Prostaglandin-endoperoxide synthase 2
پروسٹاگلینڈین-اینڈوپیروکسائڈ سنتھس 2 (پروسٹاگلینڈین جی/ایچ سنتھس اور سائکلو آکسیجنیز) (ہیوگو کی سرکاری علامت پی ٹی جی ایس 2 ہے ؛ ایچ جی این سی آئی ڈی، ایچ جی این سی: 9605)، جسے سائکلو آکسیجنیز-2 یا سی او ایکس-2 بھی کہا جاتا ہے، ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں پی ٹی جی ایس 2 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ انسانوں میں یہ دو سائکلو آکسیجنیز میں سے ایک ہے۔ یہ اراکیڈونک ایسڈ کو پروسٹاگلینڈین ایچ 2 میں تبدیل کرنے میں شامل ہے، جو پروسٹاسیکلین کا ایک اہم پیش خیمہ ہے، جس کا اظہار سوزش میں ہوتا ہے۔ فنکشن پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2)، اراکیڈونک ایسڈ (اے اے) کو پروسٹاگلینڈین اینڈوپیروکسائڈ ایچ 2 میں تبدیل کرتا ہے۔ پی ٹی جی ایس این ایس اے آئی ڈیز اور پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) مخصوص انفیکٹرز کے لیے ہدف ہیں جنہیں کاکسبس کہا جاتا ہے۔ پی ٹی جی ایس-2 ایک سیکوینس ہوموڈیمر ہے۔ انزائم کے ہر مونومر میں ایک پیرو آکسائیڈیز اور ایک پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) فعال سائٹ ہوتی ہے۔ پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) انزائم دو مراحل میں اراکیڈونک ایسڈ کو پروسٹاگلینڈینس میں تبدیل کرنے کو متحرک کرتے ہیں۔ سب سے پہلے، ہائیڈروجن کو اراکیڈونک ایسڈ کے کاربن 13 سے خلاصہ کیا جاتا ہے، اور پھر پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کے ذریعے آکسیجن کے دو مالیکیولز کو شامل کیا جاتا ہے، جس سے پی جی جی 2 ملتا ہے۔ دوسرا، پی جی جی 2 کو پیرو آکسیڈیز فعال سائٹ میں پی جی ایچ 2 تک کم کر دیا جاتا ہے۔ ترکیب شدہ پی جی ایچ 2 کو ٹشو مخصوص آئسومیرسز کے ذریعے پروسٹاگلینڈنس (پی جی ڈی 2، پی جی ای 2، پی جی ایف 2 α)، پروسٹاسیکلین (پی جی آئی 2)، یا تھروم بوکسن اے 2 میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ (شکل 2) اراکیڈونک ایسڈ کو بنیادی طور پر پی جی جی 2 میں میٹابولائز کرتے ہوئے، سی او ایکس-2 اس فیٹی ایسڈ کو 15-ہائیڈروکسیکوسیٹیٹرینوک ایسڈ (یعنی 15-ایچ ای ٹی ای) کے ریسیمک مرکب کی تھوڑی مقدار میں بھی تبدیل کرتا ہے جو ~22% 15 (آر)-ایچ ای ٹی ای اور ~78% 15 (ایس)-ایچ ای ٹی ای سٹیریو آئسومرز کے ساتھ ساتھ 11 (آر)-ایچ ای ٹی ای کی تھوڑی مقدار پر مشتمل ہوتا ہے۔ دو 15-ایچ ای ٹی ای سٹیریو آئسومرز میں اندرونی حیاتیاتی سرگرمیاں ہوتی ہیں لیکن، شاید اس سے بھی اہم بات یہ ہے کہ، ایجنٹوں کے ایک بڑے طبقے، لیپوکسن میں مزید میٹابولائز کیا جا سکتا ہے۔ مزید برآں، ایسپرین سے علاج شدہ COX-2 اراکیڈونک ایسڈ کو تقریبا خصوصی طور پر 15 (R)-HETE میں میٹابولائز کرتا ہے جس پروڈکٹ کو مزید ایپی-لیپوکسن میں میٹابولائز کیا جا سکتا ہے۔ لیپوکسن اور ایپی-لیپوکسن طاقتور سوزش مخالف ایجنٹ ہیں اور دونوں سی او ایکس کے ساتھ ساتھ اسپرین کی مجموعی سرگرمیوں میں بھی حصہ ڈال سکتے ہیں۔ COX-2 قدرتی طور پر کیلسیٹریول (وٹامن ڈی کی فعال شکل) سے روکتا ہے۔ میکانزم میکانزم پر مبنی، فرسٹ آرڈر کے عمل کے ذریعے اتپریرک کے دوران پیرو آکسائیڈس اور پی ٹی جی ایس دونوں سرگرمیاں غیر فعال ہو جاتی ہیں، جس کا مطلب ہے کہ پی جی ایچ ایس-2 پیرو آکسائیڈس یا پی ٹی جی ایس سرگرمیاں 1 سے 2 منٹ کے اندر صفر ہو جاتی ہیں، یہاں تک کہ کافی سبسٹریٹس کی موجودگی میں بھی۔ اراکیڈونک ایسڈ کی پی جی جی 2 میں تبدیلی کو پولی ان سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈ آٹوکسائڈیشن سے مشابہت رکھنے والے ریڈیکل رد عمل کے سلسلے کے طور پر دکھایا جا سکتا ہے۔ 13-پرو (ایس) ہائیڈروجن کو خلاصہ کیا جاتا ہے اور ڈائی آکسیجن کاربن 11 پر پینٹاڈینائل ریڈیکل کو پھنساتا ہے۔ 11-پیروکسیل ریڈیکل کاربن 9 پر سائیکلائز ہوتا ہے اور سی-8 پر پیدا ہونے والا کاربن مرکوز ریڈیکل کاربن 12 پر سائیکلائز ہوتا ہے، جس سے اینڈوپیروکسائڈ پیدا ہوتا ہے۔ پیدا ہونے والا الیلک ریڈیکل کاربن 15 پر ڈائی آکسیجن کے ذریعے پھنس کر 15-(S)-پیروکسیل ریڈیکل بناتا ہے۔ اس ریڈیکل کو پھر پی جی جی 2 میں کم کر دیا جاتا ہے۔ اس کی تائید درج ذیل شواہد سے ہوتی ہے: 1) 13-پرو (ایس)-ہائیڈروجن کے خلاصہ کے لیے ایک اہم حرکی آاسوٹوپ اثر مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ 2) کاربن پر مرکوز ریڈیکلز اتپریرک کے دوران پھنس جاتے ہیں۔ 3) 13 اور 15 پوزیشنوں پر الیلک ریڈیکل انٹرمیڈیٹ کے آکسیجن ٹریپنگ کی وجہ سے آکسیڈیشن مصنوعات کی تھوڑی مقدار بنتی ہے۔ ایک اور طریقہ کار جس میں 13-پرو (ایس) ہائیڈروجن کو ڈیپروٹونیٹ کیا جاتا ہے اور کاربنیئن کو ریڈیکل میں آکسائڈائز کیا جاتا ہے، نظریاتی طور پر ممکن ہے۔ تاہم، 10,10-ڈفلوورواراچائڈونک ایسڈ کی 11-(S)-ہائیڈروکسیئیکوسا-5,8,12، 14-ٹیٹرینوک ایسڈ میں آکسیجنشن کاربنیئن انٹرمیڈیٹ کی نسل کے مطابق نہیں ہے کیونکہ یہ فلورائڈ کو ختم کر کے کنجوگیٹڈ ڈائن بنائے گا۔ خیال کیا جاتا ہے کہ 10,10-ڈفلوورواراچائڈونک ایسڈ سے حاصل ہونے والی اینڈوپیروکسائڈ پر مشتمل مصنوعات کی عدم موجودگی پی جی جی 2 کی ترکیب میں سی-10 کاربوکیشن کی اہمیت کی نشاندہی کرتی ہے۔ تاہم، کیٹیانک میکانزم کے لیے ضروری ہے کہ 13-پرو (ایس) ہائیڈروجن کو ہٹانے سے پہلے اینڈوپیروکسائڈ کی تشکیل ہو۔ یہ اراکیڈونک ایسڈ آکسیجنشن کے آاسوٹوپ تجربات کے نتائج سے مطابقت نہیں رکھتا ہے۔ ساخت پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) ایک ہوموڈیمر کے طور پر موجود ہے، ہر مونومر تقریبا 70 کے ڈی اے کی سالماتی کمیت کے ساتھ۔ پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) اور پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) انزائموں کے ترتیری اور چوتھائی ڈھانچے تقریبا ایک جیسے ہیں۔ ہر ذیلی یونٹ کے تین مختلف ساختی ڈومین ہوتے ہیں: ایک مختصر این-ٹرمینل ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر (ای جی ایف) ڈومین ؛ ایک α-ہیلیکل جھلی بائنڈنگ موئٹی ؛ اور ایک سی-ٹرمینل اتپریرک ڈومین۔ پی ٹی جی ایس (سی او ایکس، جسے "سائٹوکروم آکسیڈیز" کے ساتھ الجھایا جا سکتا ہے) انزائم مونوٹوپک جھلی پروٹین ہیں۔ جھلی بائنڈنگ ڈومین ایمفیپیتھک α ہیلیکس کی ایک سیریز پر مشتمل ہوتا ہے جس میں کئی ہائیڈروفوبک امینو ایسڈ ہوتے ہیں جو جھلی مونولیئر کے سامنے ہوتے ہیں۔ پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) اور پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) دو فعال انزائم ہیں جو مقامی طور پر الگ لیکن میکانکی طور پر جوڑے ہوئے فعال مقامات میں لگاتار دو کیمیائی رد عمل انجام دیتے ہیں۔ سائکلو آکسیجنیز اور پیرو آکسیڈیز دونوں فعال مقامات اتپریرک ڈومین میں واقع ہیں، جو تقریبا 80 فیصد پروٹین کا حصہ ہیں۔ اتپریرک ڈومین ممالیہ پیرو آکسائڈیز جیسے مائیلوپیروکسائڈیز کے لیے یکساں ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ انسانی پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) ایک اتپریرک مونومر (ای-کیٹ) اور ایک ایلوسٹرک مونومر (ای-ایلو) کے ساتھ ایک تشکیلی ہیٹروڈائمر کے طور پر کام کرتا ہے۔ ہیم صرف ای-بلی کے پیرو آکسائیڈیز سائٹ سے جڑا رہتا ہے جبکہ سبسٹریٹس کے ساتھ ساتھ بعض انفیکٹرز (جیسے۔ سلیکوکسب)، ای-کیٹ کی COX سائٹ کو باندھ دیں۔ ای-بلی کو ای-ایلو کے ذریعے اس طرح سے منظم کیا جاتا ہے جس کا انحصار اس بات پر ہوتا ہے کہ کون سا لگینڈ ای-ایلو سے جڑا ہوا ہے۔ سبسٹریٹ اور نان سبسٹریٹ فیٹی ایسڈ (ایف اے) اور کچھ پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) انفیکٹرز (مثال کے طور پر۔ نیپروکسن) ترجیحی طور پر ای-ایلو کی پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) سائٹ سے منسلک ہوتا ہے۔ اراکیڈونک ایسڈ ای-بلی اور ای-ایلو سے جڑا ہو سکتا ہے، لیکن ای-ایلو کے لیے اے اے کی وابستگی ایکٹ کے لیے 25 گنا ہے۔ پالمیٹک ایسڈ، جو ایچ یو پی جی ایچ ایس-2 کا ایک موثر محرک ہے، پالمیٹک ایسڈ/میورین پی جی ایچ ایس-2 شریک کرسٹل میں صرف ای-ایلو کو باندھتا ہے۔ غیر سبسٹریٹ ایف اے فیٹی ایسڈ کے لحاظ سے پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) انفیکٹرز کو طاقتور یا کم کر سکتے ہیں اور یہ کہ آیا انفیکٹر ای-کیٹ یا ای-ایلو کو باندھتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ماحول میں مفت فیٹی ایسڈ پول کا ارتکاز اور ساخت جس میں پی جی ایچ ایس-2 خلیوں میں کام کرتا ہے، جسے ایف اے ٹون بھی کہا جاتا ہے، پی جی ایچ ایس-2 کی سرگرمی اور پی ٹی جی ایس (سی او ایکس) انابائٹرز کے جواب کو منظم کرنے والا ایک اہم عنصر ہے۔ طبی اہمیت پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) زیادہ تر خلیوں میں عام حالات میں غیر واضح ہے، لیکن سوزش کے دوران بلند سطح پائی جاتی ہے۔ پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) کا اظہار بہت سے بافتوں میں ہوتا ہے اور یہ معدے کے میوکوسا اور گردوں میں غالب شکل ہے۔ پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) کی روک تھام معدے میں سائٹوپروٹیکٹو پی جی ای 2 اور پی جی آئی 2 کی بنیادی پیداوار کو کم کرتی ہے، جو معدے کے السرشن میں معاون ثابت ہو سکتی ہے۔ چونکہ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کا اظہار عام طور پر صرف ان خلیوں میں کیا جاتا ہے جہاں پروسٹاگلینڈنس کو اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے (مثال کے طور پر، سوزش کے دوران)، منشیات کے امیدوار جو پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کو منتخب طور پر روکتے ہیں ان میں کم ضمنی اثرات ظاہر ہونے کا شبہ تھا لیکن یہ ثابت ہوا کہ دل کے دورے اور فالج جیسے قلبی واقعات کا خطرہ کافی حد تک بڑھ جاتا ہے۔ دو مختلف میکانزم متضاد اثرات کی وضاحت کر سکتے ہیں۔ کم خوراک والی ایسپرین پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) کو تھروم بوکسن اے 2 نامی پروسٹاگلینڈین بنانے سے روک کر دل کے دورے اور فالج سے بچاتی ہے۔ یہ پلیٹلیٹس کو ایک ساتھ چپکاتا ہے اور جمنے کو فروغ دیتا ہے ؛ اس کو روکنے سے دل کی بیماری کو روکنے میں مدد ملتی ہے۔ دوسری طرف، پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) پروسٹاگلینڈنس کا ایک زیادہ اہم ذریعہ ہے، خاص طور پر پروسٹاسیکلین جو خون کی شریانوں کے پرت میں پایا جاتا ہے۔ پروسٹاسیکلین پلیٹلیٹس کو آرام دیتا ہے یا انسٹک کرتا ہے، لہذا سلیکٹو COX-2 انفیکٹرز (کاکسبس) جمنے کی وجہ سے قلبی واقعات کا خطرہ بڑھاتے ہیں۔ غیر سٹیرایڈیل اینٹی سوزش منشیات (این ایس اے آئی ڈیز) پی ٹی جی ایس 1 (سی او ایکس-1) اور پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کے ذریعہ پروسٹگینڈن کی پیداوار کو روکتی ہیں۔ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کی روک تھام کے لیے منتخب این ایس اے آئی ڈی روایتی ادویات کے مقابلے میں معدے کے منفی اثرات کا سبب بننے کا امکان کم ہے، لیکن دل کی ناکامی، مایوکارڈیل انفکشن اور اسٹروک جیسے قلبی واقعات کا سبب بن سکتے ہیں۔ انسانی فارماکولوجی اور جینیات، جینیاتی طور پر ہیرا پھیری والے چوہوں، اور دیگر جانوروں کے ماڈلز اور بے ترتیب آزمائشوں کے ساتھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) پر منحصر کارڈیوپروٹیکٹو پروسٹاگلینڈنس، خاص طور پر پروسٹاسیکلین کے دبانے کی وجہ سے ہے۔ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کا اظہار بہت سے کینسروں میں منظم کیا جاتا ہے۔ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کے زیادہ اظہار کے ساتھ ساتھ انجیوجینیسیس میں اضافہ اور ایس ایل سی 2 اے 1 (جی ایل یو ٹی-1) کے اظہار کا گال بلیڈر کارسنوما سے نمایاں طور پر تعلق ہے۔ مزید برآں، پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس 2)، پی جی ایچ 2 کی پیداوار کو پروسٹاگلینڈین ای 2 سنتھس کے ذریعے پی جی ای 2 میں تبدیل کیا جاتا ہے، جو بدلے میں کینسر کی نشوونما کو متحرک کر سکتا ہے۔ نتیجتا، پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کو روکنے سے اس قسم کے کینسر کی روک تھام اور علاج میں فائدہ ہو سکتا ہے۔ COX-2 کا اظہار انسانی آئیڈیوپیتھک ایپیریٹینل جھلی میں پایا گیا۔ سوزش کے شدید مرحلے میں لورنوکسکیم کے ذریعے سائکلو آکسیجنیز کو روکنے سے پی وی آر کے ڈسپیس ماڈل میں جھلی کی تشکیل کی تعدد میں 43 فیصد اور کونکاناولین میں 31 فیصد کمی واقع ہوئی۔ لورنوکسکیم نے نہ صرف پی وی آر کے دونوں ماڈلز میں سائکلو آکسیجنیز کے اظہار کو معمول پر لایا، بلکہ پرو سوزش ایجنٹوں کے انجیکشن کی وجہ سے ریٹنا اور کورائڈ کی موٹائی میں ہونے والی تبدیلیوں کو بھی بے اثر کردیا۔ یہ حقائق پی وی آر کی نشوونما میں سائکلو آکسیجنیز اور پروسٹاگلینڈینس کی اہمیت کو اجاگر کرتے ہیں۔ پی ٹی جی ایس 2 جین اپ ریگولیشن کو انسانی تولیدی عمل کے متعدد مراحل سے بھی جوڑا گیا ہے۔ جین کی موجودگی کوریونک پلیٹ میں، امینین اپیتھیلیم، سنکیٹیوٹروفوبلاسٹس، ویلوس فائبروبلاسٹس، کوریونک ٹرافوبلاسٹس، امینیوٹک ٹرافوبلاسٹس کے ساتھ ساتھ نال کی بیسال پلیٹ میں، فیصلہ کن خلیوں اور غیر معمولی سائٹوٹروفوبلاسٹس میں پائی جاتی ہے۔ کوریوامنیئنائٹس/ڈیسیڈیوائٹس کے عمل کے دوران، امیون اور کوریوڈیسیڈوا میں پی ٹی جی ایس 2 کا بڑھ جانا بچہ دانی میں سوزش کے تین محدود اثرات میں سے ایک ہے۔ جنین کی جھلی میں پی ٹی جی ایس 2 جین کا بڑھتا ہوا اظہار سوزش کی موجودگی سے جڑا ہوا ہے، جس کی وجہ سے یوٹرن پروسٹاگلینڈین جین کا اظہار اور کوریونک ٹرافوبلاسٹ خلیوں اور ملحقہ ڈیسیڈوا، یا کوریوڈیسیڈوا میں پروسٹاگلینڈین راستے کے پروٹین کی امیونولوکلائزیشن ہوتی ہے۔ پی ٹی جی ایس 2 سوزش کے نظام سے منسلک ہے اور سوزش کے لیوکوسائٹس میں مشاہدہ کیا گیا ہے۔ یہ نوٹ کیا گیا ہے کہ بے ساختہ مشقت کے دوران ایمنیون میں پی ٹی جی ایس 2 کے اظہار کے ساتھ ایک مثبت تعلق ہے اور یہ دریافت کیا گیا ہے کہ حمل کی موجودگی کے بعد حمل کی عمر کے ساتھ اظہار میں اضافہ ہوا ہے جس میں قبل از وقت یا مدت کی مشقت کے دوران ایمنیون اور کوریوڈیسیڈوا میں کوئی تبدیلی نہیں دیکھی گئی ہے۔ مزید برآں، آکسیٹوسن مایومیٹریئل خلیوں میں پی ٹی جی ایس 2 کے اظہار کو متحرک کرتا ہے۔ ہان چینی آبادی میں اتپریورتن ایلیل پی ٹی جی ایس 2 5939 سی کیریئرز کو معدے کے کینسر کا زیادہ خطرہ دکھایا گیا ہے۔ اس کے علاوہ، ہیلیکوبیکٹر پائلوری انفیکشن اور 5939 سی ایلیل کی موجودگی کے درمیان ایک تعلق پایا گیا۔ تعاملات پی ٹی جی ایس 2 کو کیوولین 1 کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ پی ٹی جی ایس 2 (سی او ایکس-2) کو 1991 میں برگھم ینگ یونیورسٹی میں ڈینیل سیمنس لیبارٹری نے دریافت کیا تھا۔ ارکیڈونک ایسڈ سائکلو آکسیجنیز سائکلو آکسیجنیز 1 این ایس اے آئی ڈی دریافت اور سی او ایکس-2 سلیکٹو انابائٹرز کی ترقی سی او ایکس-2 سلیکٹو انابائٹر حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط نیکسٹ بائیو این ایس اے آئی ڈیز اور کارڈیو ویسکولر رسک کی وضاحت، پیلمین اسکول آف میڈیسن پروسٹاگلینڈنس کے مطالعے کے مطابق