Cancer/testis antigens
کینسر/ٹیسٹس (سی ٹی) اینٹیجن پروٹین کا ایک گروپ ہے جو نشوونما اور کینسر امیونو تھراپی میں ان کی اہمیت سے متحد ہوتا ہے۔ عام طور پر، ان پروٹینوں کا اظہار بالغ جانور میں مردانہ جراثیم کے خلیوں تک محدود ہوتا ہے۔ تاہم، کینسر میں یہ ترقیاتی اینٹیجن اکثر دوبارہ ظاہر ہوتے ہیں اور مدافعتی سرگرمی کے مقام کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ اس طرح، انہیں اکثر ٹیومر اینٹیجن کے طور پر درجہ بند کیا جاتا ہے۔ مختلف بدنیتی میں سی ٹی اینٹی جینز کا اظہار متنوع ہے اور اکثر ٹیومر کی ترقی سے متعلق ہوتا ہے۔ سی ٹی اینٹی جینز کو میلانوما، جگر کے کینسر، پھیپھڑوں کے کینسر، مثانے کے کینسر، اور بچوں کے ٹیومر جیسے نیورو بلاسٹوما میں بیان کیا گیا ہے۔ گیمیٹوجینیسیس ان میں سے بہت سے اینٹیجنز کے لیے ابتدائی جراثیمی خلیوں، سپرمیٹوگونیا سپرمیٹوسائٹس اور سپرمیٹائڈز کی تفریق، منتقلی اور خلیوں کی تقسیم میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ان کے ٹیومر سے محدود اظہار اور ویوو امیونوجینسیٹی میں مضبوط ہونے کی وجہ سے، سی ٹی اینٹیجنز کو ٹیومر کے مخصوص امیونو تھراپیٹک طریقوں کے لیے مثالی اہداف کے طور پر شناخت کیا جاتا ہے اور سی ٹی اینٹیجنز پر مبنی ویکسین تھراپی کے کئی کلینیکل ٹرائلز کی ترقی کا اشارہ کیا جاتا ہے۔ سی ٹی اینٹی جینز میں اب تک کم از کم 70 خاندان پائے گئے ہیں، جن میں تقریبا 140 اراکین شامل ہیں، جن میں سے زیادہ تر کا اظہار سپرمیٹوجینیسیس کے دوران ہوتا ہے۔ ان کے اظہار کو بنیادی طور پر ایپیجینیٹک واقعات، خاص طور پر ڈی این اے میتھیلیشن کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ لڈوگ انسٹی ٹیوٹ فار کینسر ریسرچ (ایل آئی سی آر) "سی ٹی ڈیٹا بیس" کو برقرار رکھتا ہے۔ یہ ڈیٹا بیس معروف سی ٹی اینٹی جینز کی ایک مستند فہرست ہے۔ یہ ایک ذخیرہ کے طور پر بھی کام کرتا ہے جس میں نئے امیدواروں کو داخل کیا جا سکتا ہے۔ کینسر تھراپی میں اہم سی ٹی اینٹی جینز میں ایم اے جی ای-اے 1، ایم اے جی ای-اے 3، ایم اے جی ای-اے 4، این وائی-ای ایس او-1، پی آر اے ایم ای، سی ٹی 83 اور ایس ایس ایکس 2 شامل ہیں۔ ٹیومر سے وابستہ اینٹیجنز (ٹی اے اے) کی نشوونما کے ساتھ، انسانی ٹیومر اینٹیجن کا پہلا کلون، میلانوما اینٹیجن-1 (ایم اے جی ای-1) 1990 کی دہائی میں رپورٹ ہوا، جس نے میلانوما کے مریض میں آٹولوگس سائٹوٹوکسک ٹی-لمفوسائٹ (سی ٹی ایل) کا ردعمل ظاہر کیا۔ مزید مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ MAGE-1 (بعد میں نام بدل کر MAGE-A1 رکھا گیا) کا اظہار مختلف ہسٹولوجیکل اصل کے مختلف کینسروں میں ہوا لیکن خصیوں اور نال کو چھوڑ کر عام بافتوں میں نہیں ہوا۔ بعد میں، ٹی سیل ایپیٹوپ کلوننگ ٹیکنالوجی کا استعمال کرتے ہوئے، اسی طرح کی خصوصیات والے دیگر ٹیومر اینٹیجنز کی نشاندہی کی گئی، جن میں MAGE-A2، MAGE-A3، BAGE اور GAGE-1 شامل ہیں۔ نئے نقطہ نظر، سی ڈی این اے ایکسپریشن لائبریریوں (ایس ای آر ای ایکس) کے سیرولوجیکل تجزیے کے ساتھ، ایس ایس ایکس-2، این وائی-ای ایس او-1 وغیرہ سمیت اسی طرح کے کئی نئے اینٹی جین دریافت ہوئے۔ ان امیونولوجیکل طریقوں کے علاوہ، جین کے اظہار کی کچھ تکنیکوں، بشمول ایم آر این اے پولز کا موازنہ، تفریق ڈسپلے، سی ڈی این اے اولیگونیوکلیوٹائڈ صف تجزیہ اور بائیو انفارمیٹک تجزیہ، نے کینسر/خصیوں کے محدود اظہار پروفائل کے ساتھ ٹیومر جینوں کی ایک بڑی تعداد کی نشاندہی کی۔ اس خاندان کے بڑھنے کے ساتھ، اس قسم کے ٹیومر اینٹی جینز، جن کے جین مختلف ہسٹوٹائپز کی بدنیتی میں محدود طور پر اظہار کرتے ہیں، لیکن خصیوں اور نال کے علاوہ عام بافتوں میں نہیں، اولڈ (1997) اور چن (1998) نے کینسر ٹیسٹس اینٹیجن (سی ٹی اینٹیجن) کا نام دیا۔ اب تک، 140 سے زیادہ اراکین والے سی ٹی اینٹی جینز کے کم از کم 70 خاندانوں کی شناخت کی گئی ہے اور انہیں لڈ ونگ انسٹی ٹیوٹ فار کینسر ریسرچ کے قائم کردہ ڈیٹا بیس میں درج کیا گیا ہے۔ زمرہ سی ٹی اینٹی جینز کو اس طرح تقسیم کیا جا سکتا ہے کہ آیا وہ ایکس کروموسوم (ایکس-سی ٹی اینٹی جینز) پر انکوڈ ہیں یا نہیں (غیر-ایکس-سی ٹی اینٹی جینز)۔ یہ اندازہ لگایا گیا ہے کہ ایکس کروموسوم پر 10 فیصد جین ایکس-سی ٹی اینٹیجن خاندانوں سے تعلق رکھتے ہیں۔ ایکس-سی ٹی اینٹیجنز جین تمام سی ٹی اینٹیجنز کے نصف سے زیادہ کی نمائندگی کرتے ہیں اور اکثر ایکس کروموسوم کے لمبے اچھی طرح سے متعین کلسٹرز میں منظم ملٹی جین خاندانوں کی تشکیل کرتے ہیں، جبکہ غیر ایکس-سی ٹی اینٹیجنز کے جین پورے جینوم میں تقسیم ہوتے ہیں اور زیادہ تر سنگل کاپی جین ہوتے ہیں۔ عام خصیوں میں، ایکس-سی ٹی اینٹیجنز جینز کا اظہار بنیادی طور پر سپرمیٹوگونیا پر ہوتا ہے جو پھیلتے ہوئے جراثیمی خلیات ہوتے ہیں، جبکہ غیر-ایکس-سی ٹی اینٹیجنز کا اظہار جراثیمی خلیوں کی تفریق کے بعد کے مراحل میں ہوتا ہے، جیسے کہ سپرمیٹوسائٹس پر۔ عام نال میں، سی ٹی اینٹیجن جین کم عام ہوتے ہیں، اور وہاں MAGE-A3، MAGE-8، MAGE-A10، XAGE-2 اور XAGE-3 پائے گئے ہیں۔ سی ٹی اینٹی جینز کا ایم آر این اے کچھ سومیٹک ٹشوز جیسے پینکریاز، جگر اور تلی میں بھی پایا گیا تھا، لیکن سطح عام طور پر خصیوں میں اس کے 1 فیصد سے بھی کم ہوتی ہے۔ سی ٹی اینٹی جینز جینز کے اظہار کی پیمائش بنیادی طور پر ٹرانسکرپشن کی سطح میں آر ٹی-پی سی آر اور پروٹین کی سطح میں امیونو ہسٹو کیمسٹری (آئی ایچ سی) تجزیہ کے ذریعے کی گئی۔ ٹیومر کے بافتوں میں، سی ٹی اینٹی جینز وسیع پیمانے پر لیکن متنوع طور پر تقسیم ہوتے ہیں، جن کا اظہار بڑی حد تک میلانوما، مثانے اور غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں ہوتا ہے، معتدل طور پر چھاتی اور پروسٹیٹ کے کینسر میں، گردے اور بڑی آنت کے کینسر میں اور ہیمیٹولوجک بدنیتی میں ہوتا ہے۔ کچھ رپورٹوں سے پتہ چلتا ہے کہ ایک سے زیادہ سی ٹی اینٹیجن ایک ہی نیوپلاسٹک زخم میں مشترکہ طور پر ظاہر ہوتے ہیں۔ میکانزم سی ٹی اینٹی جینز جینز کا اظہار خاص طور پر عام اور کینسر کے بافتوں دونوں میں ایپیجینیٹک واقعات کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، جبکہ ڈی این اے میتھیلیشن اور ہسٹون پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم یہاں سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر نمایاں ایپیجینیٹک عوامل ہیں۔ ڈی این اے میتھیلیشن ڈی این اے میتھیلیشن عام طور پر ڈی این اے میتھیل ٹرانسفرسز (ڈی این ایم ٹی) کے ذریعہ اتپریرک میتھائل گروپ کے کوولینٹ اضافے کے ساتھ جین کے اظہار کو خاموش کرنے کا باعث بنتی ہے۔ اب تک یہ پایا گیا ہے کہ سی ٹی اینٹی جینز کے عام سومیٹک ٹشوز میں غیر اظہار ان کے پروموٹروں میں میتھیلیشن کی وجہ سے ہوتا ہے اور مختلف پروموٹر میتھیلیشن کی حیثیت مختلف کینسروں میں سی ٹی اینٹی جینز کے انتہائی متنوع انٹرا ٹیومر کے اظہار کے لیے براہ راست ذمہ دار ہے۔ یہ پروموٹر میتھیلیشن ہیٹرجینیٹی بیٹی خلیوں کے ذریعے وراثت میں پائی گئی۔ ہسٹون ترمیم ہسٹون بنیادی طور پر کروموسوم میں مرکب پروٹین ہوتے ہیں جن میں لچکدار این-ٹرمینل دم ہوتے ہیں جو نیوکلیوسوم سے نکلتے ہیں، جو مختلف تبدیلیوں کے لیے اہداف فراہم کرتے ہیں۔ این-ٹرمینل لائسین کے باقیات اکثر ایسیٹیلٹیڈ ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرسیس (ایچ اے ٹی) ہوتے ہیں جو ایسیٹیل گروپوں کو شامل کرتے ہیں، جبکہ ہسٹون ڈیسیٹیلسیس (ایچ ڈی اے سی) مخالف طریقے سے کام کرتا ہے۔ مخصوص انفیکٹرز (ایچ ڈی اے سی آئی) کے ذریعہ ایچ ڈی اے سی کی روک تھام انسانی بدنیتی میں سی ٹی اینٹیجن کے اظہار سے وابستہ پائی جاتی ہے۔ اس کے علاوہ، ہسٹون میتھیلیشن ایکٹیویشن اور جبر کے ساتھ سی ٹی اینٹیجنز کے جین کے اظہار میں بھی شامل ہے۔ فنکشن جراثیم کے خلیات کینسر کے ساتھ کچھ خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں۔ ابتدائی جراثیمی خلیوں کی متحرک اور گھسنے والی خصوصیات اور نوآبادیات کینسر کے خلیوں کی بنیادی ٹیومر سے میٹاسٹیسس کی طرف منتقلی سے ملتی جلتی ہیں۔ نیز، سپرمیٹوجینیسیس کے دوران، جراثیم کے خلیات کینسر کے خلیات سے ملتی جلتی خصوصیات کا مظاہرہ کرتے ہیں۔ ان مظاہر نے اس مفروضے کو جنم دیا کہ عام اسٹومٹک ٹشوز میں سی ٹی اینٹیجنز کی سرگرمی ٹیومرجینسیس سے متعلق ہے۔ اگرچہ سی ٹی اینٹی جینز کا کام سمجھنے سے بہت دور ہے، لیکن حالیہ برسوں میں بڑھتے ہوئے مطالعات میں سی ٹی اینٹی جینز کی کچھ خصوصیات کے مزید ثبوت ملے ہیں۔ MAGE-A1 سپرمیٹوجینیسیس کے دوران تفریق کے لیے درکار جینوں کے اظہار کو دبا سکتا ہے اور کینسر کے خلیوں میں سیلولر تفریق کی روک تھام میں شامل ہو سکتا ہے، جس سے ٹیومرجینسیس میں مدد مل سکتی ہے۔ MAGE-A11 کو اس کے اندرونی ڈومین تعاملات کو تبدیل کرکے اینڈروجن-رسیپٹر فنکشن کے ضابطے میں شامل پایا گیا۔ مزید مطالعات اس بات کی تائید کرتے ہیں کہ کینسر کے خلیوں میں MAGE جینوں کا اظہار مہلک فینوٹائپ اور کیموتھراپیٹک دوائیوں کے خلاف مزاحمت میں معاون ثابت ہوسکتا ہے۔ اس کے علاوہ، جی اے جی ای-7 میں اینٹی پوپوٹوٹک خصوصیات کی اطلاع دی گئی تھی۔ ایس ایس ایکس خاندان کے کچھ افراد کو جین کے اظہار کے تبدیل شدہ نمونوں کو متاثر کرنے کے لیے پایا گیا، جس کے نتیجے میں کینسر میں مہلک فینوٹائپ پیدا ہوتا ہے۔ متعدد سی ٹی اینٹی جینز کو کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے، جیسے میلانوما میں ایس ایس ایکس 2، اور یہ سائٹوٹوکسک یا گروتھ انفیکٹو اینٹی کینسر دوائیوں کے علاج کے ردعمل میں بھی کارآمد ثابت ہو سکتے ہیں۔ سی ٹی اینٹیجن اکثر مہلک ٹیومر میں ظاہر ہوتے ہیں، خاص طور پر میٹاسٹیس میں، جب بینین نیوپلاسٹک زخموں میں نایاب اظہار کے ساتھ موازنہ کیا جاتا ہے۔ کینسر کے خلیوں میں مییوٹک پروگراموں کی سرگرمی جینوم کے عدم استحکام میں معاون ثابت ہو سکتی ہے، اور مییوسس سے متعلق مخصوص سی ٹی اینٹیجن اس عمل میں شامل ہو سکتے ہیں، جیسے ایس پی او 11، ایس سی پی 1 اور ایچ او آر ایم اے ڈی 1۔ مزید برآں، کچھ سی ٹی اینٹی جینز کو دیگر پروٹینز کے ساتھ مل کر کینسر کے خلیوں میں پیداواری مائٹوسس کی حمایت کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ علاج کی صلاحیت امیونوجینسیٹی عام بافتوں میں، سی ٹی اینٹیجن خصوصی طور پر خصیوں میں ظاہر ہوتے ہیں، جس کی وجہ سے یہ مدافعتی نظام تک رسائی نہیں رکھتے۔ اس کے علاوہ، خون کے ٹیسٹس کی رکاوٹ کا وجود اور جراثیم کے خلیوں کی سطح پر ہیومن لیوکوسائٹ اینٹیجن (ایچ ایل اے) کلاس I کے اظہار کی کمی مدافعتی نظام کو سی ٹی اینٹیجن پروٹین کے ساتھ تعامل کرنے اور اسے حملہ آور ڈھانچے کے طور پر تسلیم کرنے سے روکتی ہے۔ اس طرح، سی ٹی اینٹی جینز کو بنیادی طور پر ٹیومر کے مخصوص اہداف کے طور پر سمجھا جا سکتا ہے جب وہ کینسر میں ظاہر ہوتے ہیں۔ مختلف سی ٹی اینٹیجن مختلف اینٹیجینک پیپٹائڈز کے لیے انکوڈ کرتے ہیں جو مدافعتی نظام کو مختلف ایچ ایل اے کلاس I یا ایچ ایل اے کلاس II ایلو اسپیسیفیٹیز کے ساتھ پیش کیے جاتے ہیں، جو سی ٹی ایل اور مزاحیہ مدافعتی ردعمل دونوں کو ظاہر کرتے ہیں۔ ویکسین تھراپی ٹیکہ لگانے والے ایجنٹوں کے طور پر سی ٹی اے پیپٹائڈز کا اثر منتخب سی ٹی اے سے امیونوجینک پیپٹائڈز کی خصوصیت اور متعلقہ ایچ ایل اے کلاس I اینٹیجن پابندی کی شناخت پر منحصر ہے۔ آج تک، MAGE-A3 سے ماخوذ پیپٹائڈز کو ایچ ایل اے-A1 مثبت مریضوں میں ویکسین کے طور پر استعمال کیا گیا ہے جن میں ٹیومر متعلقہ اینٹیجن کا اظہار کرتا ہے۔ پیپٹائڈ سے بھرے مونوسیٹ سے ماخوذ ڈنڈریٹک خلیوں (ڈی سی) پر مشتمل ویکسینوں میں بھی میج-اے پیپٹائڈز کا استعمال کیا گیا ہے۔ پیپٹائڈ ویکسینوں کے علاوہ، ریکومبیننٹ مکمل لمبائی والے ایم اے جی ای-اے 3 اور این وائی-ای ایس او-1 پروٹینوں کا اس وقت کلینیکل ٹرائلز کی ایک سیریز میں کینسر مخالف ویکسین کے طور پر جائزہ لیا جا رہا ہے۔ ایپیجینیٹک ادویات کے ساتھ امتزاج سی ٹی اینٹی جینز پر مبنی ویکسینیشن سے سی ٹی اینٹی جینز کے بین اور انٹراٹومورل ہیٹروجینیئس اظہار کی کچھ خرابیوں اور حدود کو دیکھتے ہوئے، سی ٹی اینٹی جینز کے اظہار کو منظم کرنے میں پروموٹر میتھیلیشن کو تھراپی میں جوڑا جا سکتا ہے تاکہ نیوپلاسٹک خلیوں میں سی ٹی اینٹی جینز کے اظہار کو علاج کے طور پر تبدیل کیا جا سکے۔ ایڈاپٹو ٹی سیل تھراپی دراندازی کرنے والے ٹی سیلز تھراپی کو میلانوما میں پائیدار مکمل ردعمل کے ساتھ بظاہر ٹیومر رجعت کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ اس نقطہ نظر سے دیگر اقسام کے کینسر پر خرچ کرنے سے ٹیومر میں گھسنے والے لیمفوسائٹس حاصل کرنے میں مشکلات سامنے آتی ہیں۔ اس صورت میں، ٹیومر کے رد عمل والے ٹی خلیوں کو عام ٹیومر اینٹیجنز کے خلاف ریکومبیننٹ یا چیمیرک ٹی سیل ریسیپٹرز کو ظاہر کرنے کے لیے تیار کیا جا سکتا ہے جہاں سی ٹی اینٹیجنز ایک اعلی ترجیحی ہدف ہو سکتے ہیں۔ کئی قسم کے کینسر میں ان کا بار بار اظہار سی ٹی اینٹیجن سے چلنے والی ٹی سیل تھراپی کو کئی قسم کے کینسر پر لاگو کرتا ہے۔ حوالہ جات ٹیومر کینسر امیونوتھراپی اونکولوجی