Sonlicromanol
سونلکرومینول (کے ایچ 176) ایک طبی مرحلے کا زبانی دوا مرکب ہے جسے کھونڈریون نے وراثت میں ملنے والی مائٹوکونڈریل بیماریوں، جیسے کہ لیگ کی بیماری، میلاس اور ایل ایچ او این کے ممکنہ علاج کے طور پر تیار کیا ہے۔ غیر فعال مائٹوکونڈریا کی وجہ سے، ان مریضوں میں سیلولر ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (آر او ایس) کی سطح میں اضافہ دیکھا جاتا ہے، جس کی وجہ سے علامات کی ایک وسیع رینج ہوتی ہے۔ سونلیکرو مینول (کے ایچ 176 ایم، یا کے ایچ 183) کے فعال میٹابولائٹ میں عمل کے کئی میکانزم ہوتے ہیں، جو اینٹی آکسیڈینٹ اور ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (آر او ایس)-ریڈوکس ماڈیولٹر دونوں کے طور پر کام کرتے ہیں۔ مائکروسومل پروسٹاگلینڈین ای سنتھس-1 (ایم پی جی ای ایس-1) کو منتخب طور پر دبانے کے ذریعے، سونلکرومینول میں پروسٹیٹ کینسر جیسے ایم پی جی ای ایس-1 زیادہ دباؤ والے کینسر کے لیے کینسر مخالف دوا کے طور پر بھی طاقت ہے۔ فی الحال، سونلکرومینول مائٹوکونڈریل بیماریوں کے علاج میں طاقتور امیدوار کے طور پر کینرجیز، کینریکسٹ اور کینرجی اسٹڈیز میں دوسرے مرحلے کے کلینیکل ٹرائل میں ہے۔ طبی استعمال سونلکرومینول کو بنیادی طور پر مائٹوکونڈریل بیماریوں جیسے لیگ کی بیماری، میلاس (مائٹوکونڈریل، انسیفالومیوپیتھی، لیکٹک ایسڈاسس، اور اسٹروک جیسی اقساط) سپیکٹرم عوارض، اور ایل ایچ او این (لیبر کی موروثی آپٹک نیوروپیتھی) کے مریضوں کے لیے علامات کو جاری کرنے کے لیے دوا کے طور پر تیار کیا گیا تھا۔ ان مائٹوکونڈریل بیماریوں کی علامات میں تھکاوٹ، پٹھوں کی طاقت اور ہم آہنگی میں کمی، علمی خرابی، درد شقیقہ، دل کی ناکامی، ذیابیطس، اور نشوونما میں رکاوٹ شامل ہیں۔ یہ علامات آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سسٹم بنانے والے پانچ کمپلیکس میں سے کسی ایک میں خرابی کا نتیجہ ہیں، جو مائٹوکونڈریل اندرونی جھلی پر مقامی ہیں۔ مائٹوکونڈریل ریڈوکس کے توازن میں خلل کے نتیجے میں آر او ایس کی سطح میں اضافے کی وجہ سے سیلولر آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافہ ہوتا ہے۔ خاص طور پر سپر آکسائیڈ اور ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کی سطح مائٹوکونڈریل کی خرابی کے ساتھ بلند ہوتی ہے، جو سوزش کو متحرک کرتی ہے۔ مائٹوکونڈریل بیماریوں کے علاوہ، سونلکرومینول بھی کینسر مخالف دوا کے طور پر ممکنہ طور پر مفید پایا گیا۔ صرف ایم پی جی ای ایس-1 زیادہ دباؤ والے کینسر جیسے پروسٹیٹ کینسر کا علاج ممکنہ طور پر سونلکرومینول سے کیا جا سکتا ہے۔ مستقبل کی تحقیق کو یہ ثابت کرنا ہوگا کہ آیا سونلکرومینول واقعی اس شعبے میں قابل اطلاق ہے یا نہیں۔ ان وٹرو اور ان ویوو جانوروں کے مطالعے میں سونلیکرو مینول کے لیے امید افزا فارماکوکینٹک اور حفاظتی پروفائلز دکھائے گئے، جس سے بے ترتیب، پلیسبو کنٹرول، ڈبل بلائنڈ فیز 1 کلینیکل ٹرائلز کی اجازت ملی، جو صحت مند مرد رضاکاروں میں انجام دیے گئے۔ یہ پہلا ہیومن ان ویو مطالعہ 2015 میں شروع کیا گیا تھا اور نتائج 2017 میں شائع ہوئے تھے۔ ایکسپلوریٹری فیز IIA ٹرائل، کھینرجی اسٹڈی کے نتائج 2019 میں شائع ہوئے تھے۔ اس مطالعے میں سنگل سینٹر، ڈبل بلائنڈ، بے ترتیب، پلیسبو کنٹرولڈ 2 وے کراس اوور ٹرائل شامل تھا، جس کے دوران مریضوں کو 100 ملی گرام سونلکرومینول اور پلیسبو بے ترتیب ترتیب میں ملے، دونوں 28 دنوں کے لیے۔ فی الحال، تین فیز II ٹرائلز جاری ہیں۔ کینرجیز مطالعہ میں، مریضوں کو 50 ملی گرام سونلیکرومینول، 100 ملی گرام سونلیکرومینول اور ایک پلیسبو ملتا ہے، یہ سب 28 دن کے لیے بے ترتیب ترتیب میں ہوتے ہیں۔ خوراک کی تلاش اور افادیت کی تشخیص دونوں اس مطالعے کے مقاصد ہیں، جسے مئی 2022 میں مکمل کرنے کا منصوبہ ہے۔ خینیریکسٹ ایک فالو اپ مطالعہ ہے، جو ایک اوپن لیبل، ملٹی سینٹر ٹرائل ہے، جس کے دوران مریضوں کو طویل مدتی حفاظت اور افادیت کو تلاش کرنے کے لیے پورے سال میں دن میں دو بار 50 یا 100 ملی گرام سونلکرومینول ملتا ہے۔ آخر میں، کینرجی کا مطالعہ جاری ہے، جس کا مقصد بچوں میں حفاظت، افادیت اور فارماکوکینٹکس کو ظاہر کرنا ہے۔ ترکیب اور ساخت وٹامن ای (ٹرولوکس) اور ٹرولوکس سے ماخوذ اینٹی آکسیڈنٹس کی پانی میں گھلنشیل شکل مائٹوکونڈریل بیماری کے منشیات کے امیدواروں کے لیے امید افزا پائی گئی۔ ان خصوصیات کی مزید تفتیش کے لیے، کھونڈریون نے کرومینیل گروپ کو محفوظ رکھتے ہوئے کاربوکسیل موئٹی پر سائیڈ چین میں ترمیم کے ذریعے 226 مرکبات کی ترکیب کی، جس سے اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت کا تحفظ ہوتا ہے۔ سیلولر آر او ایس کو صاف کرنے اور مریض سے حاصل کردہ خلیوں کو ریڈوکس پرٹربیشن سے بچانے کی صلاحیت کا تجربہ مائٹوکونڈریل مریض کے خلیوں پر کیا گیا۔ آر او ایس جانچ سے حساب شدہ آئی سی 50 اقدار اور تمام اسکرینڈ مرکبات کے لیے ریڈوکس اسٹریس سروائیول جانچ سے ای سی 50 اقدار سے پتہ چلتا ہے کہ کے ایچ 176 (سونلکرومینول) کی طاقت، استحکام، پانی میں گھلنشیلتا، زبانی حیاتیاتی دستیابی، خون کے دماغ کی رکاوٹ پارگمیتا اور میٹابولزم جیسی خصوصیات کے لحاظ سے مجموعی طور پر بہترین کارکردگی تھی۔ تمام تحقیق کے لیے، سونلیکرو مینول کا (ایس، آر) سٹیریو آئسومر استعمال کیا جاتا ہے۔ میٹابولزم سونلکرومینول کا سب سے اہم میٹابولائٹ سائٹوکروم P450 3A4 کے ذریعے اتپریرک شدہ بائیو ٹرانسفارمیشن کے ذریعے بنتا ہے، جو فعال میٹابولائٹ KH176m (KH183) کی طرف جاتا ہے۔ انسانوں اور جانوروں میں سونلکرو مینول کے کل 20 میٹابولائٹس پائے گئے، جن میں سے زیادہ تر آکسیکرن، ہائیڈریشن اور گلوکورونائڈیشن کا نتیجہ ہیں۔ وٹرو میں میٹابولزم کی حد کافی کم تھی: 120 منٹ کے بعد صرف 2-15% پیرنٹ کمپاؤنڈ کو میٹابولائز کیا گیا۔ ویوو میں، تاہم، 4 ہفتوں کی خوراک کے بعد اوسطا 83 ٪ کو کے ایچ 176 ایم میں تبدیل کیا گیا۔ میکانزم آف ایکشن مائٹوکونڈریل بیماریوں کے مریضوں میں آر او ایس کی سطح میں اضافہ ہوا ہے، جس سے سیلولر تناؤ میں اضافہ ہوا ہے۔ سونلیکرو مینول کا ان ویو میٹابولائٹ، کے ایچ 176 ایم، ریڈوکس-ماڈیولٹر (ایم پی جی ای ایس-1 کی روک تھام کے ذریعے) اور اینٹی آکسیڈینٹ (تھیوریڈوکسن/پیروکسیرڈاکسن سسٹم کے ذریعے) دونوں کے طور پر کام کرتا ہے۔ کے ایچ 176 ایم کا ریڈوکس-ماڈیولٹر راستہ مندرجہ ذیل ہونے کی تجویز کی گئی ہے۔ آر او ایس کی سطح میں اضافے کے نتیجے میں، پروسٹاگلینڈین ای 2 (پی جی ای 2) کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے سوزش ہوتی ہے۔ کے ایچ 176 ایم کو ایم پی جی ای ایس-1 سرگرمی کو منتخب طور پر روکنے کے لیے تجویز کیا گیا ہے۔ اس طرح پی جی ای 2 کی زیادہ پیداوار روک دی جاتی ہے۔ اگر پی جی ای 2 کی سطح کم ہو جاتی ہے، تو سوزش سے متعلق ردعمل کم ہو جاتے ہیں، جس سے مائٹوکونڈریل بیماریوں کی علامات کم ہو جاتی ہیں۔ ایم پی جی ای ایس-1 سرگرمی کو براہ راست روکنے کے علاوہ، کے ایچ 176 ایم بالواسطہ طور پر ایم پی جی ای ایس-1 نقل کے اظہار کو بھی کم کرتا ہے۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ پی جی ای 2 ایک مثبت فیڈ بیک لوپ کو جنم دیتا ہے جو ایم پی جی ای ایس 1 ٹرانسکرپشن کو بڑھاتا ہے، جو پی جی ای 2 کی سطح کو کم کرنے پر کم ہو جاتا ہے۔ دوسرا راستہ جس میں کے ایچ 176 ایم سوزش کو کم کرتا ہے وہ ایک اینٹی آکسیڈینٹ کے طور پر ہے، جو آر او ایس کو نشانہ بناتا ہے جو مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سے متعلق عوارض کے پیتھوجینسیس میں اہم ہیں۔ خاص طور پر آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کمپلیکس I کے ذریعہ آر او ایس کی تشکیل کو تھیوریڈوکسن/پیروکسیرڈاکسن سسٹم میں اینٹی آکسیڈینٹ انزائموں کو نشانہ بنا کر کم کیا جاتا ہے۔ یہ پایا گیا کہ کے ایچ 176 ایم پیرو آکسیریڈوکسن اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی کو بڑھاتا ہے، جو بدلے میں ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کو پانی میں تبدیل کر دیتا ہے۔ یہ معلوم کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے کہ آیا کے ایچ 176 ایم پیرو آکسیڈیز سرگرمی پر کوفیکٹر کے طور پر کام کرتا ہے یا پیرو آکسیریڈوکسن پر منحصر ریڈوکس سگنلنگ کو تبدیل کرتا ہے۔ افادیت صحت مند رضاکاروں میں پہلے مرحلے کے بے ترتیب کنٹرول ٹرائل (آر سی ٹی) اور مائٹوکونڈریل m.3243A> جی سپیکٹرم ڈس آرڈر کے مریضوں میں فیز IIA آر سی ٹی میں سونلکرومینول کی حفاظت اور افادیت کا جائزہ لیا گیا۔ مطالعات سے پتہ چلا کہ سونلکرومینول میں قابل قبول حفاظتی پروفائل اور فارماکوکینٹکس تھا۔ یہ بھی دکھایا گیا کہ سونلکرومینول کو 28 دنوں کے علاج کی مدت میں اچھی طرح سے برداشت کیا گیا تھا، اور اس کا ادراک پر مثبت اثر پڑا، جو مائٹوکونڈریل بیماری والے مریضوں کے لیے ایک اہم ذمہ داری ہے۔ سونلکرومینول کو بھی لی کی بیماری کی نقل کرنے والے تغیر کے ساتھ چوہوں میں موٹر کی کارکردگی کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا گیا تھا۔ مزید برآں، مائٹوکونڈریل بیماری سے متعلق افسردہ علامات میں کمی دیکھی گئی، اور چوکسی اور موڈ پر مثبت اثر رپورٹ کیا گیا۔ افسردہ علامات اور چوکسی میں بہتری کا طریقہ کار فی الحال نامعلوم ہے اور یہ سونلیکرومینول کے دیگر علاج کے اثرات کا نتیجہ ہو سکتا ہے، جیسے کہ درد شقیقہ میں کمی، پٹھوں کی شکایات میں کمی، یا توانائی میں اضافہ۔ یہ اثرات مائٹوکونڈریل بیماریوں کے مریضوں کے علاج کے لیے خاص اہمیت کے حامل ہیں، لیکن سونلکرومینول سوزش کے درد، سوزش کی اعصابی بیماریوں، سوزش کی بدنیتی اور یہاں تک کہ کینسر میں مبتلا لوگوں کے لیے بھی مددگار ثابت ہو سکتا ہے۔ سونلیکرو مینول کے دوسرے مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز نے مزید تصدیق کی کہ m.3243A> G سے متعلق اور دیگر مائٹوکونڈریل بیماریوں والے افراد موڈ اور چوکسی کے حوالے سے بہتری کا تجربہ کرتے ہیں۔ منفی اثرات سونلکرومینول کو روزانہ دو بار 800 ملی گرام سنگل خوراک اور 400 ملی گرام تک کی زیادہ مقدار میں اچھی طرح سے برداشت کیا گیا۔ سونلیکرو مینول-اور پلیسبو سے علاج شدہ دونوں گروپوں نے سر درد کو سب سے زیادہ منفی اثر کے طور پر رپورٹ کیا۔ صرف اس صورت میں جب پلازما کا ارتکاز 500 این جی/ایم ایل سے زیادہ ہو جائے، دل کی دھڑکن اور بلڈ پریشر میں اضافہ دیکھا جاتا ہے۔ اگرچہ واحد اور متعدد خوراک کے انتظام کے بعد کسی بھی منفی اثرات کے لیے خوراک کے ردعمل کا کوئی واضح تعلق نہیں تھا، 2000 ملی گرام کی ایک خوراک کے نتیجے میں غیر متوقع طور پر زیادہ شدید منفی واقعات پیش آئے۔ متلی، الٹی، چکر آنا، اور نفسیاتی اسامانیتاوں کو اس سطح پر بیان کیا گیا تھا، جو کہ طویل درست کیو ٹی وقت کے ساتھ 200 ملی گرام/دن کی متوقع روزانہ انسانی موثر خوراک سے 10 گنا زیادہ ہے۔ سونلکرومینول کا کارڈیک ری پولرائزیشن پر خوراک پر منحصر اثر پایا گیا۔ 800 ملی گرام اور 2000 ملی گرام سونلیکرو مینول کی واحد خوراک کے ساتھ ساتھ روزانہ دو بار 400 ملی گرام کی متعدد خوراکوں کے بعد، کیو ٹی سی ایف (فریڈریشیا کا درست کیو ٹی وقفہ) میں توسیع کا مشاہدہ کیا گیا۔ پوسٹ ہاک مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ کیو ٹی سی ایف طول و عرض مورفولوجی اور دیگر قلبی وقفوں میں ہونے والی تبدیلیوں سے وابستہ تھا۔ الیکٹرو کارڈیوگرام کے تفصیلی مطالعے کے مطابق، 200 ملی گرام یا اس سے کم کی واحد خوراک، یا روزانہ دو بار 100 اور 200 ملی گرام کی متعدد زبانی خوراک کے ساتھ کوئی کارڈیک الیکٹرو فزیولوجیکل اسامانیتا نہیں دیکھی گئی۔ دن میں دو بار 100 ملی گرام کی خوراک مطلوبہ اثر اور منفی اثر کے درمیان اچھا توازن رکھتی ہے۔ سونلکرومینول کو پی-گلائکوپروٹین (پی جی پی) کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جو منشیات کو خلیوں سے باہر لے جا سکتا ہے۔ یہ، سی وائی پی 3 اے 4 کی مشتبہ روک تھام کے ساتھ مل کر، کے ایچ 176 (ایم) کے پلازما کے ارتکاز میں اضافہ کر سکتا ہے۔ منفی اثرات میں اضافہ، خاص طور پر کارڈیک ری پولرائزیشن پر، نتیجہ ہو سکتا ہے۔ زہریلا پن 2017 میں صحت مند مرد رضاکاروں پر سونلکرومینول پر پہلے مرحلے کا مطالعہ کیا گیا۔ مطالعہ نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ کے ایچ 176 روزانہ دو بار 800 ملی گرام کی ایک خوراک اور 400 ملی گرام کی متعدد خوراکوں تک اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے اور اس میں روزانہ دو بار خوراک کے لیے معاون فارماکوکینٹک پروفائل ہوتا ہے۔ تاہم زیادہ مقدار میں، کے ایچ 176 نے کارڈیک الیکٹرو فزیولوجی میں طبی لحاظ سے متعلقہ تبدیلیاں ظاہر کیں۔ تبدیلیوں میں طویل کیو ٹی سی وقفہ اور ٹی ویو مورفولوجی میں تبدیلیاں شامل تھیں۔ پلیسبو کے مقابلے میں کم مقدار میں کارڈیک الیکٹرو فزیولوجی میں کوئی تبدیلی نہیں پائی گئی۔ صحت مند رضاکاروں میں ریڈوکس بائیو مارکروں پر کوئی اثر نہیں دیکھا گیا۔ مزید برآں، غیر طبی اور حفاظتی فارماکولوجی مطالعات میں کوئی میوٹیجینک یا کارسنجینک اثرات اور کوئی فوٹوٹوکسک اثرات ظاہر نہیں ہوئے۔ جانوروں پر اثرات نر چوہوں اور چوہوں میں ایک اندرونی (2 ملی گرام/کلوگرام) یا زبانی (10 ملی گرام/کلوگرام) خوراک کے انتظام کے بعد کے ایچ 176 (ایم) کے پلازما فارماکوکینٹکس اور ٹشو کی تقسیم کی جانچ کی گئی۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کے ایچ 176 میں بالترتیب 68 فیصد اور 74 فیصد کی زبانی حیاتیاتی دستیابی زیادہ ہے۔ کے ایچ 176 (ایم) دماغ، دل، پٹھوں اور جگر جیسے اعضاء میں بھی پایا گیا۔ چوہوں اور چوہوں میں، دونوں مرکبات نے اپنی تیز میٹابولک شرحوں کی وجہ سے اعلی پلازما کلیئرنس اور مختصر نصف زندگی کا مظاہرہ کیا۔ کتوں اور چوہوں میں 28 دن کے بار بار زبانی خوراک کے زہریلے ہونے کے مطالعے میں، کے ایچ 176 (ایم) کی واحد اور متعدد خوراک والے زہریلے آکینیٹکس کا مطالعہ کیا گیا۔ پہلے دن سے 28 ویں دن تک، دونوں پرجاتیوں نے کے ایچ 176 (ایم) کی نمائش میں خوراک کے تناسب میں اضافہ دکھایا۔ کسی بھی خوراک کی سطح پر، بار بار خوراک لینے کے بعد کے ایچ 176 (ایم) نظامی نمائش کا کوئی نمایاں جمع نہیں دیکھا گیا۔ پہلے دن اور 28 ویں دن، نظامی نمائش میں کے ایچ 176 میٹر سے کے ایچ 176 کا تناسب کتوں میں 0.67 سے 0.97 تک اور چوہوں میں 0.055 سے 0.091 تک مختلف تھا۔ کے ایچ 176 (ایم) نظامی نمائش میں کوئی صنفی فرق نہیں پایا گیا۔ حوالہ جات کاربوکسامائڈز پائپرائڈائنز کرومینز الکحل