Nicotinic agonist
نیکوٹینک ایگونسٹ ایک ایسی دوا ہے جو نیکوٹینک ایکٹیلکولین ریسیپٹرز (این اے سی ایچ آر) میں ایکٹیلکولین (اے سی ایچ) کے عمل کی نقل کرتی ہے۔ این اے سی ایچ آر کا نام نیکوٹین سے وابستگی کی وجہ سے رکھا گیا ہے۔ مثالوں میں نیکوٹین (تعریف کے مطابق)، ایسیٹیلکولین (این اے سی ایچ آر کا اینڈوجینس ایگونسٹ)، کولین، ایپیبیٹائڈائن، لوبلائن، ورینیک لائن اور سائٹیسین شامل ہیں۔ تاریخ نیکوٹین صدیوں سے اپنے نشہ آور اثر کے لیے جانا جاتا رہا ہے۔ اسے سب سے پہلے 1828 میں تمباکو کے پودے سے جرمن کیمسٹ پوسیلٹ اور ریمن نے الگ کیا تھا۔ جانوروں کی یادداشت پر نیکوٹین کے مثبت اثرات کی دریافت 1980 کی دہائی کے وسط میں ویوو کی تحقیق میں دریافت ہوئی۔ ان تحقیقوں نے نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹر (این اے سی ایچ آر) اور ان کی محرک کے مطالعے میں ایک نئے دور کا آغاز کیا لیکن اس وقت تک توجہ بنیادی طور پر نیکوٹین کی لت پر مرکوز تھی۔ این اے سی ایچ آر ایگونسٹس کی ترقی 1990 کی دہائی کے اوائل میں نیکوٹین کے مثبت اثرات کی دریافت کے بعد شروع ہوئی۔ کچھ تحقیقوں نے پری کلینیکل تحقیقوں میں تھراپی کا ایک ممکنہ آپشن دکھایا۔ اے بی ٹی-418 این اے سی ایچ آر ایگونسٹس کی ایک سیریز میں پہلے میں سے ایک تھا اور اسے ایبٹ لیبز نے ڈیزائن کیا تھا۔ اے بی ٹی-418 نے مختلف انواع اور جنس کے پختہ مکاک بندروں میں تاخیر سے ملنے والے نمونے (ڈی ایم ٹی ایس) کی کارکردگی میں نمایاں اضافہ دکھایا۔ اے بی ٹی-418 کو الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری اور توجہ کی کمی ہائپر ایکٹیویٹی ڈس آرڈر کے ممکنہ علاج کے طور پر بھی جانچ لیا گیا ہے: ان تجربات نے مثبت نتائج دکھائے۔ نیکوٹین کے علاوہ پہلے این اے سی ایچ آر فعال مرکبات میں سے ایک، جسے ایک دوا کے طور پر فروخت کیا گیا تھا، گیلانٹامین تھا، جو ایک پلانٹ الکلائڈ ہے جو ایک کمزور کولینسٹیرس انفیکٹر (آئی سی 50 = 5 ایم ایم) کے ساتھ ساتھ این اے سی ایچ آر (ای سی 50 = 50 این ایم) کے لیے ایلوسٹرک سینسیٹائزر کے طور پر کام کرتا ہے۔ نیکوٹینک ایکٹیلکولین ریسیپٹرز اور ان کا سگنلنگ سسٹم سگنلنگ سسٹم انسانی اعصابی نظام میں نیکوٹینک کولینجک سگنلز پورے نظام میں پھیل جاتے ہیں، جہاں نیورو ٹرانسمیٹر ایکٹیلکولین (اے سی ایچ) لگینڈ گیٹڈ آئن چینلز کو چالو کرنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ کولینجک نظام ایک اہم اعصابی راستہ ہے، جہاں کولینجک نیوران نیورو ٹرانسمیٹر اے سی ایچ کی ترکیب، ذخیرہ اور رہائی کرتے ہیں۔ اے سی ایچ پیغامات کو تبدیل کرنے والے اہم رسیپٹر کولینجک مسکیرینک ایکٹیلکولین ریسیپٹر، نیورونل اور مسکولر این اے سی ایچ آر ہیں۔ ارتقاء کی تاریخ پر نظر ڈالتے وقت، اے سی ایچ کو سب سے قدیم ٹرانسمیٹر مالیکیول سمجھا جاتا ہے اور اعصابی خلیے کے سامنے موجود ہو جاتا ہے۔ اعصابی نظام میں این اے سی ایچ آر کے ذریعے ثالثی کی جانے والی کولینجک محرک ٹرانسمیٹر کی رہائی اور خلیوں کی حساسیت جیسے راستوں کو کنٹرول کرتی ہے، جو نیند، اضطراب، درد کی پروسیسنگ اور علمی افعال سمیت جسمانی سرگرمی کو متاثر کر سکتی ہے۔ نیکوٹینک ایکٹیلکولین ریسیپٹرز این اے سی ایچ آر مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس)، پردیی اعصابی نظام (پی این ایس) اور کنکال کے پٹھوں میں پائے جانے والے کولینجک ریسیپٹرز ہیں، یہ ریسیپٹرز لگینڈ گیٹڈ آئن چینلز ہیں جن میں ایکٹیلکولین اور دیگر مالیکیولز کے لیے بائنڈنگ سائٹس ہیں۔ جب اے سی ایچ یا دیگر ایگونسٹ ریسیپٹرز سے جڑے ہوتے ہیں تو یہ آئن چینل کی کھلی حالت کو مستحکم کرتا ہے جس سے پوٹاشیم، کیلشیم اور سوڈیم آئن جیسے کیٹیشن کی آمد کی اجازت ملتی ہے۔ این اے سی ایچ آر مختلف ذیلی اکائیوں سے بنے ہوتے ہیں جو رسیپٹر کی چوتھائی ساخت کا تعین کرتے ہیں، وہ ذیلی اکائیاں α ذیلی اکائیاں (α1−α10)، β ذیلی اکائیاں (β1−β4)، ایک δ ذیلی اکائیاں، ایک γ ذیلی اکائی اور ایک ε ذیلی اکائی ہیں۔ این اے سی ایچ آر یا تو ہیٹرومیرک یا ہومومیرک ہو سکتے ہیں۔ مرکزی اعصابی نظام میں پائے جانے والے ہیٹرومیرک ریسیپٹرز دو α ذیلی اکائیوں اور تین β ذیلی اکائیوں سے بنے ہوتے ہیں جو α اور ملحقہ ذیلی اکائی کے انٹرفیس پر بائنڈنگ سائٹ کے ساتھ ہوتے ہیں۔ یہ رسیپٹر فی رسیپٹر دو بائنڈنگ سائٹس پر مشتمل ہوتے ہیں اور ذیلی اکائیوں کی ساخت کی بنیاد پر کیمیکلز کے لیے مختلف وابستگی رکھتے ہیں۔ دونوں بائنڈنگ سائٹس ایک ساتھ کام کرتی ہیں اور اس طرح دونوں سائٹس کو این اے سی ایچ آر ایگونسٹ کے ساتھ رکھنے کی ضرورت ہے تاکہ چینل ایکٹیویشن ہو سکے۔ α2 − α6 اور β2 − β4 ذیلی اکائیوں پر مشتمل این اے سی ایچ آر کو دوسرے رسیپٹرز کے مقابلے میں اے سی ایچ کے لیے زیادہ وابستگی ظاہر کی گئی ہے۔ ہومومیرک ریسیپٹرز میں 5 ایک جیسی ذیلی اکائیاں ہوتی ہیں، ان میں 5 بائنڈنگ سائٹس ہوتی ہیں جو دو ملحقہ ذیلی اکائیوں کے درمیان انٹرفیس پر واقع ہوتی ہیں۔ سال 2000 میں انسانوں میں دو ہومومیرک ریسیپٹرز، α7 اور α8 ریسیپٹرز کی نشاندہی کی گئی تھی۔ بائنڈنگ سائٹ ہیٹرومیرک این اے سی ایچ آر پر دو بائنڈنگ سائٹس ہیں ؛ این اے سی ایچ آر کی کھلی شکل کو مستحکم کرنے کے لیے، دونوں بائنڈنگ سائٹس پر ایگونسٹ کا قبضہ ہونا ضروری ہے، جیسے نیکوٹین یا اے سی ایچ۔ این اے سی ایچ آر کی اے سی ایچ بائنڈنگ سائٹ چھ لوپس سے بنی ہے، جسے اے-ایف کہا جاتا ہے۔ بائنڈنگ سائٹ کے اے، بی اور سی لوپس α ذیلی یونٹ کا حصہ ہیں اور بائنڈنگ سائٹ کے بنیادی اجزاء ہیں۔ α ذیلی اکائی (γ، δ، ε یا β) سے ملحقہ ذیلی اکائی میں D، E اور F لوپس ہوتے ہیں۔ میکانزم آف ایکشن α4β2 ریسیپٹر ایگونسٹ α4β2 nAChRs میں دو α4 ذیلی یونٹ اور تین β2 ذیلی یونٹ ہوتے ہیں، اس لیے اس میں ACh اور دیگر ایگونسٹس کے لیے دو بائنڈنگ سائٹس ہیں۔ α4β2 این اے سی ایچ آر انسانی دماغ میں تقریبا 90 ٪ این اے سی ایچ آر کے لیے ذمہ دار ہیں اور جب نیکوٹین یا دیگر نیکوٹین ایگونسٹس کے ساتھ دائمی طور پر بے نقاب ہوتے ہیں تو α4β2 ریسیپٹرز کی کثافت میں اضافہ ہوتا ہے جو عام طور پر اس کے برعکس ہوتا ہے جب دوسرے ریسیپٹرز اپنے ایگونسٹس کے ساتھ دائمی طور پر بے نقاب ہوتے ہیں۔ الزائمر کی بیماری کے ساتھ ساتھ نیکوٹین پر انحصار کے حوالے سے α4β2 رسیپٹر کا وسیع پیمانے پر مطالعہ کیا گیا ہے اور 2009 میں کئی دوائیں مارکیٹ میں موجود ہیں جو خاص طور پر α4β2 nAChR کو نشانہ بناتی ہیں۔ α7 رسیپٹر ایگونسٹ α7 ریسیپٹر ہومومیرک نیورونل ایکٹیلکولین ریسیپٹر ہوتے ہیں جو پانچ α7 ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہوتے ہیں اور ان میں پانچ ACh بائنڈنگ سائٹس ہوتے ہیں۔ α7 رسیپٹرز کے اظہار میں غیر معمولی الزائمر کی بیماری اور شیزوفرینیا جیسی بیماریوں کی ترقی کو متاثر کرنے کی اطلاع دی گئی ہے۔ خیال کیا جاتا ہے کہ α7 کا نیکوٹین کے لیے اتنا لگاؤ نہیں ہے جتنا کہ ہیٹرومیرک رسیپٹر کا ہے لیکن اس کے بجائے انہوں نے الفا بنگاروٹاکسن کے لیے زیادہ لگاؤ ظاہر کیا ہے جو کہ کچھ سانپوں کے زہر میں پایا جانے والا نیکوٹینک مخالف ہے۔ اس لیے α7 رسیپٹرز کو نشانہ بنانا الزائمر کی بیماری اور شیزوفرینیا کے علاج میں مفید سمجھا جاتا ہے۔ پٹھوں کی قسم کے رسیپٹر ایگونسٹ این اے سی ایچ آر کنکال کے پٹھوں پر نیورومسکلر جنکشن میں پائے جاتے ہیں۔ دو مختلف رسیپٹرس پائے گئے ہیں، جن میں سے ایک بنیادی طور پر بالغوں میں پایا گیا ہے جس میں دو α1 ذیلی اکائیاں ہیں، ایک β1، ایک ε اور ایک δ، دوسرا جنینوں میں پایا گیا ہے اور ε ذیلی اکائی کے بجائے γ ذیلی اکائی پر مشتمل ہے۔ این اے سی ایچ آر کیشن پارگمیتا میں اضافہ کرکے پٹھوں کے اختتامی پلیٹ کی انحطاط میں حصہ لیتے ہیں جس کی وجہ سے کنکال کے پٹھوں کا سکڑنا ہوتا ہے۔ کنکال کے پٹھوں کے نظام میں پائے جانے والے این اے سی ایچ آر میں دو اے سی ایچ بائنڈنگ سائٹس ہوتے ہیں، جن میں سے ایک α1 اور δ ذیلی اکائیوں کے درمیان انٹرفیس پر پایا جاتا ہے جبکہ دوسرا α1 اور γ یا ε ذیلی اکائیوں کے درمیان انٹرفیس پر پایا جاتا ہے۔ این اے سی ایچ آر کے مخالفین میں جو خاص طور پر اعصابی نظام کے لیے بنائے گئے ہیں وہ اعصابی گیسیں اور دیگر زہر ہیں جو انسانوں یا دیگر جانوروں اور کیڑوں کو تیزی سے مارنے کے لیے بنائے گئے ہیں۔ انو اور رسیپٹر کی سطح کے درمیان چارج کے فرق کی وجہ سے بائنڈنگ اے سی ایچ این اے سی ایچ آر سے جڑا رہتا ہے۔ این اے سی ایچ آر سے پابند ہونے پر اے سی ایچ ایک بائنڈنگ جیب میں فٹ ہوجاتا ہے جس کی شکل لوپس اے، بی اور سی کی ہوتی ہے جس کا تعلق α ذیلی یونٹ اور ملحقہ ذیلی یونٹ سے ہوتا ہے۔ جب اے سی ایچ کو بائنڈنگ جیب میں نصب کیا جاتا ہے تو این اے سی ایچ آر کے لوپس حرکت سے گزرتے ہیں جس کی وجہ سے جیب میں اے سی ایچ مالیکیول کی ہم آہنگی ہوتی ہے جس سے مالیکیول اور ریسیپٹر کے درمیان کیمیائی بندھن بڑھ جاتے ہیں۔ α ذیلی اکائی سے تعلق رکھنے والے لوپس کی حرکت کے بعد بعض اوقات ACh مالیکیول کے لیے بانڈ بنانا ممکن ہوتا ہے، جیسے۔ سالٹ برج، ملحقہ ذیلی یونٹ تک رسیپٹر اور اے سی ایچ کے درمیان بندھن کو مزید بڑھاتا ہے۔ این اے سی ایچ آر کو متاثر کرنے والی منشیات ایگونسٹ، جزوی ایگونسٹ یا مخالف ہو سکتی ہیں۔ ایگونسٹ، مثال کے طور پر نیکوٹین، تاہم کچھ وقت کے لیے این اے سی ایچ آر کا سامنا کرنے پر ڈی پولرائزنگ ایجنٹوں کے طور پر کام کر سکتا ہے (سیکنڈ یا منٹ، ارتکاز اور این اے سی ایچ آر ذیلی قسم پر منحصر ہے)، ایگونسٹ کی دائمی نمائش بھی تیز رفتار اور مستقل حساسیت کی وجہ سے طویل عرصے تک فعال غیر فعال ہونے کا باعث بن سکتی ہے۔ جزوی این اے سی ایچ آر ایگونسٹس کا مطالعہ کیا گیا ہے کیونکہ وہ تمباکو نوشی کے خاتمے میں مددگار ثابت ہوتے ہیں۔ خیال کیا جاتا ہے کہ جزوی ایگونسٹ این اے سی ایچ آر سے منسلک ہوتے ہیں اور ایگونسٹوں کے مقابلے چھوٹے حصوں میں ڈوپامائن کی رہائی کو متحرک کرتے ہیں اور اس وجہ سے کچھ نیکوٹینک ایگونسٹوں میں مخصوصیت کی کمی کی تلافی کرتے ہیں اور یہ ایک ممکنہ مسئلہ ہے جب ان کا استعمال ان بیماریوں کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے جن کے لیے این اے سی ایچ آر کی ایک مخصوص ذیلی قسم کو نشانہ بنانے کی ضرورت ہوتی ہے۔ ان غیر مخصوص ایگونسٹس میں مثال کے طور پر اے سی ایچ، نیکوٹین اور ایپیبیٹائڈائن شامل ہیں جو ایک سے زیادہ ذیلی قسم کے این اے سی ایچ آر کو نشانہ بناتے ہیں۔ فارماکوفور این اے سی ایچ آر ایگونسٹ فارماکوفور کی نشوونما 1970 میں اس وقت شروع ہوئی جب یہ تجویز پیش کی گئی کہ ایگونسٹس کا رسیپٹر سے پابند ہونا مثبت طور پر چارج شدہ نائٹروجن ایٹم اور ایسیٹیلکولین میں کاربونل آکسیجن ایٹم سے بننے والے ہائیڈروجن بانڈ یا (ایس) نیکوٹین میں نائٹروجن ایٹم پر منحصر تھا۔ تب سے یہ دکھایا گیا ہے کہ ایک کیٹیانک مرکز، ایٹم جو برقی منفی ہوتے ہیں اور (S) نیکوٹین میں پیریڈائن رنگ کے مرکز کے ساتھ ہائیڈروجن بانڈ بنانے کے قابل ہوتے ہیں، سازگار ہوتے ہیں۔ سٹیریو کیمسٹری فارماکوفور کا ایک حصہ ہے جیسا کہ (S)-اور (R)-نیکوٹین کے ساتھ واضح طور پر دیکھا جاتا ہے جہاں (S)-اینانٹیومر 10-100 گنا زیادہ طاقتور ہوتا ہے۔ ایپیبیٹائڈائن کا ایزابائسیکلک رنگ ریسیپٹرز کے ساتھ سازگار سٹیریک تعاملات کی ایک اور مثال ہے۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ ایک مخصوص انٹرنٹروجن فاصلہ، N +-N، ایگونسٹ وابستگی کے لیے اہم ہے لیکن اس کے اثر و رسوخ پر بحث چھڑ گئی ہے۔ ایک نیا نظریہ یہ ہے کہ پروٹونٹڈ نائٹروجن ایٹم اور ہائیڈروجن بانڈ قبولیت کی تکمیل کرنے والے نکات کے درمیان 7-8 Å کا فاصلہ طاقت کو بڑھائے گا۔ پروٹونیٹڈ نائٹروجن کے قریب کم الیکٹرانک کثافت اور پیریڈائن رنگ کے قریب زیادہ الیکٹران کثافت پیریڈائن رنگ پر مشتمل پروٹونیٹڈ نیکوٹین لگینڈز میں پسند کی جاتی ہے۔ بعد کے سالوں میں محققین نے نیکوٹین کے انحصار اور علمی خرابی جیسے الزائمر کے علاج کے لیے منشیات کی نشوونما میں α7 اور α4β2 ذیلی قسم کے رسیپٹرز میں زیادہ دلچسپی لی ہے۔ ساخت-سرگرمی کے تعلقات ساخت-سرگرمی کے تعلقات: پٹھوں کے این اے سی ایچ آر ایگونسٹ مختلف ماڈل چلائے گئے ہیں جہاں ریسیپٹر ذیلی قسم سے این اے سی ایچ آر ایگونسٹ کی وابستگی کی جانچ کی جاتی ہے تاکہ ان مالیکیولز، گروپس اور سٹیرک کنفارمیشن کی شناخت میں مدد مل سکے جو زیادہ وابستگی کے لیے اہم ہیں۔ این اے سی ایچ آر پٹھوں کے رسیپٹر ذیلی قسم (α1) 2β1δγ ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے درج ذیل نتائج حاصل کیے گئے: اناٹاکسن> ایپیبیٹائڈائن> ایسیٹیلچولین> ڈی ایم پی پی>> سائٹیسین> پیرانٹل> نیکوٹین> کونین> ٹیوبوکائر> لوبلائن، جہاں اناٹاکسن کی سرگرمی کی افادیت سب سے زیادہ تھی اور ٹیوبوکائر سب سے کم تھی۔ دوسری طرف ایسیٹیلکولین نے رسیپٹر کے کھلنے کے وقت کو بہت زیادہ بڑھایا حالانکہ اناٹوکسن زیادہ طاقتور ہے۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اناٹوکسن مشتق پٹھوں کے این اے سی ایچ آر کے لیے ساخت-سرگرمی کے تعلقات (ایس اے آر) کو سمجھنے میں مددگار ثابت ہوں گے۔ سوکینیلکولین کلورائڈ، جو کہ ایک ایسی دوا ہے جو پہلے ہی مارکیٹ میں موجود ہے، ایک بسچولین ایسٹر اور ایک مختصر اداکاری والا پٹھوں کو آرام دہ کرنے والا ہے۔ بسچولین ایسٹر ایسے مرکبات ہیں جو پٹھوں کی قسم این اے سی ایچ آر پر مسابقتی ایگونسٹ کے طور پر کام کر سکتے ہیں اور ایس اے آر کے مطالعے میں استعمال کیے گئے ہیں۔ ٹورپیڈو (α1) 2β1δγ nAChR ماڈل میں یہ ظاہر کیا گیا کہ بسچولین ایسٹر ایگونسٹس کی طاقت زنجیر کی لمبائی پر منحصر ہے کیونکہ لمبی زنجیروں کے ساتھ طاقت میں اضافہ ہوتا ہے۔ کارکردگی زنجیر کی لمبائی سے آزاد معلوم ہوتی ہے کیونکہ سب سے زیادہ افادیت چار سے سات اکائیوں والے بسچولین ایسٹرز میں دیکھی جاتی ہے اور کم اکائیوں اور اس سے زیادہ دونوں کے لیے کم ہوتی ہے۔ ساخت اور سرگرمی کے تعلقات: α4β2 این اے سی ایچ آر ایگونسٹ اے سی ایچ اور نیکوٹین کے ساختی عناصر کے امتزاج کے ساتھ ساتھ سائکلوپروپین رنگ کا استعمال کرکے تشکیلی لچک کو کم کرنے سے طاقتور اور انتخابی α4β2 این اے سی ایچ آر لگینڈز کی دریافت ہوئی ہے۔ تین ساختی عناصر، لنکر، امینو گروپ پر متبادل اور پیریڈائن رنگ کا ماڈیولیشن لگینڈ کی طاقت اور انتخاب پر اثر کا تعین کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ بائنڈنگ کو کم کرنے والے عوامل امینو گروپ اور لنکرز پر سٹیرک رکاوٹ ہیں جو سنترپت/غیر سنترپت کاربن زنجیر ہیں۔ مختصر زنجیر والے ایتھر لنکرز کو ترجیح دی جاتی ہے۔ بائنڈنگ پر فائدہ مند اثرات پیریڈائن رنگ پر مونو-اور دیگر گروپوں کے درمیان ہیلوجینز کے ساتھ ڈسبسٹیوشن دونوں کے متبادل کے ساتھ دیکھے جاتے ہیں۔ تین مختلف امیڈس کے ساتھ امینو گروپ پر متبادل نے بائنڈنگ وابستگی میں اضافہ کیا جہاں میتھیلامائیڈ کا سب سے زیادہ بائنڈنگ تھا۔ دوسرے متبادل امیڈس میں نچلے بائنڈنگ کی وضاحت سٹیریک رکاوٹ یا میتھائل گروپ کی کمی کے نتیجے میں ہائیڈروفوبک تعامل کے نقصان سے کی گئی تھی۔ پیریڈائن نائٹروجن اور/یا پیریڈائن رنگ کی سٹیریو کیمسٹری اور اس کے سٹیریو الیکٹرانک اثرات α4β2 nAChR کے پابند ہونے پر ٹھیک ٹھیک فائدہ مند اثر ڈالتے ہیں۔ اس طرح یہ دکھایا گیا کہ امینو گروپ پر پیریڈائن اور میٹیلیٹیڈامائڈ پر برومو متبادل کے ساتھ ایک پیریڈائل ایتھر لگینڈ میں سب سے زیادہ طاقت ہوتی ہے۔ ساخت اور سرگرمی کے تعلقات: α7 این اے سی ایچ آر ایگونسٹس انتخابی اور طاقتور α7 این اے سی ایچ آر ایگونسٹس کی تلاش نے مرکبات کا ایک سلسلہ تیار کیا ہے جس میں منشیات کے امیدواروں کی حیثیت سے اچھی صلاحیت ہے۔ ایسی ہی ایک تلاش نے دوسرے مرکبات کے درمیان SEN12333/WAY-317538 تیار کیا جن میں مطلوبہ فارماکوکینٹک پروفائلز ہیں اور α1، α3 اور α4β2 nAChRs پر α7 nAChRs کا انتخاب کرتے ہیں۔ ان مرکبات کے لیے ساخت کی سرگرمی کے تعلقات تجویز کیے گئے ہیں۔ α7 این اے سی ایچ آر ایگونسٹ کا بہترین فارماکوفور تین حصوں سے بنا ہے۔ کاربن کی زنجیر سے جڑا ہوا ایک بنیادی حصہ ہے جو ایک امائڈ پل کے ذریعے خوشبودار حصے سے جڑا ہوا ہے۔ ایمائڈ پل کو ایگونسٹ کی طاقت کو متاثر کیے بغیر الٹا کیا جا سکتا ہے۔ ایک بیریل گروپ ایک مونوریل گروپ کے مقابلے میں زیادہ طاقت ظاہر کرتا ہے کیونکہ بعد میں ایرل گروپ پر پوزیشن 2 پر خوشبودار حصہ اور متبادل طاقت میں مزید اضافہ کرے گا۔ بیریل گروپ کے بعد کے ایرل گروپ پر ایچ + ڈونر/قبولیت کے ساتھ ایگونسٹس کے لیے طاقت زیادہ ہوتی ہے۔ ہائیڈروجن بانڈ قبول کرنے والوں کی ایک بڑی تعداد قطبی سطح کے رقبے کی وجہ سے خون کے دماغ کی رکاوٹ (بی بی بی) کے پار پارگمیتا کو کم کر سکتی ہے اور α7 این اے سی ایچ آر کو نشانہ بنانے کے لیے ایگونسٹس کو ڈیزائن کرتے وقت اسے مدنظر رکھنے کی ضرورت ہے۔ مختلف سائیکلک امین گروپ بنیادی حصے کے طور پر کام کر سکتے ہیں اور طاقت نسبتا غیر تبدیل شدہ رہتی ہے مثال کے طور پر ایرل پائپرجین، پائپرڈائن اور مورفولین۔ ایک ایسائکلک ترتیری امین کو بنیادی حصے کے طور پر برداشت کیا جاتا ہے لیکن بڑے سٹیریک گروپ کم برداشت کیے جاتے ہیں۔ کوئینوکلائڈائن کے بہت سے مشتقات جیسے کوئینوکلائڈائن امیڈ کو α7 این اے سی ایچ آر ایگونسٹ کے طور پر جانا جاتا ہے۔ کوئینوکلائڈائن امیڈ کے لیے ایس اے آر کے مطالعے نے ان عوامل کی نشاندہی کی ہے جو ان ایگونسٹوں کی طاقت اور وابستگی کو متاثر کر رہے ہیں۔ کوئینوکلائڈائن رنگ پر پیرا متبادل اور سٹیریو کیمسٹری میں 3-(R) ترتیب کو ترجیح دی جاتی ہے۔ بہتر سرگرمی کا مشاہدہ اس وقت کیا جاتا ہے جب 5 رکنی انگوٹھی کو خوشبودار حصے میں ملایا جاتا ہے۔ مزید اضافہ اس وقت دیکھا جاتا ہے جب فیوزڈ رنگ امیڈ کاربونل کو الیکٹران گونج فراہم کرنے کے قابل ہوتا ہے جبکہ جب فیوزڈ رنگ میں ہائیڈروجن بانڈ عطیہ کرنے والا ایٹم ہوتا ہے تو سرگرمی کم ہو جاتی ہے۔ امینڈ کاربونل گروپ کے ساتھ تعلقات میں کوئینوکلائڈائن کی سختی اور نائٹروجن پل کی آرتھوگنل واقفیت کو زیادہ سے زیادہ بائنڈنگ کے لیے اہم سمجھا جاتا ہے۔ چوہے کے ان وٹرو ماڈلز میں کچھ زیادہ طاقتور کوئینوکلائڈائن ایمائڈ مشتقات کا استحکام کم رہا ہے تاہم کوئینوکلائڈائن رنگ پر پوزیشن 2 میں میتھائل گروپ کو شامل کرنے سے استحکام میں بہت اضافہ ہوا ہے۔ منشیات کی ترقی نیکوٹینک ایکٹیلچولین رسیپٹر ایگونسٹس کی نشوونما 1990 کی دہائی کے اوائل میں جانوروں کی یادداشت پر نیکوٹین کے مثبت اثرات کی دریافت کے بعد شروع ہوئی۔ نیکوٹینک ایکٹیلچولین رسیپٹر ایگونسٹس کی ترقی اس کے بعد سے ایک طویل سفر طے کر چکی ہے۔ نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹر ایگونسٹ الزائمر کی بیماری، شیزوفرینیا، توجہ کی کمی ہائپر ایکٹیویٹی ڈس آرڈر (اے ڈی ایچ ڈی) اور نیکوٹین کی لت جیسے متعدد مرکزی اعصابی نظام کے عوارض کے لیے منشیات کے امیدواروں کے طور پر بڑھتی ہوئی توجہ حاصل کر رہے ہیں۔ نیکوٹینک ایکٹیلکولین ریسیپٹر مرکزی اعصابی نظام، پردیی اعصابی نظام اور کنکال کے پٹھوں میں پائے جانے والے ریسیپٹر ہیں۔ وہ لگینڈ گیٹڈ آئن چینل ہیں جن میں ایسیٹیلکولین کے ساتھ ساتھ دیگر ایگونسٹس کے لیے بائنڈنگ سائٹس ہیں۔ جب ایگونسٹ ایک رسیپٹر سے جڑے ہوتے ہیں تو یہ آئن چینل کی کھلی حالت کو مستحکم کرتا ہے جس سے کیٹیشن کی آمد کی اجازت ملتی ہے۔ 2009 میں مارکیٹ میں کم از کم پانچ دوائیں تھیں جو نیکوٹینک ایکٹیلچولین ریسیپٹرز کو متاثر کرتی ہیں۔ نیکوٹینک ایگونسٹ کی مصنوعات دیگر نیکوٹینک ایگونسٹ، اگرچہ عام طور پر محدود طبی استعمال کے ساتھ، شامل ہیں: لوبلائن، گینگلیئن قسم کے نیکوٹینک ریسیپٹرز پر ایک ایگونسٹ اور سنسری اعصابی ٹرمینلز ایپیبیٹائڈائن کو بھی متاثر کرتا ہے، گینگلیئن قسم پر ایک ایگونسٹ، α4β2 اور α7 ریسیپٹرز ڈیکیمیتھونیم پٹھوں کی قسم کے ریسیپٹرز پر ڈی پولرائزیشن بلاک کا سبب بنتا ہے، اسی طرح سکسیمیتھونیم نیکوٹینک بمقابلہ مسکرینک سرگرمی موجودہ حیثیت فی الحال نیکوٹین ریسیپٹر ایگونسٹ ریسرچ اور ڈرگ ڈیزائننگ کا مقصد سی این ایس کی متعدد بیماریوں اور عوارض کے علاج کے لیے ہے۔ ٹارگسیپٹ کے پاس تین منشیات کے امیدوار ہیں جو کلینیکل ٹرائلز میں ہیں۔ اے ڈی ایچ ڈی کے لیے اے زیڈ ڈی 3480 (ٹی سی-1734) جو فی الحال دوسرے مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز میں ہے، اے زیڈ ڈی 1446 (ٹی سی-6683) الزائمر کی بیماری کے لیے آسٹرا زینیکا کے تعاون سے اور ٹی سی-5619 شیزوفرینیا میں علمی خرابی کے لیے۔ میموری دواسازی اپنے ساتھی روچے کے ساتھ ایک منشیات کا امیدوار ہے، ایم ای ایم 3454 (آر جی 3487)، جو الزائمر کی بیماری کے لیے نیکوٹینک α7 رسیپٹر کا جزوی ایگونسٹ ہے۔ نیورو سرچ کے ساتھ شراکت داری میں ایبٹ لیبارٹریز کے پاس کلینیکل ٹرائلز میں دو منشیات کے امیدوار ہیں، اے بی ٹی-894، ایک سلیکٹو α4β2 نیکوٹین ریسیپٹر ایگونسٹ، اے ڈی ایچ ڈی کے لیے اور اے بی ٹی-560، ایک نیورونل نیکوٹینک ریسیپٹر ماڈیولٹر، جسے ایبٹ نے 2006 میں علمی خرابی کے لیے ایک نئے ترقیاتی امیدوار کے طور پر منتخب کیا تھا۔ این ویوو فارماسیوٹیکلز کے پاس کلینیکل ٹرائلز میں ایک منشیات کا امیدوار ہے، ای وی پی-6124، الزائمر کی بیماری اور شیزوفرینیا کے لیے ایک سلیکٹو α7 نیکوٹین ریسیپٹر ایگونسٹ اور ایک فالو اپ کمپاؤنڈ، ای وی پی-4473، جس نے پری کلینیکل ڈویلپمنٹ کو کامیابی کے ساتھ مکمل کیا ہے۔ مسکیرینک ایسیٹیلکولین ریسیپٹر مسکیرینک ایگونسٹ مسکیرینک مخالف نیکوٹینک ایسیٹیلکولین ریسیپٹر نیکوٹینک مخالف پیراسیمپاتھومیمیٹک منشیات کے حوالہ جات بیرونی روابط منشیات کی دریافت