Genome instability
மரபணு ஸ்திரமின்மை (மரபணு ஸ்திரமின்மை அல்லது மரபணு ஸ்திரமின்மை) என்பது ஒரு செல்லுலார் பரம்பரையின் மரபணுவிற்குள் அதிக அதிர்வெண் பிறழ்வுகளைக் குறிக்கிறது. இந்த பிறழ்வுகளில் நியூக்ளிக் அமில வரிசைகளில் ஏற்படும் மாற்றங்கள், குரோமோசோமால் மறுசீரமைப்புகள் அல்லது அனெப்லோயிடி ஆகியவை அடங்கும். பாக்டீரியாவில் மரபணு உறுதியற்ற தன்மை ஏற்படுகிறது. பல்லுயிர் உயிரினங்களில் மரபணு உறுதியற்ற தன்மை புற்றுநோய் உருவாக்கத்திற்கு மையமாக உள்ளது, மேலும் மனிதர்களில் இது அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ் அல்லது நரம்பு மண்டல நோய் மயோடோனிக் டிஸ்ட்ரோபி போன்ற சில நரம்பியக்கடத்தல் நோய்களுக்கும் ஒரு காரணியாகும். மரபணு உறுதியற்ற தன்மையின் ஆதாரங்கள் சமீபத்தில் தெளிவுபடுத்தப்படத் தொடங்கியுள்ளன. வெளிப்புறமாக ஏற்படும் டிஎன்ஏ சேதத்தின் அதிக அதிர்வெண் மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கு ஒரு ஆதாரமாக இருக்கலாம், ஏனெனில் டிஎன்ஏ சேதம் சேதம் அல்லது பழுதுபார்ப்பில் உள்ள பிழைகளைத் தாண்டி தவறான டிரான்ஸ்லிஷன் டிஎன்ஏ தொகுப்பை ஏற்படுத்தும், இது பிறழ்வுக்கு வழிவகுக்கும். மரபணு உறுதியற்ற தன்மையின் மற்றொரு ஆதாரம் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டில் எபிஜெனெடிக் அல்லது பிறழ்வு குறைப்புகளாக இருக்கலாம். எண்டோஜெனஸ் (வளர்சிதை மாற்றத்தால் ஏற்படும்) டிஎன்ஏ சேதம் மிகவும் அடிக்கடி ஏற்படுவதால், மனித உயிரணுக்களின் மரபணுக்களில் ஒரு நாளைக்கு சராசரியாக 60,000 முறைக்கு மேல் நிகழ்கிறது, எந்தவொரு குறைக்கப்பட்ட டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பும் மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கு ஒரு முக்கிய ஆதாரமாக இருக்கலாம். வழக்கமான மரபணு நிலைமை பொதுவாக, கொடுக்கப்பட்ட இனத்தில் (தாவரம் அல்லது விலங்கு) ஒரு தனிநபரின் அனைத்து உயிரணுக்களும் நிலையான எண்ணிக்கையிலான குரோமோசோம்களைக் காட்டுகின்றன, இது இந்த இனத்தை வரையறுக்கும் கேரியோடைப் என்று அழைக்கப்படுகிறது (பல்வேறு உயிரினங்களின் குரோமோசோம்களின் எண்ணிக்கையின் பட்டியலையும் பார்க்கவும்), இருப்பினும் சில இனங்கள் மிக அதிக கேரியோடைபிக் மாறுபாட்டை வழங்குகின்றன. மனிதர்களில், மரபணுவின் புரதக் குறியீட்டு பகுதிக்குள் ஒரு அமினோ அமிலத்தை மாற்றும் பிறழ்வுகள் ஒரு தலைமுறைக்கு சராசரியாக 0.35 மட்டுமே நிகழ்கின்றன (ஒரு தலைமுறைக்கு ஒன்றுக்கும் குறைவான பிறழ்ந்த புரதம்). சில நேரங்களில், நிலையான கேரியோடைப் கொண்ட ஒரு இனத்தில், இயல்பான குரோமோசோம்களின் எண்ணிக்கையை மாற்றியமைக்கும் சீரற்ற மாறுபாடுகள் காணப்படலாம். மற்ற சந்தர்ப்பங்களில், நிலையான குரோமோசோம் நிரப்பு மாற்றியமைக்கும் கட்டமைப்பு மாற்றங்கள் (எ. கா., குரோமோசோம் இடமாற்றங்கள், நீக்குதல்கள்) உள்ளன. இந்த சந்தர்ப்பங்களில், பாதிக்கப்பட்ட உயிரினம் மரபணு ஸ்திரமின்மையை (மரபணு ஸ்திரமின்மை அல்லது குரோமோசோமிக் ஸ்திரமின்மை கூட) முன்வைக்கிறது என்று குறிக்கப்படுகிறது. மரபணு உறுதியற்ற செயல்முறை பெரும்பாலும் அனெப்லோய்டியின் சூழ்நிலைக்கு வழிவகுக்கிறது, இதில் செல்கள் ஒரு குரோமோசோமிக் எண்ணை வழங்குகின்றன, இது இனங்களின் இயல்பான நிரப்பு விட அதிகமாகவோ அல்லது குறைவாகவோ இருக்கும். மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கான காரணங்கள் டிஎன்ஏ பிரதி குறைபாடுகள் செல் சுழற்சியில், டிஎன்ஏ பொதுவாக பிரதிபலிப்பின் போது மிகவும் பாதிக்கப்படக்கூடியது. குரோமாடினை இறுக்கமாக பிணைக்கப்பட்ட புரதங்களுடன் காயப்படுத்துவது, ஒற்றை மற்றும் இரட்டை ஸ்ட்ராண்டட் பிரேக்குகள் போன்ற தடைகளைத் தீர்க்க ரெப்லிசோம் முடியும், இது ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க்கை நிறுத்துவதற்கு வழிவகுக்கும். ரெப்லிசோமில் உள்ள ஒவ்வொரு புரதமும் அல்லது நொதியும் டிஎன்ஏவின் சரியான நகலை விளைவிக்க அதன் செயல்பாட்டை நன்கு செய்ய வேண்டும். டிஎன்ஏ பாலிமரேஸ் அல்லது டிஎன்ஏ லிகேஸ் போன்ற புரதங்களின் பிறழ்வுகள் பிரதிபலிப்பின் குறைபாட்டிற்கு வழிவகுக்கும் மற்றும் தன்னிச்சையான குரோமோசோம் பரிமாற்றங்களுக்கு வழிவகுக்கும். டெல் 1 மற்றும் மெக் 1 (மனிதர்களில் ஏடிஆர், ஏடிஎம்) போன்ற புரதங்கள் ஒற்றை மற்றும் இரட்டை இழைகள் கொண்ட இடைவெளிகளைக் கண்டறிந்து, அதன் சரிவைத் தடுக்க ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க்கை உறுதிப்படுத்த ஆர்எம்ஆர் 3 ஹெலிகேஸ் போன்ற காரணிகளை நியமிக்க முடியும். டெல்1, மெக்1 மற்றும் ஆர்எம்ஆர்3 ஹெலிகேஸில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் குரோமோசோமால் மறுசீரமைப்பின் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்புக்கு காரணமாகின்றன. புற ஊதா சேதத்தின் விளைவாக நிறுத்தப்பட்ட ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க்குகள் மற்றும் ஒற்றை-ஸ்ட்ராண்டட் பிரேக்குகளுக்கு ஏடிஆர் குறிப்பாக பதிலளிக்கிறது, அதே நேரத்தில் ஏடிஎம் இரட்டை-ஸ்ட்ராண்டட் பிரேக்குகளுக்கு நேரடியாக பதிலளிக்கிறது. சிஎச்கே1 மற்றும் சிஎச்கே2 ஆகியவற்றை பாஸ்பரிலேட்டிங் செய்வதன் மூலம் டிஎன்ஏ முறிவுகள் சரி செய்யப்படும் வரை தாமதமான ரெப்ளிகேஷன் தோற்றங்களின் துப்பாக்கிச் சூட்டைத் தடுப்பதன் மூலம் இந்த புரதங்கள் மைட்டோசிஸில் முன்னேற்றத்தைத் தடுக்கின்றன, இதன் விளைவாக எஸ்-கட்டத்தில் உயிரணுவைக் கட்டுப்படுத்தும் ஒரு சமிக்ஞை அடுக்கு ஏற்படுகிறது. ஒற்றை ஸ்ட்ராண்டட் பிரேக்குகளுக்கு, இடைவெளி இருக்கும் இடம் வரை ரெப்ளிகேஷன் நிகழ்கிறது, பின்னர் மற்ற ஸ்ட்ராண்ட் ஒரு இரட்டை ஸ்ட்ராண்டட் பிரேக்கை உருவாக்க நிக் செய்யப்படுகிறது, பின்னர் பிரேக் இண்ட்யூஸ்ட் ரெப்ளிகேஷன் அல்லது சகோதரி குரோமாடிட்டைப் பயன்படுத்தி ஒரே மாதிரியான மறுசீரமைப்பு மூலம் சரிசெய்ய முடியும். எஸ்-கட்ட சோதனைச் சாவடிகளுக்கு கூடுதலாக, புற ஊதா சேதம் போன்ற பிறழ்வுகளால் ஏற்படக்கூடிய நிலையற்ற டிஎன்ஏ சேதத்தை சரிபார்க்க ஜி 1 மற்றும் ஜி 2 சோதனைச் சாவடிகள் உள்ளன. ஒரு உதாரணம் Saccharomyces pombe gene rad9 ஆகும், இது கதிர்வீச்சால் ஏற்படும் டிஎன்ஏ சேதத்தின் முன்னிலையில் எஸ்/ஜி 2 கட்டத்தின் பிற்பகுதியில் செல்களைக் கைது செய்கிறது. குறைபாடுள்ள ரேடு 9 கொண்ட ஈஸ்ட் செல்கள் கதிர்வீச்சைத் தொடர்ந்து கைது செய்யத் தவறிவிட்டன, செல் பிரிவைத் தொடர்ந்தன, மேலும் விரைவாக இறந்தன; காட்டு வகை ரேடு 9 கொண்ட செல்கள் எஸ்/ஜி 2 கட்டத்தின் பிற்பகுதியில் வெற்றிகரமாக கைது செய்யப்பட்டு சாத்தியமானவையாக இருந்தன. டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் என்சைம்கள் முழுமையாக செயல்பட அனுமதிக்கும் எஸ்/ஜி 2 கட்டத்தில் அதிகரித்த நேரத்தின் காரணமாக கைது செய்யப்பட்ட செல்கள் உயிர்வாழ முடிந்தது. பலவீனமான தளங்கள் மரபணுவில் ஹாட்ஸ்பாட்கள் உள்ளன, அங்கு மேற்கூறிய சோதனைச் சாவடி கைது போன்ற டிஎன்ஏ தொகுப்பைத் தடுத்த பிறகு டிஎன்ஏ வரிசைகள் இடைவெளிகள் மற்றும் முறிவுகளுக்கு ஆளாகின்றன. இந்த தளங்கள் பலவீனமான தளங்கள் என்று அழைக்கப்படுகின்றன, மேலும் பெரும்பாலான பாலூட்டி மரபணுக்களில் இயற்கையாகவே இருப்பதால் பொதுவாக நிகழலாம் அல்லது டி. என். ஏ-மீண்டும் மீண்டும் விரிவாக்கம் போன்ற பிறழ்வுகளின் விளைவாக அரிதாகவே நிகழலாம். அரிய பலவீனமான தளங்கள் பலவீனமான எக்ஸ் மனவளர்ச்சிக் குறைபாடு நோய்க்குறி, மயோடோனிக் டிஸ்ட்ரோபி, ஃப்ரெட்ரிக் அட்டாக்ஸியா மற்றும் ஹன்டிங்டன் நோய் போன்ற மரபணு நோய்களுக்கு வழிவகுக்கும், அவற்றில் பெரும்பாலானவை டிஎன்ஏ, ஆர்என்ஏ அல்லது புரத மட்டத்தில் மீண்டும் மீண்டும் ஏற்படுவதால் ஏற்படுகின்றன. தீங்கு விளைவிப்பதாகத் தோன்றினாலும், இந்த பொதுவான பலவீனமான தளங்கள் ஈஸ்ட் மற்றும் பாக்டீரியாக்கள் வரை பாதுகாக்கப்பட்டுள்ளன. இந்த எங்கும் நிறைந்த தளங்கள் ட்ரைனியூக்ளியோடைடு மீள்நிகழ்வுகளால் வகைப்படுத்தப்படுகின்றன, பொதுவாக சிஜிஜி, சிஏஜி, ஜிஏஏ மற்றும் ஜிசிஎன். இந்த ட்ரைனியூக்ளியோடைடு மீள்நிகழ்வுகள் முடிச்சுகளாக உருவாகலாம், இது பிரதிபலிப்பு சிரமத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. குறைபாடுள்ள இயந்திரங்கள் அல்லது மேலும் டிஎன்ஏ சேதம் போன்ற ரெப்ளிகேஷன் அழுத்தத்தின் கீழ், டிஎன்ஏ முறிவுகள் மற்றும் இடைவெளிகள் இந்த பலவீனமான தளங்களில் உருவாகலாம். ஒரு சகோதரி குரோமாடிட்டை பழுதுபார்ப்பாகப் பயன்படுத்துவது ஒரு முட்டாள்தனமான காப்புப்பிரதி அல்ல, ஏனெனில் n மற்றும் n + 1 மீண்டும் மீண்டும் சுற்றியுள்ள டிஎன்ஏ தகவல்கள் கிட்டத்தட்ட ஒரே மாதிரியானவை, இது நகல் எண் மாறுபாட்டிற்கு வழிவகுக்கிறது. எடுத்துக்காட்டாக, சிஜிஜியின் 16 வது நகல் சகோதரி குரோமாடிட்டில் உள்ள சிஜிஜியின் 13 வது நகலுடன் வரைபடமாக்கப்படலாம், ஏனெனில் சுற்றியுள்ள டிஎன்ஏ சிஜிஜிசிஜிஜிஜி ஆகும், இது இறுதி டிஎன்ஏ வரிசையில் சிஜிஜியின் 3 கூடுதல் நகல்களுக்கு வழிவகுக்கிறது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன்-தொடர்புடைய உறுதியற்ற தன்மை ஈ. கோலை மற்றும் சாக்கரோமைசஸ் பாம்பே ஆகிய இரண்டிலும், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தளங்கள் அதிக மறுசீரமைப்பு மற்றும் பிறழ்வு விகிதங்களைக் கொண்டுள்ளன. குறியீட்டு அல்லது டிரான்ஸ்கிரிப்ட் செய்யப்படாத ஸ்ட்ராண்ட் டெம்ப்ளேட் ஸ்ட்ராண்டை விட அதிக பிறழ்வுகளைக் குவிக்கிறது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் போது குறியீட்டு இழைகள் ஒற்றை இழைகளாக இருப்பது இதற்குக் காரணம், இது இரட்டை இழைகள் கொண்ட டிஎன்ஏவை விட வேதியியல் ரீதியாக மிகவும் நிலையற்றது. டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் நீளத்தின் போது, சூப்பர் காயிலிங் ஒரு நீளமான ஆர்என்ஏ பாலிமரேஸிற்குப் பின்னால் நிகழலாம், இது ஒற்றை-இழைகள் உடைவதற்கு வழிவகுக்கிறது. குறியீட்டு இழைகள் ஒற்றை இழையாக இருக்கும்போது, அது தன்னுடன் கலப்பினமாக முடியும், டிஎன்ஏ இரண்டாம் நிலை கட்டமைப்புகளை உருவாக்குகிறது, இது பிரதிபலிப்பை சமரசம் செய்ய முடியும். ஈ. கோலியில், ஃப்ரெட்ரிக் அட்டாக்ஸியாவில் காணப்படும் GAA முக்கோணங்களை படியெடுப்பதற்கு முயற்சிக்கும்போது, இதன் விளைவாக வரும் ஆர்என்ஏ மற்றும் டெம்ப்ளேட் ஸ்ட்ராண்ட் வெவ்வேறு மறுபயன்பாடுகளுக்கு இடையில் பொருந்தாத சுழல்களை உருவாக்கலாம், இதனால் குறியீட்டு ஸ்ட்ராண்டில் உள்ள நிரப்பு பிரிவு அதன் சொந்த சுழல்களை உருவாக்கக் கிடைக்கிறது, இது பிரதிபலிப்பைத் தடுக்கிறது. மேலும், டிஎன்ஏவின் பிரதி மற்றும் டிஎன்ஏவின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தற்காலிகமாக சுயாதீனமாக இல்லை; அவை ஒரே நேரத்தில் நிகழலாம் மற்றும் ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க் மற்றும் ஆர்என்ஏ பாலிமரேஸ் காம்ப்ளக்ஸ் இடையே மோதல்களுக்கு வழிவகுக்கும். எஸ். செரிவிசியாவில், ஈஸ்ட் மரபணுவில் உள்ள அதிக டிரான்ஸ்கிரிப்ட் செய்யப்பட்ட மரபணுக்களில் ஆர்ஆர்எம்3 ஹெலிகேஸ் காணப்படுகிறது, இது மேலே விவரிக்கப்பட்டுள்ளபடி ஒரு இடைநிறுத்தப்பட்ட ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க்கை உறுதிப்படுத்த ஆட்சேர்ப்பு செய்யப்படுகிறது. இது டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் என்பது ரெப்ளிகேஷனுக்கு ஒரு தடையாக உள்ளது என்பதைக் குறிக்கிறது, இது காயப்படாத ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தொடக்க தளத்திற்கு இடையிலான குறுகிய தூரத்தில் பரவியிருக்கும் குரோமாடினில் அதிகரித்த அழுத்தத்திற்கு வழிவகுக்கும், இது ஒற்றை-இழுக்கப்பட்ட டிஎன்ஏ முறிவுகளை ஏற்படுத்தும். ஈஸ்டில், புரதங்கள் டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷன் ஃபோர்க்கின் மேலும் பயணத்தைத் தடுக்க டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் யூனிட்டின் 3 'இல் தடைகளாக செயல்படுகின்றன. மரபணு மாறுபாட்டை அதிகரிக்கவும் மரபணுவின் சில பகுதிகளில், உயிர்வாழ்வதற்கு மாறுபாடு அவசியம். அத்தகைய ஒரு இடம் Ig மரபணுக்கள் ஆகும். ஒரு ப்ரீ-பி செல்லில், இப்பகுதி அனைத்து வி, டி மற்றும் ஜே பிரிவுகளையும் கொண்டுள்ளது. பி செல்லின் வளர்ச்சியின் போது, ஒரு குறிப்பிட்ட வி, டி மற்றும் ஜே பிரிவு இறுதியான மரபணுவை உருவாக்க ஒன்றாக பிரிக்கத் தேர்ந்தெடுக்கப்படுகிறது, இது ஆர்ஏஜி 1 மற்றும் ஆர்ஏஜி 2 மறுசீரமைப்புகளால் ஊக்குவிக்கப்படுகிறது. ஆக்டிவேஷன்-இன்ட்யூஸ்ட் சைடிடின் டீமினேஸ் (ஏ. ஐ. டி) பின்னர் சைடிடினை யூராசிலாக மாற்றுகிறது. யுரேசில் பொதுவாக டிஎன்ஏவில் இல்லை, இதனால் அடிப்பகுதி அகற்றப்பட்டு, நிக் இரட்டை இழைகள் கொண்ட இடைவெளியாக மாற்றப்படுகிறது, இது ஹோமோலோகஸ் அல்லாத முனை இணைப்பால் (என்ஹெச்இஜே) சரிசெய்யப்படுகிறது. இந்த செயல்முறை மிகவும் பிழை ஏற்படக்கூடியது மற்றும் சோமாடிக் ஹைபர்ம்யூட்டேஷனுக்கு வழிவகுக்கிறது. நோய்த்தொற்றுக்கு எதிராக பாலூட்டிகள் உயிர்வாழ்வதை உறுதி செய்வதில் இந்த மரபணு உறுதியற்ற தன்மை முக்கியமானது. வி, டி, ஜே மறுசீரமைப்பு மில்லியன் கணக்கான தனித்துவமான பி-செல் ஏற்பிகளை உறுதிப்படுத்த முடியும்; இருப்பினும், என். எச். இ. ஜே இன் சீரற்ற பழுதுபார்ப்பு மாறுபாட்டை அறிமுகப்படுத்துகிறது, இது ஆன்டிஜென்களுடன் அதிக தொடர்புடன் பிணைக்கக்கூடிய ஒரு ஏற்பியை உருவாக்க முடியும். நரம்பியல் மற்றும் நரம்பியல் நோய்களில் சுமார் 200 நரம்பியல் மற்றும் நரம்பியல் கோளாறுகளில், 15 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் பாதைகளில் ஒன்றில் மரபுவழி அல்லது பெறப்பட்ட குறைபாடு அல்லது அதிகப்படியான ஜீனோடாக்ஸிக் ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்துடன் தெளிவான தொடர்பைக் கொண்டுள்ளன. அவற்றில் ஐந்து (ஜெரோடெர்மா பிக்மெண்டோசம், காக்கைன் நோய்க்குறி, ட்ரைகோதியோடிஸ்ட்ரோபி, டவுன் நோய்க்குறி மற்றும் டிரிபிள்-ஏ நோய்க்குறி) டிஎன்ஏ நியூக்ளியோடைடு பிரித்தெடுத்தல் பழுதுபார்க்கும் பாதையில் ஒரு குறைபாட்டைக் கொண்டுள்ளன. சிக்ஸ் (ஆக்சோனல் நரம்பியல்-1 உடன் ஸ்பிநோசெரெபெல்லார் அட்டாக்ஸியா, ஹன்டிங்டன் நோய், அல்சைமர் நோய், பார்கின்சன் நோய், டவுன் சிண்ட்ரோம் மற்றும் அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ்) அதிகரித்த ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்தின் விளைவாகத் தெரிகிறது, மேலும் இது ஏற்படுத்தும் டி. என். ஏ சேதத்தைக் கையாள அடிப்படை பிரித்தெடுத்தல் பழுதுபார்க்கும் பாதையின் இயலாமை. அவற்றில் நான்கு (ஹன்டிங்டன் நோய், பல்வேறு ஸ்பினோசெரெபெல்லார் அட்டாக்ஸியாக்கள், ஃப்ரீட்ரைச்சின் அட்டாக்ஸியா மற்றும் மயோடோனிக் டிஸ்ட்ரோபி வகைகள் 1 மற்றும் 2) பெரும்பாலும் டி. என். ஏவில் மீண்டும் மீண்டும் வரிசைகளின் அசாதாரண விரிவாக்கத்தைக் கொண்டுள்ளன, இது மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கு காரணமாக இருக்கலாம். நான்கு (அட்டாக்ஸியா-டெலங்கியெக்டாசியா, அட்டாக்ஸியா-டெலங்கியெக்டாசியா போன்ற கோளாறு, நிஜ்மெகன் உடைப்பு நோய்க்குறி மற்றும் அல்சைமர் நோய்) டிஎன்ஏ இரட்டை-ஸ்ட்ராண்ட் முறிவுகளை சரிசெய்வதில் ஈடுபட்டுள்ள மரபணுக்களில் குறைபாடுள்ளவை. ஒட்டுமொத்தமாக, ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம் மூளையில் உள்ள மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கு ஒரு முக்கிய காரணம் என்று தெரிகிறது. பொதுவாக ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்தைத் தடுக்கும் ஒரு பாதை பற்றாக்குறையாக இருக்கும்போது அல்லது ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்தால் ஏற்படும் சேதத்தை சரிசெய்யும் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் பாதை குறைபாடாக இருக்கும்போது ஒரு குறிப்பிட்ட நரம்பியல் நோய் எழுகிறது. புற்றுநோயில், மரபணு உறுதியற்ற தன்மை மாற்றத்திற்கு முன்னரோ அல்லது அதன் விளைவாகவோ ஏற்படலாம். மரபணு உறுதியற்ற தன்மை என்பது டிஎன்ஏ அல்லது குரோமோசோம்களின் கூடுதல் நகல்கள் குவிவது, குரோமோசோம் இடமாற்றங்கள், குரோமோசோம் தலைகீழாக மாறுதல், குரோமோசோம் நீக்குதல், டிஎன்ஏவில் ஒற்றை-ஸ்ட்ராண்ட் முறிவுகள், டிஎன்ஏவில் இரட்டை-ஸ்ட்ராண்ட் முறிவுகள், டிஎன்ஏ இரட்டை ஹெலிக்ஸில் வெளிநாட்டு பொருட்கள் ஒன்றோடொன்று தொடர்புகொள்வது அல்லது டிஎன்ஏ மூன்றாம் நிலை கட்டமைப்பில் ஏதேனும் அசாதாரண மாற்றங்கள் டிஎன்ஏ இழப்பு அல்லது மரபணுக்களின் மிசெக்ஸ்பிரஷன் ஆகியவற்றை ஏற்படுத்தும். மரபணு உறுதியற்ற நிலையின் சூழ்நிலைகள் (அதே போல் அனெப்லோயிடி) புற்றுநோய் உயிரணுக்களில் பொதுவானவை, மேலும் அவை இந்த உயிரணுக்களுக்கு ஒரு "அடையாளமாக" கருதப்படுகின்றன. இந்த நிகழ்வுகளின் கணிக்க முடியாத தன்மையும் கட்டி உயிரணுக்களில் காணப்படும் பன்முகத்தன்மைக்கு முக்கிய பங்களிப்பாகும். பல மரபணு பிழைகள் குவிந்ததன் காரணமாக அவ்வப்போது ஏற்படும் கட்டிகள் (குடும்பமற்றவை) உருவாகின்றன என்பது தற்போது ஏற்றுக்கொள்ளப்பட்டுள்ளது. மார்பகம் அல்லது பெருங்குடலின் சராசரி புற்றுநோய் சுமார் 60 முதல் 70 புரத மாற்றும் பிறழ்வுகளைக் கொண்டிருக்கலாம், அவற்றில் சுமார் 3 அல்லது 4 "இயக்கி" பிறழ்வுகளாக இருக்கலாம், மீதமுள்ளவை "பயணிகள்" பிறழ்வுகளாக இருக்கலாம். ட்யூமரோஜெனெசிஸ் செயல்பாட்டின் போது, டிப்ளாய்டு செல்கள் மரபணு ஒருமைப்பாட்டை (பராமரிப்பாளர் மரபணுக்கள்) பராமரிப்பதற்கு பொறுப்பான மரபணுக்களிலும், செல்லுலார் பெருக்கத்தை (கேட் கீப்பர் மரபணுக்கள்) நேரடியாகக் கட்டுப்படுத்தும் மரபணுக்களிலும் பிறழ்வுகளைப் பெறுகின்றன என்பது அறியப்படுகிறது. டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பில் உள்ள குறைபாடுகள் காரணமாகவோ அல்லது குரோமோசோம்களின் இழப்பு அல்லது ஆதாயம் காரணமாகவோ அல்லது பெரிய அளவிலான குரோமோசோம் மறுசீரமைப்புகள் காரணமாகவோ மரபணு உறுதியற்ற தன்மை ஏற்படலாம். மரபணு ஸ்திரத்தன்மையை இழப்பது கட்டி வளர்ச்சிக்கு சாதகமாக இருக்கும், ஏனெனில் இது சூழலால் தேர்ந்தெடுக்கக்கூடிய பிறழ்வுகளின் தலைமுறையை ஆதரிக்கிறது. கட்டி நுண் சூழல் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் பாதைகளில் ஒரு தடுப்பு விளைவைக் கொண்டுள்ளது, இது மரபணு உறுதியற்ற தன்மைக்கு பங்களிக்கிறது, இது கட்டி உயிர்வாழ்வு, பெருக்கம் மற்றும் வீரியம் மிக்க மாற்றத்தை ஊக்குவிக்கிறது. புற்றுநோய் இல்லாத பிறழ்வுகளின் குறைந்த அதிர்வெண் மனித மரபணுவின் புரதக் குறியீட்டு பகுதிகள், கூட்டாக எக்ஸோம் என்று அழைக்கப்படுகின்றன, இது மொத்த மரபணுவில் 1.5 சதவீதம் மட்டுமே ஆகும். மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, பொதுவாக மனிதர்களில் ஒரு தலைமுறைக்கு எக்ஸோமில் (பெற்றோருக்கு குழந்தை) சராசரியாக 0.35 பிறழ்வுகள் மட்டுமே உள்ளன. முழு மரபணுவிலும் (புரதம் அல்லாத குறியீட்டு பகுதிகள் உட்பட) மனிதர்களில் ஒரு தலைமுறைக்கு சுமார் 70 புதிய பிறழ்வுகள் மட்டுமே உள்ளன. புற்றுநோயில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளுக்கான காரணம் புற்றுநோயில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளுக்கான முக்கிய காரணம் டிஎன்ஏ சேதம் ஆகும். எடுத்துக்காட்டாக, நுரையீரல் புற்றுநோய் விஷயத்தில், டிஎன்ஏ சேதம் வெளிப்புற மரபணு நச்சு புகையிலை புகையில் உள்ள முகவர்களால் ஏற்படுகிறது (எ. கா. அக்ரோலின், ஃபார்மால்டிஹைட், அக்ரிலோனைட்ரைல், 1,3-பியூட்டாடைன், அசிடால்டிஹைட், எத்திலீன் ஆக்சைடு மற்றும் ஐசோப்ரீன்). எண்டோஜெனஸ் (வளர்சிதை மாற்றத்தால் ஏற்படும்) டிஎன்ஏ சேதமும் மிகவும் அடிக்கடி நிகழ்கிறது, இது மனித உயிரணுக்களின் மரபணுக்களில் ஒரு நாளைக்கு சராசரியாக 60,000 முறைக்கு மேல் நிகழ்கிறது (டிஎன்ஏ சேதம் (இயற்கையாக நிகழும்) ஐப் பார்க்கவும்). தவறான டிரான்ஸ்லிஷன் தொகுப்பு அல்லது தவறான டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு மூலம் வெளிப்புற மற்றும் எண்டோஜெனஸ் சேதங்கள் பிறழ்வுகளாக மாற்றப்படலாம் (எ. கா. ஹோமோலோகஸ் அல்லாத முடிவு சேர்ப்பதன் மூலம்). கூடுதலாக, டிஎன்ஏ சேதங்கள் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் போது எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களுக்கு வழிவகுக்கும். பிறழ்வுகள் மற்றும் எபிஜெனெடிக் மாற்றங்கள் (எபிம்யூட்டேஷன்கள்) இரண்டும் புற்றுநோயின் முன்னேற்றத்திற்கு பங்களிக்க முடியும். மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, சுமார் 3 அல்லது 4 இயக்கி பிறழ்வுகள் மற்றும் 60 பயணிகள் பிறழ்வுகள் ஒரு புற்றுநோயின் எக்ஸோம் (புரத குறியீட்டு பகுதி) இல் நிகழ்கின்றன. இருப்பினும், டிஎன்ஏவின் புரதம் அல்லாத குறியீட்டு பகுதிகளில் மிகப் பெரிய எண்ணிக்கையிலான பிறழ்வுகள் நிகழ்கின்றன. மார்பக புற்றுநோய் திசு மாதிரியின் முழு மரபணுவிலும் டிஎன்ஏ வரிசை பிறழ்வுகளின் சராசரி எண்ணிக்கை சுமார் 20,000 ஆகும். ஒரு சராசரி மெலனோமா திசு மாதிரியில் (மெலனோமாக்கள் அதிக எக்ஸோம் பிறழ்வு அதிர்வெண்ணைக் கொண்டுள்ளன) டிஎன்ஏ வரிசை பிறழ்வுகளின் மொத்த எண்ணிக்கை சுமார் 80,000 ஆகும். புற்றுநோயில் அதிக அதிர்வெண் பிறழ்வுகளின் காரணம் புற்றுநோய்களுக்குள் உள்ள மொத்த மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகளின் அதிக அதிர்வெண், பெரும்பாலும், ஆரம்பகால புற்றுநோயியல் மாற்றம் டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பில் குறைபாட்டாக இருக்கலாம் என்பதைக் குறிக்கிறது. டிஎன்ஏ பொருந்தாத பழுதுபார்ப்பு அல்லது ஒரே மாதிரியான மறுசீரமைப்பு டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு ஆகியவற்றில் குறைபாடுள்ள உயிரணுக்களில் பிறழ்வு விகிதங்கள் கணிசமாக அதிகரிக்கின்றன (சில நேரங்களில் 100 மடங்கு). மேலும், டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணு பிஎல்எம்மில் குறைபாடுள்ள மனிதர்களில் குரோமோசோம் மறுசீரமைப்புகள் மற்றும் அனெப்லோயிடி அதிகரிப்பு. டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பில் உள்ள குறைபாடு டிஎன்ஏ சேதங்களைக் குவிக்க அனுமதிக்கும், மேலும் அந்த சேதங்களில் சிலவற்றைத் தாண்டி பிழை ஏற்படக்கூடிய டிரான்ஸ்லிஷன் தொகுப்பு பிறழ்வுகளுக்கு வழிவகுக்கும். கூடுதலாக, இந்த திரட்டப்பட்ட டிஎன்ஏ சேதங்களை தவறாக சரிசெய்வது எபிஜெனெடிக் மாற்றங்கள் அல்லது எபிமிட்டேஷன்களுக்கு வழிவகுக்கும். ஒரு டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுவில் ஒரு பிறழ்வு அல்லது எபிமேஷன் ஒரு தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நன்மையை வழங்காது என்றாலும், செல் ஒரு கூடுதல் பிறழ்வு/எபிமேஷன் பெறும்போது ஒரு செல்லில் ஒரு பயணியாக அத்தகைய பழுதுபார்க்கும் குறைபாடு கொண்டு செல்லப்படலாம், இது ஒரு பெருக்க நன்மையை வழங்குகிறது. இத்தகைய செல்கள், பெருக்க நன்மைகள் மற்றும் ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாடுகள் (மிக அதிக பிறழ்வு விகிதத்தை ஏற்படுத்துகின்றன) ஆகிய இரண்டையும் கொண்டுள்ளன, இது புற்றுநோய்களில் அடிக்கடி காணப்படும் 20,000 முதல் 80,000 மொத்த மரபணு பிறழ்வுகளுக்கு வழிவகுக்கும். புற்றுநோயில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாடு உடல் உயிரணுக்களில், டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளால் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாடுகள் சில நேரங்களில் எழுகின்றன, ஆனால் பெரும்பாலும் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டின் எபிஜெனெடிக் குறைப்புகளால் ஏற்படுகின்றன. இவ்வாறு, 113 பெருங்குடல் புற்றுநோய்களின் வரிசையில், டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணு எம்ஜிஎம்டியில் நான்கு மட்டுமே சோமாடிக் மிஸ்சென்ஸ் பிறழ்வுகளைக் கொண்டிருந்தன, அதே நேரத்தில் இந்த புற்றுநோய்களில் பெரும்பாலானவை எம்ஜிஎம்டி ஊக்குவிப்பு பகுதியின் மெத்திலேஷன் காரணமாக எம்ஜிஎம்டி வெளிப்பாட்டைக் குறைத்தன. எபிஜெனெடிக்ஸ் என்ற கட்டுரையில் பட்டியலிடப்பட்டுள்ள ஐந்து அறிக்கைகள் ("புற்றுநோயில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் எபிஜெனெடிக்ஸ்" பிரிவைப் பார்க்கவும்) எம்ஜிஎம்டி ஊக்குவிப்பு பகுதியின் மெத்திலேஷன் காரணமாக பெருங்குடல் புற்றுநோய்களில் 40 சதவீதம் முதல் 90 சதவீதம் வரை எம்ஜிஎம்டி வெளிப்பாட்டைக் குறைத்துள்ளன என்பதற்கான ஆதாரங்களை முன்வைத்தன. இதேபோல், பொருந்தாத பழுதுபார்க்கும் குறைபாடு மற்றும் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணு பிஎம்எஸ் 2 வெளிப்பாடு இல்லாததாக வகைப்படுத்தப்பட்ட 119 பெருங்குடல் புற்றுநோய்களுக்கு, பிஎம்எஸ் 2 மரபணுவில் உள்ள பிறழ்வுகள் காரணமாக 6 இல் பிஎம்எஸ் 2 குறைபாடு இருந்தது, அதே நேரத்தில் 103 சந்தர்ப்பங்களில் பிஎம்எஸ் 2 வெளிப்பாடு குறைபாடு இருந்தது, ஏனெனில் அதன் இணைக்கும் கூட்டாளர் எம்எல்ஹெச் 1 ஊக்குவிப்பு மெத்திலேஷன் காரணமாக ஒடுக்கப்பட்டது (பிஎம்எஸ் 2 புரதம் எம்எல்ஹெச் 1 இல்லாத நிலையில் நிலையற்றது). பிஎம்எஸ் 2 வெளிப்பாட்டின் இழப்பின் மற்ற 10 நிகழ்வுகள் மைக்ரோஆர்என்ஏ, எம்ஆர்-155 இன் எபிஜெனெடிக் அதிகப்படியான வெளிப்பாட்டின் காரணமாக இருக்கலாம், இது எம்எல்ஹெச் 1 ஐ குறைக்கிறது. புற்றுநோய் எபிஜெனெடிக்ஸில் (டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் எபிஜனேற்றங்களின் அதிர்வெண்கள் பிரிவைப் பார்க்கவும்), அவ்வப்போது ஏற்படும் புற்றுநோய்களில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களில் காணப்படும் எபிஜெனெடிக் குறைபாடுகளின் ஒரு பகுதி பட்டியல் உள்ளது. மார்பகம், கருப்பை, பெருங்குடல் மற்றும் தலை மற்றும் கழுத்து உள்ளிட்ட புற்றுநோய்களில் அமைந்துள்ள பி. ஆர். சி. ஏ. 1, டபிள்யூ. ஆர். என், எஃப். ஏ. என். சி. பி, எஃப். ஏ. என். சி. எஃப், எம். ஜி. எம். டி, எம். எல். எச் 1, எம். எஸ். எச் 2, எம். எஸ். எச் 4, ஈ. ஆர். சி. சி 1, எக்ஸ். பி. எஃப், என். இ. ஐ. எல் 1 மற்றும் ஏ. டி. எம் ஆகியவற்றில் உள்ள மரபணுக்களில் உள்ள எபிஜெனெடிக் குறைபாடுகளின் 13-100% க்கு இடையிலான அதிர்வெண்கள் இதில் அடங்கும். மதிப்பீடு செய்யப்பட்ட 49 பெருங்குடல் புற்றுநோய்களில் பெரும்பாலானவற்றில் ERCC1, XPF மற்றும்/அல்லது PMS2 இன் வெளிப்பாட்டில் இரண்டு அல்லது மூன்று எபிஜெனெடிக் குறைபாடுகள் ஒரே நேரத்தில் ஏற்படுவதாக கண்டறியப்பட்டது. மைஆர்என்ஏ, டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு மற்றும் புற்றுநோய் என்ற தலைப்பில் மைக்ரோஆர்என்ஏ கட்டுரை பிரிவில் சுருக்கமாகக் கூறப்பட்டுள்ளபடி, இந்த டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் குறைபாடுகளில் சில மைக்ரோஆர்என்ஏக்களில் ஏற்படும் எபிமேட்டேஷன்களால் ஏற்படலாம். மரபணு உறுதியற்ற தன்மையின் விளைவாக ஏற்படும் நிணநீர் புற்றுநோய்களின் விளைவாக பொதுவாக ஒரு கட்டி ஒடுக்கியின் இடையூறு அல்லது ஒரு ஆன்கோஜீனின் ஒழுங்கின்மை ஏற்படுகிறது. பி-செல்கள் வளர்ச்சியின் போது டிஎன்ஏ முறிவுகளை அனுபவிக்கின்றன என்பதை அறிவது லிம்போமாக்களின் மரபணுவைப் பற்றிய நுண்ணறிவை வழங்கும். பல வகையான லிம்போமாக்கள் குரோமோசோமால் இடமாற்றத்தால் ஏற்படுகின்றன, இது டிஎன்ஏவின் முறிவுகளிலிருந்து எழலாம், இது தவறாக இணைவதற்கு வழிவகுக்கிறது. பர்கிட்டின் லிம்போமாவில், சி-மைக், ஒரு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியை குறியாக்கம் செய்யும் ஒரு ஆன்கோஜீன், இம்யூனோகுளோபூலின் மரபணுவின் விளம்பரதாரருக்குப் பிறகு ஒரு நிலைக்கு மாற்றப்படுகிறது, இது சி-மைக் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் ஒழுங்கின்மைக்கு வழிவகுக்கிறது. இம்யூனோகுளோபூலின்கள் ஒரு லிம்போசைட்டுக்கு இன்றியமையாதவை மற்றும் ஆன்டிஜென்களின் கண்டறிதலை அதிகரிக்க மிகவும் வெளிப்படுத்தப்படுவதால், சி-மைக் பின்னர் மிகவும் வெளிப்படுத்தப்படுகிறது, இது அதன் இலக்குகளை டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனுக்கு வழிவகுக்கிறது, அவை செல் பெருக்கத்தில் ஈடுபட்டுள்ளன. மேன்டில் செல் லிம்போமா சைக்ளின் டி 1 ஐ இம்யூனோகுளோபூலின் லோகஸுடன் இணைப்பதன் மூலம் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. சைக்ளின் டி 1 ஆர். பி. என்ற கட்டி ஒடுக்கியைத் தடுக்கிறது, இது ட்யூமரிஜெனெசிஸுக்கு வழிவகுக்கிறது. இம்யூனோகுளோபூலின் ஊக்குவிப்பாளர் பி. சி. எல்-2 மரபணுவிற்கு இடமாற்றம் செய்யப்படுவதால் ஃபோலிகுலர் லிம்போமா ஏற்படுகிறது, இது அதிக அளவு பி. சி. எல்-2 புரதத்திற்கு வழிவகுக்கிறது, இது அப்போப்டொசிஸைத் தடுக்கிறது. டிஎன்ஏ-சேதமடைந்த பி-செல்கள் இனி அப்போப்டொசிஸுக்கு உட்படுத்தப்படுவதில்லை, இது மேலும் பிறழ்வுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது இயக்கி மரபணுக்களை பாதிக்கலாம், இது ட்யூமரிஜெனெசிஸுக்கு வழிவகுக்கும். ஆன்கோஜீனில் இடமாற்றத்தின் இருப்பிடம் AID இன் இலக்கு பகுதிகளின் கட்டமைப்பு பண்புகளைப் பகிர்ந்து கொள்கிறது, இது ஆன்கோஜீன் AID இன் சாத்தியமான இலக்காக இருந்தது என்பதைக் குறிக்கிறது, இது NHEJ பழுதுபார்ப்பு மூலம் இம்யூனோகுளோபூலின் மரபணு இருப்பிடத்திற்கு இடமாற்றம் செய்யப்பட்ட இரட்டை இழைகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. வயதான குறிப்புகளில் குரோமோசோம் புற்றுநோய் பிறழ்வு