MSH2
ڈی این اے بے مطابقت مرمت پروٹین ایم ایس ایچ 2 جسے مٹ ایس ہومولوگ 2 یا ایم ایس ایچ 2 بھی کہا جاتا ہے ایک پروٹین ہے جسے انسانوں میں ایم ایس ایچ 2 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے، جو کروموسوم 2 پر واقع ہوتا ہے۔ ایم ایس ایچ 2 ایک ٹیومر دبانے والا جین ہے اور خاص طور پر ایک نگراں جین ہے جو ڈی این اے میسمچ مرمت (ایم ایم آر) پروٹین، ایم ایس ایچ 2 کے لیے کوڈ کرتا ہے، جو انسانی میوٹ ایس اے میمچ مرمت کمپلیکس بنانے کے لیے ایم ایس ایچ 6 کے ساتھ ہیٹروڈائمر بناتا ہے۔ یہ مت ایس بی اے ڈی این اے مرمت کمپلیکس بنانے کے لیے ایم ایس ایچ 3 کے ساتھ ڈائمرائز بھی کرتا ہے۔ ایم ایس ایچ 2 ڈی این اے کی مرمت کی بہت سی مختلف شکلوں میں شامل ہے، جس میں ٹرانسکرپشن-جوڑی مرمت، ہومولوگس ریکومبینیشن، اور بیس ایکسژن مرمت شامل ہیں۔ ایم ایس ایچ 2 جین میں تغیرات مائکرو سیٹلائٹ عدم استحکام اور کچھ کینسروں سے وابستہ ہیں، خاص طور پر موروثی نان پولیپوسس کولوریکٹل کینسر (ایچ این پی سی سی) کے ساتھ۔ اس جین میں کم از کم 114 بیماری پیدا کرنے والی تغیرات دریافت ہوئی ہیں۔ طبی اہمیت موروثی نان پولیپوسس کولوریکٹل کینسر (ایچ این پی سی سی)، جسے بعض اوقات لنچ سنڈروم کہا جاتا ہے، ایک آٹوسومل غالب انداز میں وراثت میں ملتا ہے، جہاں میوٹیٹڈ میمیچ مرمت جین کی صرف ایک کاپی کی وراثت بیماری کے فینوٹائپ کا سبب بننے کے لیے کافی ہے۔ ایم ایس ایچ 2 جین میں تغیرات اس بیماری سے وابستہ 40 فیصد جینیاتی تبدیلیوں کا سبب بنتے ہیں اور ایم ایل ایچ 1 تغیرات کے ساتھ مل کر یہ سب سے بڑی وجہ ہے۔ ایچ این پی سی سی سے وابستہ تغیرات ایم ایس ایچ 2 کے تمام ڈومینز میں وسیع پیمانے پر تقسیم ہوتے ہیں، اور میوٹ ایس اے کے کرسٹل ڈھانچے پر مبنی ان تغیرات کے فرضی افعال میں پروٹین-پروٹین تعاملات، استحکام، ایلوسٹرک ریگولیشن، ایم ایس ایچ 2-ایم ایس ایچ 6 انٹرفیس، اور ڈی این اے بائنڈنگ شامل ہیں۔ ایم ایس ایچ 2 اور دیگر مماثلت مرمت جینوں میں تغیرات ڈی این اے کے نقصان کو بغیر مرمت کے جانے کا سبب بنتے ہیں، جس کے نتیجے میں تغیر کی تعدد میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ تغیرات کسی شخص کی زندگی میں پیدا ہوتے ہیں جو بصورت دیگر نہیں ہوتے اگر ڈی این اے کی مناسب طریقے سے مرمت کی جاتی۔ مائیکرو سیٹلائٹ عدم استحکام ایم ایس ایچ 2 سمیت ایم ایم آر جینوں کی عملداری کو مائیکرو سیٹلائٹ عدم استحکام کے ذریعے ٹریک کیا جا سکتا ہے، ایک بائیو مارکر ٹیسٹ جو مختصر ترتیب کی تکرار کا تجزیہ کرتا ہے جو خلیوں کے لیے کام کرنے والے عدم مطابقت کی مرمت کے نظام کے بغیر نقل کرنا بہت مشکل ہے۔ چونکہ یہ ترتیب آبادی میں مختلف ہوتی ہیں، اس لیے مختصر ترتیب کی نقل کی اصل تعداد سے کوئی فرق نہیں پڑتا، صرف یہ کہ مریض کے پاس جو تعداد ہے وہ ٹشو سے ٹشو اور وقت کے ساتھ مطابقت رکھتی ہے۔ یہ رجحان اس لیے ہوتا ہے کیونکہ یہ ترتیبات ڈی این اے ریپلیکیشن کمپلیکس کے ذریعے غلطیوں کا شکار ہوتے ہیں، جنہیں پھر بے میل مرمت جین کے ذریعے درست کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اگر یہ کام نہیں کر رہے ہیں، تو وقت کے ساتھ یا تو ان ترتیبات کی نقل یا حذفیاں واقع ہوں گی، جس کی وجہ سے ایک ہی مریض میں مختلف تعداد میں دہرایا جاتا ہے۔ ایچ این پی سی سی کے 71 فیصد مریضوں میں مائیکرو سیٹلائٹ کا عدم استحکام ظاہر ہوتا ہے۔ مائیکرو سیٹلائٹ کے عدم استحکام کے لیے پتہ لگانے کے طریقوں میں پولیمریز چین ری ایکشن (پی سی آر) اور امیونو ہسٹو کیمیکل (آئی ایچ سی) طریقے، ڈی این اے کی جانچ کرنے والی پولیمریز چین اور امیونو ہسٹو کیمیکل سروے بے ترتیب مرمت پروٹین کی سطح شامل ہیں۔ "فی الحال، اس بات کے شواہد موجود ہیں کہ آئی ایچ سی یا پی سی آر پر مبنی ایم ایس آئی جانچ سے شروع ہونے والی ایم ایس آئی کے لیے عالمگیر جانچ لاگت سے موثر، حساس، مخصوص ہے اور عام طور پر وسیع پیمانے پر قبول کی جاتی ہے۔" مماثلت کی مرمت میں کردار خمیر سے انسانوں میں یوکرائٹس میں، ایم ایس ایچ 2 ایم ایس ایچ 6 کے ساتھ مل کر مٹ ایس اے کمپلیکس بناتا ہے، جو بیس مماثلت کی مرمت اور مختصر اندراج/حذف کرنے والے لوپس میں شامل ہوتا ہے۔ ایم ایس ایچ 2 ہیٹرو ڈائمرائزیشن ایم ایس ایچ 6 کو مستحکم کرتی ہے، جو اس کے این-ٹرمینل بے ترتیب ڈومین کی وجہ سے مستحکم نہیں ہے۔ اس کے برعکس، ایم ایس ایچ 2 میں نیوکلیئر لوکلائزیشن سیکوینس (این ایل ایس) نہیں ہے، لہذا یہ خیال کیا جاتا ہے کہ ایم ایس ایچ 2 اور ایم ایس ایچ 6 سائٹوپلازم میں ڈائمرائز ہوتے ہیں اور پھر ایک ساتھ نیوکلئس میں درآمد ہوتے ہیں۔ مت ایس اے ڈائمر میں، ایم ایس ایچ 6 بے میل شناخت کے لیے ڈی این اے کے ساتھ تعامل کرتا ہے جبکہ ایم ایس ایچ 2 وہ استحکام فراہم کرتا ہے جس کی ایم ایس ایچ 6 کو ضرورت ہوتی ہے۔ ایم ایس ایچ 2 کو ایم ایس ایچ 6 میں ڈائمرائز کیے بغیر نیوکلئس میں درآمد کیا جا سکتا ہے، اس صورت میں، ایم ایس ایچ 2 کو شاید ایم ایس ایچ 3 میں ڈائمرائز کیا جاتا ہے تاکہ مٹ ایس بیٹا تشکیل پائے۔ ایم ایس ایچ 2 کے میوٹ ایس اے ہیٹروڈائمر میں ایم ایس ایچ 6 کے ساتھ دو تعامل والے ڈومین ہیں، ایک ڈی این اے تعامل کرنے والا ڈومین، اور ایک اے ٹی پیز ڈومین۔ میوٹ ایس اے ڈائمر مماثل اڈوں کی تلاش میں نیوکلئس میں ڈبل اسٹرینڈڈ ڈی این اے کو اسکین کرتا ہے۔ جب کمپلیکس کو ایک مل جاتا ہے، تو یہ اے ٹی پی پر منحصر انداز میں اتپریورتن کی مرمت کرتا ہے۔ مت ایس اے کا ایم ایس ایچ 2 ڈومین اے ٹی پی کے بجائے اے ڈی پی کو ترجیح دیتا ہے، جبکہ ایم ایس ایچ 6 ڈومین اس کے برعکس ترجیح دیتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مٹ ایس اے اے ڈی پی کو پناہ دینے والے ایم ایس ایچ 2 ڈومین کے ساتھ صرف ڈی این اے کو اسکین کرتا ہے، جبکہ ایم ایس ایچ 6 ڈومین میں اے ڈی پی یا اے ٹی پی شامل ہو سکتا ہے۔ اس کے بعد مٹ ایس اے تباہ شدہ ڈی این اے کی مرمت کے لیے ایم ایل ایچ 1 کے ساتھ مل جاتا ہے۔ مٹ ایس بیٹا اس وقت بنتا ہے جب ایم ایس ایچ 2 کمپلیکس ایم ایس ایچ 6 کے بجائے ایم ایس ایچ 3 کے ساتھ ہوتے ہیں۔ یہ ڈائمر MutSα سے زیادہ لمبے اندراج/حذف کرنے والے لوپس کی مرمت کرتا ہے۔ تغیرات کی نوعیت کی وجہ سے کہ یہ پیچیدہ مرمت کرتا ہے، یہ شاید ایم ایس ایچ 2 کی حالت ہے جو مائیکرو سیٹلائٹ عدم استحکام فینوٹائپ کا سبب بنتی ہے۔ بڑے ڈی این اے اندراج اور حذفیاں ڈی این اے ڈبل ہیلکس کو اندرونی طور پر موڑ دیتی ہیں۔ ایم ایس ایچ 2/ایم ایس ایچ 3 ڈائمر اس ٹوپولوجی کو پہچان سکتا ہے اور مرمت شروع کر سکتا ہے۔ جس طریقہ کار کے ذریعے یہ تغیرات کو پہچانتا ہے وہ بھی مختلف ہے، کیونکہ یہ دو ڈی این اے اسٹرینڈز کو الگ کرتا ہے، جو کہ مٹ ایس اے نہیں کرتا ہے۔ تعاملات ایم ایس ایچ 2 کو اے ٹی آر، بی آر سی اے 1، سی ایچ ای کے 2، ای ایکس او 1، میکس، ایم ایس ایچ 3، ایم ایس ایچ 6، اور پی 53 کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ کینسر ڈی این اے کے نقصان میں ایپیجینیٹک ایم ایس ایچ 2 کی کمی کینسر کی بنیادی وجہ معلوم ہوتی ہے، اور ڈی این اے کی مرمت کے جینوں کے اظہار میں کمی کینسر کی بہت سی شکلوں کی بنیاد بنتی دکھائی دیتی ہے۔ اگر ڈی این اے کی مرمت میں کمی ہو تو ڈی این اے کا نقصان جمع ہو جاتا ہے۔ اس طرح کا اضافی ڈی این اے نقصان غلطی کے شکار ٹرانسلیشن کی ترکیب اور غلطی کے شکار مرمت کی وجہ سے تغیرات میں اضافہ کر سکتا ہے (مثال کے طور پر دیکھیں۔ مائکرو ہومولوجی-ثالثی اختتامی شمولیت)۔ ڈی این اے کی مرمت کے دوران غلطیوں کی وجہ سے بلند ڈی این اے نقصان بھی ایپیجینیٹک تبدیلیوں میں اضافہ کر سکتا ہے۔ اس طرح کی تغیرات اور ایپیجینیٹک تبدیلیاں کینسر کو جنم دے سکتی ہیں۔ ڈی این اے مرمت جینوں کے اظہار میں کمی (عام طور پر ایپیجینیٹک تبدیلیوں کی وجہ سے) کینسر میں بہت عام ہیں، اور عام طور پر کینسر میں ڈی این اے مرمت جینوں میں تغیراتی نقائص سے کہیں زیادہ عام ہیں۔ (ڈی این اے مرمت جینوں میں ایپی میوٹیشن کی تعدد دیکھیں۔) غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر (این ایس سی ایل سی) میں ایم ایس ایچ 2 کے مطالعے میں، کوئی تغیرات نہیں پائے گئے جبکہ این ایس سی ایل سی کے 29 فیصد میں ایم ایس ایچ 2 کے اظہار میں ایپیجینیٹک کمی تھی۔ ایکیوٹ لیمفوبلاسٹائڈ لیوکیمیا (ALL) میں، کوئی MSH2 اتپریورتن نہیں پایا گیا جبکہ تمام مریضوں میں سے 43 ٪ نے MSH2 پروموٹر میتھیلیشن دکھایا اور 86 ٪ دوبارہ اٹھنے والے تمام مریضوں میں MSH2 پروموٹر میتھیلیشن تھا۔ تاہم، تمام مریضوں میں چار دیگر جینوں میں تغیرات تھے جنہوں نے ایم ایس ایچ 2 پروٹین کو غیر مستحکم کیا، اور یہ اس کینسر میں مبتلا 11 فیصد بچوں اور 16 فیصد بالغوں میں عیب دار تھے۔ ایم ایس ایچ 2 جین کے پروموٹر ریجن کی میتھیلیشن کا تعلق غذائی نالی کے کینسر، غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر، اور کولوریکٹل کینسر میں ایم ایس ایچ 2 پروٹین کے اظہار کی کمی سے ہے۔ ان ارتباط سے پتہ چلتا ہے کہ ایم ایس ایچ 2 جین کے پروموٹر علاقے کی میتھیلیشن ایم ایس ایچ 2 پروٹین کے اظہار کو کم کرتی ہے۔ اس طرح کے پروموٹر میتھیلیشن سے ان چار راستوں میں ڈی این اے کی مرمت میں کمی آئے گی جن میں ایم ایس ایچ 2 حصہ لیتا ہے: ڈی این اے بے میل مرمت، ٹرانسکرپشن-جوڑی مرمت ہومولوگس ریکومبینیشن، اور بیس ایکسژن مرمت۔ مرمت میں اس طرح کی کمی ممکنہ طور پر اضافی ڈی این اے نقصان کو جمع کرنے اور کارسنوجینیسیس میں حصہ ڈالنے کی اجازت دیتی ہے۔ میز میں کئی مختلف کینسروں میں ایم ایس ایچ 2 پروموٹر میتھیلیشن کی تعدد کا اشارہ کیا گیا ہے۔ یہ بھی دیکھیں کہ مماثلت repair#MutS ہومیولوگس حوالہ جات مزید پڑھنے بیرونی لنکس