MSH6
ایم ایس ایچ 6 یا میوٹس ہومولوگ 6 ایک ایسا جین ہے جو ابھرتے ہوئے خمیر ساکیرومیسیس سیریوسئی میں ڈی این اے کے بے مطابقت مرمت پروٹین ایم ایس ایچ 6 کے لیے کوڈ کرتا ہے۔ یہ انسانی "جی/ٹی بائنڈنگ پروٹین" (جی ٹی بی پی) کا ہم جنس ہے، جسے پی 160 یا ایچ ایم ایس ایچ 6 (انسانی ایم ایس ایچ 6) بھی کہا جاتا ہے۔ ایم ایس ایچ 6 پروٹین میوٹیٹر ایس (میوٹس) پروٹین کے خاندان کا ایک رکن ہے جو ڈی این اے کے نقصان کی مرمت میں شامل ہے۔ ایچ ایم ایس ایچ 6 میں نقائص غیر معمولی موروثی نان پولیپوسس کولوریکٹل کینسر سے وابستہ ہیں جو ایچ این پی سی سی کے ایمسٹرڈیم معیار کو پورا نہیں کرتے ہیں۔ ایچ ایم ایس ایچ 6 تغیرات کو اینڈومیٹریئل کینسر اور اینڈومیٹریئل کارسنوما کی نشوونما سے بھی جوڑا گیا ہے۔ ڈسکوری ایم ایس ایچ 6 کی شناخت سب سے پہلے ابھرتے ہوئے خمیر ایس سیریوسیا میں ایم ایس ایچ 2 کی ہم آہنگی کی وجہ سے کی گئی تھی۔ انسانی جی ٹی بی پی جین کی شناخت اور اس کے بعد امینو ایسڈ کی ترتیب کی دستیابی سے پتہ چلتا ہے کہ خمیر ایم ایس ایچ 6 اور انسانی جی ٹی بی پی کسی بھی دوسرے میوٹس ہومولوگ کے مقابلے میں ایک دوسرے سے زیادہ متعلق تھے، جس میں 26.6% امینو ایسڈ کی شناخت تھی۔ اس طرح، جی ٹی بی پی نے انسانی ایم ایس ایچ 6، یا ایچ ایم ایس ایچ 6 کا نام لیا۔ ساخت انسانی جینوم میں، ایچ ایم ایس ایچ 6 کروموسوم 2 پر واقع ہے۔ اس میں واکر-اے/بی اڈینائن نیوکلیوٹائڈ بائنڈنگ موٹف ہوتا ہے، جو کہ تمام میوٹس ہومولوگس میں پایا جانے والا سب سے زیادہ محفوظ ترتیب ہے۔ دیگر میوٹس ہومولوگس کی طرح، ایچ ایم ایس ایچ 6 میں بھی ایک اندرونی اے ٹی پیز سرگرمی ہوتی ہے۔ یہ خصوصی طور پر اس وقت کام کرتا ہے جب ایچ ایم ایس ایچ 2 سے ہیٹروڈائمر کے طور پر منسلک ہوتا ہے، حالانکہ ایچ ایم ایس ایچ 2 خود ہومو ملٹیمر کے طور پر یا ایچ ایم ایس ایچ 3 کے ساتھ ہیٹروڈائمر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ فنکشن مماثلت کی مرمت کی اہمیت مماثلت عام طور پر ڈی این اے کی نقل کی غلطیوں، جینیاتی دوبارہ ملاپ، یا دیگر کیمیائی اور جسمانی عوامل کے نتیجے میں ہوتی ہے۔ ان بے ضابطگیوں کو پہچاننا اور ان کی مرمت کرنا خلیوں کے لیے انتہائی اہم ہے، کیونکہ ایسا کرنے میں ناکامی کے نتیجے میں مائیکرو سیٹلائٹ کا عدم استحکام، بے ساختہ اتپریورتن کی شرح میں اضافہ (میوٹیٹر فینوٹائپ)، اور ایچ این پی سی سی کے لیے حساسیت پیدا ہوتی ہے۔ ایچ ایم ایس ایچ 6 ایچ ایم ایس ایچ 2 کے ساتھ مل کر فعال پروٹین کمپلیکس، ایچ میوٹس الفا تشکیل دیتا ہے، جسے ایچ ایم ایس ایچ 2-ایچ ایم ایس ایچ 6 بھی کہا جاتا ہے۔ اس کمپلیکس کے ذریعے مماثلت کی شناخت کو اے ڈی پی سے اے ٹی پی کی تبدیلی کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، جو اس بات کا ثبوت فراہم کرتا ہے کہ ایچ میوٹس الفا کمپلیکس سالماتی تبدیلی کے طور پر کام کرتا ہے۔ عام ڈی این اے میں، اڈینائن (اے) تھامین (ٹی) کے ساتھ بندھ جاتا ہے اور سائٹوسین (سی) گوانائن (جی) کے ساتھ بندھ جاتا ہے۔ بعض اوقات ایک مماثلت ہوگی جہاں T G کے ساتھ جڑے گا، جسے G/T مماثلت کہا جاتا ہے۔ جب جی/ٹی کی عدم مطابقت کو پہچانا جاتا ہے، تو ایچ میوٹس الفا کمپلیکس اے ٹی پی کے لیے اے ڈی پی کو باندھتا ہے اور اس کا تبادلہ کرتا ہے۔ اے ڈی پی--> اے ٹی پی تبادلہ ایچ میوٹس الفا کو سلائڈنگ کلیمپ میں تبدیل کرنے کے لیے ایک تشکیلی تبدیلی کا سبب بنتا ہے جو ڈی این اے ریڑھ کی ہڈی کے ساتھ پھیل سکتا ہے۔ اے ٹی پی ڈی این اے سے کمپلیکس کی رہائی کو جنم دیتا ہے اور ایچ میوٹس الفا کو سلائڈنگ کلیمپ کی طرح ڈی این اے کے ساتھ الگ ہونے کی اجازت دیتا ہے۔ یہ تبدیلی خراب شدہ ڈی این اے کی مرمت کے لیے نیچے کی طرف کے واقعات کو متحرک کرنے میں مدد کرتی ہے۔ اگرچہ ایچ ایم ایس ایچ 2 میں تغیرات ایک مضبوط عام تغیر پذیر فینوٹائپ کا سبب بنتے ہیں، لیکن ایچ ایم ایس ایچ 6 میں تغیرات صرف ایک معمولی تغیر پذیر فینوٹائپ کا سبب بنتے ہیں۔ جین کی سطح پر، تغیرات بنیادی طور پر سنگل بیس متبادل تغیرات کا سبب بنے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ایم ایس ایچ 6 کا کردار بنیادی طور پر سنگل بیس متبادل تغیرات کو درست کرنے اور کم حد تک سنگل بیس اندراج/حذف شدہ تغیرات کے لیے ہے۔ ایچ ایم ایس ایچ 6 جین میں تغیرات پروٹین کو غیر فعال یا صرف جزوی طور پر فعال ہونے کا سبب بنتے ہیں، اس طرح ڈی این اے میں غلطیوں کی مرمت کرنے کی صلاحیت کم ہو جاتی ہے۔ ایم ایس ایچ 6 فنکشن کے نقصان کے نتیجے میں مونو نیوکلیوٹائڈ کی تکرار میں عدم استحکام پیدا ہوتا ہے۔ ایچ این پی سی سی عام طور پر ایچ ایم ایس ایچ 2 اور ایچ ایم ایل ایچ 1 میں تغیرات کی وجہ سے ہوتا ہے، لیکن ایچ ایم ایس ایچ 6 میں تغیرات ایچ این پی سی سی کی ایک غیر معمولی شکل سے منسلک ہوتے ہیں۔ ان تغیرات میں کولوریکٹل کینسر کا دخول کم معلوم ہوتا ہے، جس کا مطلب ہے کہ ایچ ایم ایس ایچ 6 اتپریورتن کیریئرز کا کم تناسب اس بیماری کے ساتھ موجود ہے۔ دوسری طرف، اینڈومیٹریئل کینسر، خواتین میوٹیشن کیریئرز کے لیے ایک زیادہ اہم طبی مظہر معلوم ہوتا ہے۔ ایچ ایم ایس ایچ 6 تغیرات والے خاندانوں میں اینڈومیٹریئل کینسر اور بڑی آنت کے کینسر کا آغاز تقریبا 50 سال کا ہوتا ہے۔ ایچ ایم ایس ایچ 2 سے متعلق ٹیومر کے 44 سال کی عمر کے آغاز کے مقابلے میں اس میں تاخیر ہوتی ہے۔ کینسر میں ایم ایس ایچ 6 کا ایپیجینیٹک کنٹرول دو مائیکرو آر این اے، ایم آئی آر 21 اور ایم آئی آر-155، ڈی این اے بے میل مرمت (ایم ایم آر) جین ایچ ایم ایس ایچ 6 اور ایچ ایم ایس ایچ 2 کو نشانہ بناتے ہیں، تاکہ ان کے پروٹین کا اظہار کم ہو۔ اگر ان دو مائیکرو آر این اے میں سے ایک یا دوسرے کا زیادہ اظہار کیا جاتا ہے، تو ایچ ایم ایس ایچ 2 اور ایچ ایم ایس ایچ 6 پروٹین کا کم اظہار ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ڈی این اے کی عدم مطابقت کی مرمت میں کمی آتی ہے اور مائیکرو سیٹلائٹ کے عدم استحکام میں اضافہ ہوتا ہے۔ ان مائیکرو آر این اے میں سے ایک، ایم آئی آر 21، سی پی جی جزائر کی ایپیجینیٹک میتھیلیشن حالت کے ذریعے اس کے دو پروموٹر علاقوں میں سے ایک یا دوسرے میں منظم کیا جاتا ہے۔ اس کے پروموٹر خطے کی ہائپومیتھیلیشن ایک ایم آئی آر این اے کے بڑھتے ہوئے اظہار سے وابستہ ہے۔ مائیکرو آر این اے کا زیادہ اظہار اس کے ہدف جینوں کے جبر کا سبب بنتا ہے (دیکھیں مائیکرو آر این اے جینوں کی خاموشی)۔ 66 ٪ سے 90 ٪ بڑی آنت کے کینسر میں، ایم آئی آر-21 کا زیادہ اظہار کیا گیا تھا، اور عام طور پر ایچ ایم ایس ایچ 2 کی ناپی گئی سطح میں کمی واقع ہوئی تھی (اور ایچ ایم ایس ایچ 6 ایچ ایم ایس ایچ 2 کے بغیر غیر مستحکم ہے)۔ دوسرے مائیکرو آر این اے، ایم آئی آر-155، کو اس کے پروموٹر خطے میں سی پی جی جزائر کے ایپیجینیٹک میتھیلیشن اور ایم آئی آر-155 پروموٹر پر ہسٹون ایچ 2 اے اور ایچ 3 کے ایپیجینیٹک ایسیٹیلیشن (جہاں ایسیٹیلیشن ٹرانسکرپشن میں اضافہ کرتا ہے) دونوں کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ دو مختلف طریقوں سے ماپا گیا، ایم آئی آر-155 کو چھٹپٹ کولوریکٹل کینسر میں 22 ٪ یا 50 ٪ سے زیادہ ظاہر کیا گیا تھا۔ جب ایم آئی آر-155 کو بلند کیا گیا تھا، تو ایچ ایم ایس ایچ 2 اسی بافتوں کے 44 ٪ سے 67 ٪ میں کم ظاہر ہوا تھا (اور ایچ ایم ایس ایچ 6 ممکنہ طور پر بھی کم ظاہر ہوتا ہے، اور ایچ ایم ایس ایچ 2 کی عدم موجودگی میں غیر مستحکم بھی ہوتا ہے)۔ تعاملات ایم ایس ایچ 6 کو ایم ایس ایچ 2، پی سی این اے اور بی آر سی اے 1 کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ مزید پڑھنے کے لیے حوالہ جات بھی دیکھیں۔ نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ سے ایچ این پی سی سی پر اکثر پوچھے جانے والے سوالات جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن لنچ سنڈروم سیکیرومیسیس سیریوزی جینز