IDH1
آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز 1 (این اے ڈی پی +)، گھلنشیل ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں کروموسوم 2 پر آئی ڈی ایچ 1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیسز آئسوسیٹریٹ کے آکسیڈیٹیو ڈیکاربوکسیلیشن کو 2-آکسوگلوٹاریٹ میں اتپریرک کرتے ہیں۔ یہ انزائم دو الگ الگ ذیلی طبقات سے تعلق رکھتے ہیں، جن میں سے ایک این اے ڈی + کو الیکٹران قبولیت کے طور پر استعمال کرتا ہے اور دوسرا این اے ڈی پی +۔ پانچ آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز کی اطلاع دی گئی ہے: تین این اے ڈی + پر منحصر آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز، جو مائٹوکونڈریل میٹرکس میں مقامی ہوتے ہیں، اور دو این اے ڈی پی + پر منحصر آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز، جن میں سے ایک مائٹوکونڈریل اور دوسرا بنیادی طور پر سائٹوسولک ہے۔ ہر این اے ڈی پی + پر منحصر آئسوزیم ایک ہوموڈائمر ہے۔ اس جین کے ذریعے انکوڈ شدہ پروٹین این اے ڈی پی + پر منحصر آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز ہے جو سائٹوپلازم اور پیرو آکسائسومز میں پایا جاتا ہے۔ اس میں پی ٹی ایس-1 پیرو آکسیسومل ٹارگیٹنگ سگنل کی ترتیب ہوتی ہے۔ پیرو آکسائسومز میں اس انزائم کی موجودگی انٹراپروکسائسومل کمی کے لیے این اے ڈی پی ایچ کی تخلیق نو میں کرداروں کی تجویز کرتی ہے، جیسے کہ 2,4-ڈائنوئل-کوا کو 3-انوئل-کوا میں تبدیل کرنا، نیز پیرو آکسائسومل رد عمل میں جو 2-آکسوگلوٹاریٹ کا استعمال کرتے ہیں، یعنی فائٹینک ایسڈ کا الفا-ہائیڈروکسیلیشن۔ سائٹوپلاسمک انزائم سائٹوپلاسمک این اے ڈی پی ایچ کی پیداوار میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ متبادل طور پر اس جین کے لیے ایک ہی پروٹین کو انکوڈنگ کرنے والی اسپلیسڈ ٹرانسکرپٹ کی مختلف قسمیں پائی گئی ہیں۔ [ریفسیک، ستمبر 2013 کے ذریعہ فراہم کردہ] اسٹرکچر آئی ڈی ایچ 1 تین آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز آئسوزیمز میں سے ایک ہے، دیگر دو آئی ڈی ایچ 2 اور آئی ڈی ایچ 3 ہیں، اور پانچ آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز جینوں میں سے ایک کے ذریعہ انکوڈ کیا گیا ہے، جو آئی ڈی ایچ 1، آئی ڈی ایچ 2، آئی ڈی ایچ 3 اے، آئی ڈی ایچ 3 بی، اور آئی ڈی ایچ 3 جی ہیں۔ آئی ڈی ایچ 1 سائٹوپلازم میں ایک غیر متناسب ہوموڈائمر بناتا ہے اور دونوں پروٹین ذیلی اکائیوں کے ذریعہ تشکیل شدہ دو ہائیڈروفیلک فعال مقامات کے ذریعے اپنا کام انجام دیتا ہے۔ ہر ذیلی اکائی یا مونومر تین ڈومینز پر مشتمل ہوتا ہے: ایک بڑا ڈومین (بقیہ 1-103 اور 286-414)، ایک چھوٹا ڈومین (بقیہ 104-136 اور 186-285)، اور ایک کلپس ڈومین (بقیہ 137 سے 185)۔ بڑے ڈومین میں راسمین فولڈ ہوتا ہے، جبکہ چھوٹا ڈومین ایک α/β سینڈوچ ڈھانچہ بناتا ہے، اور کلپس ڈومین دو اسٹیکڈ ڈبل اسٹرینڈڈ اینٹی متوازی β-شیٹس کے طور پر فولڈ ہوتا ہے۔ ایک β-شیٹ بڑے اور چھوٹے ڈومینز میں شامل ہوتی ہے اور مخالف اطراف میں دو دراڑوں سے بھری ہوتی ہے۔ گہری دراڑ، جسے فعال سائٹ بھی کہا جاتا ہے، ایک ذیلی یونٹ کے بڑے اور چھوٹے ڈومینز اور دوسرے ذیلی یونٹ کے چھوٹے ڈومین سے بنتی ہے۔ اس فعال سائٹ میں این اے ڈی پی بائنڈنگ سائٹ اور آئسوسیٹریٹ میٹل آئن بائنڈنگ سائٹ شامل ہیں۔ اتلی کلیفٹ، جسے بیک کلیفٹ بھی کہا جاتا ہے، ایک ذیلی یونٹ کے دونوں ڈومینز کے ذریعہ تشکیل پاتا ہے اور ہوموڈیمیرک آئی ڈی ایچ 1 کی تشکیلی تبدیلیوں میں حصہ لیتا ہے۔ آخر میں، دونوں ذیلی اکائیوں کے کلپس ڈومینز آپس میں جڑے ہوئے ہیں تاکہ دو ذیلی اکائیوں اور دو فعال سائٹوں کو ایک ساتھ جوڑنے والی چار پھنسی ہوئی مخالف متوازی β-شیٹس کی ڈبل پرت بن جائے۔ مزید برآں، ذیلی اکائیوں میں تشخیصی تبدیلیاں اور فعال مقام پر ایک محفوظ ڈھانچہ انزائم کی سرگرمی کو متاثر کرتا ہے۔ اپنی کھلی، غیر فعال شکل میں، فعال سائٹ کا ڈھانچہ ایک لوپ بناتا ہے جبکہ ایک ذیلی یونٹ غیر متناسب کھلی تشکیل کو اپناتا ہے اور دوسرا نیم کھلی تشکیل کو اپناتا ہے۔ یہ کنفارمیشن آئسوسیٹریٹ کو فعال سائٹ کو باندھنے کے قابل بناتا ہے، جس سے ایک بند کنفارمیشن پیدا ہوتی ہے جو آئی ڈی ایچ 1 کو بھی چالو کرتی ہے۔ اس کی بند، غیر فعال شکل میں، فعال سائٹ کا ڈھانچہ ایک α-ہیلکس بن جاتا ہے جو دھاتی آئنوں کو چیلیٹ کر سکتا ہے۔ ایک درمیانی، نیم کھلی شکل اس فعال سائٹ کے ڈھانچے کو جزوی طور پر بے ترتیب α-ہیلکس کے طور پر پیش کرتی ہے۔ اس کے سی-ٹرمینل پر ٹائپ 1 پیرو آکسائسومل ٹارگیٹنگ سیکوینس بھی ہے جو پروٹین کو پیرو آکسائسوم تک نشانہ بناتا ہے۔ فنکشن ایک آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز کے طور پر، آئی ڈی ایچ 1 گلوکوز میٹابولزم میں ٹی سی اے سائیکل کے حصے کے طور پر α-ketoglutarate (α-KG) حاصل کرنے کے لیے آئسوسیٹریٹ کے ریورسیبل آکسیڈیٹیو ڈیکاربوکسیلیشن کو متحرک کرتا ہے۔ یہ قدم نیکوٹینامائڈ اڈینائن ڈینیوکلیوٹائڈ فاسفیٹ (این اے ڈی پی +) کو نیکوٹینامائڈ اڈینائن ڈینیوکلیوٹائڈ فاسفیٹ (این اے ڈی پی ایچ) کو کم کرنے کی بھی اجازت دیتا ہے۔ چونکہ آکسیڈیٹیو تناؤ کے جواب میں سیلولر ڈیٹوکسفیکیشن کے عمل میں این اے ڈی پی ایچ اور α-کے جی فنکشن، آئی ڈی ایچ 1 بھی بالواسطہ طور پر آکسیڈیٹیو نقصان کو کم کرنے میں حصہ لیتا ہے۔ اس کے علاوہ، آئی ڈی ایچ 1 جگر کے خلیوں کے پیرو آکسائسومز میں غیر سیر شدہ فیٹی ایسڈ کے β-آکسیکرن کی کلید ہے۔ آئی ڈی ایچ 1 گلوکوز سے پیدا ہونے والے انسولین کے سراو کے ضابطے میں بھی حصہ لیتا ہے۔ خاص طور پر، آئی ڈی ایچ 1 زیادہ تر بافتوں میں، خاص طور پر دماغ میں، این اے ڈی پی ایچ کا بنیادی پروڈیوسر ہے۔ خلیوں کے اندر، آئی ڈی ایچ 1 کو سائٹوپلازم، پیرو آکسائیسوم، اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم میں مقامی ہونے کے لیے دیکھا گیا ہے۔ ہائپوکسک حالات کے تحت، آئی ڈی ایچ 1 آئسوسیٹریٹ پر α-KG کے الٹا رد عمل کو متحرک کرتا ہے، جو گلوٹامینولائسس کے ذریعے سائٹریٹ کی پیداوار میں معاون ہوتا ہے۔ آئسوسیٹریٹ کو لپڈ میٹابولزم کے لیے ایسیٹیل-سی او اے میں بھی تبدیل کیا جا سکتا ہے۔ اتپریورتن آئی ڈی ایچ 1 تغیرات ہیٹروزائگس ہوتے ہیں، جن میں عام طور پر کوڈن 132 میں انزائم کی فعال جگہ میں امینو ایسڈ کا متبادل شامل ہوتا ہے۔ اتپریورتن کے نتیجے میں عام انزیمیٹک فنکشن کا نقصان ہوتا ہے اور 2-ہائیڈروکسیگلوٹاریٹ (2-ایچ جی) کی غیر معمولی پیداوار ہوتی ہے۔ یہ انزائم کے بائنڈنگ سائٹ میں تبدیلی کی وجہ سے سمجھا جاتا ہے۔ 2-ایچ جی کو ہسٹون اور ڈی این اے ڈیمیتھیلیز سمیت بہت سے الفا-کیٹوگلوٹریٹ پر منحصر ڈائی آکسیجنیز کے انزیمیٹک فنکشن کو روکنے کے لیے پایا گیا ہے، جس کی وجہ سے ہسٹون اور ڈی این اے میتھیلیشن میں بڑے پیمانے پر تبدیلیاں ہوتی ہیں اور ممکنہ طور پر ٹیومرجینسیس کو فروغ ملتا ہے۔ کلینیکل اہمیت اس جین میں تغیرات کو ایسڈوریا کے ساتھ میٹا فائیسل کونڈرومیٹوسس کا سبب بننے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ آئی ڈی ایچ 1 میں تغیرات بھی کینسر میں ملوث ہیں۔ اصل میں، انسانی گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم کے مربوط جینومک تجزیے میں آئی ڈی ایچ 1 میں تغیرات کا پتہ چلا۔ تب سے یہ واضح ہو گیا ہے کہ آئی ڈی ایچ 1 اور اس کے ہومولوگ آئی ڈی ایچ 2 میں تغیرات پھیلے ہوئے گلیوما میں سب سے زیادہ تغیرات میں سے ہیں، جن میں ڈفیوز ایسٹروسیٹوما، اناپلاسٹک ایسٹروسیٹوما، اولیگوڈینڈروگلیوما، اناپلاسٹک اولیگوڈینڈروگلیوما، اولیگواسٹروسیٹوما، اناپلاسٹک اولیگواسٹروسیٹوما، اور سیکنڈری گلیوبلاسٹوما شامل ہیں۔ آئی ڈی ایچ 1 میں تغیرات اکثر پھیلے ہوئے گلیوما کی نشوونما میں پہلی ہٹ ہوتی ہیں، جو ان دماغی ٹیومر کی تشکیل میں آئی ڈی ایچ 1 تغیرات کو کلیدی واقعات کے طور پر تجویز کرتی ہیں۔ جنگلی قسم کے آئی ڈی ایچ 1 جین والے گلیوبلاسٹوما کی اوسط مجموعی بقا صرف 1 سال ہوتی ہے، جبکہ آئی ڈی ایچ 1-تبدیل شدہ گلیوبلاسٹوما کے مریضوں کی اوسط مجموعی بقا 2 سال سے زیادہ ہوتی ہے۔ آئی ڈی ایچ 1/2 تغیرات کے ساتھ مختلف ٹشو کی اقسام کے ٹیومر تابکاری اور کیموتھراپی کے بہتر ردعمل ظاہر کرتے ہیں۔ آئی ڈی ایچ 1 میں سب سے زیادہ مطالعہ شدہ اتپریورتن آر 132 ایچ ہے، جو ٹیومر دبانے والے کے طور پر کام کرتا ہے۔ پھیلے ہوئے گلیوما میں تغیر پزیر ہونے کے علاوہ، آئی ڈی ایچ 1 کو انسانی شدید مائیلوئڈ لیوکیمیا میں تغیرات کی بندرگاہ بھی دکھایا گیا ہے۔ آئی ڈی ایچ 1 اتپریورتن کو ایک محرک تبدیلی سمجھا جاتا ہے اور یہ ٹیومرجینسیس کے دوران ابتدائی طور پر ہوتا ہے، خاص طور پر گلیوما اور گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم میں، کینسر کے علاج کے لیے اینٹی ٹیومر امیونٹی پیدا کرنے کے لیے ایک نئے ٹیومر مخصوص اینٹیجن کے طور پر اس کے ممکنہ استعمال کا حال ہی میں اشارہ کیا گیا ہے۔ ایک ٹیومر ویکسین جسم کے مدافعتی نظام کو متحرک کر سکتی ہے، ٹیومر کے مخصوص پیپٹائڈ اینٹیجن کی نمائش پر، مخصوص کینسر کے خلیوں کو نشانہ بناتے ہوئے مزاحیہ اور سائٹوٹوکسک مدافعتی ردعمل کو چالو یا بڑھا کر۔ شوماکر اور دیگر کا مطالعہ۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ یہ پرکشش ہدف (آئسوسیٹریٹ ڈی ہائیڈروجنیز 1 میں اتپریورتن) امیونولوجیکل نقطہ نظر سے اعلی یکسانیت اور دخول کے ساتھ ایک ممکنہ ٹیومر مخصوص نیوانٹیجن کی نمائندگی کرتا ہے اور ویکسینیشن کے ذریعے امیونو تھراپی کے ذریعے اس کا استحصال کیا جا سکتا ہے۔ اس کے مطابق، آئی ڈی ایچ 1-تبدیل شدہ گلیوما کے کچھ مریضوں نے نسل بی-سیل تیار کرنے والے اینٹی باڈیز کے ساتھ تبدیل شدہ آئی ڈی ایچ 1 خطے کے خلاف بے ساختہ پردیی سی ڈی 4 + ٹی-سیل ردعمل کا مظاہرہ کیا۔ میوٹینٹ آئی ڈی ایچ 1 پیپٹائڈ کے ساتھ ایم ایچ سی-ہیومنائزڈ ٹرانسجینک چوہوں کی ویکسینیشن نے آئی ایف این-جی سی ڈی 4 + ٹی-ہیلپر 1 سیل رسپانس کو جنم دیا، جو ایم ایچ سی کلاس II کے ذریعے ایک اینڈوجینس پروسیسنگ کی نشاندہی کرتا ہے، اور میوٹینٹ آئی ڈی ایچ 1 کو نشانہ بنانے والی اینٹی باڈیز کی پیداوار۔ ٹیومر کی ویکسینیشن، دونوں پروفیلیکٹک اور علاج معالجے کے نتیجے میں ایم ایچ سی-ہیومنائزڈ چوہوں میں ٹرانسپلانٹڈ آئی ڈی ایچ 1-ایکسپریسنگ سارکوما کی نشوونما کو روک دیا گیا۔ یہ ویوو ڈیٹا میں ٹرانسپلانٹڈ اور موجودہ ٹیومر دونوں میں ایک مخصوص اور طاقتور امیونولوجک ردعمل ظاہر ہوتا ہے۔ ایک منشیات کے ہدف کے طور پر آئی ڈی ایچ 1 کی تبدیل شدہ اور عام شکلوں کا مطالعہ سلیکو اور ان وٹرو دونوں میں منشیات کی روک تھام کے لیے کیا گیا تھا، اور کچھ دوائیں تیار کی جا رہی ہیں (جیسے۔ ایووسیڈینب اور ووراسیڈینب)۔ ایووسیڈینب کو ایف ڈی اے نے جولائی 2018 میں آئی ڈی ایچ 1 میوٹیشن کے ساتھ ریلیپسڈ یا ریفریکٹری ایکیوٹ مائیلوئڈ لیوکیمیا (اے ایم ایل) کے لیے منظوری دی تھی۔ آئووسیڈینب (اے جی-120) نے کم میگنیشیم اور غذائی اجزاء کی سطح کے تحت میلانوما میں طاقتور اینٹی ڈبلیو ٹی آئی ڈی ایچ 1 خصوصیات کا مظاہرہ کیا ہے، جو نیچورا میں ٹیومر مائکرو انوائرمنٹ کی عکاسی کرتا ہے۔ حوالہ جات مزید پڑھنا ای سی 1.1