Cyclin-dependent kinase 6
سیل ڈویژن پروٹین کینیز 6 (سی ڈی کے 6) ایک انزائم ہے جو سی ڈی کے 6 جین کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے۔ یہ سائکلین کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، خاص طور پر سائکلین ڈی پروٹین اور سائکلین پر منحصر کینیز انفیکٹر پروٹین کے ذریعے۔ اس جین کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین سائکلین پر منحصر کنیز (سی ڈی کے) خاندان کا ایک رکن ہے، جس میں سی ڈی کے 4 شامل ہے۔ سی ڈی کے خاندان کے اراکین Saccharomyces cerevisiae cdc28، اور Schizosaccharomyces pombe cdc2 کی جین مصنوعات سے بہت زیادہ ملتے جلتے ہیں، اور ریگولیشن کے نقطہ میں سیل سائیکل کی ترقی کے اہم ریگولیٹرز کے طور پر جانا جاتا ہے جسے R یا پابندی نقطہ کہا جاتا ہے۔ یہ کینیز پروٹین کینیز کمپلیکس کا ایک اتپریرک ذیلی یونٹ ہے، جو جی 1 مرحلے کی ترقی اور سیل سائیکل کے جی 1/ایس منتقلی کے لیے اہم ہے اور کمپلیکس ایک فعال ذیلی یونٹ کے ذریعے بھی تشکیل پاتا ہے۔ سائکلین ڈی۔ اس کینیز کی سرگرمی سب سے پہلے وسط جی 1 مرحلے میں ظاہر ہوتی ہے، جسے ڈی ٹائپ سائکلین اور سی ڈی کے انفیکٹرز کے آئی این کے 4 خاندان کے اراکین سمیت ریگولیٹری ذیلی یونٹس کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ یہ کینیز، نیز سی ڈی کے 4، کو فاسفوریلیٹ میں دکھایا گیا ہے، اور اس طرح سی ڈی کے 6 کو کینسر کی نشوونما میں ایک اہم پروٹین بنانے والے ٹیومر سپریسر ریٹینوبلاسٹوما پروٹین کی سرگرمی کو منظم کرتا ہے۔ ساخت سی ڈی کے 6 جین یوکرائٹس میں محفوظ ہے، بشمول ابھرتے ہوئے خمیر اور نیماتوڈ کینورابڈائٹس ایلیگنس۔ سی ڈی کے 6 جین انسانوں میں کروموسوم 7 پر واقع ہے۔ یہ جین 23,706 بیس جوڑوں پر پھیلا ہوا ہے اور 326 امینو ایسڈ پروٹین کو کینیز فنکشن کے ساتھ انکوڈ کرتا ہے۔ یہ جین کروموسومل دوبارہ ترتیب سے وابستہ لیمفوما، لیوکیمیا، میڈولوبلاسٹوما اور میلانوما جیسے کینسر میں حد سے زیادہ ظاہر ہوتا ہے۔ سی ڈی کے 6 پروٹین میں ایک اتپریرک کور ہوتا ہے جو سیرائن/تھریونائن ڈومین پر مشتمل ہوتا ہے۔ اس پروٹین میں ایک اے ٹی پی بائنڈنگ پاکٹ، انابائٹری اور ایکٹیویٹنگ فاسفوریلیشن سائٹس، ایک پی ایس ٹی اے آر ای جیسے سائکلین بائنڈنگ ڈومین اور ایک ایکٹیویٹنگ ٹی لوپ موٹف بھی ہوتا ہے۔ پی ایس ٹی اے آئی آر ای ہیلکس میں سائکلین کو باندھنے کے بعد، پروٹین فاسفوریلیشن موٹف کو بے نقاب کرنے کے لیے اپنی تشکیلی ساخت کو تبدیل کرتا ہے۔ پروٹین سائٹوپلازم اور نیوکلئس میں پایا جا سکتا ہے، تاہم زیادہ تر فعال کمپلیکس پھیلتے ہوئے خلیوں کے نیوکلئس میں پائے جاتے ہیں۔ فنکشن سیل سائیکل 1994 میں، میتھیو میئرسن اور ایڈ ہارلو نے سی ڈی کے 4 کے قریبی ہم آہنگ جین کی پیداوار کی تحقیقات کی۔ اس جین، جس کی شناخت پی ایل ایس ٹی آئی آر ای کے طور پر کی گئی تھی، کا ترجمہ ایک پروٹین میں کیا گیا تھا جو سائکلین سی ڈی 1، سی ڈی 2 اور سی ڈی 3 (سی ڈی کے 4 کی طرح) کے ساتھ تعامل کرتا تھا، لیکن یہ سی ڈی کے 4 سے مختلف تھا۔ اس پروٹین کو پھر سادگی کے لیے سی ڈی کے 6 کا نام دیا گیا۔ ممالیہ خلیوں میں، سیل سائیکل سی ڈی کے 6 کے ذریعے ابتدائی جی 1 مرحلے میں سائکلین ڈی 1، ڈی 2 اور ڈی 3 کے ساتھ تعاملات کے ذریعے متحرک ہوتا ہے۔ جین کے اظہار میں بہت سی تبدیلیاں ہوتی ہیں جو اس انزائم کے ذریعے منظم ہوتی ہیں۔ کمپلیکس بننے کے بعد، سی-سی ڈی کے 6 انزیمیٹک کمپلیکس فاسفوریلیٹ پروٹین پی آر بی بناتا ہے۔ اس کے فاسفوریلیشن کے بعد، پی آر بی اپنے بائنڈنگ پارٹنر ای 2 ایف کو جاری کرتا ہے، جو ایک ٹرانسکرپشنل ایکٹیویٹر ہے، جو بدلے میں ڈی این اے کی نقل کو چالو کرتا ہے۔ سی ڈی کے 6 کمپلیکس مائٹوجینز اور نمو کے عوامل جیسے بیرونی اشاروں کا جواب دیتے ہوئے تقسیم کا عہد کرنے کے لیے ایک پوائنٹ آف سوئچ کو یقینی بناتا ہے۔ سی ڈی کے 6 ایک مثبت فیڈ بیک لوپ میں شامل ہوتا ہے جو رد عمل کے جھرن کے ذریعے نقل کے عوامل کو متحرک کرتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ یہ سی-سی ڈی کے کمپلیکس آر بی اور پی-آر بی سے متعلق "پاکٹ پروٹین" پی 107 اور پی 130 کے پروٹین کو کینیز، فاسفوریلیٹنگ اور غیر فعال کرنے کا کام کرتے ہیں۔ ایسا کرتے وقت، سی ڈی کے 6، سی ڈی کے 4 کے ساتھ مل کر، ایک سوئچ سگنل کے طور پر کام کرتا ہے جو سب سے پہلے جی 1 میں ظاہر ہوتا ہے، سیل سائیکل کے ایس مرحلے کی طرف سیل کو ہدایت کرتا ہے۔ سی ڈی کے 6 جی 1 سے ایس مرحلے کی منتقلی کے کنٹرول کے لیے اہم ہے۔ تاہم، حالیہ برسوں میں، نئے شواہد نے ثابت کیا کہ سی ڈی کے 6 کی موجودگی ہر خلیے کی قسم میں پھیلاؤ کے لیے ضروری نہیں ہے، خلیے کے چکر میں ضابطے کی ایک پیچیدہ سرکٹری ہوتی ہے اور سی ڈی کے 6 کا کردار بعض خلیوں کی اقسام میں دوسروں کے مقابلے میں زیادہ اہم ہو سکتا ہے، جہاں سی ڈی کے 4 یا سی ڈی کے 2 پروٹین کنیز کے طور پر کام کر سکتے ہیں جو اس کے کردار کو پورا کرتے ہیں۔ سیلولر نشوونما سی ڈی کے 6 کے اتپریورتن ناک آؤٹ چوہوں میں، ہیماٹوپوئیٹک فنکشن خراب ہوتا ہے، قطع نظر حیاتیات کی معمول کی نشوونما سے قطع نظر۔ یہ خون کے اجزاء کی نشوونما میں سی ڈی کے 6 کے اضافی کرداروں کا اشارہ دے سکتا ہے۔ سی ڈی کے 6 کے اضافی افعال ہیں جو اس کی کنیز سرگرمی سے وابستہ نہیں ہیں۔ مثال کے طور پر، سی ڈی کے 6 ٹی خلیوں کی تفریق میں شامل ہے، جو تفریق کو روکنے والے کے طور پر کام کرتا ہے۔ اگرچہ سی ڈی کے 6 اور سی ڈی کے 4 71 ٪ امینو ایسڈ کی شناخت کا اشتراک کرتے ہیں، لیکن تفریق میں یہ کردار سی ڈی کے 6 کے لیے منفرد ہے۔ سی ڈی کے 6 کو دیگر سیل لائنوں کی نشوونما میں بھی اہم پایا گیا ہے، مثال کے طور پر، سی ڈی کے 6 کا ایسٹروسائٹس کی مورفولوجی میں تبدیلی اور دیگر سٹیم سیلز کی نشوونما میں کردار ہے۔ ڈی این اے تحفظ سی ڈی کے 6 دیگر اہم کرداروں میں سی ڈی کے 4 سے مختلف ہے۔ مثال کے طور پر، سی ڈی کے 6 اپوپٹوسس پروٹین پی 53 اور پی 130 کے جمع ہونے میں ایک کردار ادا کرتا ہے، یہ جمع خلیوں کو خلیوں کی تقسیم میں داخل ہونے سے روکتا ہے اگر ڈی این اے کو نقصان پہنچتا ہے، اور اپوپٹوٹک راستے کو چالو کرتا ہے۔ میٹابولک ہومیوسٹاسس خلیوں کے میٹابولک کنٹرول میں مطالعات نے سی ڈی کے 6 کے ایک اور کردار کا انکشاف کیا ہے۔ یہ نیا کردار خلیوں میں پینٹوز راستے کی آکسیڈیٹیو اور غیر آکسیڈیٹیو شاخوں کے توازن سے وابستہ ہے۔ یہ راستہ کینسر کے خلیوں میں تبدیل ہونے والا ایک معروف راستہ ہے، جب سی ڈی کے 6 اور سی ڈی کے 4 کا غیر معمولی حد سے زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ ان پروٹینوں کا حد سے زیادہ اظہار کینسر کے خلیوں کو کینسر کی ایک نئی پہچان کی صلاحیت فراہم کرتا ہے ؛ سیل میٹابولزم کی بے ضابطگی۔ سینٹروسوم استحکام 2013 میں، محققین نے سی ڈی کے 6 کا ایک اور کردار دریافت کیا۔ اس بات کے شواہد موجود ہیں کہ سی ڈی کے 6 سینٹروسوم کے ساتھ وابستہ ہوتا ہے اور نیوران کی پیداوار میں منظم تقسیم اور سیل سائیکل کے مراحل کو کنٹرول کرتا ہے۔ جب سی ڈی کے 6 جین کو ان ترقی پذیر لائنوں میں تبدیل کیا جاتا ہے، تو سینٹروسوم مناسب طریقے سے تقسیم نہیں ہوتے ہیں، اس سے تقسیم کے مسائل جیسے اینیوپلوئڈی پیدا ہو سکتے ہیں، جو بدلے میں بنیادی مائکروسیفلی جیسے صحت کے مسائل کا باعث بنتے ہیں۔ ریگولیشن سی ڈی کے 6 کے میکانزم کو مثبت طور پر بنیادی طور پر ڈی سائکلین ڈی 1، ڈی 2 اور ڈی 3 کے ساتھ اس کے اتحاد کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ اگر کمپلیکس کا یہ ذیلی یونٹ دستیاب نہیں ہے، تو سی ڈی کے 6 فعال نہیں ہے یا فاسفوریلیٹ آر بی سبسٹریٹ کے لیے دستیاب نہیں ہے۔ سی ڈی کے 6 کے لیے درکار ایک اضافی مثبت ایکٹیویٹر 177 پوزیشن میں واقع ایک محفوظ تھریونین باقیات میں فاسفوریلیشن ہے، یہ فاسفوریلیشن سی ڈی کے-ایکٹیویٹنگ کینیسز، سی اے کے کے ذریعے کیا جاتا ہے۔ مزید برآں، سی ڈی کے 6 کو فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے اور کاپوسی کے سارکوما سے وابستہ ہرپس وائرس کے ذریعے چالو کیا جا سکتا ہے، جو سی ڈی کے 6 کو زیادہ فعال اور بے قابو خلیوں کے پھیلاؤ سے متحرک کرتا ہے۔ سی ڈی کے 6 کو کچھ انابائٹرز کے پابند کرکے منفی طور پر منظم کیا جاتا ہے جن کی دو گروپوں میں درجہ بندی کی جا سکتی ہے۔ سی کے آئی یا سی آئی پی/کے آئی پی فیملی کے ممبران جیسے پروٹین پی 21 اور پی 27 ایکٹ ان کے اتپریرک ڈومین میں جمع شدہ سی-سی ڈی کے کے پابند پیچیدہ انزائموں کو روکتا اور روکتا ہے۔ مزید برآں، آئی این کے 4 خاندان کے اراکین جیسے پی 15، پی 16، پی 18 اور پی 19 کے انفیکٹرز سی ڈی کے 6 کے مونومر کو روکتے ہیں، جو پیچیدہ تشکیل کو روکتے ہیں۔ طبی مطابقت سی ڈی کے 6 ایک پروٹین کنیز ہے جو خلیوں کے پھیلاؤ کو متحرک کرتا ہے، یہ سیل سائیکل میں پابندی کے ایک اہم نقطہ میں شامل ہے۔ اس وجہ سے، سی ڈی کے 6 اور سیل سائیکل کے جی 1 مرحلے کے دیگر ریگولیٹرز 80-90% سے زیادہ ٹیومر میں غیر متوازن ہونے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ سروائیکل کینسر کے خلیوں میں، سی ڈی کے 6 فنکشن کو پی 16 انفیکٹر کے ذریعے بالواسطہ طور پر تبدیل کیا گیا ہے۔ سی ڈی کے 6 ان ٹیومرز میں بھی حد سے زیادہ ظاہر ہوتا ہے جو منشیات کے خلاف مزاحمت کا مظاہرہ کرتے ہیں، مثال کے طور پر گلیوما بدنیتی ٹیموزولومائڈ (ٹی ایم زیڈ) کا استعمال کرتے ہوئے کیموتھراپی کے خلاف مزاحمت ظاہر کرتی ہے جب ان میں سی ڈی کے 6 کو حد سے زیادہ ظاہر کرنے والی تغیر ہوتی ہے۔ اسی طرح، سی ڈی کے 6 کا حد سے زیادہ اظہار چھاتی کے کینسر میں اینٹی ایسٹروجن فلوویسٹرینٹ کا استعمال کرتے ہوئے ہارمون تھراپی کے خلاف مزاحمت سے بھی وابستہ ہے۔ عام سیل سائیکل کنٹرول کا کینسر نقصان کینسر کی مختلف علامات کو فروغ دینے کا پہلا قدم ہے۔ سی ڈی کے 6 کی تبدیلیاں براہ راست یا بالواسطہ طور پر درج ذیل علامات کو متاثر کر سکتی ہیں۔ سیلولر توانائی کو نظر انداز کرنا، پھیلاؤ سگنلنگ کو برقرار رکھنا، نمو کو دبانے والوں سے بچنا اور انجیوجینیسیس کو متاثر کرنا، مثال کے طور پر، سی ڈی کے 6 کی پابندی کو کینسر کی علامت انجیوجینیسیس میں اضافہ کرکے لیمفائیڈ بدنیتی میں اہم ثابت کیا گیا ہے۔ یہ خصوصیات کروموسوم میں تبدیلیوں یا ایپیجینیٹک ڈس ریگولیشن کی وجہ سے سی ڈی کے 6 کے اپ ریگولیشن کے ذریعے حاصل کی جاتی ہیں۔ مزید برآں، سی ڈی کے 6 کو جینومک عدم استحکام کے ذریعے تبدیل کیا جا سکتا ہے، جو ٹیومر دبانے والے جینوں کو کم کرنے کا ایک طریقہ کار ہے ؛ یہ کینسر کی ایک اور ابھرتی ہوئی پہچان کی نمائندگی کرتا ہے۔ میڈولوبلاسٹوما میڈولوبلاسٹوما بچوں میں دماغی کینسر کی سب سے عام وجہ ہے۔ ان میں سے تقریبا ایک تہائی کینسروں نے سی ڈی کے 6 کو اپ ریگولیٹ کیا ہے، جو اس بیماری کی ناقص تشخیص کے لیے ایک نشان کی نمائندگی کرتا ہے۔ چونکہ ان خلیوں میں سی ڈی کے 6 میں تبدیلیاں ہونا بہت عام ہے، محققین سی ڈی کے 6 کے اظہار کو کم کرنے کے طریقے تلاش کر رہے ہیں جو خاص طور پر ان خلیوں کی لکیروں میں کام کرتے ہیں۔ مائیکرو آر این اے (ایم آئی آر)-124 نے میڈولوبلاسٹوما اور گلیوبلاسٹوما خلیوں کے لیے ان وٹرو ترتیب میں کینسر کی ترقی کو کامیابی سے کنٹرول کیا ہے۔ مزید برآں، محققین نے پایا ہے کہ یہ چوہے کے ماڈلز میں زینو گرافٹ ٹیومر کی نشوونما کو کامیابی کے ساتھ کم کرتا ہے۔ بطور دوا ہدف سی ڈی کے 6 اور سی ڈی کے 4 کا براہ راست ہدف کینسر کے علاج میں احتیاط کے ساتھ استعمال کیا جانا چاہیے، کیونکہ یہ انزائم عام خلیوں کے سیل سائیکل کے لیے بھی اہم ہیں۔ مزید برآں، ان پروٹینوں کو نشانہ بنانے والے چھوٹے مالیکیولز منشیات کے خلاف مزاحمت کے واقعات میں اضافہ کر سکتے ہیں۔ تاہم، یہ کینیسز چھاتی کے کینسر کیموتھراپی میں کواڈجوونٹس کے طور پر مفید ثابت ہوئے ہیں۔ سی ڈی کے 6 اظہار کے کنٹرول کے لیے ایک اور بالواسطہ طریقہ کار، ایک تبدیل شدہ ڈی-سائکلین کا استعمال ہے جو سی ڈی کے 6 سے زیادہ وابستگی کے ساتھ جڑا ہوتا ہے، لیکن اس کی کنیز سرگرمی کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ اس طریقہ کار کا مطالعہ چوہے کے خلیوں میں میمری ٹیومرجینسیس کی نشوونما میں کیا گیا تھا، تاہم، انسانی مریضوں میں کلینیکل اثرات ابھی تک نہیں دکھائے گئے ہیں۔ ایک تعامل سائکلین پر منحصر کنیز 6 سی ڈی کے این 2 سی، سائکلین ڈی 1، سائکلین ڈی 3، پی 16، پی پی ایم 1 بی، اور پی پی پی 2 سی اے کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ سیل سائیکل سائکلین پر منحصر کینیس سائکلین پر منحصر کینیس 4 میٹوسس کینسر کے حوالہ جات کی علامتیں مزید پڑھنا بیرونی روابط جینیکارڈز یونیپروٹ سیل سائیکل پروٹین کینیس ای سی 2.7.11 سیل سائیکل ریگولیٹرز