Epigenetics of chronic pain
دائمی درد کی ایپیجینیٹکس اس بات کا مطالعہ ہے کہ جینوں کی ایپیجینیٹک تبدیلیاں دائمی درد کی نشوونما اور دیکھ بھال کو کس طرح متاثر کرتی ہیں۔ کرومیٹن میں تبدیلیاں عصبی فعل کو متاثر کرتی پائی گئی ہیں، جیسے کہ سنپیٹک پلاسٹکٹی اور میموری کی تشکیل، جو دائمی درد کے اہم میکانزم ہیں۔ 2019 میں، 20 ٪ بالغوں کو دائمی درد کا سامنا کرنا پڑا۔ ایپیجینٹکس حیاتیاتی طریقہ کار اور دائمی درد کے ممکنہ علاج پر ایک نیا نقطہ نظر فراہم کر سکتا ہے۔ دائمی درد اکثر پردیی بافتوں کی سوزش یا اعصاب اور بافتوں کو پہنچنے والے نقصان کی وجہ سے ہوتا ہے۔ دائمی درد کی مختلف وجوہات ہو سکتی ہیں، لیکن ایک ممکنہ وجہ درد ونڈ اپ کی پیداوار ہے، جو درد کے اشاروں کی مسلسل سرگرمی کے جواب میں درد کی شدت میں اضافہ ہے۔ یہ مستقل درد وقت کے ساتھ درد کو محسوس کرنے کی دہلیز کو کم کرتا ہے اور چوٹ کی جگہ اور آس پاس کے علاقوں میں درد کے ردعمل کو بڑھاتا ہے۔ امریکہ میں تقریبا 100 ملین بالغوں کو دائمی درد ہے، اور دائمی درد کی وجہ سے ہونے والا معاشی نقصان تقریبا 600 ملین ڈالر ہے۔ دائمی درد اور اس کے ساتھ دائمی صحت کے حالات ان لوگوں پر جسمانی اور ذہنی اثر ڈالتے ہیں جو ان کا شکار ہوتے ہیں۔ دائمی درد والے لوگوں میں ڈپریشن کی شرح زیادہ دکھائی گئی ہے، اور یہ پی ٹی ایس ڈی کے ساتھ انتہائی کوموربڈ پایا گیا ہے۔ جہاں تک علاج کا تعلق ہے، بنیادی طور پر دو اختیارات ہیں: اوپیائڈز اور اینٹی سوزش دوائیں۔ یہ دوائیں دائمی درد کے مضر اثرات کو نشانہ بناتی ہیں اور درد کو سنبھالنے میں مدد کرتی ہیں۔ تاہم، وہ درد کی بنیادی وجہ کو حل نہیں کرتے ہیں اور اکثر اس کے مضر اثرات ہوتے ہیں اور منشیات کے غلط استعمال کا خطرہ ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، جب کہ اوپیائڈز کچھ کے لیے فائدہ مند ہو سکتے ہیں، یہ دوسروں کے لیے نقصان دہ ہو سکتے ہیں۔ اوپیائڈز کے کچھ منفی اثرات میں کمزور مدافعتی نظام، جسمانی انحصار، اور زیادہ مقدار شامل ہیں۔ دائمی درد سے وابستہ ایپیجینیٹک تبدیلیوں کو سمجھنے سے ممکنہ طور پر اس کی نشوونما کے حیاتیاتی طریقہ کار کی نشاندہی کرنے اور مستقبل کے علاج کے منصوبوں کو مطلع کرنے میں مدد ملے گی۔ ایپیجینیٹک تبدیلیاں ایپیجینیٹک تبدیلیوں میں ڈی این اے کی ترتیب میں تبدیلیوں کے بغیر جین کے اظہار میں دیرپا تبدیلیاں شامل ہوتی ہیں، لیکن اس کے بجائے یہ کرومیٹن میں کیمیائی ترمیم، یا مستقل اضافے کی وجہ سے ہوتی ہیں۔ وہ جین کے اظہار کو بڑھا یا دبا سکتے ہیں، اور مختلف قسم کے میکانزم ہیں جن کے ذریعے ایسا ہوتا ہے۔ ایپیجینیٹک تبدیلیوں کے بڑے میکانزم میں ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون ترمیم (میتھیلیشن، ایسیٹیلیشن، فاسفوریلیشن وغیرہ) شامل ہیں۔ )، اور جین کے اظہار کا غیر کوڈنگ آر این اے ریگولیشن۔ اس موضوع کے مقصد کے لیے، یہ مضمون پہلے دو پر توجہ مرکوز کرے گا۔ ہسٹون میتھیلیشن ہسٹون میتھیلیشن میں، میتھائل گروپوں کو ہسٹون پروٹین میں انفرادی امینو ایسڈ میں شامل کیا جاتا ہے، اور کسی بھی ہسٹون پر میتھیلیشن کے مقام اور ڈگری کے لحاظ سے جین کے اظہار کو بڑھایا یا دبایا جا سکتا ہے۔ جین کے اظہار میں ایپیجینیٹک تبدیلیاں کسی جاندار کے تجربے اور ماحول میں ہونے والی تبدیلیوں کے لیے ذمہ دار ہوتی ہیں، جس سے یہ مطالعہ کا ایک متحرک اور دلچسپ شعبہ بن جاتا ہے۔ ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ کے ماڈلز میں سوزش سے متعلق سائٹوکائن پروموٹر (ایم سی پی-3) پر لائس 27 ہسٹون ایچ 3 کی میتھیلیشن میں کمی دکھائی گئی ہے۔ میتھیلیشن میں اس کمی نے سوزش سے متعلق سائٹوکائنز کی پیداوار میں اضافہ کیا، جو مدافعتی نظام کے کام کو طویل مدت تک منظم کرتے ہیں۔ یہ مرکزی حساسیت اور نیورو پیتھک، یا دائمی، درد جیسی حالت کا باعث بنتا ہے۔ ہسٹون کے علاوہ، ڈی این اے کے بعض علاقوں میں اکثر ایپیجینیٹک تبدیلیاں ہوتی ہیں۔ سی پی جی جزائر ڈی این اے کے وہ علاقے ہیں جن میں سی پی جی، نیوکلیوٹائڈز سائٹوسین اور گوانائن کی زیادہ کثافت ہوتی ہے جو فاسفیٹ گروپ سے جڑے ہوتے ہیں۔ وہ اکثر میتھیلیٹ ہوتے ہیں، اور ان کی ترمیم جین کے اظہار کو تبدیل کرنے میں اہم مضمرات رکھتی ہے۔ چوہوں کے سوزش کے درد کے ماڈلز کے اندر، ڈی این اے میں سی پی جی جزائر کی میتھیلیشن کی سطح کو نوسیسیپٹو، یا درد، دہلیز سے جوڑا گیا ہے۔ طبی مطابقت کے حوالے سے، سی پی جی جزائر کی ہائپر میتھیلیشن اکثر کینسر کے خلیوں میں دیکھی جاتی ہے، جو کہ ایک ایسی بیماری ہے جو دائمی درد سے مضبوطی سے وابستہ ہے۔ حالیہ انسانی مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ مہلک خلیوں میں سی پی جی جزائر کی ہائپر میتھیلیشن پرو نوسیسیپٹو پیپٹائڈز کی بہتر پیداوار سے وابستہ ہو سکتی ہے، جو کینسر سے ہونے والے درد کی ممکنہ وضاحت فراہم کرتی ہے۔ میدان میں تحقیق ایک امید افزا نئی سمت کے طور پر ڈی این اے میتھیلیشن کی فارماکولوجیکل مداخلت کی طرف اشارہ کرتی ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن وہ عمل ہے جہاں ہسٹون ایسیٹیل ٹرانسفرس (ایچ اے ٹی) کے ذریعے ایسیٹیل گروپس کو ہسٹون میں شامل کیا جاتا ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن ٹرانسکرپشن کے لیے ڈی این اے کو زیادہ قابل رسائی بنا کر جین کے اظہار کو فروغ دیتا ہے۔ ان ایسیٹیل گروپوں کو ہٹانا ہسٹون ڈیسیٹیلسیس (ایچ ڈی اے سی) کے ذریعے کیا جاتا ہے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن درد کی حساسیت اور دائمی درد کی نشوونما میں ایک کردار ادا کرتی پائی گئی ہے۔ نوسیسیپٹو نیوران کی حساسیت، جو درد کے اشاروں کو منتقل کرنے کے لیے ذمہ دار ہیں، دائمی درد کا ایک اہم پہلو سمجھا جاتا ہے۔ اس تناظر میں، حساسیت مستقل، بار بار فعال ہونے کے بعد محرک پر نیوران کے ردعمل کی بڑھتی ہوئی حساسیت ہے۔ حالیہ مطالعات نے ہسٹون ایسیٹیلیشن اور نوسیسیپٹو حساسیت کے درمیان ممکنہ تعلق ظاہر کیا ہے۔ ریڑھ کی ہڈی کے نچلے ہارن میں ہسٹون ایسیٹیلیشن جانوروں کے ماڈلز میں نوسیسیپٹو حساسیت کو متاثر کرتی دکھائی گئی ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 کی اپ ریگولیشن اور ریڑھ کی ہڈی کے ڈورسل ہارن میں ہسٹون ایچ 3 ایسیٹیلیشن میں کمی ایسی موافقت پائی گئی جو درد کی حساسیت میں اضافہ کرتی ہے۔ عام ایچ ڈی اے سی آئی کی انتظامیہ، جو ایک ایچ ڈی اے سی انفیکٹر ہے، ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ کی وجہ سے ہائپرلجیزیا، یا ایلوڈینیا کو کم کرنے میں مدد کرتی ہے۔ اس نے ایچ ڈی اے سی 1 کے بڑھتے ہوئے اظہار اور ہسٹون ایچ 3 ایسیٹیلیشن میں کمی کو بھی الٹ دیا۔ یہ تجربہ دیگر عام ایچ ڈی اے سی کے ساتھ کیا گیا تھا، اور درد کے خاتمے میں اسی طرح کے نتائج پائے گئے۔ ہسٹون ایسیٹیلیشن بھی سوزش کے درد میں کردار ادا کرتا ہے۔ متاثر سوزش کے درد کی وجہ سے ڈورسل ہارن میں ایچ ڈی اے سی 2 پروٹین کی پیداوار میں اضافہ ہوا۔ ایچ ڈی اے سی کی انتظامیہ، جیسے کہ ایس اے ایچ اے، سوبرانیلو ہائیڈروکسامک ایسڈ، اور ٹی ایس اے، ٹرائکوسٹیٹن اے، ہائپرپلسیا میں کمی اور ریڑھ کی ہڈی کی سطحی تہوں میں ہسٹون ایسیٹیلیشن میں اضافے کا سبب بنی۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹرز سوزش والے پروٹین اور کیموکین سی سی ریسیپٹرز کے پروموٹر علاقے میں ہسٹون ایچ 3 کے زیادہ ایکٹایلیشن کو دبا کر درد کے احساس کو بھی دور کر سکتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی انابائٹری کا انٹرا تھیکل انجیکشن سی سی آئی سے متاثر ہائپرلجیزیا اور مکینیکل ایلوڈینیا کو الٹ سکتا ہے۔ مخصوص میکانزم H3K9 میتھیلیشن نیورو پیتھک درد کے راستے کا ایک اہم حصہ ہے۔ دائمی نیورو پیتھک درد کے اہم نشانات پرائمری افیرنٹ نیوران میں جوش و خروش میں اضافہ اور پرائمری حسی نیوران میں پوٹاشیم چینل کے اظہار میں کمی ہیں۔ پردیی اعصاب کو پہنچنے والا نقصان وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینلز کے طویل ڈاؤن ریگولیشن کا سبب بنتا ہے۔ یہ ڈورن ریگولیشن ڈورسل روٹ گینگلیئن نیوران کو زیادہ پرجوش ہونے کا سبب بنتا ہے اور مجموعی طور پر درد کی حساسیت کو بڑھاتا ہے۔ اعصاب کی چوٹ لگنے پر G9a اظہار اور اس کے پروڈکٹ H3K9me2 میں اضافہ ہوا۔ کرومیٹن امیونوپریسیپیٹیشن جانچ سے پتہ چلتا ہے کہ پوٹاشیم چینل جینوں کے پروموٹر علاقوں میں H3K9 کی پروٹین کی افزودگی میں اضافہ ہوا ہے۔ اس کی وجہ سے ڈوسرل روٹ گینگلیئن (ڈی آر جی) میں ذیلی یونٹ کے سی این اے 2 میں وولٹیج گیٹڈ پوٹاشیم چینلز کی کمی واقع ہوئی۔ ڈی آر جی نیوران میں جی 9 اے کے ناک آؤٹ کے نتیجے میں پوٹاشیم چینلز کا باقاعدہ اظہار ہوتا ہے اور اعصاب کی چوٹ کے بعد دائمی درد کی نشوونما نہیں ہوتی ہے۔ H3K9me2 کا ایک اور اہم کردار اوپییوڈ ریسیپٹرز پر اس کا اثر ہے۔ ایم او آر رسیپٹر کا اظہار ڈی آر جی نیوران میں ہوتا ہے اور یہ ایم او آر ایگونسٹس کے درد سے نجات دینے والے اثر کے لیے اہم ہے۔ اعصاب کو پہنچنے والے نقصان کو ڈی آر جی میں ایم او آر کے اظہار میں کمی کا سبب دکھایا گیا۔ اعصاب کی چوٹ MOR جین کے پروموٹر سائٹ پر H3K9me2 کی افزودگی میں اضافے کا سبب بنتی ہے، جس کی وجہ سے جین کو دبایا جاتا ہے۔ جی 9 اے کا ناک آؤٹ چوٹ کے بعد مورفین کے ایم او آر اظہار اور درد کش اثر کو بحال کرتا ہے۔ H3K27me3 ایک جابرانہ نشان ہے جس کی ثالثی پی سی آر 2 کمپلیکس کرتا ہے۔ پی سی آر 2 میں میتھائل ٹرانسفرس ای زیڈ ایچ 2 ہے۔ اعصابی نقصان EZH2 کے اظہار کو متحرک کرتا ہے اور پوٹاشیم چینل جینوں کے پروموٹر سائٹ پر H3K27me3 کی افزودگی میں اضافہ کرتا ہے۔ اگرچہ اعصاب کی چوٹ EZH2 کے اظہار میں اضافہ کرتی ہے، EZH2 کی روک تھام دائمی درد کے انتظام پر کم سے کم اثر ڈالتی ہے۔ GAD65، گلوٹامک ایسڈ ڈیکاربوکسیلیز 65، اظہار بھی دائمی درد میں ایک کردار ادا کرتا ہے۔ طویل مدتی سوزش اور نیورو پیتھک درد نیوکلئس ریفی میگنس میں GAD65 کے اظہار کو کم کر دیتا ہے، جو وینٹرل میڈولا میں ہوتا ہے۔ نیوکلئس ریفی میگنس درد پر قابو پانے کے لیے ہسٹون ہائپواسیٹایلیشن میں ثالثی کے لیے ایچ ڈی اے سی کا استعمال کرتا ہے۔ GAD65 کی کمی GABA سنپیٹک روک تھام کو کم کرنے کا باعث بنتی ہے۔ نیوکلئس ریفی میگنس میں ایچ ڈی اے سی کے علاج سے جی اے ڈی 65 کے اظہار میں اضافہ ہوا، عام جی اے بی اے سنپیٹک روک تھام، اور حد سے زیادہ حساسیت ختم ہوگئی۔ ارجنائن میتھیلیشن وہ عمل ہے جہاں پروٹین ارجنائن میتھائل ٹرانسفرسز، پی آر ایم ٹی، ارجنائن کے باقیات پر میتھائل گروپس شامل کرتے ہیں۔ اعصاب کی چوٹ کا ان پی آر ایم ٹی کی سرگرمی پر نمایاں اثر پڑتا ہے۔ چوہوں کے ڈی آر جی میں، پردیی اعصاب کو پہنچنے والا نقصان پی آر ایم ٹی 4 کے اظہار کو بڑھاتا ہے اور پی آر ایم ٹی 8 اور پی آر ایم ٹی 9 کے اظہار کو کم کرتا ہے۔ پی آر ایم ٹی 8 خاص ہے کیونکہ یہ بنیادی طور پر اعصابی نظام میں ظاہر ہوتا ہے اور ڈینڈرائٹک ریڑھ کی پختگی اور سنپیٹک پلاسٹکٹی کے لیے ارجنائن میتھیلیشن کو متحرک کرتا ہے۔ پی آر ایم ٹی 8 کی کمی سے این ایم ڈی اے رسیپٹر سب یونٹ گلو این 2 اے کی مقدار میں کمی واقع ہوتی ہے۔ GluN2A اور PRMT8 کی یہ کم سطح درد کی حد سے زیادہ حساسیت کا باعث بنتی ہے۔ پی آر ایم ٹی 4 کے لحاظ سے، پی آر ایم ٹی 4 کے ناک آؤٹ سے درد کی حد سے زیادہ حساسیت میں کمی ظاہر ہوئی ہے، لیکن یہ واضح نہیں ہے کہ اس تعامل کے لیے کون سے جین یا پروٹین ذمہ دار ہیں۔ نان کوڈنگ آر این اے بھی دائمی درد میں کردار ادا کرتے ہیں۔ ان میں لمبے این سی آر این اے، سرکلر آر این اے، اینٹی سینس آر این اے، اور مائیکرو آر این اے شامل ہیں، جو ٹرانسکرپشن، ترجمہ، اور ایم آر این اے استحکام کو منظم کرتے ہیں۔ اعصابی درد ٹرانسکرپشن عوامل کے ذریعے بعض اینٹی سینس این سی آر این ایز کے اظہار کو بڑھا سکتا ہے، جو درد سے وابستہ جینز کو آن اور آف کر سکتے ہیں۔ اعصابی چوٹ کے بعد ڈی ایس-ایل این سی آر این اے کی سطح میں کمی، جو کہ ایک طویل این سی آر این اے ہے، آر این اے پولیمریز II کے لیے آر این اے کوفیکٹر، آر اے ایل وائی کے پابند ہونے کو بڑھاتا ہے۔ یہ G9a کے اظہار میں اضافے کا سبب بنتا ہے جس سے درد سے آگاہی میں اضافہ ہوتا ہے۔ علاج ایک ممکنہ علاج کا اختیار ہسٹون کے ڈیسیٹیلیشن کو روکنا ہے۔ اٹھارہ شناخت شدہ ایچ ڈی اے سی جین ہیں، اور ان کے اعصابی نظام پر مختلف اثرات ہوتے ہیں۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹرز کے انٹرا تھیکل انجیکشن کے نتیجے میں چوہوں میں سوزش کے درد میں کمی واقع ہوئی۔ ایچ ڈی اے سی انفیکٹرز کی انتظامیہ گلوٹامیٹ ڈیکاربوکسیلیز پروموٹرز جی اے ڈی 65 اور جی اے ڈی 67 کی سرگرمی میں اضافہ کرتی ہے، جو عام طور پر جی اے بی اے کی روک تھام کو بڑھانے اور درد کو کم کرنے میں شامل ہوتے ہیں۔ اس تجربے سے پتہ چلتا ہے کہ ہسٹون پر ایسیٹیل گروپوں کو ہٹانے سے روکنا دائمی درد کو سنبھالنے کا طریقہ ہو سکتا ہے۔ استعمال میں ایچ ڈی اے سی انفیکٹر کی ایک مثال والپروک ایسڈ ہے۔ والپروک ایسڈ ایک ایسا مادہ ہے جو دوروں کے علاج کے لیے استعمال ہوتا ہے، لیکن اب یہ ایچ ڈی اے سی کو روک کر درد شقیقہ کے علاج کے لیے آزمائش میں ہے۔ گیوینوسٹاٹ ایک اور ایچ ڈی اے سی انفیکٹر ہے جس کا جائزہ نابالغوں کے گٹھیا کے درد کے علاج میں لیا جا رہا ہے۔ ایک اور ممکنہ علاج کا طریقہ کار ہسٹون میتھیلیشن ہے۔ اس خاص ایپیجینیٹک میکانزم پر بہت کم تحقیق ہے کیونکہ اس کا تعلق دائمی درد سے ہے۔ تاہم، حمل کے دوران ڈی این اے میتھیلیشن میں فولیٹ، ایک قبل از پیدائش وٹامن، کو ایک اہم کوفیکٹر دکھایا گیا ہے۔ فولیٹ کو ممکنہ علاج کے طور پر تجویز کرنے سے پہلے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ ڈی این اے میتھیلیشن انفیکٹرز نے دائمی درد کے علاج کی صلاحیت ظاہر کی۔ ایک تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ چوہوں کی ریڑھ کی ہڈی میں دائمی چوٹ کے بعد ڈی این اے میتھیلیشن میں اضافہ ہوا ہے۔ ڈی این ایم ٹی انفیکٹر کے انٹرا تھیکل انجیکشن نے اس میتھیلیشن میں اضافے اور ریڑھ کی ہڈی میں درد کے لیے انتہائی حساسیت کو بھی کم کر دیا۔ اس کے علاوہ ڈی این ایم ٹی انفیکٹر، زیبولرین، کو بھی دائمی تناؤ کے بعد تھرمل ہائپرپلسیا کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا۔ حوالہ جات ایپیجینیٹکس درد