Drug delivery to the brain
دماغ میں منشیات کی ترسیل خون کے دماغ کی رکاوٹ کے پار علاج کے طور پر فعال مالیکیولز کو دماغ میں منتقل کرنے کا عمل ہے۔ یہ ایک پیچیدہ عمل ہے جس میں دماغ کی پیچیدہ اناٹومی کے ساتھ ساتھ خون اور دماغ کی رکاوٹ کے خصوصی جنکشن کی طرف سے عائد پابندیوں کو بھی مدنظر رکھنا چاہیے۔ اناٹومی خون کے دماغ کی رکاوٹ دماغ کی خون کی وریدوں میں موجود اینڈوتھیلیل خلیوں کے درمیان خصوصی تنگ جنکشن سے بنتی ہے۔ تمام بافتوں کی خون کی وریدوں میں اینڈوتھیلیل خلیوں کی یہ یک پرت ہوتی ہے، تاہم صرف دماغ کے اینڈوتھیلیل خلیوں میں سخت جنکشن ہوتے ہیں جو دماغ کے بافتوں میں زیادہ تر مادوں کے غیر فعال پھیلاؤ کو روکتے ہیں۔ ان تنگ جنکشنوں کی ساخت کا تعین سب سے پہلے 1960 کی دہائی میں ٹام ریز، مورس کرانوسکی اور ملٹن برائٹ مین نے کیا تھا۔ مزید برآں، ایسٹروسیٹک "اینڈ فٹ"، ایسٹروسیٹک عمل کے آخری علاقے، دماغ کی کیپلری اینڈوتھیلیل خلیوں کے بیرونی حصے کو گھیرے ہوئے ہیں۔ ایسٹروسائٹس گلیل خلیات ہیں جو دماغ اور ریڑھ کی ہڈی تک محدود ہیں اور دماغ کے اینڈوتھیلیل خلیوں میں خون کے دماغ کی رکاوٹ کی خصوصیات کو برقرار رکھنے میں مدد کرتے ہیں۔ فزیولوجی خون کے دماغ کی رکاوٹ کا بنیادی کام دماغ کی حفاظت کرنا اور اسے خون کے بہاؤ میں ممکنہ طور پر موجود نقصان دہ زہریلے مادوں سے الگ رکھنا ہے۔ یہ اپنی ساخت کی وجہ سے اسے پورا کرتا ہے، جیسا کہ جسم میں ہمیشہ ہوتا ہے کہ ساخت اس کے کام کی وضاحت کرتی ہے۔ اینڈوتھیلیل خلیوں کے درمیان تنگ جنکشن بڑے مالیکیولز کے ساتھ ساتھ بہت سے آئنز کو جنکشن خالی جگہوں کے درمیان گزرنے سے روکتے ہیں۔ یہ مالیکیولز کو دماغ کے ٹشو میں داخل ہونے کے لیے اینڈوتھیلیل خلیوں سے گزرنے پر مجبور کرتا ہے، جس کا مطلب ہے کہ انہیں اینڈوتھیلیل خلیوں کی سیل جھلی سے گزرنا پڑتا ہے۔ اس کی وجہ سے، صرف وہ مالیکیول جو خون اور دماغ کی رکاوٹ کو آسانی سے عبور کرنے کے قابل ہوتے ہیں وہ ہیں جو بہت زیادہ لپڈ گھلنشیل ہوتے ہیں۔ یہ واحد مالیکیول نہیں ہیں جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کر سکتے ہیں۔ گلوکوز، آکسیجن اور کاربن ڈائی آکسائیڈ لپڈ میں گھلنشیل نہیں ہیں بلکہ دماغ کے عام سیلولر فنکشن کو سپورٹ کرنے کے لیے فعال طور پر رکاوٹ کے پار منتقل ہوتے ہیں۔ یہ حقیقت کہ مالیکیولز کو اینڈوتھیلیل خلیوں کو مکمل طور پر عبور کرنا پڑتا ہے، انہیں دماغ میں داخل ہونے سے غیر متعینہ ذرات کے لیے ایک بہترین رکاوٹ بناتا ہے، جو ہر قیمت پر دماغ کی حفاظت کے لیے کام کرتا ہے۔ نیز، چونکہ زیادہ تر مالیکیولز کو رکاوٹ کے پار منتقل کیا جاتا ہے، اس لیے یہ انسانی جسم کے سب سے اہم اعضاء کے لیے ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کا بہت مؤثر کام کرتا ہے۔ خون کے دماغ کی رکاوٹ تک منشیات کی ترسیل خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے میں دشواری کی وجہ سے، ان عوامل کا تعین کرنے کے لیے ایک مطالعہ کیا گیا جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کی مرکب کی صلاحیت کو متاثر کرتے ہیں۔ اس مطالعے میں، انہوں نے خون کے دماغ کی رکاوٹ کے پار پھیلاؤ کی تحقیقات کے لیے کئی مختلف عوامل کا جائزہ لیا۔ انہوں نے لیپوفلیسیٹی، گبز ایڈسورپشن آئسوتھرم، ایک کو سی ایم سی پلاٹ، اور دوا کے سطح کے رقبے کو پانی اور ہوا میں استعمال کیا۔ انہوں نے ایسے مرکبات کو دیکھ کر شروعات کی جن کی خون کے دماغ کی پارگمیتا معلوم تھی اور انہیں یا تو سی این ایس + یا سی این ایس کا لیبل لگایا-ایسے مرکبات کے لیے جو آسانی سے رکاوٹ کو عبور کرتے ہیں اور جو نہیں کرتے۔ اس کے بعد وہ مندرجہ بالا عوامل کا تجزیہ کرنے کے لیے نکلے تاکہ اس بات کا تعین کیا جا سکے کہ خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے لیے کیا ضروری ہے۔ انہوں نے جو پایا وہ قدرے حیران کن تھا ؛ لیپوفلیسیٹی کسی دوا کے لیے رکاوٹ سے گزرنے کی اہم خصوصیت نہیں ہے۔ یہ حیرت کی بات ہے کیونکہ کوئی یہ سوچے گا کہ لیپوفیلک رکاوٹ کے ذریعے منشیات کو منتقل کرنے کا سب سے مؤثر طریقہ اس کی لیپوفیلسیٹی کو بڑھانا ہے، یہ پتہ چلتا ہے کہ یہ ان تمام خصوصیات کا ایک پیچیدہ کام ہے جو کسی دوا کو خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے کے قابل بناتا ہے۔ مطالعہ سے پتہ چلا ہے کہ رکاوٹ کی اجازت "سطح کی سرگرمی کی پیمائش پر مبنی ہے اور اس طرح دلچسپی کے سالمے کے ہائیڈروفوبک اور چارج شدہ باقیات دونوں کی سالماتی خصوصیات کو مدنظر رکھتی ہے"۔ انہوں نے پایا کہ اس بات کا کوئی آسان جواب نہیں ہے کہ کون سے مرکبات خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرتے ہیں اور کیا نہیں۔ بلکہ، یہ مالیکیول کی سطح کی سرگرمی کے ساتھ ساتھ متعلقہ سائز کے پیچیدہ تجزیے پر مبنی ہے۔ منشیات کی ترسیل میں درپیش مسائل دیگر مسائل صرف خون اور دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے کے علاوہ برقرار رہتے ہیں۔ ان میں سے پہلا یہ ہے کہ بہت بار، یہاں تک کہ اگر کوئی مرکب رکاوٹ کو عبور کرتا ہے، تو یہ اس طرح سے نہیں کرتا ہے کہ دوا علاج کے لحاظ سے متعلقہ ارتکاز میں ہو۔ اس کی بہت سی وجوہات ہو سکتی ہیں، سب سے آسان یہ ہے کہ جس طرح سے دوا تیار کی گئی تھی وہ صرف ایک چھوٹی سی رقم کو رکاوٹ سے گزرنے کی اجازت دیتی ہے۔ اس کی ایک اور وجہ جسم میں دیگر پروٹینوں کا پابند ہونا ہوگا جس سے دوا یا تو علاج کے لحاظ سے فعال ہو سکتی ہے یا چپکے ہوئے پروٹین کے ساتھ رکاوٹ سے گزرنے کے قابل ہو سکتی ہے۔ ایک اور مسئلہ جس کا حساب رکھنا ضروری ہے وہ ہے دماغ کے بافتوں میں انزائموں کی موجودگی جو منشیات کو غیر فعال کر سکتی ہے۔ یہ دوا جھلی سے ٹھیک گزرنے کے قابل ہو سکتی ہے، لیکن ایک بار جب یہ دماغ کے ٹشو کے اندر ہو جائے گی تو اسے بیکار بنا دیا جائے گا۔ یہ تمام مسائل ہیں جن کو دماغ کے بافتوں کو موثر منشیات کے حل فراہم کرنے کی کوشش میں حل کیا جانا چاہیے اور ان کا حساب لیا جانا چاہیے۔ ممکنہ حل خون کے دماغ کی رکاوٹ کے پار علاج فراہم کرنے کے لیے ایکزوسوم پروفیسر میتھیو ووڈ کی سربراہی میں آکسفورڈ یونیورسٹی کے ایک گروپ کا دعوی ہے کہ ایکزووم خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کر سکتے ہیں اور ایس آئی آر این اے، اینٹی سینس اولیگونیوکلیوٹائڈز، کیموتھراپیٹک ایجنٹس اور پروٹین خاص طور پر نیوران کو منظم طریقے سے (خون میں) انجکشن کرنے کے بعد فراہم کر سکتے ہیں۔ چونکہ یہ exosomes خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہیں، اس لیے یہ پروٹوکول مرکزی اعصابی نظام میں ادویات کی ناقص فراہمی کے مسئلے کو حل کر سکتا ہے اور دیگر بیماریوں کے علاوہ الزائمر، پارکنسنز کی بیماری اور دماغی کینسر کا علاج کر سکتا ہے۔ لیبارٹری کو حال ہی میں اس تصور کو کلینک میں ترجمہ کرنے کے لیے 14 تعلیمی اداروں، دو بائیوٹیکنالوجی کمپنیوں اور سات دواسازی کمپنیوں کے معروف ماہرین کے ایک بڑے نئے 30 ملین یورو کے پروجیکٹ سے نوازا گیا ہے۔ پرو-ڈرگس یہ لیپوفیلک مالیکیولز کے ساتھ طبی طور پر فعال مالیکیولز کو چھپانے کا عمل ہے جو اسے خون کے دماغ کی رکاوٹ سے بہتر طور پر چپکنے کی اجازت دیتا ہے۔ منشیات کو زیادہ لیپوفیلک عناصر یا ڈھانچوں کا استعمال کرتے ہوئے بھیس میں رکھا جا سکتا ہے۔ دوا کی یہ شکل لیپوفیلک مالیکیولز کی وجہ سے غیر فعال ہوگی لیکن پھر اسے فعال کیا جائے گا، یا تو انزائم کے انحطاط یا کسی دوسرے طریقہ کار کے ذریعے لیپوفیلک بھیس کو ہٹانے کے لیے منشیات کو اس کی فعال شکل میں چھوڑنے کے لیے۔ منشیات کے حامی ان میں اب بھی کچھ بڑی خامیاں ہیں۔ جن میں سے پہلا یہ ہے کہ منشیات کا حامی رکاوٹ سے گزرنے کے قابل ہو سکتا ہے اور پھر منشیات کو اس کی فعال شکل میں جاری کیے بغیر رکاوٹ سے دوبارہ گزر سکتا ہے۔ دوسرا یہ ہے کہ اس قسم کے مالیکیولز کا سراسر سائز خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنا اب بھی مشکل بنا دیتا ہے۔ منشیات کے حامی تصور کی طرح، منشیات کی کیمیائی ساخت کو چھپانے کا ایک اور طریقہ یہ ہے کہ خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے کے زیادہ امکان والے دیگر سالماتی گروپوں کے ساتھ مل کر پیپٹائڈ کی خصوصیات کو چھپایا جائے۔ اس کی ایک مثال کولیسٹرول کے بجائے کولیسٹریل مالیکیول کا استعمال کرنا ہے جو دوا کی پانی میں گھلنشیل خصوصیات کو چھپانے کا کام کرتا ہے۔ اس قسم کی ماسکنگ کے ساتھ ساتھ خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے میں مدد کرتی ہے۔ یہ دماغ میں پیپٹائڈ کو خراب کرنے والے انزائموں سے منشیات کے پیپٹائڈ کو ماسک کرنے کا بھی کام کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ ایک "ٹارگیٹر" مالیکیول کو منشیات سے منسلک کیا جا سکتا ہے جو اسے رکاوٹ سے گزرنے میں مدد کرتا ہے اور پھر ایک بار دماغ کے اندر داخل ہونے کے بعد اسے اس طرح سے خراب کیا جاتا ہے کہ دوا دماغ سے واپس نہیں جا سکتی۔ ایک بار جب دوا رکاوٹ سے واپس نہیں گزر سکتی ہے تو دوا کو مرتکز کیا جا سکتا ہے اور علاج کے استعمال کے لیے موثر بنایا جا سکتا ہے۔ تاہم اس میں خامیاں بھی موجود ہیں۔ ایک بار جب دوا دماغ میں ہوتی ہے تو ایک نقطہ ہوتا ہے جہاں دماغ کے بافتوں میں زیادہ مقدار کو روکنے کے لیے اسے خراب کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس کے علاوہ اگر دوا خون کے دماغ کی رکاوٹ سے واپس نہیں گزر سکتی ہے، تو یہ خوراک کے مسائل کو بڑھاتا ہے اور شدید نگرانی کی ضرورت ہوگی۔ اس کے موثر ہونے کے لیے دماغ کے بافتوں سے منشیات کی فعال شکل کو ہٹانے کے لیے ایک طریقہ کار ہونا ضروری ہے۔ ریسیپٹر-میڈیٹڈ پرمیبلیٹائزرز یہ منشیات کے مرکبات ہیں جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کی پارگمیتا میں اضافہ کرتے ہیں۔ رکاوٹ کی پابندی کو کم کرنے سے کسی مالیکیول کو اس سے گزرنا بہت آسان ہو جاتا ہے۔ یہ دوائیں خون میں اوسموٹک دباؤ کو بڑھا کر عارضی طور پر خون کے دماغ کی رکاوٹ کی پارگمیتا میں اضافہ کرتی ہیں جو اینڈوتھیلیل خلیوں کے درمیان تنگ جنکشن کو ڈھیلا کرتی ہیں۔ تنگ جنکشنوں کو ڈھیلا کرنے سے [IV] کے ذریعے منشیات کا عام انجکشن لگ سکتا ہے اور دماغ میں داخل ہونے کے لیے موثر ثابت ہو سکتا ہے۔ یہ ان دوائیوں سے وابستہ خطرے کی وجہ سے بہت ہی قابو شدہ ماحول میں کیا جانا چاہیے۔ سب سے پہلے، دماغ میں ایسے مالیکیولز بھر سکتے ہیں جو خون کے بہاؤ سے تیر رہے ہوتے ہیں جو عام طور پر رکاوٹ سے بند ہو جاتے ہیں۔ دوسرا، جب تنگ جنکشن ڈھیلے ہو جاتے ہیں، تو دماغ کے ہومیوسٹاسس کو بھی پھینک دیا جا سکتا ہے جس کے نتیجے میں دورے پڑ سکتے ہیں اور دماغ کا کام متاثر ہو سکتا ہے۔ نینو پارٹیکلز سب سے زیادہ امید افزا منشیات کی ترسیل کا نظام نینو پارٹیکل ڈیلیوری سسٹم کا استعمال کر رہا ہے، یہ وہ نظام ہیں جہاں دوا خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل نینو پارٹیکل سے جڑی ہوتی ہے۔ نینو پارٹیکلز کے لیے سب سے زیادہ امید افزا مرکب ہیومن سیرم البیومین (ایچ ایس اے) ہے۔ اس کے اہم فوائد یہ ہیں کہ ایچ ایس اے سے بنے ذرات کو سنگین ضمنی اثرات کے بغیر اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے اور ساتھ ہی البیومین فنکشنل گروپس کو سطح کی ترمیم کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے جو مخصوص خلیوں کو اٹھانے کی اجازت دیتا ہے۔ یہ نینو پارٹیکلز میزبان منشیات لے جانے والے خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرتے ہوئے دکھائے گئے ہیں۔ نینو پارٹیکلز کی تاثیر کو بڑھانے کے لیے، سائنس دان نینو پارٹیکلز کو کوٹ کرنے کی کوشش کر رہے ہیں تاکہ انہیں خون اور دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے لیے زیادہ موثر بنایا جا سکے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ "پولی سوربیٹ 80 کے ساتھ [نینو پارٹیکلز] کی اوور کوٹنگ سے دماغ میں ڈاکسوروبیسن کی حراستی 6 مائیکروگرام/گرام تک ہوتی ہے۔ 5 ملی گرام/کلوگرام "کا انجیکشن صرف دوا کے انجیکشن یا غیر لیپت نینو پارٹیکل میں کوئی قابل شناخت اضافہ نہیں ہونے کے مقابلے میں۔ یہ بہت نئی سائنس اور ٹیکنالوجی ہے اس لیے اس عمل کی حقیقی تاثیر کو پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے۔ تحقیق جتنی بھی کم عمر ہو، نتائج نینو ٹیکنالوجی کی طرف اشارہ کرتے ہوئے امید افزا ہیں کہ یہ دماغ کی مختلف بیماریوں کے علاج میں آگے بڑھنے کا راستہ ہے۔ لوڈ شدہ مائکرو بلبلے سے بہتر مرکوز الٹراساؤنڈ مائکرو بلبلے مونو لیپڈز کے چھوٹے "بلبلے" ہیں جو خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے کے قابل ہوتے ہیں۔ وہ ایک لیپوفیلک بلبلہ بناتے ہیں جو آسانی سے رکاوٹ سے گزر سکتا ہے۔ تاہم اس میں ایک رکاوٹ یہ ہے کہ یہ مائیکرو بلبلے کافی بڑے ہوتے ہیں، جو دماغ میں ان کے پھیلاؤ کو روکتے ہیں۔ اس کا مقابلہ فوکسڈ الٹراساؤنڈ کے ذریعے کیا جاتا ہے۔ الٹراساؤنڈ مقامی علاقوں میں تنگ جنکشن میں مداخلت کا سبب بن کر خون کے دماغ کی رکاوٹ کی پارگمیتا کو بڑھاتا ہے۔ یہ مائکرو بلبلوں کے ساتھ مل کر مائکرو بلبلوں کے پھیلاؤ کے ایک بہت ہی مخصوص علاقے کی اجازت دیتا ہے، کیونکہ وہ صرف وہیں پھیل سکتے ہیں جہاں الٹراساؤنڈ رکاوٹ میں خلل ڈال رہا ہو۔ ان کا مفروضہ اور افادیت مائیکرو بلبلے کو ایک فعال دوا کے ساتھ لوڈ کرنے کا امکان ہے تاکہ رکاوٹ کے ذریعے پھیل سکے اور کسی مخصوص علاقے کو نشانہ بنایا جا سکے۔ اسے منشیات کی ترسیل کے لیے ایک قابل عمل حل بنانے میں کئی اہم عوامل ہیں۔ پہلا یہ ہے کہ بھری ہوئی مائیکرو بلبلے کو غیر بھری ہوئی بلبلے سے کافی زیادہ نہیں ہونا چاہیے۔ یہ اس بات کو یقینی بناتا ہے کہ پھیلاؤ ایک جیسا ہوگا اور الٹراساؤنڈ میں خلل پھیلاؤ پیدا کرنے کے لیے کافی ہوگا۔ دوسرا عنصر جس کا تعین کرنا ضروری ہے وہ بھری ہوئی مائیکرو بلبلے کا استحکام ہے۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ کیا دوا مکمل طور پر بلبلے میں برقرار ہے یا وہاں رساو ہے۔ آخر میں، اس بات کا تعین کرنا ضروری ہے کہ خون کے دماغ کی رکاوٹ سے گزرنے کے بعد دوا کو مائیکرو بلبلے سے کیسے چھوڑا جائے۔ مطالعات نے جانوروں کے نمونوں میں دماغ میں مخصوص مقامات پر منشیات حاصل کرنے کے لیے اس طریقہ کار کی تاثیر کو ظاہر کیا ہے۔ ریٹرومیٹابولک ڈرگ ڈیزائن حوالہ جات انتظامیہ کے راستے بھی دیکھیں۔