Unfolded protein response
انفلڈڈ پروٹین رسپانس (یو پی آر) اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ای آر) اسٹریس سے متعلق سیلولر اسٹریس رسپانس ہے۔ یہ ممالیہ پرجاتیوں کے ساتھ ساتھ خمیر اور کیڑے کے حیاتیات کے درمیان محفوظ پایا گیا ہے۔ یو پی آر اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کے لومین میں بے نقاب یا غلط فولڈ شدہ پروٹین کے جمع ہونے کے جواب میں چالو ہوتا ہے۔ اس منظر نامے میں، یو پی آر کے تین مقاصد ہیں: ابتدائی طور پر پروٹین کے ترجمہ کو روک کر سیل کے معمول کے کام کو بحال کرنا، غلط فولڈ شدہ پروٹین کو خراب کرنا، اور سگنلنگ کے راستوں کو چالو کرنا جو پروٹین فولڈنگ میں شامل مالیکیولر چیپرونز کی پیداوار کو بڑھانے کا باعث بنتے ہیں۔ اگر ان مقاصد کو ایک مخصوص وقت کے اندر حاصل نہیں کیا جاتا ہے یا خلل طویل ہوتا ہے، تو یو پی آر کا مقصد اپوپٹوسس ہے۔ یو پی آر کی مستقل حد سے زیادہ سرگرمی کو پریئن بیماریوں کے ساتھ ساتھ کئی دیگر نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں بھی شامل کیا گیا ہے، اور یو پی آر کو روکنا ان بیماریوں کا علاج بن سکتا ہے۔ یو پی آر کی روک تھام کے قابل بیماریوں میں کروٹزفیلڈ-جیکب بیماری، الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، اور ہنٹنگٹن کی بیماری شامل ہیں۔ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم پروٹین کی ترکیب میں پروٹین کو جوڑنا پروٹین کو جوڑنے کی اصطلاح میں وہ تمام عمل شامل ہوتے ہیں جو ریبوسومز کے ذریعے نوزائیدہ پولی پیپٹائڈز کی ترکیب کے بعد پروٹین کی پیداوار میں شامل ہوتے ہیں۔ دوسرے سیل آرگنیلز میں خفیہ یا ترتیب دیے جانے والے پروٹین ایک این-ٹرمینل سگنل سیکوینس رکھتے ہیں جو سگنل ریکگنیشن پارٹیکل (ایس آر پی) کے ساتھ تعامل کریں گے۔ ایس آر پی پورے کمپلیکس (رائبوسوم، آر این اے، پولی پیپٹائڈ) کو ای آر جھلی تک لے جائے گا۔ ایک بار جب ترتیب "ڈاک" ہو جاتی ہے، تو پروٹین کا ترجمہ جاری رہتا ہے، جس کے نتیجے میں بننے والے اسٹرینڈ کو پولی پیپٹائڈ ٹرانسلوکیٹر کے ذریعے براہ راست ای آر میں کھلایا جاتا ہے۔ جیسے ہی پولی پیپٹائڈ لومینل ماحول میں داخل ہوتا ہے پروٹین فولڈنگ شروع ہو جاتی ہے، یہاں تک کہ باقی پولی پیپٹائڈ کا ترجمہ جاری رہتا ہے۔ پروٹین فولڈنگ اور کوالٹی کنٹرول پروٹین فولڈنگ کے مراحل میں رد عمل کو مربوط اور منظم کرنے کے لیے انزائمز اور مالیکیولر چیپرونز کی ایک رینج شامل ہوتی ہے، اس کے علاوہ رد عمل کے ہونے کے لیے درکار سبسٹریٹس کی ایک رینج بھی شامل ہوتی ہے۔ نوٹ کرنے کے لیے ان میں سے سب سے اہم این سے منسلک گلائکوسیلیشن اور ڈائیسلفائیڈ بانڈ کی تشکیل ہے۔ این سے منسلک گلائکوسیلیشن اس وقت ہوتا ہے جب پروٹین کی ترتیب ٹرانسلوکون کے ذریعے ای آر میں گزرتی ہے، جہاں اسے شوگر مالیکیول کے ساتھ گلائکوسیلیٹ کیا جاتا ہے جو لیکٹن مالیکیول کیلیریٹکولین (سی آر ٹی ؛ ای آر لومین میں گھلنشیل) اور کالنیکسن (سی این ایکس ؛ جھلی سے منسلک) کے لیے کلیدی لگینڈ بناتا ہے۔ ای آر کے انتہائی آکسیڈائزنگ ماحول کے موافق، پروٹین ڈائیسلفائیڈ آئسومیرس ڈائیسلفائیڈ بانڈز کی تشکیل میں سہولت فراہم کرتے ہیں، جو پروٹین کو ساختی استحکام فراہم کرتے ہیں تاکہ وہ پی ایچ کی انتہا اور انحطاطی انزائم جیسے منفی حالات کا مقابلہ کر سکے۔ ای آر ای آر کے کام میں خلل ڈالے بغیر غلط فولڈنگ کرنے والے پروٹین کو پہچاننے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ مذکورہ بالا شوگر مالیکیول وہ ذریعہ ہے جس کے ذریعے سیل پروٹین فولڈنگ کی نگرانی کرتا ہے، کیونکہ غلط فولڈنگ پروٹین خاص طور پر گلوکوز کے باقیات سے مبرا ہو جاتا ہے، اور اسے انزائم یو جی جی ٹی (یو ڈی پی-گلوکوز: گلائکوپروٹین گلوکوسیل ٹرانسفرس) کے ذریعے شناخت اور دوبارہ گلائکوسیلیشن کے لیے نشانہ بناتا ہے۔ اگر یہ فولڈنگ کے معمول کے عمل کو بحال کرنے میں ناکام رہتا ہے، تو غلط فولڈ شدہ پروٹین کے بے نقاب ہائیڈروفوبک باقیات پروٹین گلوکوز ریگولیٹ پروٹین 78 (جی آر پی 78) سے جڑے ہوتے ہیں، جو ہیٹ شاک پروٹین 70 کے ڈی اے خاندان کا رکن ہے جو پروٹین کو مزید منتقلی اور سراو سے روکتا ہے۔ جہاں حالات کسی خاص پروٹین کو غلط طریقے سے جوڑنے کا سبب بنتے رہتے ہیں، پروٹین کو ای آر کے مناسب کام کے لیے خطرہ کے طور پر تسلیم کیا جاتا ہے، کیونکہ وہ ایک دوسرے کے ساتھ جمع ہو سکتے ہیں اور جمع ہو سکتے ہیں۔ ایسے حالات میں پروٹین کو اینڈوپلاسمک ریٹیکولم سے وابستہ انحطاط (ای آر اے ڈی) کے ذریعے ہدایت دی جاتی ہے۔ چیپرون ای ڈی ای ایم پی ڈی آئی اور جی آر پی 78 کے ساتھ عارضی کمپلیکس میں غلط فولڈ شدہ پروٹین کو دوبارہ سائٹوسول میں منتقل کرنے کی رہنمائی کرتا ہے۔ یہاں یہ یوبیکیوٹین پروٹیسوم راستے میں داخل ہوتا ہے، کیونکہ اسے متعدد یوبیکیوٹین مالیکیولز کے ذریعے ٹیگ کیا جاتا ہے، اور اسے سائٹوسولک پروٹیسوم کے ذریعے انحطاط کے لیے نشانہ بنایا جاتا ہے۔ کامیاب پروٹین فولڈنگ کے لیے سبسٹریٹس کے سخت کنٹرول والے ماحول کی ضرورت ہوتی ہے جس میں فعال مالیکیولر چیپرونز کی میٹابولک توانائی کی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے گلوکوز شامل ہوتا ہے۔ کیلشیم جو رہائشی مالیکیولر چیپرونز سے جڑا ہوا ذخیرہ ہوتا ہے ؛ اور ریڈوکس بفر جو ڈائیسلفائیڈ بانڈ کی تشکیل کے لیے درکار آکسیڈائزنگ ماحول کو برقرار رکھتے ہیں۔ ناکام پروٹین فولڈنگ ایچ ایل اے-بی 27 کی وجہ سے ہو سکتی ہے، جو اہم (آئی ایل-10 اور ٹی این ایف) سگنلنگ پروٹین کے توازن کو خراب کرتی ہے۔ کم از کم کچھ خلل درست HLA-B27 فولڈنگ پر منحصر ہوتے ہیں۔ تاہم، جہاں حالات پروٹین فولڈنگ میں زیادہ عالمی خلل کا سبب بنتے ہیں جو ای آر کے مقابلہ کرنے کے طریقہ کار کو مغلوب کر دیتے ہیں، یو پی آر فعال ہو جاتا ہے۔ مالیکیولر میکانزم انیشی ایشن مالیکیولر چیپرون بی آئی پی/جی آر پی 78 میں ای آر کے اندر متعدد افعال ہوتے ہیں۔ یہ مخصوص ٹرانس میمبرین ریسیپٹر پروٹین کو برقرار رکھتا ہے جو ان کے لومینل ڈومینز کو باندھ کر غیر فعال حالت میں یو پی آر کی ڈاون اسٹریم سگنلنگ کے آغاز میں شامل ہوتا ہے۔ غلط فولڈ شدہ پروٹین کا بہت زیادہ بوجھ یا صرف پروٹین کا زیادہ اظہار (مثال کے طور پر۔ آئی جی جی) کو ان پروٹینوں کے بے نقاب ہائیڈروفوبک علاقوں سے منسلک ہونے کے لیے دستیاب بی آئی پی/جی آر پی 78 کی زیادہ ضرورت ہوتی ہے، اور اس کے نتیجے میں بی آئی پی/جی آر پی 78 اس ضرورت کو پورا کرنے کے لیے ان رسیپٹر سائٹس سے الگ ہو جاتا ہے۔ انٹرا سیلولر ریسیپٹر ڈومینز سے علیحدگی انہیں فعال ہونے کی اجازت دیتی ہے۔ PERK آرام دہ خلیوں میں BiP کے ساتھ ڈائمرائز کرتا ہے اور ER-دباؤ والے خلیوں میں اولیگومیرائز کرتا ہے۔ اگرچہ یہ روایتی طور پر قبول شدہ ماڈل ہے، لیکن اس کی صداقت پر شکوک و شبہات پیدا ہوئے ہیں۔ یہ استدلال کیا گیا ہے کہ ماڈل کی حمایت کرنے والے جینیاتی اور ساختی شواہد سے صرف یہ ظاہر ہوتا ہے کہ بی آئی پی کی علیحدگی خاص طور پر اس کی وجہ بننے کے بجائے محض آئی آر ای 1 ایکٹیویشن سے وابستہ ہے۔ ایک متبادل ماڈل تجویز کیا گیا ہے، جس کے تحت بے نقاب پروٹین آئی آر 1 کے ای آر-لومینل ڈومین کے ساتھ براہ راست تعامل کرتے ہیں، جس کی وجہ سے اولیگومیرائزیشن اور ٹرانسآٹوفاسفوریلیشن ہوتا ہے۔ تاہم یہ ماڈل باہمی طور پر الگ الگ نہیں ہیں، یہ بھی ممکن ہے کہ آئی آر ای 1 کا بے نقاب پروٹین کے ساتھ براہ راست تعامل اور آئی آر ای 1 سے بی آئی پی کا تحلیل دونوں آئی آر ای 1 راستے کو چالو کرنے میں معاون ہوں۔ افعال یو پی آر ایکٹیویشن کے ابتدائی مراحل میں دو کلیدی کردار ہوتے ہیں: ٹرانسلیشن ایٹینویشن اور پی ای آر کے ریسیپٹر کے ذریعے سیل سائیکل گرفتاری یہ ای آر کی مزید ٹرانسلیشنل لوڈنگ کو روکنے کے لیے یو پی آر ایکٹیویشن کے منٹوں سے گھنٹوں کے اندر ہوتا ہے۔ پی ای آر کے (پروٹین کینیز آر این اے کی طرح اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کینیز) فری لیومینل ڈومین کے اولیگومیرائزیشن اور آٹو فاسفوریلیشن کے ذریعے خود کو متحرک کرتا ہے۔ فعال سائٹوسولک ڈومین ایم آر این اے ٹرانسلیشن مشینری، ای آئی ایف 2 کے ریگولیٹنگ انیشی ایٹر کے α ذیلی یونٹ کو براہ راست فاسفوریلیٹ کرکے ٹرانسلیشنل ایٹینویشن کا سبب بنتا ہے۔ یہ سیل سائیکل کو چلانے میں شامل پروٹین مشینری کا ٹرانسلیشنل ایٹینویشن بھی پیدا کرتا ہے، جس سے جی 1 مرحلے میں سیل سائیکل گرفتاری پیدا ہوتی ہے۔ ER تناؤ سے وابستہ جسمانی حالتوں پر PERK کی کمی کا نمایاں اثر پڑ سکتا ہے۔ یو پی آر یو پی آر ایکٹیویشن کے افعال میں شامل پروٹینوں کی بڑھتی ہوئی پیداوار کے نتیجے میں جی آر پی 78 کی مزید پیداوار سمیت خرابی پیدا کرنے والے پروٹین، پروٹین فولڈنگ اور ای آر اے ڈی میں شامل پروٹینوں کی ریگولیشن میں بھی اضافہ ہوتا ہے۔ بالآخر یہ خلیے کے مالیکیولر میکانزم کو بڑھاتا ہے جس کے ذریعے یہ غلط فولڈ شدہ پروٹین کے بوجھ سے نمٹ سکتا ہے۔ ان رسیپٹر پروٹینوں کی شناخت اس طرح کی گئی ہے: انوسیٹول کی ضرورت والے کینیز 1، جس کا فری لیومینل ڈومین ہوموڈیمیرائزیشن اور ٹرانسآٹوفاسفوریلیشن کے ذریعے خود کو متحرک کرتا ہے۔ فعال ڈومین 26 بی پی انٹرن کو پھاڑ کر اور ہٹا کر ٹرانسکرپشن فیکٹر ایکس بی پی 1 (ایکس بکس بائنڈنگ پروٹین) ایم آر این اے (خمیر ایچ اے سی 1 ایم آر این اے کے مساوی ممالیہ) کو چالو کرنے کے قابل ہے۔ ایکٹیویٹڈ ٹرانسکرپشن فیکٹر یو پی آر 'اسٹریس جینز' کو نیوکلئس میں اسٹریس عنصر پروموٹروں سے براہ راست باندھ کر اپ ریگولیٹ کرتا ہے۔ اے ٹی ایف 6 (ایکٹیویٹنگ ٹرانسکرپشن فیکٹر 6) ایک بنیادی لیوسین زپر ٹرانسکرپشن فیکٹر ہے۔ جی آر پی 78 کے الگ ہونے پر، پورا 90 کے ڈی اے پروٹین گولگی میں منتقل ہو جاتا ہے، جہاں اسے پروٹیسیس کے ذریعے ایک فعال 50 کے ڈی اے ٹرانسکرپشن فیکٹر بنانے کے لیے الگ کیا جاتا ہے جو نیوکلئس میں منتقل ہو جاتا ہے۔ یہ یو پی آر میں اپ ریگولیٹڈ جینوں کے اوپر کی طرف تناؤ کے عنصر کے فروغ دینے والوں سے جڑا رہتا ہے۔ ان ردعمل کا مقصد جمع شدہ پروٹین کے بوجھ کو دور کرنا ہے جبکہ تناؤ میں مزید اضافے کو روکنا ہے، تاکہ ای آر کے معمول کے کام کو جلد از جلد بحال کیا جا سکے۔ اگر یو پی آر کا راستہ غیر معمولی انداز میں چالو کیا جاتا ہے، جیسے کہ جب موٹاپا دائمی ای آر تناؤ کو متحرک کرتا ہے اور راستہ آئینی طور پر فعال ہوتا ہے، تو یہ انسولین سگنلنگ کے لیے بے حسی کا باعث بن سکتا ہے اور اس طرح انسولین کے خلاف مزاحمت کا باعث بن سکتا ہے۔ موٹاپے میں مبتلا افراد کے خلیوں کے سراغ رسانی اور ترکیب کے نظام کی مانگ میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ ای آر ہومیوسٹاسس میں خلل ڈالنے والے غیر معمولی حالات کی وجہ سے سیلولر اسٹریس سگنلنگ اور سوزش کے راستوں کو متحرک کرتا ہے۔ ای آر تناؤ کا نیچے کی طرف اثر انسولین ریسیپٹر سبسٹریٹ (آئی آر ایس-1) کے ٹائروسین کے باقیات کے انسولین سے متحرک فاسفوریلیشن میں نمایاں کمی ہے، جو انسولین ٹائروسین کینیس (انسولین ریسیپٹر) کے لیے سبسٹریٹ ہے۔ سی-جون این-ٹرمینل کینیز (جے این کے) کو بھی آئی آر ای-1α کے ذریعے اعلی سطح پر چالو کیا جاتا ہے، جو خود ای آر تناؤ کی موجودگی میں فعال ہونے کے لیے فاسفوریلیٹ کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد، جے این کے فاسفوریلیٹس آئی آر ایس-1 کے سیرائن کے باقیات کو روکتا ہے، اور اس طرح انسولین ریسیپٹر سگنلنگ کو روکتا ہے۔ IRE-1α ٹیومر نیکروسیس فیکٹر ریسیپٹر سے وابستہ فیکٹر 2 (TRAF2) کو بھی بھرتی کرتا ہے۔ یہ کینیز کاسکیڈ جو آئی آر ای-1α اور جے این کے پر منحصر ہے، انسولین کے عمل کی ای آر تناؤ سے پیدا ہونے والی روک تھام میں ثالثی کرتا ہے۔ موٹاپا ای آر پر رکھے گئے دباؤ اور تناؤ کے نتیجے میں یو پی آر کے راستے کے لیے دائمی سیلولر محرک فراہم کرتا ہے، اور انسولین ہارمون سگنلنگ کے لیے عام سیلولر ردعمل کی بحالی کی اجازت دیے بغیر، ایک فرد کو ٹائپ 2 ذیابیطس ہونے کا بہت امکان ہو جاتا ہے۔ کنکال کے عضلات جسمانی تناؤ کے لیے حساس ہوتے ہیں، کیونکہ ورزش ای آر ہومیوسٹاسس کو خراب کر سکتی ہے۔ اس کی وجہ سے ورزش سے پیدا ہونے والے ای آر تناؤ کے جواب میں یو پی آر کے ذریعہ ای آر چیپرونز کا اظہار ہوتا ہے۔ ورزش کے دوران پٹھوں کے سکڑنے کی وجہ سے کیلشیم سرکوپلاسمک ریٹیکولم (ایس آر) سے خارج ہوتا ہے، جو کنکال کے پٹھوں میں ایک خصوصی ای آر نیٹ ورک ہے۔ یہ کیلشیم پھر کیلسینیورین اور کیلشیم/کیلموڈولین پر منحصر کینیسز کے ساتھ تعامل کرتا ہے جو بدلے میں نقل کے عوامل کو متحرک کرتے ہیں۔ یہ نقل و حمل کے عوامل پھر ورزش سے منظم پٹھوں کے جین کے اظہار کو تبدیل کرنے کے لیے آگے بڑھتے ہیں۔ پی جی سی-1 الفا، ایک ٹرانسکرپشنل کو ایکٹیویٹر، ایک کلیدی ٹرانسکرپشن عنصر ہے جو اے ٹی ایف 6 الفا کو فعال کرکے کنکال کے پٹھوں میں ٹشو مخصوص انداز میں یو پی آر کی ثالثی میں شامل ہے۔ لہذا، پی جی سی-1 الفا شدید اور طویل مدتی ورزش کی تربیت کے بعد پٹھوں میں ظاہر ہوتا ہے۔ اس ٹرانسکرپشن فیکٹر کا کام مائٹوکونڈریا کی تعداد اور فنکشن کو بڑھانا ہے، ساتھ ہی آکسیڈیٹیو پٹھوں کے ریشوں کو سست کرنے کے لیے کنکال کے ریشوں کو تبدیل کرنا ہے، کیونکہ یہ تھکاوٹ کے خلاف مزاحم ہیں۔ لہذا، یہ یو پی آر راستہ ان پٹھوں میں ہونے والی تبدیلیوں میں ثالثی کرتا ہے جو برداشت کی تربیت سے گزر چکے ہیں اور انہیں تھکاوٹ کے خلاف زیادہ مزاحم بناتے ہیں اور انہیں مستقبل کے تناؤ سے بچاتے ہیں۔ طویل تناؤ کے حالات میں، یو پی آر کا مقصد سیلولر بقا کو فروغ دینے والے سے بدل کر سیل کو اپوپٹوسس کے راستے پر لے جاتا ہے۔ تمام 3 یو پی آر رسیپٹر راستوں کے نیچے کی طرف پروٹین کی شناخت پرو-اپوپٹوٹک کرداروں کے طور پر کی گئی ہے۔ تاہم، 'اپوپٹوٹک سوئچ' کو کس مقام پر چالو کیا گیا ہے اس کا ابھی تک تعین نہیں کیا گیا ہے، لیکن یہ ایک منطقی غور ہے کہ یہ ایک مخصوص مدت سے باہر ہونا چاہیے جس میں تناؤ کا حل حاصل نہیں کیا گیا ہے۔ اس میں شامل دو اہم یو پی آر رسیپٹر آئی آر ای 1 اور پی ای آر کے ہیں۔ پروٹین TRAF2 کے ساتھ پابند ہونے سے، Ire1 ایک JNK سگنلنگ راستے کو چالو کرتا ہے، جس مقام پر انسانی پروکاسپیس 4 کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ نیچے کی طرف کے کیسپیس کو چالو کرکے اپوپٹوسس کا سبب بنتا ہے۔ اگرچہ PERK کو ٹرانسلیشنل بلاک تیار کرنے کے لیے پہچانا جاتا ہے، لیکن کچھ جین اس بلاک کو بائی پاس کر سکتے ہیں۔ ایک اہم مثال یہ ہے کہ پرواپپٹوٹک پروٹین سی ایچ او پی (سی سی اے اے ٹی/- اینہنسر-بائنڈنگ پروٹین ہومولوگس پروٹین)، بی زی آئی پی ٹرانسکرپشن فیکٹر اے ٹی ایف 4 (ایکٹیویٹنگ ٹرانسکرپشن فیکٹر 4) کے نیچے کی طرف ریگولیٹ کیا جاتا ہے اور ای آر تناؤ کے لیے منفرد طور پر ذمہ دار ہوتا ہے۔ سی ایچ او پی اینٹی اپوپٹوٹک مائٹوکونڈریل پروٹین بی سی ایل-2 کو کم کرنے کا سبب بنتا ہے، جو مائٹوکونڈریا میں پروٹین کے ذریعہ ایک پرو اپوپٹوٹک ڈرائیو کی حمایت کرتا ہے جو مائٹوکونڈریل نقصان، سائٹوکروم سی ریلیز اور کیسپیس 3 ایکٹیویشن کا سبب بنتا ہے۔ یو پی آر کی روک تھام کے قابل بیماریوں میں کروٹزفیلڈ-جیکب بیماری، الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، اور ہنٹنگٹن کی بیماری شامل ہیں۔ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم تناؤ غیر الکحل فیٹی جگر کی بیماری (این اے ایف ایل ڈی) انڈکشن اور ترقی میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ زیادہ چربی والی غذا کھانے والے چوہوں نے ای آر اسٹریس مارکر CHOP، XBP1، اور GRP78 میں اضافہ دکھایا۔ ای آر تناؤ کو ہیپاٹک ڈی نووو لیپوجینیسیس کو چالو کرنے، وی ایل ڈی ایل کے سراو کو روکنے، انسولین کے خلاف مزاحمت اور سوزش کے عمل کو فروغ دینے، اور سیل اپوپٹوسس کو فروغ دینے کے لیے جانا جاتا ہے۔ اس طرح یہ چربی کے جمع ہونے کی سطح کو بڑھاتا ہے اور این اے ایف ایل ڈی کو زیادہ سنگین جگر کی حالت میں خراب کر دیتا ہے۔ زنجیبر آفسینیل (ادرک) نچوڑ اور اومیگا 3 فیٹی ایسڈ کو غیر الکحل فیٹی جگر چوہے کے ماڈل میں اینڈوپلاسمک ریٹیکولم تناؤ کو کم کرنے کی اطلاع دی گئی تھی۔ جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، یو پی آر کو بیماری کی حالتوں میں معاوضے کے طریقہ کار کے طور پر بھی فعال کیا جا سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، فاسفولامبن پروٹین کو انکوڈنگ کرنے والے جین میں تغیر کی وجہ سے یو پی آر کو ڈائلیٹڈ کارڈیومیوپیتھی کی وراثت میں اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ مزید فعالیت پی ایل این اتپریورتن پھیلے ہوئے کارڈیومیوپیتھی کے انسانی حوصلہ افزائی پلور پوٹینٹ اسٹیم سیل ماڈل میں علاج ثابت ہوئی۔ کیمیائی انڈسرز بریفیلڈن اے بے نقاب پروٹین رسپانس یا اینڈوپلاسمک ریٹیکولم اسٹریس رسپانس (ای آر اسٹریس) کا ایک بہت ہی عام انڈسر ہے۔ تھاپسیگارجن سارکو/اینڈوپلاسمک ریٹکولم Ca2 +-ATPase (SERCA) کی روک تھام کی وجہ سے ER Ca2 + کی کمی کا باعث بنتا ہے۔ A23187 ای آر اسٹریس پروٹین 2-ڈی آکسی گلوکوز ڈیتھوتھریٹول کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کرتا ہے جو پروٹین کے ڈائیسلفائڈ پلوں کو کم کرتا ہے۔ غیر فطری پروٹین ای آر کے اندر جمع ہوتے ہیں۔ فینریٹائنائڈ اور بورٹیزومب (ویلکیڈ)، ہر ایک مختلف سیلولر میکانزم کے ذریعے کام کرتا ہے، ای آر تناؤ کو جنم دیتا ہے، جس کی وجہ سے میلانوما کے خلیوں میں اپوپٹوسس ہوتا ہے۔ ٹیونکامیسن این سے منسلک گلائکوسیلیشن کو روکتا ہے۔ حیاتیاتی محرک ڈینگی وائرس پی ای آر کے پر منحصر ای آر تناؤ کو متاثر خلیوں میں وائرس سے پیدا ہونے والے ردعمل کے حصے کے طور پر نقل کے حق میں پیدا کرتا ہے۔ انفلوئنزا وائرس کو متاثرہ خلیوں میں نقل اور اپوپٹوسس انڈکشن کے لیے اینڈوپلاسمک ریٹیکولم پروٹین 57-کے ڈی (ای آر پی 57) کی ضرورت ہوتی ہے۔ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم اسٹریس رسپانس (ای آر اسٹریس) مائٹوکونڈریل انفلڈ پروٹین رسپانس ایگریسوم پی ای آر کے انفیکٹرز حوالہ جات سیلولر عمل بھی دیکھیں۔