Temozolomide
டெமோசோலமைடு, மற்றவற்றுடன் டெமோடர் என்ற பிராண்ட் பெயரில் விற்கப்படுகிறது, இது கிளியோபிளாஸ்டோமா மற்றும் அனப்லாஸ்டிக் ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா போன்ற மூளைக் கட்டிகளுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படும் ஒரு புற்றுநோய் எதிர்ப்பு மருந்து ஆகும். இது வாய் மூலம் அல்லது நரம்பு உட்செலுத்துதல் மூலம் எடுக்கப்படுகிறது. குமட்டல், வாந்தி, மலச்சிக்கல், பசியின்மை இழப்பு, அலோபீசியா (முடி உதிர்தல்), தலைவலி, சோர்வு, வலிப்பு (வலிப்புத்தாக்கங்கள்), தடிப்பு, நியூட்ரோபீனியா அல்லது லிம்போபெனியா (குறைந்த வெள்ளை-இரத்த-செல் எண்ணிக்கை) மற்றும் த்ரோம்போசைட்டோபீனியா (குறைந்த இரத்த பிளேட்லெட் எண்ணிக்கை) ஆகியவை டெமோசோலமைடுடன் மிகவும் பொதுவான பக்க விளைவுகளாகும். உட்செலுத்தலுக்கான கரைசலைப் பெறும் நபர்களுக்கு வலி, எரிச்சல், அரிப்பு, வெப்பம், வீக்கம் மற்றும் சிவத்தல் போன்ற ஊசி-தள எதிர்விளைவுகளும் இருக்கலாம், அதே போல் காயமும் இருக்கலாம். டெமோசோலமைடு என்பது கடுமையான மூளை புற்றுநோய்களுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்படும் ஒரு அல்கைலேட்டிங் முகவர்; பொதுவாக ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமாவுக்கான இரண்டாவது வரிசை சிகிச்சைகளாகவும், கிளியோபிளாஸ்டோமாவுக்கான முதல் வரிசை சிகிச்சையாகவும் பயன்படுத்தப்படுகிறது. ஒலபரிப், டெமோசோலமைடுடன் இணைந்து மறுபிறவி எடுக்கப்பட்ட சிறிய உயிரணு நுரையீரல் புற்றுநோயில் கணிசமான மருத்துவ செயல்பாட்டை நிரூபித்தது. இது ஒரு பொதுவான மருந்தாக கிடைக்கிறது. அமெரிக்காவில், புதிதாக கண்டறியப்பட்ட கிளியோபிளாஸ்டோமா கொண்ட பெரியவர்களுக்கு கதிர்வீச்சு சிகிச்சையுடன் சிகிச்சையளிப்பதற்கும், பின்னர் மோனோதெரபி சிகிச்சையாகவும், அல்லது புதிதாக கண்டறியப்பட்ட அல்லது ஒளிவிலகல் அனாப்லாஸ்டிக் ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா கொண்ட பெரியவர்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கும் டெமோசோலமைடு குறிக்கப்படுகிறது. ஐரோப்பிய ஒன்றியத்தில், புதிதாக கண்டறியப்பட்ட கிளியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபார்ம் கொண்ட பெரியவர்களுக்கு ரேடியோதெரபி மற்றும் பின்னர் மோனோதெரபி சிகிச்சையாக டெமோசோலமைடு குறிக்கப்படுகிறது; அல்லது மூன்று வயதிற்குட்பட்ட குழந்தைகள், இளம் பருவத்தினர் மற்றும் கொலியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபார்ம் அல்லது அனப்லாஸ்டிக் ஆஸ்ட்ரோசைட்டோமா போன்ற வீரியம் மிக்க கிளியோமா கொண்ட பெரியவர்கள், நிலையான சிகிச்சைக்குப் பிறகு மீண்டும் நிகழ்தல் அல்லது முன்னேற்றத்தைக் காட்டுகிறது. தீவிரமான பிட்யூட்டரி கட்டிகள் மற்றும் பிட்யூட்டரி புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிக்கவும் டெமோசோலமைடு பயன்படுத்தப்படுகிறது. முரண்பாடுகள் டெமோசோலமைடு அதிகப்படியான உணர்திறன் கொண்ட மக்களில் அல்லது இதே போன்ற மருந்து டாகர்பாசினுக்கு முரணாக உள்ளது. மிகவும் பொதுவான பக்க விளைவுகளில் குமட்டல் (நோய்வாய்ப்பட்ட உணர்வு), வாந்தி, மலச்சிக்கல், பசியின்மை, அலோபீசியா (முடி உதிர்தல்), தலைவலி, சோர்வு (சோர்வு), வலிப்பு (ஃபிட்ஸ்), தடிப்பு, நியூட்ரோபீனியா அல்லது லிம்போபெனியா (குறைந்த வெள்ளை-இரத்த-செல் எண்ணிக்கை) மற்றும் த்ரோம்போசைட்டோபீனியா (குறைந்த இரத்த பிளேட்லெட் எண்ணிக்கை) ஆகியவை அடங்கும். உட்செலுத்தலுக்கான கரைசலைப் பெறும் நபர்களுக்கு வலி, எரிச்சல், அரிப்பு, வெப்பம், வீக்கம் மற்றும் சிவத்தல் போன்ற ஊசி-தள எதிர்விளைவுகளும் இருக்கலாம், அதே போல் காயமும் இருக்கலாம். டெமோசோலமைடை மற்ற மைலோசுபிரஸண்டுகளுடன் இணைப்பது மைலோசுபிரஸனின் அபாயத்தை அதிகரிக்கலாம். மருந்தியல் செயல்முறை டெமோசோலமைடின் சிகிச்சை நன்மை டி. என். ஏவை அல்கைலேட்/மெத்திலேட் செய்யும் திறனைப் பொறுத்தது, இது பெரும்பாலும் குவானைன் எச்சங்களின் என்-7 அல்லது ஓ-6 நிலைகளில் நிகழ்கிறது. இந்த மெத்திலேஷன் டிஎன்ஏவை சேதப்படுத்துகிறது மற்றும் கட்டி உயிரணுக்களின் மரணத்தைத் தூண்டுகிறது. இருப்பினும், சில கட்டி செல்கள் இந்த வகை டிஎன்ஏ சேதத்தை சரிசெய்ய முடியும், எனவே ஓ-6-மெத்தில்குவானைன்-டிஎன்ஏ மெத்தில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (எம்ஜிஎம்டி) மரபணுவால் மனிதர்களில் குறியிடப்பட்ட ஓ 6-அல்கில்குவானைன் டிஎன்ஏ அல்கில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (ஏஜிடி) புரதத்தை வெளிப்படுத்துவதன் மூலம் டெமோசோலமைடின் சிகிச்சை செயல்திறனைக் குறைக்கின்றன. சில கட்டிகளில், எம். ஜி. எம். டி மரபணுவின் எபிஜெனெடிக் சைலன்சிங் இந்த நொதியின் தொகுப்பைத் தடுக்கிறது, இதன் விளைவாக அத்தகைய கட்டிகள் டெமோசோலமைடு மூலம் கொல்லப்படுவதற்கு அதிக உணர்திறன் கொண்டவை. மாறாக, மூளைக் கட்டிகளில் ஏ. ஜி. டி புரதம் இருப்பது டெமோசோலமைடிற்கு மோசமான பதிலை முன்னறிவிக்கிறது, மேலும் இந்த நோயாளிகள் டெமோசோலமைடு கொண்ட கீமோதெரபியிலிருந்து சிறிய நன்மையைப் பெறுகிறார்கள். ஃபார்மாகோகைனெட்டிக்ஸ் டெமோசோலமைடு குடலில் இருந்து விரைவாகவும் கிட்டத்தட்ட முழுமையாகவும் உறிஞ்சப்படுகிறது, மேலும் இரத்த-மூளைத் தடையை எளிதில் ஊடுருவிச் செல்கிறது; செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவத்தின் செறிவு இரத்த பிளாஸ்மாவில் உள்ள செறிவில் 30 சதவீதம் ஆகும். உணவுடன் உட்கொள்வது அதிகபட்ச பிளாஸ்மா செறிவுகளை 33 சதவீதமும், வளைவின் கீழ் உள்ள பகுதியை 9 சதவீதமும் குறைக்கிறது. இந்த பொருளின் 15 சதவீதம் (10-20%) மட்டுமே இரத்த பிளாஸ்மா புரதங்களுடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது. டெமோசோலமைடு ஒரு புரோட்ரக் ஆகும்; இது உடலியல் pH இல் தன்னிச்சையாக 3-மெத்தில்-(ட்ரையாஸன்-1-yl) இமிடாசோல்-4-கார்பாக்ஸமைடு (MTIC) ஆக நீராற்பகுக்கப்படுகிறது, இது மேலும் மோனோமெத்தில்ஹைட்ராசின், செயலில் உள்ள மெத்திலேட்டிங் முகவர் மற்றும் 5-அமினோமிடாசோல்-4-கார்பாக்ஸமைடு (AIC) ஆக பிரிக்கப்படுகிறது. மற்ற வளர்சிதை மாற்றங்களில் டெமோசோலமைடு அமிலம் மற்றும் அடையாளம் காணப்படாத ஹைட்ரோஃபிலிக் பொருட்கள் அடங்கும். பிளாஸ்மா பாதி ஆயுள் 1.8 மணி நேரம் ஆகும். இந்த பொருள் மற்றும் அதன் வளர்சிதை மாற்றங்கள் முக்கியமாக சிறுநீர் வழியாக வெளியேற்றப்படுகின்றன. வேதியியல் பண்புகள் டெமோசோலமைடு ஒரு இமிடாசோடெட்ராசின் வழித்தோன்றல் ஆகும். இது தண்ணீரிலும் நீர் அமிலங்களிலும் சற்றே கரையக்கூடியது, மேலும் நீரில் சிதைவடைகிறது. டெமோசோலமைடு ஒரு வெடிபொருள் என்று சமீபத்தில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, இது தற்காலிகமாக ஐ. நா. வகுப்பு 1 என ஒதுக்கப்பட்டுள்ளது. அல்கைலேட்டிங் ஆன்டினோபிளாஸ்டிக் முகவராக அதன் மருத்துவ பயன்பாட்டைப் பிரதிபலிக்கும் வகையில், கரிமத் தொகுப்பில் டயசோமெத்தேனின் சிட்டு மூலத்தில் டெமோசோலமைடு ஒப்பீட்டளவில் பாதுகாப்பானது மற்றும் நிலையானது என்று தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. குறிப்பாக, மெத்திலேட்டிங் மற்றும் சைக்ளோபுரோபனேட்டிங் வினைப்பொருளாக அதன் பயன்பாடு நிரூபிக்கப்பட்டது. இங்கிலாந்தின் பர்மிங்காமில் உள்ள ஆஸ்டன் பல்கலைக்கழகத்தில் இந்த முகவர் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது. அதன் முன்கூட்டிய மருத்துவ செயல்பாடு 1987 இல் அறிவிக்கப்பட்டது. இது ஜனவரி 1999 இல் ஐரோப்பிய ஒன்றியத்திலும், ஆகஸ்ட் 1999 இல் அமெரிக்காவிலும் மருத்துவ பயன்பாட்டிற்காக அங்கீகரிக்கப்பட்டது. 2009 பிப்ரவரியில் அமெரிக்காவில் இன்ட்ராவெனஸ் சூத்திரம் அங்கீகரிக்கப்பட்டது. ஆராய்ச்சி ஆய்வக ஆய்வுகள் மற்றும் மருத்துவ பரிசோதனைகள் மற்ற மருந்தியல் முகவர்களுடன் இணைப்பதன் மூலம் டெமோசோலமைடின் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு ஆற்றலை அதிகரிப்பதற்கான சாத்தியக்கூறுகளை ஆராயத் தொடங்கியுள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, குளோரோகுயின் சேர்ப்பது கிளியோமா நோயாளிகளின் சிகிச்சைக்கு நன்மை பயக்கும் என்று மருத்துவ பரிசோதனைகள் சுட்டிக்காட்டியுள்ளன. பச்சை தேயிலையின் ஒரு அங்கமான எபிகல்லோகாடெசின் காலேட் (ஈ. ஜி. சி. ஜி) சேர்க்கப்பட்டபோது டெமோசோலமைடு மூளைக் கட்டி செல்களை மிகவும் திறமையாகக் கொன்றது என்று ஆய்வக ஆய்வுகள் கண்டறிந்தன; இருப்பினும், மூளைக் கட்டி நோயாளிகளில் இந்த விளைவின் செயல்திறன் இன்னும் உறுதிப்படுத்தப்படவில்லை. டெமோசோலமைடு மற்றும் கதிர்வீச்சு சிகிச்சையுடன் இணைக்கப்படும்போது புதிய ஆக்ஸிஜன் பரவல்-மேம்படுத்தும் கலவை டிரான்ஸ் சோடியம் குரோசிட்டினேட் (டி. எஸ். சி) பயன்பாடு குறித்த விசாரணைகள் குறித்து 2010 ஆம் ஆண்டில் முன்கூட்டிய ஆய்வுகள் தெரிவிக்கப்பட்டன மற்றும் ஒரு மருத்துவ சோதனை நடந்து கொண்டிருந்தது. மேற்கூறிய அணுகுமுறைகள் மற்ற முகவர்களுடன் டெமோசோலமைடை இணைப்பது சிகிச்சை முடிவை மேம்படுத்த முடியுமா என்று ஆராய்ந்தாலும், டெமோசோலமைடு மூலக்கூறை மாற்றுவது அதன் செயல்பாட்டை அதிகரிக்க முடியுமா என்பதையும் ஆய்வு செய்ய முயற்சிகள் தொடங்கியுள்ளன. அத்தகைய ஒரு அணுகுமுறை, மூளை புற்றுநோய் நோயாளிகளில் நிரூபிக்கப்பட்ட சிகிச்சை செயல்பாட்டைக் கொண்ட ஒரு இயற்கையான சேர்மமான பெரில்லில் ஆல்கஹால், டெமோசோலமைடு மூலக்கூறுடன் நிரந்தரமாக இணைக்கப்பட்டது. NEO212 அல்லது TMZ-POH என்று அழைக்கப்படும் இதன் விளைவாக உருவான புதிய கலவை, டெமோசோலமைடு மற்றும் பெரில்லில் ஆல்கஹால் ஆகிய இரண்டு மூலக்கூறுகளில் ஒன்றை விட கணிசமாக அதிகமாக இருந்த புற்றுநோய் எதிர்ப்பு செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தியது. NEO212 மனிதர்களில் பரிசோதிக்கப்படவில்லை என்றாலும், இது கிளியோமா, மெலனோமா மற்றும் மூன்று-எதிர்மறை மார்பக புற்றுநோயின் மூளை மெட்டாஸ்டாசிஸ் ஆகியவற்றின் விலங்கு மாதிரிகளில் சிறந்த புற்றுநோய் சிகிச்சை செயல்பாட்டைக் காட்டியுள்ளது. ஓ-6-மெத்தில்குவானைன்-டிஎன்ஏ மெத்தில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (எம்ஜிஎம்டி) மரபணுவை வெளிப்படுத்தும் கட்டி செல்கள் டெமோசோலமைடின் விளைவுகளை அதிகம் எதிர்ப்பதால், ஏஜிடி தடுப்பான ஓ 6-பென்சில்குவானைன் (ஓ 6-பிஜி) சேர்ப்பது இந்த எதிர்ப்பை சமாளித்து மருந்தின் சிகிச்சை செயல்திறனை மேம்படுத்த முடியுமா என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆராய்ந்தனர். ஆய்வகத்தில், இந்த கலவையானது உண்மையில் விட்ரோவில் கட்டி-செல் வளர்ப்பு மற்றும் விவோவில் உள்ள விலங்கு மாதிரிகளில் அதிகரித்த டெமோசோலமைடு செயல்பாட்டைக் காட்டியது. இருப்பினும், மூளை-கட்டி நோயாளிகளுடன் சமீபத்தில் முடிக்கப்பட்ட கட்டம்-II மருத்துவ சோதனை கலவையான முடிவுகளை அளித்தது; டெமோசோலமைடு-எதிர்ப்பு அனாப்லாஸ்டிக் கிளியோமா உள்ள நோயாளிகளுக்கு O6-BG மற்றும் டெமோசோலமைடு கொடுக்கப்பட்டபோது சில மேம்பட்ட சிகிச்சை நடவடிக்கைகள் இருந்தபோதிலும், டெமோசோலமைடு-எதிர்ப்பு கிளியோபிளாஸ்டோமா மல்டிஃபார்ம் உள்ள நோயாளிகளுக்கு டெமோசோலமைடு உணர்திறன் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் மீட்டெடுக்கப்படவில்லை. சில முயற்சிகள் மூளைக் கட்டி நோயாளிகளுக்கு இடமாற்றம் செய்வதற்கு முன்பு எம்ஜிஎம்டி மரபணுவை வெளிப்படுத்தும் ஹீமாடோபோயிடிக் ஸ்டெம் செல்கள் பொறியியலில் கவனம் செலுத்துகின்றன. நோயாளியின் ஹீமாடோபோயிடிக் செல்கள் மருந்தை எதிர்க்கும் என்பதால், இது நோயாளிகளுக்கு டெமோசோலமைடின் வலுவான அளவைப் பெற அனுமதிக்கும். உயர் தர கிளியோமாக்களில் உள்ள டெமோசோலமைட்டின் அதிக அளவுகள் குறைந்த நச்சுத்தன்மையைக் கொண்டுள்ளன, ஆனால் முடிவுகள் நிலையான அளவுகளுடன் ஒப்பிடத்தக்கவை. டெமோசோலமைடு விளைவுகளுக்கான எதிர்ப்பின் இரண்டு வழிமுறைகள் இப்போது விவரிக்கப்பட்டுள்ளனஃ 1) எம்ஜிஎம்டி குறைபாட்டால் (எம்ஜிஎம்டிடி) வழங்கப்படும் உள்ளார்ந்த எதிர்ப்பு மற்றும் 2) எம்எம்ஆர் குறைபாட்டின் மூலம் (எம்எம்ஆர்டி) உள்ளார்ந்த அல்லது பெறப்பட்ட எதிர்ப்பு. எம்ஜிஎம்டி நொதி என்பது டெமோசோலமைடால் உருவாக்கப்பட்ட பொருந்தாத தளங்களை சரிசெய்வதற்கான முதல் வரிசையாகும். உயிரணுக்கள் பொதுவாக எம்ஜிஎம்டி திறமையானவை (எம்ஜிஎம்டிபி), ஏனெனில் அவை மரபணுவை இயல்பாக வெளிப்படுத்த அனுமதிக்கும் ஒரு மெத்தில் செய்யப்படாத எம்ஜிஎம்டி விளம்பரதாரரைக் கொண்டுள்ளன. இந்த நிலையில், டெமோசோலமைடு தூண்டப்பட்ட டிஎன்ஏ சேதத்தை செயலில் உள்ள எம்ஜிஎம்டி நொதியால் கட்டி உயிரணுக்களில் (மற்றும் சாதாரண உயிரணுக்களில்) திறம்பட சரிசெய்ய முடியும். உயிரணுக்கள் வளர்ச்சியடைந்து பொதுவாக உயிரணு சுழற்சியின் வழியாக கைது அல்லது மரணம் இல்லாமல் செல்லலாம். இருப்பினும், சில கட்டிகள் எம்ஜிஎம்டி குறைபாடு கொண்டவை (எம்ஜிஎம்டிடி). இது பொதுவாக எம்ஜிஎம்டி மரபணு ஊக்குவிப்பாளரின் அசாதாரண மெத்திலேஷன் மற்றும் மரபணு வெளிப்பாட்டை அடக்குவது காரணமாகும். எம்ஜிஎம்டிடி விளம்பரதாரர் மறுசீரமைப்பால் ஏற்படுவதாகவும் விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. எம்ஜிஎம்டிடி கொண்ட உயிரணுக்களில், டெமோசோலமைடு மூலம் டிஎன்ஏ சேதம் ஒரு திறமையான பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு நொதி வளாகத்துடன் (எம்எம்ஆர்பி) உயிரணுக்களில் அடுத்த கட்ட பழுதுபார்ப்பை செயல்படுத்துகிறது. எம்எம்ஆர்பியில் எம்எம்ஆர் புரத வளாகம் சேதத்தை அடையாளம் கண்டு, உயிரணுக்களைக் கைது செய்து மரணத்திற்கு உட்படுத்துகிறது, இது கட்டி வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது. இருப்பினும், செல்கள் எம். ஜி. எம். டி. டி மற்றும் எம். எம். ஆர் குறைபாட்டை (எம். ஜி. எம். டி. டி + எம். எம். ஆர். டி) இணைத்திருந்தால், செல்கள் தூண்டப்பட்ட பிறழ்வுகளைத் தக்க வைத்துக் கொண்டு தொடர்ந்து சுழல்கின்றன மற்றும் டெமோசோலமைடின் விளைவுகளை எதிர்க்கின்றன. கிளியோமாக்கள் மற்றும் பிற புற்றுநோய்களில் எம். எம். ஆர். டி இப்போது முதன்மை எம். எம். ஆர். டி (உள்ளார்ந்த அல்லது ஜெர்ம்லைன் லிஞ்ச் பி. எம். எம். ஆர். டி) அல்லது இரண்டாம் நிலை எம். எம். ஆர். டி (பெறப்பட்ட-அசல் சிகிச்சையளிக்கப்படாத கட்டியில் இல்லை) என ஏற்படுவதாக தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. பிந்தையது டெமோசோலமைடு கொண்ட கட்டிகளின் பயனுள்ள சிகிச்சை மற்றும் சைட்டோரிடக்ஷன் மற்றும் பின்னர் பிறழ்ந்த எம்எஸ்எச் 6, எம்எஸ்எச் 2, எம்எல்ஹெச் 1, அல்லது பிஎம்எஸ் 2 புரதங்கள் மற்றும் எம்எம்ஆர்டி மற்றும் டெமோசோலமைடு எதிர்ப்பு செல்களைத் தேர்ந்தெடுத்த பிறகு ஏற்படுகிறது. பிந்தையது கிளியோமா நோயாளிகளில் (எம்எஸ்எச்6 p.T1219I) ஹாட்ஸ்பாட் பிறழ்வுகளுடன் பெறப்பட்ட எதிர்ப்பு பாதையாக விவரிக்கப்படுகிறது. மேற்கோள்கள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் புற்றுநோய் சிகிச்சைகள் கார்பாக்ஸமைட்ஸ் டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷன் இன்ஹிபிட்டர்கள் ஃபெட்டோடாக்ஸிகண்டுகள் இமிடாசோடெட்ராசின்ஸ் லாக்டாம்ஸ் மெர்க் & கோ பிராண்டுகள் புரோட்ரக்ஸ் ஷெரிங்-ப்ளஃப் பிராண்டுகள் டெராடோஜென்ஸ் வெடிக்கும் இரசாயனங்கள் அல்கைலேட்டிங் ஆன்டினோபிளாஸ்டிக் முகவர்கள் மெத்திலேட்டிங் முகவர்கள்