RET proto-oncogene
ஆர். இ. டி புரோட்டோ-ஆன்கோஜீன் கிளைல் செல் லைன்-பெறப்பட்ட நரம்பியல் காரணி (ஜி. டி. என். எஃப்) குடும்பத்தின் செல்களுக்கு வெளியே உள்ள சமிக்ஞை மூலக்கூறுகளின் உறுப்பினர்களுக்கு ஒரு ஏற்பி டைரோசின் கைனேஸைக் குறியாக்கம் செய்கிறது. செயல்பாட்டு பிறழ்வுகளின் RET இழப்பு ஹிர்ஷ்பிரங் நோயின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது, அதே நேரத்தில் செயல்பாட்டு பிறழ்வுகளின் ஆதாயம் பல்வேறு வகையான மனித புற்றுநோய்களின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது, இதில் மெடுல்லரி தைராய்டு புற்றுநோய், பல எண்டோகிரைன் நியோபிளாசியா வகை 2A மற்றும் 2B, பியோக்ரோமோசைட்டோமா மற்றும் பாராதைராய்டு ஹைப்பர்பிளாசியா ஆகியவை அடங்கும். கட்டமைப்பு RET என்பது "மாற்றத்தின் போது மறுசீரமைக்கப்பட்டது" என்பதற்கான சுருக்கமாகும், ஏனெனில் இந்த மரபணுவின் டிஎன்ஏ வரிசை முதலில் மனித லிம்போமா உயிரணுக்களிலிருந்து எடுக்கப்பட்ட டிஎன்ஏவுடன் மாற்றப்பட்டதைத் தொடர்ந்து 3T3 ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட் செல் வரிசைக்குள் மறுசீரமைக்கப்படுவதாகக் கண்டறியப்பட்டது. மனித மரபணு RET குரோமோசோம் 10 (10q11.2) க்கு உள்ளூர்மயமாக்கப்பட்டுள்ளது மற்றும் 21 எக்ஸான்களைக் கொண்டுள்ளது. RET மரபணுவின் இயற்கையான மாற்று பிளவு RET புரதத்தின் 3 வெவ்வேறு ஐசோஃபார்ம்களின் உற்பத்தியில் விளைகிறது. RET51, RET43 மற்றும் RET9 ஆகியவை முறையே அவற்றின் சி-முனைய வால் பகுதியில் 51,43 மற்றும் 9 அமினோ அமிலங்களைக் கொண்டுள்ளன. RET51 மற்றும் RET9 ஐசோஃபார்ம்களின் உயிரியல் பாத்திரங்கள் விவோவில் மிகவும் நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்டவை, ஏனெனில் இவை RET ஏற்படும் மிகவும் பொதுவான ஐசோஃபார்ம்கள் ஆகும். ஒவ்வொரு ஐசோஃபார்முக்கும் பொதுவானது ஒரு டொமைன் அமைப்பு. ஒவ்வொரு புரதமும் மூன்று களங்களாகப் பிரிக்கப்பட்டுள்ளதுஃ நான்கு காடரின் போன்ற மறுபயன்பாடுகளுடன் ஒரு என்-முனைய செல்களுக்கு வெளியே உள்ள களம் மற்றும் ஒரு சிஸ்டைன் நிறைந்த பகுதி, ஒரு ஹைட்ரோபோபிக் டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் களம் மற்றும் ஒரு சைட்டோபிளாஸ்மிக் டைரோசின் கைனேஸ் களம், இது 27 அமினோ அமிலங்களை செருகுவதன் மூலம் பிரிக்கப்படுகிறது. சைட்டோபிளாஸ்மிக் டைரோசின் கைனேஸ் களத்திற்குள், RET9 இல் 16 டைரோசின்கள் (டயர்கள்) மற்றும் RET51 இல் 18 உள்ளன. டைர்1090 மற்றும் டைர்1096 ஆகியவை RET51 ஐசோஃபார்மில் மட்டுமே உள்ளன. ஆர். இ. டி. யின் செல்களுக்கு வெளியே உள்ள களத்தில் ஒன்பது என்-கிளைகோசைலேஷன் தளங்கள் உள்ளன. முழுமையாக கிளைகோசைலேட்டட் செய்யப்பட்ட RET புரதம் 170 kDa மூலக்கூறு எடையைக் கொண்டிருப்பதாகக் கூறப்படுகிறது, இருப்பினும் இந்த மூலக்கூறு எடை எந்த ஐசோஃபார்முடன் தொடர்புடையது என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. கினேஸ் செயல்படுத்தும் ஆர். இ. டி என்பது ஜி. டி. என். எஃப்-குடும்ப ஈந்தணைவிகளுக்கான (ஜி. எஃப். எல்) ஏற்பியாகும். ஆர். இ. டி. யைச் செயல்படுத்த, ஜி. எஃப். எல். க்கள் முதலில் கிளைகோசைல்பாஸ்பாடிடைலினோசிட்டால் (ஜிபிஐ)-நங்கூரமிடப்பட்ட இணை ஏற்பியுடன் ஒரு வளாகத்தை உருவாக்க வேண்டும். இணை ஏற்பிகள் GDNF ஏற்பி-α (GFRα) புரதக் குடும்பத்தின் உறுப்பினர்களாக வகைப்படுத்தப்படுகின்றன. GFRα குடும்பத்தின் வெவ்வேறு உறுப்பினர்கள் (GFRα1, GFRα2, GFRα3, GFRα4) ஒரு குறிப்பிட்ட GFL களுக்கு ஒரு குறிப்பிட்ட பிணைப்பு செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்துகிறார்கள். ஜி. எஃப். எல்-ஜி. எஃப். ஆர். ஏ சிக்கலான உருவாக்கம் ஏற்பட்டவுடன், சிக்கலானது ஆர். இ. டி இன் இரண்டு மூலக்கூறுகளை ஒன்றிணைக்கிறது, ஒவ்வொரு ஆர். இ. டி மூலக்கூறின் டைரோசின் கைனேஸ் களத்திற்குள் குறிப்பிட்ட டைரோசின் எச்சங்களின் டிரான்ஸ்-ஆட்டோபாஸ்பரிலேஷனைத் தூண்டுகிறது. கைனேஸ் களத்தின் செயல்படுத்தும் வளையத்திற்குள் (ஏ-லூப்) உள்ள டைர்900 மற்றும் டைர்905 ஆகியவை வெகுஜன நிறமாலையியல் மூலம் தன்னியக்க பாஸ்பரிலேஷன் தளங்களாகக் காட்டப்பட்டுள்ளன. டைர்905 இன் பாஸ்பரிலேஷன் கைனேஸின் செயலில் உள்ள இணக்கத்தை உறுதிப்படுத்துகிறது, இதன் விளைவாக, முக்கியமாக மூலக்கூறின் சி-முனைய வால் பகுதியில் அமைந்துள்ள பிற டைரோசின் எச்சங்களின் தன்னியக்க பாஸ்பரிலேஷன் ஏற்படுகிறது. இடதுபுறத்தில் காட்டப்பட்டுள்ள அமைப்பு புரத தரவு வங்கி குறியீடு 2IVT இலிருந்து எடுக்கப்பட்டது. ஆர். இ. டி மூலக்கூறின் இன்ட்ராசெல்லுலர் டைரோசின் கைனேஸ் களத்தை உள்ளடக்கிய ஆர். இ. டி மூலக்கூறின் அமினோ அமிலங்கள் ஒவ்வொன்றும் 703-1012 வரை பரவியிருக்கும் இரண்டு புரத மூலக்கூறுகளுக்கு இடையில் உருவாகும் டைமரின் அமைப்பு இது. ஒரு புரத மூலக்கூறு, மூலக்கூறு ஏ மஞ்சள் நிறத்திலும், மற்றொன்று மூலக்கூறு பி சாம்பல் நிறத்திலும் காட்டப்பட்டுள்ளது. செயல்படுத்தும் வளையம் ஊதா நிறத்தில் உள்ளது மற்றும் பச்சை நிறத்தில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட டைரோசின் எச்சங்கள் உள்ளன. மூலக்கூறு B இலிருந்து செயல்படுத்தும் வளையத்தின் ஒரு பகுதி இல்லை. டைர்981 இன் பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் கூடுதல் டைரோசின்கள் டைர்1015, டைர்1062 மற்றும் டைர்1096 ஆகியவை மேலே உள்ள கட்டமைப்பால் உள்ளடக்கப்படவில்லை, அவை ஊடுருவல் சமிக்ஞை கடத்தல் செயல்முறைகளைத் தொடங்குவதற்கு முக்கியமானவை என்று காட்டப்பட்டுள்ளன. வளர்ச்சியின் போது RET சமிக்ஞையின் பங்கு GDNF, GFRα1 அல்லது RET புரதத்தில் உள்ள எலிகள் குறைபாடு சிறுநீரகம் மற்றும் குடல் நரம்பு மண்டல வளர்ச்சியில் கடுமையான குறைபாடுகளை வெளிப்படுத்துகிறது. இது சாதாரண சிறுநீரகங்கள் மற்றும் குடல் நரம்பு மண்டலத்தின் வளர்ச்சிக்கு RET சமிக்ஞை கடத்தலை முக்கியமாகக் குறிக்கிறது. இந்த மரபணுவில் குறைந்தது 26 நோய் ஏற்படுத்தும் பிறழ்வுகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன. ஆர். இ. டி. யில் புள்ளிப் பிறழ்வுகளைச் செயல்படுத்துவது பல எண்டோகிரைன் நியோபிளாசியா வகை 2 (எம். இ. என் 2) எனப்படும் பரம்பரை புற்றுநோய் நோய்க்குறிக்கு வழிவகுக்கும். மருத்துவ விளக்கக்காட்சியின் அடிப்படையில் மூன்று துணை வகைகள் உள்ளனஃ MEN 2A, MEN 2B, மற்றும் குடும்ப மெடுல்லரி தைராய்டு புற்றுநோய் (FMTC). புள்ளி பிறழ்வின் நிலைக்கும் நோயின் பினோட்டைப்புக்கும் இடையே அதிக அளவிலான தொடர்பு உள்ளது. ஒரு இணைவு மரபணுவை உருவாக்கும் குரோமோசோமல் மறுசீரமைப்புகள், இதன் விளைவாக ஆர். இ. டி புரதத்தின் சி-முனையப் பகுதியை மற்றொரு புரதத்தின் என்-முனையப் பகுதியுடன் இணைப்பது, ஆர். இ. டி கைனேஸின் அமைப்பு செயல்பாட்டிற்கு வழிவகுக்கும். இந்த வகையான மறுசீரமைப்புகள் முதன்மையாக பாப்பில்லரி தைராய்டு புற்றுநோயுடன் (பி. டி. சி) தொடர்புடையவை, அங்கு அவை 10-20% வழக்குகளைக் குறிக்கின்றன, மேலும் சிறிய செல் அல்லாத நுரையீரல் புற்றுநோய் (என். எஸ். சி. எல். சி) அவை 2 சதவீத வழக்குகளைக் குறிக்கின்றன. இலக்கியத்தில் பல இணைவு கூட்டாளிகள் விவரிக்கப்பட்டுள்ளனர், மேலும் இரண்டு புற்றுநோய் வகைகளிலும் மிகவும் பொதுவானவை கேஐஎஃப்5பி, சிசிடிசி6 மற்றும் என்சிஓஏ4 ஆகும். கபோசான்டினிப் அல்லது வாண்டெட்டானிப் போன்ற பழைய மல்டிகினேஸ் தடுப்பான்கள் ஆர். இ. டி-உந்துதல் புற்றுநோய்களை இலக்காகக் கொள்வதில் மிதமான செயல்திறனைக் காட்டியிருந்தாலும், புதிய தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள் (செல்பெர்கடினிப் மற்றும் ப்ரால்செட்டினிப் போன்றவை) பிறழ்வுகள் மற்றும் இணைப்புகள் இரண்டிலும் குறிப்பிடத்தக்க செயல்பாட்டைக் காட்டியுள்ளன. முன்பு சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட RET-பாசிட்டிவ் என். எஸ். சி. எல். சி. யில் 17.5 மாதங்களும், RET-பாசிட்டிவ் தைராய்டு புற்றுநோய்களுக்கு 22 மாதங்களும் முன்னேற்றம் இல்லாத உயிர்வாழ்வைக் காட்டியது, இது மே 2020 இல் இந்த இரண்டு அறிகுறிகளுக்கும் எஃப். டி. ஏ ஒப்புதலைத் தூண்டியது. தற்போதைய தடுப்பான்களுக்கு எதிர்ப்பை வழங்கும் பிறழ்வுகளைத் தடுக்கும் நோக்கில் RET மற்றும் Src இன் மேக்ரோசைக்ளிக் தடுப்பான TPX-0046 உட்பட பல தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட RET தடுப்பான்கள் வளர்ச்சியில் உள்ளன. உட்டா பல்கலைக்கழகத்தில் உள்ள RET மரபணு மாறுபாடு தரவுத்தளம், MEN2 இல் சிக்கியுள்ள 166 பிறழ்வுகளை (நவம்பர் 2014 நிலவரப்படி) அடையாளம் காட்டுகிறது. தொடர்புகள் ஆர். இ. டி புரோட்டோ-ஆன்கோஜீன் பின்வருவனவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளதுஃ டிஓகே1, டிஓகே5, ஜிடிஎன்எஃப் குடும்ப ஏற்பி ஆல்பா1, ஜிஆர்பி10, ஜிஆர்பி7, ஜிஆர்பி2, எஸ்எச்சி1, மற்றும் ஸ்டேட்3. குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் பல எண்டோகிரைன் நியோபிளாசியா வகை 2 டைரோசின் கைனேஸ் ஏற்பிகளில் ஜீன் மதிப்பாய்வுகள்/என். சி. பி. ஐ/என். ஐ. எச்/யு. டபிள்யூ நுழைவு