Balanol
பாலனால் என்பது வெர்டிசிலியம் பாலனாய்டுகள் என்ற பூஞ்சையால் உற்பத்தி செய்யப்படும் ஒரு பூஞ்சை வளர்சிதை மாற்றமாகும். இது செரின்/த்ரியோனின் கைனேஸ்கள் புரத கைனேஸ் ஏ (பி. கே. ஏ) மற்றும் புரத கைனேஸ் சி (பி. கே. சி) ஆகியவற்றின் சக்திவாய்ந்த தடுப்பானாக உள்ளது, இது ஏடிபி உடன் ஒத்த முறையில் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது. பாலனால் 1993 ஆம் ஆண்டில் பி. கே. சி. யின் புதிய தடுப்பான்களைத் தேடுவதில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, இது செரின்/த்ரோயோனின் கைனேஸ்களின் குடும்பத்தைச் சேர்ந்த ஒரு உறுப்பினர், அதன் அதிகப்படியான செயல்பாடு புற்றுநோய் உள்ளிட்ட சமிக்ஞை கடத்தலின் பல மனித நோய்களுடன் தொடர்புடையது. இருப்பினும், பாலனால் பற்றிய பெரும்பாலான ஆராய்ச்சிகள் மூலக்கூறு கட்டமைப்பின் வேதியியல் மாற்றங்கள் பி. கே. ஏ உடன் பிணைப்பை எவ்வாறு பாதிக்கின்றன என்பதில் கவனம் செலுத்துகின்றன. உண்மையில், பாலனால், அதன் வேதியியல் ரீதியாக மாற்றப்பட்ட ஒப்புமைகள் மற்றும் குறிப்பாக பி. கே. ஏ உடனான அவற்றின் தொடர்புகள் கைனேஸ்களைத் தடுப்பதில் தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மை மற்றும் புரத நெகிழ்வுத்தன்மையின் பாத்திரங்களை ஒளிரச் செய்யப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. உதாரணமாக, பல செல்லுலார் செயல்முறைகளின் சரியான செயல்பாட்டில் சிக்கியுள்ள மற்றொரு செரின்/த்ரியோனின் புரத கைனேஸ் எச். சேபியன்ஸ் ஆக்ட் (பி. கே. பி) இன் தடுப்பான்களின் தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையை வழங்குவதற்கும் மருந்தியல் செயல்திறனை மேம்படுத்துவதற்கும் பி. கே. ஏ உடன் சிக்கலான பாலனோலின் எக்ஸ்ரே படிக அமைப்பு பயன்படுத்தப்பட்டது. இரசாயன அமைப்பு ஆரம்பத்தில் ஐஆர் ஸ்பெக்ட்ரோஸ்கோபி, ஹைட்ரஜன்-1 என்எம்ஆர், கார்பன்-13 என்எம்ஆர் மற்றும் 2டி என்எம்ஆர் ஸ்பெக்ட்ரா தரவுகளின் கலவையின் மூலம் வகைப்படுத்தப்பட்டது, மேலும் பி. கே. ஏ உடன் வளாகத்தில் உள்ள பாலனாலின் படிக அமைப்பு 1999 இல் தீர்க்கப்பட்டது. பாலனால் மூலக்கூறு மூன்று பகுதிகளைக் கொண்டுள்ளதுஃ பென்சோபீனோன், ஹெக்ஸாஹைட்ரோஅசெபேன் மற்றும் 4-ஹைட்ராக்ஸி பென்சாயில் பகுதி. பென்சோபீனோன் மற்றும் ஹெக்ஸாஹைட்ரோஅசெபேன் மோயிட்டிகள் ஒரு எஸ்டர் இணைப்பு வழியாக இணைக்கப்பட்டுள்ளன, மேலும் அஜெபேன் மற்றும் பென்சாயில் மோயிட்டிகள் ஒரு அமைடு இணைப்பு மூலம் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. மேலும், பாலனால் சில நேரங்களில் ஓபியோகோர்டின் என்று குறிப்பிடப்படுகிறது, இது கார்டிசெப்ஸ் ஓபியோகுளோசைடுகள் என்ற பூஞ்சையால் உற்பத்தி செய்யப்படும் ஒரு பூஞ்சை எதிர்ப்பு முகவர், அதன் அமைப்பு பாலனால் அமைப்புடன் ரெஜியோஐசோமெட்ரிக் ஆகும்; அதாவது, ஓபியோகோர்டினில், பென்சோபீனோன் ஒரு அமைடு வழியாக ஹெக்ஸாஹைட்ரோஅசெபேனுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது; 4-ஹைட்ராக்ஸி பென்சாயில் குழு மற்றும் ஹெக்ஸாஹைட்ரோஅசெபேன் ஒரு எஸ்டர் இணைப்புடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. பாலனால் என்பது ஏடிபி-யின் ஒருங்கிணைப்பாகும், அதன் மூலக்கூறு கட்டமைப்பின் தனித்துவமான பகுதிகள் ஏடிபி மூலக்கூறின் அடினைன் வளையம், ரைபோஸ் மற்றும் பாஸ்பேட் குழுக்கள் போன்ற பிணைப்புகளை உருவாக்க முடியும். குறிப்பாக, அமைடு லிங்கர் உட்பட பாலனாலின் 4-ஹைட்ராக்ஸிபென்சமைடு பகுதி ஏடிபியின் அடினைன், ரைபோஸ் பகுதிக்கு ஹெக்ஸாஹைட்ரோஅசெபேன் பகுதி மற்றும் ஏடிபியின் ட்ரைபாஸ்பேட்டுகளுக்கு பென்சோபீனோன் வளையங்களுடன் ஒத்திருக்கிறது. கைனேஸ் பிணைப்பு மற்றும் குறிப்பிட்ட தன்மையில் வேதியியல் மாற்றங்களின் விளைவை ஆய்வு செய்வதற்காக ஏராளமான பாலனால் கான்ஜெனர்கள் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டுள்ளன. எடுத்துக்காட்டாக, பென்சோபீனோன் வளையங்களின் மாற்றங்கள், ஏடிபியின் பாஸ்பேட் குழுக்களின் ஒப்புமைகள், வழக்கத்திற்கு மாறாக சக்திவாய்ந்த மற்றும் குறிப்பிட்ட புரத கைனேஸ் தடுப்பான்களை உருவாக்குகின்றன. கூடுதலாக, இந்த பாலனால் கான்ஜெனர்களில் பல பி. கே. சி. யை விட பி. கே. ஏ. வில் கணிசமான தனித்துவத்தைக் காட்டுகின்றன. உதாரணமாக, பென்சோபீனோன் வளையத்திலிருந்து ஹைட்ராக்சில் குழுவை அகற்றுவது (10 "-டியோக்ஸிபாலனால் உற்பத்தி செய்வது), பி. கே. சி. யை விட பி. கே. ஏ. க்கு அதிக அளவு கொண்ட இரண்டு வரிசைகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதை வெளிப்படுத்துகிறது. பென்சோபீனோன் வளையத்தின் கார்பாக்சிலிக் அமிலம் மற்றும் ஐந்து அல்லது ஏழு உறுப்பினர்களைக் கொண்ட அஜெபேன் வளையத்தின் இருப்பு ஆகியவற்றைப் பொறுத்து ஆற்றல் தடுப்பு செயல்பாடு இருப்பதாகவும் காட்டப்பட்டது. பாலனோலின் நெகிழ்வான கட்டமைப்பும் அதன் தேர்ந்தெடுப்பில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. குறிப்பாக, பாலனாலின் தொலைதூர பென்சோபீனோன் வளையம் சுழல முடியும். உண்மையில், பி. கே. ஏ உடன் உள்ள சிக்கலில், பாலனாலின் தொலைதூர பென்சோபீனோன் வளையம் அண்டை வளையத்துடன் கிட்டத்தட்ட ஆர்த்தோகனல் என்று காணப்பட்டது. இந்த நெகிழ்வுத்தன்மை பாலனால் பல்வேறு புரத கைனேஸ்களில் அதன் தடுப்பு பண்புகளை செலுத்துவதற்காக ஏராளமான புரத நுண் சூழல்களுக்கு ஏற்ப மாற்றியமைக்க அனுமதிக்கும். சில கைனேஸ்களுக்கு பாலனோலின் தேர்ந்தெடுப்பு, மற்றவர்களுக்கு அல்ல, இந்த கைனேஸ்களின் வினையூக்கி ஏடிபி-பிணைப்பு தளங்களால் அனுமதிக்கப்பட்ட மாறுபட்ட அளவிலான நெகிழ்வுத்தன்மையைக் குறிக்கலாம். உயிரியல் செயல்பாடுகள் பாலனால் என்பது புரத கைனேஸ்களான பி. கே. சி மற்றும் பி. கே. ஏ ஆகியவற்றின் மிகவும் சக்திவாய்ந்த, இயற்கையாக நிகழும் தடுப்பான்களில் ஒன்றாகும். பாலனால் முதலில் பி. கே. சி மற்றும் மனிதர்களில் அதன் பல ஐசோஃபார்ம்களை (α, β-I, β-I, γ, δ, ε, η) தடுக்கும் வகையில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டது, ஸ்டாரோஸ்போரின் போன்ற ஒரு தடுப்பு சுயவிவரத்துடன். பாலனால் பி. கே. சி மற்றும் பி. கே. ஏ ஆகியவற்றின் வினையூக்கி களத்துடன் போட்டித்தன்மையுடன் பிணைப்பதன் மூலம் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது, இது ஏடிபியை விட அதிக அளவிலான மூன்று வரிசைகளுடன் (கி ≤ 4 என்எம்) உள்ளது. ஏடிபி பிணைப்பு இல்லாமல், இந்த கைனேஸ்கள் ஏடிபியிலிருந்து கைனேஸின் இலக்கு அடி மூலக்கூறுக்கு γ-பாஸ்பேட் பரிமாற்றத்தை ஊக்குவிக்க முடியாது, இதனால் செயல்பாடு தடுக்கப்படுகிறது. பிணைப்பு பிணைப்பு பாலனால் அதன் 4-ஹைட்ராக்ஸிபென்சமைடின் ஹைட்ராக்சில் ஆக்ஸிஜன் அணுவிலிருந்து அதன் பென்சோபீனோன் பகுதியின் மிகவும் தொலைதூர கார்பாக்சில் ஆக்ஸிஜன் அணுவிற்கு 17.2 ஆல் விரிவடைகிறது, இது பி. கே. ஏ இன் பெரிய மற்றும் சிறிய வினையூக்கி லோப்களுக்கு இடையில் பொருந்துகிறது மற்றும் என்சைமின் செயலில்-தள ஏடிபி-பிணைப்பு பிளவுகளின் வெளிப்புற வாய் வரை உள் விளிம்பில் இருந்து விரிவடைகிறது. பிளவுகளின் கிளைசின் நிறைந்த வளையம் மற்றும் சிறிய மடல் இறுக்கமான, தூண்டப்பட்ட-பொருத்தம் பிணைப்பை அனுமதிக்கிறது. பி. கே. ஏ. வில் உள்ள ஏடிபி-பிணைப்பு பாக்கெட்டின் ஒவ்வொரு துணைப்பகுதியும் பி. கே. ஏ. வின் மறுசீரமைப்பு சுட்டி வினையூக்கி துணைக்குழுவின் ஆய்வுகளில் காணப்பட்டபடி பாலனால் மூலக்கூறின் மாற்றீட்டால் ஆக்கிரமிக்கப்பட்டுள்ளது. பி. கே. ஏ. வின் அடினைன் துணைப்பகுதி ஹைட்ரோபோபிக் கூறுகளைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் ஒன்று அல்லது இரண்டு பிளானர் சுழற்சி வளையங்களுடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்க எலக்ட்ரான்களை தானம் செய்து ஏற்றுக்கொள்ளும் திறனைக் கொண்டுள்ளது. குறிப்பாக, வால்123 இன் முதுகெலும்பு நைட்ரஜனும் குளூ121 இன் கார்பனைல் ஆக்ஸிஜன் அணுவும் 4-ஹைட்ராக்சில் பென்சாயில் பகுதியின் பாலனாலின் ஒற்றை ஹைட்ராக்சில் குழுவுடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்க முடியும். ஏடிபி மூலக்கூறில், வால்123 அமைடு ஹைட்ரஜன் அணு ஏடிபியின் பியூரின் வளையம் என்1 அணுவிலிருந்து எலக்ட்ரான்களை ஏற்றுக்கொள்கிறது, அதே நேரத்தில் க்ளூ121 முதுகெலும்பு கார்பனைல் ஆக்ஸிஜன் அணு ஏடிபி பியூரின் வளையம் என்6 அணுவுக்கு எலக்ட்ரான்களை நன்கொடையாக அளிக்கிறது. பாலனால் போன்ற ஏடிபியின் பிரதிபலிப்புகள் ஹைட்ரோபோபிக் அடினைன்-பிணைப்பு பாக்கெட்டுக்குள் நங்கூரமிடப்படலாம், ஏனெனில் அவற்றின் பிளானர் மாற்றீடுகள் சாதகமான துருவமற்ற தொடர்புகளை ஏற்படுத்தும். ரைபோஸ் துணைப்பகுதி பாலனாலின் ஆக்செபேன் வளையத்தால் ஆக்கிரமிக்கப்பட்டுள்ளது. குறிப்பாக, அஸெபேன் வளையத்தின் N1 அணு வினையூக்கி வளையத்தின் Glu170 இன் முதுகெலும்பு கார்பனைல் ஆக்ஸிஜன் அணுவுடன் ஹைட்ரஜன் பிணைப்புகளை உருவாக்குகிறது. அஜெபேன் வளையத்திற்குள் உள்ள அணுக்கள் கிளை 50, ஃப்ளூ 127 மற்றும் க்ளூ 170 ஆகிய எச்சங்களுடன் சாதகமான துருவமற்ற தொடர்புகளை உருவாக்க முடியும். பிற தொடர்புகளும் நிகழும்போது, துருவ மற்றும் துருவமற்ற தொடர்புகளில் பெரும்பாலானவை பாலனாலின் பென்சோபீனோன் மாற்றீட்டை உள்ளடக்கியது, இது பாஸ்பேட்-பிணைப்பு துணைப்பகுதியை உள்ளடக்கிய எச்சங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. உதாரணமாக, பாலனாலின் பென்சோபீனோன் வளையம் பி. கே. ஏ. வில் உள்ள கிளை 52, பீ 54, ஆஸ்ப் 184 போன்ற பல பாதுகாக்கப்படாத எச்சங்களுடன் லியு 74 மற்றும் க்ளோன் 84 போன்ற பல்வேறு பாதுகாக்கப்படாத எச்சங்களுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. பி. கே. ஏ. வில் உள்ள பெரும்பாலான பாதுகாக்கப்பட்ட எச்சங்கள் ஏடிபியுடன் தொடர்பு கொள்கின்றன, அதேசமயம் பாதுகாக்கப்படாத எச்சங்களுடன் ஏடிபியின் தொடர்புகள் ஏற்படாது. பி. கே. ஏ உடன் பாலனால் பிணைப்பதில் ஆறு வரிசைப்படுத்தப்பட்ட நீர் மூலக்கூறுகளும் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. பாதுகாக்கப்பட்ட நீர் மூலக்கூறுகளுடன் லியு49 மற்றும் டைர்330 ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு போன்ற பல பி. கே. ஏ எச்சங்கள் உள்ளன. இந்த நீர் மூலக்கூறுகள் பாலனால் மற்றும் பி. கே. ஏ இன் வினையூக்கி பிளவுகளின் எச்சங்களுக்கு இடையிலான தொடர்புகளையும் மத்தியஸ்தம் செய்கின்றன; எடுத்துக்காட்டாக, இரண்டு நீர் மூலக்கூறுகள் பாலனாலின் என் 1 அணுவை டைர் 330 இன் ஹைட்ராக்சில் குழுவுடன் தொடர்பு கொள்ள அனுமதிக்கும் ஒரு பாலத்தை உருவாக்குகின்றன. இருப்பினும், ஏடிபி-பிணைப்பு தளத்துடன் பாலனாலின் இறுக்கமான தொடர்பு ஒரு தடுப்பானாக பாலனாலின் ஆற்றலுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு காரணமாக அல்ல, மாறாக மூலக்கூறு உருவாக்கும் முக்கிய துருவமற்ற தொடர்புகள் காரணமாகும். உதாரணமாக, பாலனாலின் பென்சோபீனோன் வளையங்கள் கிளைசின் நிறைந்த வளையத்திற்கு அருகில் மற்றும் அதிக துருவ வினையூக்கி வளையத்திலிருந்து மேலும் நிலைநிறுத்தப்படுகின்றன. ஏடிபியின் ட்ரைபாஸ்பேட்டுகளுடன் ஒப்பிடுகையில், பாலனாலின் பென்சோபீனோன் வளையங்களுக்கு இடமளிப்பது வினையூக்கி பக்க சங்கிலிகளான ஃபெ 54 மற்றும் செர் 53 ஆகியவற்றின் மறுசீரமைப்பைத் தூண்டுகிறது, இது சாதகமான துருவ மற்றும் துருவமற்ற தொடர்புகளை செயல்படுத்துகிறது மற்றும் இந்த கைனேஸ்களில் பாலனாலின் சக்திவாய்ந்த தடுப்பு விளைவுக்கு பங்களிக்கிறது. பி. கே. ஏ மற்றும் பி. கே. சி ஆகியவற்றின் வினையூக்கி மையத்தில் உள்ள ஏடிபி-பிணைப்பு தளத்தில் பாலனால் குறிப்பாக செயல்படுவதால், பாதுகாக்கப்பட்ட ஏடிபி-பிணைப்பு தளத்தைப் பகிர்ந்து கொள்ளும் அனைத்து செரின்/த்ரோயோனின் கைனேஸ்களையும் பாலனால் தடுக்க முடியும் என்று ஆரம்பத்தில் கருதப்பட்டது. இருப்பினும், பாலனால் அனைத்து செரின்/த்ரியோனின் கைனேஸ்களையும் ஒரே மாதிரியாகத் தடுக்காது. பாலனாலுடனான தொடர்பு பெரிதும் மாறுபடும் (கீ = 1.6-742 என்எம்), செரின்/த்ரியோனைன் புரத கைனேஸ் குடும்பத்தின் பல உறுப்பினர்கள் பாதிக்கப்படுவதில்லை, இருப்பினும் ஏடிபியுடன் இந்த கைனேஸ்களின் தொடர்பு குறைவாகவே மாறுபடும் (13-60 மைக்ரோமீட்டர்). பாலனால் சி. ஜி. எம். பி-சார்ந்த புரத கைனேஸ் (பி. கே. ஜி), பி. கே. ஏ மற்றும் ஐசோஃபார்ம்கள் உட்பட பி. கே. சி ஆகியவற்றில் மிகவும் சக்திவாய்ந்த தடுப்பு விளைவை (கி = 1.6-6.4 என். எம்) வெளிப்படுத்துகிறது. இது Ca2 +-கால்மோடுலின்-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட கைனேஸ்கள், மைட்டோஜென்-செயல்படுத்தும் புரத கைனேஸ்கள் (MAPK/Erk1) மற்றும் சில சைக்ளின்-சார்ந்த கைனேஸ்கள் மீது ஏதேனும் விளைவை ஏற்படுத்துகிறது (கீ = 30-742 என்எம்). மேலும், பாலனால் இரண்டு டைரோசின் புரத கைனேஸ்கள், எஸ்சி கைனேஸ் அல்லது எபிடெர்மல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி கைனேஸ் ஆகியவற்றைத் தடுக்காது. குறிப்புகள் புரோட்டீன் கைனேஸ் தடுப்பான்கள் பென்சமைட்ஸ் ஃபீனோல்ஸ் அஜெபேன்ஸ்