Soluble guanylyl cyclase
கரையக்கூடிய குவானிலைல் சைக்ளேஸ் (எஸ். ஜி. சி) நைட்ரிக் ஆக்சைடு, NO க்கான ஒரே அறியப்பட்ட ஏற்பியாகும். இது கரையக்கூடியது, அதாவது. முற்றிலும் ஊடுருவல். மிகவும் குறிப்பிடத்தக்க வகையில், இந்த நொதி வாசோடைலேஷனில் ஈடுபட்டுள்ளது. மனிதர்களில், இது GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2 மற்றும் GUCY1B3 என்ற மரபணுக்களால் குறியிடப்பட்டுள்ளது. இது இசி எண் 4.6.1.2 இன் கீழ் வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது. கட்டமைப்பு எஸ். ஜி. சி என்பது ஒரு ஆல்பா (1,2) மற்றும் ஒரு ஹீம்-பிணைப்பு பீட்டா (1,2) துணை அலகுகளால் ஆன ஒரு ஹெட்டோரோடைமர் ஆகும். ஒவ்வொரு துணைக்குழுவும் நான்கு களங்களைக் கொண்டுள்ளதுஃ ஒரு என்-முனைய நாக்ஸ் களம், ஒரு பாஸ் போன்ற களம், ஒரு சுருள்-சுருள் களம் மற்றும் ஒரு சி-முனைய வினையூக்கி களம். பாலூட்டி நொதியில் ஒரு டைமருக்கு ஒரு ஹீம் உள்ளது, பீட்டா 1 துணைக்குழுவின் எச். என். ஓ. எக்ஸ் களத்தில் அமைந்துள்ள ஒரு அருகாமை ஹிஸ்டிடின் தசைநார் உள்ளது. அதன் Fe (II) வடிவத்தில், இந்த ஹீம் பகுதி நைட்ரிக் ஆக்சைடின் இலக்காகும், இது பொருத்தமான தூண்டுதலைத் தொடர்ந்து எண்டோதெலியல் செல்களால் ஒருங்கிணைக்கப்படுகிறது. நைட்ரிக் ஆக்சைடை ஹீமுடன் பிணைப்பதன் விளைவாக சி-முனைய வினையூக்கி களம் செயல்படுத்தப்படுகிறது, இது ஜிடிபியிலிருந்து சிஜிஎம்பியை உருவாக்குகிறது. எஸ். ஜி. சி. யின் பீட்டா துணைக்குழுவின் எச்என்ஓஎக்ஸ் (ஹெம் நைட்ரிக் ஆக்சைடு/ஆக்ஸிஜென் பிணைப்பு) களம் செயற்கை ஹீம் குழுவைக் கொண்டுள்ளது, மேலும் இது பரந்த அளவிலான உயிரினங்கள் முழுவதும் காணப்படும் தொடர்புடைய சென்சார் புரதங்களின் குடும்பத்தின் ஒரு பகுதியாகும். எச்என்ஓஎக்ஸ் களம் நைட்ரிக் ஆக்சைடு, ஆக்ஸிஜன் மற்றும்/அல்லது கார்பன் மோனாக்சைடு போன்ற வாயு ஈந்தணைவிகளை உணர பிணைக்கப்பட்ட ஹீமைப் பயன்படுத்துகிறது. எஸ். ஜி. சி. யின் நாக்ஸ் களம் கிடைக்கக்கூடிய கட்டமைப்பைக் கொண்டிருக்கவில்லை என்றாலும், பல பாக்டீரியா நாக்ஸ் களங்கள் படிகப்படுத்தப்பட்டுள்ளன (pdb குறியீடுகள் 1U55,1XBN, 2O09 மற்றும் பிற). எஸ்ஜிசி ஒரு பிஏஎஸ் வகை ஒழுங்குமுறை களத்தையும் கொண்டுள்ளது. இது கண்டுபிடிக்கப்பட்ட முதல் மூன்று புரதங்களின் பெயரால் பெயரிடப்பட்டது (பீரியட் கடிகார புரதம், ஏஆர்என்டி புரதம் மற்றும் ஒற்றை எண்ணம் கொண்ட புரதம்) பிஏஎஸ் களம் என்பது ஒரு சென்சார் களமாகும், இது பல்வேறு வகையான புரதங்களில் காணப்படுகிறது, மேலும் ஒளி, ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம் அல்லது டயாட்டமிக் வாயுக்கள் உள்ளிட்ட பல்வேறு நிலைமைகளுக்கு ஒரு சென்சாராக பல்வேறு செயற்கை குழுக்களுடன் இணைந்து செயல்பட முடியும். எஸ்ஜிசி விஷயத்தில், பிஏஎஸ் களம் ஹெட்டோரோடைமர் உருவாக்கத்திற்கு மத்தியஸ்தம் செய்கிறது மற்றும் எச்என்ஓஎக்ஸ் களத்திலிருந்து வினையூக்கி குவானிலேட் சைக்ளேஸ் களத்திற்கு சமிக்ஞை பரப்புவதில் பங்கு வகிக்கலாம். எஸ். ஜி. சி. யின் பி. ஏ. எஸ் களம் கிடைக்கக்கூடிய கட்டமைப்பைக் கொண்டிருக்கவில்லை என்றாலும், எஸ். ஜி. சி. க்கு உயர் வரிசை ஒத்த தன்மை கொண்ட ஒரு புரதத்தின் பி. ஏ. எஸ் களம் படிகப்படுத்தப்பட்டுள்ளது (pdb குறியீடு 2P04). எஸ். ஜி. சி. யின் பிஏஎஸ் களத்தைத் தொடர்ந்து நீட்டிக்கப்பட்ட சுருள்-சுருள் பகுதி உள்ளது, இதில் சிக்னலிங் ஹெலிக்ஸ் எனப்படும் ஒரு பிரிவு உள்ளது, இது பல்வேறு சமிக்ஞை புரதங்களில் காணப்படுகிறது. எஸ். ஜி. சி பீட்டா துணைக்குழுவின் சுருள் சுருள் பகுதியின் படிக அமைப்பு தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளது (pdb குறியீடு 3HLS). எஸ். ஜி. சி. யின் சி-முனையத்தில் உள்ள 250-எச்ச குவானிலேட் சைக்ளேஸ் களம் கரையக்கூடிய மற்றும் சவ்வு பிணைக்கப்பட்ட குவானிலைல் சுழற்சிகளில் மிகவும் பாதுகாக்கப்படுகிறது, மேலும் பல அடினிலைல் சுழற்சிகளின் வினையூக்கி களங்களுடன் குறிப்பிடத்தக்க ஒத்த தன்மையைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது. 2008 ஆம் ஆண்டில், ஒரு பாக்டீரியா குவானிலேட் சைக்ளேஸ் களம் (pdb குறியீடு 2W01) மற்றும் ஒரு sGC குவானிலேட் சைக்ளேஸ் வினையூக்கி களம் (pdb குறியீடு 3ET6) ஆகியவற்றின் முதல் கட்டமைப்புகள் பதிவாகியுள்ளன. 2009 ஆம் ஆண்டின் பிற்பகுதியில், மனித குவானிலேட் சைக்ளேஸ் வினையூக்கி களத்தின் படிக அமைப்பு, பீட்டா துணை அலகு, தெரிவிக்கப்பட்டது (pdb குறியீடு 2WZ1). எஸ். ஜி. சி. யின் ஒருங்கிணைந்த களங்களின் முழுமையான அமைப்பு இன்னும் தீர்மானிக்கப்பட வேண்டும். ஒழுங்குமுறை எண் எஸ். ஜி. சி செயல்பாட்டில் குறைந்தது 200 மடங்கு அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. நைட்ரிக் ஆக்சைடு ஓரளவு நிரப்பப்பட்ட பை * சுற்றுப்பாதையைக் கொண்டிருப்பதால், பின்புறப் பிணைப்பு ஹீம்-நோ வளாகத்திற்கு வளைந்த வடிவவியலை விரும்புகிறது. NO ஒரு வலுவான டிரான்ஸ் விளைவைக் கொண்டுள்ளது, இதில் ஹிஸ்டிடின்-இரும்பு பிணைப்பு பலவீனமடைகிறது, இதில் NO பிணைப்பு எலக்ட்ரான்களை dz2 சுற்றுப்பாதையில் அச்சு ஈந்தணைவியை நோக்கி இடமாற்றம் செய்கிறது. இவ்வாறு நைட்ரிக் ஆக்சைடு பிணைப்பு ஃபெரஸ் ஹீம் தொலைதூர நிலையில் ஒரு ஹிஸ்-ஃபெ-நோ காம்ப்ளக்ஸ் ஐ அளிக்கிறது, இது 5-ஒருங்கிணைந்த ஃபெ-நோ காம்ப்ளக்ஸ் ஆக பிரிகிறது. இருப்பினும், எஸ். ஜி. சி செயல்படுத்தலில் இரண்டு தனித்துவமான [NO] சார்பு செயல்முறைகளை அடையாளம் காண்பது, ஹிஸ்டிடின் இடப்பெயர்ச்சிக்கு ஒரு அருகாமை NO காரணமாகும் என்ற ஊகத்திற்கு வழிவகுத்தது, இது ஒரு இடைநிலை 6-ஒருங்கிணைந்த NO-Fe-NO வளாகத்தை வழங்குகிறது. தயாரிப்பு செறிவைப் பொறுத்து, இடைநிலை பின்னர் இரண்டு 5-ஒருங்கிணைந்த வடிவங்களில் ஒன்றைப் பிரிக்கலாம், அதிக சுறுசுறுப்பான தொலைதூர NO இணைக்கப்பட்ட வடிவம் அல்லது குறைந்த சுறுசுறுப்பான அருகிலுள்ள NO இணைக்கப்பட்ட வடிவம். ஒரு மாற்று கருதுகோள், இரண்டாவது, ஹீம் அல்லாத பிணைப்பு தளம் இரண்டாவது NO சார்பு செயல்படுத்தும் செயல்முறைக்கு முழு செயலில் உள்ள நொதியைக் கொடுக்கிறது என்று கூறுகிறது. ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்தின் நிலைமைகளின் கீழ், Fe (II) sGC ஆக்சிஜனேற்றப்பட்டு அதன் ஹீம் இழக்கப்படலாம். ஹெம்-ஃப்ரீ (அபோ-எஸ். ஜி. சி) இனி NO க்கு பதிலளிக்காது, ஆனால் எஸ். ஜி. சி ஆக்டிவேட்டர் சேர்மங்கள் என்று அழைக்கப்படுவதற்கு பதிலளிக்கிறது. பிந்தையது வெற்று ஹீம் பாக்கெட்டுடன் பிணைக்கப்பட்டு, ஃபெ (II) எஸ். ஜி. சி ஐ NO ஆல் செயல்படுத்துவதைப் போலவே நொதியை செயல்படுத்துகிறது. கூடுதலாக, எஸ். ஜி. சி ஒரு அலோஸ்டெரிக் தளத்தைக் கொண்டுள்ளது, அதனுடன் எஸ். ஜி. சி தூண்டிகள் பிணைக்கப்படுகின்றன. அவை NO-sGC சமிக்ஞையை ஆற்றுகின்றன, இதனால் NO இன் துணை-அதிகபட்ச செயலில் உள்ள செறிவுகள் sGC இன் அதிகபட்ச செயல்பாட்டை அடைகின்றன. தானாகவே, எஸ். ஜி. சி தூண்டிகள் எஸ். ஜி. சி மீது ஓரளவு விளைவை மட்டுமே ஏற்படுத்துகின்றன. மருந்து இலக்காக ரியோசிகுவாட் (வர்த்தக பெயர் அடெம்பாஸ்) என்பது ஒரு புதிய வகை எஸ். ஜி. சி தூண்டிகளின் முதல் மருந்தாகும், இது இரண்டு வகையான நுரையீரல் உயர் இரத்த அழுத்தத்திற்கு (பி. எச்) சிகிச்சையளிக்கிறதுஃ நாள்பட்ட த்ரோம்போஎம்பாலிக் நுரையீரல் உயர் இரத்த அழுத்தம் (சி. டி. இ. பி. எச்) மற்றும் நுரையீரல் தமனி உயர் இரத்த அழுத்தம் (பி. ஏ. எச்). சினாசிகுவாட் மற்றொரு எஸ். ஜி. சி தூண்டுதலாகும், இது அவசரகால தலையீடு தேவைப்படும் சிகிச்சையின் தூண்டப்பட்ட ஹைபோடென்சிவ் நிகழ்வுகளின் அதிக நிகழ்வு காரணமாக கடுமையான சிதைந்த இதய செயலிழப்புக்கான மருத்துவ பரிசோதனைகளில் செயல்திறனை நிரூபிக்கத் தவறிவிட்டது. வெரிசிகுவாட் (வெர்குவோ) ஜனவரி 2021 இல் அமெரிக்காவில் மருத்துவ பயன்பாட்டிற்காக அங்கீகரிக்கப்பட்டது. குறிப்புகள் ஈசி 4.6.1