CHEK2
CHEK2 (செக்பாயிண்ட் கைனேஸ் 2) என்பது ஒரு கட்டி அடக்கும் மரபணு ஆகும், இது CHK2 என்ற புரதத்தை குறியாக்கம் செய்கிறது, இது ஒரு செரின்-த்ரோயோனின் கைனேஸ் ஆகும். டிஎன்ஏ சேதத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு, செல் சுழற்சி கைது அல்லது அப்போப்டொசிஸ் ஆகியவற்றில் சிஎச்கே 2 ஈடுபட்டுள்ளது. CHEK2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் பரந்த அளவிலான புற்றுநோய்களுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. மரபணு இருப்பிடம் CHEK2 மரபணு குரோமோசோம் 22 இன் நீண்ட (q) கையில் 12.1 நிலையில் அமைந்துள்ளது. குரோமோசோம் 22 இல் அதன் இருப்பிடம் அடிப்படை ஜோடி 28,687,742 முதல் அடிப்படை ஜோடி 28,741,904 வரை நீண்டுள்ளது. புரத அமைப்பு CHEK2 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட CHEK2 புரதம் ஒரு செரின் த்ரோயோனின் கைனேஸ் ஆகும். புரதத்தில் 543 அமினோ அமிலங்கள் மற்றும் பின்வரும் களங்கள் உள்ளனஃ N-முனைய SQ/TQ கிளஸ்டர் களம் (SCD) சென்ட்ரல் ஃபோர்க்ஹெட்-அசோசியேட்டட் (FHA) களம் C-முனைய செரின்/த்ரோயோனைன் கைனேஸ் களம் (KD) SCD களத்தில் பல SQ/TQ மையக்கருத்துக்கள் உள்ளன, அவை டிஎன்ஏ சேதத்திற்கு பதிலளிக்கும் வகையில் பாஸ்போரிலேஷன் தளங்களாக செயல்படுகின்றன. மிகவும் குறிப்பிடத்தக்க மற்றும் அடிக்கடி பாஸ்பரிலேட்டட் தளம் Thr68 ஆகும். CHK2 அதன் செயலற்ற நிலையில் ஒரு மோனோமராகத் தோன்றுகிறது. இருப்பினும், டிஎன்ஏ சேதம் ஏற்பட்டால் எஸ். சி. டி பாஸ்பரிலேஷன் சிஹெச்கே2 டைமெரைசேஷனை ஏற்படுத்துகிறது. பாஸ்பரிலேட்டட் Thr68 (SCD இல் அமைந்துள்ளது) FHA களத்துடன் தொடர்பு கொண்டு டைமரை உருவாக்குகிறது. புரதம் டைமெரைஸ் செய்யப்பட்ட பிறகு கேடி ஆட்டோபாஸ்போரிலேஷன் மூலம் செயல்படுத்தப்படுகிறது. கேடி செயல்படுத்தப்பட்டவுடன் சிஎச்கே2 டைமர் பிரிகிறது. செயல்பாடு மற்றும் பொறிமுறை CHEK2 மரபணு காசோலைப்புள்ளி கைனேஸ் 2 (CHK2) ஐ குறியாக்கம் செய்கிறது, இது ஒரு கட்டி ஒடுக்கியாக செயல்படும் ஒரு புரதமாகும். CHK2 செல் பிரிவை ஒழுங்குபடுத்துகிறது, மேலும் செல்கள் மிக விரைவாக அல்லது கட்டுப்பாடற்ற முறையில் பிரிக்கப்படுவதைத் தடுக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளது. டிஎன்ஏ இரட்டை அடுக்கு முறிவுக்கு உட்படும் போது, சிஎச்கே 2 செயல்படுத்தப்படுகிறது. குறிப்பாக, டிஎன்ஏ சேதம்-செயல்படுத்தப்பட்ட பாஸ்பாடிடைலினோசிட்டால் கைனேஸ் குடும்ப புரதம் (பிஐகேகே) ஏடிஎம் பாஸ்பரிலேட்ஸ் தளம் Thr68 மற்றும் சிஹெச்கே2 ஐ செயல்படுத்துகிறது. செயல்படுத்தப்பட்டவுடன், சி. எச். கே 2 பாஸ்பரிலேட்டுகள் சி. டி. சி 25 பாஸ்பேடேஸ்கள் உட்பட கீழ்நிலை இலக்குகளை குறிக்கின்றன, இது டீபாஸ்போரிலேட்டிங் மற்றும் சைக்ளின்-டிபெண்டன்ட் கைனேஸ்களை (சி. டி. கே) செயல்படுத்துவதற்கு பொறுப்பாகும். இவ்வாறு, சி. டி. சி 25 பாஸ்பேடேஸ்களை சி. எச். கே 2 இன் தடுப்பு மைட்டோசிஸில் செல் நுழைவதைத் தடுக்கிறது. மேலும், CHK2 புரதம் p53 (p53) உட்பட பல புரதங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. CHK2 ஆல் p53 இன் நிலைப்படுத்தல் G1 கட்டத்தில் செல் சுழற்சி தடுப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. மேலும், CHK2 செல்-சுழற்சி டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி E2F1 மற்றும் அப்போப்டொசிஸில் (திட்டமிடப்பட்ட செல் மரணம்) ஈடுபடும் ப்ரோமிலோசைடிக் லுகேமியா புரதம் (PML) ஆகியவற்றை பாஸ்பரிலேட் செய்ய அறியப்படுகிறது. புற்றுநோயுடன் தொடர்பு டிஎன்ஏ சேத சோதனைச் சாவடியில் சிஎச்கே2 புரதம் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. எனவே, CHEK2 மரபணுவில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் பரந்த அளவிலான புற்றுநோய்களுக்கு காரணங்களாக பெயரிடப்பட்டுள்ளன. 1999 ஆம் ஆண்டில், CHEK2 இன் மரபணு மாறுபாடுகள் பரம்பரை புற்றுநோய் எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய தன்மைக்கு ஒத்ததாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது. பெல் மற்றும் பலர். (1999) நான்கு லி-ஃப்ராமேனி நோய்க்குறி (எல். எஃப். எஸ்) மற்றும் 18 லி-ஃப்ராமேனி போன்ற (எல். எஃப். எல்) குடும்பங்களுக்கு இடையில் மூன்று சி. எச். இ. கே 2 ஜெர்ம்லைன் பிறழ்வுகளைக் கண்டுபிடித்தார். இந்த கண்டுபிடிப்பின் காலத்திலிருந்து, மூன்று வகைகளில் இரண்டு (எக்ஸான் 10 இல் கைனேஸ் களத்தில் ஒரு நீக்குதல் மற்றும் எக்ஸான் 3 இல் எஃப். எச். ஏ களத்தில் ஒரு மிஸ்ஸென்ஸ் பிறழ்வு) மார்பக மற்றும் பிற புற்றுநோய்களுக்கு மரபுவழி எளிதில் பாதிக்கப்படுவதோடு இணைக்கப்பட்டுள்ளன. ஆரம்ப ஊகங்களுக்கு அப்பால், எல். எஃப். எஸ் மற்றும் எல். எஃப். எல் நோயாளிகளின் ஸ்கிரீனிங் சி. எச். இ. கே 2 மரபணுவில் எந்தவொரு அல்லது மிகவும் அரிதான தனிப்பட்ட மிஸ்ஸென்ஸ் வகைகளையும் வெளிப்படுத்தவில்லை. கூடுதலாக, எக்ஸான் 10 இல் உள்ள கைனேஸ் களத்தில் நீக்குதல் எல். எஃப். எஸ்/எல். எஃப். எல் நோயாளிகளிடையே அரிதாகவே கண்டறியப்பட்டுள்ளது. இந்த ஆய்வுகளின் சான்றுகள் CHEK2 என்பது லி-ஃப்ராமேனி நோய்க்குறிக்கு ஒரு முன்கணிப்பு மரபணு அல்ல என்று கூறுகின்றன. மார்பக புற்றுநோய் CHEK2 மரபணுவில் பரம்பரை பிறழ்வுகள் மார்பக புற்றுநோயின் சில நிகழ்வுகளுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. மிகவும் குறிப்பிடத்தக்க வகையில், எக்ஸான் 10 (1100 டெல்சி) இல் 1100 நிலையில் உள்ள ஒற்றை டிஎன்ஏ நியூக்ளியோடைடு நீக்கப்படுவதால் சிஎச்கே2 புரதத்தின் செயல்படாத பதிப்பை உருவாக்குகிறது, இது கைனேஸ் களத்தில் துண்டிக்கப்படுகிறது. இயல்பான சிஎச்கே2 புரதச் செயல்பாட்டின் இழப்பு ஒழுங்குபடுத்தப்படாத உயிரணு பிரிவிற்கும், டிஎன்ஏ-க்கு சேதமடைவதற்கும், பல சந்தர்ப்பங்களில் கட்டி வளர்ச்சிக்கும் வழிவகுக்கிறது. CHEK2 * 1100del பிறழ்வு பொதுவாக கிழக்கு மற்றும் வடக்கு ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்த தனிநபர்களில் காணப்படுகிறது. இந்த மக்கள்தொகைக்குள் CHEK2 * 1100delC பிறழ்வு 100 பேரில் 1 முதல் 200 நபர்களில் 1 வரை காணப்படுகிறது. இருப்பினும், வட அமெரிக்காவில் அதிர்வெண் 333 இல் 1 ஆக குறைந்து 500 இல் 1 ஆக உள்ளது. ஸ்பெயின் மற்றும் இந்தியாவில் இந்த பிறழ்வு கிட்டத்தட்ட இல்லை. ஒரு CHEK2 1100delC மார்பக புற்றுநோயின் இரண்டு மடங்கு அதிகரித்த ஆபத்து மற்றும் ஆண்களில் மார்பக புற்றுநோயின் 10 மடங்கு அதிகரித்த ஆபத்து ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடையது என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. எக்ஸான் 3 இல் உள்ள FHA களத்திற்கு I157T மாறுபாடு என்று அழைக்கப்படும் CHEK2 பிறழ்வு மார்பக புற்றுநோயுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது, ஆனால் CHEK2 * 1100delC பிறழ்வை விட குறைந்த ஆபத்தில் உள்ளது. இந்த மாறுபாட்டால் ஏற்படும் மார்பக புற்றுநோயின் மதிப்பிடப்பட்ட பகுதி அமெரிக்காவில் சுமார் 1.2 சதவீதம் என்று கூறப்படுகிறது. மேலும் இரண்டு CHEK2 மரபணு பிறழ்வுகள், CHEK2 * S428F, எக்ஸான் 11 இல் உள்ள கைனேஸ் களத்திற்கு ஒரு அமினோ-அமில மாற்றீடு மற்றும் CHEK2 * P85L, N-முனையப் பகுதியில் (எக்ஸான் 1) ஒரு அமினோ-அமில மாற்றீடு ஆகியவை அஷ்கெனாசி யூத மக்கள்தொகையில் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. ஒரு ஹிஸ்பானிக் நிறுவனர் பிறழ்வின் பரிந்துரையும் விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. பிற புற்றுநோய்கள் CHEK2 க்கு பிறழ்வுகள் புற்றுநோயின் பரம்பரை மற்றும் பரம்பரை அல்லாத நிகழ்வுகளில் கண்டறியப்பட்டுள்ளன. ஆய்வுகள் இந்த பிறழ்வை புரோஸ்டேட், நுரையீரல், பெருங்குடல், சிறுநீரகம் மற்றும் தைராய்டு புற்றுநோய்களுடன் இணைக்கின்றன. சில மூளைக் கட்டிகள் மற்றும் ஆஸ்டியோசார்கோமாவிற்கும் இணைப்புகள் வரையப்பட்டுள்ளன. BRCA1 மற்றும் BRCA2 பிறழ்வுகளைப் போலல்லாமல், CHEK2 பிறழ்வுகள் கருப்பை புற்றுநோய்க்கான அதிக ஆபத்தை ஏற்படுத்துவதாகத் தெரியவில்லை. இருப்பினும், ஸ்க்வாமஸ் நுரையீரல் புற்றுநோய்க்கான ஒரு பெரிய விளைவு மரபணு அளவிலான தொடர்பு CHEK2 (p.Ile157Thr, rs17879961, OR = 0.38) இல் ஒரு அரிய மாறுபாட்டிற்கு விவரிக்கப்பட்டுள்ளது. ஒடுக்கற்பிரிவு CHEK2 சுட்டி ஓசைட் முதிர்ச்சி மற்றும் ஆரம்பகால கரு வளர்ச்சியின் போது செல் சுழற்சி முன்னேற்றம் மற்றும் சுழல் அசெம்பிளியை ஒழுங்குபடுத்துகிறது. CHEK2 என்பது ஏடிஎம் கைனேஸின் டவுன் ஸ்ட்ரீம் விளைவு என்றாலும், இது முதன்மையாக இரட்டை-ஸ்ட்ராண்ட் இடைவெளிகளுக்கு பதிலளிக்கிறது, இது ஏடிஆர் (அட்டாக்ஸியா-டெலாஞ்சியெக்டாசியா மற்றும் ராட் 3 தொடர்பான) கைனேஸால் செயல்படுத்தப்படலாம், இது முதன்மையாக ஒற்றை-ஸ்ட்ராண்ட் இடைவெளிகளுக்கு பதிலளிக்கிறது. எலிகளில், பெண் ஒடுக்கற்பிரிவில் டிஎன்ஏ சேத கண்காணிப்புக்கு செக் 2 அவசியம். டிஎன்ஏ டபுள்-ஸ்ட்ராண்ட் பிரேக் சேதத்திற்கு ஊசைட்டுகளின் பதில் ஒரு பாதை படிநிலையை உள்ளடக்கியது, இதில் ஏடிஆர் கைனேஸ் சிஇகே 2 க்கு சமிக்ஞை செய்கிறது, இது பின்னர் பி 53 மற்றும் பி 63 புரதங்களை செயல்படுத்துகிறது. பழ ஈயான ட்ரோசோபிலாவில், கிருமி வரிசை உயிரணுக்களின் கதிர்வீச்சு இரட்டை-ஸ்ட்ராண்ட் முறிவுகளை உருவாக்குகிறது, இதன் விளைவாக உயிரணு சுழற்சி கைது மற்றும் அப்போப்டொசிஸ் ஏற்படுகிறது. ட்ரோசோபிலா CHEK2 ஆர்த்தலாக் mnk மற்றும் p53 ஆர்த்தலாக் dp53 ஆகியவை ஓசைட் தேர்வு மற்றும் மையோடிக் மறுசீரமைப்பு ஏற்படும் போது ஆரம்பகால ஓஜெனெசிஸில் காணப்பட்ட உயிரணு இறப்பின் பெரும்பகுதிக்கு தேவைப்படுகின்றன. தொடர்புகள் CHEK2 பின்வருவனவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளதுஃ BRCA1 GINS2 MDC1 MSH2 MUS81 PLK1 PLK3 குறிப்புகள் மேலும் வாசிப்பு வெளிப்புற இணைப்புகள் மரபணு மதிப்புரைகள் மரபணு சோதனைகள் EC 2.7.11 கட்டி ஒடுக்கும் மரபணுக்கள்