T memory stem cell
ٹی میموری اسٹیم سیل (ٹی ایس سی ایم) ایک قسم کی طویل مدتی میموری ٹی سیل ہے جس میں میموری اور ایفیکٹر ٹی سیل ذیلی آبادی کے مکمل تنوع کو دوبارہ تشکیل دینے کے ساتھ ساتھ خود تجدید کے ذریعے اپنے پول کو برقرار رکھنے کی صلاحیت ہوتی ہے۔ ٹی ایس سی ایم سادہ (ٹی این) اور مرکزی میموری (ٹی سی ایم) ٹی خلیوں کے درمیان ایک انٹرمیڈیٹ سب سیٹ کی نمائندگی کرتا ہے، جو سادہ ٹی خلیوں کے مارکر جیسے سی ڈی 45 آر اے +، سی ڈی 45 آر او -، سی ڈی 27، سی ڈی 28، آئی ایل-7 آر اے (سی ڈی 127)، سی ڈی 62 ایل، اور سی سی کیموکین ریسیپٹر 7 (سی سی آر 7) کے ساتھ ساتھ میموری ٹی خلیوں کے مارکر، جیسے سی ڈی 95، سی ڈی 122 (آئی ایل-2 آر بی اے)، سی ایکس سی آر 3، ایل ایف اے-1 کا اظہار کرتا ہے۔ یہ خلیے گردش کرنے والے ٹی خلیوں کے ایک چھوٹے حصے کی نمائندگی کرتے ہیں، تقریبا 2-3%۔ سادہ ٹی خلیوں کی طرح، ٹی ایس سی ایم خلیات تلی یا بون میرو کے مقابلے میں لمف نوڈس میں زیادہ کثرت سے پائے جاتے ہیں۔ لیکن سادہ ٹی خلیوں کے برعکس، ٹی ایس سی ایم خلیات کلونلی طور پر پھیل جاتے ہیں۔ اسی طرح میموری ٹی خلیوں کے لیے، ٹی ایس سی ایم اینٹیجن دوبارہ نمائش کے جواب میں سوزش سے متعلق سائٹوکائنز (آئی ایف این-γ، آئی ایل-2، اور ٹی این ایف-α) کو تیزی سے پھیلانے اور خفیہ کرنے کے قابل ہیں، لیکن ٹی سی ایم خلیوں کے مقابلے میں زیادہ پھیلاؤ کی صلاحیت ظاہر کرتے ہیں۔ ان کا ہومیوسٹیٹک کاروبار بھی آئی ایل-7 اور آئی ایل-15 پر منحصر ہے۔ ہیماٹوپوئیٹک اسٹیم سیل ٹرانسپلانٹیشن (ایچ ایس سی ٹی) سے گزرنے والے مریضوں میں ٹی ایس سی ایم حرکیات پر تفریق لانگٹیوڈینل مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ڈونر سے ماخوذ ٹی ایس سی ایم خلیات ایچ ایس سی ٹی کے بعد بہت زیادہ افزودہ ہوئے تھے، جو براہ راست ٹی این سے مختلف تھے، اور یہ کہ ٹی این اور ٹی ایس سی ایم خلیات (لیکن مرکزی میموری یا ایفیکٹر ٹی خلیات نہیں) ٹی ایس سی ایم خلیات سمیت میموری ٹی سیل سبسیٹس کی پوری متنوعیت کو دوبارہ تشکیل دینے کے قابل تھے۔ ٹی ایس سی ایم اور ٹی این خلیوں کے تعلق کی عکاسی کرنے والے مختلف اظہار شدہ جینوں کے ٹرانسکرپٹوم تجزیہ کے ساتھ، یہ اعداد و شمار انسانی ٹی سیل تفریق کے موجودہ درجہ بندی ماڈل کی حمایت کرتے ہیں: سادہ ٹی سیل (ٹی این) → اسٹیم سیل جیسے میموری ٹی سیل (ٹی ایس سی ایم) → سنٹرل میموری ٹی سیل (ٹی سی ایم) → ایفیکٹر میموری ٹی سیل (ٹی ایم)/ایفیکٹر ٹی سیل (ٹی ایف)۔ بنیادی اینٹیجن کی نمائش اور خاتمے کے بعد، اینٹیجن مخصوص ٹی ایس سی ایم ترجیحی طور پر میموری ٹی خلیوں کے درمیان زندہ رہتا ہے اور انسانی عمر بھر میں طویل مدت تک مستحکم رہتا ہے۔ ملٹی پیرامیٹرک فلو سائٹومیٹری اور ٹی سی آر سیکوینسنگ اسٹڈیز سے پتہ چلتا ہے کہ اینٹیجن کے ذریعہ تیار کردہ 30 فیصد سے زیادہ سادہ ٹی خلیات براہ راست ٹی ایس سی ایم خلیوں میں فرق کرتے ہیں۔ موجودہ مشاہدات یہ تجویز کرنے کی اجازت دیتے ہیں کہ ٹی ایس سی ایم ایک ایسی آبادی ہے جو ویو میں طویل مدتی یادداشت کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔ زرد بخار کے خلاف ٹیکے لگائے گئے مریضوں کے ایک گروپ میں ٹی خلیوں پر طویل مدتی مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ زرد بخار کے اینٹی جینز کے لیے مخصوص ویکسین سے چلنے والے سی ڈی 8 + ٹی ایس سی ایم خلیوں کو 25 سال تک مستحکم طور پر برقرار رکھا گیا، جو خود تجدید شدہ سابق ویو کے قابل تھے، اور محفوظ سطح کے مارکر اور ایم آر این اے پروفائلز سادہ ٹی خلیوں کے قریب تھے۔ لیوکیمیا کے مریضوں پر ایک اور طویل مدتی مطالعہ میں جو ایچ ایس سی ٹی سے گزر چکے تھے، یہ بتایا گیا کہ جینیاتی طور پر تبدیل شدہ ٹی ایس سی ایم کا پتہ لگانے کے 14 سال بعد تک لگایا جا سکتا ہے۔ جسمانی حالات کے تحت ٹی ایس سی ایم حرکیات کے پیچیدہ تجزیے بشمول مستحکم آاسوٹوپ لیبلنگ، ریاضیاتی ماڈلنگ، ٹیکے لگائے گئے افراد کے کراس سیکشنل ڈیٹا، اور ٹیلومیر لمبائی کے تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ مختلف لمبی عمر اور کاروبار کی شرحوں کے ساتھ کم از کم 2 الگ الگ ٹی ایس سی ایم ذیلی آبادی ہیں: 1) قلیل مدتی، 5 ماہ کی اوسط نصف زندگی کے ساتھ، 2) طویل مدتی، اعلی درجے کی خود تجدید اور تقریبا 9 سال کی نصف زندگی کے ساتھ، جو اینٹیجن (8-15 سال) کو یاد کرنے کے ردعمل کی طویل مدتی دیکھ بھال کے مطابق ہے۔ ٹی ایس سی ایم اور ٹی ایم کے ٹی سی آر β ذخیرے کے تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ ٹی ایس سی ایم میں ٹی ایم کے مقابلے میں زیادہ ٹی سی آر β تنوع ہے، کہ ٹی ایس سی ایم کے ٹی سی آر سلسلے اینٹیجن تجربہ کار تھے اور ان کی ساخت سادہ ٹی خلیوں سے مختلف تھی۔ اس نے یہ بھی انکشاف کیا کہ ٹائپ I ذیابیطس کے مریضوں میں ٹی ایم کے بجائے ٹی ایس سی ایم میں سیلف ری ایکٹیو کلونٹائپز کی افزودگی تھی، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ ٹی ایس سی ایم آٹوری ایکٹیو ٹی خلیوں کے پول کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ میزبان دفاع میں وائرس، بیکٹیریا اور پرجیویوں کی وجہ سے ہونے والے انسانی شدید اور دائمی انفیکشن کے متعدد مطالعات میں پیتھوجین سے متعلق مخصوص ٹی ایس سی ایم خلیوں کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ٹی ایس سی ایم کی موجودگی مستقل انفیکشن پر قابو پانے کے لیے ضروری ہو سکتی ہے، جس میں ایفیکٹر ٹی خلیات تھک جاتے ہیں اور انہیں بحال کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس کی تائید دائمی وائرل (ایچ آئی وی-1) اور پرجیوی (ٹرائیپانوسوم) انفیکشن کی شدت اور گردش شدہ ٹی ایس سی ایم خلیوں کی تعدد کے درمیان منفی ارتباط کے ثبوت سے ہوئی۔ کینسر ٹی ایس سی ایم میں ٹی ایس سی ایم کو کینسر میں امیون سیل تھراپی میں ان کی اعلی پھیلاؤ کی صلاحیت، لمبی عمر اور بقا میں اضافے کے ساتھ ساتھ ویو میں ٹی سی ایم اور ٹی ایم کے مقابلے میں زیادہ طاقتور اینٹی ٹیومر اثرات کی وجہ سے ایک امید افزا نقطہ نظر سمجھا جاتا ہے۔ ماؤس میلانوما ماڈل میں گود لینے والے سیل تھراپی کے مطالعے سے متاثرہ ٹی خلیوں کی تفریق کی حیثیت اور ٹی ایس سی ایم> ٹی سی ایم> ٹی ای ایم کے ترتیب میں ٹیومر ریگریشن کی طاقت کے درمیان ایک اہم لکیری ارتباط کا انکشاف ہوا۔ ٹی ایس سی ایم انفیوژن ٹیومر کی نشوونما میں زیادہ مستقل کمی کا باعث بنا اور علاج شدہ چوہوں کی مجموعی بقا میں نمایاں اضافے کے ساتھ منسلک ہوا۔ انسانوں اور چوہوں پر پچھلے کاموں سے یہ بھی ظاہر ہوا کہ کم تفریق والے ٹی خلیات اپنے زیادہ تفریق والے ہم منصبوں کے مقابلے میں خلیات کی منتقلی کے بعد زیادہ پھیلاؤ کی صلاحیت اور برقرار رہنے کی صلاحیت ظاہر کرتے ہیں۔ انسانوں میں، انفیوزڈ ٹی خلیات کی برقرار رہنے کی صلاحیت کو مثبت طور پر گود لینے والے سیل تھراپی کے ردعمل سے منسلک کیا گیا ہے۔ تاہم، ٹی ایس سی ایم خلیوں کا طبی استحصال پردیی خون میں ان کی کمی کی وجہ سے اور کلینیکل مینوفیکچرنگ کے لیے ٹی ایس سی ایم ان وٹرو پیدا کرنے اور برقرار رکھنے کے لیے متحد پروٹوکول کی موجودہ کمی کی وجہ سے رکاوٹ ہے۔ موجودہ موثر حکمت عملیوں میں، آئی ایل-7 اور آئی ایل-15 کا ایک مجموعہ ہے، جو بے وقوف خلیوں کے پیشروؤں سے ٹیومر سے ری ڈائریکٹ شدہ ٹی ایس سی ایم خلیات پیدا کرنے کے لیے کامیابی سے استعمال کیا گیا ہے، جس میں پیدا کرنے والے خلیات قدرتی طور پر پائے جانے والے ٹی ایس سی ایم خلیات کے جین کے دستخط رکھتے ہیں اور دیگر ٹی سیل ذیلی سیٹوں کے مقابلے میں افزائش کی صلاحیت میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ حکمت عملی ٹرانسپلانٹیشن کے بعد یا دیگر امیونوکمپروائزڈ مریضوں میں وائرل انفیکشن کی روک تھام یا علاج کے لیے گود لینے والے سیل تھراپی کے لیے وائرس سے متعلق مخصوص ٹی ایس سی ایم خلیات پیدا کرنے کے لیے خاص طور پر موزوں ہو سکتی ہے۔ ٹیومر کے رد عمل والے ٹی ایس سی ایم خلیوں کی موثر نسل کو فروغ دینے والی ایک اور حکمت عملی آئی ایل-7، آئی ایل-21 اور ٹی ڈبلیو ایس 119 کی موجودگی میں بے وقوف جیسے ٹی خلیوں کی سرگرمی پر منحصر ہے، جو ڈبلیو این ٹی-β سگنلنگ کا ایک ایگونسٹ ہے۔ یہ پایا گیا ہے کہ اس طرح سے پیدا ہونے والے سی اے آر سے تبدیل شدہ ٹی ایس سی ایم خلیات فینوٹائپک، فنکشنل اور ٹرانسکرپٹومیکل طور پر قدرتی طور پر پائے جانے والے ٹی ایس سی ایم خلیوں کے مساوی ہیں۔ اس کے علاوہ، ان میں میٹابولک خصوصیات تھیں جو طویل عرصے تک رہنے والے میموری ٹی خلیوں کے لیے مخصوص ہیں، جیسے کہ اعلی اسپیئر ریسپریٹری صلاحیت اور کم گلائکولیٹک میٹابولزم (آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کا غلبہ)۔ اس طرح کے سی اے آر سے تبدیل شدہ ٹی خلیوں کو مطلوبہ ٹیومر اینٹی جینز کے خلاف مؤثر طریقے سے ری ڈائریکٹ کیا جا سکتا ہے، اور پائیدار اینٹی ٹیومر ردعمل پیدا کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ ٹھوس ٹیومر کے علاج میں ٹی سیل تھراپی کے اطلاق میں سب سے مشکل چیلنجوں میں سے ایک سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کے تھکاوٹ کا مسئلہ ہے جس کے نتیجے میں ٹیومر اینٹی جینز اور امیونوسوپریسو ٹیومر مائکرو انوائرمنٹ سے بار بار نمائش ہوتی ہے جو سائٹوکائنز اور سیل سطح کے رسیپٹرز کے ذریعے روک تھام کے اشارے بھیجتی ہے۔ تھکے ہوئے ٹی خلیات کی خصوصیت بڑی مقدار میں روک تھام کے مالیکیولز جیسے پی ڈی-1، سی ٹی ایل اے-4، ایل اے جی 3، ٹم-3، سی ڈی 244/2 بی 4، سی ڈی 160، اور ٹی آئی جی آئی ٹی کے اظہار سے ہوتی ہے۔ وہ ٹی سی آر محرک کا جواب نہیں دیتے ہیں اور ان میں اینٹی ٹیومر سائٹوکائنز جیسے آئی ایف این-γ اور ٹی این ایف-α کا اخراج کرنے کی صلاحیت کم ہوتی ہے۔ نقل کی سطح پر، حالیہ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ نقل کے عوامل جو ٹی خلیوں کے تھکاوٹ میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں ان میں ٹی سی ایف-1، ٹی-بیٹ، ایومس، پی آر ڈی ایم 1، این ایف اے ٹی، این آر 4 اے، آئی آر ایف 4 اور بی اے ٹی ایف شامل ہیں۔ ٹی خلیوں کے تھکاوٹ کے موجودہ تفریق ماڈل کے مطابق، ٹی خلیات مرحلہ وار "تھکاوٹ" حاصل کرتے ہوئے اپنا "سٹیمنیس" کھو دیتے ہیں۔ لہذا، ایسے طریقے جو ٹی خلیوں کے تھکاوٹ سے بچتے ہیں اور تھکے ہوئے ٹی خلیوں کو "دوبارہ متحرک" کرتے ہیں، ان میں کینسر امیونو تھراپی کی افادیت کو نمایاں طور پر بہتر بنانے کی صلاحیت ہوتی ہے۔ حالیہ برسوں کے مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ٹی سی ایف-1 + ٹی خلیات، جو ٹی ایس سی ایم خلیوں سمیت ابتدائی میموری ٹی خلیات کی نمائندگی کرتے ہیں، کینسر امیونو تھراپی میں ٹی خلیوں کی استقامت اور افادیت میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ انسانی گردے، پروسٹیٹ اور مثانے کے ٹیومر میں ٹیومر میں گھسنے والے اینٹیجن پیش کرنے والے سیل (اے پی سی) کی آبادی کے فلو سائٹومیٹری تجزیے سے ڈینڈرائٹک خلیوں کی موجودگی (لیکن میکروفیجز نہیں) اور ٹیومر میں ٹی سی ایف 1 + سٹیم جیسے سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کی تعداد کے درمیان ایک اہم ارتباط ظاہر ہوا۔ اس کے بعد کے امیونو فلوریسنس سٹیننگ سے پتہ چلتا ہے کہ ٹی سی ایف 1 + سٹیم جیسے ٹی خلیات صرف ان علاقوں میں پائے گئے جن میں ایم ایچ سی II + خلیات کی زیادہ کثافت تھی۔ اس کے برعکس، آخری طور پر تھکے ہوئے سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کی ٹی سی ایف 1 آبادی کو پورے ٹشو میں تقسیم کیا گیا تھا جس میں اے پی سی گھنے زونوں کو ترجیح نہیں دی گئی تھی۔ ٹیومر کے بافتوں کے بڑے حصوں کے توسیعی تجزیے سے اس بات کی تصدیق ہوئی کہ ٹیومر میں گھنے اے پی سی زون والے بہت سے علاقے ہوتے ہیں، اور ٹی سی ایف-1 + سٹیم جیسے سی ڈی 8 خلیات ترجیحی طور پر وہاں رہتے ہیں۔ ان اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ اے پی سی سے بھرپور علاقے سٹیم جیسے سی ڈی 8 + ٹی خلیوں کے لیے انٹرا ٹیومرل طاق کے طور پر کام کرتے ہیں، جو اختتامی طور پر مختلف ٹی خلیوں کو جنم دیتے ہیں اور اس طرح ٹیومر مخالف مدافعتی ردعمل کو برقرار رکھتے ہیں۔ مزید برآں، گردے کے کینسر کے 26 مریضوں سے ٹیومر ٹشو کے بڑے علاقوں کے امیونو فلوریسنس تجزیے سے پتہ چلا ہے کہ کنٹرول شدہ بیماری والے مریضوں میں نمایاں طور پر زیادہ ایم ایچ سی-II گھنے علاقے تھے جہاں ٹی سی ایف 1 + سی ڈی 8 ٹی خلیات رہتے تھے۔ مریضوں کی مزید درجہ بندی سے پتہ چلتا ہے کہ ایسے علاقوں میں کم ایم ایچ سی-II + خلیوں کی کثافت والے مریضوں کو نمایاں طور پر ترقی سے پاک بقا کا تجربہ ہوا۔ تیسرے مرحلے کے گردے کے کینسر کے مریضوں پر مرکوز ایک مطالعہ، جن میں سے تقریبا 50 فیصد سرجری کے بعد ترقی کرتے ہیں، سے پتہ چلتا ہے کہ ترقی کرنے والے مریضوں میں> 10 گنا کم مدافعتی طاق تھے۔ ٹیومر کی قسم اور تھراپی کے لحاظ سے کچھ تغیرات کے باوجود، زیادہ تر مطالعات اس بات پر متفق ہیں کہ چیک پوائنٹ-بلاکیڈ تھراپی، جیسے اینٹی-پی ڈی 1 تھراپی کا جواب دینے والے مریضوں میں ٹیومر-دراندازی کرنے والے لیمفوسائٹس (ٹی آئی ایل) میں زیادہ ٹی سی ایف 1 + ابتدائی میموری ٹی خلیات ہوتے ہیں، جبکہ غیر جواب دہندگان میں ٹی آئی ایل کے مقابلے میں تھکے ہوئے فینوٹائپ والے کم ٹی خلیات ہوتے ہیں۔ بڑی آنت کے کینسر کے پری کلینیکل ماڈل پر کی گئی ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ پی ڈی-1 ناکہ بندی نے بے وقوف کی طرح میموری کے پیش رو جیسے ذیلی سیٹوں میں تبدیلی کو جنم دیا، جو ٹرانسکرپشنل ریگولیٹر ٹی سی ایف-1 کے ذریعہ برقرار رکھے جاتے ہیں۔ دائمی لیمفوسیٹک لیوکیمیا میں سی اے آر-ٹی سیل تھراپی کی تاثیر کا انحصار ابتدائی میموری ٹی خلیوں کی تعداد اور ٹی سیل کے تھکاوٹ پر بھی بتایا گیا ہے۔ حوالہ جات ٹی خلیات لمفوسائٹس انسانی خلیات امیونولوجی مدافعتی نظام