Histone acetylation and deacetylation
ہسٹون ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن وہ عمل ہیں جن کے ذریعے نیوکلیوسوم کے ہسٹون کور سے نکلنے والی این-ٹرمینل دم کے اندر موجود لائسین کے باقیات کو جین ریگولیشن کے حصے کے طور پر ایسیٹیلیٹ اور ڈیسیٹیلیٹ کیا جاتا ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن جین ریگولیشن کے لازمی حصے ہیں۔ یہ تعاملات عام طور پر "ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس" (ایچ اے ٹی) یا "ہسٹون ڈیسیٹیلس" (ایچ ڈی اے سی) سرگرمی والے انزائموں کے ذریعے اتپریرک ہوتے ہیں۔ ایسیٹیلیشن وہ عمل ہے جہاں ایک ایسیٹیل فنکشنل گروپ کو ایک مالیکیول (اس صورت میں، ایسیٹیل کوینزیم اے) سے دوسرے میں منتقل کیا جاتا ہے۔ ڈیسیٹایلیشن محض الٹا رد عمل ہے جہاں ایک ایسیٹیل گروپ کو کسی مالیکیول سے ہٹا دیا جاتا ہے۔ ایسیٹیلیٹڈ ہسٹون، آکٹامیرک پروٹین جو کرومیٹن کو نیوکلیوسومز میں منظم کرتے ہیں، کروموسوم کی بنیادی ساختی اکائی اور بالآخر اعلی ترتیب کے ڈھانچے، کرومیٹن کے اندر ایک قسم کے ایپیجینیٹک مارکر کی نمائندگی کرتے ہیں۔ ایسیٹیلیشن ہسٹون پر مثبت چارج کو ہٹا دیتا ہے، اس طرح ڈی این اے کے منفی چارج شدہ فاسفیٹ گروپوں کے ساتھ ہسٹون کے این ٹرمینی کا تعامل کم ہو جاتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، گاڑھا کرومیٹن ایک زیادہ آرام دہ ڈھانچے میں تبدیل ہو جاتا ہے جو جین ٹرانسکرپشن کی زیادہ سطح سے وابستہ ہوتا ہے۔ اس نرمی کو ایچ ڈی اے سی سرگرمی کے ذریعے اتپریرک کردہ ڈیسیٹایلیشن کے ذریعے تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ آرام دہ، نقل شدہ طور پر فعال ڈی این اے کو یوکرومیٹن کہا جاتا ہے۔ زیادہ گاڑھا (مضبوطی سے پیک شدہ) ڈی این اے کو ہیٹروکرومیٹن کہا جاتا ہے۔ سنکشیپن ڈیسیٹایلیشن اور میتھیلیشن سمیت عمل کے ذریعے لایا جا سکتا ہے۔ میکانیزم آف ایکشن نیوکلیوسومز ڈبل اسٹرینڈڈ ڈی این اے (ڈی ایس ڈی این اے) کے حصے ہیں جو پروٹین کمپلیکس کے گرد لپٹے ہوتے ہیں جنہیں ہسٹون کور کہتے ہیں۔ یہ ہسٹون کور 8 ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہوتے ہیں، جن میں سے ہر ایک میں H2A، H2B، H3 اور H4 ہسٹون ہوتے ہیں۔ یہ پروٹین کمپلیکس ایک سلنڈریکل شکل بناتا ہے جو ڈی ایس ڈی این اے تقریبا 147 بیس جوڑوں کے ساتھ لپیٹتا ہے۔ نیوکلیوسومز ڈی این اے کمپکشن کے ابتدائی مرحلے کے طور پر تشکیل پاتے ہیں جو ساختی مدد کے ساتھ ساتھ فعال کردار ادا کرتے ہیں۔ ان فعال کرداروں میں ہسٹون ذیلی اکائیوں کی دم کا تعاون ہوتا ہے۔ ہسٹون کی دم خود کو ڈی این اے کی معمولی نالی میں داخل کرتی ہے اور ڈبل ہیلکس کے ذریعے پھیلتی ہے، جو انہیں ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن میں شامل ترمیم کے لیے کھلا چھوڑ دیتی ہے۔ ایسیٹیلیشن کا ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن میں اضافے سے گہرا تعلق رہا ہے جبکہ ڈیسیٹیلیشن کو ٹرانسکرپشنل ڈی ایکٹیویشن سے جوڑا گیا ہے۔ یہ تعاملات ترجمے کے بعد ہوتے ہیں اور قابل واپسی ہوتے ہیں۔ ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن کا طریقہ کار لائسین امینو ایسڈ کے باقیات کے این ایچ 3 + گروپوں پر ہوتا ہے۔ یہ باقیات ہسٹون کی دموں پر واقع ہوتے ہیں جو ڈبہ بند ڈی ایس ڈی این اے کے نیوکلیوسوم کو بناتے ہیں۔ اس عمل کو ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرسز (ایچ اے ٹی) کے نام سے جانے والے عوامل سے مدد ملتی ہے۔ ایچ اے ٹی مالیکیول ایک ایسیٹیل گروپ کو ایسیٹیل-کوینزیم اے (ایسیٹیل-سی او اے) کے مالیکیول سے لائسین پر این ایچ 3 + گروپ میں منتقل کرنے میں سہولت فراہم کرتے ہیں۔ جب کسی لائسین کو ڈیسیٹائلٹ کرنا ہوتا ہے، تو ہسٹون ڈیسیٹیلسیس (ایچ ڈی اے سی) کے نام سے جانے والے عوامل ایچ 2 او کے مالیکیول کے ساتھ ایسیٹیل گروپ کو ہٹانے کو متحرک کرتے ہیں۔ ایسیٹیلیشن کا اثر ہسٹون دم کے مجموعی چارج کو مثبت سے غیر جانبدار میں تبدیل کرنے کا ہوتا ہے۔ نیوکلیوسوم کی تشکیل H4 ہسٹون کے مثبت چارج اور H2A ہسٹون فولڈ ڈومینز کی سطح پر منفی چارج پر منحصر ہے۔ ہسٹون دم کی ایسیٹیلیشن اس ایسوسی ایشن میں خلل ڈالتی ہے، جس کی وجہ سے نیوکلیوسومل اجزاء کا بندھن کمزور ہو جاتا ہے۔ ایسا کرنے سے، ڈی این اے زیادہ قابل رسائی ہوتا ہے اور ٹرانسکرپشن کے مزید عوامل کو ڈی این اے تک پہنچنے کے قابل بناتا ہے۔ اس طرح، ہسٹون کا ایسیٹیلیشن ٹرانسکرپشن ایکٹیویشن کے ذریعے جین کے اظہار کو بڑھانے کے لیے جانا جاتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی مالیکیولز کے ذریعے انجام دی جانے والی ڈیسیٹیلیشن کا الٹا اثر ہوتا ہے۔ ہسٹون کی دم کو غیر مستحکم کرنے سے، ڈی این اے ہسٹون کور کے ارد گرد زیادہ مضبوطی سے لپیٹ جاتا ہے، جس سے نقل کے عوامل کے لیے ڈی این اے سے جڑا رہنا مشکل ہو جاتا ہے۔ اس سے جین کے اظہار کی سطح میں کمی آتی ہے اور اسے جین سائلنسنگ کہا جاتا ہے۔ نیوکلیوسومز کے آکٹومیرک پروٹین کور، ایسیٹیلیٹڈ ہسٹونز، کرومیٹن کے اندر ایک قسم کے ایپیجینیٹک مارکر کی نمائندگی کرتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایک ترمیم میں یہ اثر پڑتا ہے کہ آیا دوسری ترمیم ہوگی یا نہیں۔ ہسٹون کی تبدیلیاں نہ صرف ان کے مخصوص مقامات پر ثانوی ساختی تبدیلیوں کا سبب بن سکتی ہیں، بلکہ دور دراز کے مقامات میں بہت سی ساختی تبدیلیوں کا سبب بن سکتی ہیں جو لامحالہ فنکشن کو متاثر کرتی ہیں۔ جیسے ہی کروموسوم کی نقل کی جاتی ہے، والدین کے کروموسوم پر موجود تبدیلیاں بیٹی کروموسوم کو سونپی جاتی ہیں۔ ترمیم، ان کے فنکشن کے حصے کے طور پر، ان کے مخصوص فنکشن کے لیے انزائموں کو بھرتی کر سکتے ہیں اور نقل ہونے کے بعد ترمیم اور ان کے اثرات کے تسلسل میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ، یہاں تک کہ ایک نقل سے پہلے، جینوں کا اظہار اب بھی کئی خلیوں کی نسلوں کے بعد بھی متاثر ہو سکتا ہے۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ، ٹرائکوسٹیٹن اے کے ذریعہ ایچ ڈی اے سی انزائموں کی روک تھام پر، سینٹرک ہیٹروکرومیٹن کے ساتھ داخل کردہ جینوں نے اظہار میں اضافہ ظاہر کیا۔ بہت سی خلیوں کی نسلوں کے بعد، انفیکٹر کی عدم موجودگی میں، جین کے اظہار میں اضافہ اب بھی ظاہر کیا گیا تھا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ بہت سے نقل کے عمل جیسے مائٹوسس اور مییوسس کے ذریعے ترمیم کی جا سکتی ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن/ڈیسیٹیلیشن انزائمز ہسٹون ایسیٹی ٹرانسفرس (ایچ اے ٹیز) ہسٹون ایسیٹی ٹرانسفرس، جسے ایچ اے ٹیز بھی کہا جاتا ہے، انزائموں کا ایک خاندان ہے جو نیوکلیوسوم کی ہسٹون دموں کو ایسیٹیلیٹ کرتا ہے۔ یہ، اور دیگر تبدیلیاں، سیلولر ماحول کی مختلف حالتوں کی بنیاد پر ظاہر کی جاتی ہیں۔ ایسیٹی لیٹنگ کی صلاحیتوں والے بہت سے پروٹینوں کو دستاویزی شکل دی گئی ہے اور، ایک وقت کے بعد، ان کے درمیان ترتیب کی مماثلت کی بنیاد پر درجہ بندی کی گئی ہے۔ یہ مماثلت خاندان کے افراد میں زیادہ ہوتی ہے، لیکن مختلف خاندانوں کے افراد بہت کم مماثلت ظاہر کرتے ہیں۔ اب تک شناخت کیے گئے کچھ بڑے خاندان درج ذیل ہیں۔ جی این اے ٹی فیملی جنرل کنٹرول نان ڈیریپریسیبل 5 (جی سی این 5) سے متعلق این-ایسیٹیل ٹرانسفرسز (جی این اے ٹی) ایسیٹیلیشن کی صلاحیتوں والے بہت سے مطالعہ شدہ خاندانوں میں سے ایک ہے۔ اس سپر فیملی میں جی سی این 5 عوامل شامل ہیں جو ایس اے جی اے، ایس ایل آئی کے، ایس ٹی اے جی اے، اے ڈی اے، اور اے 2 کمپلیکس، جی سی این 5 ایل، پی 300/سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین سے وابستہ عنصر (پی سی اے ایف)، ایل پی 3، ایچ پی اے 2 اور ایچ اے ٹی 1 میں شامل ہیں۔ جی این اے ٹی خاندان کی اہم خصوصیات میں ایچ اے ٹی ڈومینز شامل ہیں جن کی لمبائی تقریبا 160 بقیہ ہیں اور ایک محفوظ بروموڈومین جو ایک ایسیٹیل-لائسین ٹارگیٹنگ موٹف پایا گیا ہے۔ جب یہ کسی کمپلیکس کا حصہ ہوتا ہے تو جی سی این 5 کو سبسٹریٹس کو ایسیٹیلیٹ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ ریکومبیننٹ جی سی این 5 نیوکلیوسوم کے ایچ 3 ہسٹونز کے ایسیٹیلیشن میں ملوث پایا گیا ہے۔ کم حد تک، یہ دوسرے کمپلیکس کے ساتھ شامل ہونے پر ایچ 2 بی اور ایچ 4 ہسٹون کو ایسیٹیلیٹ کرنے کے لیے بھی پایا گیا ہے۔ پی سی اے ایف میں ایچ اے ٹی پروٹین اور ایسیٹیلیٹ ہسٹون کے طور پر کام کرنے کی صلاحیت ہے، یہ ٹرانسکرپشن سے متعلق غیر ہسٹون پروٹین کو ایسیٹیلیٹ کر سکتا ہے، ساتھ ہی ساتھ بہت سے عمل میں ایک کو ایکٹیویٹر کے طور پر کام کر سکتا ہے جس میں میوجینیسیس، نیوکلیئر ریسیپٹر ثالثی ایکٹیویشن اور گروتھ فیکٹر سگنلڈ ایکٹیویشن شامل ہیں۔ ایلپ 3 میں تمام ہسٹون ذیلی اکائیوں کو ایسیٹیلیٹ کرنے کی صلاحیت ہے اور یہ آر این اے پولیمریز II ہولوینزیم میں بھی شمولیت ظاہر کرتا ہے۔ ایم وائی ایس ٹی خاندان ایم او زیڈ (مونوسیٹک لیوکیمیا زنک فنگر پروٹین)، وائی بی ایف 2/ایس اے ایس 3، ایس اے ایس 2 اور ٹپ 60 (ٹیٹ انٹرایکٹنگ پروٹین) سبھی ایم وائی ایس ٹی بناتے ہیں، جو ایک اور معروف خاندان ہے جو ایسیٹی لیٹنگ کی صلاحیتوں کو ظاہر کرتا ہے۔ اس خاندان میں ساس 3، ضروری ایس اے ایس سے متعلق ایسیٹیل ٹرانسفرس (ای ایس اے 1)، ایس اے ایس 2، ٹپ 60، ایم او ایف، ایم او زیڈ، ایم او آر ایف، اور ایچ بی او 1 شامل ہیں۔ اس خاندان کے اراکین کے متعدد کام ہوتے ہیں، نہ صرف جینوں کو چالو کرنے اور خاموش کرنے کے ساتھ، بلکہ نشوونما کو بھی متاثر کرتے ہیں اور انسانی بیماریوں میں ان کے مضمرات ہوتے ہیں۔ ایس اے ایس 2 اور ایس اے ایس 3 ٹرانسکرپشن سائلنسنگ میں شامل ہیں، ایم او زیڈ اور ٹی آئی ایف 2 لیوکیمک ٹرانسکلوکیشن مصنوعات کی تشکیل میں شامل ہیں جبکہ ایم او ایف ڈروسفیلا میں خوراک کے معاوضے میں شامل ہے۔ ایم او ایف چوہوں میں سپرمیٹوجینیسیس کو بھی متاثر کرتا ہے کیونکہ یہ لیپٹوٹین کے دوران ایچ 2 اے ایکس فاسفوریلیشن کی مییوسس کے پیچیٹین مراحل تک توسیع میں شامل ہوتا ہے۔ اس خاندان کے لیے ایچ اے ٹی ڈومینز تقریبا 250 باقیات ہیں جن میں سسٹین سے بھرپور، زنک بائنڈنگ ڈومینز کے ساتھ ساتھ این-ٹرمینل کروموڈومینز بھی شامل ہیں۔ سب سے زیادہ پروٹین ایسا 1، ایس اے ایس 2 اور ایس اے ایس 3 خمیر میں پائے جاتے ہیں، ایم او ایف ڈروسفیلا اور چوہوں میں پایا جاتا ہے جبکہ ٹپ 60، ایم او زیڈ، ایم او آر ایف، اور ایچ بی او 1 انسانوں میں پائے جاتے ہیں۔ ٹپ 60 کا جین ٹرانسکرپشن کے ضابطے میں کردار ہے، ایچ بی او کو ڈی این اے کی نقل کے عمل کو متاثر کرنے کے لیے پایا گیا ہے، ایم او آر ایف آزاد ہسٹونز (خاص طور پر ایچ 3 اور ایچ 4) کے ساتھ ساتھ نیوکلیوسومل ہسٹونز کو ایسیٹیلیٹ کرنے کے قابل ہے۔ پی 300/سی بی پی خاندان 300 کے ڈی اے (پی 300) کا اڈینو وائرل ای 1 اے سے وابستہ پروٹین اور سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین (سی بی پی) ایچ اے ٹی کے اگلے خاندان کو تشکیل دیتے ہیں۔ ایچ اے ٹی کے اس خاندان میں ایچ اے ٹی ڈومینز ہوتے ہیں جو تقریبا 500 باقیات لمبے ہوتے ہیں اور ان میں بروموڈومینز کے ساتھ ساتھ تین سسٹین-ہسٹائڈائن سے بھرپور ڈومینز ہوتے ہیں جو پروٹین کے تعاملات میں مدد کرتے ہیں۔ یہ ایچ اے ٹیز نیوکلیوسوم میں موجود تمام ہسٹون ذیلی اکائیوں کو ایسیٹیلیٹ کرنے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ ان میں ٹرانسکرپشن میں شامل غیر ہسٹون پروٹین کو ایسیٹیلیٹ اور ثالثی کرنے کی صلاحیت بھی ہوتی ہے اور وہ سیل سائیکل، تفریق اور اپوپٹوسس میں بھی شامل ہوتے ہیں۔ دیگر ایچ اے ٹی دوسرے پروٹین بھی ہوتے ہیں جن میں ایسیٹی لیٹنگ کی صلاحیتیں ہوتی ہیں لیکن ساخت میں پہلے مذکور خاندانوں سے مختلف ہوتے ہیں۔ ایک ایچ اے ٹی کو سٹیرایڈ ریسیپٹر کو ایکٹیویٹر 1 (ایس آر سی 1) کہا جاتا ہے، جس میں ایک ایچ اے ٹی ڈومین ہوتا ہے جو پروٹین کے سی-ٹرمینس سرے پر واقع ہوتا ہے اور اس کے ساتھ ایک بنیادی ہیلکس-لوپ-ہیلکس اور پی اے ایس اے اور پی اے ایس بی ڈومین ہوتا ہے جس کے بیچ میں ایل ایکس ایکس ایل ایل ریسیپٹر انٹرایکٹنگ موٹف ہوتا ہے۔ دوسرا اے ٹی ایف-2 ہے جس میں ایک ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن (اے سی ٹی) ڈومین اور ایک بنیادی زپر ڈی این اے بائنڈنگ (بی زپ) ڈومین ہوتا ہے جس کے درمیان ایک ایچ اے ٹی ڈومین ہوتا ہے۔ آخری ٹی اے ایف آئی آئی 250 ہے جس میں این-ٹرمینس کے علاقے میں کنیز ڈومین، سی-ٹرمینس کے علاقے میں واقع دو بروموڈومین اور درمیان میں واقع ایک ایچ اے ٹی ڈومین ہے۔ ہسٹون ڈیسیٹیلس (ایچ ڈی اے سی) کل چار کلاسیں ہیں جو ہسٹون ڈیسیٹیلس (ایچ ڈی اے سی) کی درجہ بندی کرتی ہیں۔ کلاس I میں ایچ ڈی اے سی 1، 2، 3، اور 8 شامل ہیں۔ کلاس II کو دو ذیلی گروپوں، کلاس IIA اور کلاس IIB میں تقسیم کیا گیا ہے۔ کلاس IIA میں ایچ ڈی اے سی 4، 5، 7 اور 9 شامل ہیں جبکہ کلاس IIB میں ایچ ڈی اے سی 6 اور 10 شامل ہیں۔ کلاس III میں سرٹوئنز ہوتے ہیں اور کلاس IV میں صرف ایچ ڈی اے سی 11 ہوتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی پروٹین کی کلاسوں کو تقسیم کیا جاتا ہے اور کلاس I ایچ ڈی اے سی کے لیے آر پی ڈی 3، ایچ او ایس 1 اور ایچ او ایس 2، کلاس II ایچ ڈی اے سی کے لیے ایچ ڈی اے 1 اور ایچ او ایس 3 اور کلاس III ایچ ڈی اے سی کے لیے سرٹوئنز کی ترتیب کی ہم آہنگی کے مقابلے کی بنیاد پر ایک ساتھ گروپ کیا جاتا ہے۔ کلاس I ایچ ڈی اے سی ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 ایچ ڈی اے سی کی پہلی کلاس میں ہیں جو ایک دوسرے سے سب سے زیادہ قریب سے متعلق ہیں۔ دونوں ایچ ڈی اے سی کے مجموعی ترتیبات کا تجزیہ کرنے سے ان کی مماثلت تقریبا 82 فیصد یکساں پائی گئی۔ یہ انزائم الگ تھلگ ہونے پر غیر فعال پائے گئے ہیں جس کی وجہ سے یہ نتیجہ اخذ کیا گیا ہے کہ ان کی ڈیسیٹیلیز صلاحیتوں کو فعال کرنے کے لیے انہیں کوفیکٹرز کے ساتھ شامل کیا جانا چاہیے۔ تین بڑے پروٹین کمپلیکس ہیں جن میں ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 خود کو شامل کر سکتے ہیں۔ ان کمپلیکسوں میں سن 3 (اس کی خصوصیت پروٹین ایم سین 3 اے کے نام پر رکھا گیا ہے)، نیوکلیوسوم ری ماڈلنگ اینڈ ڈیسیٹیلٹنگ کمپلیکس (این یو آر ڈی)، اور کو-ریسٹ شامل ہیں۔ سن 3 کمپلیکس اور این یو آر ڈی کمپلیکس دونوں میں ایچ ڈی اے سی 1 اور 2، آر بی سے وابستہ پروٹین 48 (آر بی اے پی 48) اور آر بی اے پی 46 ہوتے ہیں جو ہر کمپلیکس کا بنیادی حصہ بناتے ہیں۔ دستیاب سرگرمی کی زیادہ سے زیادہ مقدار کو شروع کرنے کے لیے دیگر کمپلیکس کی ضرورت پڑ سکتی ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 براہ راست ڈی این اے بائنڈنگ پروٹین جیسے ین اور یانگ 1 (وائی وائی 1)، آر بی بائنڈنگ پروٹین 1 اور ایس پی 1 سے بھی منسلک ہو سکتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 کو پی 21 سمیت کلیدی سیل سائیکل جینوں میں ریگولیٹری کرداروں کا اظہار کرنے کے لیے پایا گیا ہے۔ ان ایچ ڈی اے سی کی سرگرمی فاسفوریلیشن سے متاثر ہو سکتی ہے۔ فاسفوریلیشن (ہائپر فاسفوریلیشن) کی بڑھتی ہوئی مقدار ڈیسیٹیلیز سرگرمی میں اضافے کا باعث بنتی ہے، لیکن ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 کے درمیان اور ایچ ڈی اے سی 1 اور ایم سین 3 اے/وائی وائی 1 کے درمیان پیچیدہ تشکیل کو کم کرتی ہے۔ فاسفوریلیشن (ہائپوفاسفوریلیشن) کی معمول سے کم مقدار ڈیسیٹیلیز سرگرمی کی مقدار میں کمی کا باعث بنتی ہے، لیکن پیچیدہ تشکیل کی مقدار میں اضافہ کرتی ہے۔ اتپریورتن مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ اہم فاسفوریلیشن باقیات Ser421 اور Ser423 پر ہوتا ہے۔ درحقیقت، جب ان باقیات کو تبدیل کیا گیا تو ڈیسیٹایلیشن سرگرمی کی مقدار میں زبردست کمی دیکھی گئی۔ فاسفوریلیشن کی حالت میں یہ فرق فاسفوریلیشن کی زیادہ سے زیادہ سطح کو برقرار رکھنے کا ایک طریقہ ہے تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ ڈیسیٹیلیشن کا کوئی زیادہ یا کم اظہار نہیں ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 صرف خصوصی طور پر مرکزے میں پائے گئے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 1 ناک آؤٹ (کے او) چوہوں میں، چوہوں کو ایمبریوجینیسیس کے دوران مرتے ہوئے پایا گیا اور پیداوار میں زبردست کمی لیکن سائکلین پر منحصر کینیس انفیکٹرز (سی ڈی کے آئی) پی 21 اور پی 27 کے اظہار میں اضافہ ہوا۔ یہاں تک کہ دوسرے کلاس I ایچ ڈی اے سی کی اپ ریگولیشن بھی ایچ ڈی اے سی 1 کے نقصان کی تلافی نہیں کر سکی۔ ایچ ڈی اے سی 1 کے او سے بازیافت کرنے میں یہ ناکامی محققین کو یہ یقین دلانے کی طرف لے جاتی ہے کہ ہر ایچ ڈی اے سی میں فعال انفرادیت کے ساتھ ساتھ عوامل کے درمیان ریگولیٹری کراس ٹاک دونوں موجود ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 3 کا ایچ ڈی اے سی 8 سے سب سے زیادہ گہرا تعلق پایا گیا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 3 سی-ٹرمینل کے علاقے میں ایک غیر محفوظ علاقے پر مشتمل ہے جو نقل کے جبر کے ساتھ ساتھ اس کی ڈیسیٹیلیز سرگرمی کے لیے ضروری پایا گیا تھا۔ اس میں دو خطے بھی شامل ہیں، ایک کو نیوکلیئر لوکلائزیشن سگنل (این ایل ایس) کے ساتھ ساتھ نیوکلیئر ایکسپورٹ سگنل (این ای ایس) بھی کہا جاتا ہے۔ این ایل ایس جوہری کارروائی کے لیے ایک سگنل کے طور پر کام کرتا ہے جبکہ این ای ایس ایچ ڈی اے سی کے ساتھ کام کرتا ہے جو مرکزے سے باہر کام انجام دیتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 3 کے لیے دونوں اشاروں کی موجودگی سے پتہ چلتا ہے کہ یہ نیوکلئس اور سائٹوپلازم کے درمیان سفر کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 3 کو پلازما جھلی کے ساتھ تعامل کرنے کے لیے بھی پایا گیا ہے۔ ریٹینوک ایسڈ اور تھائرائڈ ہارمون (ایس ایم آر ٹی) ریسیپٹرز اور نیوکلیئر ریسیپٹر کو-ریپریسر (این-سی او آر) عوامل کے لیے خاموش ثالث کو ایچ ڈی اے سی 3 کے ذریعے فعال کرنے کے لیے استعمال کیا جانا چاہیے۔ ایسا کرنے پر، یہ ایچ ڈی اے سی 4، 5، اور 7 کے ساتھ مل کر بارش کرنے کی صلاحیت حاصل کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 3 کو ایچ ڈی اے سی سے متعلق پروٹین (ایچ ڈی آر پی) کے ساتھ مل کر پیچیدہ بھی پایا جا سکتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور 3 کو آر بی-آر بی اے پی 48 تعاملات میں ثالثی کرنے کے لیے پایا گیا ہے جس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ سیل سائیکل کی ترقی میں کام کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 3 اسٹیم سیل سیلف رینیول میں شمولیت اور مائٹوسس میں ٹرانسکرپشن کے آزاد کردار کو بھی ظاہر کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 8 ایچ ڈی اے سی 8 ایچ ڈی اے سی 3 سے زیادہ ملتا جلتا پایا گیا ہے۔ اس کی اہم خصوصیت اس کا اتپریرک ڈومین ہے جس کے مرکز میں ایک این ایل ایس خطہ ہوتا ہے۔ اس ایچ ڈی اے سی کی دو نقل ملی ہیں جن میں ایک 2.0kb نقل اور ایک 2.4kb نقل شامل ہے۔ دوسرے ایچ ڈی اے سی مالیکیولز کے برعکس، جب صاف کیا جاتا ہے، تو یہ ایچ ڈی اے سی انزائیمی طور پر فعال ظاہر ہوتا ہے۔ اس مقام پر، اس کی حالیہ دریافت کی وجہ سے، یہ ابھی تک معلوم نہیں ہے کہ آیا یہ کو-ریپریسر پروٹین کمپلیکس کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ ناردرن بلاٹس نے انکشاف کیا ہے کہ مختلف ٹشو کی اقسام ایچ ڈی اے سی 8 کے اظہار کی مختلف ڈگریاں ظاہر کرتی ہیں لیکن ہموار پٹھوں میں مشاہدہ کیا گیا ہے اور خیال کیا جاتا ہے کہ یہ سکڑنے میں معاون ہے۔ کلاس II ایچ ڈی اے سی کلاس II اے کلاس II اے ایچ ڈی اے سی میں ایچ ڈی اے سی 4، ایچ ڈی اے سی 5، ایچ ڈی اے سی 7 اور ایچ ڈی اے سی 9 شامل ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 4 اور 5 ایک دوسرے سے بہت زیادہ ملتے جلتے پائے گئے ہیں جبکہ ایچ ڈی اے سی 7 ان دونوں سے مشابہت برقرار رکھتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 9 کی تین دریافت شدہ قسمیں ہیں جن میں ایچ ڈی اے سی 9 اے، ایچ ڈی اے سی 9 بی اور ایچ ڈی اے سی 9 سی/ایچ ڈی آر پی شامل ہیں، جبکہ مزید کا شبہ ہے۔ ایچ ڈی اے سی 9 کی مختلف حالتوں میں باقی کلاس IIA ایچ ڈی اے سی سے مماثلت پائی گئی ہے۔ ایچ ڈی اے سی 9 کے لیے، اسپلیسنگ متغیرات کو خلیے میں تفریق کے اظہار کی سطح کے لیے "فائن ٹیونڈ میکانزم" بنانے کے ایک طریقے کے طور پر دیکھا جا سکتا ہے۔ مختلف خلیوں کی اقسام فائدہ اٹھا سکتی ہیں اور ایچ ڈی اے سی 9 انزائم کی مختلف آئسوفارم کو استعمال کر سکتی ہیں جو مختلف قسم کے ضابطوں کی اجازت دیتی ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 4، 5 اور 7 میں ان کے اتپریرک ڈومینز این ایل ایس خطے کے ساتھ سی-ٹرمینس میں واقع ہیں جبکہ ایچ ڈی اے سی 9 کا اتپریرک ڈومین این-ٹرمینس میں واقع ہے۔ تاہم، ایچ ڈی اے سی 9 قسم ایچ ڈی اے سی 9 سی/ایچ ڈی آر پی میں اتپریرک ڈومین کا فقدان ہے لیکن ایچ ڈی اے سی 4 اور 5 کے این-ٹرمینس سے 50 فیصد مماثلت ہے۔ ایچ ڈی اے سی 4، 5 اور 7 کے لیے، محفوظ بائنڈنگ ڈومینز دریافت کیے گئے ہیں جو سی-ٹرمینل بائنڈنگ پروٹین (سی ٹی بی پی)، مایوسائٹ بڑھانے والے عنصر 2 (ایم ای ایف 2) اور 14-3-3 کے لیے پابند ہیں۔ تینوں ایچ ڈی اے سی میوجینک ٹرانسکرپشن فیکٹر ایم ای ایف 2 کو دبانے کے لیے کام کرتے ہیں جو ڈی این اے بائنڈنگ ٹرانسکرپشن فیکٹر کے طور پر پٹھوں کی تفریق میں ایک ضروری کردار ادا کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی کو ایم ای ایف 2 سے جوڑنا پٹھوں کی تفریق کو روکتا ہے، جسے سی اے 2 +/کیلمڈوولین پر منحصر کنیز (سی اے ایم کے) کے عمل سے تبدیل کیا جا سکتا ہے جو ایچ ڈی اے سی حصے کو فاسفوریلیٹ کرکے ایچ ڈی اے سی/ایم ای ایف 2 کمپلیکس کو الگ کرنے کا کام کرتا ہے۔ انہیں پٹھوں کے کنٹرول کی تفریق میں سیلولر ہائپر ٹرافی کے ساتھ ساتھ پٹھوں اور کارٹلیج ٹشوز میں سیلولر ہائپر ٹرافی میں ملوث دیکھا گیا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 5 اور 7 کو پٹھوں کی تفریق کے ضابطے کے دوران ایچ ڈی اے سی 4 کے خلاف کام کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے تاکہ اظہار کی مناسب سطح کو برقرار رکھا جا سکے۔ اس بات کے شواہد ملے ہیں کہ یہ ایچ ڈی اے سیز نیوکلئس میں ایس ایم آر ٹی/این-سی او آر عوامل کے شریک بھرتی عنصر کے طور پر ایچ ڈی اے سی 3 کے ساتھ بھی تعامل کرتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 3 انزائم کی عدم موجودگی غیر فعالیت کا باعث بنتی ہے جس کی وجہ سے محققین کا خیال ہے کہ ایچ ڈی اے سی 4، 5 اور 7 نیوکلئس میں واقع ایچ ڈی اے سی 3 پر مشتمل ایچ ڈی اے سی کمپلیکس کے لیے ڈی این اے بائنڈنگ بھرتی کرنے والوں کو شامل کرنے میں مدد کرتے ہیں۔ جب ایچ ڈی اے سی 4 کو چوہوں میں ناک آؤٹ کیا جاتا ہے، تو وہ ایک واضح کونڈروسائٹ ہائپر ٹرافی کا شکار ہوتے ہیں اور انتہائی آکسیفیکیشن کی وجہ سے مر جاتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 7 کو نور 77 پر منحصر اپوپٹوسس کو دبانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ یہ تعامل ٹی خلیوں کی کلونل توسیع میں ایک کردار کا باعث بنتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 9 کے او چوہوں کو کارڈیک ہائپر ٹرافی کا شکار دکھایا گیا ہے جو ایچ ڈی اے سی 9 اور 5 کے لیے ڈبل کے او والے چوہوں میں بڑھ جاتا ہے۔ کلاس IIB کلاس IIB ایچ ڈی اے سی میں ایچ ڈی اے سی 6 اور ایچ ڈی اے سی 10 شامل ہیں۔ یہ دونوں ایچ ڈی اے سی مجموعی ترتیب میں ایک دوسرے سے سب سے زیادہ قریب سے متعلق ہیں۔ تاہم، ایچ ڈی اے سی 6 کا اتپریرک ڈومین ایچ ڈی اے سی 9 سے زیادہ ملتا جلتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 6 کی ایک منفرد خصوصیت یہ ہے کہ اس میں ایک دوسرے کے ساتھ مل کر دو اتپریرک ڈومینز ہوتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 6 کی ایک اور منفرد خصوصیت سی-ٹرمینس میں ایچ ڈی اے سی 6 -، ایس پی 3، اور بریپ 2 سے متعلق زنک فنگر موٹف (ایچ یو بی) ڈومین ہے جو ہر جگہ سے متعلق کچھ افعال کو ظاہر کرتا ہے، یعنی یہ ایچ ڈی اے سی انحطاط کا شکار ہے۔ ایچ ڈی اے سی 10 کے دو اتپریرک ڈومین بھی ہیں۔ ایک فعال ڈومین این-ٹرمینس میں واقع ہے اور ایک تخریبی اتپریرک ڈومین این ای ایس ڈومین کے ساتھ سی-ٹرمینس میں واقع ہے۔ ایچ ڈی اے سی 10 پر دو تخیلاتی آر بی بائنڈنگ ڈومینز بھی پائے گئے ہیں جو ظاہر کرتے ہیں کہ سیل سائیکل کے ضابطے میں اس کے کردار ہو سکتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 10 کی دو قسمیں پائی گئی ہیں، دونوں کی لمبائی میں معمولی فرق ہے۔ ایچ ڈی اے سی 6 واحد ایچ ڈی اے سی ہے جو ٹیوبولین پر کام کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، جو ٹیوبولین ڈیسیٹیلیز کے طور پر کام کرتا ہے جو مائیکرو ٹیوبل پر منحصر سیل حرکت پذیری کے ضابطے میں مدد کرتا ہے۔ یہ زیادہ تر سائٹوپلازم میں پایا جاتا ہے لیکن نیوکلئس میں پایا جاتا ہے، جو ایچ ڈی اے سی 11 کے ساتھ مل کر پیچیدہ ہوتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 10 کو ایچ ڈی اے سی 1، 2، 3 (یا ایس ایم آر ٹی)، 4، 5 اور 7 پر کام کرتے ہوئے دیکھا گیا ہے۔ کچھ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ اس کا ایچ ڈی اے سی 6 کے ساتھ بھی چھوٹا تعامل ہو سکتا ہے۔ یہ محققین کو یہ یقین دلانے کی طرف لے جاتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 10 ڈیسیٹیلیشن کے عنصر کے بجائے بھرتی کرنے والے کے طور پر زیادہ کام کر سکتا ہے۔ تاہم، ایچ ڈی اے سی 10 کے ساتھ کیے گئے تجربات نے درحقیقت ڈیسیٹیلیشن کی سرگرمی کو ظاہر کیا۔ کلاس IV ایچ ڈی اے سی کے ایچ ڈی اے سی 11 کو ایچ ڈی اے سی 3 اور 8 سے متعلق دکھایا گیا ہے، لیکن اس کی مجموعی ترتیب دیگر ایچ ڈی اے سی سے بالکل مختلف ہے، جس کی وجہ سے یہ اپنے زمرے میں ہے۔ ایچ ڈی اے سی 11 کا ایک اتپریرک ڈومین ہے جو اس کے این-ٹرمینس میں واقع ہے۔ یہ کسی بھی ایچ ڈی اے سی کمپلیکس جیسے نورڈ یا ایس ایم آر ٹی میں شامل نہیں پایا گیا ہے جس کا مطلب ہے کہ اس کا ایک خاص کام ہو سکتا ہے جو اس کے لیے منفرد ہو۔ یہ پایا گیا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 11 بنیادی طور پر مرکزے میں رہتا ہے۔ حیاتیاتی افعال نقل و حمل کے ضابطے نقل و حمل کی سرگرمی میں تبدیلیوں کا سبب بننے والے ہسٹون ایسیٹیلیشن کی دریافت کا سراغ 1964 میں وائسنٹ آلفری اور ساتھیوں کے کام سے لگایا جا سکتا ہے۔ گروپ نے قیاس کیا کہ ایسیٹیل گروپوں کے ذریعہ تبدیل شدہ ہسٹون پروٹینوں نے مثبت لائسینوں میں منفی چارج کا اضافہ کیا، اور اس طرح، ڈی این اے اور ہسٹونوں کے درمیان تعامل کو کم کیا۔ ہسٹون ترمیم کو اب ایک بڑا ریگولیٹری میکانزم سمجھا جاتا ہے جو جینیاتی افعال کے بہت سے مختلف مراحل میں شامل ہے۔ ہماری موجودہ سمجھ یہ ہے کہ ہسٹون دموں پر ایسیٹیلیٹڈ لائسین کے باقیات ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن سے وابستہ ہیں۔ بدلے میں، ڈیسیٹیلیٹڈ ہسٹون ٹرانسکرپشنل جبر سے وابستہ ہوتے ہیں۔ اس کے علاوہ، کئی ہسٹون ایسیٹیلیشن کے نشانات کے درمیان منفی ارتباط پائے گئے ہیں۔ ریگولیٹری میکانزم کو دوگنا سمجھا جاتا ہے۔ لائسین ایک امینو ایسڈ ہے جس میں غیر تبدیل ہونے پر مثبت چارج ہوتا ہے۔ ہسٹون کی امینو ٹرمینل دموں پر موجود لائسینز میں کرومیٹن کی مجموعی ساخت کو کمزور کرنے کا رجحان ہوتا ہے۔ ایک ایسیٹیل گروپ کا اضافہ، جو منفی چارج رکھتا ہے، مثبت چارج کو مؤثر طریقے سے ہٹا دیتا ہے اور اس وجہ سے، ہسٹون دم اور نیوکلیوسوم کے درمیان تعامل کو کم کرتا ہے۔ یہ عام طور پر مضبوطی سے پیک شدہ نیوکلیوسوم کو کھولتا ہے اور ٹرانسکرپشن مشینری کو ڈی این اے ٹیمپلیٹ کے ساتھ رابطے میں آنے کی اجازت دیتا ہے، جس سے جین ٹرانسکرپشن ہوتی ہے۔ جین ٹرانسکرپشن کا جبر اس طریقہ کار کے الٹ سے حاصل کیا جاتا ہے۔ ایسیٹیل گروپ کو ڈیسیٹیلیشن کے دوران ایچ ڈی اے سی انزائموں میں سے ایک کے ذریعے ہٹا دیا جاتا ہے، جس سے ہسٹونز ڈی این اے کے ساتھ زیادہ مضبوطی سے تعامل کر کے کمپیکٹڈ نیوکلیوسوم اسمبلی تشکیل دے سکتے ہیں۔ سخت ڈھانچے میں یہ اضافہ ٹرانسکرپشنل مشینری کو شامل کرنے سے روکتا ہے، مؤثر طریقے سے جین ٹرانسکرپشن کو خاموش کرتا ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن کا ایک اور اثر پروٹین بائنڈنگ کے لیے ایک پلیٹ فارم فراہم کرنا ہے۔ ترجمہ کے بعد کی ترمیم کے طور پر، ہسٹونز کا ایسیٹیلیشن پروٹین کو لمبا کرومیٹن کی طرف راغب کر سکتا ہے جسے ایسیٹیل گروپوں نے نشان زد کیا ہے۔ یہ قیاس کیا گیا ہے کہ ہسٹون دم شناخت کی جگہیں پیش کرتی ہیں جو ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن کے لیے ذمہ دار پروٹین کو راغب کرتی ہیں۔ ہسٹون کور پروٹین کے برعکس، ہسٹون دم نیوکلیوسوم کور کا حصہ نہیں ہیں اور پروٹین کے تعامل سے بے نقاب ہوتے ہیں۔ ایک ماڈل نے تجویز پیش کی کہ H3 ہسٹون کا ایسیٹیلیشن ٹرانسکرپشن سے متعلق دیگر کمپلیکس کو اپنی طرف متوجہ کرکے جین ٹرانسکرپشن کو چالو کرتا ہے۔ لہذا، ایسیٹیل نشان پروٹین کی شناخت کے لیے ایک جگہ فراہم کرتا ہے جہاں نقل کے عوامل ان کے بروموڈومین کے ذریعے ایسیٹلیٹیڈ ہسٹون دم کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ ہسٹون کوڈ مفروضہ ہسٹون کوڈ مفروضہ اس خیال کی تجویز کرتا ہے کہ ہسٹون پر ترجمے کے بعد کی تبدیلیوں کے نمونے، اجتماعی طور پر، مخصوص سیلولر افعال کو ہدایت دے سکتے ہیں۔ ہسٹون پروٹین کی کیمیائی تبدیلیاں اکثر مخصوص امینو ایسڈ پر ہوتی ہیں۔ ہسٹون کور پر واحد یا متعدد ترامیم کے اس مخصوص اضافے کی تشریح نقل کے عوامل اور کمپلیکس کے ذریعے کی جا سکتی ہے جو فعال مضمرات کا باعث بنتا ہے۔ اس عمل کو ایچ اے ٹی اور ایچ ڈی اے سی جیسے انزائموں کے ذریعے سہولت فراہم کی جاتی ہے جو ہسٹون پر ترمیم کو شامل یا ہٹاتے ہیں، اور ٹرانسکرپشن عوامل جو ترمیم شدہ کوڈز کو پروسیس اور "پڑھتے" ہیں۔ نتیجہ ٹرانسکرپشن کو چالو کرنا یا جین کو دبانا ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، ایسیٹیلیشن اور فاسفوریلیشن کے امتزاج سے کروموسوم کی مجموعی ساختی گاڑھاپن کی سطح پر ہم آہنگی کے اثرات مرتب ہوتے ہیں اور اس لیے فوری طور پر ابتدائی جین کی نقل و حمل کو متحرک کرتا ہے۔ ایچ 4 ہسٹون کے ایسیٹیلیشن پیٹرن کی تحقیقات کرنے والے تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ ترمیم کے نمونے اجتماعی طور پر مائٹوسس اور مییوسس میں برقرار رکھے جاتے ہیں تاکہ طویل مدتی جین کے اظہار میں ترمیم کی جا سکے۔ ایسیٹیلیشن پیٹرن کو ایچ اے ٹی اور ایچ اے ڈی سی انزائموں کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے اور اس کے نتیجے میں مقامی کرومیٹن ڈھانچہ ترتیب دیتا ہے۔ اس طرح، ایسیٹیلیشن کے نمونوں کو منتقل کیا جاتا ہے اور بعد میں سیل نسل میں پروٹین بائنڈنگ کی صلاحیت اور افعال کے ساتھ آپس میں منسلک کیا جاتا ہے۔ بروموڈومین ایک موٹف ہے جو نیوکلیوسوم ری ماڈلنگ پروٹین کے ذریعے ہسٹون پر ایسیٹیلیٹڈ لائسین کی شناخت کے لیے ذمہ دار ہے۔ این-اور سی-ٹرمینل ہسٹون دموں کی پوسٹ ٹرانسلیشنل تبدیلیاں ٹرانسکرپشن کے آغاز کے مختلف عوامل کو راغب کرتی ہیں جن میں بروموڈومینز ہوتے ہیں، بشمول ہیومن ٹرانسکرپشنل کو ایکٹیویٹر پی سی اے ایف، ٹی اے ایف 1، جی سی این 5 اور سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین (سی بی پی)، پروموٹر کے لیے اور جین کے اظہار کو منظم کرنے میں اہمیت رکھتے ہیں۔ نقل کے عوامل کے ساختی تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ انتہائی محفوظ بروموڈومین پروٹین کے لیے ایسیٹیلیٹیڈ لائسین سے جڑے رہنے کے لیے ضروری ہیں۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ مخصوص ہسٹون سائٹ ایسیٹیلیشن کا جین ٹرانسکرپشنل ایکٹیویشن میں ریگولیٹری کردار ہے۔ انسانی بیماریاں سوزش کی بیماریاں جین کے اظہار کو ہسٹون ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، اور یہ ضابطہ سوزش والے جینوں پر بھی لاگو ہوتا ہے۔ سوزش پھیپھڑوں کی بیماریوں کی خصوصیت مخصوص سوزش جین جیسے این ایف-κB اور اے پی-1 ٹرانسکرپشن فیکٹر کے اظہار سے ہوتی ہے۔ سوزش پھیپھڑوں کی بیماریوں کے لیے کورٹیکوسٹیرائڈز اور تھیوفائلائن کے ساتھ علاج سوزش جین کو بند کرنے کے لیے ایچ اے ٹی/ایچ ڈی اے سی سرگرمی میں مداخلت کرتے ہیں۔ خاص طور پر، جین کے اظہار کے اعداد و شمار نے ایچ اے ٹی کی بڑھتی ہوئی سرگرمی اور دمہ کے مریضوں میں ایچ ڈی اے سی کی سرگرمی کی سطح میں کمی کا مظاہرہ کیا۔ دائمی رکاوٹ پھیپھڑوں کی بیماری کے مریضوں سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی سرگرمی میں مجموعی طور پر کمی آئی ہے جس میں ایچ اے ٹی سرگرمی کی سطح میں کوئی تبدیلی نہیں ہوئی ہے۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ پھیپھڑوں کی سوزش کی بیماریوں میں ایچ اے ٹی/ایچ ڈی اے سی سرگرمی کے توازن کے لیے ایک اہم کردار ہے اور ممکنہ علاج کے اہداف کے بارے میں بصیرت فراہم کرتا ہے۔ کینسر جینوں میں ایپیجینیٹک تبدیلیوں کی نقل کے دوران ریگولیٹری کردار کی وجہ سے، یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ ایپیجینیٹک مارکرز میں تبدیلیاں، جیسے ایسیٹیلیشن، کینسر کی نشوونما میں معاون ثابت ہوسکتی ہیں۔ ٹیومر کے خلیوں میں ایچ ڈی اے سی کا اظہار اور سرگرمی عام خلیوں سے بہت مختلف ہے۔ ایچ ڈی اے سی کی حد سے زیادہ اظہار اور بڑھتی ہوئی سرگرمی کو ٹیومرجینسیس اور میٹاسٹاسس کی خصوصیت دکھایا گیا ہے، جو ٹیومر دبانے والے جینوں کے اظہار پر ہسٹون ڈیسیٹیلیشن کے ایک اہم ریگولیٹری کردار کی تجویز کرتا ہے۔ مثالوں میں سے ایک پی 300 اور سی بی پی میں ہسٹون ایسیٹیلیشن/ڈیسیٹیلیشن کا ریگولیشن رول ہے، یہ دونوں آنکوجینیسیس میں معاون ہیں۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) کے ذریعہ 2006 میں منظور شدہ، وورینوسٹیٹ اینٹی کینسر دوائیوں کے لیے ایک نئے زمرے کی نمائندگی کرتا ہے جو ترقی میں ہیں۔ وورینوسٹیٹ ہسٹون ایسیٹیلیشن میکانزم کو نشانہ بناتا ہے اور کینسر کے خلیوں میں غیر معمولی کرومیٹن ری ماڈلنگ کو مؤثر طریقے سے روک سکتا ہے۔ وورینوسٹیٹ کے اہداف میں ایچ ڈی اے سی 1، ایچ ڈی اے سی 2، ایچ ڈی اے سی 3 اور ایچ ڈی اے سی 6 شامل ہیں۔ کاربن کے ذرائع کی دستیابی کینسر میں ہسٹون ایسیٹیلیشن میں ظاہر ہوتی ہے۔ گلوکوز اور گلوٹامین زیادہ تر ممالیہ خلیوں کے کاربن کے بڑے ذرائع ہیں، اور گلوکوز میٹابولزم کا ہسٹون ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن سے گہرا تعلق ہے۔ گلوکوز کی دستیابی ایسیٹیل-سی او اے کے انٹرا سیلولر پول کو متاثر کرتی ہے، جو ایک مرکزی میٹابولک انٹرمیڈیٹ ہے جو ہسٹون ایسیٹیلیشن میں ایسیٹیل ڈونر بھی ہے۔ گلوکوز کو پائروویٹ ڈی ہائیڈروجنیز کمپلیکس (پی ڈی سی) کے ذریعے ایسیٹائل-سی او اے میں تبدیل کیا جاتا ہے، جو گلوکوز سے ماخوذ پائروویٹ سے ایسیٹائل-سی او اے پیدا کرتا ہے ؛ اور اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ-سائٹریٹ لائز (اے سی ایل وائی) کے ذریعے، جو گلوکوز سے ماخوذ سائٹریٹ سے ایسیٹائل-سی او اے پیدا کرتا ہے۔ پی ڈی سی اور اے سی ایل وائی سرگرمی گلوکوز کی دستیابی پر منحصر ہے، جو اس طرح ہسٹون ایسیٹیلیشن کو متاثر کرتی ہے اور اس کے نتیجے میں جین کے اظہار اور سیل سائیکل کی ترقی کو تبدیل کرتی ہے۔ اے سی ایل وائی اور پی ڈی سی کی بے ضابطگی میٹابولک ری پروگرامنگ میں معاون ہے اور متعدد کینسروں کی نشوونما کو فروغ دیتی ہے۔ ایک ہی وقت میں، گلوکوز میٹابولزم این اے ڈی +/این اے ڈی ایچ تناسب کو برقرار رکھتا ہے، اور این اے ڈی + ایس آئی آر ٹی کی ثالثی میں ہسٹون ڈیسیٹیلیشن میں حصہ لیتا ہے۔ ایس آئی آر ٹی انزائم کی سرگرمی کو مختلف بدنیتی میں تبدیل کیا جاتا ہے، اور ایس آئی آر ٹی 6 کو روکتا ہے، جو ایک ہسٹون ڈیسیٹیلیز ہے جو ایسیٹیلیٹڈ ایچ 3 کے 9 اور ایچ 3 کے 56 پر کام کرتا ہے، ٹیومرجینسیس کو فروغ دیتا ہے۔ ایس آئی آر ٹی 7، جو ایچ 3 کے 18 کو غیر فعال کرتا ہے اور اس طرح ہدف جینوں کی نقل کو دباتا ہے، کینسر میں تبدیل شدہ حالت میں خلیوں کو مستحکم کرنے کے لیے فعال ہوتا ہے۔ غذائی اجزاء ایس آئی آر ٹی سرگرمی میں ترمیم کرتے دکھائی دیتے ہیں۔ مثال کے طور پر، لانگ چین فیٹی ایسڈ ایس آئی آر ٹی 6 کے ڈیسیٹیلیز فنکشن کو چالو کرتے ہیں، اور یہ ہسٹون ایسیٹیلیشن کو متاثر کر سکتا ہے۔ نشے کی لت دماغ کے مخصوص علاقوں میں ہسٹون دم کی ایپیجینیٹک تبدیلیاں نشے میں مرکزی اہمیت کی حامل ہیں، اور نشے پر زیادہ تر کام ہسٹون ایسیٹیلیشن پر مرکوز ہے۔ ایک بار جب مخصوص ایپیجینیٹک تبدیلیاں واقع ہو جاتی ہیں، تو وہ دیرپا "سالماتی داغ" دکھائی دیتے ہیں جو نشے کی استقامت کا سبب بن سکتے ہیں۔ سگریٹ نوشی کرنے والے (امریکی آبادی کا تقریبا 21 فیصد) عام طور پر نیکوٹین کے عادی ہوتے ہیں۔ چوہوں کے 7 دن کے نیکوٹین کے علاج کے بعد، دماغ کے نیوکلئس ایکمبینس میں ایف او ایس بی پروموٹر پر ہسٹون ایچ 3 اور ہسٹون ایچ 4 دونوں کی ایسیٹیلیشن میں اضافہ کیا گیا، جس کی وجہ سے ایف او ایس بی کے اظہار میں 61 فیصد اضافہ ہوا۔ اس سے اسپلیس قسم ڈیلٹا ایف او ایس بی کے اظہار میں بھی اضافہ ہوگا۔ دماغ کے نیوکلئس ایکمبینس میں، ڈیلٹا ایف او ایس بی ایک نشے کی نشوونما میں "پائیدار مالیکیولر سوئچ" اور "ماسٹر کنٹرول پروٹین" کے طور پر کام کرتا ہے۔ امریکہ کی تقریبا 7 فیصد آبادی شراب کی عادی ہے۔ 5 دن تک الکحل کے سامنے رہنے والے چوہوں میں، دماغی امیگدالا کمپلیکس میں پروونوسیپٹن پروموٹر میں ہسٹون 3 لائسین 9 ایسیٹیلیشن میں اضافہ ہوا۔ یہ ایسیٹیلیشن پروونوسیپٹن کے لیے ایک فعال نشان ہے۔ نوسیسیپٹن/نوسیسیپٹن اوپیائڈ رسیپٹر سسٹم الکحل کے مضبوط یا کنڈیشنگ اثرات میں شامل ہے۔ کوکین کی لت تقریبا 0.5 ٪ امریکی آبادی میں پائی جاتی ہے۔ چوہوں میں بار بار کوکین کا استعمال دماغ کے ایک "انعام" والے علاقے [نیوکلئس ایکمبینس (این اے سی)] میں 1,696 جینوں پر ہسٹون 3 (ایچ 3) یا ہسٹون 4 (ایچ 4) کی ہائپر ایکٹایلیشن اور 206 جینوں پر ڈی ایکٹایلیشن کو جنم دیتا ہے۔ کم از کم 45 جین، جو پچھلے مطالعات میں دکھائے گئے تھے کہ دائمی کوکین کی نمائش کے بعد چوہوں کے این اے سی میں ریگولیٹ کیے گئے تھے، ایچ 3 یا ایچ 4 کے ہائپر ایکٹایلیشن سے وابستہ پائے گئے۔ ان میں سے بہت سے انفرادی جینوں کا براہ راست تعلق کوکین کی نمائش سے وابستہ نشے کے پہلوؤں سے ہے۔ چوہوں کے ماڈلز میں، بہت سے ایجنٹ جو نشے کا سبب بنتے ہیں، بشمول تمباکو کے دھوئیں کی مصنوعات، الکحل، کوکین، ہیروئن اور میتھامفیٹامین، دماغ میں ڈی این اے کو نقصان پہنچاتے ہیں۔ ڈی این اے کے نقصانات کی مرمت کے دوران کچھ انفرادی مرمت کے واقعات نقصان کے مقامات پر ہسٹون کی ایسیٹیلیشنز کو تبدیل کر سکتے ہیں، یا دیگر ایپیجینیٹک تبدیلیوں کا سبب بن سکتے ہیں، اور اس طرح کرومیٹن پر ایپیجینیٹک داغ چھوڑ سکتے ہیں۔ اس طرح کے ایپیجینیٹک داغ ممکنہ طور پر نشے میں پائی جانے والی مستقل ایپیجینیٹک تبدیلیوں میں معاون ہوتے ہیں۔ 2013 میں، 12 یا اس سے زیادہ عمر کے 22.7 ملین افراد کو غیر قانونی منشیات یا شراب کے استعمال کے مسئلے کے لیے علاج کی ضرورت تھی (12 یا اس سے زیادہ عمر کے 8.6 فیصد افراد)۔ دیگر عوارض اس خیال سے تجویز کردہ کہ کرومیٹن کی ساخت کو ٹرانسکرپشن ایکٹیویٹرز تک رسائی کی اجازت دینے یا انکار کرنے کے لیے تبدیل کیا جا سکتا ہے، ہسٹون ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹیلیشن کے ریگولیٹری افعال ان جینوں کے ساتھ مضمرات پیدا کر سکتے ہیں جو دیگر بیماریوں کا سبب بنتے ہیں۔ ہسٹون میں ترمیم کے مطالعے سے علاج کے بہت سے نئے اہداف ظاہر ہو سکتے ہیں۔ مختلف کارڈیک ہائپر ٹرافی ماڈلز کی بنیاد پر، یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ کارڈیک تناؤ جین کے اظہار میں تبدیلیوں اور کارڈیک فنکشن کو تبدیل کر سکتا ہے۔ ان تبدیلیوں کی ثالثی ایچ اے ٹی/ایچ ڈی اے سی پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم سگنلنگ کے ذریعے کی جاتی ہے۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹر ٹرائکوسٹیٹن اے کو تناؤ سے متاثرہ کارڈیومیوسائٹ آٹوفیجی کو کم کرنے کی اطلاع دی گئی تھی۔ پی 300 اور سی آر ای بی بائنڈنگ پروٹین پر مطالعات سیلولر ایچ اے ٹی سرگرمی کے ساتھ منسلک کارڈیک ہائپر ٹرافی ہائیپر ٹرافی ذمہ دار جین جیسے جی اے ٹی اے 4، ایس آر ایف، اور ایم ای ایف 2 کے ساتھ ہسٹون ایسیٹیلیشن کی حیثیت کا ایک لازمی کردار تجویز کرتے ہیں۔ ایپیجینیٹک تبدیلیاں بھی اعصابی عوارض میں کردار ادا کرتی ہیں۔ ہسٹونز میں ترمیم کو غیر منظم کرنا غیر منظم جین کے اظہار کے لیے ذمہ دار پایا جاتا ہے اور اس وجہ سے یہ اعصابی اور نفسیاتی عوارض جیسے شیزوفرینیا اور ہنٹنگٹن بیماری سے وابستہ ہے۔ موجودہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی خاندان کے انفیکٹروں کو اعصابی اور نفسیاتی عوارض کی ایک وسیع رینج میں علاج کے فوائد حاصل ہیں۔ بہت سے اعصابی عوارض صرف دماغ کے مخصوص علاقوں کو متاثر کرتے ہیں۔ لہذا، بہتر علاج کے لیے مزید تحقیقات کے لیے ایچ ڈی اے سی کی خاصیت کو سمجھنا اب بھی ضروری ہے۔ یہ بھی دیکھیں ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس ہسٹون ڈیسیٹیلس ہسٹون میتھیلیشن فاسفوریلیشن نیوکلیوسوم حوالہ جات بیرونی لنکس ہسٹون دم کی ایسیٹیلیشن اور ڈیسیٹلیشن کی حرکت پذیری: نامیاتی رد عمل پروٹین پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم