Vutrisiran
وٹریسیرن، جسے پہلے (ALN-TTRSC02) کے نام سے جانا جاتا تھا، برانڈ نام اموترا کے تحت فروخت کیا جاتا ہے، ایک دوا ہے جو بالغوں میں موروثی ٹرانستھیریٹن-میڈیٹڈ (ایچ اے ٹی ٹی آر) امیلائڈوسس کے پولی نیوروپتی کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے۔ یہ ایک ڈبل اسٹرینڈڈ چھوٹے مداخلت کرنے والا آر این اے (ایس آئی آر این اے) ہے (جسے آر این اے مداخلت، یا آر این اے آئی علاج بھی کہا جاتا ہے) جو ٹرانستھیریٹن (ٹی ٹی آر) جین کے اظہار میں مداخلت کرتا ہے۔ ٹرانستھیریٹن جگر میں بننے والا سیرم پروٹین ہے جس کا اہم کام وٹامن اے اور تھائروکسین کی نقل و حمل ہے۔ ٹرانستھیریٹن جین میں نایاب تغیرات کے نتیجے میں پردیی اعصاب اور دل میں سب سے زیادہ نمایاں طور پر غلط فولڈڈ ٹرانستھیریٹن مالیکیولز کے بڑے امیلوئڈ ذخائر جمع ہوتے ہیں۔ ایچ اے ٹی ٹی آر کے مریض عام طور پر پولی نیوروپتی یا آٹونومک ڈسفیکشن کے ساتھ پیش ہوتے ہیں جس کے بعد کارڈیومیوپیتھی ہوتی ہے جس کا اگر علاج نہ کیا جائے تو یہ 5 سے 10 سال کے اندر مہلک ہو جاتا ہے۔ ووٹریسیرن کو جون 2022 میں ریاستہائے متحدہ میں اور ستمبر 2022 میں یورپی یونین میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ میکانزم آف ایکشن وٹریسیرن ایک جین ہے جو ڈبل اسٹرینڈڈڈ سری آر این اے-گیل این اے سی کنجوگیٹ کو خاموش کرتا ہے جو بیماری کا باعث بننے والے پروٹین (ٹرانستھیریٹن) کے لیے میسنجر آر این اے (ایم آر این اے) انکوڈنگ کو پابند اور خاموش کرکے آر این اے مداخلت کے ذریعے میوٹینٹ اور وائلڈ ٹائپ ٹی ٹی آر ایم آر این اے کے انحطاط کا سبب بنتا ہے، جس کے نتیجے میں ٹشوز میں سیرم ٹی ٹی آر پروٹین اور ٹی ٹی آر پروٹین کے ذخائر میں کمی واقع ہوتی ہے۔ وٹریسیرن ایک گال این اے سی کنجوگیٹ ڈیلیوری پلیٹ فارم کا استعمال کرتا ہے جو ایک بہتر استحکام کیمسٹری ہے۔ یہ طویل خوراک کے وقفوں کے ساتھ چھوٹی خوراکوں کی ذیلی جلد انتظامیہ کی اجازت دیتا ہے۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے وٹریسیرن یتیم منشیات کے عہدہ کے لیے درخواست منظور کی۔ سوسائٹی اور ثقافت کی قانونی حیثیت 21 جولائی 2022 کو، یورپی میڈیسن ایجنسی (ای ایم اے) کی کمیٹی برائے میڈیسنل پروڈکٹس برائے انسانی استعمال (سی ایچ ایم پی) نے ایک مثبت رائے اپنائی، جس میں دواؤں کی مصنوعات اموترا کے لیے مارکیٹنگ کی اجازت دینے کی سفارش کی گئی، جس کا مقصد موروثی ٹرانستھیریٹن ثالثی (ایچ اے ٹی ٹی آر) امیلائڈوسس کے علاج کے لیے ہے۔ اموترا کو 25 مئی 2018 کو ایک یتیم ادویاتی مصنوعات کے طور پر نامزد کیا گیا تھا۔ اس دواؤں کی مصنوعات کے لیے درخواست دہندہ النیلم نیدرلینڈز بی۔ وی۔ وٹریسیرن کو ستمبر 2022 میں یورپی یونین میں طبی استعمال کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ وٹریسیرن جاپان اور برازیل میں بالغوں میں ایچ اے ٹی ٹی آر امیلائڈوسس کے پولی نیوروپتی کے علاج کے لیے ریگولیٹری جائزے کے تحت بھی ہے، اور چل رہے فیز 3، ہیلیوس-بی ٹرائل میں کارڈیومیوپیتھی کے ساتھ امیلائڈوسس میں تفتیش کی جا رہی ہے۔ وٹریسیرن نام بین الاقوامی غیر ملکیتی نام (آئی این این) ہے۔ خوراک اور ایڈمنسٹریشن وٹریسیرن سوڈیم اموترا برانڈ نام کے تحت 25 ملی گرام/0.5 ملی لیٹر کی ایک خوراک سے پہلے سے بھری ہوئی سرنج میں محلول میں دستیاب ہے۔ وٹریسیرن سوڈیم کی تجویز کردہ خوراک 25 ملی گرام ہے جو ہر 3 ماہ میں ایک بار ذیلی جلد انجکشن کے ذریعے دی جاتی ہے۔ افادیت اور ٹرائلز پری کلینیکل: غیر انسانی پرائمیٹس پر مشتمل پری کلینیکل مطالعات میں، ووٹریسیرن 0.3 اور 1 ملی گرام/کلوگرام کی واحد ایس سی خوراکوں نے بالترتیب 55 فیصد اور 96 فیصد کی اوسط زیادہ سے زیادہ ٹی ٹی آر میں کمی حاصل کی، جس میں سیرم ٹی ٹی آر کی کمی 1 ملی گرام/کلوگرام خوراک کے لیے 4 ماہ سے زیادہ برقرار رہی۔ اسی مطالعے میں، 1 اور 3 ملی گرام/کلوگرام کی ماہانہ خوراکوں نے بیس لائن کے مقابلے میں ٹی ٹی آر کی سطح میں 96 فیصد کی کمی کو برقرار رکھا۔ وٹریسیرن کی یہ طاقتور اور پائیدار فارماکوڈینامک خصوصیات، ایک قابل قبول حفاظتی پروفائل کے ساتھ مل کر، پہلے مرحلے کے طبی مطالعے میں مزید تشخیص کا اشارہ کرتی ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز: ایک فیز 1 کلینیکل ٹرائل (این سی ٹی 02797847) جنوری 2018 میں مکمل ہوا، جس میں 80 صحت مند رضاکاروں میں حفاظت، رواداری، فارماکوکینٹکس، اور فارماکوڈینامکس کا تعین کرنے کے لیے وٹریسیرن کا جائزہ لیا گیا۔ یہ ایک بے ترتیب، سنگل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول شدہ مطالعہ تھا۔ شرکاء کو ووٹریسیرن (5-300 ملی گرام) یا پلیسبو (نارمل سیلائن) کی ایک ذیلی جلد کی خوراک حاصل کرنے کے لیے 6:2 کو بے ترتیب بنایا گیا۔ ووتریسیرن کو اچھی طرح سے برداشت کیا گیا، ایک اچھی حفاظتی پروفائل قائم کی گئی اور تیزی سے مضبوط اور پائیدار ٹی ٹی آر میں کمی کا پتہ چلا۔ وٹریسیرن نے خوراک پر منحصر ٹی ٹی آر ناک ڈاؤن حاصل کیا ؛ ایک 25 ملی گرام ذیلی جلد کی خوراک کے نتیجے میں ٹی ٹی آر میں زیادہ سے زیادہ 80 فیصد کمی واقع ہوئی، جو 90 دنوں تک برقرار رہی۔ ان نتائج کی بنیاد پر، کمپنی نے دو فیز 3 ٹرائلز شروع کیے: ہیلیوس-اے اور ہیلیوس-بی۔ ہیلیوس-اے (این سی ٹی 03759379) ایک مرحلہ 3، عالمی، اوپن لیبل مطالعہ تھا جس میں وٹریسیرن کی افادیت اور حفاظت کا پیٹیسیرن سے موازنہ کیا گیا تھا۔ 164 اے ٹی ٹی آر وی امیلائڈوسس کے مریضوں کو 18 ماہ کے علاج کی مدت کے بعد طویل توسیع کی مدت کے لیے ہر 3 ماہ میں 3:1 سے لے کر ذیلی جلد والے ووٹریسیرن 25 ملی گرام یا ہر 3 ہفتوں میں پیٹیسیرن 0.3 ملی گرام/کلوگرام IV انفیوژن بے ترتیب کیا گیا۔ مطالعہ نے اے پی او ایل ایل او مطالعہ (این سی ٹی 01960348) کے پلیسبو بازو کو بنیادی اور زیادہ تر دیگر افادیت کے اختتامی نکات کے لیے بیرونی موازنہ کے طور پر استعمال کیا۔ مطالعہ کے بنیادی اختتامی نکات ترمیم شدہ نیوروپیتھی امپائرمنٹ اسکور ایم این آئی ایس + 7 اور نورفولک کوالٹی آف لائف-ذیابیطس نیوروپیتھی کیو او ایل-ڈی این اسکور میں بیس لائن سے تبدیلی ہیں۔ ثانوی اختتامی نکات میں نقل و حرکت، بی ایم آئی، معذوری، اور سیرم ٹی ٹی آر کے اقدامات شامل ہیں۔ ووتریسیرن نے 9 ماہ میں بنیادی اختتامی نکات کو پورا کیا، جو 18 ماہ تک برقرار رہے۔ اس نے تمام ثانوی افادیت کے اختتامی نکات کو بھی پورا کیا۔ مزید برآں، ہیلیوس-اے کے مریضوں نے ایکسپلوریٹری کارڈیک اینڈ پوائنٹس میں بہتری دکھائی۔ وٹریسیرن علاج کے نتیجے میں 18 مہینوں میں تیزی سے (≤3 ہفتے) اور سیرم ٹی ٹی آر کی سطح میں مسلسل کمی واقع ہوئی، جیسا کہ پیٹیسیرن گروپ میں دیکھا گیا تھا۔ 18 ماہ کے وٹریسیرن علاج کے بعد، بیس لائن سے اسٹیڈی اسٹیٹ مین (ایس ڈی) پیک اور ٹرف سیرم ٹی ٹی آر میں کمی بالترتیب 87.6% اور 81.0% تھی۔ میڈین اسٹیڈی اسٹیٹ چوٹی اور گرت کی اقدار کے درمیان اتار چڑھاؤ وٹریسیرن کے مقابلے میں وٹریسیرن کے ساتھ کم تھا، جو کہ وٹریسیرن کے ساتھ زیادہ تر وقت کے مقامات پر مشاہدہ کی جانے والی ٹی ٹی آر کی کمی (چھوٹی معیاری غلطی) میں کم تغیر میں ظاہر ہوتا ہے۔ وٹریسیرن کے ساتھ سیرم ٹی ٹی آر میں کمی بھی تمام مریضوں کے ذیلی گروپوں میں یکساں تھی۔ جیسا کہ پچھلے مطالعات سے توقع کی گئی تھی، دونوں علاج گروپوں میں سیرم ٹی ٹی آر کی سطح میں کمی کے ساتھ سیرم وٹامن اے کی سطح کو متوازی طور پر کم کیا گیا۔ ٹی ٹی آر میں کمی کی حد ٹی ٹی آر جینو ٹائپ سے متاثر نہیں ہوئی (شرکاء میں سے 45.1% V30M تھے اور 54.9% میں 24 دیگر تغیرات میں سے 1 تھا)، یا مریض کی عمر، جنس، جسمانی وزن یا نسل۔ ہر 3 ماہ میں 25 ملی گرام وٹریسیرن کی ذیلی جلد کی خوراک ہفتے میں تین بار IV انفیوژن کے طور پر دی جانے والی پیٹیسیرن سے ملتی جلتی یا زیادہ افادیت کا سبب بنتی ہے۔ ووٹریسیرن نے قابل قبول حفاظتی پروفائل کے ساتھ پلیسبو کے مقابلے میں متعدد بیماری سے متعلق نتائج کو نمایاں طور پر بہتر بنایا۔ ہیلیوس-اے کے ان نتائج کے نتیجے میں اے ٹی ٹی آر وی-پی این کے علاج کے لیے وٹریسیرن کو ایف ڈی اے اور ای ایم اے کی منظوری ملی۔ ہیلیوس-اے کی جاری توسیع کی مدت مسلسل کیو 3 ایم وٹریسیرن علاج، یا ہر 6 ماہ کے متبادل خوراک کے نظام کے ساتھ طویل مدتی حفاظت اور افادیت کا جائزہ لے گی۔ تکمیل کی تخمینہ تاریخ مئی 2024 ہے۔ ایک مطالعہ جس کے نتائج کا انتظار ہے وہ مرحلہ III ہیلیوس-بی (این سی ٹی 04153149) بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول ٹرائل ہے، جس میں ٹی ٹی آر سے متعلق امیلوئڈ دل کی بیماری کے 6 مریض، جنگلی قسم اور تغیر پذیر دونوں شکلیں، دل کی شمولیت کے لحاظ سے منشیات کے ممکنہ اثرات کا اندازہ کرنے کے لیے اندراج کیے جاتے ہیں۔ تکمیل کی تخمینی تاریخ جون 2025 ہے۔ مریضوں کو 1:1 کی بنیاد پر بے ترتیب بنایا جاتا ہے تاکہ وہ 25 ملی گرام وٹریسیرن یا پلیسبو حاصل کر سکیں جو 36 ماہ تک ہر 3 ماہ میں ایک بار ذیلی جلد انجکشن کے طور پر دیا جاتا ہے۔ بنیادی اختتامی نقطہ تمام وجوہات سے ہونے والی اموات اور بار بار قلبی اسپتال میں داخل ہونے کو کم کرنے کے جامع نتائج میں وٹریسیرن کی افادیت کا جائزہ لے گا۔ ثانوی اختتامی نکات میں فعال ورزش کی صلاحیت، صحت کی حیثیت کا خود ادراک، اور کارڈیک ڈھانچہ اور فنکشن کے اقدامات شامل ہیں۔ حفاظتی ووتریسیرن اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے اور اس کا حفاظتی خاکہ قابل قبول ہے۔ پیٹیسیرن کے برعکس، مریضوں کو قبل از وقت ادویات کی ضرورت نہیں ہوتی، حالانکہ تمام مریضوں کو وٹامن اے کی اضافی ضرورت ہوتی ہے۔ وٹریسیرن کے فیز 1 ٹرائل میں زیادہ تر منفی واقعات ہلکے تھے، اور ان میں ناسوفرینگائٹس، سر درد، اسہال اور متلی، اور انجکشن سائٹ کے رد عمل شامل تھے۔ ہیلیوس-اے ٹرائل نے بھی حفاظت اور رواداری کی حوصلہ افزائی کی اطلاع دی، جس میں زیادہ تر منفی واقعات ہلکے یا معتدل 10 تھے اور منشیات سے متعلق کوئی بندش یا اموات نہیں ہوئیں۔ صرف دو سنگین منفی واقعات کو وٹریسیرن سے منسوب کیا گیا تھا-ڈیسلیپیڈیمیا اور پیشاب کی نالی کے انفیکشن۔ ووٹریسیرن حاصل کرنے والے مریضوں میں (10 ٪) ہونے والے اے ای ای میں گرنے، انتہا میں درد، اسہال، پردیی ایڈیما، پیشاب کی نالی کے انفیکشن، گٹھیا، اور چکر آنا شامل ہیں۔ یہ سب، انتہا اور گٹھیا میں درد کے علاوہ، بیرونی پلیسبو گروپ کے مقابلے میں اسی طرح یا کم شرح سے ہوا۔ حفاظتی آبادی میں وٹریسیرن سے متعلق کوئی کارڈیک اے ای نہیں تھے۔ ووٹریسیرن حاصل کرنے والے پانچ مریضوں (4.1 ٪) نے ہلکے اور عارضی انجیکشن سائٹ ری ایکشن (آئی ایس آر) کی اطلاع دی۔ جگر کے فنکشن ٹیسٹ، ہیماتولوجی، یا وٹریسیرن سے متعلق گردوں کے فنکشن کے حوالے سے کوئی حفاظتی اشارے نہیں تھے۔ چار ووٹریسیرن وصول کنندگان (3.3 ٪) نے اینٹی ڈرگ اینٹی باڈیز (اے ڈی اے) تیار کیں جو کم اور عارضی تھیں جن میں طبی افادیت، حفاظت، فارماکوکینٹکس یا فارماکوڈینامک پیرامیٹرز پر اثر کا کوئی ثبوت نہیں تھا۔ لیبارٹری کے اقدامات، اہم علامات، جسمانی امتحانات، یا الیکٹرو کارڈیوگرام میں طبی لحاظ سے کوئی اہم تبدیلیاں نوٹ نہیں کی گئیں۔ منفی اثرات وٹریسیرن عام طور پر اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے لیکن ضمنی اثرات میں انجکشن سائٹ کے رد عمل، تھکاوٹ، آرتھرالجیا، ڈسپنی، اسہال اور مسکیولوسکیلیٹل درد شامل ہو سکتے ہیں۔ وٹریسیرن کے علاج سے وٹامن اے کی سطح میں کمی آتی ہے اور وٹامن اے کے تجویز کردہ روزانہ الاؤنس پر ضمیمہ دینے کا مشورہ دیا جاتا ہے۔ اگر آنکھوں میں وٹامن اے کی کمی کی علامات ظاہر ہوتی ہیں تو مریضوں کو ماہر امراض چشم کے پاس بھیجا جانا چاہیے۔ رات کا اندھا پن) پیدا ہوتا ہے۔ وٹریسیرن کے فارماکوکینٹکس پلازما کے ارتکاز پروفائلز نے نظاماتی گردش سے تیزی سے جذب اور خاتمے کو ظاہر کیا۔ صحت مند رضاکاروں میں فیز 1 ٹرائل میں زیر مطالعہ خوراک کی حد میں ایک واحد ذیلی جلد خوراک کے بعد چوٹی پلازما کے ارتکاز سی میکس میں خوراک کے تناسب میں اضافہ ہوا اور اے یو سی آئی این ایف اور اے یو سی میں خوراک کے تناسب سے قدرے زیادہ اضافہ ہوا۔ تاہم، ایچ اے ٹی ٹی آر امیلائڈوسس کے مریضوں میں ہر 3 ماہ میں ووٹریسیرن 25 ملی گرام کی بار بار انتظامیہ کے بعد جمع ہونا واضح نہیں تھا۔ ووٹریسیرن کے پلازما کی تعداد کا پتہ ایس سی ایڈمنسٹریشن کے 10 منٹ بعد لگایا جا سکتا تھا اور صحت مند رضاکاروں میں 25 ملی گرام کی واحد خوراک کے ایس سی ایڈمنسٹریشن کے بعد میڈین 4 گھنٹے میں پلازما کی چوٹی کی مقدار دیکھی گئی۔ پلازما کی نصف زندگی (4.2-7.5 گھنٹے) تھی۔ ووٹریسیرن کی تقسیم کا ظاہری حجم 10.1 ایل ہونے کا تخمینہ ہے۔ ووٹریسیرن 80 فیصد پلازما پروٹین سے جڑا ہوا ہے ؛ تاہم، پلازما پروٹین کا پابند ارتکاز پر منحصر ہے اور بڑھتی ہوئی ارتکاز کے ساتھ کم ہوتا ہے۔ ووٹریسیرن بنیادی طور پر ذیلی جلد کی انتظامیہ کے بعد جگر میں تقسیم ہوتا ہے۔ ایس آئی آر این اے کا پلازما کلیئرنس بنیادی طور پر جگر میں اے ایس جی پی آر کی سہولت سے متاثر ہوتا ہے جہاں ایس آئی آر این اے بتدریج اینڈو نیوکلیز اور ایکسونیوکلیز کے ذریعے مختلف سائز کے چھوٹے نیوکلیوٹائڈ ٹکڑوں میں میٹابولائز ہوتے ہیں۔ صحت مند رضاکاروں میں 25 ملی گرام سنگل ڈوز ایس سی وٹریسیرن کے بعد، میڈین ایلیمینیشن نصف زندگی 5.2 گھنٹے تھی اور میڈین ظاہری کلیئرنس 21.4 ایل/گھنٹہ تھی۔ وٹریسیرن کے اخراج کا بنیادی راستہ گردوں کے ذریعے ہوتا ہے، حالانکہ صحت مند رضاکاروں میں ایک 5-300 mg ذیلی جلد کی خوراک کے بعد کل کلیئرنس کے لیے گردوں کی کلیئرنس کا حصہ 15.5-27.5 ٪ تھا، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ گردوں کا اخراج خاتمے کا ایک معمولی راستہ ہے۔ جانچ کی گئی خوراک کی سطحوں کے پار، ووٹریسیرن کا اوسط گردوں کا سی ایل آر صحت مند رضاکاروں میں ایک ہی ذیلی جلد کی خوراک کے بعد 4.45 سے 5.74 ایل/گھنٹہ (اوسط، 5 ایل/گھنٹہ) تک تھا اور 24 گھنٹوں کے دوران پیشاب میں بغیر کسی تبدیلی کے خارج ہونے والی ووٹریسیرن کی خوراک کا فیصد 15-25% کے درمیان تھا اور بڑھتی ہوئی خوراک کے ساتھ قدرے بڑھ گیا، جس کی اکثریت انتظامیہ کے بعد پہلے 12 گھنٹوں کے اندر خارج ہو گئی۔ عمر، جنس، جسمانی وزن، نسل، اور ہلکے یا اعتدال پسند گردے کی خرابی یا ہلکے جگر کی خرابی کے ووٹریسیرن فارماکوکینٹکس پر طبی لحاظ سے نمایاں اثرات نہیں ہوتے ہیں۔ وٹرو میں، وٹریسیرن نہ تو سائٹوکروم پی 450 انزائموں کا سبسٹریٹ تھا اور نہ ہی روکتا تھا اور توقع نہیں کی جاتی ہے کہ وہ سی وائی پی انزائموں کو متاثر کرکے منشیات اور منشیات کے تعامل کا سبب بنے گا۔ ووتریسیرن سے منشیات کے ٹرانسپورٹر کی سرگرمیوں میں ترمیم کی توقع نہیں کی جاتی ہے۔ حوالہ جات بیرونی روابط یتیم ادویات آر این اے مداخلت