Focused ultrasound for intracranial drug delivery
انٹراکرینیل ڈرگ ڈیلیوری کے لیے فوکسڈ الٹراساؤنڈ ایک غیر حملہ آور تکنیک ہے جو خون کے دماغ کی رکاوٹ (بی بی بی) میں تنگ جنکشن میں خلل ڈالنے کے لیے ہائی فریکوئنسی ساؤنڈ ویوز (فوکسڈ الٹراساؤنڈ، یا ایف یو ایس) کا استعمال کرتی ہے، جس سے دماغ میں علاج معالجے کے گزرنے میں اضافہ ہوتا ہے۔ بی بی بی عام طور پر تقریبا 98 فیصد دوائیوں کو مرکزی اعصابی نظام تک رسائی سے روکتا ہے، اس لیے ایف یو ایس میں ٹارگیٹڈ اور ریورسیبل بی بی بی خلل فراہم کرکے انٹراکرینیئل منشیات کی فراہمی میں ایک بڑے چیلنج سے نمٹنے کی صلاحیت ہے۔ دماغ میں منشیات کی ترسیل کو بڑھانے کے لیے ایف یو ایس کا استعمال الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، اور دماغی کینسر سمیت مختلف بیماریوں کے لیے مریض کے نتائج کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے۔ الٹراساؤنڈ عام طور پر طبی شعبے میں امیجنگ اور تشخیصی مقاصد کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ ایف یو ایس کے ساتھ، الٹراساؤنڈ لہروں کو کسی خاص مقام پر رہنمائی کرنے کے لیے ایک مڑے ہوئے ٹرانسڈیوسر، لینس، یا مرحلہ وار صف کا استعمال کیا جاتا ہے، جس طرح ایک میگنفائنگ گلاس سورج کی روشنی کو ایک ہی نقطہ پر مرکوز کر سکتا ہے۔ یہ حکمت عملی صوتی توانائی کو ایک چھوٹے سے ہدف والے علاقے میں مرکوز کرتی ہے جبکہ آس پاس کے بافتوں پر کم سے کم اثر ڈالتی ہے۔ صوتی پیرامیٹرز پر منحصر ہے، ایف یو ایس کو ہدف کے بافتوں پر مکینیکل اور/یا تھرمل اثرات مرتب کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے، جس سے یہ بہت سے علاج معالجے کے لیے ایک ورسٹائل اور امید افزا ٹول بن جاتا ہے۔ خون کے دماغ کی رکاوٹ بی بی بی ایک انتہائی مخصوص ڈھانچہ ہے جو اینڈوتھیلیل خلیوں، پیریسیٹس، اور ایسٹروسیٹک عمل پر مشتمل ہے اور یہ دماغی کیپلیریوں اور دماغی پیرنکیما کے درمیان واقع ہے۔ اینڈوتھیلیل خلیات تنگ جنکشن بناتے ہیں، جس سے ایک نیم پارगम्य جھلی بنتی ہے جو گردش کرنے والے خون کو مرکزی اعصابی نظام سے الگ کرتی ہے۔ بی بی بی کے پار مالیکیولز کو منتقل کرنے کے لیے مختلف میکانزم استعمال کیے جاتے ہیں۔ چھوٹے قطبی مالیکیول جیسے گلوکوز، امینو ایسڈ، اور نیوکلیوسائڈز کیریئر ثالثی نقل و حمل کے ذریعے دماغ میں داخل ہوتے ہیں۔ چھوٹے لیپوفیلک مالیکیول اور گیس کے مالیکیول جیسے آکسیجن اور کاربن ڈائی آکسائیڈ بی بی بی کے ذریعے غیر فعال طور پر پھیل سکتے ہیں۔ بڑے مالیکیول جیسے پروٹین اور پیپٹائڈز دماغ تک رسائی کے لیے رسیپٹر-ثالثی یا جذب-ثالثی اینڈوسیٹک ٹرانسپورٹ کا استعمال کرتے ہیں۔ بی بی بی ساختی اور فعال دماغی رابطے کے لیے اہم ہے اور دماغ کو گردش کرنے والے پیتھوجینز سے بچانے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ تاہم، بی بی بی انٹراکرینیئل ڈرگ ڈیلیوری کے لیے بھی ایک اہم رکاوٹ ہے اور دماغ میں علاج کے مالیکیولز کے داخلے کو نمایاں طور پر محدود کرتا ہے۔ عام طور پر، کم سالماتی وزن (تقریبا ~ 400 ڈی اے) اور مثبت چارج والے صرف لپڈ گھلنشیل مالیکیول بی بی بی کو عبور کر سکتے ہیں۔ بہت سے علاج کے مالیکیولز میں یہ خصوصیات نہیں ہوتی ہیں اور اس طرح دماغ میں داخل ہونے میں دشواری ہوتی ہے۔ مثال کے طور پر، ڈاکسوروبیسن، ایک عام کیموتھراپیٹک، سائز میں ~ 540 ڈی اے ہے اور ٹرسٹوزوماب، ایک مونوکلونل اینٹی باڈی، سائز میں 148 کے ڈی اے ہے۔ ان مالیکیولز کا سالماتی وزن بی بی بی میں موجود تنگ جنکشنز سے گزرنے کی ان کی صلاحیت میں نمایاں طور پر رکاوٹ ڈالتا ہے۔ چونکہ بی بی بی اعصابی بیماریوں کے علاج میں علاج معالجے کی حیاتیاتی دستیابی کو محدود کرتا ہے، اس لیے بی بی بی کو روکنے کے لیے بہت سی حکمت عملی تیار کی گئی ہیں۔ اوسموٹک ایجنٹ اینڈوتھیلیل خلیوں کے اوسموٹک سکڑنے کا سبب بن کر اور اوسموٹک پریشر گریڈینٹ بنا کر بی بی بی میں خلل ڈالتے ہیں۔ تاہم، اس حکمت عملی کے نتیجے میں مقامی بی بی بی اوپننگ کے بجائے عالمی سطح پر ہوتا ہے جو اعصابی کمی اور دوروں کا باعث بن سکتا ہے۔ انٹراکرینیئل انجیکشن کا استعمال دماغ کے ایک مخصوص حصے میں براہ راست منشیات پہنچانے کے لیے کیا جا سکتا ہے۔ اگرچہ یہ انجیکشن نظامی زہریلا کو محدود کرتے ہیں اور پہلے پاس کلیئرنس سے منشیات کے نقصان کو دور کرتے ہیں، یہ طریقہ کار ناگوار ہوتے ہیں اور مریض کے لیے اضافی خطرہ پیدا کر سکتے ہیں۔ ترسیل میں اضافہ ایک انٹراکرینیئل کیتھیٹر کا استعمال کرتا ہے جو مرکزی اعصابی نظام کے انٹرسٹیشیل خالی جگہوں کے ذریعے دوا فراہم کرتا ہے۔ یہ حکمت عملی بھی کافی ناگوار ہے کیونکہ اس کے لیے دماغ میں کیتھیٹر داخل کرنے کی ضرورت ہوتی ہے اور کیتھیٹر کی نوک سے منشیات کا پھیلاؤ محدود ہوتا ہے۔ تابکاری تھراپی بی بی بی پارگمیتا کو بڑھانے کے لیے جانی جاتی ہے، لیکن تابکاری سے چلنے والی افتتاحی عارضی خصوصیات غیر متوقع ہیں اور تابکاری نیکروسس، ڈیمیلینیشن اور گلیوسس کا سبب بن کر آس پاس کے دماغ کے بافتوں کو نقصان پہنچا سکتی ہے۔ فوکسڈ الٹراساؤنڈ میں غیر حملہ آور، عارضی طور پر کنٹرول شدہ، اور مقامی بی بی بی خلل کے لیے ایک طریقہ پیش کر کے ان حکمت عملیوں سے پیدا ہونے والی حدود کو دور کرنے کی صلاحیت ہے۔ تھرمل اور کیوٹیشن نے ایف یو ایس سے چلنے والے بی بی بی کو کھولنے میں مدد کی ابتدائی مطالعات جنہوں نے بی بی بی میں خلل ڈالنے کے لیے ایف یو ایس کے استعمال کی تحقیقات کی، درجہ حرارت میں اضافہ (عام طور پر 40-45 ° سی) یا گیس کے بلبلے بنا کر (انٹریئل کیوٹیشن) خون کی شریانوں کی پارگمیتا کو بڑھانے کے لیے الٹراساؤنڈ کا استعمال کیا۔ اگرچہ ان مطالعات نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ یہ طریقہ بی بی بی کو کھولنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے، لیکن ہمیشہ صحت مند ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کی اطلاع دی جاتی تھی۔ 2004 میں، یہ دریافت کیا گیا کہ تھرمل بی بی بی خلل کی حد تھرمل نقصان کی حد سے زیادہ ہے، جس کا مطلب ہے کہ تھرمل بی بی بی خلل دماغ کے بافتوں کو کچھ نقصان پہنچائے بغیر نہیں کیا جا سکتا۔ اس کے باوجود، الٹراساؤنڈ ہائپرتھرمیا اب بھی انٹراکرینیئل منشیات کی فراہمی کے لیے مفید ہو سکتا ہے۔ وٹرو مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اعتدال پسند الٹراساؤنڈ ہائپرتھرمیا (درجہ حرارت کی بلندی ≤6 °C) ہائیڈروفوبک مالیکیولز کے لیے اینڈوتھیلیل سیل پارگمیتا میں اضافہ کرتی ہے۔ ایف یو ایس ہائپرتھرمیا کو تابکاری تھراپی کے ساتھ دماغی ٹیومر کے مریضوں کے علاج کے لیے بھی استعمال کیا گیا ہے کیونکہ ایف یو ایس ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت کو روک کر اور پروٹین کینیز بی سگنلنگ کے راستے میں خلل ڈال کر ٹیومر کے خلیوں کو تابکاری کے لیے حساس بناتا ہے۔ مطالعات سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ ایف یو ایس کا استعمال تھرمل طور پر برین ٹیومر کو ختم کرنے اور کسی بھی باقی مہلک خلیوں کو مارنے کے لیے ریورسیبل بی بی بی اوپننگ کے ذریعے کیموتھراپی کی فراہمی کو بہتر بنانے دونوں کے لیے کیا جا سکتا ہے۔ تاہم، چونکہ تھرمل بی بی بی میں خلل ٹشو کو نقصان پہنچائے بغیر پیدا نہیں کیا جا سکتا، اس لیے یہ غیر کینسر ایپلی کیشنز کے لیے مفید نہیں ہو سکتا جس میں صحت مند ٹشو کو محفوظ رکھنا ضروری ہو سکتا ہے۔ کیوٹیشن اس وقت ہوتا ہے جب الٹراساؤنڈ لہروں کی نمائش کے دوران گیس کے بلبلے بڑھتے ہیں، ارتعاش کرتے ہیں، اور سیال میں گر جاتے ہیں۔ کھوپڑی کی دو عام قسمیں ہیں: مستحکم اور غیر فعال۔ مستحکم کھوکھلی تب ہوتی ہے جب گیس کے بلبلے ارتعاش کرتے ہیں، اور یہ ارتعاش صوتی دباؤ کے بہت سے چکروں کے لیے برقرار رہتے ہیں۔ یہ ارتعاش ارد گرد کے سیال کو حرکت دیتے ہیں، اور بلبلے کے ارد گرد بہاؤ پیدا کرتے ہیں۔ اس بہاؤ کو مائیکرو اسٹریمنگ کے نام سے جانا جاتا ہے اور یہ منشیات کی مقدار میں اضافہ کر سکتا ہے جو تنگ جنکشن میں کھلنے سے گزرتی ہے۔ انٹریئل کیوٹیشن عام طور پر عارضی ہوتا ہے اور اس کے نتیجے میں بلبلے گر جاتے ہیں یا ٹکڑے ٹکڑے ہو جاتے ہیں۔ کم صوتی دباؤ کا استعمال مستحکم کھوکھلی کو متاثر کرنے کے لیے کیا جاتا ہے جبکہ زیادہ الٹراساؤنڈ کی شدت جمود کا باعث بنتی ہے۔ مستحکم اور جمود دونوں خون کی شریانوں کی دیواروں پر مکینیکل تناؤ کا اطلاق کرتے ہیں، جس سے اینڈوتھیلیل خلیوں کے درمیان تنگ جنکشن میں عارضی طور پر خلل پڑتا ہے۔ یہ عام طور پر پش پل ایکشن کے ذریعے کیا جاتا ہے جس میں بلبلے کی توسیع اینڈوتھیلیل لائننگ کو الگ کرتی ہے جبکہ بلبلے کا سنکچن ویسکولر لائننگ کے حملہ کا سبب بنتا ہے۔ بی بی بی میں عارضی طور پر خلل ڈالنے سے مالیکیولز کی پیرا سیلولر نقل و حمل کی اجازت ملتی ہے، اور اس بات کے شواہد موجود ہیں کہ گیس کے بلبلوں کے ذریعے برتن کی دیواروں پر پیدا ہونے والا جسمانی دباؤ سیلولر تبدیلیوں کا سبب بنتا ہے جو بی بی بی میں علاج معالجے کی پیرا سیلولر اور ٹرانس سیلولر نقل و حمل کو مزید بڑھاتا ہے۔ تاہم، یہ مکینیکل تناؤ خون کی شریانوں کو نقصان پہنچا سکتا ہے، اور بی بی بی کھولنے کے لیے عام طور پر انیرٹیل کیوٹیشن سے بچا جاتا ہے کیونکہ اس سے چوٹ کا سب سے بڑا خطرہ ہوتا ہے۔ مائیکرو بلبل-ثالثی ایف یو ایس-حوصلہ افزائی بی بی بی اوپننگ تھرمل اور کیوٹیشن کی مدد سے ایف یو ایس-حوصلہ افزائی بی بی بی اوپننگ سے متعلق حفاظت اور افادیت کے مسائل کی وجہ سے، تحقیق نے ایف یو ایس کے اثرات کو مزید بڑھانے کے لیے پہلے سے تشکیل شدہ مائیکرو بلبلوں کے استعمال پر توجہ مرکوز کی ہے۔ مائکرو بلبلے چھوٹے بلبلے ہوتے ہیں جن کا قطر عام طور پر. 5 اور 10 مائکرون کے درمیان ہوتا ہے۔ کور عام طور پر گیس سے بھرا ہوتا ہے، لیکن مائکرو بلبلوں کو علاج کے مقاصد کے لیے فعال دوا سے بھی بھرا جا سکتا ہے۔ مائکرو بلبلے کا خول عام طور پر پولیمر، لپڈ، پروٹین، یا ان اجزاء کے امتزاج پر مشتمل ہوتا ہے۔ چونکہ یہ مائیکرو بلبلے لیپوفیلک ہوتے ہیں، اس لیے وہ بی بی بی کے ذریعے پھیل سکتے ہیں۔ 2001 میں، ہائنین اور دیگر۔ ٹشو کو نقصان پہنچائے بغیر بی بی بی کو کھولنے کے لیے ایف یو ایس کے ساتھ مل کر مائیکرو بلبلے استعمال کیے گئے۔ سونکیشن سے پہلے خون میں مائیکرو بلبلوں کو انجیکشن لگا کر، انہوں نے پایا کہ بی بی بی میں خلل ڈالنے کے لیے درکار شدت صرف ایف یو ایس کے ساتھ درکار شدت سے دو گنا کم تھی۔ مزید برآں، انہوں نے دریافت کیا کہ ایف یو ایس علاج کے 24 گھنٹے بعد بی بی بی بحال ہو گیا تھا۔ اس مطالعے کے بعد، کئی گروپوں نے مختلف ایف یو ایس پیرامیٹرز کے ساتھ مائیکرو بلبلوں کا استعمال کرتے ہوئے انٹراکرینیئل منشیات کی موثر ترسیل کی اطلاع دی ہے۔ بہت سے محققین نے یہ نتیجہ اخذ کیا ہے کہ الٹراساؤنڈ پریشر خون کی وریدوں اور آس پاس کے دماغ کے بافتوں کو زخمی کرنے سے بچنے کے لیے بہتر بنانے کا سب سے اہم پیمانہ ہے۔ یہ دیکھا گیا ہے کہ 70 کے ڈی اے دوا کے مقابلے میں 2000 کے ڈی اے دوا کو بی بی بی کو پار کرنے کی اجازت دینے کے لیے زیادہ الٹراساؤنڈ دباؤ کی ضرورت ہوتی ہے۔ چوہوں کے ماڈلز میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ مائیکرو بلبلوں کے ساتھ بی بی بی خلل 28 کلو ہرٹز سے 8 میگاہرٹز تک الٹراساؤنڈ تعدد کی ایک وسیع رینج پر موثر ہے۔ اگرچہ الٹراساؤنڈ پھٹنے کی تکرار تعدد بی بی بی کے کھلنے کو نمایاں طور پر متاثر نہیں کرتی ہے، اگر پھٹنے کی تعدد بہت زیادہ ہے، تو مائیکرو بلبلے ہدف کے علاقے کو مؤثر طریقے سے تبدیل نہیں کر سکتے ہیں۔ مائکرو بلبلوں کی خصوصیات خود علاج کی افادیت کو متاثر کر سکتی ہیں۔ جیسے جیسے مائیکرو بلبلے کا سائز اور خوراک میں اضافہ ہوتا ہے، بی بی بی کا کھلنا بڑھتا ہے اور نقصان کا زیادہ خطرہ ہوتا ہے۔ مائکرو بلبلے مؤثر منشیات کے کیریئر کے طور پر بھی کام کر سکتے ہیں۔ منشیات کو مائیکرو بلبلے کی سطح پر چپکایا جا سکتا ہے، مائیکرو بلبلے کے اندر جکڑا جا سکتا ہے، یا مائیکرو بلبلے کی جھلی میں سرایت کیا جا سکتا ہے۔ مخصوص مقامات کو نشانہ بنانے کے لیے لگینڈس کو مائیکرو بلبلوں کی سطح سے بھی جوڑا جا سکتا ہے۔ ایف یو ایس سے چلنے والی کھوپڑی کو مائیکرو بلبلوں کو پھاڑنے اور بیمار علاقے کے قریب دوا چھوڑنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ یہ طریقہ غیر ہدف زہریلا کو محدود کرتے ہوئے مقامی منشیات کی رہائی کو حاصل کرتا ہے۔ ایف یو ایس کے ساتھ منشیات سے بھرے مائکرو بلبلے دماغی ٹیومر کے لیے ایک پرکشش امتزاج تھراپی ثابت ہوئے ہیں۔ ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ بھری ہوئی مائکرو بلبلوں سے ڈاکسوروبیسن کی الٹراساؤنڈ سے پیدا ہونے والی رہائی کے نتیجے میں مفت ڈاکسوروبیسن یا ایف یو ایس کے بغیر بھری ہوئی مائکرو بلبلوں کے مقابلے میں انسانی گلیوبلاسٹوما سیل کی بقا کی شرح میں دو گنا کمی واقع ہوئی ہے۔ ایک اور تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ مائکرو بلبلوں میں کارموسٹائن کو شامل کرنے سے گردش کرنے والی نصف زندگی میں پانچ گنا اضافہ ہوا اور جگر میں منشیات کے جمع ہونے میں پانچ گنا کمی واقع ہوئی۔ اس تحقیق میں یہ بھی پایا گیا کہ ان کارموسٹائن سے بھرے مائکرو بلبلوں کو ایف یو ایس کے ساتھ جوڑنے سے چوہے کے گلیوما ماڈل میں اوسط بقا کے وقت میں 12 فیصد اضافہ ہوا۔ برین ٹیومر کے علاج کے لیے منشیات سے بھرے مائکرو بلبلے اور ایف یو ایس کے ساتھ دیکھے جانے والے امید افزا نتائج کی وجہ سے، اس طریقہ کار میں دیگر اعصابی عوارض جیسے الزائمر اور پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے لیے بھی صلاحیت ہو سکتی ہے۔ منشیات کی ترسیل اور علاج کے اثرات انٹراکرینیئل منشیات کی فراہمی کے لیے ایف یو ایس کے کینسر اور غیر کینسر دونوں ایپلی کیشنز کے لیے بہت سے ممکنہ فوائد ہیں۔ ان مطالعات کی مثالیں جنہوں نے دماغ میں علاج فراہم کرنے کے لیے ایف یو ایس کا استعمال کیا ان کا خلاصہ ذیل میں دیا گیا ہے۔ چیلنجز اور مستقبل کی سمت اگرچہ ایف یو ایس کے انٹراکرینیئل ڈرگ ڈیلیوری کے بہت سے ممکنہ فوائد ہیں، لیکن اس کی کئی حدود ہیں۔ کھوپڑی کی صوتی خصوصیات میں متفرقیت الٹراساؤنڈ کی مسخ اور تخفیف کا باعث بنتی ہے۔ انٹراکرینیئل ڈھانچے جیسے سرمئی اور سفید مادہ اور گھنے ویسکولچر بھی مریضوں کے درمیان مختلف ہوتے ہیں، لہذا ہر فرد کے پاس بی بی بی کھولنے کے لیے ایک منفرد حد ہو سکتی ہے۔ اس تشویش کو دور کرنے کے لیے مریض کے لیے مخصوص الٹراساؤنڈ صفوں کو استعمال کرنے کی ضرورت پڑ سکتی ہے۔ طریقہ کار کے بعد، مریضوں کو بی بی بی اوپننگ کی پیمائش کے لیے ایم آر آئی کانٹراسٹ ایجنٹ دیے جاتے ہیں، اس لیے فی الحال بی بی بی میں خلل کی انٹراآپریٹو نگرانی کا کوئی طریقہ موجود نہیں ہے۔ ان حکمت عملیوں کے لیے جو مقناطیسی گونج رہنمائی کا استعمال کرتی ہیں، بالوں کو قبل از وقت ہٹانے، کافی آپریٹنگ وقت، اور سٹیریوٹیکٹک فریم کے استعمال کی ضرورت انٹراکرینیئل منشیات کی فراہمی کے لیے ایف یو ایس کے وسیع پیمانے پر استعمال کو محدود کر سکتی ہے۔ بہت سے علاج کے مالیکیولز کے لیے علاج کے پروٹوکول اور خوراک کے نظام الاوقات کو اب بھی بہتر طور پر سمجھنے کی ضرورت ہے تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ ہدف سے باہر زہریلے محدود ہیں۔ آخر میں، انٹراکرینیئل منشیات کی ترسیل کے لیے ایف یو ایس کی تحقیقات کرنے والے بہت سے مطالعات صحت مند بی بی بی والے جانوروں کا استعمال کرتے ہیں، لیکن کئی اعصابی بیماریاں بی بی بی کو توڑ دیتی ہیں، لہذا جانوروں کے موجودہ ماڈل زیادہ نمائندہ نہیں ہو سکتے ہیں۔ حدود کے باوجود، ایف یو ایس بہت سے عوارض کے علاج کو بہتر بنانے کے لیے ایک امید افزا ذریعہ ہے۔ الزائمر کی بیماری کے علاج کے لیے انٹراکرینیئل جین کی فراہمی کو آسان بنانے کے لیے فی الحال ایف یو ایس کا مطالعہ کیا جا رہا ہے۔ پارکنسنز کی بیماری کے لیے بھی اسی طرح کے نقطہ نظر کا مطالعہ کیا جا رہا ہے۔ بی بی بی میں خلل ڈالنے کی صلاحیت امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس کے علاج کے لیے موٹر پرانتستا میں علاج کی فراہمی کی بھی اجازت دے سکتی ہے۔ مرگی، الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، افسردگی، اور دماغی تکلیف دہ چوٹ میں نیورو موڈولیشن اور ٹارگٹڈ ڈرگ ڈیلیوری دونوں کے لیے ایف یو ایس کے استعمال بھی ہو سکتے ہیں۔ مستقبل میں تحقیقی کوششیں دماغ کے سب سے مشکل حالات کے لیے محفوظ اور موثر علاج تیار کرنے کے لیے ایف یو ایس کے چیلنجوں اور حدود سے نمٹنے پر توجہ مرکوز کریں گی۔ یہ بھی دیکھیں کہ دماغ میں منشیات کی ترسیل حوالہ جات منشیات کی ترسیل کے آلات انتظامیہ کینسر کے علاج کے راستے