ROCK1
ROCK1 என்பது ரோ-தொடர்புடைய, சுருள்-சுருள் கொண்ட புரத கைனேஸ் 1 என்றும் அழைக்கப்படும் ஒரு புரத செரின்/த்ரோயோனின் கைனேஸ் ஆகும். பிற பொதுவான பெயர்கள் ROKβ மற்றும் P160ROCK ஆகும். ROCK1 என்பது சிறிய GTPase RhoA இன் ஒரு முக்கிய கீழ்நிலை விளைவு மற்றும் ஆக்டோமயோசின் சைட்டோஸ்கெலிட்டனின் ஒரு கட்டுப்பாட்டாளர் ஆகும், இது சுருங்கும் விசை உற்பத்தியை ஊக்குவிக்கிறது. ROCK1 புற்றுநோய் மற்றும் குறிப்பாக செல் இயக்கம், மெட்டாஸ்டாசிஸ் மற்றும் ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ் ஆகியவற்றில் பங்கு வகிக்கிறது. மரபணு மற்றும் வெளிப்பாடு ROCK1 என்பது ROCK1 என்ற புரதத்தை குறியாக்கம் செய்யும் மரபணுவின் பெயராகும், இது ஒரு செரின்/த்ரியோனின் கைனேஸ் ஆகும். RhoA இன் GTP-பிணைக்கப்பட்ட வடிவத்துடன் பிணைக்கப்படும்போது ROCK1 செயல்படுத்தப்படுகிறது. மனித ROCK1 மரபணு மனித குரோமோசோம் 18 இல் 18q11.1 இன் குறிப்பிட்ட இருப்பிடத்துடன் அமைந்துள்ளது. அடிப்படை ஜோடியின் இருப்பிடம் 18,529,703 இல் தொடங்கி 18,691,812 bp இல் முடிவடைந்து 1354 அமினோ அமிலங்களாக மாற்றப்படுகிறது. ஆர். ஓ. சி. கே 1 எங்கும் நிறைந்த திசு விநியோகத்தைக் கொண்டுள்ளது, ஆனால் துணை செல்லுலார் ரீதியாக இது சென்ட்ரோசோம்களுடன் இணைக்கப்படும் என்று கருதப்படுகிறது. இது செல் இயக்கம், கட்டி செல் படையெடுப்பு மற்றும் ஆக்டின் சைட்டோஸ்கெலிடன் அமைப்பின் முக்கிய மாடுலேட்டராக அதன் செயல்பாட்டுடன் ஒத்துப்போகிறது. எலிகளில், ROCK1 நுரையீரல், கல்லீரல், மண்ணீரல், சிறுநீரகம் மற்றும் விந்தணுக்களில் வெளிப்படுகிறது. கட்டமைப்பு மற்றும் ஒழுங்குமுறை ROCK1 அமைப்பு என்பது 158 kDa மூலக்கூறு எடையுடன் ஒரு செரின்/த்ரியோனின் கைனேஸ் ஆகும். இது புரதத்தின் அமினோ அல்லது என்-முனையத்தில் அமைந்துள்ள ஒரு வினையூக்கி கைனேஸ் களம் (எச்சங்கள் 76-338), ரோ-பிணைப்பு களத்தைக் கொண்ட சுருள்-சுருள் பகுதி (எச்சங்கள் 425-1100) மற்றும் சிஸ்டைன் நிறைந்த களத்துடன் ஒரு பிளெக்ஸ்ட்ரின்-ஹோமோலஜி களம் (எச்சங்கள் 1118-1317) ஆகியவற்றைக் கொண்ட ஒரு ஹோமோடைமர் ஆகும். ஒரு அடி மூலக்கூறு இல்லாதபோது, ROCK1 ஒரு தன்னியக்க தடைசெய்யப்பட்ட வளைய அமைப்பு ஆகும். சி-முனையத்தில் உள்ள பிளெக்ஸ்ட்ரின்-ஹோமோலஜி மற்றும் ரோ-பைண்டிங் களங்கள் என்-டெர்மினஸ் கைனேஸ் களத்துடன் சுயாதீனமாக பிணைக்கும்போது ஆர். ஓ. சி. கே 1 இன் என்சைம் செயல்பாடு தடுக்கப்படுகிறது. GTP-பிணைக்கப்பட்ட RhoA போன்ற அடி மூலக்கூறு சுருள்-சுருள் களத்தின் ரோ-பிணைப்பு பகுதியுடன் பிணைக்கும்போது, N-முனையத்திற்கும் C-முனையத்திற்கும் இடையிலான தொடர்புகள் பாதிக்கப்படுகின்றன, இதனால் புரதத்தை செயல்படுத்துகிறது. அப்போப்டொசிஸின் போது காஸ்பேஸ்-3 மூலம் சி-முனைய தடுப்பு களத்தை பிளவுபடுத்துவதும் கைனேஸை செயல்படுத்தலாம். RhoA பிணைப்பால் வெளியிடப்பட்ட தன்னியக்க தடுப்பு பற்றிய இந்த பார்வை குறைந்த தெளிவுத்திறன் கொண்ட எலக்ட்ரான் நுண்ணோக்கி தரவுகளால் சவால் செய்யப்பட்டுள்ளது, இது ROCK ஐ ஒரு அமைப்பு நேரியல் டைமர் 120 nm நீளமாக காட்டுகிறது. இந்த புதிய தரவுகளின்படி, ஆர். ஓ. சி. கே எப்போதும் சுறுசுறுப்பாக இருப்பதால், ஆர். ஓ. ஏ அல்லது பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் செயல்படுத்தப்பட வேண்டியதில்லை, மேலும் ஆர். ஓ. சி. கே அதன் அடி மூலக்கூறுகளை பாஸ்பரிலேட் செய்யுமா (எ. கா. மயோசின் ஒழுங்குமுறை ஒளி சங்கிலி) அவற்றின் துணை செல்லுலார் உள்ளூர்மயமாக்கலை மட்டுமே சார்ந்துள்ளது. ROCK2 என்று அழைக்கப்படும் ROCK இன் மற்றொரு ஐசோஃபார்ம் உள்ளது. ROCK2 2p24 இல் அமைந்துள்ளது மற்றும் ROCK1 உடன் 65 சதவீதம் ஒட்டுமொத்த அமினோ அமில வரிசை அடையாளத்துடன் மிகவும் ஒத்ததாக உள்ளது. ரோ-பைண்டிங் களத்தில் உள்ள அடையாளம் 58 சதவீதமாகவும், கைனேஸ் களத்தில் சுமார் 92 சதவீதமாகவும் உள்ளது. ஆர். ஓ. சி. கே ஐசோஃபார்ம்கள் இரண்டு வெவ்வேறு அடையாளம் காணப்பட்ட மரபணுக்களால் குறியிடப்பட்டு எங்கும் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன. GTPase-RhoA பிணைப்பு ROCK1 இன் செயல்பாட்டை 1.5-2-fold ஆல் அதிகரிக்கலாம். RhoA பிணைப்பு இல்லாமல், அராக்கிடோனிக் அமிலம் அல்லது ஸ்பிங்கோசின் பாஸ்பரில்கோலின் போன்ற கொழுப்புகள் ROCK1 செயல்பாட்டை 5 முதல் 6 மடங்கு அதிகரிக்கலாம். இந்த இரண்டு கொழுப்புகளும் பிளெக்ஸ்ட்ரின்-ஹோமோலஜி களத்துடன் தொடர்பு கொள்கின்றன, இதனால் ROCK1 ஐத் தடுக்கும் திறனை சீர்குலைக்கின்றன. ஜி-புரதம் RhoE, ROCK1 இன் N-முனையத்துடன் பிணைக்கப்பட்டு, RhoA பிணைப்பைத் தடுப்பதன் மூலம் அதன் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. சிறிய ஜி-புரதங்கள், ஜெம் மற்றும் ராட், ராக் 1 செயல்பாட்டை பிணைத்து தடுக்கின்றன என்று நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, ஆனால் அவற்றின் செயல்பாட்டு வழிமுறை தெளிவாக இல்லை. ROCK1 பாஸ்பரிலேஷன் தளங்கள் RXXS/T அல்லது RXS/T இல் உள்ளன. 15 க்கும் மேற்பட்ட ஆர். ஓ. சி. கே 1 அடி மூலக்கூறுகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, மேலும் இந்த அடி மூலக்கூறுகளிலிருந்து செயல்படுத்தப்படுவது பெரும்பாலும் ஆக்டின் இழை உருவாக்கம் மற்றும் சைட்டோஸ்கெலிடன் மறுசீரமைப்புகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. எம். ஒய். பி. டி-1 மென்மையான தசைச் சுருக்கத்திற்கான பாதையில் ஈடுபட்டுள்ளது. GTPase RhoA ஐ பிணைப்பதன் மூலம் ROCK1 செயல்படுத்தப்படும்போது அது பல சமிக்ஞை அடுக்குகளை உருவாக்குகிறது. எடுத்துக்காட்டாக, RhoA என்பது வாஸ்குலர் எண்டோதெலியல் வளர்ச்சி காரணி (VEGF) மூலம் செயல்படுத்தப்படும் கீழ்நிலை சமிக்ஞை அடுக்குகளில் ஒன்றாகும். ஆர். ஓ. சி. கே 1 வி. இ. ஜி. எஃப் எண்டோதெலியல் செல் செயல்படுத்தல் மற்றும் ஆஞ்சியோஜெனெசிஸின் எதிர்மறை கட்டுப்பாட்டாளராக செயல்படுகிறது. RhoA ஆல் ROCK1 செயல்படுத்தப்படுவது F-ஆக்டினின் உறுதிப்படுத்தல், ஒழுங்குமுறை மயோசின் ஒளி சங்கிலியின் (எம். எல். சி) பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் சுருக்கத்தின் அதிகரிப்பு ஆகியவற்றை ஊக்குவிக்கிறது, இது கட்டி உயிரணு இடம்பெயர்வு மற்றும் மெட்டாஸ்டாசிஸில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இந்த செயல்படுத்தப்பட்ட ஆர். ஓ. சி. கே 1 எல். ஐ. எம் கைனேஸை செயல்படுத்துகிறது, இது பாஸ்பரிலேட்ஸ் கோஃபிலின், அதன் ஆக்டின்-டிபோலிமரைசிங் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது. இந்த டிபோலிமரைசேஷன் ஆக்டின் இழைகளை உறுதிப்படுத்துகிறது மற்றும் சுருக்கத்தை ஊக்குவிக்கும் கிளைகளைக் குறைக்கிறது. கார்டியாக் ட்ரோபோனின் என்பது மற்றொரு ஆர். ஓ. சி. கே 1 அடி மூலக்கூறு ஆகும், இது பாஸ்பரிலேஷனில் கார்டியாக் மையோசைட்களில் பதற்றத்தைக் குறைக்கிறது. PTEN பாஸ்போரிலேஷன் மற்றும் நிலைத்தன்மையை ஒழுங்குபடுத்துவதன் மூலம் அழற்சி செல் இடம்பெயர்வுக்கு ஒரு அடக்கியாகவும் ROCK1 செயல்படுகிறது. செயல்பாடு ராக் 1 உடலில் பல்வேறு வகையான செயல்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளது. இது ஆக்டின்-மயோசின் சுருக்கம், நிலைத்தன்மை மற்றும் செல் துருவமுனைப்பு ஆகியவற்றின் முக்கிய கட்டுப்பாட்டாளராகும். இவை உருவவியல் ஒழுங்குமுறை, மரபணு படியெடுத்தல், பெருக்கம், வேறுபாடு, அப்போப்டொசிஸ் மற்றும் ஆன்கோஜெனிக் மாற்றம் போன்ற பல முன்னேற்றங்களுக்கு பங்களிக்கின்றன. பிற செயல்பாடுகளில் மென்மையான தசைச் சுருக்கம், ஆக்டின் சைட்டோஸ்கெலிடன் அமைப்பு, அழுத்த நார் மற்றும் குவிய ஒட்டுதல் உருவாக்கம், நரம்பியல் பின்வாங்கல், செல் ஒட்டுதல் மற்றும் இயக்கம் ஆகியவை அடங்கும். இந்த செயல்பாடுகள் டி. ஏ. பி. கே 3, ஜி. எஃப். ஏ. பி, எல். ஐ. எம். கே 1, எல். ஐ. எம். கே 2, எம். ஒய். எல் 9/எம். எல். சி 2, பி. எஃப். என் 1 மற்றும் பி. பி. பி 1 ஆர் 12 ஏ ஆகியவற்றின் பாஸ்பரிலேஷன் மூலம் செயல்படுத்தப்படுகின்றன. கூடுதலாக, ROCK1 பாஸ்பரிலேட்டுகள் FHOD1 மற்றும் SRC-சார்ந்த அப்போப்டோடிக் அல்லாத பிளாஸ்மா சவ்வு பிளப்பிங்கை ஊக்குவிக்க அதனுடன் ஒருங்கிணைந்து செயல்படுகிறது. இது சென்ட்ரோசோம் நிலைப்படுத்தல் மற்றும் மைட்டோசிஸிலிருந்து சென்ட்ரோசோம் சார்ந்த வெளியேற்றம் ஆகியவற்றிற்கும் தேவைப்படுகிறது. ROCK1 தொடர்புகள் LIMK1, எம்எல்சி, எம்ஒய்பிடி1, பிஎஃப்என்2 மற்றும் ஆர்எச்ஓஏ ஆகியவற்றுடன் தொடர்பு கொள்வதாக காட்டப்பட்டுள்ளது. மருத்துவ முக்கியத்துவம் மனிதர்களில், ஆர். ஓ. சி. கே 1 இன் முக்கிய செயல்பாடு ஆக்டோமயோசின் சுருக்கம் ஆகும். முன்பு குறிப்பிட்டபடி, இது உருவவியல், இயக்கம் மற்றும் செல்-செல் மற்றும் செல்-மேட்ரிக்ஸ் ஒட்டுதல் போன்ற பல நெருங்கிய முன்னேற்றங்களுக்கு பங்களிக்கிறது. கூடுதலாக, ராக் கைனேஸ்கள் மரபணு டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன், பெருக்கம், வேறுபாடு, அப்போப்டொசிஸ் மற்றும் ஆன்கோஜெனிக் மாற்றம் உள்ளிட்ட தொலைதூர செல்லுலார் செயல்முறைகளை பாதிக்கின்றன. இந்த மாறுபட்ட செயல்பாடுகளைக் கருத்தில் கொண்டு, ROCK1 புற்றுநோயின் பல அம்சங்களில் சிக்கியுள்ளது என்பதில் ஆச்சரியமில்லை. புற்றுநோயில் பங்கு சமீபத்திய ஆய்வுகள் புற்றுநோயில் ஆர். ஓ. சி. கே 1 இன் பங்கை ஆராய்ந்துள்ளன, குறிப்பாக செல் இயக்கம், மெட்டாஸ்டாசிஸ் மற்றும் ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ் ஆகியவற்றில் கவனம் செலுத்துகின்றன. RhoA போன்ற Rho GTPases உயிரணுக்களில் உருவவியல் மாற்றங்களில் அதிக ஈடுபாடு கொண்டுள்ளன. ஒரு கட்டி ஆக்கிரமிப்பு வடிவத்திலிருந்து மெட்டாஸ்டாடிக் வடிவத்திற்கு முன்னேறும்போது, அவை இந்த வியத்தகு உருவவியல் மாற்றங்களுக்கு உட்படுத்தப்பட வேண்டும். எனவே, RhoA மற்றும் அதன் கீழ்நிலை விளைவு ROCK1 இன் அதிகரித்த வெளிப்பாடு பெரும்பாலும் மனித புற்றுநோய்களில் காணப்படுகிறது. இந்த புற்றுநோய்கள் பொதுவாக அதிக ஊடுருவும் மற்றும் மெட்டாஸ்டாடிக் பினோட்டைப்கள் ஆகும். எண்டோதெலியல் செல் இடம்பெயர்வு பாதைகளில் RhoA மற்றும் ROCK1 இன் அதிகரித்த வெளிப்பாடு கட்டி உயிரணுக்களில் ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ் மற்றும் மெட்டாஸ்டாடிக் நடத்தை அதிகரிப்பை ஏற்படுத்தும். ROCK1 ஆஞ்சியோஜெனிக் காரணிகளின் வெளிப்பாட்டை ஒழுங்குபடுத்துகிறது அல்லது ROCK1 செயல்படுத்தல் கட்டியின் பிளாஸ்டிசிட்டியை அதிகரிப்பதன் மூலம் ஆஞ்சியோஜெனிசிஸை எளிதாக்குகிறது என்று பரிந்துரைக்கப்படுகிறது. செல்-செல் தொடர்புகளின் வலிமையைக் குறைப்பதன் மூலமும், கட்டி உயிரணுக்களின் இயக்கத்திற்கு உதவுவதன் மூலமும், ஆர். ஓ. சி. கே 1 எண்டோதெலியல் செல்கள் கட்டி வெகுஜனத்தை எளிதில் ஊடுருவ உதவும். மார்பக புற்றுநோய் ஆர். ஓ. சி. கே 1 மற்றும் ஆர். ஓ. ஏ இன் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு பெரும்பாலும் மார்பக புற்றுநோயில் காணப்படுகிறது. ஆக்டின்-மயோசின் சுருக்கத்தில் ஈடுபட்டுள்ள ROCK1 பாஸ்பரிலேட்டுகள் எம்எல்சி செயல்படுத்தப்பட்டது. RhoA குவிய ஒட்டுதல் கைனேஸ் செயல்பாட்டையும் செயல்படுத்துகிறது. ஒன்றாக, இந்த இரண்டு பாதைகளும் புற்றுநோய் உயிரணுக்களின் நகரும் மற்றும் ஆக்கிரமிப்பு பினோட்டைப்பை உருவாக்குகின்றன. மார்பக புற்றுநோய்கள் பெரும்பாலும் குறைந்த O2 பகுதிகளைக் கொண்டுள்ளன, இது ஹைபோக்ஸியா-தூண்டக்கூடிய காரணிகளின் (HIF கள்) செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது. எச்ஐஎஃப்கள் ஆர்ஹோஏ மற்றும் ஆர்ஓசிகே 1 இன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனை செயல்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது, இது சைட்டோஸ்கெலிட்டல் மாற்றங்களுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது ஊடுருவும் புற்றுநோய் செல் பினோட்டைப்பிற்கு அடித்தளமாக உள்ளது. புற்றுநோய் சிகிச்சையில் ROCK1 இன்ஹிபிட்டர்கள் புற்றுநோய் சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படலாம்ஃ புற்றுநோய் சிகிச்சையில் ROCK1 இன்ஹிபிட்டர்கள் பயன்படுத்தப்படலாம்ஃ கட்டி உயிரணுக்களைக் காட்டிலும் ஸ்ட்ரோமலை இலக்காகக் கொண்டிருப்பது ROCK இன் இணையான தடுப்பு மற்றும் K-ராஸ் இயக்கப்படும் நுரையீரல் புற்றுநோய்களில் புரோட்டசோம் செயல்பாடு நாள்பட்ட மைலோஜெனஸ் லுகேமியா (CML) புற்றுநோய் சிகிச்சைக்கு ROCK1 தடுப்பு போன்ற இரத்தப் புற்றுநோயியல் புற்றுநோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பது நிலையான சிகிச்சை பயன்பாட்டிற்கு அங்கீகரிக்கப்படவில்லை. Y27632 மற்றும் ஃபாஸுடில் ஆகியவை ROCK1 தடுப்பான்களின் எடுத்துக்காட்டுகளாகும். கைனேஸ் செயல்படுத்தும் தளத்திற்கான ஏடிபியுடன் போட்டியிடுவதன் மூலம் இரண்டும் ஆர்ஓசிகே 1 ஐத் தடுக்கின்றன. Y27632 உடனான பரிசோதனைகள் இது ஒரு சிகிச்சை உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு முகவராக ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய வேட்பாளர் என்பதைக் காட்டுகின்றன. மருத்துவ ஆய்வுகளில் வாஸ்குலர் செயல்பாட்டில் ஆர். ஓ. சி. கே 1 இன் பங்கை வகைப்படுத்த ஃபாஸுடில் பயன்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் சப்ராக்னாய்டு இரத்தப்போக்கைத் தொடர்ந்து பெருமூளை வாஸோஸ்பாஸ்ம் சிகிச்சைக்கு ஜப்பானில் பயன்படுத்த ஒப்புதல் அளிக்கப்பட்டுள்ளது. நீரிழிவு நோய், பார்கின்சன் நோய் மற்றும் அமியோட்ரோபிக் பக்கவாட்டு ஸ்க்லெரோசிஸ் (ஏ. எல். எஸ்) போன்ற நரம்பியக்கடத்தல் நோய்கள் மற்றும் நுரையீரல் உயர் இரத்த அழுத்தம் உள்ளிட்ட பல நோய்களில் ஆர். ஓ. சி. கே 1 சமிக்ஞை முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. ரோ கினேஸ் குறிப்புகள் மேலும் படிக்க வெளிப்புற இணைப்புகள் ஆர்ஓசிகே1 தகவல் செல் இடம்பெயர்வு நுழைவாயில் ஈசி 2.7.11 இல் உள்ள இணைப்புகளுடன்