Personalized genomics
ذاتی نوعیت کی جینومکس انسانی جینیات سے ماخوذ مطالعہ ہے جس میں معلوم ترتیبات کی لائبریری کے مقابلے میں جینیاتی تغیرات کی شناخت کے لیے جینوم کی ترتیب کے ذریعے انفرادی جینیاتی معلومات کا تجزیہ اور تشریح کی جاتی ہے۔ بین الاقوامی جینیات برادریوں نے ماضی سے کوئی کوشش نہیں چھوڑی ہے اور ڈی این اے سیکوینسنگ تکنیک کا استعمال کرتے ہوئے انسانی جینوم کے ڈی این اے سیکوینس کا تعین کرنے کے لیے تحقیقی منصوبوں پر مقدمہ چلانے کے لیے آہستہ آہستہ تعاون کیا ہے۔ وہ طریقے جو سب سے زیادہ استعمال ہوتے ہیں وہ ہیں ہول ایکسوم سیکوینسنگ اور ہول جینوم سیکوینسنگ۔ جینیاتی تغیرات کی شناخت کے لیے دونوں طریقوں کا استعمال کیا جاتا ہے۔ جینوم کی ترتیب وقت کے ساتھ زیادہ سرمایہ کاری مؤثر ہو گئی، اور اسے طبی میدان میں قابل اطلاق بنا دیا، جس سے سائنس دانوں کو یہ سمجھنے میں مدد ملی کہ کون سے جین مخصوص بیماریوں سے منسوب ہیں۔ ذاتی طب طب میں ایک ابھرتا ہوا عمل ہے جو کسی فرد کے جینیاتی پروفائل کی بنیاد پر مریض کے لیے مخصوص علاج تیار کرتا ہے۔ یہ علاج مریضوں کو زیادہ سے زیادہ علاج کی تاثیر اور کم سے کم منفی اثرات کا تجربہ کرنے کے قابل بناتا ہے۔ ذاتی طب کو وسیع پیمانے پر قبول کیا گیا ہے، اور پالیسی اور بنیادی ڈھانچے میں مستقبل پر مبنی تبدیلیاں پوری دنیا میں نافذ کی جاتی ہیں تاکہ دوسرے شعبوں میں آسانی سے اپنایا جا سکے۔ جین اور وراثت کو تلاش کرنے کی تاریخی کوششیں 100 سال سے زیادہ عرصے سے جاری ہیں۔ گریگور مینڈل کے وراثت کے مطالعے سے، بہت سے محققین نے نئی دریافتوں اور ایجادات کے ذریعے خود کو سائنسی ترقی کے لیے وقف کر دیا ہے، جیسے کہ روزالنڈ فرینکلن کے ذریعے دریافت کردہ ڈی این اے ڈبل ہیلکس اور فریڈرک سینگر کے ذریعے ایجاد کردہ سنگر سیکوینسنگ۔ 1959-1960 میں کروموسومل عوارض جیسے ٹرائیسومی کی پہچان نے سائنس دانوں کو یہ احساس دلایا ہے کہ جینز کا تعلق فینوٹائپک مخصوص بیماریوں سے ہے۔ اس نے تمام سائنسدانوں کو انسانی جینوم کو سمجھنے کے لیے مل کر کئی منصوبوں کو انجام دینے کی ترغیب دی۔ ہیومن جینوم پروجیکٹ ہیومن جینوم پروجیکٹ (ایچ جی پی) ایک تحقیقی منصوبہ ہے جو چھ ممالک میں یونیورسٹیوں اور تحقیقی مراکز کے ذریعے چلایا جاتا ہے جس کا بنیادی مقصد پورے انسانی جینوم کے اڈوں کی مکمل ترتیب کا تعین کرنا اور انسانی جینوں کے مکمل سیٹ کی شناخت کرنا ہے۔ اس پروجیکٹ نے جینیاتی معلومات کو عوامی ڈیٹا بیس میں بھی محفوظ کیا اور ڈیٹا تجزیہ کے لیے ٹولز کی بہتری میں اس کا کردار تھا۔ مختلف آبادیوں سے بھرتی کیے گئے گمنام انسانی رضاکاروں کے ایک گروپ کو ترتیب دیا گیا۔ ایچ جی پی کے قیام نے جینیاتی تغیرات کا پتہ لگا کر اور جینیاتی نقشے بنا کر انسانی ابتداء کا پتہ لگانے میں تیزی لائی۔ مزید برآں، اس نے دنیا بھر میں دیگر تحقیقی منصوبوں کو شروع کرنے میں مدد کی۔ انٹرنیشنل ہیپ میپ پروجیکٹ انٹرنیشنل ہیپ میپ پروجیکٹ ایک بین الاقوامی تحقیقی منصوبہ ہے جو جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈی (جی ڈبلیو اے ایس) کے ذریعے جینوٹائپ-فینوٹائپ ارتباط کی شناخت میں سہولت فراہم کرتا ہے۔ اس تحقیق نے 11 عالمی آبادیوں سے انسانی بیماری کو متاثر کرنے والے جینیاتی تغیرات کو تلاش کرنے کے لیے انسانی جینوم کا ایک ہیپلوٹائپ نقشہ بنایا۔ اس پروجیکٹ نے بنیادی طور پر آبادی کے اندر اور اس میں تقسیم ہونے والے سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمرفزم (ایس این پیز) پر توجہ مرکوز کی، اور پولیمرفزم کی اسکریننگ کے لیے ہائی ڈینسٹی ایس این پی صفوں کو ڈیزائن کیا، جس سے محققین کو عام انسانی بیماریوں میں شامل جینوں کی تلاش کرنے کا موقع ملا۔ یہ منصوبے ڈی این اے ترتیب کی تکنیکوں کی مدد سے مکمل کیے گئے ہیں جو ہر جینوم میں جینیاتی تغیرات کی شناخت کی اجازت دیتے ہیں، اس طرح جینیاتی بیماریوں کی ذاتی طور پر تشخیص ہوتی ہے۔ جینوم تجزیہ ذاتی جینومکس میں افراد کے جینوم کا تجزیہ شامل ہے۔ جینوم کا تجزیہ کرنے کے لیے جینیات کا بنیادی علم درکار ہوتا ہے۔ ڈی این اے بلڈنگ بلاکس ہوتے ہیں جنہیں نیوکلیوٹائڈز کہا جاتا ہے اور ان نیوکلیوٹائڈز کو ایک اسٹرینڈ بنانے کے لیے اینیل کیا جاتا ہے۔ ڈی این اے کے دو تاروں کو ڈبل ہیلکس کی شکل میں سپر کوائل کیا جاتا ہے اور جب لوگ ڈی این اے کی ساخت کا تصور کرتے ہیں تو سب سے پہلے یہی سوچتے ہیں۔ یہ ڈی این اے بہت اہم ہیں کیونکہ ان میں جینیاتی معلومات ہوتی ہیں۔ نیوکلیوٹائڈز کی ترتیب افراد کی جینومکس کا تعین کرتی ہے، اور افراد کی جینومکس مختلف ہوتی ہیں۔ اس لیے لوگوں میں آنکھوں کے رنگ جیسی مختلف خصوصیات ہوتی ہیں۔ نہ صرف ڈی این اے کے ذریعے خصوصیات کا انکشاف کیا جا سکتا ہے، بلکہ ڈی این اے کی ترتیب کے ذریعے نیوکلیوٹائڈز کی ترتیب کا تعین کرکے منفرد بیماریوں کی مختلف وجوہات کی نشاندہی کی جا سکتی ہے۔ مکمل ایکسوم اور جینوم سیکوینسنگ ذاتی جینومکس کا تجزیہ کرنے کے لیے، ڈی این اے سیکوینسنگ نامی ایک تکنیک کی ضرورت ہوتی ہے اور اس کا استعمال ڈی این اے سیکوینس میں کسی بھی عوارض یا پولیمرفزم کا تعین کرنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ ڈی این اے سیکوینسنگ کرنے کے دو طریقے ہیں، ہول ایکسوم سیکوینسنگ (ڈبلیو ای ایس) اور ہول جینوم سیکوینسنگ (ڈبلیو جی ایس)۔ ترتیب کے رسمی طریقے، سنگر تکنیک کی کچھ حدود تھیں کہ یہ مہنگی اور وقت طلب تھی۔ نیکسٹ جنریشن سیکوینسنگ (این جی ایس) کی حالیہ ترقی نے سینگر سیکوینسنگ کی خامیوں کو ڈرامائی طور پر دور کیا۔ این جی ایس نے ڈی این اے کے بڑے بوجھ کی ترتیب کو فعال کیا۔ جین کے ٹکڑے ہوتے ہیں جو پروٹین کو نقل کرتے ہیں۔ جین کے یہ ٹکڑے تکمیلی پروٹین بنانے کی ہدایات دیتے ہیں اور انہیں ایکسون کہتے ہیں۔ ایکسون کو انسان کے جینوم کا 1 فیصد بنانے کے لیے جانا جاتا ہے۔ جینوم میں موجود تمام ایکسون ایک ساتھ مل کر ایکسوم کہلاتے ہیں۔ ہول ایکسوم سیکوینسنگ جینومکس میں تمام ایکسون کو ترتیب دینے کا طریقہ ہے۔ چونکہ ایکسون کے ذریعہ تیار کردہ پروٹین انسانی میٹابولزم اور اینڈوسومل ماحول کے لیے اہم ہیں، اگر ایکسون میں تغیرات واقع ہوتے ہیں، تو یہ ایک اہم جینیاتی بیماری کا باعث بنے گا۔ لہذا، زیادہ تر تغیرات جو معلوم جینیاتی بیماریوں کا سبب بنتے ہیں، ایکسون کے علاقے میں پیدا ہوتے ہیں۔ ڈبلیو ای ایس ممکنہ بیماری پیدا کرنے والے تغیرات کو ترتیب دینے کا ایک موثر طریقہ ہے۔ دوسری طرف، ڈبلیو جی ایس لفظی طور پر اس طریقہ کار کو ظاہر کرتا ہے جو کسی فرد کے ڈی این اے کے ہر نیوکلیوٹائڈ کو ترتیب دیتا ہے اور جینوم میں کسی بھی مقام پر کسی بھی تغیر کا پتہ لگا سکتا ہے۔ محققین نے پایا ہے کہ ایکسون کے علاقوں سے باہر ہونے والی تغیرات جین ٹرانسکرپشن اور پروٹین کی پیداوار کو بھی متاثر کر سکتی ہیں۔ دوسرے لفظوں میں، غیر ایکسون علاقے میں ڈی این اے کی تغیرات جینیاتی عوارض کو جنم دے سکتی ہیں جن کا ڈبلیو ای ایس پتہ نہیں لگا سکتا۔ لہذا، ایسے مطالعات ہیں جو جینیاتی عوارض کی نشاندہی کرنے کے لیے جینومک ڈیٹا کے معیار کو بڑھانے کے لیے ڈبلیو ای ایس اور ڈبلیو جی ایس دونوں کو ایک ساتھ انجام دیتے ہیں۔ ڈبلیو ای ایس اور ڈبلیو جی ایس کے ذریعے، سلیکٹ جین سیکوینسنگ کے مقابلے میں مختلف جینیاتی تغیرات کا مشاہدہ کیا جا سکتا ہے، لیکن پورے پیمانے کی سیکوینسنگ سے حاصل کردہ معلومات کی اہمیت زیادہ تر نامعلوم ہے۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ جینیاتی تغیر اور صحت کے درمیان کوئی 100% وجہ کا تعلق نہیں ہے۔ کچھ تغیرات ایسے ہوتے ہیں جو انسانی صحت کو متاثر نہیں کرتے یا بیماری کا سبب نہیں بنتے۔ اس بات کا اندازہ نہیں لگایا جا سکتا کہ شناخت شدہ جینیاتی تبدیلی دلچسپی کی بیماری کا ایک محرک عنصر ہے۔ لہذا، وجہ کی مختلف حالتوں کی شناخت کے لیے ایک بڑے نمونے کے سائز کا تجزیہ کرنے کی ضرورت ہے۔ تاہم، اگلی نسل کی ترتیب کے استعمال نے ذاتی نوعیت کی دوائیوں کا استعمال کرتے ہوئے نایاب بیماریوں کے علاج کے لیے استعمال ہونے والے انفرادی صحت کی دیکھ بھال کے طریقوں میں انقلاب برپا کر دیا ہے۔ جینیاتی طب سے مراد کئی فینوٹائپک نایاب موروثی عوارض کا پتہ لگانے اور علاج میں طبی دیکھ بھال کے لیے جینیات کا اطلاق ہے، اور یہ نظم طب میں ایک ابھرتے ہوئے شعبے کو شامل کرتا ہے جیسے کہ ذاتی طب۔ پرسنلائزڈ میڈیسن انفرادی مریضوں کی خصوصیات کے مطابق ان کے متوقع ردعمل یا بیماریوں کے خلاف مزاحمت کی بنیاد پر موزوں طبی علاج کی ایک قسم ہے۔ اگرچہ روایتی ادویات ایک 'ون سائز فٹ آل' نقطہ نظر کی پیروی کرتی ہیں کہ دوا مریضوں کی ایک بڑی آبادی کے علاج کے لیے ڈیزائن کی گئی ہے، لیکن منفی اثرات کو کم کرنے اور علاج کی تاثیر کو زیادہ سے زیادہ کرنے کے لیے ان کی جینیاتی معلومات سے متعلق مالیکیولر تشخیصی اور تجزیاتی تکنیکوں کے ذریعے منظم مریضوں کے گروپ کو ذاتی دوا تجویز کی جاتی ہے۔ ضرورت موجودہ ادویات کی علاج کی تاثیر میں کمی کے ساتھ ذاتی ادویات کی ضرورت خاص طور پر واضح ہو جاتی ہے۔ گلیکسو اسمتھ کلائن کے سابق سینئر نائب صدر ایلن ڈی روزز کے ساتھ بی بی سی نیوز انٹرویو میں دعوی کیا گیا کہ 90 فیصد دوائیں صرف 30-50% مریضوں پر علاج کا اثر ڈالتی ہیں۔ مریضوں نے 50 فیصد یا اس سے کم کی کم افادیت کی شرح کے ساتھ مارکیٹ میں تقسیم کردہ ادویات سے کامیابی کی مختلف شرحوں کا تجربہ کیا ہے۔ انہوں نے اس بات پر زور دیا کہ مختلف جینیاتی معلومات مریضوں کے درمیان ادویات کے ردعمل میں تغیر میں معاون ہیں۔ کینسر کے خلیوں کی ایک مثال کے طور پر، ٹیومر کی تنوع کو کینسر امیونو تھراپی کے طبی نتائج سے منسلک پایا گیا ہے، لہذا اعلی درستگی کے ساتھ تشخیصی تکنیکوں کا استعمال کیا جانا چاہیے۔ بائیو مارکر بائیو مارکرز کو دریافت کرنے کے لیے مریضوں کے حالات کی درست تشخیص کی جانی چاہیے، جو طبی حالت کے حیاتیاتی اشارے ہیں جن کی معروضی اور درست پیمائش کی جا سکتی ہے۔ بائیو مارکر کی دریافت کے ذریعہ تیار کردہ ایک پیشن گوئی کا دستخط بیماری کی ترقی اور منشیات کی مداخلت پر مریضوں کے ردعمل کی پیش گوئی کرتا ہے۔ نتیجتا، اس کا استعمال نئے دواسازی کی ترقی اور اہل مریضوں کے انتخاب میں کیا جا سکتا ہے جن سے توقع کی جاتی ہے کہ ان کا علاج بعض ادویات سے کیا جائے۔ مثال کے طور پر، سنگل مالیکیولر ایرے ٹیکنالوجی نے پروسٹیٹ کینسر کے ہر خلیے کے درمیان پروسٹیٹ مخصوص اینٹیجن کی سطح میں تبدیلیوں کا پتہ لگایا ہے۔ مزید برآں، فائبر مائیکرو ایریز کو سسٹک فائبروسس کے ممکنہ بائیو مارکروں کی شناخت کے لیے ایک ملٹی پلیکسڈ تشخیصی پلیٹ فارم کے طور پر استعمال کیا گیا ہے، جس میں انٹرلیوکن-8، ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر، ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر، انٹرفیرون-گاما انڈسیبل پروٹین، اور میٹرکس میٹالوپیپٹیڈیز-9 شامل ہیں۔ ان بائیو مارکر کے دستخطوں نے مریضوں کو ان کی بیماری کی شدت کے لحاظ سے ذیلی گروپوں میں تقسیم کرنے کے قابل بنایا۔ مثال تشخیصی تکنیکوں اور جینومک سیکوینسنگ کے انضمام نے بازار میں ذاتی دوا کے نفاذ کی اجازت دینے میں اہم کردار ادا کیا ہے۔ مثال کے طور پر، وارفین شدید کارڈیک فیل، ہیمرج، نیکروسس، اور آسٹیوپوروسس کا باعث بن سکتا ہے جو کہ CYP2C9، اور VKORC1 جین میں جینیاتی تغیرات پر منحصر ہے۔ چونکہ وارفین کے لیے نسخے کی خوراک ہر مریض کی جینیاتی تغیر کی بنیاد پر تقریبا 10 گنا مختلف ہوتی ہے، اس لیے یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) تجویز کرتی ہے کہ وارفین کی خوراک جینیاتی جانچ کے بعد تجویز کی جانی چاہیے۔ اس کے علاوہ، جیفٹینیب، جو ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (ای جی ایف آر)-ٹائروسین کینیز کا ایک روک تھام ہے، صرف چھاتی کے کینسر یا غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر پر علاج کی افادیت رکھتا ہے۔ ای جی ایف آر جین میں جینیاتی تغیرات کا تعلق پھیپھڑوں کے کینسر کے مریضوں کی جیفٹینیب سے حساسیت سے بتایا گیا ہے۔ فعال HER2/نیو کا اظہار کرنے والے چھاتی کے کینسر کے مریضوں نے جیفٹینیب کے علاج کے اثرات سے فائدہ اٹھایا ہے۔ چھاتی یا غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر کے مریضوں کے علاج کے لیے ایف ڈی اے سے منظور شدہ جیفٹینیب دیا جانا چاہیے۔ مستقبل کے رجحانات ترتیب کی لاگت ڈی این اے ترتیب کی قیمت حال ہی تک بہت مہنگی تھی۔ 2010 کی دہائی کے دوران ڈبلیو جی ایس کی لاگت تقریبا 20,000 ڈالر تھی۔ ڈبلیو جی ایس اور ڈبلیو ای ایس طبی عمل میں نسبتا حالیہ ٹیکنالوجیز ہیں۔ طبی تحقیق میں ڈبلیو ای ایس اور ڈبلیو جی ایس کے استعمال کی حوصلہ افزائی کے لیے صحت کے معاشی شواہد کا موجودہ ڈیٹا محدود ہے۔ لہذا، ایسے کافی مطالعات موجود نہیں ہیں جو احتیاط سے ان ٹیکنالوجیز اور اجزاء کی لاگت کی تاثیر کا جائزہ لیتے ہیں اور اس کی نشاندہی کرتے ہیں جو لاگت کے تخمینوں میں شامل ہیں۔ تاہم، مصنوعی ذہانت (اے آئی) کی ترقی اور بڑے اعداد و شمار اور مشین لرننگ کے علم نے محققین کو تیزی سے اور مؤثر طریقے سے ڈی این اے کی ترتیب کے بڑے بوجھ کا تجزیہ کرنے کے قابل بنایا۔ اب ڈبلیو جی ایس کی قیمت اپنی سب سے کم، 1,500 ڈالر تک گر گئی۔ ڈبلیو ای ایس کے لیے سنگل ٹیسٹ $555 سے $5,169 تک اور ڈبلیو جی ایس کے لیے $1,906 سے $24,810 تک ہوتے ہیں۔ ٹیکنالوجی کی ترقی کے ساتھ یہ کم ہو رہا ہے۔ فی الحال، لاگت میں قابل ذکر کمی کی وجہ سے، ترقی یافتہ ممالک کے علاوہ ممالک، انوکھے مریضوں کا ڈبلیو جی ایس کرنے یا مشترکہ مطالعہ کرنے کا منصوبہ بنا رہے ہیں تاکہ آبادی کے جینیات کا بڑا ڈیٹا بنانے کے لیے بنیاد حاصل کی جا سکے۔ بنیادی ڈھانچے میں تبدیلی انجینئرنگ اور کمپیوٹیشن کی اہمیت کو طبی شعبے میں ان کے شامل ہونے اور انفرادی صحت کی دیکھ بھال کی خدمات کے لیے بڑھتی ہوئی عوامی مانگ کی تعمیل میں کلینکوں اور بازار کی توجہ میں لایا گیا ہے۔ اے آئی کا استعمال کرتے ہوئے کمپیوٹر پر مبنی تجزیاتی پلیٹ فارم، اور مشین لرننگ کلینیکل ٹرائل کے استعمال کے لیے قابل عمل ہیں۔ وہ جینوم سیکوینسنگ کے ذریعے درجہ بند ذیلی آبادی-مخصوص درجہ بندی کی بنیاد پر مریض کے لیے مخصوص بہترین علاج کا تعین کرنے میں کامیاب رہے۔ اے آئی پلیٹ فارم کی رہنمائی میں ہونے والے مطالعے کے مطابق، مریض کی جینیاتی معلومات کے لحاظ سے جگر کے ٹرانسپلانٹ امیونوسوپریسنٹ نسخوں کی کامیابی سے سفارش کی گئی تھی، اور اس نے اس بات کی تصدیق کی کہ کنٹرول کوہورٹ مریضوں کے مقابلے میں اے آئی سے حاصل کردہ منشیات کی سفارش میں بین مریضوں میں فرق کم تھا۔ کمپیوٹیشنل تجزیاتی پلیٹ فارمز نے منشیات کے تئیں مریضوں کے ردعمل کی پیش گوئی کی اور طبی ادویات اور آلات کی توثیق کو دوبارہ تخلیق کرنے کے عمل کو فروغ دیا۔ کمپیوٹر پروگرامنگ اور ذاتی طب کا انضمام بڑی تعداد میں مریضوں کو زیادہ کارکردگی کے ساتھ مختصر وقت میں ذاتی نگہداشت حاصل کرنے کے قابل بناتا ہے۔ سیاسی تبدیلی طبی برادری روایتی ادویات کو ذاتی طب میں ترجمہ کرنے کے بڑھتے ہوئے رجحان کی پیروی کرتی ہے، اور طویل عرصے سے چلنے والی ریگولیٹری پالیسیاں اس کے عوامی استعمال کے لیے حل کی جانے والی رکاوٹیں ہیں۔ ریاستہائے متحدہ نے 2016 میں اکیسویں صدی کے علاج کے قانون کے ذریعے کارروائی کی۔ اس نفاذ نے امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) کو مالی مدد فراہم کی، جس سے سیل تھراپی اور طبی آلات جیسی نئی ذاتی مصنوعات کے بازار میں ابھرنے میں تیزی آئی۔ نیز، نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ (این آئی ایچ) کو وسائل کی تقسیم سے فائدہ ہوا۔ بہت سے ممالک نے ذاتی ادویات کی بہتری کے لیے قانون سازی متعارف کرائی ہے۔ سنگاپور میں، اے آئی سنگاپور، جو کہ نیشنل ریسرچ فاؤنڈیشن کی حمایت یافتہ ایک قومی اے آئی پہل ہے، منشیات کی ترقی اور مریضوں پر مرکوز نگہداشت میں قومی اے آئی صلاحیتوں کو بڑھانے میں کامیاب رہا۔ اس کے علاوہ، یورپی یونین اور دوا ساز کمپنیوں کے درمیان انوویٹو میڈیسن انیشی ایٹو (آئی ایم آئی) قائم کیا گیا تھا جس کا مقصد طبی آلات، ادویات اور ویکسین تیار کرنا تھا تاکہ یورپی یونین کو درپیش بڑے چیلنجوں سے نمٹا جا سکے۔ صحت سے متعلق ادویات جینیاتی پرائیویسی آبادی جینیات حوالہ جینوم فارماکوجینومکس ذاتی نوعیت کے اونکو جینومکس حوالہ جات ذاتی نوعیت کے ادویات جینومکس بھی دیکھیں۔