Combined malonic and methylmalonic aciduria
مشترکہ میلونک اور میتھائلمالونک ایسڈوریا (سی ایم اے ایم ایم اے)، جسے مشترکہ میلونک اور میتھائلمالونک ایسڈیمیا بھی کہا جاتا ہے، ایک وراثت میں ملنے والی میٹابولک بیماری ہے جس کی خصوصیت میلونک ایسڈ اور میتھائلمالونک ایسڈ کی بلند سطح ہے۔ کچھ محققین نے قیاس کیا ہے کہ سی ایم اے ایم اے میتھائل مالونک ایسڈیمیا کی سب سے عام شکلوں میں سے ایک ہو سکتا ہے، اور ممکنہ طور پر میٹابولزم کی سب سے عام پیدائشی غلطیوں میں سے ایک ہو سکتا ہے۔ کبھی کبھار تشخیص نہ ہونے کی وجہ سے، اکثر اس کا پتہ نہیں چلتا ہے۔ علامات اور علامات سی ایم اے ایم اے کے کلینیکل فینوٹائپز انتہائی متنوع ہیں اور غیر علامتی، ہلکی سے لے کر شدید علامات تک ہیں۔ بنیادی پیتھو فزیولوجی ابھی تک سمجھ میں نہیں آئی ہے۔ ادب میں درج ذیل علامات کی اطلاع دی گئی ہے: میٹابولک ایسڈاسس کوما ہائپوگلیسیمیا کے دورے معدے کی بیماری کی نشوونما میں تاخیر تقریر میں تاخیر نفسیاتی بیماری کی یادداشت کے مسائل کو فروغ دینے میں ناکامی علمی کمی انسیفالوپیتھی کارڈیومیوپیتھی ڈسمورفک خصوصیات جب پہلی علامات بچپن میں ظاہر ہوتی ہیں تو ان میں درمیانی میٹابولک عوارض ہونے کا امکان زیادہ ہوتا ہے، جبکہ بالغوں میں وہ عام طور پر اعصابی علامات ہوتی ہیں۔ سی ایم اے ایم اے کو وجہ سے دو الگ الگ موروثی عوارض میں تقسیم کیا جا سکتا ہے: ایک مائٹوکونڈریل انزائم ایسائل-سی او اے سنتھٹیس فیملی ممبر 3 کی کمی ہے، جسے اے سی ایس ایف 3 جین (OMIM#614265) کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے ؛ دوسری خرابی میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز کی کمی ہے جسے ایم ایل وائی سی ڈی جین (OMIM#248360) کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے۔ اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے اے سی ایس ایف 3 کی کمی سی ایم اے ایم اے آٹوسومل ریسیسیو انداز میں وراثت میں ملتی ہے۔ ACSF3 جین کروموسوم 16 لوکس q24.3 پر واقع ہے اور 11 ایکسون پر مشتمل ہوتا ہے اور 576 امینو ایسڈ پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے۔ سی ایم اے ایم اے اے سی ایس ایف 3 جین میں ہوموزائگس یا مرکب ہیٹروزائگس متغیرات کی وجہ سے ہو سکتا ہے۔ معمولی ایلیل فریکوئنسی (ایم اے ایف) کی بنیاد پر، اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے سی ایم اے ایم ایم اے کے لیے 1:30 000 کی آبادی کے واقعات کی پیش گوئی کی جا سکتی ہے۔ میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز (ایم سی ڈی) کی وجہ سے میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز کی کمی سی ایم اے ایم اے بھی آٹوسومل ریسیسیو انداز میں وراثت میں ملتی ہے۔ ایم ایل وائی سی ڈی جین کروموسوم 16 لوکس q23.3 پر واقع ہے۔ پیتھو فزیولوجی ACSF3 ACSF3 ایک ایسائل-CoA سنتھٹیس کو انکوڈ کرتا ہے، جو مائٹوکونڈریا میں مقامی ہوتا ہے اور اس میں میلونک ایسڈ اور میتھائلمالونک ایسڈ کے لیے اعلی خاصیت ہوتی ہے۔ اس طرح، سنتھیٹیس میلونیل-سی او اے کے ساتھ ساتھ میتھائل مالونیل-سی او اے کی ترکیب کو متحرک کرتا ہے۔ میلونک ایسڈ ایسائل-کو اے سنتھیٹیس کے ذریعہ میلونک ایسڈ کو میلونیل-کو اے میں تبدیل کرنا مائٹوکونڈریل فیٹی ایسڈ کی ترکیب (ایم ٹی ایف اے ایس آئی آئی) کے راستے میں پہلے مرحلے کی نمائندگی کرتا ہے، جو توانائی کی میٹابولزم کے ضابطے میں اہم کردار ادا کرتا ہے اور جسے سائٹوپلازم میں ہونے والی زیادہ واقف فیٹی ایسڈ کی ترکیب کے ساتھ الجھن میں نہیں ڈالنا چاہیے۔ غیر فعال ایم ٹی ایف اے ایس آئی آئی راستہ میلونک ایسڈ کے جمع ہونے کا باعث بنتا ہے، جس کا کمپلیکس II پر مسابقتی روک تھام کا اثر ہوتا ہے، اور یہ میلونیل-سی او اے کی کمی کا باعث بھی بنتا ہے۔ ان خامیوں کو ایم ٹی ایف اے ایس آئی آئی راستے، آکٹانوئل-اے سی پی کے اختتامی پیداوار تک جاری رکھا جا سکتا ہے۔ اس کے نتائج آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن میں کمی اور پیچیدہ لپڈ میں بڑی تبدیلیاں ہیں، جیسے کہ اسفنگومیلنز اور کارڈیولپینز کی سطح میں اضافہ اور فاسفیٹائڈیلچولینز، فاسفیٹائڈیلگلیسرول اور سیرامائڈز کی کم سطح۔ چونکہ آکٹانوئل-اے سی پی لیپوک ایسڈ کی ترکیب میں براہ راست پیش خیمہ ہے، اس کے نتیجے میں لیپوایلیشن کم ہوتا ہے، کیونکہ لیپوک ایسڈ کئی مائٹوکونڈریل ملٹی انزیم کمپلیکس، جیسے پائروویٹ ڈی ہائیڈروجنیز کمپلیکس (پی ڈی ایچ سی) اور α-کیٹوگلوٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز کمپلیکس (α-KGDHC) کے لیے ایک ضروری کوفیکٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ یہ کم ہونے والا لیپوایلیشن بھی کم ہونے والے گلائکولائٹک بہاؤ کا باعث بنتا ہے۔ ممکنہ طور پر خلیے کی توانائی کی طلب کی تلافی کے لیے، فیٹی ایسڈ β-آکسیڈیشن کا بڑھ جانا اور بعض امینو ایسڈ کی کمی کا ارتکاز جو سائٹریٹ سائیکل میں اناپلیروٹک طور پر کھانا کھلاتے ہیں، جیسے کہ گلوٹامین (سائٹریٹ سائیکل کی پانچویں سائٹ کے ذریعے)، لیوسین، آئسولیسین، تھریونین (یہ سب سائٹریٹ سائیکل کی چھٹی سائٹ کے ذریعے) اور ایسپرٹیٹ (سائٹریٹ سائیکل کی 10 ویں سائٹ کے ذریعے) کا پتہ لگایا جا سکتا ہے۔ خلاصہ یہ ہے کہ اس سے مائٹوکونڈریل تنفس اور گلائکولیٹک بہاؤ میں کمی واقع ہوتی ہے جس کے نتیجے میں فیٹی ایسڈ β-آکسیڈیشن پر بڑے انحصار کے ساتھ مائٹوکونڈریل لچک خراب ہوتی ہے۔ تاہم، نیوران، ہائپوتھامک نیوران کے استثناء کے ساتھ، فیٹی ایسڈ کو کم کرکے اپنی بڑی توانائی کی ضروریات کو پورا کرنے کے قابل نہیں ہیں۔ یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ ہائپو فنکشنل ایم ٹی ایف اے ایس آئی آئی راستے کی وجہ سے دماغ کے خلیوں میں β-آکسیکرن کا اضافہ بھی ہوتا ہے۔ اس کے نتیجے میں ہائپوکسیا اور آکسیڈیٹیو تناؤ کا خطرہ بڑھ جائے گا، جو طویل مدت میں اعصابی علامات میں معاون ثابت ہو سکتا ہے۔ میتھائل مالونک ایسڈ ضروری امینو ایسڈ ویلائن، میتھیونائن، تھریونائن اور آئسولیسین سے، عجیب زنجیر والے فیٹی ایسڈ سے، پروپیونیٹ سے اور کولیسٹرول سائیڈ چین سے، سائٹریٹ سائیکل میں انحطاط کے راستے پر تشکیل پاتا ہے۔ اس عمل میں، آخری انٹرمیڈیٹ میتھائل مالونی-سی او اے کو سائٹریٹ سائیکل کے سوکینائل-سی او اے سائٹ پر شامل کرنے سے پہلے ڈیسیلیز کے ذریعے میتھیمالونک ایسڈ میں تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ اس مقام پر، ACSF3 کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ایسائل-CoA سنتھھیز میتھائل مالونک ایسڈ کو واپس میتھائل مالونیل-CoA میں تبدیل کر سکتا ہے اور پھر اسے میتھائل مالونیل-CoA میوٹیز اور اس کے کوفیکٹر وٹامن B12 کی مدد سے سائٹریٹ سائیکل میں ڈال سکتا ہے۔ تاہم، انٹرا سیلولر ایسٹیرس میتھائل مالونک ایسڈ کے میتھائل گروپ کو الگ کرنے اور پیرنٹ مالیکیول میلونک ایسڈ پیدا کرنے کی بھی صلاحیت رکھتے ہیں۔ آنتوں میں بیکٹیریل خمیر پروپیونیٹ کا ایک مقداری طور پر اہم ذریعہ ہے، جو میتھائل مالونک ایسڈ کا پیش خیمہ ہے۔ اس کے ساتھ ساتھ، پروپیونک ایسڈ بھی غذا کے ذریعے جذب ہوتا ہے، کیونکہ یہ قدرتی طور پر بعض کھانوں میں موجود ہوتا ہے یا کھانے کی صنعت کے ذریعہ خاص طور پر بیکڈ سامان اور دودھ کی مصنوعات میں بطور پریزرویٹو شامل کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، تھامین کے کیٹابولزم کے دوران میتھائل مالونیٹ بنتا ہے۔ فائبربلاسٹ کے ساتھ ایک مطالعہ میں، ٹرائگلیسرائڈز کے جمع ہونے میں اضافہ، فیٹی ایسڈ چین کی لمبائی کا ایک تبدیل شدہ پروفائل اور عجیب سلسلہ فیٹی ایسڈ کی موجودگی کا پتہ چلا۔ جمع شدہ میتھائل مالونک ایسڈ کی وجہ سے جزوی انحطاط اور فیٹی ایسڈ کی ترکیب کے لیے اسٹارٹر یونٹ کے طور پر پروپیونیل-سی او اے کے استعمال کو ایک ممکنہ وجہ کے طور پر تجویز کیا گیا ہے، جس کی تائید سی ڈی 36 کے اعلی اظہار کے مشاہدے سے ہوتی ہے، جو سیل میں فیٹی ایسڈ درآمد کرتا ہے۔ وٹرو میں، فری میتھائلمالونک ایسڈ اور میلونک ایسڈ کے درمیان نیوروٹوکسائٹی سے تعلق قائم کیا جا سکتا ہے۔ میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز کی کمی میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز میلونیل-سی او اے کو ایسیٹیل-سی او اے اور سی او 2 میں تبدیل کرنے میں ایک اتپریرک کے طور پر کام کرتا ہے۔ یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ ایم سی ڈی کی کمی میں، مائٹوکونڈریل میلونیل-سی او اے کی زیادتی میتھائلمالونک ایسڈ کی سطح میں اضافہ کرتی ہے، جس کے نتیجے میں میتھائلمالونیل-سی او اے میوٹیز پر روک تھام کا اثر پڑتا ہے۔ سائٹوپلازم میں، میلونیل-سی او اے مائٹوکونڈریل بیرونی جھلی انزائم کارنیٹائن پالمیٹائل ٹرانسفرس I (سی پی ٹی 1) کے روک تھام کے طور پر کام کرتا ہے، جو اس کے نتیجے میں فیٹی ایسڈ آکسیڈیشن کو روکتا ہے۔ سی پی ٹی 1 پر سائٹوپلاسٹک میلونیل-سی او اے کا روک تھام اثر مختلف ہوتا ہے، لہذا یہ جگر کے مقابلے دل اور کنکال کے پٹھوں میں تقریبا 100 گنا زیادہ روکتا ہے۔ تشخیص طبی علامات کی ایک وسیع رینج اور بڑے پیمانے پر نوزائیدہ اسکریننگ پروگراموں کے ذریعے پھسلنے کی وجہ سے، سی ایم اے ایم اے کو ایک غیر تسلیم شدہ حالت سمجھا جاتا ہے۔ نوزائیدہ اسکریننگ پروگرام کیونکہ اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے سی ایم اے ایم اے میتھائل مالونیل-سی او اے، مالونیل-سی او اے، یا پروپیونیل-سی او اے کے جمع ہونے کے نتیجے میں نہیں ہوتا ہے، اور نہ ہی ایسیل کارنائٹائن پروفائل میں غیر معمولی چیزیں نظر آتی ہیں، سی ایم اے ایم اے کا پتہ معیاری خون پر مبنی نوزائیدہ اسکریننگ پروگراموں کے ذریعے نہیں لگایا جاتا ہے۔ ایک خاص معاملہ صوبہ کیوبیک ہے، جو خون کے ٹیسٹ کے علاوہ، کیوبیک نوزائیدہ خون اور پیشاب کی اسکریننگ پروگرام کے ساتھ پیدائش کے 21 ویں دن پیشاب کی اسکریننگ بھی کرتا ہے۔ یہ کیوبیک صوبے کو سی ایم اے ایم ایم اے کی تحقیق کے لیے دلچسپ بناتا ہے، کیونکہ یہ سلیکشن بائیس کے بغیر دنیا کے واحد مریض گروپ کی نمائندگی کرتا ہے۔ 1975 اور 2010 کے درمیان، ایک اندازے کے مطابق 695,000 نوزائیدہ بچوں کی اسکریننگ کی گئی، جس میں ACSF3 کی وجہ سے CMAMMA کے 3 پتہ لگائے گئے۔ تاہم، ہیٹروزائگس تعدد کے ذریعہ پیش گوئی کی شرح سے اس کم پتہ لگانے کی شرح کی بنیاد پر، یہ امکان ہے کہ اس بائیو کیمیکل فینوٹائپ والے تمام نوزائیدہ بچوں کا پتہ اسکریننگ پروگرام کے ذریعے نہیں لگایا گیا تھا۔ اس کے بعد 2019 کے ایک مطالعے میں صوبہ کیوبیک میں اے سی ایس ایف 3 مریضوں کی وجہ سے 25 سی ایم اے ایم ایم اے کی نشاندہی کی گئی۔ صوبائی نوزائیدہ پیشاب کی جانچ کے پروگرام کے ذریعے ایک کے علاوہ سبھی طبی توجہ میں آئے، ان میں سے 20 براہ راست اور 4 بڑے بہن بھائی کی تشخیص کے بعد۔ میلونک ایسڈ اور میتھائل مالونک ایسڈ کا تناسب میلونک ایسڈ اور میتھائل مالونک ایسڈ کے تناسب کا تعین کرنے کے لیے پیشاب کے بجائے پلازما کے استعمال کی سفارش کی جاتی ہے۔ چونکہ میلونک ایسڈ (ایم اے) کی حساسیت میں اضافے کے باوجود، پیشاب کے نمونوں میں ارتکاز اتنا لطیف ہو سکتا ہے کہ وہ آسانی سے چھوٹ جاتے ہیں۔ اس کے برعکس، اگر صرف یورینری میتھائل مالونک ایسڈ (ایم اے اے) کو واحد میٹرکس کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے، تو اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے سی ایم اے ایم اے کو کلاسک میتھائل مالونک ایسڈیمیا کے طور پر غلط تشخیص کیا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ پیشاب میں ایم اے/ایم اے اے تناسب کا حساب مفید نہیں ہے، کیونکہ اوور لیپنگ کی وجہ سے، صحت مند افراد کو سی ایم اے ایم ایم اے سے متاثرہ افراد سے واضح طور پر الگ نہیں کیا جا سکتا ہے۔ جبکہ، پلازما میں ایم اے/ایم ایم اے تناسب کا حساب لگا کر، سی ایم اے ایم اے کو کلاسیکی میتھائل مالونک ایسڈیمیا سے واضح طور پر ممتاز کیا جا سکتا ہے۔ یہ دونوں کے لیے درست ہے، وٹامن بی 12 کے جواب دہندگان اور میتھائل مالونک ایسڈیمیا میں غیر جواب دہندگان۔ سی ایم اے ایم اے میں اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے میتھیلاملونک ایسڈ کی سطح میلونک ایسڈ سے زیادہ ہو جاتی ہے۔ اس کے برعکس، سی ایم اے ایم اے میں میلونیل-سی او اے کی کمی کی وجہ سے، ایم ایم اے/ایم اے تناسب 1 سے کم ہے۔ زرخیزی کے علاج کے دوران جینیاتی جانچ توسیعی کیریئر اسکریننگ (ای سی ایس) بھی اے سی ایس ایف 3 جین میں تغیرات کے کیریئرز کی شناخت کر سکتی ہے۔ علاج غذا میلونک ایسڈ اور میتھائل مالونک ایسڈ کی جمع ہونے والی مقدار کو کم کرنے کا ایک طریقہ غذا ہے۔ یہاں، کاربوہائیڈریٹ میں زیادہ اور پروٹین میں کم غذا کو بہترین دکھایا گیا ہے۔ میلونک ایسڈ اور میتھائل مالونک ایسڈ کے اخراج میں تبدیلیاں غذا میں تبدیلی کے بعد 24-36 h کے طور پر جلد ہی دیکھی جا سکتی ہیں۔ بیکٹیریا کو کم کرنے کے اقدامات میلونک ایسڈ اور میتھائل مالونک ایسڈ کا ایک اور مقداری طور پر اہم ذریعہ، غذائی پروٹین کی مقدار کے علاوہ، بیکٹیریل خمیر ہے۔ یہ علاج کے اقدامات کی طرف لے جاتا ہے جیسے اینٹی بائیوٹکس اور لیکسائٹس کا انتظام۔ چونکہ میتھائل مالونک ایسڈیمیا کی کچھ شکلیں وٹامن بی 12 کا جواب دیتی ہیں، اس لیے سی ایم اے ایم ایم اے میں وٹامن بی 12 کے ساتھ اے سی ایس ایف 3 کی وجہ سے علاج کی کوششیں کی گئی ہیں، یہ بھی ہائیڈروکسوکوبالامین انجیکشن کی شکل میں کی گئی ہیں، جو تاہم کسی طبی یا بائیو کیمیکل اثرات کا باعث نہیں بنیں۔ L-Carnitin ایک مطالعہ میں ACSF3 کی وجہ سے CMAMMA کے مریضوں میں L-Carnitine کے ساتھ علاج کا بھی ذکر کیا گیا ہے، لیکن صرف ماضی سے متعلق اور نتائج کا ذکر کیے بغیر۔ میسنجر آر این اے جانوروں کے ماڈلز میں تصورات کے مطالعے کے پری کلینیکل ثبوت سے پتہ چلتا ہے کہ میسنجر آر این اے (ایم آر این اے) تھراپی نایاب میٹابولک بیماریوں میں استعمال کے لیے بھی موزوں ہے۔ اس سلسلے میں، بائیوٹیکنالوجی کمپنی موڈرنا کی طرف سے 2019 سے جاری الگ تھلگ میتھائل مالونک ایسڈیمیا کے علاج کے لیے فیز 1/2 مطالعہ (ایم آر این اے-3704 اور ایم آر این اے-3705) قابل ذکر ہے۔ تحقیق 1984 میں، سی ایم اے ایم اے (میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز کی کمی کی وجہ سے) کو پہلی بار سائنسی مطالعہ میں بیان کیا گیا تھا۔ سی ایم اے ایم اے کی اس شکل پر مزید مطالعات 1994 تک جاری رہے، جب عام میلونیل-سی او اے ڈیکاربوکسیلیز سرگرمی کے ساتھ سی ایم اے ایم اے کی ایک اور شکل دریافت ہوئی۔ 2011 میں، ایکسوم سیکوینسنگ کے ذریعے جینیاتی تحقیق نے ACSF3 جین کی شناخت عام میلونیل-CoA ڈیکاربوکسیلیز کے ساتھ CMAMMA کی وجہ کے طور پر کی۔ 2016 میں شائع ہونے والی ایک تحقیق کے ساتھ، پلازما میں ایم اے/ایم اے اے تناسب کے حساب نے سی ایم اے ایم اے کی تیز رفتار، میٹابولک تشخیص کے لیے ایک نیا امکان پیش کیا۔ میتھائل مالونک ایسڈیمیا نامیاتی ایسڈیمیا نوٹس اصطلاح مشترکہ میلونک اور میتھائل مالونک ایسڈوریا لاحقہ-یوریا (یونانی آورون، پیشاب سے) کے ساتھ سائنسی ادب میں دوسری اصطلاح مشترکہ میلونک اور میتھائل مالونک ایسڈیمیا کے برعکس لاحقہ-ایمییا (یونانی ایمیما، خون سے) کے ساتھ قائم ہو گئی ہے۔ تاہم، سی ایم اے ایم اے کے تناظر میں، کوئی واضح فرق نہیں کیا گیا ہے، کیونکہ میلونک ایسڈ اور میتھائلمالونک ایسڈ خون اور پیشاب دونوں میں بلند ہوتے ہیں۔ حوالہ جات بیرونی روابط آرفنیٹ امینو ایسڈ میٹابولزم عوارض میں مشترکہ میلونک اور میتھائلمالونک ایسڈیمیا نایاب بیماریاں وٹامن، کوینزیم، اور کوفیکٹر میٹابولزم عوارض