Repinotan
ریپینوٹن (بی اے وائی ایکس 3702)، ایک امینومیتھائلکرومین مشتق، اعلی طاقت اور افادیت کے ساتھ ایک انتخابی 5-ایچ ٹی 1 اے رسیپٹر مکمل ایگونسٹ ہے۔ جانوروں کے مطالعے میں اس کے نیوروپروٹیکٹو اثرات ہوتے ہیں، اور سر کے صدمے کے بعد دماغ کی چوٹ کو کم کرنے کے لیے انسانوں میں اس کی آزمائش کی گئی تھی۔ اس کے بعد فالج کے علاج کے لیے دوسرے مرحلے تک اس کی آزمائش کی گئی، لیکن جب کہ ضمنی اثرات ہلکے تھے اور بنیادی طور پر متلی پر مشتمل تھے، ریپینوٹن مزید طبی آزمائشوں کا جواز پیش کرنے کے لیے کافی افادیت کا مظاہرہ کرنے میں ناکام رہا۔ تاہم، دیگر ایپلی کیشنز کے لیے ریپینوٹن کی تحقیقات جاری ہے، اور مورفین کے ذریعے پیدا ہونے والے سانس کے ڈپریشن کا مقابلہ کرنے میں موثر پایا گیا، حالانکہ درد کش اثرات میں معمولی کمی کے ساتھ۔ طبی استعمال ایکیوٹ اسکیمک اسٹروک ریپینوٹن کو اصل میں بایر ہیلتھ کیئر اے جی (ووپرٹل، جرمنی) نے ڈپریشن کے زبانی علاج کے طور پر تیار کیا تھا۔ تاہم، اس کے بجائے سر کے صدمے کے بعد دماغ کی چوٹ کو کم کرنے کے لیے ایک امیدوار کے طور پر اس کی آزمائش کی گئی۔ اس کے بعد اسکیمک اسٹروک کے متاثرین کے لیے ثانوی دماغی نقصان کی روک تھام کے طور پر اس دوا کی جانچ کی گئی۔ ابتدائی آزمائشوں میں ریپینوٹن کی ہپپوکیمپل سی اے 1 اور سی اے 3 نیورونل نقصان کو کم کرنے کی صلاحیت ظاہر ہوئی۔ کورٹکل ٹشو کا نقصان بھی کم ہوا۔ اس کے علاوہ، ریپینوٹن کو مقامی سیکھنے کے خسارے کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا۔ تاہم، ریپینوٹن کی افادیت ناکافی ہونے کی وجہ سے ٹرائلز کو بند کر دیا گیا۔ ریسپریٹری ڈپریشن ریپینوٹن فی الحال مورفین کی وجہ سے ہونے والے ریسپریٹری ڈپریشن کو روکنے میں موثر پایا گیا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ زیادہ مقدار میں نوسیسیپشن کو دباتا ہے، لیکن چھوٹی مقدار میں (0.2 مائیکروگرام/کلوگرام) نوسیسیپشن کو بڑھاتا ہے۔ ریپینوٹن پارکنسنز پر لاگو ہو سکتا ہے، کیونکہ یہ گلوٹامیٹ سے پیدا ہونے والے ایکسائٹوٹوکسائٹی اور اس طرح کچھ خلیوں کی موت کو کم کرنے کے قابل ہے۔ اضافی استعمال ایک ہی وقت میں ٹرائل کی جانے والی ایک اور اسٹروک دوائی، پکزوٹن، ریپینوٹن سے ملتی جلتی ہے اس میں یہ بھی ایک سیرٹونن ایگونسٹ ہے۔ دیگر دوائیوں میں زونامپینل شامل تھا، جو 5-ایچ ٹی 1 اے رسیپٹر ایگونسٹ اور ڈی پی-بی 99 کے بجائے اے ایم پی اے رسیپٹر مخالف کے طور پر کام کرتا ہے۔ ڈی پی-بی 99 ایک دھاتی لوہے کا چیلیٹر ہے۔ اسکمک اسٹروک کے علاج کے طور پر ٹرائلز کے دوران ریپینوٹن کے ضمنی اثرات بنیادی طور پر سرٹونجک ضمنی اثرات پر مشتمل تھے جن میں متلی اور الٹی شامل ہیں۔ سب سے عام ضمنی اثر سر درد تھا۔ اعصابی خرابی، دماغی خون بہنا، اور دماغی ایڈیما سب سے عام شدید اثرات تھے۔ تاہم، ریپینوٹن کو عام طور پر محفوظ دکھایا گیا تھا۔ مورفین کی وجہ سے سانس کے افسردگی کے مخالف کے طور پر اس کی موجودہ تحقیقات سے پتہ چلا ہے کہ قلبی امراض کے کوئی سنگین مضر اثرات نہیں ہیں۔ تاہم، بلڈ پریشر میں معمولی کمی زیادہ معمولی اثر تھی۔ ریپینوٹن کو پنکھ کے قطر میں کمی سے جوڑا گیا ہے۔ فارماکولوجی میکانزم آف ایکشن ریپینوٹن ایچ سی آئی (بی اے وائی ایکس 3702) ایک انتہائی انتخابی 5-ایچ ٹی 1 اے رسیپٹر فل ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔ اسے مخصوص 5-ایچ ٹی 1 اے رسیپٹر مخالف، ڈبلیو اے وائی 100135 کے ذریعے بلاک کیا جاتا ہے اور اس کا بنیادی میٹابولائزر سی وائی پی 2 ڈی 6 ہے۔ نسلی اختلافات CYP2D6 پر اثر انداز ہونے کے لیے جانے جاتے ہیں۔ خیال کیا جاتا ہے کہ ریپینوٹن نیورونل ہائپر پولرائزیشن کے ذریعے کام کرتا ہے۔ جب ریپینوٹن پہلی بار پری اور پوسٹ سنپیٹک 5-ایچ ٹی 1 اے ریسیپٹرز دونوں سے جڑا ہوتا ہے، تو جی پروٹین سے جڑے اندرونی طور پر اصلاح کرنے والے کے + چینلز کو چالو کیا جاتا ہے۔ یہ ہائپر پولرائزیشن کا سبب بنتا ہے۔ چونکہ ہائپر پولرائزیشن نیوران کی فائرنگ کی روک تھام اور گلوٹامیٹ کی کم رہائی کا سبب بنتی ہے، اس لیے نیوران حد سے زیادہ جوش و خروش سے محفوظ رہتے ہیں۔ یہ ریپینوٹن کی نیوروپروٹیکٹو خصوصیات کی وضاحت کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، پروٹین بی سی ایل-2، سیرٹونجک گلیل گروتھ فیکٹر ایس-100 بیٹا، اور اعصابی گروتھ فیکٹر ریپینوٹن سے متاثر ہوتے ہیں۔ ریپینوٹن ایم اے پی کے اور پی کے کالفا کے ذریعے کیسپیس-3 کو دبانے کے قابل ہے۔ اینوکسیا/ری آکسیجینیشن اور ایچ (2) او (2) علاج کے نتیجے میں اپوپٹوسس کو بھی روکا جا سکتا ہے۔ ریپینوٹن کو ریسیپٹرز الفا-1 اور الفا-2 ایڈرینجک، 5-ایچ ٹی 7-اور 5-ایچ ٹی 1 ڈی، ڈوپامائن ڈی 2 اور ڈی 4، سگما سائٹس، اور 5-ایچ ٹی 2 سی کے ساتھ اعلی سے اعتدال پسند وابستگی کے ساتھ جڑا ہوا پایا گیا ہے۔ یہ وی ٹی اے ڈوپامینجک نیوران اور میڈیئل پری فرنٹل کورٹیکس ڈوپامائن ریلیز کی سرگرمی کو بڑھانے کے قابل ہے۔ فارماکوڈینامکس ریپینوٹن 5-HT1A رسیپٹر ذیلی قسم میں انتخابی اعلی وابستگی والے مکمل رسیپٹر ایگونسٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔ یہ وینٹرل ٹیگمنٹل ایریا میں ڈوپامائن (ڈی اے) نیوران کی سرگرمی کے ساتھ ساتھ میڈیئل پری فرنٹل پرانتستا میں ڈی اے کی رہائی کو بڑھاتا ہے۔ مزید برآں، یہ ایک انتہائی طاقتور دوا ہے اور خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہے۔ انفیوژن کے بعد پلازما اور دماغ کے درمیان تقسیم کا توازن تقریبا فوری طور پر پہنچ جاتا ہے۔ ریپینوٹن کی افادیت بنیادی طور پر ان عوامل پر منحصر ہے جیسے فالج کی علامات کے آغاز اور دوا لینے کے درمیان کا وقت۔ مریض کی عمر اور بلڈ پریشر بھی ایک کردار ادا کرتے ہیں۔ بڑھتی ہوئی عمر کے ساتھ ردعمل میں کمی کے ساتھ ساتھ بلڈ پریشر میں اضافے کے ساتھ ردعمل میں کمی عام طور پر مشاہدہ کی جاتی ہے۔ سب سے زیادہ موثر خوراک تقریبا 1.25 ملی گرام فی دن ہے۔ فارماکوکینٹکس ریپینوٹن کی انتظامیہ کا بنیادی راستہ نس کے اندر انجکشن کے ذریعے ہے، جو اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ یہ براہ راست خون کے بہاؤ میں جاتا ہے۔ یہ خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہے-ایک انتہائی انتخابی رکاوٹ جو خون کی گردش کو دماغ کے ایکسٹرا سیلولر سیال سے الگ کرتی ہے۔ پھیلاؤ محرک قوت کے طور پر کام کرتا ہے، جو ریپینوٹن کو دونوں سمتوں میں عبور کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ اس کے علاوہ، منشیات غیر چارج شدہ ہے، جو اس حقیقت سے مطابقت رکھتی ہے کہ یہ لیپوفیلک اور غیر قطبی خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہے۔ ریپینوٹن کی نصف زندگی تقریبا 1 گھنٹہ ہے۔ پلازما اور دماغ سے متوازی طور پر اخراج ہوتا ہے۔ اس کے علاوہ، مستحکم حالت اور پلازما کلیئرنس پر ریپینوٹن کی تقسیم کا حجم خوراک سے آزاد ہے۔ یہ 0.1-3.0 مائکروگرام ریپینوٹن/کلوگرام/گھنٹہ کی حد پر لکیری فارماکوکینٹکس کا اشارہ ہے۔ 150 مائیکرو گرام فی گھنٹہ تک کی انفیوژن کی شرحوں کو اچھی طرح سے قبول کیا جاتا ہے۔ ریپینوٹن کی زیادہ سے زیادہ خوراک 1.25 ملی گرام/دن ہے۔ ریپینوٹن کے فارماکوکینٹکس پر صنف اور عمر کا کوئی اثر نہیں پڑتا ہے۔ جسمانی وزن بھی بڑا کردار ادا نہیں کرتا ہے۔ کیمسٹری پراپرٹیز ریپینوٹن ایک اینانٹیومیرک طور پر خالص امینومیتھائل کرومین مشتق ہے جس میں ساکرائنیل بیوٹائل متبادل ہوتا ہے۔ اسے مصنوعی نامیاتی کے طور پر درجہ بند کیا گیا ہے اور اس میں پانچ ہائیڈروجن بانڈ قبول کرنے والے اور ایک ہائیڈروجن بانڈ ڈونر ہوتا ہے۔ اس کا ٹپوولوجیکل قطبی سطح کا رقبہ 84.09 ہے اور اس میں سات گھومنے کے قابل بند ہیں۔ اس کے علاوہ، اس کا سالماتی وزن 400.15 g/mole ہے۔ ریپینوٹن میں صفر کا رسمی چارج ہوتا ہے اور ایک کی کوولینٹی بانڈ یونٹ گنتی ہوتی ہے۔ یہ کیمیائی اور جسمانی خصوصیات میں لگینڈز کوئٹیاپین، پی اے ٹی 5 اے، اور پیوگلیٹازون سے ملتا جلتا ہے۔ ترکیب بایر ہیلتھ کیئر اے جی نے ریپینوٹن کو تین اہم رد عمل کے سلسلے میں ترکیب کیا۔ فارماکوکینٹک مطالعات کے لیے میٹابولک طور پر مستحکم 14 کاربن لیبل والی ایک شکل ضروری تھی۔ ہائیڈروکلورائڈ کو کرومین موئٹی کی 6 پوزیشن میں ہائیڈروکسیلیٹ کیا گیا تھا۔ رد عمل کی پہلی ترتیب کے لیے، [14C]-فینول کو ابتدائی مرکب کے طور پر استعمال کیا گیا۔ اس کے بعد مائیکل ایڈڈکٹ فارمیشن کو [14C]-فینول کے ساتھ کرومین بجتوں کی تیاری میں استعمال کیا گیا۔ دوسرے رد عمل کے سلسلے میں، [کاربونیل-14 سی]-2-ہائیڈروکسی-ایسیٹوفینون سب سے پہلے استعمال کیا گیا۔ مرکب XII ڈائیمیتھائل آکسیلیٹ اور رنگ بندش کے ساتھ [کاربونل-14C-]-2-ہائیڈروکسی-ایسیٹوفینون کے گاڑھا ہونے سے تشکیل پایا تھا۔ ہائیڈروجنولیٹیکل ڈبینزیلیشن اور ہائیڈروکلورک ایسڈ نے حتمی پروڈکٹ تیار کیا۔ تیسرے تعامل میں انٹرمیڈیٹ XVII شامل تھا جو ایسیٹیل کلورائڈ کا استعمال کرتے ہوئے ایسیلیشن سے گزر رہا تھا۔ اس کے بعد ایچ سی آئی کے ساتھ ڈیسیٹیلیشن اور ڈیبینزیلیشن کو نافذ کیا گیا۔ ڈیسیٹایلیشن مرحلے میں پی ڈی/سی اور ڈیبینزایلیشن مرحلے میں پی ڈی/سی کا استعمال کیا گیا۔ ترکیب کے آخری مرحلے میں (R)-2-امینومیتھائلکرومین [404337-71-9] (1) اور N-(4-بروموبوٹائل) ساکرین [103564-59-6] (2) کے درمیان تعامل شامل ہوتا ہے۔ تاریخ بایر ہیلتھ کیئر اے جی (ووپرٹل، جرمنی) نے 2000 کی دہائی کے اوائل میں پہلی بار ریپینوٹن کی ترکیب کی۔ 2004 تک، توقع کی جارہی تھی کہ یہ این ڈی اے کے ذریعے دائر کیا جائے گا۔ اسکیمک اسٹروک اور تکلیف دہ دماغی چوٹ دونوں کے لیے فیز III ٹرائلز مارچ 2002 میں چلائے گئے تھے۔ تاہم، ان آزمائشوں نے دوا کو علاج کے طور پر غیر موثر پایا (نومبر، 2009)۔ اکتوبر 2010 میں، مزید تحقیقات سے پتہ چلا کہ ریپینوٹن مورفین کی وجہ سے ہونے والے سانس کے افسردگی کا مقابلہ کرنے کے قابل ہے۔ ریپینوٹن کی جانچ جاری ہے، لیکن ابھی تک اسے تجارتی طور پر جاری نہیں کیا گیا ہے۔ فی الحال، ریپینوٹن ریاستہائے متحدہ میں تجارتی طور پر دستیاب نہیں ہے۔ امریکہ میں $1000 ملین کی فروخت اور 2006 کی لانچ کی تاریخ کی توقع اصل میں لیمن برادرز نے کی تھی۔ بینک وانٹوبل اور بایر دونوں نے 450 ملین یورو کی فروخت کا تخمینہ لگایا۔ تاہم، اس دوا کے اصل ارادے سے مختلف علاج کے لیے تحقیقات جاری ہیں۔ مزید دیکھیں روبلزوٹان حوالہ جات امینز کاربوکسامائڈز کرومینز بینزوئسوتھیازولینونز سلطانز