروٹین کے ساتھ ان کی وابستگی کی بنیاد پر ایس یو ایم او سے وابستہ پلیوٹروپک انٹرایکٹرز کے لیے ہونا چاہیے۔ مزید برآں، ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگیز پی آئی اے ایس پی آئی اے ایس پروٹین کا ایک متبادل نام ہے۔ پی آئی اے ایس 3 کی ایک آئسوفارم پی آئی اے ایس 3 ایل کی دریافت 2003 میں شائع ہوئی تھی۔ اس کے علاوہ، پی آئی اے ایس وائی ای 6-کی دریافت 2004 میں شائع ہوئی تھی۔ یہ پیاسی کی ایک آئسوفارم ہے جس میں ایکسون 6 نہیں ہوتا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین کی اقسام نیچے دیے گئے جدول میں سات معروف پروٹینوں کی فہرست دی گئی ہے جن کا تعلق ممالیہ پی آئی اے ایس پروٹین خاندان سے ہے۔ متبادل تقسیم کی وجہ سے، کچھ پی آئی اے ایس پروٹین انکوڈنگ جین متعدد پروٹین مصنوعات کو انکوڈ کرتے ہیں جنہیں آئسوفارم کہتے ہیں۔ پی آئی اے ایس 1 اس خاندان کا واحد جین ہے جو کسی بھی آئسوفارم کو انکوڈ نہیں کرتا ہے۔ ہومیولوگس پی آئی اے ایس پروٹین کے ہومیولوگس دوسرے یوکرائٹس میں پائے گئے ہیں، اور کئی ذیل میں درج ہیں: زیبرا فش ایس آئی زیڈ 1 میں ڈروسفیلا میلانوگاسٹر زیڈ ایف پی آئی اے ایس 4 اے میں زیمپ/ڈی پی آئی اے ایس اور خمیر فنکشن میں ایس آئی زیڈ 2 پی آئی اے ایس پروٹین جین کے اظہار پر قابو پانے میں معاون ہیں، اور انہیں ٹرانسکرپشنل شریک ریگولیٹر سمجھا جا سکتا ہے۔ جبکہ پی آئی اے ایس پروٹین ٹرانسکرپشن میں شامل کم از کم 60 مختلف پروٹینوں کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، وہ ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگسز کے طور پر کام کرنے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ مختصرا، پی آئی اے ایس پروٹین کا رنگ انگلی جیسا زنک بائنڈنگ ڈومین ایس یو ایم او پروٹین کو ٹارگٹ ٹرانسکرپشن فیکٹر سے منسلک کرنے میں مدد کرتا ہے۔ ہدف سے ایس یو ایم او پروٹین کی وابستگی پی آئی اے ایس اور ٹرانسکرپشن فیکٹر کے درمیان پروٹین-پروٹین کے تعامل کی اجازت دیتی ہے۔ یہ تعامل یا تو ٹرانسکرپشن کو اپ ریگولیٹ یا ڈاؤن ریگولیٹ کر سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، ٹرانسکرپشن فیکٹر پی 53 کی سرگرمی کو پی آئی اے ایس آئی کے ذریعے ایس یو ایم او آئی لیٹیڈ ہونے کے بعد متحرک کیا گیا۔ اس کے برعکس، ٹرانسکرپشن فیکٹر پی 73 کی سرگرمی کو پی آئی اے ایس 1 کے ذریعے ایس یو ایم او آئی لیٹیڈ ہونے کے بعد دبایا گیا۔ پی آئی اے ایس پروٹین کا ایک کام ٹرانسکرپشنل ریگولیٹرز کو خلیے کے مرکزے کے اندر مختلف حصوں میں منتقل کرنا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین ڈبل اسٹرینڈڈ بریک ڈی این اے کی مرمت میں بھی کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔ یووی لائٹ، کیمیکلز، اور آئنائزنگ ریڈی ایشن کی نمائش ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتی ہے، اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی سب سے زیادہ نقصان دہ قسم ڈبل اسٹرینڈڈ بریک ہے۔ پی آئی اے ایس 1، پی آئی اے ایس 3، اور پی آئی اے ایس 4 کو نقصان کی جگہ پر پروٹین بھرتی کرنے اور مرمت کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ مزید برآں، پی آئی اے ایس پروٹین جے اے کے/ایس ٹی اے ٹی سگنلنگ راستے کے اہم ٹرانسکرپشنل شریک ریگولیٹر ہیں۔ ایس ٹی اے ٹی سگنلنگ کے ساتھ پی آئی اے ایس پروٹین کے تعامل کے لیے ایس ٹی اے ٹی پروٹین کے ٹائروسائن فاسفوریلیشن کی ضرورت ہوتی ہے۔ مزید برآں، پی آئی اے ایس 1 ترجیحی طور پر غیر میتھیلیٹیڈ ایس ٹی اے ٹی 1 سے منسلک ہوتا ہے۔ اگرچہ صحیح طریقہ کار واضح نہیں ہے، پی آئی اے ایس 1 اور پی آئی اے ایس وائی دونوں ایس ٹی اے ٹی 1 سگنلنگ کو روکتے ہیں۔ پی آئی اے ایس 3 کو خاص طور پر سائٹوکائن آئی ایل-6 کے ذریعے محرک کے بعد ایس ٹی اے ٹی 3 سگنلنگ کو روکنے کے لیے پایا گیا۔ نیز، یہ بھی معلوم ہے کہ پی آئی اے ایس 1 سائٹوکائن ٹی این ایف اور ایل پی ایس اینڈوٹاکسن کے ذریعے محرک پر این ایف-کے بی سرگرمی کو روک سکتا ہے۔ ساخت پی آئی اے ایس 2، پی آئی اے ایس 3، اور پی آئی اے ایس جیسے پروٹین ایس آئی زیڈ 1 کے تین جہتی پروٹین ڈھانچے کو حال ہی میں ایکس رے کرسٹلگرافی کا استعمال کرتے ہوئے حل کیا گیا تھا۔ پی آئی اے ایس 2 اور پی آئی اے ایس 3 کے ڈھانچے کو بالترتیب 2012 اور 2013 میں اسٹرکچرل جینومکس کنسورشیم میں اے ڈونگ اور دیگر نے درج کیا تھا۔ ایس آئی زیڈ 1 ڈھانچے کی تفصیلات علی اے یونس اور کرسٹوفر ڈی لیما نے 2009 میں شائع کیں۔ چار پی آئی اے ایس ڈومینز اور دو پی آئی اے ایس موفٹس کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ان میں این-ٹرمینل اسکیفولڈ اٹیچمنٹ فیکٹر-اے/بی، ایسینس اور پی آئی اے ایس (ایس اے پی) ڈومین، پرو-الی-اسن-الی-تھر (پنٹ) موٹف، رنگ-انگلی جیسا زنک بائنڈنگ ڈومین (آر ایل ڈی)، انتہائی تیزابیت والا ڈومین (اے ڈی)، ایس یو ایم او-انٹرایکٹنگ موٹف (سم)، اور سیرائن/تھریونین سے بھرپور سی-ٹرمینل ریجن (ایس/ٹی) شامل ہیں۔ ایس اے پی این-ٹرمینل اسکیفولڈ اٹیچمنٹ فیکٹر-اے/بی، ایسینس اور پی آئی اے ایس (ایس اے پی) ڈومین تمام پی آئی اے ایس پروٹینوں میں پایا جاتا ہے۔ یہ چار الفا ہیلیکس پر مشتمل ہے۔ یہ کرومیٹن کے ان علاقوں سے جڑا ہوتا ہے جو اڈینائن (اے) اور تھامین (ٹی) سے بھرپور ہوتے ہیں۔ اے/ٹی سے مالا مال ان علاقوں کو میٹرکس-اٹیچمنٹ ریجنز کے نام سے جانا جاتا ہے۔ ایک بار پابند ہونے کے بعد، میٹرکس سے منسلک علاقے کرومیٹن کے لوپس کو نیوکلیئر میٹرکس میں لنگر انداز کرتے ہیں۔ نیوکلیئر میٹرکس نیوکلئس کے اندر ایک ڈھانچہ ہے جہاں یہ خیال کیا جاتا ہے کہ ٹرانسکرپشن ریگولیشن ہوتا ہے۔ ایس اے پی پی 53 سے بھی جڑا ہوا ہے۔ ہر ایس اے پی ڈومین میں ایک ایل ایکس ایکس ایل ایل امینو ایسڈ موٹف ہوتا ہے۔ ایل = لیوسین، اور ایکس = کوئی بھی امینو ایسڈ۔ یہ موٹف نیوکلیئر ریسیپٹرز سے جڑے رہنے کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ نیوکلیئر ریسیپٹر ٹرانسکرپشن کے عوامل ہیں جو لگینڈ بائنڈنگ پر ٹرانسکرپشن کو منظم کرتے ہیں۔ پنٹ پرو-الی-اسن-الی-تھر (پنٹ) موٹف کو پی آئی اے ایس 3 ایل میں دریافت کیا گیا تھا، جو پی آئی اے ایس 3 کی ایک آئسوفارم ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹین اپنی سرگرمیاں انجام دیتے ہوئے نیوکلئس اور سائٹوسول کے درمیان آگے پیچھے جاتے ہیں۔ پی آئی اے ایس 3 اور پی آئی اے ایس 3 ایل کو مرکزے میں مقامی بنانے کے لیے پنٹ کی ضرورت ہوتی ہے۔ پیاسی کے پنٹ موٹف میں معمولی فرق ہے: لیوسین دوسرے آئسولیسین (پنلٹ) کی جگہ ہے۔ مزید برآں، پنٹ موٹف پیاسی آئسوفارم پیاسی 6-میں نہیں پایا جاتا ہے۔ یہ آئسوفارم، جس میں ایکسن 6 کی کمی ہے، پنٹ موٹف کی کمی کے باوجود اب بھی نیوکلئس میں برقرار ہے۔ اس کی وجہ معلوم نہیں ہے۔ آر ایل ڈی رنگ انگلی کی طرح زنک بائنڈنگ ڈومین تمام پی آئی اے ایس پروٹین میں موجود ہے۔ آر ایل ڈی پی آئی اے ایس پروٹین کے لیے ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگسز کے طور پر کام کرنے کے لیے ضروری ہے۔ یہ دوسرے پروٹین کے ساتھ کامیاب تعامل کے لیے بھی ضروری ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ اس کی تین جہتی ساخت عام رنگ فنگر ڈومینز سے ملتی جلتی ہے۔ اس میں ایک ہسٹائڈائن کے باقیات اور پانچ سسٹین کے باقیات AD اور SIM ہوتے ہیں۔ انتہائی تیزابیت والا ڈومین (AD)، جو تمام PIAS پروٹینوں میں موجود ہوتا ہے، ایک ایس یو ایم او انٹرایکٹنگ موٹف (SIM) پر مشتمل ہوتا ہے۔ پی آئی اے ایس پروٹینوں کے لیے دوسرے ایس یو ایم او پروٹینوں کو درست طریقے سے پہچاننے اور ان کے ساتھ تعامل کرنے کے لیے سم موٹف کی ضرورت پڑ سکتی ہے۔ تاہم، ای 3 ایس یو ایم او-پروٹین لیگیز سرگرمی کے ہونے کی ضرورت نہیں ہے۔ انتہائی تیزابیت والے ڈومین کا فنکشن نامعلوم ہے۔ ایس/ٹی سیرائن/تھریونین سے بھرپور سی-ٹرمینل (ایس/ٹی) خطہ تمام پی آئی اے ایس پروٹینوں میں نہیں پایا جاتا ہے۔ پی آئی اے ایس اور پی آئی اے ایس ای 6-پی آئی اے ایس پروٹین خاندان کے واحد اراکین ہیں جن میں اس خطے کی کمی ہے۔ مزید برآں، اس خطے کی لمبائی پی آئی اے ایس پروٹین آئسوفارم کے درمیان مختلف ہوتی ہے۔ ایس/ٹی خطے کا فنکشن نامعلوم ہے۔ ممکنہ ایپلی کیشنز ڈی این اے مرمت کے نظام میں نقائص کینسر کی نشوونما کا باعث بنتے ہیں۔ کم از کم کچھ پی آئی اے ایس پروٹین ڈی این اے کی مرمت میں ملوث ہوتے ہیں، اور خاص طور پر ڈبل اسٹرینڈڈ بریکس کی مرمت کو بڑھانے میں۔ سیل کلچر میں، پی آئی اے ایس 3 کے حد سے زیادہ اظہار نے ہیلا خلیوں کی آئنائزنگ تابکاری کے خلاف مزاحمت میں اضافے کا مظاہرہ کیا۔ یہ ڈی این اے کی مرمت میں پی آئی اے ایس 3 کے لیے ایک اہم کردار کی نشاندہی کرتا ہے۔ مزید برآں، پی آئی اے ایس 3 کے زیادہ اظہار نے وٹرو میں انسانی پھیپھڑوں کے کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو روک دیا اور کینسر کے خلیوں کو کیموتھراپیٹک دوائیوں کے لیے بارہ گنا زیادہ حساس بنا دیا۔ جبکہ ایس آئی آر این اے کے ذریعہ پی آئی اے ایس کی روک تھام کینسر کے خلیوں کو خلیوں کے پھیلاؤ کو تیز کرنے اور کیموتھراپی کی دوائیوں کے خلاف اعلی سطح کی مزاحمت کا مظاہرہ کرنے کا باعث بنی۔ گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم مریضوں کے انسانی دماغ کے بافتوں کے نمونوں کے مطالعے میں، کنٹرول دماغ کے بافتوں کے مقابلے میں پی آئی اے ایس 3 کا اظہار کم پایا گیا۔ پی آئی اے ایس 3 کی روک تھام کے نتیجے میں گلیوبلاسٹوما کے پھیلاؤ میں اضافہ ہوا، جبکہ پی آئی اے ایس 3 کے حد سے زیادہ اظہار نے ایس ٹی اے ٹی-3 سگنلنگ اور خلیوں کے پھیلاؤ کو روکا۔ مزید برآں، بی آر سی اے 1، پی آئی اے ایس 1، اور پی آئی اے ایس 4 کی اعلی سطح والے مریض معدے کے کینسر کے اعلی درجے کے مریضوں کے ماضی سے متعلق مطالعے میں طویل عرصے تک زندہ رہے۔ جے اے کے-ایس ٹی اے ٹی راستے کی مسلسل سرگرمی انسانوں کے ساتھ ساتھ ڈروسفیلا جیسے کم پیچیدہ حیاتیات میں کینسر کا سبب بن سکتی ہے۔ ابتدائی شواہد اور کینسر میں شامل اہم سگنلنگ راستوں پر ان کے اثرات کو دیکھتے ہوئے، پی آئی اے ایس پروٹین کینسر کے علاج کی ترقی کے لیے یا بی آر سی اے کی کمی والے کینسر میں کیموتھراپیٹک دوائیوں اور تابکاری کے لیے حساسیت کے طور پر دلچسپ اہداف ہو سکتے ہیں۔ مختلف کینسروں میں اس کی اہمیت کے علاوہ، جے اے کے-ایس ٹی اے ٹی سگنلنگ کا راستہ انسانی مدافعتی ردعمل میں اور خاص طور پر انکولی قوت مدافعت کے حوالے سے اہم کردار ادا کرتا ہے۔ آٹو امیون اور سوزش کی بیماری کے علاج کے لیے جے اے کے انفیکٹرز کے استعمال کے تصور کے کلینیکل ثبوت کا مظاہرہ فائزر کے ٹوفیٹینیب نے کیا ہے، جو کہ جے اے کے انفیکٹر ہے جسے حال ہی میں امریکہ میں ریمیٹائڈ گٹھیا کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے۔ مزید برآں، ٹوفیٹینیب کا فی الحال اینکیلوزنگ اسپونڈیلائٹس، سورائٹک گٹھیا، سورائسس، ایٹوپک ڈرمیٹائٹس، اور آنتوں کی سوزش کی بیماری کے علاج کے لیے مطالعہ کیا جا رہا ہے۔ مزید برآں، STAT1 اور STAT2 سیلولر اینٹی وائرل اور انکولی مدافعتی دفاع میں ضروری عوامل ہیں۔ پی آئی اے ایس پروٹین اور دیگر ریگولیٹرز ہومیوسٹاسس اور مدافعتی ردعمل کو ٹھیک کرنے کے لیے ضروری ہیں۔ پی آئی اے ایس پروٹین کئی میکانزم کے ذریعے ایس ٹی اے ٹی ٹرانسکرپشن کو منظم کرتے ہیں، اور چوہوں میں جینیاتی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پی آئی اے ایس 1 ایس ٹی اے ٹی 1 ریگولیشن میں اہم جسمانی کردار ادا کرتا ہے۔ 60 پروٹینوں میں سے بہت سے جن کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ پی آئی اے ایس پروٹین خاندان کے ساتھ تعامل مدافعتی ریگولیٹری عوامل ہیں۔ حوالہ جات بیرونی روابط پروٹین انفارمیشن ریسورس (پی آئی آر) پروٹین سیل سگنلنگ پر پی آئی اے ایس پروٹین کا اندراج