Ibrutinib
ابرٹینیب، جو دوسروں کے درمیان برانڈ نام امبروویکا کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک چھوٹی مالیکیول دوا ہے جو بروٹن کے ٹائروسین کینیس (بی ٹی کے) پروٹین کو ناقابل واپسی طور پر باندھ کر بی سیل کے پھیلاؤ اور بقا کو روکتی ہے۔ بی ٹی کے کو روکنا بی سیل رسیپٹر کے راستے کو روکتا ہے، جو اکثر بی سیل کینسر میں غیر فعال طور پر فعال ہوتا ہے۔ اس لیے ابرٹینیب کا استعمال ایسے کینسروں کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے، جن میں مینٹل سیل لیمفوما، دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا، اور والڈنسٹروم کا میکروگلوبولینیمیا شامل ہیں۔ ابرٹینیب سی-ٹرمینل ایس آر سی کنیسز سے بھی جڑا ہوا ہے۔ یہ بی ٹی کے انفیکٹر کے لیے آف ٹارگیٹ ریسیپٹر ہیں۔ ابرٹینیب ان ریسیپٹرز سے جڑا رہتا ہے اور کنیز کو خلیوں کی تفریق اور نشوونما کو فروغ دینے سے روکتا ہے۔ یہ دائمی لمفوسیٹک لیوکیمیا کے علاج کے دوران بائیں ایٹریل کی توسیع اور ایٹریل فائبرلیشن جیسے بہت سے مختلف ضمنی اثرات کا باعث بنتا ہے۔ یہ عالمی ادارہ صحت کی ضروری ادویات کی فہرست میں شامل ہے۔ طبی استعمال ابرٹینیب مینٹل سیل لیمفوما (ایم سی ایل)، کرونک لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل)/سمال لیمفوسیٹک لیمفوما (ایس ایل ایل)، والڈنسٹروم میکروگلوبولینیمیا (ڈبلیو ایم)، مارجنل زون لیمفوما (ایم زیڈ ایل)، اور کرونک گراف بمقابلہ میزبان بیماری (سی جی وی ایچ ڈی) کے علاج کے لیے اشارہ کیا جاتا ہے۔ منفی اثرات بہت عام (> 10 ٪ فریکوئنسی) منفی اثرات میں نمونیا، اوپری سانس کی نالی کا انفیکشن، سینوسائٹس، جلد کا انفیکشن، کم نیوٹروفیل کاؤنٹ، کم پلیٹلیٹ کاؤنٹ، سر درد، خون بہنا، چوٹ لگنا، اسہال، الٹی، منہ اور ہونٹوں کی سوزش، متلی، قبض، دانے، جوڑوں کا درد، پٹھوں میں تنگی، پٹھوں میں درد، بخار اور ایڈیما شامل ہیں۔ عام (1-10% فریکوئنسی) منفی اثرات میں سیپسس، پیشاب کی نالی کا انفیکشن، غیر میلانوما جلد کا کینسر (بیسال سیل کارسنوما، اسکوایمس سیل کارسنوما)، کم لیوکوسائٹ گنتی، کم لیمفوسائٹ گنتی، انٹرسٹیشیل پھیپھڑوں کی بیماری، ٹیومر لائسس سنڈروم، ہائی یورک ایسڈ کی سطح، چکر آنا، دھندلا ہوا نقطہ نظر، ایٹریل فائبرلیشن، سب ڈورل ہیماٹوما، ناک سے خون بہنا، ٹوٹی ہوئی خون کی وریدوں سے چھوٹے زخم، ہائی بلڈ پریشر، چھتوں اور جلد کی لالی یا لالی شامل ہیں۔ فارماکولوجی ابرٹینیب زبانی حیاتیاتی دستیابی روزہ کی حالت میں 3.9 ٪، کھلا ہوا حالت میں 8.4 ٪، اور انگور کے رس کے استعمال کے بعد 15.9% ہے۔ میکانزم ابرٹینیب بروٹن کے ٹائروسین کنیز (بی ٹی کے) کا ایک طاقتور، ناقابل واپسی روک تھام ہے۔ ایبروٹینیب کا ایکریلامائڈ گروپ بی ٹی کے فعال سائٹ میں سسٹین کے باقیات سی 481 کے ساتھ ایک کوولینٹ بانڈ بناتا ہے، جس کی وجہ سے بی ٹی کے انزیمیٹک سرگرمی کی مستقل روک تھام ہوتی ہے۔ بی ٹی کے بی سیل اینٹیجن ریسیپٹر (بی سی آر) راستے کا ایک اہم سگنلنگ مالیکیول ہے، جو مینٹل سیل لیمفوما (ایم سی ایل)، ڈفیوز لارج بی سیل لیمفوما (ڈی ایل بی سی ایل)، فولیکولر لیمفوما، اور کرونک لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) سمیت کئی بی سیل بدنیتی کے پیتھوجینسیس میں کردار ادا کرتا ہے۔ پری کلینیکل مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ابرٹینیب مؤثر طریقے سے مہلک بی سیل کے پھیلاؤ اور ویو میں بقا کے ساتھ ساتھ سیل کی منتقلی اور وٹرو میں سبسٹریٹ کے چپکنے کو روکتا ہے۔ ابتدائی طبی مطالعات میں، ابرٹینیب کی سرگرمی کو لمفاڈینوپیتھی میں تیزی سے کمی کے ساتھ ایک عارضی لمفوسائٹوسس کے ساتھ شامل کرنے کے لیے بیان کیا گیا ہے، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ اس دوا کا سیل ہومنگ یا ٹشو مائکرو ماحولیات کے عوامل کی طرف منتقلی پر براہ راست اثر پڑ سکتا ہے۔ دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) خلیوں پر پری کلینیکل مطالعات میں، ایبروٹینیب کو اپوپٹوسس کو فروغ دینے، پھیلاؤ کو روکنے، اور سی ایل ایل خلیوں کو مائیکرو انوائرمنٹ کے ذریعہ فراہم کردہ بقا کے محرکات کا جواب دینے سے روکنے کی اطلاع دی گئی ہے۔ اس سے مہلک بی خلیوں میں ایم سی ایل 1 کی سطح (اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین) میں بھی کمی واقع ہوتی ہے۔ ایبروٹینیب کے ساتھ فعال سی ایل ایل خلیوں کے علاج کے نتیجے میں بی ٹی کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کی روک تھام ہوئی اور ای آر کے 1/2، پی آئی 3 کے، اور این ایف-کے بی سمیت اس کنیز کے ذریعے فعال ہونے والے نیچے کی طرف بقا کے راستوں کو بھی مؤثر طریقے سے منسوخ کر دیا گیا۔ مزید برآں، ابرٹینیب نے وٹرو میں سی ایل ایل خلیوں کے پھیلاؤ کو روک دیا، مائکرو انوائرمنٹ سے سی ایل ایل خلیوں کو بیرونی طور پر فراہم کردہ بقا کے اشاروں کو مؤثر طریقے سے روک دیا جس میں گھلنشیل عوامل (بی اے ایف ایف، آئی ایل-6، آئی ایل-4، اور ٹی این ایف-α)، فائبرونیکٹن کی مصروفیت اور اسٹرومل سیل رابطہ شامل ہیں۔ ابرٹینیب کیموکائنز سی ایکس سی ایل 12 اور سی ایکس سی ایل 13 کی طرف دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا سیل کیموٹیکسس کو کم کرنے اور بی سیل ریسیپٹر (بی سی آر) میں محرک کے بعد سیلولر چپکنے کو روکنے کے لیے بھی بتایا گیا ہے۔ مزید برآں، ابرٹینیب سی ایکس سی آر 4/ایس ڈی ایف 1 محور کو نشانہ بنا کر سی ڈی 20 (ریٹوکسیماب/آفاتوماماب کا ہدف) کے اظہار کو ڈاؤن ماڈیول کرتا ہے۔ ایک ساتھ مل کر، یہ اعداد و شمار ایک میکانکی ماڈل کے مطابق ہیں جس کے تحت ابرٹینیب بی سی آر سگنلنگ کو روکتا ہے، جو خلیوں کو اپوپٹوسس میں چلاتا ہے اور/یا خلیوں کی منتقلی اور حفاظتی ٹیومر مائکرو ماحولیات کی پابندی میں خلل ڈالتا ہے۔ ابرٹینیب کو سیلرا جینومکس کے سائنس دانوں نے بی ٹی کے فنکشن کا مطالعہ کرنے کے لیے ایک ٹول کمپاؤنڈ کے طور پر بنایا تھا۔ یہ اپنے ہدف کو باہمی طور پر باندھتا ہے جو کہ ریجینٹ کے لیے مثالی ہے لیکن عام طور پر منشیات کے لیے مثالی نہیں سمجھا جاتا ہے۔ 2006 میں، سیلرا سے اس کے اپنے ابتدائی دریافت پروگرام کے ناکام ہونے کے بعد ایچ ڈی اے سی پر مرکوز پروگرام حاصل کرنے کے دوران، فارمیسیکلکس نے سیلرا کے چھوٹے مالیکیول بی ٹی کے انفیکٹر ڈسکوری پروگرام کو بھی 2 ملین ڈالر نقد اور 1 ملین ڈالر اسٹاک میں اٹھایا اور ٹول کمپاؤنڈ پی سی آئی-32765 کا نام دیا۔ 2011 میں اس دوا کے دوسرے مرحلے کے ٹرائلز مکمل ہونے کے بعد، جانسن اینڈ جانسن اور فارمیسیکلکس نے اس دوا کو مشترکہ طور پر تیار کرنے پر اتفاق کیا، اور جے اینڈ جے نے فارمیسیکلکس کو 150 ملین ڈالر پیشگی اور 825 ملین ڈالر سنگ میل ادا کیے۔ فارمیسیکلکس کو ایبوی نے مئی 2015 میں حاصل کیا تھا، اور ایبوی نے 2016 میں 1 بلین امریکی ڈالر اور 2020 میں 5 بلین امریکی ڈالر کی عالمی فروخت کا تخمینہ لگایا تھا۔ اسے امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے نومبر 2013 میں مینٹل سیل لیمفوما کے علاج کے لیے منظور کیا تھا۔ فروری 2014 میں، ایف ڈی اے نے ابرٹینیب کے منظور شدہ استعمال کو دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) تک بڑھا دیا۔ اسے 2015 میں والڈنسٹروم کے میکروگلوبولینیمیا کے لیے منظور کیا گیا تھا۔ مارچ 2015 میں، فارمیسیکلکس اور ایبوی نے اس بات پر اتفاق کیا کہ ایبوی 21 بلین ڈالر میں فارمیسیکلکس حاصل کرے گا۔ معاہدہ اسی مئی میں مکمل ہوا۔ مارچ 2016 میں، ریاستہائے متحدہ میں دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) کے مریضوں کے لیے ابرٹینیب کے لیے ایک نئے اشارے کی منظوری دی گئی۔ مئی 2016 میں، ریاستہائے متحدہ میں دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) اور چھوٹے لیمفوسیٹک لیمفوما (ایس ایل ایل) کے لیے ابرٹینیب کے لیے ایک نئے اشارے کی منظوری دی گئی۔ جنوری 2017 میں، ریلیپسڈ/ریفریکٹری (آر/آر) مارجنل زون لیمفوما (ایم زیڈ ایل) والے بالغوں کے علاج کے لیے ریاستہائے متحدہ میں ابرٹینیب کے لیے ایک نئے اشارے کی منظوری دی گئی تھی جنہیں سسٹمیٹک تھراپی کی ضرورت ہوتی ہے اور کم از کم ایک سابقہ اینٹی سی ڈی 20 پر مبنی تھراپی موصول ہوئی ہے۔ اگست 2017 میں، ایف ڈی اے نے گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری کے علاج کے لیے ابرٹینیب کے لیے ایک نئے اشارے کی منظوری دی۔ یہ اس حالت کے لیے ایف ڈی اے کی طرف سے منظور شدہ پہلی دوا تھی۔ فروری 2018 میں، ابرٹینیب کی ایک گولی کی تشکیل کو ریاستہائے متحدہ میں استعمال کے لیے منظوری دی گئی تھی۔ اگست 2018 میں، ابرٹینیب کو ریٹوکسیماب کے ساتھ مل کر ریاستہائے متحدہ میں والڈنسٹروم کے میکروگلوبولینیمیا (ڈبلیو ایم) والے بالغوں کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا، جو کہ غیر ہڈکن کے لیمفوما (این ایچ ایل) کی ایک نایاب اور لاعلاج قسم ہے۔ جنوری 2019 میں، اوبینوٹوزوماب کے ساتھ مل کر ابرٹینیب کو ان بالغوں کے علاج کے لیے منظور کیا گیا تھا جن کا پہلے علاج نہیں کیا گیا تھا دائمی لمفوسیٹک لیوکیمیا/چھوٹے لمفوسیٹک لمفوما (سی ایل ایل/ایس ایل ایل)۔ اپریل 2020 میں، ایف ڈی اے نے دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا (سی ایل ایل) یا چھوٹے لیمفوسیٹک لیمفوما (ایس ایل ایل) والے بالغوں کے ابتدائی علاج کے لیے ریٹوکسیماب کے ساتھ اس کے امتزاج کو شامل کرنے کے لیے ابرٹینیب کے اشارے کو بڑھایا۔ منظوری E1912 ٹرائل (NCT02048813) پر مبنی تھی، جو کہ 70 سال یا اس سے کم عمر کے 529 بالغ مضامین میں فلڈارابائن، سائکلوفوسفامائڈ، اور ریٹوکسیماب (ایف سی آر) کے مقابلے میں ریٹوکسیماب کے ساتھ ابرٹینیب کے 2:1 بے ترتیب، ملٹی سینٹر، اوپن لیبل، فعال طور پر کنٹرول شدہ ٹرائل تھا جس میں پہلے علاج نہ کیے گئے سی ایل ایل یا ایس ایل ایل کو سسٹمیٹک تھراپی کی ضرورت ہوتی ہے۔ سوسائٹی اینڈ کلچر اکنامکس جانسن فارماسیوٹیکا اینڈ فارمیسیکلکس نے 2018 کی پہلی ششماہی میں فلیٹ پرائسنگ ڈھانچے کے ساتھ ایک نئی سنگل ڈوز ٹیبلٹ فارمولیشن متعارف کرائی اور کیپسول کی تشکیل کو بند کر دیا۔ اس سے شور مچ گیا کیونکہ یہ سمجھا جاتا تھا کہ اس سے اوسط مریض کے مقابلے میں دوا کی قیمت تین گنا بڑھ جاتی ہے۔ جانسن فارماسیوٹیکا اور فارماسیکلکس نے اس کے بعد سے کیپسول کی تشکیل کو اس وقت کیپسول اور ٹیبلٹ دونوں شکلوں میں دستیاب دوا کے ساتھ بند کرنے کے فیصلے کو پلٹ دیا ہے۔ ابرٹینیب کو 2018 میں آسٹریلین فارماسیوٹیکل بینیفٹس اسکیم میں شامل کیا گیا تھا۔ جنیرک ابرٹینیب کو 2020 میں انڈین فارماسیوٹیکل بینیفٹس اسکیم میں شامل کیا گیا تھا۔ مزید حوالہ جات بیرونی روابط ابرٹینیب، نیشنل کینسر انسٹی ٹیوٹ ڈرگ ڈکشنری ایبوی برانڈز ایکریلامائڈز بریک تھرو تھراپی جانسن اینڈ جانسن برانڈز یتیم دوائیں فینول ایتھرز پائپرائڈائنز پیرازولوپیریمائڈائنز ٹائروسائن کینیس انفیکٹرز عالمی ادارہ صحت کی ضروری دوائیں