Serine hydroxymethyltransferase
செரின் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (எஸ். எச். எம். டி) என்பது ஒரு பைரிடாக்சல் பாஸ்பேட் (பி. எல். பி) (வைட்டமின் பி 6) சார்ந்த நொதியாகும், இது எல்-செரின் கிளைசின் மற்றும் டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் (டி. எச். எஃப்) 5,10-மெத்திலெனெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் (5,10-சி. எச் 2-டி. எச். எஃப்) ஆக மாற்றப்படுவதை மாற்றியமைப்பதன் மூலம் செல்லுலார் ஒரு கார்பன் பாதைகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இந்த எதிர்வினை செல்லுக்கு கிடைக்கக்கூடிய ஒரு கார்பன் அலகுகளின் மிகப்பெரிய பகுதியை வழங்குகிறது. கட்டமைப்பு எஸ். எச். எம். டி மோனோமரின் அமைப்பு புரோக்கரியோட்டுகள் மற்றும் யூகாரியோட்டுகள் முழுவதும் ஒத்திருக்கிறது, ஆனால் செயலில் உள்ள நொதி புரோக்கரியோட்டுகளில் ஒரு டைமராக இருந்தாலும், நொதி யூகாரியோடிக் உயிரணுக்களில் ஒரு டெட்ராமராக உள்ளது, இருப்பினும் கட்டமைப்பில் இந்த வேறுபாட்டிற்கான பரிணாம அடிப்படை தெரியவில்லை. இருப்பினும், எஸ். எச். எம். டி எடுத்த பரிணாமப் பாதை புரோக்கரியோடிக் டைமெரிக் வடிவத்திலிருந்து யூகாரியோடிக் டெட்ராமெரிக் வடிவத்திற்குச் செல்வதை ஒரு வகையான இரட்டிப்பு நிகழ்வாக எளிதில் காணலாம். வேறு வார்த்தைகளில் கூறுவதானால், யூகாரியோடிக் எஸ். எச். எம். டி டெட்ராமர் இரண்டு புரோக்கரியோடிக் டைமர்களை ஒத்திருக்கிறது, அவை ஒன்றாக நிரம்பியுள்ளன, இது "டைமர்களின் டைமர்" என்று விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. ஒரு டைமர் துணைக்குழுவிற்குள் இரண்டு மோனோமர்களுக்கு இடையிலான தொடர்பு ஒரு பெரிய தொடர்பு பகுதியில் ஏற்படுவதாக கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இதனால் இரு டைமர்களுக்கு இடையிலான தொடர்புகளை விட மிகவும் இறுக்கமானது. மனித செரின் ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸ் 2 (எஸ். எச். எம். டி 2) அமினோ அமிலம் மற்றும் நியூக்ளியோடைடு வளர்சிதை மாற்றத்திற்குத் தேவையான ஒரு கார்பன் பரிமாற்ற எதிர்வினைகளை ஒழுங்குபடுத்துகிறது, மேலும் பைரிடாக்சல் பாஸ்பேட்டால் தூண்டப்படும் எஸ். எச். எம். டி 2 இன் டைமெரிக் மற்றும் டெட்ராமெரிக் வடிவங்களுக்கு இடையிலான ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட மாற்றம், சமீபத்தில் பி. ஆர். ஐ. எஸ். சி டியூபிக்யூடிலேஸ் வளாகத்தை ஒழுங்குபடுத்துவதில் ஈடுபட்டுள்ளதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, இது வளர்சிதை மாற்றத்தை வீக்கத்துடன் இணைக்கிறது. SHMT2 டைமர், ஆனால் PLP-பிணைக்கப்பட்ட டெட்ராமர் அல்ல, மல்டிமெரிக் BRISC வளாகத்தின் ஒரு சக்திவாய்ந்த தடுப்பானாக உள்ளது, இது வீக்கத்தின் SHMT2 ஒழுங்குமுறைக்கான ஒரு சாத்தியமான பொறிமுறையை வெளிப்படுத்துகிறது ஒரு ஒற்றை SHMT மோனோமரை மூன்று களங்களாகப் பிரிக்கலாம்ஃ ஒரு N-முனையம் "கை", ஒரு "பெரிய" களம் மற்றும் ஒரு "சிறிய" களம். N-முனைய கை இரண்டு மோனோமர்களுக்கு இடையிலான இறுக்கமான தொடர்புகளை பராமரிப்பதாகத் தெரிகிறது. இரண்டு ஆல்பா ஹெலிஸ்கள் மற்றும் ஒரு பீட்டா தாள் ஆகியவற்றைக் கொண்ட கை, ஒலிகோமெரிக் வடிவத்தில் இருக்கும்போது மற்ற மோனோமரைச் சுற்றி வருகிறது. அஸ்பார்டேட் அமினோட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் போன்ற பிற பிஎல்பி-சார்ந்த புரதங்களில் காணப்படுவது போல், "பெரிய" களத்தில் பிஎல்பி பிணைப்பு தளம் உள்ளது. யூகாரியோடிக் வடிவத்தில் உள்ள பெரிய களத்தில் டெட்ராமர் நிலைத்தன்மைக்கு அவசியமான ஒரு ஹிஸ்டிடினும் உள்ளது. இந்த எச்சங்களின் நான்கு ஹிஸ்டிடின்களும், ஒவ்வொரு மோனோமரிடமிருந்தும் ஒன்று, டெட்ராமெரிக் வளாகத்தின் மையத்தில் அமர்ந்துள்ளன, அங்கு ஒரு டைமெரிக் துணைக்குழுவிலிருந்து இரண்டு ஹிஸ்டிடின்கள் மற்ற துணைக்குழுவின் ஹிஸ்டிடின்களுடன் தொடர்புகளை அடுக்கி வைப்பதில் ஈடுபடுகின்றன. புரோக்கரியோடிக் எஸ். எச். எம். டி சமமான நிலையில் ஹிஸ்டிடினை விட புரோளைன் எச்சத்தைக் கொண்டுள்ளது, இது புரோக்கரியோடிக் எஸ். எச். எம். டி ஏன் டெட்ராமர்களை உருவாக்கவில்லை என்பதை ஓரளவு விளக்குகிறது. செயலில் உள்ள தள அமைப்பு யூகாரியோடிக் மற்றும் புரோக்கரியோடிக் வடிவங்களில் மிகவும் பாதுகாக்கப்படுகிறது. பிஎல்பி ஒரு லைசின் மூலம் நங்கூரமிடப்பட்டுள்ளது, இது பிஎல்பி ஆல்டிஹைடுடன் ஒரு ஆல்டிமின் ஷிஃப் அடிப்படை இணைப்பை உருவாக்குகிறது. டிரான்ஸ்அடிமினேஷன் படி மற்றும் ஃபார்மைல் பரிமாற்ற படி ஆகியவற்றின் போது அருகிலுள்ள டைரோசின் புரோட்டான் நன்கொடையாளர் மற்றும் ஏற்பியாக செயல்படுகிறது என்றும், ஒரு அர்ஜினைன் எச்சம் டைரோசின் பக்கச் சங்கிலியை கேஷன்-π தொடர்புகளில் ஈடுபடுத்துகிறது என்றும் கருதப்பட்டுள்ளது, இது டைரோசினின் pK ஐக் குறைக்க உதவுகிறது, புரோட்டான் பரிமாற்றத்திற்கான தடையை குறைக்கிறது. செயல்முறை எஸ். எச். எம். டி நொதி செயல்பாட்டிற்கு பொதுவாகக் கூறப்படும் வழிமுறை ஒரு டிரான்ஸமைடேஷன் ஆகும், அதைத் தொடர்ந்து முதுகெலும்பு இருந்து அமினோ அமில பக்க சங்கிலியின் பிளவு. செரின் என்-முனைய அமைன் எஸ். எச். எம். டி லைசின் (உள் ஆல்டிமைன்) மற்றும் பி. எல். பி ஆல்டிகைட் இடையே உள்ள ஆல்டிமைன் மீது ஒரு நியூக்ளியோஃபிலிக் தாக்குதலை உருவாக்கி ஒரு ரத்தின-டையமைனை உருவாக்குகிறது, பின்னர் என்-முனைய அமைன் தனி ஜோடி லைசைனை இடமாற்றம் செய்ய கீழே வந்து, ஒரு புதிய ஆல்டிமைனை உருவாக்குகிறது, இந்த முறை செரின் (வெளிப்புற ஆல்டிமைன்) உடன். டிரான்ஸால்டிமினேஷனின் போது ஏற்படும் புரோட்டான் இடமாற்றங்களில் பெரும்பாலானவற்றுக்கு அருகிலுள்ள டைரோசின் காரணமாகும் என்று நம்பப்படுகிறது. செரின் PLP உடன் பிணைக்கப்பட்டவுடன், PLP அடி மூலக்கூறின் (செரின்) ஹைட்ராக்ஸிமெத்தில் குழுவின் α-நீக்கத்தைத் தூண்டுகிறது. இந்த குழு ஒரு ஃபார்மால்டிஹைட் மூலக்கூறாக வெளியிடப்படுகிறது, ஏனெனில் அருகிலுள்ள குளுட்டமேட் ஹைட்ராக்சில் குழுவிலிருந்து புரோட்டனை பிரித்தெடுக்கிறது. பின்னர், டி. எச். எஃப் இல் உள்ள நியூக்ளியோஃபிலிக் அமீன் ஃப்ரீ ஃபார்மால்டிஹைட் இடைநிலையைத் தாக்கி கார்பினோலமைன் இடைநிலையை உருவாக்குகிறது. இரண்டாவது வழக்கில், டிஎச்எஃப்-இல் உள்ள நியூக்ளியோஃபிலிக் அமின்கள் செரின் பக்க சங்கிலி கார்பனைத் தாக்குகின்றன, அதே நேரத்தில் டிஎச்எஃப்-இல் ஒரு கார்பினோலமைன் இடைநிலையையும், பிஎல்பியுடன் ஒரு குயினாய்டு இடைநிலையையும் உருவாக்குகின்றன. இருப்பினும், டி. எச். எஃப் எஸ். எச். எம். டி-க்கு ஒரு கட்டாய அடி மூலக்கூறு அல்ல, அதாவது செரின் மற்றும் பிற β-ஹைட்ராக்ஸி அமினோ அமிலங்களின் (த்ரோயோனின் போன்றவை) பிளவு டி. எச். எஃப் இல்லாமல் ஏற்படலாம், இந்த விஷயத்தில், பொறிமுறை ஒரு ரெட்ரோ-ஆல்டோல் பிளவு ஆகும். மேலும், மெத்திலீன் பாலத்தை உருவாக்க கார்பினோலமைன் இடைநிலையின் தொடர்ச்சியான நீரிழப்பு மற்றும் 5,10-CH2-THF ஆக முழுமையாக சுழற்சி நொதியால் ஊக்குவிக்கப்படுவதில்லை, மேலும் இந்த எதிர்வினை தன்னிச்சையாக ஏற்படலாம். உண்மையில், இந்த மாற்றம் நொதிக்கு வெளியே நிகழலாம், ஆனால் குளூ57 எச்சத்தின் உதவியுடன் எஸ். எச். எம். டி. க்குள் நிகழும்போது இந்த எதிர்வினை வேகமாகவும் வெப்ப இயக்கவியல் ரீதியாக சாதகமாகவும் இருக்கும் என்பதை ஒரு ஆய்வு காட்டுகிறது. மேலும், குயினோனாய்டு இடைநிலையை புரோட்டோனேட் செய்வதற்கும் வினையூக்கி சுழற்சியை நிறைவு செய்வதற்கும் பயன்படுத்தப்படும் அதன் புரோட்டானை Glu57 மீட்டெடுக்க கார்பினோலமைன் இடைநிலையை 5,10-CH2-THF ஆக சுழற்றுவது அவசியம். மருத்துவ முக்கியத்துவம் ஃபோலேட் வளர்சிதை மாற்றம் ஏற்கனவே வேதியியல் சிகிச்சை உத்திகளின் பொருளாக இருந்து வருகிறது, ஆனால் எஸ். எச். எம். டி தடுப்பு, ஆராய்ச்சி செய்யப்பட்டாலும், வணிக ரீதியான புற்றுநோய் எதிர்ப்பு மருந்துகளில் உண்மையில் பயன்படுத்தப்படவில்லை. இருப்பினும், ஃபோலேட் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் ஃபோலேட் சார்ந்த என்சைம்களால் பயன்படுத்தப்படும் ஃபோலேட்டுகள் அனைத்தும் கட்டமைப்பில் மிகவும் ஒத்தவை மற்றும் ஃபோலேட் பிரதிபலிப்புகள் ஏற்கனவே மருத்துவ பயன்பாட்டில் பொதுவானவை என்பதால், எஸ். எச். எம். டி ஐத் தடுக்கக்கூடிய சாத்தியமான மூலக்கூறு கட்டமைப்புகளைக் கண்டுபிடிப்பது கடினம் அல்ல. எடுத்துக்காட்டாக, பெமெட்ரெக்ஸ் ஏற்கனவே மெசோதெலியோமாவுக்கு சிகிச்சையளிக்க ஒரு ஆன்டிஃபோலேட்டாக பயன்படுத்தப்படுகிறது மற்றும் எஸ். எச். எம். டி இன் பயனுள்ள தடுப்பானாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது மற்றும் பிற ஆன்டிஃபோலேட்டுகளைப் பரிசோதிப்பது எஸ். எச். எம். டி இன் மற்றொரு பயனுள்ள தடுப்பானாக லோமெட்ரெக்ஸோலை வெளிப்படுத்தியது. மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் சாத்தியமான இலக்காக எஸ். எச். எம். டி விசாரணைக்கு உட்படுத்தப்பட்டுள்ளது. பிளாஸ்மோடியம் எஸ். எச். எம். டி-களின் (பி. எஸ். எச். எம். டி) செயலில் உள்ள தள சூழல் மனித சைட்டோசோலிக் எஸ். எச். எம். டி-யிலிருந்து சற்று வேறுபடுகிறது என்று ஆராய்ச்சி சுட்டிக்காட்டுகிறது, இது பி. எஸ். எச். எம். டி-யின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்புக்கான சாத்தியத்தை அனுமதிக்கிறது, இதனால் மலேரியா நோய்த்தொற்றுகளுக்கு சிகிச்சையளிக்கப்படுகிறது. குறிப்பாக, சில பைரசோலோபிரான் மூலக்கூறுகள் பிஎஸ்எச்எம்டிகளுக்கு எதிராக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நானோ மோலார் செயல்திறனைக் கொண்டுள்ளன. இருப்பினும், மோசமான மருந்தக இயக்கவியல், இந்த பைரசோலோபிரான்கள் உயிருள்ள மாதிரிகளில் பயனுள்ளதாக இருப்பதை தடுத்துள்ளன. ஐசோஃபார்ம்கள் எஸ்கெரிச்சியா கோலி மற்றும் பேசிலஸ் ஸ்டியரோதர்மோபிலஸ் போன்ற பாக்டீரியாக்கள் இந்த நொதியின் பதிப்புகளைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் பாலூட்டிகளில் எஸ். எச். எம். டி இன் இரண்டு ஐசோஃபார்ம்கள் இருப்பதாகத் தெரிகிறது, ஒன்று சைட்டோபிளாஸத்தில் (சிஎஸ்எச்எம்டி) மற்றும் மற்றொன்று மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் (எம்எஸ்எச்எம்டி). தாவரங்கள் குளோரோபிளாஸ்ட்களுக்குள் கூடுதல் எஸ். எச். எம். டி ஐசோஃபார்மைக் கொண்டிருக்கலாம். பாலூட்டிகளில், நொதி சுமார் 50,000 டால்டன்கள் கொண்ட நான்கு ஒத்த துணை அலகுகளைக் கொண்ட ஒரு டெட்ராமர் ஆகும். அப்படியே இருக்கும் ஹோலோஎன்சைம் சுமார் 200,000 டால்டன்களின் மூலக்கூறு எடையைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் பிஎல்பியின் நான்கு மூலக்கூறுகளை ஒரு கோஎன்சைமாக உள்ளடக்கியது. பிற எதிர்வினைகள் மற்றும் ஃபோலேட் வளர்சிதை மாற்றத்தில் அதன் முதன்மைப் பங்கு, எஸ். எச். எம். டி உயிரியல் ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்க பிற எதிர்வினைகளையும் ஊக்குவிக்கிறது, இதில் 5,10-மெத்தனைல்டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் 10-ஃபார்மைல்டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் ஆக மாற்றப்படுகிறது. சி 1-டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட் சிந்தேஸ் மற்றும் டெட்ராஹைட்ரோப்டிரோயேட்டுடன் இணைந்தால், சிஎஸ்எச்எம்டி ஃபார்மேட்டை செரின் ஆக மாற்றுவதை ஊக்குவிக்கிறது. ஸ்மித்-மாகெனிஸ் நோய்க்குறியில் (எஸ்எம்எஸ்) பங்கு என்பது ஒரு அரிய கோளாறு ஆகும், இது முக அசாதாரணங்கள், அசாதாரண நடத்தைகள் மற்றும் வளர்ச்சி தாமதம் உள்ளிட்ட சிக்கலான பண்புகளின் தொகுப்பாக வெளிப்படுகிறது. இது சிஎஸ்எச்எம்டி மரபணு உட்பட குரோமோசோம் 17p11.2 க்குள் ஒரு இடைநிலை நீக்கத்தின் விளைவாகும், மேலும் ஒரு சிறிய ஆய்வில் எஸ்எம்எஸ் நோயாளிகளில் எஸ்எச்எம்டி செயல்பாடு இயல்பான ~50% ஆக இருப்பதைக் காட்டியது. குறைக்கப்பட்ட எஸ். எச். எம். டி குறைக்கப்பட்ட கிளைசின் குளத்தை ஏற்படுத்தும், இது என். எம். டி. ஏ ஏற்பிகளின் செயல்பாட்டைக் குறைப்பதன் மூலம் நரம்பு மண்டலத்தை பாதிக்கலாம். இது எஸ்எம்எஸ் விளக்குவதற்கான சாத்தியமான பொறிமுறையாக இருக்கலாம். புள்ளிவிவரங்கள் குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் ஈசி 2.1.2