Neurotrophin mimetics
نیوروٹروفن میمیٹکس چھوٹے مالیکیول یا پیپٹائڈ جیسے مالیکیول ہوتے ہیں جو نیوروٹروفن رسیپٹر کے عمل کو تبدیل کر سکتے ہیں۔ نیوروڈیجینریشن کی ایک اہم وجہ نیوروٹروفنس (این ٹی ایس) اور/یا ان کے ریسیپٹرز (ٹی آر کے اے، ٹی آر کے بی، ٹی آر کے سی اور پی 75 این ٹی آر) کے اظہار میں تبدیلیاں شامل ہیں۔ درحقیقت، یہ عدم توازن یا ان کی سرگرمی میں تبدیلیاں، اعصابی نقصان کا باعث بنتی ہیں جس کے نتیجے میں اعصابی اور نیوروڈیجینریٹو حالات پیدا ہوتے ہیں۔ نیوروٹروفنز کی علاج معالجے کی خصوصیات نے کئی سالوں کے دوران بہت سے محققین کی توجہ مبذول کروائی، لیکن ناقص فارماکوکینٹک خصوصیات، جیسے کہ کم حیاتیاتی دستیابی اور کم میٹابولک استحکام، ہائپرلجیزیا، خون کے دماغ کی رکاوٹ میں گھسنے میں ناکامی اور مختصر نصف زندگی بڑے نیوروٹروفین پروٹین کو منشیات کے طور پر لاگو کرنے کے لیے موزوں نہیں بناتی ہیں۔ اس وجہ سے، نیوروٹروفن میمیٹکس (چھوٹے مالیکیولز اور پیپٹیڈومیمیٹکس) تیار کرنے کے لیے کئی کوششیں کی گئی ہیں جو نیوروٹروفن ریسیپٹرز (ٹرکس اور پی 75 این ٹی آر) کے عمل کو تبدیل کر سکتے ہیں اور منشیات جیسے فارماکوکینٹک اور فارماکوڈینامک پروفائلز رکھتے ہیں۔ خاص طور پر، ان نقالی کو ٹرک اے اور ٹرک بی رسیپٹر ایگونسٹ اور پی 75 این ٹی آر ماڈیولٹرز/مخالف کے طور پر درجہ بند کیا جا سکتا ہے۔ مصنوعی چھوٹے مالیکیول نیوروٹروفین میمیٹکس ٹی آر کے اے ایگونسٹس ٹی آر کے اے ایگونسٹس میں، چھوٹا مالیکیول گیمبوجک ایمائڈ ایک طاقتور نیوروٹروفک سرگرمی انجام دیتا ہے جو پرائمری ہپپوکیمپل نیوران میں اپوپٹوسس کو کم کرتا ہے۔ غیر پیپٹیڈک ٹرکا ایگونسٹ ایم ٹی 2 نیوران کو این جی ایف کی کمی والے نیوران اور ٹالامائڈن میں اے بی اے امیلوئڈ کی ثالثی سے ہونے والی موت سے بچاتا ہے اور اس کے مشتقات نیوروپروٹیکٹو اثرات ظاہر کرتے ہیں، جو پی سی 12 خلیوں میں نیورائٹ کی نشوونما کو فروغ دیتے ہیں۔ مزید برآں، پیپٹیڈومیمیٹک سیریبرولیسن الزائمر کی بیماری (AD) میں اپنے حفاظتی کردار کے لیے جانا جاتا ہے۔ ڈبل بلائنڈ ٹرائل میں انٹراوینس ایڈمنسٹریشن کے بعد، یہ روزانہ کی زندگی کی سرگرمیوں اور AD کی ہلکی سے شدید شکل کے مریضوں میں نفسیاتی علامات کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا گیا تھا۔ اس کے علاوہ، سائکلک پیپٹائڈ ٹاویلرمائڈ (ایم آئی ایم-ڈی 3)، جو جزوی ٹی آر کے اے رسیپٹر ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے، نے علاج شدہ عمر رسیدہ چوہوں کی علمی صلاحیتوں میں متعلقہ بہتری دکھائی، جس سے کولینجک نیوران کی انتخابی بقا کا باعث بنا۔ خشک آنکھ کے علاج کے لیے 5 ٪ اور 1 ٪ ٹاویلرمائڈ آنکھوں کے حل کا مرحلہ 3 کلینیکل ٹرائل 2020 (NCT03925727) میں مکمل ہوا، جس میں حفاظت اور افادیت سے متعلق مثبت نتائج برآمد ہوئے۔ حالیہ مطالعات نے این جی ایف سے محروم خلیوں میں نیورائٹ کی نشوونما اور ٹی آر کے اے کے فاسفوریلیشن کو متاثر کرکے کارواکرول کی نیوروٹروفک سرگرمی کا مظاہرہ کیا۔ اسی تحقیقی گروپ نے معروف اینٹی بائیوٹک ڈاکسائی سائکلائن کے نیوروٹروفک اثر کی تحقیقات کی اور انہوں نے پایا کہ یہ وٹرو اور ویوو دونوں میں AD کے ڈروسفیلا ماڈل میں امیلوئڈ زہریلا کو روکتا ہے اور ٹرکا کو چالو کرکے نیوریٹوجینیسیس کو جنم دیتا ہے۔ مزید برآں، کچھ نئے ڈی ایچ ای اے مشتقات کو ٹرکا ایگونسٹ دکھایا گیا۔ خاص طور پر، سی 17-اسپائروپوکسی مشتق، بی این این-27، کلچر میں نیورونل اور گلیل خلیوں میں ٹی آر کے اے کے فاسفوریلیشن کو جنم دیتا ہے اور یہ ہائپرلجیزیا کو جنم دیے بغیر اینٹی پوپوٹوٹک اثر ڈالتا ہے۔ مزید برآں، اس نے آئی پی کے بعد چوہوں میں حفظ کرنے کی صلاحیتوں کو بہتر بنایا۔ انتظامیہ اور ویو میں کپریزون سے چلنے والے ڈیمیلینیشن میں مائیلن نقصان کو بحال کیا۔ مزید برآں، C17-اسپائرو سائکلوپریل DHEA مشتقات، ENT-A010 اور ENT-A013، کو طاقتور ٹرکا ایگونسٹ دکھایا گیا۔ خاص طور پر، ای این ٹی-اے010 دوہری ٹی آر کے اے اور ٹی آر کے بی ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے جبکہ ای این ٹی-اے013 انتخابی ٹی آر کے اے ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔ دونوں ہی ٹی آر کے اے اور اس کے نیچے کی طرف سگنلنگ کے راستوں کے فاسفوریلیشن کو فروغ دیتے ہیں، اور سیرم کی کمی سے پی سی 12 خلیوں کی خلیوں کی بقا کو فروغ دیتے ہیں۔ اس کے علاوہ، وہ ڈورسل روٹ گینگلیا میں طاقتور نیوروپروٹیکٹو اثرات اور ہپپوکیمپل نیوران میں اینٹی امیلوئڈ سرگرمی کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ ٹرک بی ایگونسٹس ٹرک بی ایگونسٹس کو سائنسی برادری کی طرف سے وسیع دلچسپی حاصل ہوئی ہے جس کے نتیجے میں بڑی تعداد میں نقالی کی ترکیب اور حیاتیاتی تشخیص ہوئی ہے۔ ڈی آکسیجڈونین، ایک منتخب ٹی آر کے بی سرگرمی کے ساتھ، مقامی علاج میں محور کی تخلیق نو کو فروغ دینے کے قابل ہے۔ مزید برآں، یہ پارکنسنز کی بیماری (پی ڈی) کے دو جانوروں کے ماڈلز میں افادیت ظاہر کرتا ہے، جس سے لوکوموٹر فنکشن کا تحفظ ہوتا ہے اور ڈوپامینجک نیوران میں نیورونل موت میں کمی آتی ہے۔ متعدد مطالعات نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ فلاوونائڈ 7,8-ڈائی ہائیڈروکسی فلاون (7,8-ڈی ایچ ایف) پی ڈی اور ہنٹنگٹن کی بیماری (ایچ ڈی) کے ماڈلز میں نیوروپروٹیکشن کو اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی اور موٹر نیورونل بقا، موٹر فنکشن اور امییوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (اے ایل ایس) ماڈل میں ریڑھ کی کثافت میں اضافہ کے ساتھ ظاہر کرتا ہے۔ بینزوتھیازول ریلوزول موٹر نیوران کی بقا میں بہتری کے ساتھ بی ڈی این ایف اور جی ڈی این ایف کی سطح کو بڑھا کر نیوروپروٹیکٹو اثرات مرتب کرتا ہے۔ اسے اے ایل ایس کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے اور کچھ لوگوں میں وینٹیلیٹر پر انحصار یا ٹریکوسٹومی کے آغاز میں تاخیر ہوتی ہے اور اس سے بقا میں دو سے تین ماہ تک اضافہ ہو سکتا ہے۔ مزید برآں، دیگر ادویات کے ساتھ ریلوزول کے کئی امتزاج کلینیکل ٹرائلز (این سی ٹی 02588677، این سی ٹی 03127267) میں ہیں۔ بریمونیڈائن ان خلیوں میں بی ڈی این ایف کے اظہار کے اپ ریگولیشن کے ذریعے ریٹنا گینگلیئن خلیوں (آر جی سی) میں نیوروپروٹیکٹو اثرات مرتب کرتا ہے۔ یہ گلوکوما کے علاج میں لومیفی ® برانڈ نام کے تحت انٹراوکولر پریشر (آئی او پی) کو کم کرنے کے لیے آئی ڈراپ کے طور پر استعمال ہوتا ہے۔ پی ڈی کے خلاف استعمال ہونے والی مختلف دوائیں، نیوروٹروفن نقالی کے طور پر بھی برتاؤ کرتی ہیں جیسے کہ روٹیگوٹین، سیلیگلائن، راسگیلین، میمینٹین اور لیوڈوپا ٹرک بی کے ساتھ تعامل کرتے ہیں اور بی ڈی این ایف کے اظہار کو بڑھاتے ہیں۔ مزید برآں، خاص طور پر، ایف لانگو اور ایس ماسا کے گروپوں نے چھوٹے مالیکیول نیوروٹروفک نقالی کو دریافت کیا جو نینوملر ارتکاز پر ٹی آر کے بی کے لیے مخصوصیت کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ خاص طور پر، ایل ایم 22 اے-4، اے ڈی، ایچ ڈی اور پی ڈی کے ان وٹرو ماڈلز میں نیورونل موت کو روکتا ہے۔ پیپٹیڈومیمیٹک ٹرک بی ایگونسٹس میں، ڈائمیرک ڈائپپٹائڈ جی ایس بی-106 نے ٹرک بی اور اس کے سگنلنگ راستوں کی مخصوص سرگرمی کے ذریعے نیوروٹروفک اور نیوروپروٹیکٹو اثرات دکھائے۔ مزید برآں، ٹرائی سائیکلک ڈائمرک پیپٹائڈ ٹی ڈی پی 6 بی ڈی این ایف کی نقل کرنے والے ٹی آر کے بی ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے اور پرائمری اولیگوڈینڈروسائٹ کلچرز میں ٹی آر کے بی کے آٹو فاسفوریلیشن کو جنم دیتا ہے، جس کی وجہ سے اولیگوڈینڈروسائٹ مائیلی نیشن ہوتا ہے۔ ڈی ایچ ای اے مشتقات کے حوالے سے، سی 17-اسپائروپوکسی اینالاگ، بی این این-20، ٹی آر کے بی سے زیادہ وابستگی کے ساتھ جڑا ہوا ہے، جو وٹرو میں اینٹی پوپوٹوٹک سرگرمی کو ظاہر کرتا ہے۔ اس کی نیوروپروٹیکٹو سرگرمی کا تجزیہ پی ڈی کے ویور ماؤس جینیاتی ماڈل میں کیا گیا جس میں بی این این-20 کی طویل مدتی انتظامیہ بی ڈی این ایف کی نقل کرکے ڈوپامینجک نیوران کی حفاظت کرتی ہے اور اینٹی پوپٹوٹک، اینٹی آکسیڈینٹ اور اینٹی سوزش کے اثرات کو جنم دیتی ہے۔ p75NTR ماڈیولٹر اس کلاس میں لانگو اور ماسا کے تیار کردہ چھوٹے غیر پیپٹائڈ مالیکیولز LM22A-24 اور LM11A-31 کو نمایاں کرنا قابل قدر ہے۔ پی 75 این ٹی آر سرگرمی کے ماڈیولیشن کے ذریعے، یہ مرکبات انحطاطی کو کم کرتے ہیں اور ٹرافک سگنلنگ کو بہتر بناتے ہیں۔ خاص طور پر، ایل ایم 11 اے-31 اے ڈی میں شامل اور پی 75 این ٹی آر سے متعلق کئی پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو روکنے کے لیے پایا گیا۔ AD چوہوں کے ماڈلز میں زبانی انتظامیہ کولینجک نیورائٹس کے انحطاط کو کم کرتی ہے۔ مزید برآں، پی 75 این ٹی آر سگنلنگ کی براہ راست سرگرمی اور اپوپٹوٹک راستے کی روک تھام سے، یہ ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ (ایس سی آئی) چوہوں کے ماڈل میں موٹر فنکشن کو بہتر بناتا ہے اور دماغی تکلیف دہ چوٹوں (ٹی بی آئی) کے بعد چوہوں میں اینٹی پوپوٹوٹک اثر کا باعث بنتا ہے۔ فروری 2017 میں، فیز 2 کلینیکل ٹرائل نے ہلکے سے اعتدال پسند AD (NCT03069014) میں LM11A-31 کی حفاظت کی تشخیص پر توجہ مرکوز کرنا شروع کی۔ یہ مطالعہ جون 2020 میں مکمل ہوا تھا، لیکن نتائج ابھی تک شائع نہیں ہوئے ہیں۔ پی 75 این ٹی آر مخالف کی کلاس سے تعلق رکھنے والی ایک اور دوا ٹی ایچ ایکس-بی ہے، جو این جی ایف-پی 75 این ٹی آر کے پابند ہونے کو روکتی ہے اور ایکسٹومی اور گلوکوما میں آر جی سی کی موت کو روکتی ہے۔ اس کے علاوہ، ایل ایم 22 اے-24 کے ساتھ مل کر، ٹی ایچ ایکس-بی ریٹنا ڈھانچے کے نقصان میں تاخیر کرتا ہے، آر جی سی انحطاط کو روکتا ہے اور ایل ایم 22 اے-24 کے مقابلے میں بہتر افادیت کے ساتھ گینگلیئن سیل لیئر-انر پلیکسفارم پرت کی موٹائی کو محفوظ رکھتا ہے۔ آخر میں، ایک پی 75 این ٹی آر مخالف، ای وی ٹی 901، دماغی تکلیف دہ چوٹ کے دو ماڈلز میں فعال نتائج کو بہتر بنانے میں کامیاب رہا۔ مزید برآں یہ AD کے TGFAD344 چوہے کے ماڈل میں ویو میں سوزش کو کم کرنے کے لیے پایا گیا۔ قدرتی نیوروٹروفین نقالی نیوروٹروفک سرگرمی کے ساتھ متعدد قدرتی مصنوعات ہیں، جو بی ڈی این ایف جین ٹرانسکرپشن کو بڑھانے، بی ڈی این ایف اور ٹی آر کے بی کے اظہار کو بہتر بنانے، اور ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کینیس (ای آر کے) اور سی آر ای بی سگنلنگ سمیت متعدد میکانزم کے نتیجے میں ہوتی ہیں۔ پہلی دریافت شدہ غیر پروٹین نیوروٹروفک قدرتی مصنوعات لییکٹاسسٹن تھی، جسے سٹریپٹومیسیس ایس پی کے کلچر شوربے سے الگ کیا گیا تھا۔ میگنولول اور ہونوکیول، میگنولیا آفیسینالس اور میگنولیا اوبوواٹا اسٹیم چھال کے اہم اجزاء، بی ڈی این ایف کے اظہار کو بڑھا کر بنیادی کلچرڈ چوہے کے کورٹیکل میں نیوروٹروفک سرگرمی کی اطلاع دی گئی ہے۔ میریلیکٹون اے، جیاڈیفینن، جیاڈیفینولائڈ، (1 آر، 10 ایس)-2-آکسو-3,4-ڈی ہائیڈروکسینوماجوسن، جیاڈیفینوکسولین اے، (2 آر)-ہائیڈروکسینورنیوماجوسن، 11-او-ڈیبینزوئلٹاشیرون، ٹرائسیکلوئلیسینون، اور بائیسائکلوئلیسینون، الیشیم خاندان کی قدرتی مصنوعات جنین چوہوں کے کورٹیکل نیوران کی بنیادی ثقافتوں میں نیورائٹ کی نشوونما کو فروغ دینے کے لیے دکھائی گئی ہیں۔ نیوروٹروفک خصوصیات لائکوپوڈیم الکلائڈز (ہوپرزین اے، لائکوناڈینز، کمپلاناڈائن اے اور بی، اور ننکاکورین اے اور بی) کے کئی ممبروں کے پاس بھی ہوتی ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ہوپرازین اے این جی ایف اور بی ڈی این ایف کی سطح کو بڑھا سکتا ہے۔ این جی ایف کی ترکیب کو سائاتھنڈیٹرپینائڈز خاص طور پر ایرناسینز، سکابرونائنز اور سائرنائنز کی انتظامیہ کے ذریعے ریگولیٹ کیا جا سکتا ہے۔ کچھ فلاوونائڈز، اسوفلاوونائڈز اور نیوفلاوونائڈز میں نیوروپروٹیکٹو سرگرمی پائی گئی۔ موثر فلاوونائڈز میں، لونیسیرا جیپونیکا ایس پی سے لیوٹولین، اوپونٹیا فائیکس-انڈیکا سے آئزورہمنیٹن، جینیسٹا ٹنکٹوریا سے جینیسٹین، اور ایسٹراگلس میمبریناسس سے کیلیکوسن نے این جی ایف، جی ڈی این ایف، اور بی ڈی این ایف کے ایم آر این اے کے اظہار اور پروٹین کے سراو کو بڑھا کر سب سے زیادہ امید افزا اثرات دکھائے۔ پیسیلومیسین اے اور اسپائروٹینیوپیسینس اے اور بی، ٹرائکوتھیسینس کے ممبران، پیسیلومیسیسٹینوائپس کے پھل دار اجسام سے الگ تھلگ، اہم نیوروٹروفک پروفائلز رکھتے ہیں خاص طور پر پیسیلومیسین اے جو نیوروٹروفک عوامل کی ترکیب کو متحرک کر سکتے ہیں۔ ہائپرفورائن، ہائپرسین اور گارسوبیلین اے کی نمائندگی کرنے والے پولی پرینیلیٹیڈاسیلفلووروگلوسینولز (پی پی اے پی) میں نیوروٹروفک جیسی خصوصیات ہوتی ہیں۔ ہائپرفورائن، جو جڑی بوٹی سینٹ جانز وارٹ (ہائپرکم پرفورٹم) سے الگ کیا جاتا ہے، ٹرک بی رسیپٹر کے اپ ریگولیشن کو متحرک کر سکتا ہے۔ قدرتی مصنوعات کے علاوہ، قدرتی اصل کے کچھ چھوٹے مالیکیول ہیں جو نیوروٹروفک سرگرمیاں انجام دیتے ہیں جیسے: پیناکسیٹریول (پی سی-12 خلیوں میں این جی ایف سے چلنے والی نیورائٹ کی نشوونما کو فروغ دیتا ہے) ؛ 7,8-ڈائی ہائیڈروکسی فلاون (ٹی آر کے بی ایکٹیویٹر) ؛ ڈی آکسیجڈونن (بی ڈی این ایف میمیٹک) ؛ کانسوئنین ای (نیوروٹروفک سرگرمی کو فروغ دیتا ہے، زیادہ تر ممکنہ طور پر ٹی آر کے اے ایکٹیویشن کے ذریعے) ؛ ٹرپ کلورولائڈ (بی ڈی این ایف ایم آر این اے کے اظہار کو متحرک کرتا ہے) ؛ فوکوکسنتھین (بی ڈی این ایف کی پیداوار کو بڑھاتا ہے اور پی کے اے/سی آر ای بی کے راستے کو چالو کرتا ہے) ؛ سلیبینن (ہپپوکیمپل آر او ایس - حوالہ جات نیورو کیمسٹری نیوروفرماکولوجی نیورو سائنس