Varespladib
வாரெஸ்ப்லாடிப் என்பது ஐ. ஐ. ஏ, வி மற்றும் எக்ஸ் ஐசோஃபார்ம்களின் சுரக்கும் பாஸ்போலிபேஸ் ஏ 2 (எஸ். பி. எல். ஏ 2) இன் தடுப்பானாகும். இந்த மூலக்கூறு வீக்கத்தின் அராக்கிடோனிக் அமில பாதையின் முதல் கட்டத்தை சீர்குலைப்பதன் மூலம் ஒரு அழற்சி எதிர்ப்பு முகவராக செயல்படுகிறது. 2006 முதல் 2012 வரை, கடுமையான கரோனரி சிண்ட்ரோம் மற்றும் கடுமையான மார்பு சிண்ட்ரோம் உள்ளிட்ட பல அழற்சி நோய்களுக்கான சாத்தியமான சிகிச்சையாக ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் மூலம் வாரெஸ்ப்லாடிப் தீவிர விசாரணையில் இருந்தது. போதிய செயல்திறன் இல்லாததால் மார்ச் 2012 இல் சோதனை நிறுத்தப்பட்டது. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன்ஹிபிட்டர் வேரேஸ்ப்லாடிப் (குரோமோஜெனிக் மதிப்பீட்டில் ஐசி50 மதிப்பு 0.009 மைக்ரோமீட்டர், மச்சப் பின்னம் 7.3X10-6) விஸ்டா-16 சீரற்ற மருத்துவ பரிசோதனையில் (clinicaltrials.gov அடையாளங்காட்டிஃ என்சிடி01130246) ஆய்வு செய்யப்பட்டது மற்றும் முடிவுகள் 2014 இல் வெளியிடப்பட்டன. இந்த அமைப்பில் வாரெஸ்ப்லாடிப்பின் எஸ். பி. எல். ஏ 2 தடுப்பு தீங்கு விளைவிக்கும் என்று தோன்றியது, இதனால் கடுமையான கரோனரி நோய்க்குறியிலிருந்து பாதகமான இருதய விளைவுகளைக் குறைப்பதற்கான ஒரு பயனுள்ள உத்தி அல்ல. 2016 முதல், பல்வேறு வகையான இன் விட்ரோ மற்றும் இன் விவோ மாதிரிகளைப் பயன்படுத்தி பாம்பு விஷ நச்சுகளின் தடுப்பானாக வேரேஸ்ப்லாடிப் பயன்படுத்துவதில் அறிவியல் ஆராய்ச்சி கவனம் செலுத்தியுள்ளது. வேர்ஸ்ப்லாடிப் பாம்பு விஷம் பி. எல். ஏ 2 க்கு குறிப்பிடத்தக்க தடுப்பு விளைவைக் காட்டியது, இது பாம்புக்கடி என்வெனோமேஷன் சிகிச்சையில் சாத்தியமான முதல்-வரிசை மருந்து வேட்பாளராக அமைகிறது. 2019 ஆம் ஆண்டில், அமெரிக்க உணவு மற்றும் மருந்து நிர்வாகம் (எஃப். டி. ஏ) பாம்புக்கடிக்கு சிகிச்சையளிக்கும் திறனுக்காக வாரெஸ்ப்லாடிப் அனாதை மருந்து அந்தஸ்தை வழங்கியது. வேர்ஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் முதலில் எலி லில்லி அண்ட் கம்பெனி மற்றும் ஷியோனோகி அண்ட் கம்பெனி லிமிடெட் ஆகியவற்றால் கூட்டாக உருவாக்கப்பட்டது, மேலும் 2006 ஆம் ஆண்டில் ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் நிறுவனத்தால் வாங்கப்பட்டது. ஒரு கட்டம் II ஆய்வு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட எஸ். பி. எல். ஏ 2 தடுப்பு மற்றும் புள்ளிவிவர ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்க அழற்சி எதிர்ப்பு பதில்கள் மற்றும் எல். டி. எல் கொழுப்பு அளவுகளில் குறைப்புகளை நிரூபித்தது. கரோனரி தமனி நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு நடத்தப்பட்ட மற்ற இரண்டு கட்டம் II சோதனைகள், எஸ். பி. எல். ஏ 2 மற்றும் எல். டி. எல் கொழுப்பு அளவுகள், அதே போல் சி-எதிர்வினை புரதம் (சி. ஆர். பி) மற்றும் பிற அழற்சி பயோமார்க்கர்களில் குறிப்பிடத்தக்க சரிவைக் கண்டறிந்தன. கொலஸ்ட்ராலைக் குறைக்கும் ஸ்டேடின் சிகிச்சையுடன் இணைந்து நிர்வகிக்கப்படும்போது வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் எல்டிஎல் மற்றும் அழற்சி பயோமார்க்கர் அளவை மேலும் குறைப்பதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது. 2010 ஆம் ஆண்டில், விஸ்டா-16 என்ற தலைப்பில் மூன்றாம் கட்ட ஆய்வு தொடங்கப்பட்டது, இது ஏ. சி. எஸ் உள்ள பாடங்களில் வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் உடனான குறுகிய கால சிகிச்சையின் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை மதிப்பீடு செய்ய தொடங்கப்பட்டது. போதிய செயல்திறன் இல்லாததால் மார்ச் 2012 இல் சோதனை நிறுத்தப்பட்டது. நவம்பர் 18,2013 அன்று, விஸ்டா-16 ஆய்வில், அதிகப்படியான மாரடைப்பு மற்றும் இருதய இறப்பு, மாரடைப்பு மற்றும் பக்கவாதம் ஆகியவற்றின் கலப்பு இறுதிப் புள்ளி ஆகியவை பதிவாகியுள்ளன. பாம்பு விஷத்திற்கான மருந்தாக அதன் செயல்திறன் குறித்த முதல் அறிக்கை 2016 முதல் வருகிறது. வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மை காரணமாக இது பாம்புக்கடியால் ஏற்படும் நச்சுத்தன்மைக்கான சாத்தியமான முதல்-வரிசை கள சிகிச்சையாக கருதப்படுகிறது, இது உறுதியான மருத்துவ கவனிப்பை வழங்குவதற்கு முன்பு பயன்படுத்தப்படலாம். வாய்வழி வாரெஸ்ப்லாடிப் வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் (A-02, முன்பு LY333013 மற்றும் S-3013 என்றும் அழைக்கப்பட்டது) என்பது ஒரு சுரக்கும் பாஸ்போளிபேஸ் A2 (sPLA2) தடுப்பானாகும், இது முன்பு ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் நிறுவனத்தால் கடுமையான கரோனரி சிண்ட்ரோம் (ACS) சிகிச்சையாக உருவாக்கப்பட்டது. வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் என்பது வாரெஸ்ப்லாடிப் மூலக்கூறின் வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் புரோட்ரக் ஆகும். 2006 முதல் 2012 வரை, கடுமையான கரோனரி சிண்ட்ரோம் உட்பட பல அழற்சி நோய்களுக்கான சாத்தியமான சிகிச்சையாக வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் மூலம் தீவிர விசாரணையில் இருந்தது. மார்ச் 2012 இல், அன்தேரா ஒரு சுயாதீன தரவு பாதுகாப்பு கண்காணிப்பு வாரியத்தின் பரிந்துரையின் படி வாரெஸ்ப்லாடிப் பற்றிய மேலும் விசாரணையை நிறுத்தியது. வேர்ஸ்ப்லாடிப் மற்றும் வேர்ஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் ஆகியவை பாம்புகளின் விஷத்தை நடுநிலையாக்குவதில் பயனுள்ள மூலக்கூறுகளாக வகைப்படுத்தப்பட்டன, மேலும் அவை சோதனை மதிப்பீட்டில் உள்ளன. நரம்பு வாரெஸ்ப்லாடிப் வாரெஸ்ப்லாடிப் சோடியம் (A-001 என்றும் அழைக்கப்படுகிறது, முன்பு LY315920 மற்றும் S-5920) என்பது நரம்பு விநியோகத்திற்காக வடிவமைக்கப்பட்ட வாரெஸ்ப்லாடிபின் சோடியம் உப்பு ஆகும். அரிவாள் செல் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு மரணத்திற்கு முக்கிய காரணமான கடுமையான மார்பு நோய்க்குறியைத் (ஏ. சி. எஸ்) தடுப்பதற்கான அழற்சி எதிர்ப்பு எஸ். பி. எல். ஏ 2 தடுப்பானாக இது ஆன்தேரா மருந்துகளால் மதிப்பீடு செய்யப்பட்டது. ஏசிஎஸ் அத்தியாயங்களுக்கு முன்னும் பின்னும் அரிவாள் செல் நோயாளிகளில் எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன் உயர்ந்த சீரம் அளவுகள் காணப்படுகின்றன. எஸ். பி. எல். ஏ. 2 அளவுகளில் இந்த ஆழமான உயர்வு அரிவாள் செல் நோயாளிகளில் நிலையான நிலையில் அல்லது ஒரு வாஸோ-முழுமையான நெருக்கடியின் போது அல்லது நிமோனியா போன்ற சுவாச நோய்கள் உள்ள நோயாளிகளில் காணப்படவில்லை. சீரம் எஸ். பி. எல். ஏ. 2 அளவுகளில் குறைப்பு, எடுத்துக்காட்டாக இரத்தமேற்றுதல் மூலம், ஏ. சி. எஸ் அபாயத்தைக் குறைக்கிறது, இது ஏ. சி. எஸ் தொடக்கத்தில் எஸ். பி. எல். ஏ. 2 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது. ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் 2006 ஆம் ஆண்டில் லில்லி மற்றும் ஷியோனோகியிடமிருந்து வாரெஸ்ப்லாடிப் சோடியத்தை வாங்கியது. 2007 ஆம் ஆண்டில், யு. எஸ். உணவு மற்றும் மருந்து நிர்வாகம் (எஃப். டி. ஏ) அரிவாள் செல் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சையளிக்கும் திறனுக்காக வேரேஸ்ப்லாடிப் சோடியம் அனாதை மருந்து அந்தஸ்தை வழங்கியது, இது பின்னர் திரும்பப் பெறப்பட்டது. 2009 ஆம் ஆண்டில், ஆன்தேரா பார்மசூட்டிகல்ஸ் ஏசிஎஸ் அபாயத்தில் உள்ள அரிவாள் செல் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நபர்களில் வேரேஸ்ப்லாடிப் சோடியம் பற்றிய இரண்டாம் கட்ட ஆய்வை முடித்தது. பாம்பு விஷத்தின் மீது தடுப்பு விளைவு ஸ்னேக்பைட் என்வேனோமேஷன் உள்ளூர் திசு சேதத்தை ஏற்படுத்தும், எடிமா, இரத்தப்போக்கு, மயோனெக்ரோசிஸ் மற்றும் உறுப்பு செயலிழப்பு உள்ளிட்ட முறையான நச்சு பதில்கள். பாம்பு விஷ நச்சுத்தன்மையைத் தடுப்பது குறித்த ஆரம்ப அறிக்கையில், வேரேஸ்ப்லாடிப் மற்றும் அதன் வாய்வழியாக கிடைக்கக்கூடிய புரோட்ரக் மெத்தில்-வேரேஸ்ப்லாடிப் (LY333013) ஆறு கண்டங்களில் இருந்து 28 வகையான எஸ். வி. பி. எல். ஏ 2 களின் வலுவான தடுப்பைக் காட்டியது. வாரெஸ்ப்லாடிப் சிகிச்சை பாம்பு விஷம் பி. எல். ஏ 2 இல் இன் விட்ரோ மற்றும் இன் விவோ ஆகிய இரண்டிலும் குறிப்பிடத்தக்க தடுப்பு விளைவை ஏற்படுத்தியது. ஒரு விலங்கு மாதிரியில் டி. அகட்ஸ், ஏ. ஹாலிஸ், என். அத்ரா மற்றும் பி. மல்டிசின்டஸ் ஆகியோரால் தொடங்கப்பட்ட இரத்தப்போக்கு மற்றும் மயோனெக்ரோசிஸ் ஆகியவை வேரெஸ்ப்லாடிப் மூலம் கணிசமாக மாற்றியமைக்கப்பட்டன. மேலும், இரைப்பை குடல் தசையில் உள்ள வீக்கமும் குறைக்கப்பட்டது. எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன்ஹிபிட்டர், எல். ஒய். 315920 (வாரெஸ்ப்லாடிப் சோடியம்), மற்றும் அதன் வாய்வழியாக கிடைக்கக்கூடிய புரோட்ரக், எல். ஒய். 333013 (வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில்) ஆகியவை எம். ஃபுல்வியஸ் ஒரு முள்ளம்பன்றி விலங்கு மாதிரியில் பரிசோதனைக்கு உட்படுத்தியதைத் தொடர்ந்து மரணத்தைத் தடுப்பதில் மிகவும் பயனுள்ளதாக இருந்தன. பாம்பு விஷத்தின் சில நச்சுகள் என்சைம்கள் என்பதைக் கருத்தில் கொண்டு, குறைந்த மூலக்கூறு எடை கொண்ட என்சைம் தடுப்பான்களுக்கான தேடல், பாம்புக்கடியால் விஞ்ஞானிகளின் கவனத்தை வேரேஸ்ப்லாடிப் மீது மீண்டும் மையப்படுத்திய உடனேயே பாதுகாப்பாக நிர்வகிக்கப்படலாம். கட்டமைப்புக் குழுக்கள் I (சூடெக்சின்) மற்றும் II (குரோடாக்சின் B மற்றும் மயோடாக்சின் I) ஆகியவற்றின் மூன்று தனிமைப்படுத்தப்பட்ட பி. எல். ஏ 2 நச்சுகளின் (உலகெங்கிலும் உள்ள பல்வேறு பிராந்தியங்களில் காணப்படும் மருத்துவ ரீதியாக முக்கியமான பாம்புகளிலிருந்து) நொதி மற்றும் நச்சு நடவடிக்கைகளை நடுநிலையாக்கும் திறன் மதிப்பீடு செய்யப்பட்டது. பெறப்பட்ட முடிவுகள், I (சூடெக்சின்) மற்றும் II (மயோடாக்சின்-I மற்றும் குரோடாக்சின் B) ஆகிய கட்டமைப்புக் குழுவின் சுத்திகரிக்கப்பட்ட பி. எல். ஏ 2 களின் இன் விட்ரோ சைட்டோடாக்ஸிக் மற்றும் இன் விவோ மயோடாக்ஸிக் செயல்பாடுகளை வேரெஸ்ப்லாடிப் நடுநிலையாக்க முடிந்தது என்பதைக் காட்டுகிறது, இருப்பினும் மேலும் விரிவான பகுப்பாய்வு தேவைப்படுகிறது. வேர்ஸ்ப்லாடிப் பாம்பு விஷம் பி. எல். ஏ 2 போன்ற புரதத்தின் (எம். ஜே. டி. எக்ஸ்-II) என்சைமாடிக் அல்லாத மயோடாக்ஸிக் செயல்பாட்டை திறம்பட தடுத்தது. MjTX-II நச்சுடன் வாரெஸ்ப்லாடிபின் இணை படிகமாக்கல் இந்த கலவை புரதத்தின் ஹைட்ரோபோபிக் சேனலுடன் பிணைக்கிறது என்பதை வெளிப்படுத்தியது. இத்தகைய தொடர்பு கொழுப்பு அமிலங்களின் பிணைப்பைத் தடுக்கிறது, இதனால் நச்சுத்தன்மையின் அலோஸ்டெரிக் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. இது நச்சுத்தன்மை செல் சவ்வுகளை சீர்குலைக்கும் திறனை இழக்க வழிவகுக்கிறது. 2019 ஆம் ஆண்டில், அமெரிக்க உணவு மற்றும் மருந்து நிர்வாகம் (எஃப். டி. ஏ) பாம்புக்கடிக்கு சிகிச்சையளிக்கும் திறனுக்காக வாரெஸ்ப்லாடிப் அனாதை மருந்து அந்தஸ்தை வழங்கியது. பொறிமுறை புரோட்ரக் ஆக்டிவேஷன் வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில், வாரெஸ்ப்லாடிபுக்கு மாறாக, வாய்வழியாக உயிர் கிடைக்கும் மற்றும் ஜிஐ பாதையில் இருந்து உறிஞ்சப்பட்ட பிறகு, இது செயலில் உள்ள மூலக்கூறு-வாரெஸ்ப்லாடிபுக்கு விரைவான எஸ்டர் நீராற்பகுப்புக்கு உட்படுகிறது. எஸ். பி. எல். ஏ. 2 தடுப்பு இருதய நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளில் எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன் அதிகரித்த அளவுகள் காணப்படுகின்றன, மேலும் வாஸ்குலர் அழற்சியை ஊக்குவிப்பதன் மூலம் கடுமையான மற்றும் நாள்பட்ட நோய் வெளிப்பாடுகளுக்கு வழிவகுக்கும். எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன் பிளாஸ்மா அளவுகள் சமீபத்தில் ஏ. சி. எஸ் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளுக்கும், நிலையான கரோனரி தமனி நோயால் பாதிக்கப்பட்டவர்களுக்கும் கரோனரி நிகழ்வுகளை கணிக்க முடியும். மேலும், எஸ். பி. எல். ஏ. 2 லிப்போபுரோட்டின்கள், குறிப்பாக குறைந்த அடர்த்தி கொண்ட லிப்போபுரோட்டின்கள் (எல். டி. எல்) மற்றும் அவற்றின் ஏற்பிகளை மறுவடிவமைக்கிறது, அவை உடலில் இருந்து கொழுப்பை அகற்றுவதற்கு காரணமாகின்றன. இந்த மறுவடிவமைப்பு தமனி சுவரில் எல். டி. எல் மற்றும் கொழுப்பின் படிவு அதிகரிக்க வழிவகுக்கும். நாள்பட்ட வாஸ்குலர் வீக்கத்துடன் இணைந்து, இந்த படிவுகள் பெருந்தமனி தடிப்புக்கு வழிவகுக்கின்றன. வீக்கத்தைக் குறைக்கவும், கொழுப்பு அளவைக் குறைக்கவும் மற்றும் மாற்றியமைக்கவும், சி-ரியாக்டிவ் புரதம் (சிஆர்பி) மற்றும் இன்டர்லூகின்-6 (ஐஎல்-6) ஆகியவற்றின் அளவைக் குறைக்கவும் எஸ். பி. எல். ஏ. 2 இன் ஐ. ஐ. ஏ, வி மற்றும் எக்ஸ் ஐசோஃபார்ம்களை வேரேஸ்ப்லாடிப் தடுக்கிறது, இவை இரண்டும் வீக்கத்தின் அறிகுறிகளாகும். பாம்பு விஷம் எதிர்ப்பு மருந்து செயல்பாடு எஸ். பி. எல். ஏ 2 பாம்பு விஷங்களிலும் உள்ளது மற்றும் அவற்றின் நச்சுத்தன்மையில் சிக்கியுள்ளது. பாம்புக்கடியால் ஏற்படும் நச்சுத்தன்மையின் நோயுற்ற தன்மை மற்றும் இறப்பு ஆகியவற்றில் இது ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது, இது தூண்டப்பட்ட செல் லைசிஸைத் தூண்டுகிறது, ஹெமோஸ்டாஸிஸ் சீர்குலைகிறது மற்றும் ஆக்ஸிஜன் போக்குவரத்தைக் குறைக்கிறது, அத்துடன் பக்கவாதத்திற்கு வழிவகுக்கும் மயோடாக்ஸிசிட்டி மற்றும் நியூரோடாக்ஸிசிட்டி ஆகியவையும் உள்ளன. வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் மற்றும் வாரெஸ்ப்லாடிப் ஆகியவை பாம்பு விஷத்தின் எஸ். பி. எல். ஏ 2 இன் தடுப்பான்களாக இருப்பது கண்டறியப்பட்டது. வாரெஸ்ப்லாடிப் மெத்தில், வாரெஸ்ப்லாடிப்பை விட குறைவான சக்திவாய்ந்ததாக இருந்தது. இரண்டும் ஆறு கண்டங்களில் இருந்து தோன்றிய வெவ்வேறு பாம்பு விஷங்களின் பரந்த நிறமாலைக்கு எதிரான செயல்பாட்டைக் காட்டின. அவை நரம்பியல் நச்சுத்தன்மை மற்றும் ஹெமோஸ்டாடிக் நச்சுத்தன்மையிலிருந்து கொறித்துண்ணிகளைப் பாதுகாத்தன, இதனால் என்வேனோமெட் விலங்குகளின் உயிர்வாழ்வு அதிகரித்தது. பாம்பு விஷத்தின் பி. எல். ஏ 2 போன்ற புரதத்தின் (எம். ஜே. டி. எக்ஸ்-II) என்சைமாடிக் அல்லாத மயோடாக்ஸிக் செயல்பாட்டை இன் விட்ரோ மற்றும் இன் விவோவிலும் வேரேஸ்ப்லாடிப் திறம்பட தடுக்கிறது. MjTX-II டாக்ஸினுடன் (PDB குறியீடுஃ 6PWH) வாரெஸ்ப்லாடிபின் இணை படிகமாக்கல் மருந்து புரதத்தின் ஹைட்ரோபோபிக் சேனலுடன் பிணைக்கிறது என்பதை வெளிப்படுத்தியது. இது கொழுப்பு அமிலங்களை அங்கு பிணைப்பதைத் தடுக்கிறது, இதனால் நச்சுத்தன்மையின் அலோஸ்டெரிக் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது, இதனால் செல் சவ்வுகளை சீர்குலைக்கும் திறனை குறைக்கிறது. குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் Anthera.com இல் உள்ள வேரேஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் சோடியம் Anthera.com இல் வேரேஸ்ப்லாடிப் மெத்தில் கட்டம் III ஆய்வில் ClinicalTrials.gov வேரேஸ்ப்லாடிப் சோடியம் கட்டம் II ஆய்வில் ClinicalTrials.gov டிரிப்டமைன்கள் கார்பாக்ஸமைடுகள் கார்பாக்சிலிக் அமிலங்கள்